TWI298071B - - Google Patents

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TWI298071B
TWI298071B TW092123126A TW92123126A TWI298071B TW I298071 B TWI298071 B TW I298071B TW 092123126 A TW092123126 A TW 092123126A TW 92123126 A TW92123126 A TW 92123126A TW I298071 B TWI298071 B TW I298071B
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alkyl
amine
substituent
inhibitor
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TW092123126A
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Fushimi Nobuhiko
Shimizu Kazuo
Yonekubo Shigeru
Teranishi Hirotaka
Isaji Masayuki
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Kissei Pharmaceutical
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Description

1298071 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為醫藥有用之咄唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥 (prodrug)，含有上述之衍生物、鹽、或副藥之醫藥組成物’ 及其醫藥用途，暨其製造中間體者。 更詳細而言，本發明係關於對高血糖症所引起之疾病（如 糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併 症、肥胖症等）或血中半乳糖上升所引起之疾病（如半乳糖 血症等）作為其預防或治療藥有用之具有人體 S G L T 1活性 阻礙作用之咄唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之 鹽，或上述衍生物或鹽之副藥，含有上述之衍生物、鹽、 或副藥之醫藥組成物，及其醫藥用途，暨其製造中間體者。 【先前技術】 糖尿病係一種以吃食習慣之變化或運動不足為背景之生 活習慣病。因此，對糖尿病患者實施飲食療法或運動療法， 但在充分之控制上或繼續性實施上有困難之場合，同時採 用藥物療法。再者，為了阻止由糖尿病之治療所引起之慢 性合併症之發症或進展，必須長期嚴格控制血糖之事實已 由大規模臨床試驗確認（参照下述文獻1及 2 )。此外，耐 糖能力異常或大血管障礙有關之多數疫學研究均示糖尿病 以外之境界型耐糖能力異常亦為大血管障礙之危險因子之 事實，即注意到食後高血糖匡正之必要性（参照下述文獻 3 )。 6 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 現在，在近年來之糖尿病患者數急增為背景之下，為糖 尿病之治療藥開發各種藥劑，尤其為了改善食後物高血 糖，使用可令小腸中之糖質之消化·吸收遲延之α -葡萄糖 苷酶阻礙劑等。再者，有人報告a c a r b 〇 s e (—種α -葡萄糖 苷酶阻礙劑）應用於耐糖能力異常者時，有預防或遲延糖尿 病之發症之效果（参照下述文獻4 )。然而，由於α -葡萄糖 苷酶阻礙劑對攝取葡萄糖（單糖）所引起之血糖上升並不起 作用（参照下述文獻 5 )，隨著最近之餐食中之糖質構成上 之變化，有待開發一種具有更廣泛之糖質吸收阻礙作用之 藥劑。 在另一方面，小腸之功用為糖質之吸收，而在此小腸有 S G L Τ 1 (納依存性葡萄糖輸送擔體 1 )之存在係已知之事 實。再者，人體SGLT1之先天性異常所引起之機能不全之 患者會發生葡萄糖及半乳糖之吸收不良之事實被報告（参 照下述文獻6〜8 )，而 S G L Τ 1参與葡萄糖及半乳糖之吸收 之事實已被確認（参照下述文獻9及1 0 )。 此外，在 0LETF鼠或 streptozotocin誘發糖尿病鼠會 發生SGLT1之mRNA或蛋白之增加而會亢進葡萄糖等之吸收 之事實已被確認（参照下述文獻1 1及1 2 )。再者，糖尿病 患者一般會發生糖質之消化·吸收之亢進，例如在人體小 腸中高度表現S G L Τ 1之m R N A或蛋白之事實已被確認（参照 下述文獻1 3 )。 因此被認為，由阻礙人體S G L Τ 1即可阻礙小腸中之糖質 (如葡萄糖等）吸收而抑制血糖值之上升，尤其在根據上述 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 作用機理之下有可能實現食後高血糖之匡正。再者，可預 料的是，糠尿病患者之糖質吸收之亢進起因於小腸中 S G L Τ1之增加，因此，為糖尿病之預防治療，盼望一種具 有強力之人體S G L T 1活性阻礙作用之藥劑之早期開發。 文獻 l:The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Γ N. Engl. J. Med. j ， 1993 年 9 月， 第 3 2 9 卷，第 1 4 號，p · 9 7 7 - 9 8 6 ; 文獻 2:UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」， 1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號，p. 837-853 ； 文獻 3 :富永真琴，「内分泌·糖尿病科」，2 0 0 1年1 1 月，第 1 3 卷，第 5 號，p . 5 3 4 - 5 4 2 ; 文獻 4:Jean-Louis Chiasson 及其他 5 名，「Lancet」， 2002年 6月，第 359卷，第 9323 號，p.2072-2077; 文獻 5 :小高裕之及其他 3名，「日本營養·食糧學會 誌」，1 9 9 2年，第4 5卷，第1號，p . 2 7 - 3 1 ; 文獻6 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症 候群 s e r i s」，1 9 9 8 年，第 1 9 號，p . 5 5 2 - 5 5 4 ; 文獻7 :笠原道弘及其他2名，「最新醫學」，1 9 9 6年1 月，第5 1卷，第1號，p . 8 4 - 9 0 ; 文獻 8: 土屋友房及其他1名，「日本臨床」，1997年8 月，第55卷，第8號，p. 213卜2139; 文獻9:金井好克，「腎與透析」（kidney & dialysis), 1 9 9 8年1 2月，第4 5卷，臨時增刊號，p . 2 3 2 - 2 3 7 ; 8 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 文獻10:E. Turk及其他4名，「Nature」，1991年3 月，第 350 卷，ρ·354-356; 文獻 11:Y. Fujita 及其他 5 名，「Diabetologia」，1998 年，第 41 卷，p. 1 4 5 9 - 1 4 6 6 ; 文獻 12:J. Dyer 及其他 5 名，「Biochem. Soc. Trans·」， 1 9 9 7 年，第 25 卷，p. 4 7 9 S ; 文獻 13:J.Dyer 及其他 4 名，「Am· J· Physiol.」，2002 年 2 月，第 282 卷，第 2 號，P.G241-G248 【發明内容】 本案發明人等為了找出對人體SGLT1活性具有阻礙作用 之化合物而潛心研究結果，得到下述通式（I )所示之某種咄 唑衍生物會如下述在小腸中表現人體S G L T 1阻礙活性而對 血糖值上升發揮優異之抑制作用之見知（f i n d i n g s )，於是 完成本發明。 本發明旨在提供下述者：表現人體 S G L T 1活性阻礙作 用，而阻礙小腸中之糖質（如葡萄糖等）吸收，藉此對血糖 值上升表現優異之抑制作用之新穎吼唑衍生物或該衍生物 在藥理學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥，含有 上述之衍生物、鹽、或副藥之醫藥組成物以及其醫藥用途， 暨其製造中間體。 即，本發明係關於下述者：
1298071 [式中， R1為氫原子，Cl-6烷基，C2-6烯基，羥（C2-6烷）基，C3-7 環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，可具有1至3個選自鹵素原 子、羥基、胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異 種之基為取代基之芳基，或可具有1至3個選自鹵素原子、 羥基、胺基、C丨-6烷基、以及 C 1 - 6烷氧基之同種或異種之 基為環取代基之芳（C ! - 6烷）基； Q及T中之一方為式
所示之基，另一方為1-6烷基、_ (Cl-6烷）基、Ci-6烷氧（Cl-6 烷）基、或C 3 - 7環烷基； R2為氫原子、鹵素原子、羥基、Ci-6烷基、C!-6烷氧基、 C i - 6烷硫基、函（C ! - 6烷）基、i ( C 1 - 6烷氧）基、C 1 - 6烷氧（C 1 - 6 烷氧）基、C3-7環烷（C2-6烷氧）基、或- A-RA [式中之A為單 鍵、氧原子、亞甲基、伸乙基、-0CH2-、或-CH2O-; RA為 C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷基，可具有1至3個選自鹵素原子、 經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、C2-6稀氧基、鹵（Cl-6 烧）基、經（C 1 - 6烧）基、棱基C 2 - 7烧氧幾基、氰基、以及硝 基之同種或異種之基為取代基之芳基，或可具有選自函素 原子及C i 4烷基之基為取代基之雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； 10 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 Y為可取代有經基之Cl-6伸烧基（包括亞甲基）或C2-6伸 烤基； Z 為-RB、-C0Rc、- S〇2Rc、- C0N(RD)RE、-S〇2NHRF > 或 -C(-NR(：)N(Rn )R!； 為可具有 1至 3個選自鹵素原子、羥基、胺基'Ch 烷磺醯胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之 基為取代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Cl-6 烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述 取代基群（i )之同種或異種之基之C! -6烷基； R4、RB、RD、RE、以及 RF互相相同或不同均可，而各別 為氫原子，可具有1至3個選自_素原子、羥基、胺基、 C 1 - 6烧續S藍胺基、Cl-6烧基、以及Cl-6烧氧基之同種或異種 之基為取代基之芳基，可具有選自i素原子、胺基、以及 C!-6烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自 下述取代基群（i)之同種或異種之基之Ci-6：)：完基，或R4及 RB兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 基、胺甲醯基、C丨-6烷基、氧基、胺甲醯（C 1 - 6烷）基、羥（C 1 - 6 烷）基、以及C 1 - G烷磺醯胺（C I - 6烷）基之基為取代基之C 2 - 6 環狀胺基，或 RD及 RE兩者結合以與所鄰接之氮原子一起 形成一可具有選自羥基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺 甲醯（C丨-6烷）基、羥（C 1 -6烷）基、以及 C 1 -6烷磺醯胺（C丨-6 烧）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基； R(;、R11、以及R 1互相相同或不同均可，而各別為氫原子， 氰基，胺甲醯基，C 2 - 7醯基，C 2 - 7烷氧羰基，芳（C 2 - 7烷氧 11 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
罗炭）基’硝基’ C 1 - 6烧續酿基’續酿二胺基 OCT 1 1 200? 替换頁> car bam i m i doy1 基，或可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種 之基之Ci-6烧基’或1^與RH結合以形成伸乙基，或^及 R 1兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 基、胺曱醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺曱醯（C i - 6烷）基、羥（C ! - 6 院）基、以及Cl-6烧確酿胺（C 1 - 6烧）基之基為取代基之C2-6 環狀胺基； R3、R5、以及R6互相相同或不同均可，而各別為氫原子、 鹵素原子、Cl-6烷基、或Ci-6烷氧基； 取代基群（i )為羥基，C i - 6烷氧基，C i - 6烷硫基，胺基，一 或二（C ! - 6烷）胺基，一或二[羥（C i - 6烷）]胺基，脲基，磺醯 二胺基，一或二（Ci-6烷）脲基，一或二（C!-6烷）磺醯二胺 基’ C2-7酿胺基，Cl-6烧橫胺基’ Cl-6烧績酿基’竣基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(R;)RK[式中之1?;及RKS相相同或不同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺 基、一或二（0-6烷）胺基，一或二[羥（L-6烷）]胺基、脲基、 一或二（C i -6烷）脲基，C2 - 7醯胺基，C! -6烷磺醯胺基、以及 胺曱醯基之同種或異種之基為取代基之Ci-6烷基，或V及 Rκ兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥 基、胺甲醯基、C i - 6烷基、氧基、胺甲醯（C i - 6烷）基、羥（C Ϊ - 6 烷）基、以及C!-6烷磺醯胺（C】-6烷）基之基為取代基之C2-6 環狀胺基]，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、 Ci-6烷基、以及（^-6烷氧基之同種或異種之基為環取代基 之芳（Ci-6烷氧）基，可具有1至3個選自li素原子、羥基、 12
326\總檔\92\92123 26\92123126(替換)-1 1298071 胺基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基為環 取代基之芳（C 1 - 6烧硫）基，C 3 - 7環烧基’ C 2 - 6雜環烧基’可 具有1至3個選自ii素原子、羥基、胺基、C i - 6烷磺醯胺 基、C 1 - 6烷基、以及 C 1 - 6烷氧基之同種或異種之基為取代 基之芳基，可具有選自IS素原子、胺基、以及Cl-6烷基為 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、 氧基、胺曱醯（C丨-6烷）基、羥（C 1 -6烷）基、以及C丨-6烷磺醯 胺（C i - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及可具有 C 1 - 6烷基為取代基之C 1 - 4芳香族環狀胺基] 所示之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽； (2 )如前（1 )所載述之17比σ坐衍生物或該衍生物在藥理學上可 容許之鹽，其中R4為氫原子，可具有1至3個選自齒素原 子、經基、胺基、Cl-6烧石黃酿胺基、Cl-6烧基、以及 Cl-G 烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具有選自鹵 素原子、胺基、以及C!-6烷基之基為取代基之雜芳基，或 可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 Ch烷基；以為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺 基、C 1 - 6 ：)：完磺醯胺基、C 1 - 6烧基、以及C 1 - 6烧氧基之同種或 異種之基為取代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、 以及Cl-G烷基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個 選自下述取代基群（i )之同種或異種之基之 C i - 6烷基；Rϋ 為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C! - 6烷磺 醯胺基、C 1 - 6烷基、以及 C 1 - 6烷氧基之同種或異種之基為 取代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及C!-6烷 13 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 基之基為取代基之雜芳基，或具有1至5個選自下 基群（i )之同種或異種之基之C! - 6烷基； 取代基群（i )為羥基，C i - 6烷氧基，C ! - 6烷硫基，胺 或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基’脈基 二胺基，一或二（Cl-6烧）脈基，一或二（Cl-6烧）石黃 基’ C 2 - 7 S&胺基，C 1 - 6烧石黃酸胺基’ C 1 - 6烧石黃酸基’ C2-7烷氧羰基，-C0N(R])RK[式中之Rj及RK互相相同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥 基、一或二（Cl - 6烧）胺基，一或二[經（Cl-6烧）]胺基、 一或二（C i - 6烷）脲基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基 胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之C ! - 6烷基，」 RK兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有 基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6烷）基、 烷）基、以及C 1 - 6烷磺醯胺（C 1 - 6烷）基之基為取代基 環狀胺基]，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、 C i - (3烷基、以及 C i - (3烷氧基之同種或異種之基為環 之芳（Ci-6：)：完氧）基，可具有1至3個選自ifi素原子、 胺基、Cl-6：t完基、以及 Cl-6烧氧基之同種或異種之 取代基之芳（C i - 6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷 具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C ! - 6烷 基、Cl-6烷基、以及 Cl-6烷氧基之同種或異種之基 基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及Cn 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺曱醯基、C i - 6 氧基、胺曱醯（C ! - 6烷）基、羥（C 1 - G烷）基、以及C i - 6 312/發明說明書(補件)/92] 2/92123126 述取代 基，一 ，石黃酿 醯二胺 羧基， 或不同 基、胺 脈基、 、以及 或RJ及 選自羥 經（C 1 - 6 之 C 2 - 6 胺基、 取代基 羥基、 基為壞 基，可 磺醯胺 為取代 烧基為 烧基、 烧石黃驢 14 1298071 胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及 C i - 6烷基為取代基之C ! - 4芳香族環狀胺基者； (3 )如前（2 )所載述之咄唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中Z為- RB;RB為可具有1至3個選自 子、羥基、胺基、C 1 - 6烷磺醯胺基、C 1 - 6烷基、以 烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具有 素原子、胺基、以及C ! - 6烷基為取代基之雜芳基， 1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 基； 取代基群（i )為經基，C 1 - 6 :)：完氧基，C 1 - 6 :)：完硫基，胺 或二（C ! - 6烷）胺基，一或二[羥（C i - 6烷）]胺基，脲基 二胺基’ 一或二（Cl - 6烧）脈基’ 一或二（Cl-6烧）石黃 基，C 2 - 7醯胺基，C ! - 6烷磺醯胺基，C ! - 6烷磺醯基， C2-7烷氧羰基，-C0N(Rj)RK[式中之V及RK互相相同 均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥 基、一或二（Cl-6烧）胺基，一或二[經（Cl - 6烧）]胺基、 一或二（C ! - 6烷）脲基、C 2 - 7醯胺基、C i - 6烷磺醯胺基 胺曱醯基之同種或異種之基為取代基之C】-6烷基，S RK兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有 基、胺甲醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺曱醯（C ! - 6烷）基、 烷）基、以及C 1 - 6 ：)：完績醯胺（C 1 - 6 ：)：完）基之基為取代基 環狀胺基]，可具有1至3個選自函素原子、羥基、 C 1 - 6烷基、以及 C ! - 6烷氧基之同種或異種之基為環 之芳（Ci-6：i完氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 可具有 學上可 鹵素原 及 C丨-6 選自鹵 或具有 C 1 - 6少完 基，一 ，石黃酿 醯二胺 羧基， 或不同 基、胺 脲基、 、以及 良RJ及 選自羥 經（C丨-6 之 C 2 - 6 胺基、 取代基 羥基、 15 1298071 胺基、c 1 - 6烷基、以及 c丨-6烷氧基之同種或異種之 取代基之芳（C丨-6烷硫）基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環烷 具有1至3個選自ii素原子、羥基、胺基、C! - 6烷 基、C丨-6烷基、以及 C丨-6烷氧基之同種或異種之基 基之芳基，可具有選自函素原子、胺基、以及Cl-6 取代基之雜芳基，可具有選自羥基、胺甲醯基、Ci-氧基、胺曱醯（C 1 -6烷）基、羥（C 1 -6烷）基、以及C 1 -6 胺（C ! - 6烷）基之基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，以及 C ! - 6烷基為取代基之C i - 4芳香族環狀胺基者； (4 )如前（3 )所載述之咄唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中R4為氫原子；RB為具有1至5個選 取代基群（i A )之同種或異種之基之C ! - 6烷基； 取代基群（i A )為羥基，胺基，一或二（C! - 6烷）胺基， C2-7烷氧羰基，以及-（：0Ν(Ιί]Λ)ΚΚΛ[式中之及R" 同或不同均可，而各別為氫原子，或可具有1至3 羥基、胺基、一或二（C 1 - 6烷）胺基，以及胺甲醯基 或異種之基為取代基之C!-6烷基，或RU及RKA兩者 與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自 C!-6烷 (C 1 - 6烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基]者； (5 )如前（4 )所載述之吼σ坐衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中RB為具有胺甲醯基之Cl-6烷基者； (6 )如前（2 )所载述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 容許之鹽，其中Z為-C0N(RD)RE者； (7 )如前（6 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 基為環 基，可 磺醯胺 為取代 烧基為 ，烧基、 烧續醯 可具有 學上可 自下述 羧基， 互相相 個選自 之同種 結合以 基及羥 學上可 學上可 學上可 16 1298071 容許之鹽，其中RD為氫原子；RE為具有1至5個 取代基群（i B )之同種或異種之基之C ! - 6烷基； 取代基群（i B )為羥基，胺基，一或二（C ! - 6烷）胺 -C0N(R:B)RKB[式中之R;B及RKB互相相同或不同均 別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺基 或二（Ci-6烷）胺基之同種或異種之基為取代基之 者； (8 )如前（2 )所載述之吼σ坐衍生物或該衍生物在藥 容許之鹽，其中Ζ為-C^NRyiUOR1者； (9 )如前（8 )所載述之吼σ坐衍生物或該衍生物在藥 容許之鹽，其中R °為氫原子或C i - 6烷磺醯基；R11 J R1為氫原子或可具有1至5個選自下述取代基群 種或異種之基之Cl-6烷基； 取代基群（i C )為羥基，胺基，以及一或二（C 1 -6烷 (1 0 )如前（2 )所載述之咄唑衍生物或該衍生物在 可容許之鹽，其中Z為-C0Re ;Re為具有選自下述 (iD)之基之Ci-6纟完基； 取代基群〇〇)為胺基，以及-(：01^(1^(：)1^(：[式中之 為兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可 Cl-(5烧基及經（C】-6烧）基之基之C2-6環狀院基]者 (1 1 )如前（1 )至（1 0 )中任 1項所載述之吼唑衍生 生物在藥理學上可容許之鹽，其中 X為單鍵或I 為伸乙基或三亞曱基者； (1 2 )如前（1 1 )所載述之咄唑衍生物或該衍生物在 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 選自下述 基，以及 可，而各 、以及一 C 1 - 6 完基] 理學上可 理學上可 ^氫原子； (iC)之同 )胺基者； 藥理學上 取代基群 RJC 及 RKC 具有選自 1 物或該衍 I原子.；Y 藥理學上 17 1298071 可容許 之鹽，其中R1為氫原子或羥（C2-6烷）基；T為式 或 式
OH
所示之 R6均為 (1 3 )如 可容許 所示之 烷）基 (1 4 )如 可容許 所示之 (1 5 )如 可容許 (16) — 或該衍 (1 7 )如 基；Q為C丨-6烷基或鹵（Ci-6烷）基；且R3、R5、以及 氫原子者； 前（1 1 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，在其中，Q及T中之一方為式 HO I OH 基’另一方為〇丨-6烧基、鹵（(]1-6烧）基、〇1-6烧氧（〇1-6 或C 3 - 7環烧基者； 前（1 2 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，其中T為式
前（1 4 )所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥理學上 之鹽，其中Q為異丙基者； 種副藥，其為如前（1 )所載述之吼σ坐衍生物之副藥， 生物在藥理學上可容許之鹽之副藥者； 兪（16)所載述之副藥，其中Τ為下面之式 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 18 1298071 或式
Ησ^Γ〇 丫0 Ησ" γ "όη 〇Η 所示之基中，在4 -位之經基取代有葡萄派喃糖基或半乳呢 喃糖基，或在6 -位之羥基取代有葡萄哌喃糖基、半乳哌喃 糖基、C 2 - 7 醯基、C 1 - 6 ：(：完氧（C 2 - 7 醯）基、C 2 - 7 ：)：完氧幾（C 2 - 7 8¾ ) 基、C2-7烷氧羰基、芳（C2-7烷氧羰）基、或 Cl-6烷氧（C2-7 烷氧羰）基者； (1 8 )如前（1 )所載述之咄唑衍生物，其中選自下述實施例編 號之各化合物及各該化合物在藥理學上可容許之鹽者：實 施例2 8、實施例2 9、實施例3 2、實施例3 3、實施例4 5、 實施例 4 8、實施例 5 1、實施例 5 2 (實施例1 1 1 )、實施例 5 5、實施例5 6、實施例5 7、實施例5 9、實施例6 6、實施 例6 7、實施例71、實施例7 7、實施例7 9、實施例81、實 施例8 2、實施例8 3、實施例8 4、實施例8 7、實施例9 0、 實施例9 4、實施例1 0 7、實施例1 0 8、實施例1 0 9、實施例 1 1 4、實施例1 1 7、實施例Π 8、實施例1 1 9、實施例1 2 1、 實施例1 2 3、實施例1 2 4、實施例1 2 6、實施例1 2 7、實施 例1 2 8、實施例1 2 9、實施例1 3 0、實施例1 3 4、實施例1 4 1、 實施例1 4 7、實施例1 5 0、實施例1 5 1、實施例1 7 0、實施 例1 7 5、實施例1 7 7、實施例1 7 8、實施例1 7 9、實施例1 8 0、 以及實施例1 8 1 ; (1 9 ) 一種人體S G L T 1活性阻礙劑，其含有如前（1 )至（1 0 )、 19 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之吼唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分 者， (2 0 ) —種食後高血糖抑制劑，其含有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 6 ) 至（1 8 )中任1項所載述之咄唑衍生物或該衍生物在藥理學 上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分者； (2 1 ) —種對起因於高血糖症之疾病之預防或治療劑，其含 有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之吼唑衍生 物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之 副藥為有效成分者； (2 2 )如前（2 1 )所載述之預防或治療劑，其中起因於高血糖 症之疾病為選自糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素血症、高脂質血症、 高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥 瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、 以及痛風所組成一群之疾病者； (2 3 ) —種將耐糠能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖尿 病之轉移予以阻止之移行阻止劑，其含有如前（1 )至（1 〇 )、 (1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之咄唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分 者； (2 4 ) —種對起因於血中半乳糖值之上升之疾病之預防或治 療劑，其含有如前（1 )至（1 0 )、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載述 之咄唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 20 1298071 生物或鹽之副藥為有效成分者； (2 5 )如前（2 4 )所載述之預防或治療劑，其中起因於血中半 乳糖值之上升之疾病為半乳糖血症者； (2 6 )如前（1 9 )所載述之人體S G L T 1活性阻礙劑，其中該劑 之劑形為徐放性製劑者； (2 7 ) —種對起因於高血糖症之疾病或起因於血中半乳糖值 之上升之疾病之預防或治療劑，其由藥物群（A )如前（1 )至 (10)、（ 1 6 )至（1 8 )中任1項所載述之咄唑衍生物或該衍生 物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥與選自 藥物群（B )即胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍 藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活性阻礙藥、胰島素或胰 島素類似體、升血糖淚素受容體拮抗藥、胰島素受容體激 酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二肽基肽酶I V阻礙藥、 蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I B阻礙藥、肝醣磷酸解酶阻礙藥、 葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙 酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、 肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖 激素樣肽-1類似體、升血糖淚素樣肽-1激動藥、澱粉經絡 質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質淚動藥、醛醣還原酶 阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激酶C阻礙藥、 7 -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、轉錄因子 N F - /c B阻礙藥、月旨質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化- α -鍵合 -酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子-I、血小板由來生 長因子、血小板由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神 21 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、5 -經-1 -甲尿囊素、 E G B - 7 6 1、比脈克洛莫爾（b i m 〇 c 1 〇 m ο 1 )、蘇洛狄西 (sulodexide)、Y - 128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶 Α還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e )系化合物、冷3 -腎上腺 素受容體激動藥、醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、 普樂布可爾（probucol)、曱狀腺激素受容體激動藥、膽固 醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉移蛋白阻 礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥、 鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、菸驗酸 衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥、膽 固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食慾抑制藥、血管緊縮素變換酶 阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗 藥、内向絲胺酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、 利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經遮斷藥、 中樞性降壓藥、α 2 -腎上腺素受容體激動藥、抗血小板藥、 尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥、以及尿驗化藥所組成 一群之至少一種藥劑組合而成者； (2 8 ) —種將耐糖能力異常者或空腹時血糠異常者之對糖尿 病之轉移予以阻止之移行阻行劑，其由屬於前述藥物群（A ) 之藥劑與選自前述藥物群（B )之至少一種藥劑之組合而成 者；
r\ 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 22 1298071 [式中， R 1 1為氫原子，C i - 6烷基，C 2 - 6烯基，可擁有保護基之羥 (C 2 - 6烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C i - 6烷）基，可具有1 至3個選自鹵素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有 保護基）、C 1 - 6烷基、以及C 1 - 6烷氧基之同種或異種之基為 取代基之芳基，或可具有1至3個選自ifi素原子、羥基（可 擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C I - 6烷基、以及.C】-6 烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（C ! - 6烷）基； Q2及T2中之一方為2,3,4,6 -四-0-乙醯-/5-D-葡萄哌喃 糖氧基、2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙醯-点-D -葡萄哌喃糖氧 基、2，3，4，6-四-0-乙酸_/3-0-半乳旅°南糖氧基、或 2，3，4,6 -四-0-三曱基乙醢-/3 -D -半乳π辰喃糖氧基，另一方 為（]丨-6烧基、鹵（（]丨-6烧）基、0丨-6烧氧（〇1-6烧）基、或〇3-7 環烷基； R 12為氫原子，i素原子，可擁有保護基之羥基，C! - 6烷 基，Cl - 6 完氧基’ Cl - 6烧硫基’鹵（Cl - 6烧）基，_ (Cl - 6烧氧） 基，C 1 - G烷氧（C 1 - 6烷氧）基，C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基、或 -A-RIA[式中之A為單鍵、氧原子、亞甲基、伸乙基、- 〇CH2_、 或-CH2O-; 1?"為C3-7環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1至 3個選自素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保 護基）、C丨-6烷基、C丨-6烷氧基、C2-6烯氧基、鹵（（：1-6烷）基、 經（可擁有保護基）（C 1 - 6烧）基、叛基（可擁有保護基）、C 2 - 7 烷氧羰基、氰基、以及硝基之同種或異種之基為取代基之 芳基，或可具有選自鹵素原子及C!-6烷基之基為取代基之 23 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 雜芳基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y 1為可取代有羥基（可擁有保護基）之C i - 6伸烷基（包括 亞甲基）或C2-6伸烯基； Z1 為-R 丨B、-C0Rlc、-S〇2Rlc、- C0N(R1D)R1E、-S〇2NHRlF、 或 _ C ( = N R 丨）N ( R 1 丨丨）R 11 ; R11為可具有1至3個選自函素原子、羥基（可擁有保護 基）、胺基（可擁有保護基）、C! - 6烷磺醯胺基、C! - 6烷基、 以及Cl-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基，可具 有選自齒素原子、胺基（可擁有保護基）、以及C!-6烷基之 基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述取代基 群（i i )之同種或異種之基之C ! - 6烷基； R14、R1B、R1D、R1E、以及R1F互相相同或不同均可，而各 別為氫原子，可具有1至3個選自i素原子、羥基（可擁有 保護基）、胺基（可擁有保護基）、C i - 6烷磺醯胺基、C 1 - 6烷 基、以及（：1-6烷氧基之同種或異種之基為取代基之芳基， 可具有選自素原子、胺基（可擁有保護基）、以及C! - 6烷 基之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自下述取 代基群（ii)之同種或異種之基之Ch烷基，或R14及1^兩 者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 (可擁有保護基）、胺曱醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ^ - 6烷）基、以及C i -6烷磺醯胺 (C 1 - 6烷）基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基，或R 113及R1E兩 者結合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基 24 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
OCT 1 1 §0? 替换1 (可擁有保護基）、胺甲醯基、Ci -6烷基、氧基、胺甲醯（C! -6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ! - 6烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺 (Cl-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基； R1G、R1H、以及R11互相相同或不同均可，而各別為氫原 子、氰基，胺曱醯基，C2-7醯基，C2-7烧氧幾基，芳（C2-7 烷氧羰）基，硝基，C ! - 6烷磺醯基，磺醯二胺基， carbamimidoyl基，或可具有1至5個選自下述取代基群 (ii)之同種或異種之基之Ci-6烷基，或R1G與R1H結合以形 成伸乙基，或R 1H及R11兩者結合以與所鄰接之氮原子一起 形成一可具有選自羥基（可擁有保護基）、胺曱醯基、Cn 烷基、氧基、胺甲醯（C! - 6烷）基、羥（可擁有保護基）（C! - 6 烷）基、以及C i - 6烷磺醯胺（C 1 -6烷）基之基為取代基之C 2 - 6 環狀胺基，R3、R5、以及R6互相相同或不同均可，而各別 為氫原子、鹵素原子、Ci-6烷基、或Ci-6烷氧基； 取代基群（i i )為可擁有保護基之羥基，C! - 6烷氧基，C! - 6 烷硫基，可擁有保護基之胺基，可擁有保護基之一或二 (C 1 -6烷）胺基，可擁有保護基之一或二[羥（C ! -6烷）]胺基， 脲基，橫醢二胺基，一或二（Cl-6烧）脲基，一或二（Cl-6烧） 磺醯二胺基，C 2 - 7醯胺基，C 1 - 6烷磺醯胺基，C 1 - 6烷磺醯基， 可擁有保護基之羧基，C2-7烷氧羰基，-C0N(RU)R1K[式中 之RH及R1K互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或可 具有1至3個選自羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護 基）、一或二（Cl-6烧）胺基（可擁有保護基），一或二[經（Cl-6 烷）]胺基（可擁有保護基）、脲基、一或二（C i - 6烷）脲基， 25 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1298071 C 2 - 7醯胺基，C i - 6烷磺醯胺基、以及胺甲醯基之同種或異種 之基為取代基之C 1 - 6烷基，或R u及R 1 κ兩者結合以與所鄰 接之氮原子一起形成一可具有選自羥基（可擁有保護基）、 胺曱醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺曱醯（C ! - 6烷）基、羥（可擁 有保護基）（C ! - 13烷）基、以及C ! - 6烷磺醯胺（C】-6烷）基之基 為取代基之C2-6環狀胺基]，可具有1至3個選自鹵素原 子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、烷 基、以及C i - 6烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳 (Ci-6烷氧）基，可具有1至3個選自鹵素原子、羥基（可擁 有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! - 6烷基、以及C ! - 6蟯 氧基之同種或異種之基為環取代基之芳（C i - 6烷硫）基，C 3 - 7 環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1至3個選自鹵素原子、 羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護基）、C ! - 6烷磺醯 胺基、Cl-6烷基、以及C!-6烷氧基之同種或異種之基為取 代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基（可擁有保護基）、 以及C!-6烷基之基為取代基之雜芳基，可具有選自羥基（可 擁有保護基）、胺曱醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺曱醯（C i - 6 烷）基、羥（可擁有保護基）（C ! - 6烷）基、以及C ! - 6烷磺醯胺 (Ci-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺基，以及可具有Ci-6 烷基為取代基之C ! - 4芳香族環狀胺基] 所示之咣唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽；等 等。 在本發明中，C 1 - 6烧基係指曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 26 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 戊基、第三戊基、己基等之碳數1〜6之直鏈狀或分歧狀烷 基而言。C! - 6伸烷基係指亞曱基、伸乙基、三亞甲基、伸 丙基、1，1 -二曱伸乙基等之碳數1〜6之直鏈狀或分歧狀伸 烷基而言。羥（C ! - 6烷）基係指取代有羥基之上述C ! - 6烷基 而言。C 2 - 6完基係指乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、 己基等之碳數2〜6之直鏈狀或分歧狀烷基而言。羥（C 2 - 6烷） 基係指2 -羥乙基、3 -羥丙基等之取代有羥基之上述C 2 - 6烷 基而言。Ci-6烷氧基係指曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊 氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等之碳 數1〜6之直鏈狀或分歧狀烷氧基而言。C ! - 6烷氧（C ! - 6烷） 基係指取代有上述Ci-6烷氧基之上述Ci-6烷基而言。Ci-6 烷氧（C i - 6烷氧）基係指甲氧甲氧基等之取代有上述C ! - 6烷 氧基之上述C!-6烷氧基而言。C2-6烯基係指乙烯基、烯丙 基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2 -丁烯基、2 -甲基 烯丙基等之碳數2〜6之直鏈狀或分歧狀烯基而言。C 2 - 6伸 烯基係指伸乙烯基、1 -伸丙烯基、2 -伸丙烯基等之碳數2〜6 之直鏈狀或分歧狀伸烯基而言。C 2 - 6烯氧基係指烯丙氧基 等之具有不飽和鍵之上述Ci-6烷氧基（除甲氧基以外）而 言。C 1 - 6 'j：完硫基係指曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、 丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、 異戊硫基、新戊硫基、第二戊硫基、己硫基等之碳數1〜6 之直鏈狀或分歧狀烷硫基而言。胺曱醯（C! - 6烷）基係指取 27 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 代有胺曱醯基之上述C!-6烷基而言。一或二（Ci-6烷）胺基 係指取代有1個上述C ! - 6烷基之胺基或取代有2個同種或 異種之上述C 1 - 6烷基之胺基而言。一或二[羥（C ! - 6烷）]胺 基係指取代有1個上述羥（C i - 6烷）基之胺基或取代有2個 同種或異種之上述羥（C!-6烷）基之胺基而言。一或二 烷）脲基係指取代有1個上述C i - 6烷基之脲基或取代有2 個同種或異種之上述Ci-6烷基之脲基而言。一或二（C!-6烷） 磺醯二胺基係指取代有1個上述C ! - 6烷基之磺醯二胺基或 取代有2個同種或異種之上述C ! - 6烷基之磺醯二胺基而 言。C2-7醯基係指乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等之碳數2〜7之直鏈狀或 分歧狀醯基而言。C 2 - 7醢胺基係指取代有上述C 2 - 7醯基之 胺基而言。C i - 6烷磺醯基係指曱磺醯基、乙磺醯基等之碳 數1〜6之直鏈狀或分歧狀烷磺醯基而言。C i - 6烷磺醯胺基 係指取代有上述C i - 6烷磺醯基之胺基而言。C i - 6烷磺醯胺 (C ! - 6烷）基係指取代有上述C i - 6烷磺醯胺基之上述C ! - 6烷 基而言。C 3 - 7環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、或環庚基而言。C 3 - 7環烷（C i - 6烷基）係指取代有上述 C 3 - 7環烧基之上述C 1 - 6烧基而言。C 3 - 7環烧（C 2 - 6烧氧基）係 指取代有上述C 3 - 7環烷基之上述C i - 6烷氧基（除甲氧基以外） 而言。C2-6雜環烷基係指由嗎啉、硫嗎啉、四氫呋喃、四 氫σ底喃、吖丙烧（a z i r i d i n e )、三亞曱五胺、吼嘻σ定、四氫 味σ坐、$。坐琳、六氫吼咬、六氫吼喷、吼唾咬等所衍生之 在結合部位以外之環内含有1〜2個選自氧原子、硫原子、 28 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 以及氮原子之同種或異種雜原子之上述C 3 - 7環烷基而言。 鹵素原子係指氟原子、氣原子、溴原子、或碘原子而言。 鹵（C i - 6烷）基係指三氟曱基、五氟乙基等之取代有1〜5個 異種或同種之上述鹵素原子之上述Cl-6烧基而言。鹵（Cl-6 烷氧）基係指取代有1〜5個異種或同種之上述鹵素原子之 上述C i - 6烷氧基而言。C 2 - 7烷氧羰基係指甲氧羰基、乙氧 羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、 第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、 新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等之碳數2〜7之直 鏈狀或分歧狀烷氧羰基而言。芳基係指苯基、萘基等之1〜3 環性之芳香族烴基而言。芳（C ! - 6烷）基係指取代有上述芳 基之上述Cl-6：)：完基而言。芳（Cl-6烧氧）基係指取代有上述 芳基之上述C I - 6烷氧基而言。芳（C i - 6烷硫）基係指取代有 上述芳基之上述C 1 - 6 ：)：完硫基而言。芳（C 2 - 7烧氧幾）基係指 苄氧羰基等之取代有上述芳基之上述C2-7烷氧羰基而言。 雜芳基係指由σ塞唾、σ坐、異嚷σ坐、異σ坐、吼V7定、α密ϋ定、 °比°井、塔11井、ϋ比咯、σ塞吩、口米峻、吼嗤、二峻、硫二σ圭、 四唑、呋咕等所衍生之在結合部位以外之環内含有1〜4個 選自氧原子、硫原子、以及氮原子之同種或異種雜原子之 5或6員環雜芳基而言。C 2 - 6環狀胺基係指嗎啉基、硫嗎啉 基、1 - Ρ丫丙烧基、1 -三亞甲五胺基、1 -吼π各σ定基、六氫。比 σ定基、1 -四氫味吐基、1 _六氫吼°井基、吼°坐σ定基等之除結 合部位之氮原子以外亦可擁有1個選自氧原子、硫原子、 以及氮原子之雜原子在環内之碳數2〜6之5或6員環之單 29 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 環性胺基而言。C i - 4芳香族環狀烷基係指1 -咪唑基、1 -咄 咯基、吼唑基、1 -四唑基等之除結合部位之氮原子以外亦 可擁有1〜3個氮原子在環内之碳數1〜4之5員環之單環性 胺基而言。羥基之保護基係指辛基、甲氧甲基、乙醯基、 三曱基乙醯基、苯曱醯基、第三丁基二曱單矽烷基、三異 丙單矽烷基、烯丙基等之一般在有機合成反應所用之羥基 保護基而言。胺基之保護基係指¥氧羰基、第三丁羰基、 苄基、三氟乙醯基等之一般在有機合成反應所用之胺基保 護基而言。羧基之保護基係指辛基、第三丁基二甲單矽烷 基、烯丙基等之一般在有機合成反應所用之羧基保護基而 言 ° 在本發明中，例如，為R 1 ’以氫原子或經（C 2 - 6烧基）較 佳，而以氫原子進一步較佳。為T，以式
OH 或式
所示之基較佳。為Q，以C ! - 6烷基或齒（C i - 6烷）基較佳，而 以Cl-6：t完基進一步較佳。為Q中之Cl-6：t完基，以乙基或異 丙基較佳，而以異丙基進一步較佳。為X，以單鍵或氧原 子較佳。為Y，以Ci-6伸烷基或C2-6伸烯基較.佳，而以Cl-6 30 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 伸烧基進一步較佳。為Y中之C 1 - 6伸：ί完基，以伸乙基、三 亞甲基、或四亞甲基較佳，而以伸乙基或三亞曱基進一步 較佳。為 Ζ，以-RB、-C0Rc、-C0N(Rd)Re、或- C(=NRg)N(R||)R] 較佳、其以-RB或- C0N(Rd)Re進一步較佳，而以-Rb最合適。 為Z中之- RB，以具有1至5個選自上述取代基群（iA)之同 種或異種之基之C i - 6烷基較佳，而以具有胺甲醯基之C 1 - 6 烷基進一步較佳。為Z中之RD，以氫原子較佳，為RE，以 具有1至5個選自上述取代基群（iB)之同種或異種之基之 C ! - 6烷基較佳，為Z中之RG，以氫原子或C i - 6烷磺醯基較 佳，為R11，以氫原子較佳，而為R1，以氫原子或可具有1 至5個選自上述取代基群（iC)之同種或異種之基之0-6烷 基較佳。為Z中之RG，以具有選自上述取代基群（iD)之基 之C 1 - 6 :)：完基較佳。為R4，以氫原子較佳。為R 2，以氫原子、 鹵素原子、Ci-6烷基、Cl-6烷氧基、烷氧（Ci-6烷氧）基、 C3-7環烷（C2-G烷氧）基、或通式- A- RA(式中之人及RA之定義 如前）較佳，而以氫原子、氣原子、氟原子、或曱基進一步 較佳。為R3、R5、以及R6，各以氫原子或鹵素原子較佳， 而均以氫原子進一步較佳。 為本發明中之具體化合物，可例示實施例1至1 8 7所載 述之化合物等，其中以下述化合物或其藥理學上可容許之 鹽較佳。
°"^Γ°Ία0 HOVSr^/OH
(實施例28) (實施例29) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 31 1298071 ιο^°γ°
Ο^Ν
OH (實施例32) (實施例33)
(實施例45) (實施例48)
(實施例51) (實施例52/111)
(實施例55) (實施例56)
HO"V〇Y〇 hovSt^oh
OH (實施例57) (實施例59)
(實施例66) (實施例67) 312/發明說明書(補件)/必12/92123126 32 1298071
(實施例7υ (實施例π)
(實施例79) (實施例81)
(實施例幻） （實施例83)
(實施例8乃 (實施例84)
(實施例107) (實施例108)
(實施例109) (實施例114) 33 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
(實施例117) (實施例118)
(實施例]]9) (實施例]2])
(實施例】23) (實施例]2句
(實施例126) (實施例127)
(實施例128) (實施例129)
(實施例130) (實施例134)
(實施例Ml) (實施例M7) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 34 1298071
(實施例]51) (實施例150)
(實施例170) (實施例175)
(實施例177) (實施例178)
(實施例179)
(實施例180)
(實施例181) 本發明之上述通式（I)所示之化合物例如可依照下述方 法製造之。 35 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
d14 X-Y1-N 、Z1 s 步驟1-1 R5
X~Y1-N R3 R11 rcoch2coor° (V) 314 '21
R11 步驟1-2 1) R11-NHNH2 (川） 或等一水合物或其鹽 2) 依照需要施行彳系護基之導入
0"°
XHO (XII) 步骤1-8 步驟1-6
乙醯溴-α-D-葡萄糖、乙醯溴 成狄化2, 3, 4, 6·四·〇·二甲基乙gfa_D_半乳樣喃糖基 R5
R3 R11
R14 V 步驟1-9 1) 水解 n 2) 依照需要施行 Q 保護基之去除 Λ 硝基之還原 R1
R4 Y— N、 丨(II) — (I) [式中之L為齒素原子、曱磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等之脫離基·’ L2 為 MgBr、MgCl、Mgl、Znl、ZnBr、ZnCl、或鋰 原子，R為C ! - 6统基、i ( C ! _ 6烷）基、c! _ 6烷氧（c t _ 6烷）基、 或Cm環烧基；R°為烷基；q3及T3之一方為羥基而另 一方為Ch烷基、鹵（C!i烷）基、Cl_6烷氧（Ci6烷）基、或 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 36 1298071 C3-7 環烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R14、Q、 Q2、T、T2、X、Y、Y1、Z、以及Z1之定義如前] 步驟1 - 1 使上述通式（IV)所示之¥基化合物與上述通式（V)所示 之酮基乙酸酯類在惰性溶媒中在氫化鈉、第三丁氧鉀等之 鹼之存在下進行縮合反應即可製造上述通式（V I )所示之化 合物。為此反應所用之惰性溶媒，例如可舉出1，2 -二曱氧 乙烷、四氫呋喃、N，N -二曱基甲醯胺、或其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至 1曰。 步驟1 - 2 使上述通式（VI)所示之化合物與上述通式（VII)所示之 肼化合物或其一水合物或其鹽在惰性溶媒中且在鹼之存在 或未存在之下進行縮合反應後，必要時依照常法將保護基 導入羥基即可製造上述通式（I I I )所示之苄咄唑衍生物。為 縮合反應所用之惰性溶媒，例如可舉出曱苯、四氫呋喃、 氣仿、甲醇、乙醇、或其混合溶媒等，而為鹼，例如可舉 出三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、甲氧鈉、乙氧鈉等。 其反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時 至1日。又按，所得到之上述通式（I I I )所示之节吼σ圭衍生 物依照常法予以適當變換為其鹽後，使用於下一步驟亦可。 步驟1 - 3 37 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 使上述通式（V I I I )所示之二硫碳酸酯化合物與上述通式 (I X )所示之酮化合物在惰性溶媒中在胺化鈉等之鹼之存在 下進行縮合反應即可製造上述通式（X)所示之化合物。為此 反應所用之惰性溶媒，例如可舉出曱苯等。反應溫度通常 為-2 0 °C至室溫，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟1 - 4 使上述通式（X)所示之化合物與上述通式（VII)所示之肼 化合物或其一水合物或其鹽在惰性溶媒中在三乙胺、N , N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下進行縮合反應後，必要時依 照常法將保護基導入羥基即可製造上述通式（X I )所示之苄 氧咄唑化合物。為縮合反應所用之惰性溶媒，例如可舉出 乙腈等，而其反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間 乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通 常為1小時至1曰。 步驟1 - 5 對前述通式（X I )所示之化合物在使用氧氯化磷及N，N -二曱基曱醯胺之下在各種溶媒中進行V i 1 s m e i e r反應即可 製造上述通式（X I I )所示之σ比σ坐酸衍生物。為此反應所用之 溶媒，例如可舉出Ν，Ν -二甲基甲醯胺等。反應溫度通常為 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟1 - 6 使上述通式（XII)所示之化合物與上述通式（XIII)所示 38 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 之格任亞試劑（G r i n a r d r e a g e n t )，雷福馬斯基試劑（R e f 〇 r matsky reagent) »或链試劑在惰性溶媒中進行加合反應即 可製造上述通式（X I V )所示之化合物。為此反應所用之惰性 溶媒，例如可舉出四氫呋喃、二乙醚、其混合溶媒等。反 應溫度通常為-7 8 °C至室溫，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰。 步驟1 - 7 將上述通式（X I V )所示之化合物在惰性溶媒中且在鹽酸 等之酸之存在下或未存在之下，使用鈀碳粉等之鈀系觸媒 予以接觸還原（在上述通式（X I V )所示之化合物含有硫原子 之場合，依照需要進一步在三氟乙酸及二曱硫之水溶液 中，在通常0 °C至回流溫度下施行酸處理3 0分鐘至1小時） 即可製造上述通式（I I I )所示之苄吼唑衍生物。為接觸還原 反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋喃、乙 酸乙酯、乙酸、異丙醇、其混合溶媒等，反應溫度通常為 室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、 反應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。又按，所 得到之上述通式（I I I )所示之苄咄唑衍生物依照常法予以 適當變換為其鹽後，使用於下一步驟亦可。 步驟1 - 8 (1 )在上述通式（I I I )所示之苄吼σ坐衍生物中，在Q3或 Τ 3之任一方為C ! - 6烷基、C ! - 6烷氧（C ! - 6烷）基、或C 3 - 7環烷 基之場合，將所對應之上述通式（I I I )所示之爷°比°坐衍生物 39 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用乙醯溴-α - D -葡萄糖、乙醯溴-α _ D -半乳糖、溴化 2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯-a - D -葡萄哌喃糖基、或溴化 2，3 , 4，6 -四-0 -三曱基乙醯-α - D -半乳哌喃糖基之下，在惰 性溶媒中且在碳酸銀、氫化納等之驗之存在下予以配糖化 即可製造所對應之本發明之上述通式（I I )所示之化合物。 為反應所用之惰性溶媒，例如可舉出四氫呋喃、二甲氧乙 烷、Ν，Ν -二曱基甲醯胺、或其混合溶媒等。反應溫度通常 為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、 反應溫度等而不同，不過通常為1小時至1日。 (2 )在上述通式（I I I )所示之苄吼σ坐衍生物中，在Q3或 Τ 3之任一方為鹵（C i - 6烷）基之場合，將所對應之上述通式 (I I I )所示之苄咄唑衍生物在使用乙醯溴-a - D -葡萄糖、乙 醯溴- a - D -半乳糖、溴化2，3，4，6 -四- 0 -三甲基乙醯- α - D -葡萄哌喃糖基、或溴化2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙醯- α -D -半乳哌喃糖基之下，在惰性溶媒中且在碳酸鉀等之鹼之 存在下予以配糖化即可製造所對應之本發明之上述通式 (I I )所示之化合物。為反應所用之惰性溶媒，例如可舉出 四氫呋喃、乙腈、或其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫 至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應 溫度等而不同，不過通常為1小時至1日。 (3 )在上述通式（I I I )所示之苄吼σ坐衍生物中，在Q3或 Τ 3之任一方為C 2 - 6烷基、C ! - 6烷氧（C ! - 6烷）基、或C 3 - 7環烷 基之場合，將所對應之上述通式（I I I )所示之苄吼°坐衍生物 在使用乙醯溴- a - D -葡萄糖、乙醯溴- α - D -半乳糖、溴化 40 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙醯_ α - D -葡萄哌喃糖基、或溴化 2,3，4,6 -四-0三曱基乙醯- α-D-半乳哌喃糖基之下，在含 水之惰性溶媒中且在氫氧化納、氫氧化奸、碳酸鉀等之驗 之存在及氣化辛三正丁銨、溴化辛三正丁銨、硫酸氫四正 丁銨鹽等之相間移動觸媒之存在下予以配糖化時，藉此亦 可製造所對應之本發明之上述通式（I I )所示之化合物。為 反應所用之惰性溶媒，例如可舉出二氯甲烷、甲苯、三氟 甲基苯、或其混合溶媒等。反應溫度通常為0 °c至回流溫 度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而 不同，不過通常為30分鐘至1日。 又按，將所得到之上述通式（I I )所示之被配糖化之苄咄 唑衍生物依照常法適當變換為其鹽而予以分離後，使用於 下一步驟亦可。 步驟1 - 9 使上述（I I )所述之化合物經鹼水解後，依照需要施行保 護基之去除或硝基之還原即可製造本發明之上述通式（I ) 所示之°比°坐衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出 甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或其混合溶媒等，而為鹼， 例如可舉出氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二曱胺等。 其反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。如上所述，水解後，在R11、R12、R14、Y1及/或 Z 1擁有保護基之化合物之場合，依照常法予以處理即可除 去保護基。此外，在R2擁有墙基之上述通式（I )之化合物 41 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 之場合，在上述反應終了後，依照常法，另外在乙酸乙酯 等之惰性溶媒中，在使用氧化鉑等之鉑系觸媒之下，按通 常室溫至回流溫度之溫度及3 0分鐘至1日之時間施行接觸 還原時，藉此亦可衍導至具有所對應之胺基之化合物。 又按，在起始原料之上述通式（I I I )所示之化合物中，R 1 為氫原子之化合物乃有以下所示三種互變異構物之存在， 係依反應條件之不同而發生狀態之變化者，而各化合物均 被包括在上述通式（I I I )所示之化合物内。
(式中之 R、R3、R5、R6、R12、R14、X、Y1、以及 Z1 之定義 如前） 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，在R1為Ci-6 烧基，C 2 - 6稀基，經（C 2 - 6 ：)：完）基，C 3 - 7環：)：完基，C 3 - 7環烧（C 1 - 6 烷）基，或可具有1至3個選自ii素原子、羥基、胺基、Ch 烷基、以及C i - 6烷氧基之同種或異種之基為環取代基之芳 (C i - (3烷）基時之化合物例如亦可依照下述方法製造之。 42 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
步騍2 R 1)水解 2)R21-L3 (XV) (Ha) 3$依照需要施行 保護基之去除
[式中之L3為鹵素原子、甲磺醯氧基、曱苯磺醯氧基等之 脫離基；R 2 1為C i - 6烷基，C 2 - 6烯基，可擁有保護基之羥（C 2 - 6 烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C I - 6烷）基，或可具有1至3 個選自ιέ素原子、羥基（可擁有保護基）、胺基（可擁有保護 基）、1-6烷基、以及0-6烷氧基之同種或異種之基為環取 代基之芳（Ch烷）基；1?31為Ci-6烷基，C2-6烯基，羥（C2-6 烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，或可具有1至3 個選自IS素原子、羥基、胺基、C ! - 6烷基、以及C i - 6烷氧 基之同種或異種之基為環取代基之芳（C!-6烷）基；R2、R3、 R4、R5、R6、R12、R14、Q、Q2、τ、T2、X、γ、γΐ、z、以及 Z1之定義如前] 步驟2 將上述通式（I I a )所示之化合物以與上述步驟1 - 9相同 之方法予以水解後，使用上述通式（X V)所示之烷基化劑以 使在惰性溶劑中，在碳酸鉋、碳酸鉀等之鹼之存在下且在 必要時有觸媒量之峨化鈉之存在下被N -烧基化（在擁有保 護基之化合物之場合，進一步依照需要按常法適當處理以 除去保護基）即可製造本發明之上述通式（I a)所示之吼唑 衍生物。為N -烷基化反應所用之溶媒，例如可舉出乙腈、 乙醇、1，2 -二曱氧乙烷、四氫呋喃、N，N -二曱基甲醯胺、 43 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 二曱亞砜、或其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫至回流 溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等 而不同，不過通常為10分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，在R1、R4、以 及Z為氫原子時之化合物例如可依照以下之方法製造之
ΗΝ-Ν (XVI) 步驟3-1 步騍U F56丫 yiR3 -^ ΛΛ2 ^ .2 1 il2R 脱離基之 Q2^Ji3 ΗΝ-Ν 導入 (XVIII)
(XIX) 告驟3-5 (XVII)
x-Y1NH2 步骤 3-4 R3 ΗΝ-Ν 還原爲胺q2Vv^3 ΗΝ-Ν (lib) 步驟3-6 1) 水解 2) 依照需要施行 保護基之去除
X-Υ- NJH2 步骤3-7 •R3 ^- ΗΝ-Ν -Ν3 還原爲胺 ΗΝ-Ν (γγ') (lb) {U) (式中之L4為曱磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等之脫離基；R3 R2、R5、R6、R12、Q、Q3、T、T3、X、Y、以及 Y1 之定義如 前） 步驟3 - 1 將上述通式（XV I )所示之化合物在惰性溶媒中使用鈀碳 粉末等之鈀系觸媒予以接觸還原以除去罕基即可製造上述 通式（X V I I )所示化合物。為接觸還原反應所用之溶媒，例 如可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、其混 合溶媒等，反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃 44 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1 水解 2 保護基之去除 3 依照需要施行 1298071 依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常 為1小時至2日。 步驟3-2 對前述通式（X V I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下，使用曱磺醯氯、 甲苯磺醯氣等之醯氣類以將脫離基導入即可製造上述通式 (X V I I I )所示之化合物。為導入反應所用之溶媒，例如可舉 出二氣甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、吼啶、其混合溶媒等。 反應溫度通常為0 °c至室溫，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰° 步驟3 - 3 將上述通式（XV III )所示之化合物在惰性溶媒中，使用疊 氮化鈉等之疊氮化試劑予以疊氮化即可製造上述通式（X I X) 所示之化合物。為疊氮化反應所用之溶媒，例如可舉出二 氣曱烷、乙酸乙酯、N，N -二甲基甲醯胺、二甲亞砜、N -甲 基°比洛σ定酮、N，N -二甲基四氫哺唾S同、其混合溶媒等。反 應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料 物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1 曰° 步驟3 - 4 將上述通式（X I X )所示之化合物在惰性溶媒中使用ί巴碳 粉末等之鈀系觸媒予以接觸還原即可製造本發明之上述通 式（I I b )所示之化合物。為接觸還原反應所用之溶媒，例如 45 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 可舉出四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 1曰。 步驟3 _ 5 使上述通式（X I X )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造上述通式（X X)所示之化合物。 為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、乙醇、四氫呋 喃、水、其混合溶媒等。為驗，例如可舉出氫氧化納、甲 氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。反應溫度通常為o°c至 回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫 度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。其與步驟1-9 一樣，水解後之化合物在其R 12及/或Y 1擁有保護基之場 合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 步驟3- 6 使上述通式（I I b )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I b )所示之 吼唑衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。其 與步驟1 - 9 一樣，水解後之化合物在其R 12及/或Y 1擁有保 護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 46 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 步驟3-7 將上述通式（X X )所示之化合物在惰性溶媒中使用鈀碳粉 末等之鈀系觸媒予以接觸還原即可製造本發明之上述通式 (I b )所示之吼唑衍生物。為接觸還原反應所用之溶媒，例 如可舉出四氫呋喃、曱醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合溶媒 等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用 之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0 分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I)所示化合物中，R1及R4均為氫 原子且 Z 為-C0Rc、-S〇2Rc、-C0N(RD)RE、或-C(:NR2(;)NHR2 時之化合物例如可依照以下之方法製造之。 步骤4-1
HN-N 步驟5-2 D rid
H_ (IIc) 步骤4-2 1) 水解 2) 依照需要施行 保護基之去除 1) <方法1 > R1cCOCI (XXI)又技 r1cso2ci (χχπ) <方法2> R1DNC〇 (XXIII) <方法3 > R1cCOOH (XXIV) <方法 r2Hhn
HN-N 2G >-L5 (XXV) r2Gn 2)依照需要施行 保護基之去除 >H (XXVIII) R1E 或其盡 2)依照需要施行保護基之去除
步驟5-3 HN-N 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126
.X-Y1NHCON
r1D 47 1298071 (式中之L5為吼唑基、甲硫基、苯并三氮唑基等之脫離基； R2(;及R2"為互相相同或不同均可，而各別為氫原子、苄氧 羰基、或第三丁氧羰基；Z2 為- C0Rlc、-S〇2Rlc、-C0NHR11)、 或-C( = NR2(;)NHR211;冗六為-⑶!^、-S〇2Rc、-C0NHRD、或 - C ( = N R2 (;) N H R2 丨丨；R 1 c、R 1D、R 丨E、R2、R3、R5、R6、R 丨2、RD、 RE、Q、Q2、T、T2、X、Y以及Y1之定義如前） 步驟4 - 1 依照以下之方法1至4施行處理後，必要時依照常法除 去保護基即可從上述通式（I I b)所示之化合物製造上述通 式（I I c )所示之化合物。 <方法1 > 使上述通式（I I b)所示之化合物在二氯曱烷、乙酸乙酯、 四氫呋喃、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 . 4. 0 ] 十一碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（XXI)或（XXII) 所示之醯氯類按通常0 °C至回流溫度之溫度及通常3 0分鐘 至1日之時間進行反應。 <方法2 > 使上述通式（I I b )所示之化合物在二氯曱烧、乙酸乙酯、 四氫呋喃、吼啶、乙腈、曱苯、其混合溶媒等之惰性溶媒 中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙環 [5. 4.0]十一碳-7-稀等之驗之存在下或未存在之下，與上 述通式（X X I I I )所示之異氰酯化合物按通常0 °C至回流溫 度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行反應。 48 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 <方法3 > 使上述通式（lib)所示之化合物在N，N -二曱基曱醯胺、 二氣曱烷、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在1 -乙基-3 - ( 3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等之縮合劑之 存在下，且在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下 或未存在之下，必要時適當添加1 -羥苯并三氮唑，以與上 述通式（X X I V )所示之羧酸化合物按通常0 °C至回流溫度之 溫度及通常1小時至2日之時間進行反應。 <方法4 > 使上述通式（I I b)所示之化合物在四氫呋喃、甲醇、乙 醇、甲苯、N，N -二甲基甲醯胺、其混合溶媒等之惰性溶媒 中，與上述通式（X X V )所示之胍化試劑如N -(苄氧羰）-111-吼唑-1 -等按通常室溫至回流溫度之温度及通常1小時 至5日之時間進行反應。 步驟4- 2 使上述通式（I I c )所示之化合物經過驗水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I c )所示之 吼σ坐衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、 乙醇、四氫咬喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧納、甲胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質Β 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、Y 1及/或Z2擁有 保護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 49 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 步驟5 - 1 使上述通式（I I b )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 , 0 ]十一 碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（XXVI)所示之活性酯 化試劑進行縮合反應即可製造上述通式（X X V I I )所示之活 性酯化合物。為縮合反應所用之溶媒，例如可舉出二氯曱 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、吼啶、其混合溶媒等。 反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 1曰。 步驟5 - 2 使上述通式（X X V I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、吼°定、1,8 -二氮雙環[5.4.0]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸鉋等之鹼之 存在或未存在之下，與上述通式（XXVIII)所示之胺化合物 或其鹽縮合後，必要時依照常法除去保護基即可製造本發 明之上述通式（I I d )所示之吼嗤衍生物。為縮合反應所用之 溶媒，例如可舉出二氣曱烷、曱醇、乙醇、四氫呋喃、乙 酸乙S旨、乙腈、ϋ比啶、N，N -二甲基甲醯胺、其混合溶媒等。 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 2曰° 步驟5-3 使上述通式（I I d )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 50 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I d )所示之 咄唑衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、 乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二曱胺等。反應溫度 通常為0 °C至回流温度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、R 1D、R 1E、及/ 或Γ擁有保護基之場合，依照常法予以適當處理即可除去 保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子 且Z為RB時之化合物例如亦可依照以下之方法製造之。
1) R1\ hn-n (XVIII) 步驟6 nh (XXIX) r1b/ 或其里 .，，， 2) 水解 Η_ (Ie) 3) 依照需要施行保護基之去除 (式中之 R14、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、Rl2、RB、[4、Q、Q2、 T、T2、X、Y、以及Y1之定義如前） 步驟6 使上述通式（X V I I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙環[5 . 4 . 0 ]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸铯等之鹼之 存在或未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與上述 通式（X X I X )所示之胺化合物或其鹽縮合，經過鹼水解後， 必要時依照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式 51 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (I e )所示之咄唑衍生物。為縮合反應所用之溶媒，例如可 舉出乙腈、N，N -二曱基曱醯胺、二曱亞砜、N -曱基咄咯啶、 曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、其混合溶媒等。反應溫 度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物 質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至5日。 為水解反應所用之溶媒，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋 喃、水、其混合溶媒等，為鹼，例如可舉出氫氧化鈉、甲 氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二甲胺等。反應溫度通常為0 °C至 回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫 度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。與步驟1-9 一樣， 其水解後之化合物在R 12、R 14、R1B、及/或Y 1擁有保護基 之場合，依照常法予以適當處理即可除去保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子 之同時R4為可具有1至5個選自上述取代基群（i)之同種 或異種之基之烷基且Z為氫原子或可具有1至5個選 自上述取代基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烷基或-C0R" 或-S〇2RG或-CONHRD或-C( = NR2G)NHR2n時之化合物例如亦可 依照以下之方法製造之。 52 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 R5
R5
2) r24-l6(XXXI)或 R24-〇H(XXXII) 3) 硫醇試劑 4) 依照需要施行 保護基之去除 HN~N ~ 2)硫醇試劑 X-Y1NH-R24 3 )依照需要施行保護基之去除 R3(He) 〈方法2> r4B R34CHO 或 >=〇 (XXXIII) Rs6 (XXXIV) <方法3> R24-L6 (XXXI) 步骤7-3 1) 水解 2) 依照需要施行 保護基之去除
x-y-nh-r4A R3 (If)
步驟7-! 1 )水解 2)依照需要施1 行保護基之去除HNA 步驟7-4 1) <方法1 > R1cCOCI . (XXI)或 r1CS〇2CI (χχπ) <方法2> R1DNC〇 (XXIII) <方法3> R1cCOOH (XXIV) <方法4 > r2Hhn >-L5(XXV) r2Gn <方法5> r4B R34CHO 或 V=〇 (XXXIII) Rs/ (XXXIV) <方法6> R24-L6 (XXXI) 2)依照需要施行保護基之去除
Χ-Υ1·Ν: 、Ζ3 324 (Ilf)
[式中之L6為i素原子、曱磺醯氧基、曱笨磺醯氧基等之 脫離基：W為2 -硝基、4 -硝基、或2，4 -二硝基；R2 4為可 具有1至5個選自上述取代基群（i i )之同種或異種之基之 C ! - 6烷基；R3 4與所鄰接之碳原子一起還原後形成R2 4 ; R4 B 53 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 及R5 B與兩者所結合之碳原子一起還原後形成分歧狀之具 有C3-6烷基之R24; 1^為可具有1至5個選自上述取代基 群（i)之同種或異種之基之Ch烷基；Z3為可具有1至5 個選自上述取代基群（ii)之同種或異種之基之Ci-6烷基， - C0Rlc，-S〇2Rlc，-C0NHR1D，或- C( = NR2G)NHR2li; ZB 為可具 有1至5個選自上述取代基群（i)之同種或異種之基之C!-6 烷基，-C0Rc，-S〇2Rc，-C0NHRD、或-C( = NR2G)NHR2n; L5、
Ric、R1D、R2(;、R2丨丨、R2、R3、R5、r6、Rl2、Q、q2、τ、Τ2、χ、 Y、以及Y1之定義如前] 步驟7 - 1 依照以下之方法1至3施行處理即可從上述通式（I I b) 所示之化合物製造本發明之上述通式（I I e )所示之化合物。 <方法1 > 1)使上述通式（lib)所示之化合物在二氯曱烧、乙酸乙酯、 四氫呋喃.、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1,8 -二氮雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（XXX)所示之醯 氯類按通常0 °C至室溫之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間 進行反應，以得到相對應之磺醯胺化合物。 2 )使所得到之磺醯胺化合物在N，N -二曱基曱醯胺、丙酮、 四氫σ夫喃、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在石炭酸卸、 碳酸鉋、氫化鈉等之鹼之存在下，依照需要添加有碘化鈉 之下，與上述通式（X X X I )所示之烷基化劑按通常室溫至回 流溫度之溫度及通常1小時至2日之時間進行Ν -烷基化， 54 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 或使所得到之磺醯胺化合物在四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、 其混合溶媒等之惰性溶媒中，在偶氮二甲酸二酯試劑（如偶 氮二曱酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等）及三苯膦之存在 下，與上述通式（X X X I I )所示之醇化合物按通常室溫至回流 溫度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行N -烷基化， 以得到所對應之N，N -二取代磺醯胺化合物。 3〜4 )對所得到之N，N -二取代磺醯胺化合物在N，N -二曱基 曱醯胺、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在碳酸鉋、 碳酸鉀等之鹼之存在下，使用酼乙酸、苯硫酚等之硫醇試 劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1日之時 間施行脫保護化，以得到所對應之第二級胺化合物後，必 要時依照常法除去保護基。 <方法2 > 對上述通式（XXXIII)所示之醛化合物或上述通式（XXXIV) 所示之酮化合物在四氫呋喃、1，2 -二氯乙烷、乙酸、其混 合溶媒等之惰性溶媒中，在氰化氫硼化鈉、三乙醯氧氫硼 化鈉等之還原劑之存在下，使用上述通式（I I b )所示之化合 物按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1日之時 間施行還原胺化。 <方法3 > 使上述通式（lib)所示之化合物在乙腈、N，N -二甲基曱醯 胺、二曱亞砜、N -曱基吼咯啶、曱醇、乙醇、2 -丙醇、其 混合溶媒等之惰性溶媒中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、 吼啶、1 , 8 -二氮雙環[5 . 4 · 0 ]十一碳-7 -烯等之鹼之存在或 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 55 1298071 未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與上述通式 (X X X I )所示之烷基化劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通 常1小時至5日之時間進行N -烷基化。 步驟7 - 2 1 )使上述通式（X X X V )所示之確醯胺化合物在四氫吱喃、乙 酸乙酯、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在偶氮二曱 酸二酯試劑（如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二曱酸二異丙酯等） 及三苯膦之存在下，與上述通式（XVII)所示之化合物按通 常室溫至回流溫度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行 N -烷基化，以得到所對應之N，N -二取代磺醯胺化合物。 2〜3 )對所得到之N，N -二取代磺醯胺化合物在N，N -二曱基 曱醯胺、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在碳酸銘、 碳酸鉀等之鹼之存在下，使用酼乙酸、苯硫酚等之硫醇試 劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1日之時 間施行脫保護化，以得到所對應之第二級胺化合物後，必 要時依照常法除去保護基即可得到本發明之上述通式（I I e ) 所示之°比σ坐衍生物。 步驟7 - 3 使上述通式（I I e )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I f )所示之 吼σ圭衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫咬喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如可舉出 氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。反應溫度 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 56 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、R2 4及/或Y 1擁 有保護基之場合，依照常法適當處理即可除去保護基。 步驟7 - 4 依照以下之方法1至6處理後，必要時按常法除去保護 基即可從上述通式（I I e )所示之化合物製造本發明之上述 通式（I I f )所示之化合物。 <方法1 > 使上述通式（I I e )所示之化合物在二氯甲烷、乙酸乙酯、 四氫呋喃、吼啶、乙腈、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在 三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、咣啶、1，8 -二氮雙環[5. 4 · 0 ] 十一碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（XXI)或（XXII) 所示之醯氣類按通常0 °C至回流溫度之溫度及通常3 0分鐘 至1日之時間進行反應。 <方法2 > 使上述通式（I I e )所示之化合物在二氣甲烧、乙酸乙酯、 四氫呋喃、吼啶、乙腈、甲苯、其混合溶媒等之惰性溶媒 中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1，8 -二氮雙環 [5. 4.0]十一碳-7-烯等之鹼之存在或未存在之下，與上述 通式（X X I I I)所示之異氰酸酯化合物按通常0 °C至回流溫 度之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行反應。 <方法3 > 使上述通式（lie)所示之化合物在Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 二氯曱烷、其混合溶媒等之惰性溶媒中，在1 -乙基-3-(3- 57 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等之縮合劑之 存在下，且在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下 或未存在之下，依照需要適當添加有1 -羥苯并三氮唑之 下，與上述通式（XXIV)所示之羧酸化合物按通常0°C至回 流溫度之溫度及通常1小時至2日之時間進行反應。 <方法4 > 使上述通式（I I e )所示之化合物在四氫p夫喃、曱醇、乙 醇、曱苯、N，N -二曱基甲醯胺、其混合溶媒等之惰性溶媒 中’與N-(窄氧幾1-等之上述通式（XXV)所示 之胍化試劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至 5日之時間進行反應。 <方法5 > 對上述通式（XXXIII)所示之醛化合物或上述通式（XXXIV) 所示之酮化合物在四氫呋喃、1，2 -二氯乙烷、乙酸、其混 合溶媒等之惰性溶媒中，在氰化氫硼化鈉、三乙醯氧氫硼 化鈉等之還原劑之存在下，使用上述通式（I I e )所示之化合 物按通常室溫至回流溫度之溫度及通常1小時至1日之時 間施行還原胺化。 <方法6 > 使上述通式（lie)所示之化合物在乙腈、N，N-二曱基曱醯 胺、二曱亞砜、N -甲基吼咯啶、甲醇、乙醇、2 -丙醇、其 混合溶媒等之惰性溶媒中，在三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、 吼啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一碳-7 -烯等之鹼之存在或 未存在之下，依照需要添加有碘化鈉之下，與上述通式 58 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (X X X I )所示之烷基化劑按通常室溫至回流溫度之溫度及通 常1小時至5日之時間進行N -烷基化。 步驟7 - 5 使上述通式（I I f )所示之化合物經過鹼水解後，必要時依 照常法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I g)所示之 吼σ坐衍生物。為水解反應所用之溶媒，例如可舉出甲醇、 乙醇、四氫吱喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如可舉出 氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、曱胺、二甲胺等。反應溫度 通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。與 步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R 12、R2 4、Y 1、及/或 Z3擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除去保護基。 本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1為氫原子，X 為氧原子，Y為-CH2CH(0H)CH2-，並且2為RB時之化合物 例如亦可依照以下之方法製造之。 s
步驟8-2 1 ) R14
Nnh (XXIX) r1b/或其鹽 2) 水解 3) 依照需要施行保護基之去除
(式中之L7為鹵素原子、曱磺醯氧基、曱苯磺醯氧基、硝 59 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 苯磺醯氧基等之脫離基；R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R12、 R14、RB、Q、Q2、T、以及T2之定義如前） 步驟8 - 1 將上述通式（X X X V I )所示之化合物在惰性溶媒中且在碳 酸絶、碳酸_、氫化鈉、氫氧化納、氟化絶等之驗之存在 下，依照需要適當添加有溴化四正丁銨等之相間移動觸媒 之下，藉上述通式（X X X V I I )所示之烷基化試劑予以0 -烷基 化即可製造上述通式（X X X V I I I )所示之化合物。為被使用於 0 -烷基化反應之溶媒，例如可舉出N，N -二曱基曱醯胺、丙 酮、四氫呋喃、氯苯、二氯曱烷、水、其混合溶媒等。反 應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料 物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至3 曰。 步驟8 - 2 使上述通式（X X X V I I I )所示之化合物在惰性溶媒中，在三 乙胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ] 十一碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸鉋等之 鹼之存在或未存在之下，與上述通式（XXIX)所示之胺化合 物或其鹽進行加合反應，而經過鹼水解後，依照需要按常 法除去保護基即可製造本發明之上述通式（I h )所示之吡唑 衍生物。為被使用於加合反應之溶媒，例如可舉出乙腈、 N，N -二曱基曱醯胺、曱醇、乙醇、四氫呋喃、其混合溶媒 等。加合反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依 所甩之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為 60 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 1小時至1日。為被使用於水解反應之溶媒，例如可舉出 甲醇、乙醇、四氫σ夫喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如 可舉出氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二甲胺等。水 解反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。與步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R12、R14 及/或R 1B擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除去 保護基。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，R1及R4均為 氫原子且Z為-C ( = N C N ) N ( R7) R8時之化合物例如亦可依照 以下之方法製造之。
R5 SCH3 Χ-Υ1·ΝΗ~{\ N-CN R3 R5 , 步驟9· 1
r6nY^Yx-丫 .叫 ^ V q2Afr3 HN-N (XXXX) 步驟9-2 1 ) HN_N (IIb) (XXXIX) XNH (XXIX) R1B/或其鹽 2) 水解 3) 依照需要施行保護基之去除
(式中之R7及R8互相相同或不同均可，而各別為氫原子， 可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C! - 6烷磺醯 胺基、C ! - 6烷基、以及C ! - 6烷氧基之同種或異種之基為取 代基之芳基，可具有選自鹵素原子、胺基、以及C!-6烷基 之基為取代基之雜芳基，或可具有1至5個選自上述取代 61 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 基群（i)之同種或異種之基之Ci-6烷基，或R7及R8兩者結 合以與所鄰接之氮原子一起形成一可具有選自羥基、胺甲 醯基、C ! - 6烷基、氧基、胺甲醯（C ! - 6烷）基、羥（C】-6烷）基、 以及Cl-6烧續酿胺（Cl-6烧）基之基為取代基之C2_6環狀胺 基；R 丨B、R2、R3、R5、R6、R12、R丨4、Q、Q2、T、T2、X、Y、 以及Y1之定義如前） 步驟9 - 1 使上述通式（I I b)所示之化合物在惰性溶媒中與上述通 式（X X X I X )所示之異硫脲化試劑進行縮合反應即可製造上 述通式（X X X X )所示之化合物。為被使用於縮合反應之溶 媒，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、甲苯、 其混合溶媒等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時 間乃依所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過 通常為1小時至1曰。 步驟9-2 使上述通式（X X X X )所示之化合物在惰性溶媒中，在三乙 胺、N , N -二異丙基乙胺、咄啶、1，8 -二氮雙環[5 · 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸铯等之鹼之 存在或未存在之下，與上述通式（XXIX)所示之胺化合物或 其鹽進行縮合反應，而經過鹼水解後，依照需要按常法除 去保護基即可製造本發明之上述通式（I i )所示之化合物。 為被使用於縮合反應之溶媒，例如可舉出甲醇、乙醇、乙 腈、2 -丙醇、N，N -二曱基曱醯胺、四氫呋喃、其混合溶媒 等。縮合反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間.乃依 62 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 所用之原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為 1小時至1日。為被使用於水解反應之溶媒，例如可舉出 曱醇、乙醇、四氫吱喃、水、其混合溶媒等，為驗，例如 可舉出氫氧化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二曱胺等。水 解反應溫度通常為0 °c至回流溫度，反應時間乃依所用之 原料物質、溶媒、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘 至1日。與步驟1 - 9 一樣，其水解後之化合物在R1B、R12、 R 14及/或Y 1擁有保護基之場合，依照常法適當處理即可除 去保護基。 在上述製造方法中，除去保護基之場合，依照常法藉上 述以外之程序適當實施亦可。 上述製造方法所得之本發明之上述通式（I )所示之化合 物可藉習用之分離手段如分別再結晶法，使用層析術之純 化法，溶媒萃取法，固相萃取法等予以單獨分離純化。 本發明之上述通式（I )所示之吼唑衍生物可依照常法成 為其藥理學上可容許之鹽。為此種鹽，可舉出其與無機酸 (如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等）加成之 酸加成鹽，與有機酸（如曱酸、乙酸、曱石黃酸、苯續酸、對 -曱苯磺酸、丙酸、檸檬酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸、 丁酸、乙二酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳 酸、麩胺酸、天門冬胺酸等）加成之酸加成鹽，與無機鹼形 成之鹽如鈉鹽、鉀鹽等，與有機胺（如N -曱基-D-還原葡萄 胺、N，N ’ 二芊伸乙二胺、2 -胺乙醇、卷（羥甲）胺曱烷、精 胺酸、離胺酸等）形成之鹽。 63 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 本發明之上述通式（i)所示之化合物亦包括其與被容許 充當醫藥品之溶媒（如水、乙醇等）所形成之溶媒和物。 在本發明之上述通式（I )所示之吼σ坐衍生物及該衍生物 之副藥中，具有不飽和鍵之化合物有二種幾何異構物之存 在，而在本發明使用順式（Ζ )體之化合物或反式（Ε )體之化 合物均可。 在本發明之上述通式（I )所示之吼σ坐衍生物及該衍生物 之副藥中，在葡萄哌喃糖氧部分或半乳哌喃糖氧部分以外 之部分擁有不對稱碳原子之化合物乃有二種光學異構物（R 配置之化合物及S配置之化合物）之存在，不過在本發明使 用其中之任一光學異構物均可，而使用此項二種異構物之 混合物亦可。 本發明之上述通式（I )所示化合物之副藥係在使用所對 應之i化物等之副藥化試劑之下，依照常法將構成副藥之 基適當導入上述通式（I )所示吼σ坐衍生物之選自經基、胺 基、以及環狀胺基（σ比唑基、吼畊環等）之1個以上之任選 之基後，順應要求，適當依照常法予以單獨分離純化即可 製得者。為被使用於羥基或胺基之構成副藥之基，例如可 舉出〇2-7酿基、（]丨-6烧氧（〇2-7酸）基、〇2-7烧氧幾（〇2-7酿） 基、C 2 - 7烷氧羰基、芳（C 2 - 7烷氧羰·）基、C i - 6烷氧（C 2 - 7烷氧 羰）基等，為被使用於環狀胺基之構成副藥之基，例如可舉 出C 2 - 7 3篮基、C 1 - 6烧氧（C 2 - 7 S篮）基、C 2 - 7烧氧魏（C 2 - 7酸）基、 C 2 - 7烷氧羰基、芳（C 2 - 7烷氧羰）基、C ! - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰） 基、（C2-7醯氧）曱基、l-(C2-7醯氧）乙基、（C2-7烷氧羰）氧 64 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 曱基、l-[(C2-7烷氧羰）氧]乙基、（C3-7環烷）氧羰氧甲基、 1 - [( C 3 - 7環烷）氧羰氧]乙基等。C I - 6烷氧（C 2 - 7醯）基係指取 代有上述Cl-6：t完氧基之上述C2-7醯基而言，C2-7烧氧叛（C2-7 醯）基係指取代有上述C 2 - 7烷氧羰基之上述C 2 - 7醯基而言， C i - 6烷氧（C 2 - 7烷氧羰）基係指取代有上述C i - 6烧氧基之上述 C 2 - 7烧氧羧基而言，（C 2 - 7醯氧）甲基係指在經基之氧原子取 代有上述C 2 - 7醯基之羥曱基而言，1 - ( C 2 - 7醯氧）乙基係指 在1-羥基之氧原子取代有上述C2-7醯基之1-羥乙基而言， (C 2 - 7烷氧羰）氧曱基係指在羥基之氧原子取代有上述C 2 - 7 烷氧羰基之羥曱基而言，1 - [( C 2 - 7烷氧羰）氧]乙基係指在 1-羥基之氧原子取代有上述C2-7烷氧羰基之1-羥乙基而 言。再者，（C 3 - 7環烷）氧羰基係指擁有上述C 3 - 7環烷基之 環狀烷氧羰基而言，（C3-7環烷）氧羰氧甲基係指在羥基之 氧原子取代有上述（C 3 - 7環烷）氧羰基之羥曱基而言， 卜[(C3-7環烷）氧羰氧]乙基係指在卜羥基之氧原子取代有 上述（C 3 - 7環烷）氧羰基之1 -羥乙基而言。此外，為構成副 藥之基，可舉出葡萄哌喃糖基或半乳哌喃糖基，例如較佳 的是’導入葡萄σ底喃糖氧基或半乳旅喃糖氧基之4 -位或6 -位之經基，進一步較佳的是，導入葡萄旅喃糖氧基之4 -位 或6-位之羥基。 本發明之上述通式（I )所示之吼唾衍生物例如在下述之 人體 S G L Τ 1活性阻礙作用確認試驗中發揮了強力之人體 SGLT1 活性阻礙作用，又在用鼠之血糖值上升抑制作用確 認試驗中發揮了優異之血糖值上升抑制作用。如此，使本 65 312/發明說明_ 補件)/92-12/92123126 1298071 發明之上述通式（i)所示之吼唑衍生物在小腸中表現優異 之S G L Τ 1活性阻礙作用，以阻礙或遲延葡萄糖或半乳糖之 吸收時，藉此可顯著抑制血糖值之上升，及/或使血中半乳 糖值降低。因此，含有本發明之上述通式（I )所示之吼σ坐衍 生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽 之副藥為有效成分之醫藥組成物極有用於充作下述藥劑： 食後高血糖抑制劑，使耐糖能力異常（I G Τ )者或空腹時血糖 異常（I F G )者不致轉變為糖尿病之移行阻止劑，以及小腸中 之S G L Τ 1活性所關聯之例如糖尿病、耐糖能力異常、空腹 時血糖異常、糖尿病性合併症（例如網膜症、神經障礙、腎 症、潰瘍、大血管症等）、肥胖症、高胰島素血症、高脂質 血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、 動脈粥瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿 酸血症、痛風等起因於高血糖症之疾病之預防或治療藥， 以及起因於血中半乳糖值之上升之疾病（如半乳糖血症等） 之預防或治療藥。 再者，本發明之化合物亦可以與S G L Τ 1活性阻礙藥以外 之至少一種藥劑適當組合以供使用。為可與本發明之化合 物組合使用之藥劑，例如可舉出胰島素感受性增強藥、糖 吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性 阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗 藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二 肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 Β阻礙藥、肝 醣磷酸解酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙 66 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、 D -手性-環己六醇（D-chiroinositol)、肝SI合成酵素激酶 - 3 阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1類似 體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡質 類似體、澱粉經絡質激動藥、醛醣還原酶阻礙藥、後期糖 化終產物(advanced glycation endproducts)生成阻礙 藥、蛋白激酶C阻礙藥、τ -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離 子通道拮抗藥、轉錄因子N F - /c B阻礙藥、脂質過氧化酶阻 礙藥、N -乙醯化- α -鍵合-酸-二月太酶（Ν - acetylated-a -linked-acid-dipeptidase)阻礙藥、胰島素樣生長因子 -1、血小板由來生長因子（PDGF)、血小板由來生長因子 (PDGF)類似體（例如 PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF-AB 等）、上 皮增殖因子（E G F )、神經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、 5 -經-1-曱尿囊素、EGB - 761、比脈克洛莫爾（bimoclomol)、 蘇洛狄西（sulodexide)、Y-128、止瀉藥、瀉藥、經曱基戊 二醯輔酶A還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e，苯氧二甲基 乙酸衍生物，以下皆同）系化合物、yS 3 -腎上腺素受容體激 動藥、醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、普樂布可爾 (probucol，4,4，-亞異丙硫-雙（2,6-二第三丁苯酚），以下 皆同）、甲狀腺激素受容體激動藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂 酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶 阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、 低比重脂蛋白受容體增強藥、菸鎗酸衍生物、膽汁酸吸附 藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙 67 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 藥、食慾抑制藥、血管緊縮素變換酶阻礙藥、中性内肽酶 阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗藥、内向絲胺酸變換酶 阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、 血管擴張性降壓藥、交換神經遮斷藥、中樞性降壓藥、α 2 -腎上腺素受容體激動藥、抗血小板藥、尿酸生成阻礙藥、 尿酸排泄促進藥、尿鹼化藥等。 在本發明之化合物與一種或更多之上述藥劑組合使用 之場合，本發明之給予形態包括單一製劑之同時給予，個 別製劑經過同一或不同給予路線之同時給予，以及個別製 劑藉由同一或不同給予路線之錯開時間間隔之給予，由本 發明之化合物與上述藥劑組合而成之醫藥乃包括如上述之 單一製劑之給予形態及個別製劑組合之給予形態。 本發明之化合物與一種或更多之上述藥劑組合時，可藉 此得到上述疾病之預防或治療上之相加效果以上之有利效 果。或者，同樣地，與單獨使用之場合相較，可減少其使 用量，或可免除或減輕其一起使用之藥劑（即S G L Τ 1活性阻 礙藥以外之藥劑）之副作用。 關於組合使用之藥劑之具體化合物，可處置之適當疾 病，如下述予以例示，但本發明之内容並未受到此項例子 之限制，而具體化合物包括其游離體及其藥理學上可容許 之鹽，或其他之藥理學上可容許之鹽。 為胰島素感受性增強藥，可舉出如下：如 troglitazone 、 piogl itazone 鹽西复鹽、rosiglitazone 川員 丁烤二酸鹽、dalglitazone sodium 、 GI-262570 、 68 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 isaglitazone、 LG-100641、 NC-2100、 T-174、 DRF-2189、 CLX-0921、CS-Oil、GW-1929、siglitazone、eng 1 i tazone sodium、N I P - 2 2 1等之過氧化物酶體增殖藥活性化受容體 7激動藥；如GW-9578、BM-170744等之過氧化物酶體增殖 藥活性化受容體α激動藥；如 GW- 4 0 9 5 4 4、KRP- 2 9 7、 NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158、DRF-MDX8 等之過氧化物酶體增殖藥活性化受容體a / r激動藥；如 ALRT-268、 AGN-4204、 MX-6054、 AGN-194204、 LG-100754、 bexarotene 等之類視色素 X 受容體激動藥；以及如 reglixane、0N0-581 6、MBX-1 02 > CRE- 1 6 2 5、FK-614、 CLX-0901、 CRE-1633、 NN-2344、 BM-13125、 BM-501050 > HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-1526卜 GW-544、 AZ-242、 LY-510929、 AR-H049020、 GW-501516 等之其他之 胰島素感受性增強藥。胰島素感受性增強藥尤其在糖尿 病、对糖能力異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素 血症、高脂質血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、月旨 質代謝異常、動脈粥瘤硬化症之處置上較佳，又由於改善 末梢之胰島素刺激傳達機構之異常，促進血中葡萄糖被組 織收容之作用而降低血糖值，因此在糖尿病、耐糖能力異 常，高胰島素血症之處置上進一步較佳。 為糖吸收阻礙藥，可舉出SGLT1活性阻礙藥以外之化合 物如下:acarbose、voglibose、miglitol 、CKD-711、 eniiglitate、MDL-25，637、camiglibose、MDL-73, 945 等 之a -葡萄糖苷酶阻礙藥，A Z M - 1 2 7等之a -澱粉酶阻礙藥 69 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 等。糖吸收 性合併症、 阻礙食物所 礙葡萄糖對 一步較佳。 為二縮脈 metformine 異常、糖尿 由於具有對 糖之促進作 使血糖值降 血症之處置 為膜島 chlorpropa glyclopyra g 1 i c 1 a z i d e g 1 i b o r n u r i glybuthiaz g 1 y m i d i n e s t o 1 s i c 1 a m i m i t i g 1 i n i d 包括R 0 - 2 8 -藥尤其在糖 上較佳，又 阻礙藥尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿 肥胖症、高胰島素血症之處置上較佳，又由 含碳氫化物在消化管中之酵素消化而遲延或 體内之吸收，因此在耐糖能力異常之處置上 藥’可舉出 phenformine、 buformine 鹽酸鹽 鹽酸鹽等。二縮胍藥尤其在糖尿病、耐糖能 病性合併症、高胰島素血症之處置上較佳， 肝臟之產生糖之抑制作用，對組織之厭氣性 用，或對末梢之胰島素抵抗性之改善作用等 低’因此在糖尿病、而才糖能力異常、南騰島 上進一步較佳。 素分泌促進藥，可舉出 tolbutamide mide 、 tolazamide 、 acetohexam i de m i d e 、 glyburide(gl ibenclamide) 、1-butyl -3-metanilylurea、carbutamide d e、glipizide、g 1 i qu i done、glisoxepid ole 、 glybuzole 、 glyhexamide odium 、 glypinamide 、 phenbutamide d e 、 glimepiride 、 nategl inide ecalcium 水合物、repaglinide 等，再者， -1 6 7 5等之葡萄激酶活性化藥。胰島素分泌促 尿病、削糖能力異常、糖尿病性合併症之處 由於對胰臟Θ細胞起作用而增加胰島素之 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 病 於 阻 進 力 又 解 ， 素 亦 進 置 分 70 1298071 泌，使血糖值降低，因此在糖尿病、耐糖能力異常之處置 上進一步較佳。 為S G L T 2活性阻礙藥，可舉出T - 1 0 9 5，日本專利特開平 1〇 ~ 2 3 7 0 8 9 號公報、特開 2 0 0 1 - 2 8 8 1 7 8 號公報、W0 01/1614 7 公報、W001/27128 公報、W001/68660 公報、WO01/74834 公報、WO01/74835 公報、W002/28872 公報、W002/36602 公報、W 0 0 2 / 4 4 1 9 2公報、W 0 0 2 / 5 3 5 7 3公報等所載述之化合 物等。S G L T 2活性阻礙藥尤其在糖尿病、耐糖能力異常、 糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素血症之處置上較佳， 又由於抑制腎臟之尿細管中之葡萄糖之再吸收而使血糖值 降低，在糖尿病、耐糖能力異常、肥胖症、高胰島素血症 之處置上進一步較佳。 為胰島素或胰島素類似體，可舉出人體胰島素，動物由 來之胰島素，人體或動物由來之胰島素類似體。此項藥劑 尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症之處置上 較佳，而在糖尿病、耐糖能力異常之處置上進一步較佳。 為升血糖激素受容體拮抗藥，可舉出 BAY- 2 7 - 9 9 5 5、 N N C - 9 2 - 1 6 8 7等，為胰島素受容體激酶刺激藥，可舉出 TER-17411、 L-783281、 KRX-613 等，為三肽基肽酶 II 阻 礙藥，可舉出U C L - 1 3 9 7等，為二肽基肽酶I V阻礙藥，可 舉出 NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98 等，為蛋白酪胺酸 磷酸酯酶-1B 阻礙藥，可舉出 PTP-112、0086839、 P N U _ 1 7 7 4 9 6 等，為肝醣磷酸分解酶阻礙藥，可舉出 N N - 4 2 0 1、CP - 3 6 8 2 9 6等，為果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥，可 71
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 舉出 R-132917 等，為丙酮酸去氫酶阻礙藥，可舉出 AZD-7545等，為肝醣新生阻礙藥，可舉出FR-225659等， 為升血糖激素樣肽-1類似體可舉出e X e n d i η - 4、C J C - 1 1 3 1 等，為升血糖激素樣肽-1 激動藥，可舉出 A Ζ Μ - 1 3 4、 L Υ - 3 1 5 9 0 2，為澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體、或澱粉經 絡質激動藥，可舉出p r a m 1 i n t i d e乙酸鹽等。本節至此所 述之藥劑，及前述之葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、以及升血糖激素 樣肽-1尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症、 高胰島素血症之處置上較佳，而在糖尿病、耐糖能力異常 之處置上進一步較佳。 為酸醣還原酶阻礙藥，可舉出ascorbylgamolenate、to lrestat 、 epalrestat 、 ADN-138 、 BAL-ARI8 、 ZD-5522 、 ADN-311 、 GP-1447 、 IDD-598 、 fidarestat 、 sorbinil 、 ponalrestat 、 risarestat 、 zenarestat 、 minalrestat 、 methosorbini1 、 AL-1567 、 imirestat 、 M-16209 、 TAT、 AD-5467 、 zopolrestat 、 AS-3201 、 NZ-314 、 SG-210 、 J T T - 8 1 1、1 i n d o 1 r e s t a t。酸醣還原酶阻礙藥具有阻礙酸醣 還原酶之作用，藉此使糖尿病合併症組織降低其持續性高 血糖狀態時之因多元醇代謝路線之亢進而過剩蓄積之細胞 内葡萄糠醚，從而尤其在糖尿病合併症之處置上較佳。 為後期糖化終產物生成阻礙藥，可舉出p y r i d ο X a m i n e、 OPB-9195、 ALT-946、 ALT-711 、 pimagedine 鹽酸鹽等。後 期糖化終產物生成阻礙藥由於阻礙由糖尿病狀態之持續性 72 312/發明說明書(補件)/私12他123126 1298071 高血糖所亢進之後期糖化終產物之產生而減輕細胞障礙， 尤其在糖尿病性合併症之處置上較佳。 為蛋白激酶C阻礙藥，可舉出LY-333531、midostaurin 等。蛋白激酶C阻礙藥由於抑制由糖尿病狀態之持續性高 血糖所引起之蛋白激酶C活性之亢進，尤其在糖尿病性合 併症之處置上較佳。 為胺基酷酸受容體拮抗藥，可舉出topiramate等， 為納離子通道拮抗藥，可舉出 mexiletine 鹽酸鹽、 oxcarbazepine 等，為轉錄因子 NF -/cB阻礙藥，可舉出 dexlipotam等，為脂質過氧化酶阻礙藥，可舉出tirilazad 曱磺酸鹽，為N -乙醯化-α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥，可舉 出 GPI-5693 等，而為肉酸衍生物，可舉出 carnitine、 levacecarnine 鹽酸鹽 、 氯 化 levocarnitine 、 levocarnitine ' ST-261 等。本節至此所述之藥劑，及前 述之膜島素樣生長因子-I、血小板由來生長因子、血小板 由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神經生長因子、尿 核苷、5 -羥- 1 -曱尿囊素、E G B - 7 6 1、比脈克洛莫爾、蘇洛 狄西、以及Y - 1 2 8尤其在糖尿病性合併症之處置上較佳。 為止；寫藥或满藥，可舉出 polycarbophil calcium、單 寧酸白蛋白、氫氧硝酸鉍等，此項藥劑尤其在糖尿病等所 帶來之泄瀉、便秘等之處置上較佳。 為羥曱基戊二醯輔酶 A 還原酶阻礙藥，可舉出 cerivastatin sodium、 pravastatin sodium、 lovastatin、 simvastatin' fluvastatin sodium、atorvastatin calcium 73 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 水合物、SC-45355 、 SQ-33600 、 CP-83101 、 BB-476 、 L-669262 、 S-2468 、 DMP-565 、 U-20685 、 BAY-x-2678 、 BAY-10-2987 、 pitavastatin calcium 、 rosuvastatin calcium 、 colestolone 、 dalvastatin 、 acitemate 、 mevastatin、cri1vastatin、BMS- 1 8 0 4 3 1、BMY- 2 1 9 5 0、 glenvastatin 、 carvastatin 、 BMY-22089 、 bervastatin 等。羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶阻礙藥尤其在高脂質血 症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動 脈粥瘤硬化症之處置上較佳，又由於阻礙羥曱基戊二醯輔 酶A還原酶而使血中膽固醇降低，在高脂質血症、高膽固 醇血症、動脈粥瘤硬化症之處置上進一步較佳。 為斐布累系化合物，可舉出bezaiibrate、beclobrate、 binifibrate、 ciprofibrate、 clinofibrate、 clofibrate、 clof ibrate alminium、clofibric acid、etof ibrate、 fenofibrate、 gemfibrozil、 nicofibrate、 pirifibrate 、 ronifibrate、 simfibrate、 theofibrate ' AHL-157 等 o 斐布累系化合物尤其在高胰島素血症、高脂質血症、高膽 固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥瘤硬 化症之處置上較佳，又藉肝臟中之脂蛋白脂酶之活性化或 脂肪酸氧化亢進而使血中三甘油酯降低，因此在高脂質血 症、高三甘油S旨血症、動脈粥瘤硬化症之處置上進一步較 佳。 為冷3-腎上腺素受容體激動藥，可舉出 BRL-28410、 SR- 5 8 6 1 1 A 、 ICI- 1 9 8 1 5 7 、 ZD- 2 0 7 9 、 BMS-l 9 4 44 9 、 74 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 BRL-37344 、 CP-331679 、 CP-114271 、 L-750355 、 BMS- 1 8 7 4 1 3、SR- 5 9 0 6 2 A、BMS- 2 1 0 2 8 5、LY- 3 7 7 6 0 4、 SWR-0342SA、 AZ-40140、 SB-226552、 D-7114、 BRL-35135 、 FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、A卜9677、GW-427353、 N - 5984、GW-2696、YM178等。/?3-腎上腺素受容體激動藥 尤其在肥胖症、高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血 症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置上較佳，又由 於刺激脂肪中之石3 -腎上腺素受容體，引起脂肪酸氧化之 亢進而消耗能量，因此在肥胖症、高胰島素血症之處置上 進一步較佳。 為醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥，可舉出 NTE-122、MCC-147、PD- 1 3 2 3 0 卜2、DUP-129、11- 7 3 48 2、 U-76807 、 RP-70676 、 P-06139 、 CP-113818 、 RP-73163 、 FR-129169 、 FY-038 、 EAB-309 、 KY-455 、 LS-3115 、 FR-145237 、 T-2591 、 J-104127 、 R-755 、 FCE-28654 、 YIC-C8-434 、 avasimibe 、 CI-976 、 RP-64477 、 F-1394 、 eldacimibe、 CS-505、 CL-283546、 YM-17E、 lecimibide、 4 4 7C88、YM- 7 5 0、E- 5 3 2 4、KW- 3 0 3 3、HL- 0 0 4、ef lucimibe 等。醯輔酶 A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥尤其在高脂質血 症、高膽醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置 上較佳，又由於阻礙醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶而使血中 膽固醇降低，在高脂質血症、高膽固醇血症之處置上進一 步較佳。 為曱狀腺激素受容體激動藥，可舉出 1 i 〇 t h y r ο n i n e 75 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 sodium、 levothroxine sodium、 KB-2611 等，為膽固醇吸 收阻礙藥，可舉出ezetimibe、SCH - 48461等，為脂酶阻礙 藥，可舉出 orlistat 、 ATL-962 、 AZM-131 、 RED-103004 等，為肉酸軟脂醯基轉移酶阻礙藥，可舉出etomoxir等， 為鯊烯合成酶阻礙藥，可舉出SDZ-268 - 198、BMS-188494、 A-87049、RPR- 101821、ZD-9 7 20、RPR-107393、ER-27856 等，為於驗酸衍生物，可舉出於驗酸、於殮醯胺、n i c 〇 m ο 1、 niceritrol、acipimox、nicorandil 等，為膽汁酸吸附藥， 可舉出 colestyramine 、 colestilan 、 colesevelam 鹽酸 鹽、G T - 1 0 2 - 2 7 9等，為鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥，可舉 出264W94、S-8921、SD-5613等，而為膽固醇酯轉送蛋白 阻礙藥，可舉出 PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414 等。本節至此所述之藥劑，及前述之普樂布可爾、微粒體 三甘油酯轉移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、以及低比 重脂蛋白受容體增強藥尤其在高脂質血症、高膽固醇血 症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置上較佳。 為食慾抑制藥，可舉出一元胺再吸收阻礙藥、血清素 (s e r 〇 t ο n i n e )再吸收阻礙藥、血清素釋放刺激藥、血清素 激動藥（尤其是 5 Η T 2 c -激動藥）、正腎上腺素再吸收阻礙 藥、正腎上腺素釋放刺激藥、α 1 -腎上腺素受容體激動藥、 /3 2 -腎上腺素受容體激動藥、多巴胺（dopamine)激動藥、 類大麻^(cannabinoid)受容體拮抗藥、7-胺丁酸受容體 拮抗藥、H3-組織胺拮抗藥、L-組胺酸、0B 蛋白 質’’leptin”（一種防肥胖之基因）、’’leptin”類似 76
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 體’ leptin’受容體激動藥、黑皮質激素（meianocortin) 受容體激動藥（尤其是MC3-R激動藥、MC4-R激動藥）、α -黑素細胞刺激激素、古柯蠄及安非他命調節轉錄產物、桃 花心木蛋白、腸-腦飽食信號/脂肪節制肽（e n t e r 〇 s t a t i η ) 激動藥、降血鈣素（c a 1 c i t ο n i n )、降血鈣素關聯基因肽、 鈴擔肽（bombesin)、縮膽囊肽（cholecystokinin)激動藥 (尤其是CCK-A激動藥）、促腎上腺皮質素（corticotropin) 釋放激素、促腎上腺皮質素釋放激素類似體、促腎上腺皮 質素釋放激素激動藥、CRF(Corticotrophin-Releasing 以(：1:〇1〇類神經肽，，111«0001"1：丨11，，、生長激素抑制素 (somatostatin)、生長激素抑制素類似體、生長激素抑制 素受容體激動藥、下垂體腺誓酸環化酶活化肽、腦由來神 經生長因子、毛樣體神經向性因子、促甲狀腺素 (thyrotropin)釋放激素、内生十三肽神經傳遞質 (n e u r 〇 t e n s i η )、C R F 類神經肽 ” s a u v a g e i n e ”、神經肽 Y 拮 抗藥、腦内鎮痛肽（〇 p i 〇 i d p e p t i d e，其與嗎啡相同之受容 體起作用）拮抗藥、甘丙肽（g a 1 a n i η )拮抗藥、黑素集中激 素受容體拮抗藥、刺鼠（a g 〇 u t i )關聯蛋白阻礙藥、神經 肽’’orexin”受容體拮抗藥等。具體可舉出如下：為一元胺再 吸收阻礙藥，可舉出 m a z i n d ο 1等；為血清素再吸收阻礙 藥’可舉出 dexfenfluramine 鹽酸鹽、fenfluramine、 s i bu t ram i ne 鹽酸鹽、fluv〇xamine 順 丁烯二酸鹽、 sertraline 鹽酸鹽等；為血清素激動藥，可舉出 inotriptan、（ + )norfen：nuramine 等；為正腎上腺素再吸 77 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 收阻礙藥，可舉出bupropion、GW-320659等；為正腎上腺 素釋放刺激藥，可舉出i~olip:rani、YM-992等；為/32 -腎上 腺素受容體激動藥，可舉出安非他命（amphetamine)、 dextroamphetamine 、 phentermine 、 benzphetam i ne 、 methamphetamine 、 phendimetrazine 、 phenmetrazine 、 diethylpropione 、 phenylpropanolamine 、 clobenzorex 等；為多巴胺激動藥，可舉出 ER-230、doprexin、 bromocriptin曱磺酸鹽等；為類大麻苔受容體拮抗藥，可 舉出 rimonabant等：為胺丁酸受容體拮抗藥，可舉出 topiramate等：為Hs-組織胺拮抗藥，可舉出GT-2394等； 為0B蛋白質’’leptin”、0B蛋白質’’leptin”類似體、或0B 蛋白質’’leptin”受容體激動藥，可舉出LY - 355101等；為 縮膽囊肽激動藥（尤其是 CCK-A 激動藥），可舉出 SR-14613卜 SSR-125180、 BP-3.200、 A-71623、 FPL-15849、 GI-248573、 GW-7178、 GI-18177卜 GW-7854、 A-71378 等； 而為神經肽Y拮抗藥，可舉出SR - 120819-A、PD-160170、 NGD-95-；l、BIBP-3226、1229 -U- 9 卜 CGP-71683、BIBO-3304、 CP- 6 7 1 9 0 6 - 0 1、J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥尤其在糖尿病、 耐糖能力異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高脂質血症、 高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥 瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、 痛風之處置上較佳，又由於促進或阻礙中樞之食慾調節系 統中之腦内一元胺或生理活性肽之作用以抑制食慾而使攝 取能量減少，在肥胖症之處置上進一步較佳。 78 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 為血管緊縮素變換酶阻礙藥，可舉出 captopril、 enalapril 順丁婦二酸鹽、alacepril、delapril 鹽酸鹽、 ramipril、 lisinopril、 imidapril 鹽酸鹽、benazepril 鹽酸鹽、ceronapri1 一 水合物、cilazapril、 fosinopril sodium、 perindoprilerbumine、 moveltipril calcium、 quinapril 鹽酸鹽、spirapril 鹽酸鹽、temocapri 1 鹽酸 鹽、trandolapri 1、zofenopri 1 calcium、moexipril 鹽 酸鹽、rentiapril等。血管緊縮素變換酶阻礙藥尤其在糖 尿病性合併症、高血壓之處置上較佳。 為中性内肽酶阻礙藥，可舉出 omapatrilat 、 MDL-100240 、 fasidotril 、 sampatrilat 、 GW-660511X 、 mixanpril 、 SA-7060 、 E-4030 、 SLV-306 、 ecadotril 等 。 中性内肽酶阻礙藥尤其在糖尿病性合併症、高血壓之處置 上較佳。 為血管緊縮素 II 受容體拮抗藥，可舉出 candesartanci lexeti 1、candesartan cilexetil/ hydrochlorothiazide、 losaltanpotassium、 eprosartan 曱石黃酸鹽、valsartan 、 telmisartan 、 irbesartan 、 EXP-3174、 L-158809、 EXP-3312、 olmesartan、 tasosartan、 KT-3-671、GA-01 13、RU- 6 4 2 7 6、EMD- 9 0 4 2 3、BR- 9 7 0 1 等 ° 血管緊縮素I I受容體拮抗藥尤其在糖尿病性合併症、高血 壓之處置上較佳。 為内向絲胺酸變換酶阻礙藥，可舉出 C G S - 3 1 4 4 7、 CGS-35066、SM-19712等，為内向絲胺酸受容體拮抗藥， 79
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 可舉出 L-749805 、 TBC-3214 、 BMS-182874 、 BQ-610 、 TA-0201 、 SB-215355、 PD-180988 、 sitaxsentan sodium 、 BMS- 1 93884、darusentan、TBC-3711、bosentan、tezosentan sodium、J-l 0 4 1 3 2、YM- 5 9 8、S-0139、SB- 2 3 4 5 5 1、 RPR- 1 1 8 0 3 1 A 、 ATZ- 1 9 9 3 、 RO- 6 1 - 1 7 9 0 、 ABT- 5 4 6 、 enrasentan、BMS-207940等。本節至此所述之藥劑尤其在 糖尿病性合併症、高血壓之處置上較佳，而在高血塵之處 置上進一步較佳。 為利尿藥，可舉出 chlortaridon 、 metolazone 、 cyclopenthiazide 、 trichlormethiazide 、 hydrochlorothiazide 、 hydroflumethiazide 、 pentylhydrochlorothiazide 、 penflutizide 、 methiclothiazide、 indapamide、 tripamide、 mefluside 、 azosemide、 ethacrynicacid、 torasemide、 piretanide、 furosemide 、 bumetanide 、 meticrane 、 potassiumcanrenoate ^ spironolactone、 triamterene、 胺茶驗（aminophylline)、 cicletanine 鹽酸鹽、LLU-α 、 PNU-80873A、 isosorbide、 D-甘露糖醇、D-葡萄糖醇、果 糖、甘油、acetazolamide、 methazolamide、 FR-179544、 OPC-31260、 lixivaptan、 conivaptan 鹽酸鹽。利尿藥尤 其在糖尿病性合併症、高血壓、充也性心力衰竭、浮腫之 處置上較佳，又由於使尿排泄量增加以降低血壓或改善浮 腫，在高血壓、充血性心力衰竭、浮腫之處置上進一步較 佳。 80 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 為I丐拮抗藥，可舉出 aranidipine、 efonidipine鹽酸 鹽、nicardipine 鹽酸鹽、barnidipine 鹽酸鹽、benidipine 鹽酸鹽、manidipine 鹽酸鹽、cilnidipine、 nisoldipine、 nitrendipine、 nifedipine、 nilvadipine、 felodipine、 amlodipinebesilate、 pranidipine、 lercanidipine 鹽酸 鹽、isradipine、 ergodipine、 azelnidipine、 lacidipine、 vatanidipine 鹽酸鹽、lemildipine、 diltiazem 鹽酸鹽、 clentiazem 順 丁烯二酸鹽、verapamil 鹽酸鹽、 S-verapami 1 、fasudil 鹽酸鹽、bepridil 鹽酸鹽、 galopamil 鹽酸鹽等，為血管擴張性降壓藥，可舉出 indapamide、 todrazine 鹽酸鹽、hydralazine 鹽酸鹽、 cadralazine、budralazine等，為交換神經遮斷藥，可舉 出 amosulalol 鹽酸鹽、terazosin 鹽酸鹽、bunazosin 鹽 酸鹽、prazosin 鹽酸鹽、doxazosin 甲石黃酸鹽、propranolol 鹽西曼鹽、atenolol、metoprolol 酒石 鹽、carvedilol、 nipradilol 、 celiprolol 鹽酸鹽、nebivolol 、 betaxolol 鹽酸鹽、pindolol、 tertatlol 鹽酸鹽、bevantolol 鹽酸 鹽、timolol 順丁稀二酸鹽、carteolol 鹽酸鹽、bisoprolol 反 丁稀二酸鹽、bopindolol 丙二酸鹽、nipradilol、 penbutolol 硫酸鹽、acebutolol 鹽酸鹽、tilisolol 鹽酸 鹽、nadolol、 urapidil、 indolamine 等，為中樞性降壓 藥，可舉出reserpine等，為α2-腎上腺素受容體激動藥， 可舉出 clonidine 鹽酸鹽、methyldopa 、 CHF-1035 、 guanabenz 乙酉交鹽、guanfacine 鹽酉交鹽、moxonidine、 81 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 1〇f e x i d i n e、t a 1 i p e x ο 1 鹽酸鹽等。本節至此所述之藥劑 尤其在高血壓之處置上較佳。 為抗血小板藥，可舉出 ticlopidine 鹽酸鹽、 dipyridamol 、 c i 1o s t a ζ ο 1 、 ethyl icosapentate 、 sarpogrelate 鹽 S踅鹽、dilazep 鹽 S曼鹽、trapidil 、 beraprost sodium、阿斯匹靈等。抗血小板藥尤其在動脈 粥瘤硬化症、充血性心力衰竭之處置上較佳。 為尿酸生成阻礙藥，可舉出 aliopurinol、 oxypurinol 等，為尿酸排泄促進藥，可舉出 be n zb roma rone、probenecid 等，而為尿鹼化藥，可舉出碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸 納等。本節至此所述之藥劑尤其在高尿酸血症、痛風之處 置上較佳。 例如，在本發明之化合物與S GLT 1活性阻礙藥以外之藥 劑組合使用之場合，在糖尿病之處置上較佳之組合為，該 化合物與選自胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮 胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或 胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受容體 激酶刺激藥、三肽基肽酶II阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙 藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻 礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙 藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己 六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、 升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱 粉經絡質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質激動藥、以及 82 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 食慾抑制藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，其進一步 較佳之組合為該化合物為選自胰島素感受性增強藥、二縮 胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或 胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受容體 激酶刺激藥、三肽基肽酶II阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙 藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻 礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙 藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己 六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、 升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激素樣肽-1激動藥、澱 粉經絡質、澱粉經絡質類似體、以及澱粉經絡質激動藥所 組成一群之至少一種藥劑之組合，而最合適之組合為該化 合物與選自胰島素感受性增強藥、二縮胍藥、胰島素分泌 促進藥、S A LT 2活性阻礙藥以及胰島素或胰島素類似體所 組成一群之至少一種藥劑之組合。同樣地，在糖尿病性合 併症之處置上較佳之組合為，該化合物與選自胰島素感受 性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥 S G LT 2活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、升血糖激素 受容體拮抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶II 阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-1 B 阻礙藥、肝醣磷酸分解酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙 藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣 新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3 阻 礙藥、升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1類似體、升 83 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 血糖激素樣肽-1 激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡質類似 體、澱粉經絡質激動藥、醛醣還原酶阻礙藥、後期糖化終 產物生成阻礙藥、蛋白激酶 C阻礙藥、7 -胺基酪酸受容 體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、轉錄因子N F - /c B阻礙藥、 脂質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化-α -鍵合-酸-二肽酶阻礙 藥、胰島素樣生長因子-I、血小板由來生長因子、血小板 由來生長因子類似體、上皮增殖因子、神經生長因子、肉 酸衍生物、尿核苷、5 -經-1 -曱尿囊素、E G Β - 7 6 1、比脈克 洛莫爾、蘇洛狄西、Υ - 1 2 8、血管緊縮素變換酶阻礙藥、中 性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素I I受容體拮抗藥、内向絲胺 酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮抗藥、以及利尿藥 所組成一群之至少一種藥劑之組合，而進一步較佳之組合 為該化合物與選自醛醣還原酶阻礙藥、血管緊縮素變換酶 阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、以及血管緊縮素I I受容體拮 抗藥所組成一群之至少一種藥劑之組合。再者，在肥胖症 之處置上較佳之組合為，該化合物與選自胰島素感受性增 強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT 2 活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、升血糖激素受容體 拮抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶 I I阻礙 藥、二肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酷胺酸填酸S旨酶-1 Β阻礙 藥、肝醣磷酸分解酶阻礙、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果 糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻 礙藥、D -手性-環己六醇、肝醣合成酵素激酶-3 阻礙藥、 升血糖激素樣肽-1、升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖激 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 84 1298071 素樣肽-1激動藥、澱粉經絡質、澱粉經絡質類似體 經絡質激動藥、/9 3 -腎上腺素受容體激動藥、以及 制藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，而進一步 組合為該化合物與選自S G L T 2活性阻礙藥、冷3 -腎 受容體激動藥、以及食慾抑制藥所組成一群之至少 劑之組合。 在本發明之醫藥組成物使用於實際治療之場合， 法使用各種劑型。為此項劑型，例如可舉出散劑、影 細粒劑、乾糖漿劑、鍵劑、膠囊劑、注射劑、液劑 劑、坐劑、貼附劑等，而予以經口或非經口給予。 本發明之醫藥組成物亦包括如消化管黏膜附著性製 徐放性製劑（例如國際公開第W0 9 9 / 1 0 0 1 0號小冊子 公開第W 0 9 9 / 2 6 6 0 6號小冊子、日本專利特開2 0 0 1 號公報）。 上述醫藥組成物係可視其劑型，藉調劑學上所用 法，與適當之賦形劑、崩潰劑、結合劑、滑澤劑、骑 緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕、潤劑、乳化劑、分 安定化劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物適當混合 稀釋•溶解處理，以依照常法施行調劑即可製成者。 在與S G L T 1活性阻礙藥以外之藥劑組合使用之場合 活性成分同時或各別地與上述一樣予以製劑化即可 之。 在實際治療上使用本發明之醫藥組成物之場合， 成分（即上述通式（I )所示之咣唑衍生物或該衍生物 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 、澱粉 食慾抑 較佳之 上腺素 一種藥 依照用 ί粒劑、 、軟膏 再者， 劑等之 、國際 - 2 5 6 7 之手 t釋劑、 散劑、 或予以 再者， ，將各 製造 其有效 在藥理 85 1298071 學上可容許之鹽，或上述衍生物或鹽之副藥）之給予量係依 病人之年齡，性別，體重，疾病及治療之程度等而適當決 定者，不過在經口給予之場合，成人每日之給予量約略在 0.1〜1000 mg之範圍内，而在非經口給予之場合，成人每曰 之給予量約略在0 . 0 1〜3 0 0 mg之範圍内，可按一次或分成數 次適當給予。再者，在與S G L T1活性阻礙藥以外之藥劑組 合使用之場合，可依照S G L T 1活性阻礙藥以外之藥劑之給 予量，減少本發明化合物之給予量。 【實施方式】 [實施例] 茲根據以下之參考例、實施例、以及試驗例進一步詳細 說明本發明之内容，但本發明並未受到其内容之限制。 參考例1 2-胺基-2-甲基丙醯胺 將1-羥苯并三氮唑（0.63g)，l -乙基-3-(3-二曱胺丙）羰 二亞胺鹽酸鹽（1.21g)，三乙胺（1.76mL)，以及28%氨水 溶液（2mL)加入2-辛氧羰胺-2-曱基丙酸（lg)之N，N -二曱 基曱醯胺（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次用 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸，水，1 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液，水，以及飽 和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除 溶媒而得到2 -苄氧羰胺-2 -曱基丙醯胺（0 . 2 6 g )。使之溶於 曱醇（5 m L )，對此添加1 0 % I巴碳粉末（3 0 m g )，在氫氣氣氛 下且在室溫下攪拌3小時。濾除不溶物後，使濾液在減壓 86 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 下濃縮而得到標題化合物（0 · 1 1 g)。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.15 (6Η, s), 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H, brs) 參考例2 2 - ( 2 -硝笨磺醯胺）乙醯胺 將2 -硝苯磺醯氣（Ο · 2 7 g )加入胺乙醯胺鹽酸鹽（Ο · 1 1 g ) 及三乙胺（0.35mL)之二氯曱烧（3mL)懸浮液，而在室溫下檟: 拌1小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙 酯予以萃取。將有機層依次用水及飽和食鹽水予以洗滌， 藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝 膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱烷/曱醇=2 0 / 1 )純化而得 到標題化合物（7 2 mg )。 ^-NMR (DMS〇-d6) δρριη: 3.57 (2Η, d, J=5.9Hz), 7.1 (1H, brs), 7.33 (1H, brs), 7.8-7.9 (2H, m), 7.95-8.1 (2H, m), 8.16 (1H, t, J=5.9Hz) 參考例3 (S ) - 2 - ( 2 -硝笨磺醯胺）丙醯胺 在使用L -胺丙醯胺鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.33 (3Η, d, 1=7.1Hz), 4.03 (1H, q, J=7.1Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 7.85-7.9 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m) 參考例4 2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺 87 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用2 -胺基-2 -甲基丙醯胺以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 W —NMR (DMS〇—d6) (5ppm: 1.32 (6H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.95-8.0 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, in) 參考例5 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺 在使用3 -胺基丙醯胺鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (DMS〇-d6) δρρπι: 2.27 (2Η, t, J=7.3Hz), 3.0-3.15 (2H, m), 6.85 (1H, brs), 7.34 (1H, brs), 7.8-7.9 (2H, m), 7.95-8.05 (3H, m) 參考例6 「4 -（ 3 -辛氧丙氧）笨1甲醇 將碳酸鎚（7 · 1 7 g )，苄3 -漠丙鱗（4 · 8 1 g )，以及觸媒量之 碘化鈉加入4 -羥苯甲醛（2 · 4 4 g )之N，N -二甲基曱醯胺 (2 0 m L )溶液，在室溫下攪拌4日。將反應混合物注入水中， 用二乙鱗予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫酸鎂脫 濕後，在減壓下予以镏除溶媒而得到4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯甲 醛。在之溶於乙醇（2 0 m L )，對此添加硼氫化鈉（7 5 7 mg )而 在室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加甲醇，在減壓下 濃縮，對殘 >'查加水，而用二乙醚予以萃取。將有機層使用 飽和碳酸氫鈉水溶液予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在 88 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 正己烷/乙酸乙酯=5 / 1〜2 / 1 )純化而得到標題化合物 (5. 17g)。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.54 (1H, t, J=5.9Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=6.2Hz), 4.09 (2H, t, J=6.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.2-7.35 (7H, m) 參考例7 「4-(2-苄氧乙氧）笨1甲醇 在使用¥ 2 _溴乙醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例6相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.53 (1H, t, J=5.8Hz), 3.8-3.85 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=5.8Hz), 4.64 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, in), 7.25-7.4 (7H, m) 參考例8 [4-(4 一苄氧丁氧）苯]甲醇 在使用芊4 -溴丁醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例6相同之方法，而得以標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.52 (1H, t, 1=5.6Hz), 1.75-1.95 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=6.1Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.2-7.4 (7H, m) 參考例9 89 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 「4 -（ 3 -窄氡丙氧）- 2 -曱笨1甲醇 將碳酸鉋（4 · 7 9 g )，苄3 -溴丙醚（2 · 4 8 m L )，以及觸媒量 之碘化鈉加入4 -溴-3 -甲苯酚（2 . 5 g )之N，N -二曱基甲醯胺 (1 ◦ m L )溶液，在室溫下攪拌6 0小時。將反應混合物注入水 中，用二乙醚予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫酸 鎂脫濕後，在減壓下予以餾除溶媒而得到4 - ( 3 -苄氧丙 氧）-1_溴-2-曱苯。使之溶於四氫呋喃（100mL)，對此在-78 °C氬氣氣氛下添加正丁鋰（2 · 4 6 m ο 1 / L正己烷溶液，6 m L )， 而攪拌5分鐘。對反應混合物添加N，N -二甲基曱醯胺 (2 · 5 7 m L )，升溫至0 °C ，而攪拌1小時。將反應混合物注 入水中，用二乙醚予以萃取。將有機層依次使用水、飽和 食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶 媒，而得到4 - ( 3 - ¥氧丙氧）-2 -甲基苯曱醛。使之溶於乙 醇（4 0 m L )，對此添加棚氫化鈉（5 0 6 mg )而在室溫下搅拌一 夜。對反應混合物添加甲醇，在減壓下濃縮後，對殘渣加 水，用二乙醚予以萃取。將有機層使用飽和碳酸氫鈉水溶 液予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙酯 二5 / 1〜1 . 5 / 1 )純化而得到標題化合物（3 . 3 3 g ) ° Ή-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.37 (1H, t, J=5.7Hz), 2.0-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=6.2Hz), 4.08 (2H, t, J=6.3Hz), 4.52 (2H, s), 4.63 (2H, d, 1=5.7Hz), 6.65-6.8 (2H, in), 7.15-7.4 (6H, m) 參考例1 0 90 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 「4 -（ 2 -笮氧乙氧）-2 -曱笨1甲醇 在使用苄2 -溴乙醚以代替苄3 -溴丙醚之下，採取與參考 例9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.39 (1H, t, J=5.8Hz), 2.35 (3H, s), 3.8-3.85 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.6-4.65 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=2.6Hz), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 1 4 - {「4-(3-笮氧丙氧）笨1曱基}-1，2_二氫-5_異丙- 3H -吼唑 -3 -酮 在冰冷下，將三乙胺（3.04mL)及曱石黃酸氯（1.62mL)加入 [4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]曱醇（5 . 1 7 g )之四氫呋喃（2 5 mL )溶 液，攪拌1小時後，濾除不溶物。將所得之曱磺酸[4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]甲酯之四氫呋喃溶液加入氫化鈉（6 0 % ，8 7 5 mg)及4 -甲基-3-氧戊酸乙酯（3.3g)之四氫ϋ夫喃（50mL)懸 浮液，予以加熱回流8小時。對反應混合物添加1 m ο 1 / L 鹽酸，用二乙醚予以萃取。使有機層經過水洗，藉無水硫 酸鎂脫濕後，在減壓下予以餾除溶媒。對殘渣之甲苯（1 0 m L ) 溶液添加肼一水合物（2 · 7 6 m L )，在1 0 0 °C溫度下攪拌一 夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱 烷/曱醇=5 0 / 1〜2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（5 · 2 2 g )。 91 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.14 (6H, d, J=6.8Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.6-3.7 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 4.51 (2H, s), 6. 75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 2 4-丨「4-（2-苄氧乙氧）笨1甲基卜1,2 -二氩-5-異丙-3H-吡唑 -3 -酮 在使用[4 - ( 2 -苄氧乙氧）苯]甲醇以代替[4 - ( 3 -苄氧丙氧） 苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 屮一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.14 (6H, d, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m), ^.25-7.4 (5H, m) 參考例1 3 4-{「4-（4_苄氧丁氧）笨1曱基}-1，2-二氫-5-異丙-3幵-吼唑 -3 -酮 在使用[4 - ( 4 -苄氧丁氧）苯]曱醇以代替[4 -（ 3 -苄氧丙氧） 苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 lH-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.14 (6H, d, J=7.0Hz), 1.7-1.9 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.53 (2H, t, 1=6.1Hz), 3.66 (2H, s), 3.93 (2H, t, J=6.3Hz), 4.51 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 4 4-丨「4 -（3-辛氧丙氧）-2-曱笨1甲基丨-1，2 -二氫-5-異丙 92 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 一 3 Η — °比〇坐一 3 —酉同 在使用[4 - ( 3 -辛氧丙氧）-2 -甲苯]甲醇以代替[4 - ( 3 -苄 氧丙氧）苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 切―NMR (DMS〇—d6) δρριη: 1.04 (6Η, d, J=7.0Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.56 (2H, t, J=6.4Hz), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 4.47 (2H, s), 6.6 (1H, dd, J=8. 6Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6Hz), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 5 4-「（4-苄氧笨）甲基1-1，2-二|1-5-異丙-311-吼唾-3-酮 在使用（4 -苄氧苯）曱醇以代替[4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]曱醇 之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δρριη: 1.06 (6Η, d, J=6.8Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.5 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85-6.9 '(2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例1 6 4 一 {[4-(2-苄氧乙氧）-2-甲苯1甲基}-1，2-二氫一5_異丙 -3 Η — ^比p圭一 3 —酉同 在使用[4 - ( 2 -罕氧乙氧）-2 -甲苯]甲醇以代替[4 -（ 3 -苄 氧丙氧）苯]曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 93
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 -NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1 (6H, d, J=6.9Hz), 2.3 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 7 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-石-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(3-苄氧丙氡）笨1甲基}-5-異丙-1H -吼唑 將5mol/L氫氧化納水溶液（8mL)加入氧丙 氧）苯]甲基}一1，2-二氮•異丙-3H - 口比口坐一 3 -酉同（5.08g)，乙 酿 臭-a -D-葡萄糖（5.49g)，以及氣化爷三正丁錢（2.08g) 之二氯甲烷（4 0 m L )溶液，而在室溫下攪拌3小時。將反應 混合物藉胺丙石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸 乙酯=1 / 1〜1 / 3〜1 / 5 )純化後，進一步藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜1 / 2〜1 / 4 )純化而得到標 題化合物（2 · 7 5 g )。 ^H — NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.15 (6H, d, J=7.1Hz), 1.87 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=6.4Hz), 4.15 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5. 65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 8 3_(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-苄氧乙氧）笨曱基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用4_{[4-(2_罕氧乙氧）苯]甲基}-1，2 -二氫-5-異 94 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 丙-3H-。比唑-3-酮以代替4 -{[4-(3-辛氧丙氧）苯]甲 基}-1，2 -二氫-5-異丙-3H -吼唑-3 -酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 lH — NUR (CDC13) 6ppm: 1.14 (6H, d, J=6.8Hz), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=15.8Hz), 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 4.62 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例1 9 i -（2,3,4,6 -四-0- 乙醯- /9-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(4-苄氧丁氧）笨1甲基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用4-{[4 -（4-苄氧丁氧）苯]甲基}-1，2 -二氫-5-異 丙-3H-。比唑-3-酮以代替4-{[4-(3 -亨氧丙氧）苯]甲基}-1，2 -二氫-5-異丙-311-°比哇-3 -酮之下，採取與參考例17 相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CDC 13) δ ppm: 1.15 (6H, d, J=6.7Hz), 1.7-L9 (7H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.6 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.5Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.2-7.4 (5H, m) 95 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例20 3-(2,3,4,6-四一0-乙醯一/9-0-葡萄口底喃糖氧）_4-{[4一（3-苄氧丙氧）-2-曱笨1曱基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用4-{[4-（3 -罕氧丙氧）-2 -甲苯]甲基}-1，2 -二氫 - 5-異丙_3Η_σΛσ坐-3-8同以代替氧丙氧）苯]曱 基}_1，2-二氫-5-異丙-311-1；比。坐-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ ppm: Φ 1.05-1.15 (6H, m), 1.8 (3H, s), 1.9-2.15 (11H, m), 2.25 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.4Hz), 3.59 (1H, d, J=16.4Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0-4.05 (2H, m), 4.1-4.15 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.8Hz), i . !6.57 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.2-7.4 (5H, m) , 參考例2 1 Φ 3-(2，3, 4,6 -四-0 -乙醯-汐-D -葡萄哌喃糖氧）-4-「（4 -苄氧 笨）曱基]一5-異丙一 1H-口比口坐 在使用4-[(4-苄氧苯）曱基]-1，2-二氫-5-異丙-3H-吼 唑-3-酮以代替4 -{[4 -（3 -苄氧丙氧）苯]甲基}-1，2-二氫 - 5 -異丙-3 Η -咄唑- 3 -酮之下，採取與參考例1 7相同之方 法，而得到標題化合物。 96 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CDC 13) (5ppm: 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.85 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.63 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 12.6Hz, 3.9Hz), 5.02 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例22 3-(2 ,3,4,6-四-0-乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氣）-4-{「4-(2-苄氧乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用4-{[4_(2 -辛氧乙氧）-2-曱苯]曱基卜1,2 -二氫 -5_異丙_3Η_σΛ °坐_3 -酉同以代替4_{[4_(3_窄氧丙氧）苯]曱 基丨-1,2 -二氫-5-異丙- 3Η -吼唑-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 —NMR (CDClg) 0ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, J=16.6Hz), 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), 4.62 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=8.0Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例23 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯1曱基1-5 -異丙-1H -咄唑 使3-(2, 3,4,6 -四-〇 -乙感-/3 -D -葡萄σ底喃糖氧）-4- 97 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 {[4-(3-¥氧丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H -吼唑（2.75g)溶於 甲醇（2 0 m L ) -四氫σ夫喃（9 m L )混合溶媒，對此添加1 0 % I巴碳 粉末（5 5 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌4小時。濾 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到標題化合物 (2. 4g)。 ^-NMR (CDC 13) 5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=16.3Hz), 3.63 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (3H, m), 4.05-4.1 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.1Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.58 (1H, d, J=7.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例24 3 -（2，3，4，6 -四-0- 乙醯-/3 -0-葡萄〇底喃糖氧）-4-{「4一（2-羥乙氧）笨1甲基}-5-異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-yS-D-葡萄哌喃糖氧）- 4 - {[4 -（2 -窄氧乙氧）苯]曱基}_5-異丙-1H - 口比唑以代替3_ (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-泠-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3 -苄 氧丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，採取與參考例23 相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=6.8Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 98 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例25 3-（2，3，4，6-四一 0 - 乙醯一石-D- 葡萄 °辰 p南糖氧）一4一 {[4一（4一 Μ 丁氧）笨]曱基}一5-異丙_111一17比口坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(4 -辛氧丁氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H-。比唑以代 替3-（2，3，4，6-四-0 -乙酿-/3 - D -葡萄旅喃糖氧）-4 -{[4-(3-窄氧丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H -吡唑之下，採取與 參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 屮一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.65-1.8 (2H, m), 1.8-1.95 (5H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.2Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.71 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5. 55-5. 65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例2 6 3 -（2，3，4, 6 -四—〇 -乙醯-/3 - D- 葡萄 p辰喃糖氧）-4一{[4-(3-羥丙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-（2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3_辛氧丙氧）_2 -甲苯]曱基卜5-異丙-1H-咄唑 以代替3_(2，3，4,6-四-0 -乙酿-/3_D_葡萄0底喃糖 氧）- 4-{[4-(3-辛氧丙氧）苯]曱基卜5 -異丙-1H-。比唑之 下，採取與參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 99 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 中―NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 ；(1H, m), 3.5 (1H, d, 1=16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.0-4.15 (3H, m), 4.28 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例2 7 3_(2，3，4，6-四-〇-乙酿-石一0-葡萄〇瓜喃糖氧）—4一「（4一經苯） 曱基1 - 5 -異丙-1 Η -咄唑 在使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4-[(4-苄氧苯）甲基]-5-異丙-1Η - °比ϋ坐以代替 3 -（2，3，4，6 -四-〇 -乙醯-D -葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-苄氧丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吼唑之下，採取與參考例 2 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), L 89 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.2Hz), 3.61 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 4.91 (1H, brs), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.65-6. 75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 參考例2 8 3-(2,3,4,6-四_0-乙醯-沒-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（2-經乙氧）-2-甲苯]曱基}一5-異丙一 1H -口比口坐 100 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用3_(2，3，4，6-四-0-乙酿-冷-D-葡萄17辰喃糖 氧）-4-{[4-(2-辛氧乙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H -咄唑 以代替3 -（2，3，4，6 -四-0-乙酿- /3 - D-葡萄旅喃糖 氧）- 4-{[4 -（3-辛氧丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1H -吼17坐之 下，採取與參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1. 1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.9Hz), 3.59 (1H, d, J=16.9Hz), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-3.95 (2H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.71 (1H, d, J=2.7Hz), 6.82 ；(1H, d, J=8.3Hz) 參考例2 9 3-(2, 3，4，6- 四 _0- 乙醯-/3 -D- 葡萄 °底喃糖氧）一4-{[4一（3-疊氮丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1!1-〇比°坐 將三乙胺（0.65mL)及甲磺醯氣（0.33mL)加入 3 -（2,3,4,6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4_(3-羥丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑（2 · 2 1 g )之二氯曱烷 (3 5 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得 到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷- D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙 - 4 - { [ 4 - ( 3 -甲石黃酿氧）丙氧]苯}甲基）-1 Η -吼°坐。使之溶於 Ν，Ν-二曱基甲驢胺（20mL)，對此添加疊氮化納（0.46g)，在 101 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 1 0 0 °C溫度下攪拌1 . 5小時。將反應混合物注入水中，用乙 酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌3次後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管 柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜1 / 3 )純化而得 到標題化合物（1 · 6 g)。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1- 1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, in), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5 (2H, t, J=6.7Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.63 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 , (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 4. 2Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 參考例3 0 3 -（2, 3, 4, 6 -四一0 -乙 S篮一；5 -D -葡萄 口底喃才唐氧）-4一 {「4 -(2-疊氮乙氧）笨1曱基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用3-(2，3，4，6-四-0-乙醯-D -葡萄旅〇南糖 氧）-4 - {[4-(2-羥乙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑以代替 3-（2,3,4, 6-四-0- 乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-經丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-111-°比°坐之下，採取與參考例29 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1- 1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (2H, t, J=5.1Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 102 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例3 1 3-(2，3, 4, 6-四一0- 乙醢-/9 —D-葡萄 p底喃糖氧）_4 一 {[4一（4一 疊氮丁氣）笨1甲基}-5_異丙-1H -咄唑
在使用3_(2，3，4，6_四-0-乙醯-冷-D-葡萄σ底喃糖 氧）- 4 -{[4-(4 -羥丁氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑以代替 3-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑之下，採取與參考例2 9 相同之方法，而得到標題化合物。 旧一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.7-1.95 (7H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2. 85-2.95 (1H, m), 3.35 (2H, t, J=6.8Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.0Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.6Hz, 2.5Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.3 (3H, in), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 參考例3 2 Φ 3- (2,3,4,6-四-0-乙醯一 /3-D - 葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-疊氮丙氣）-2-曱苯1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-（2，3，4，6-四-〇-乙酿-冷-0_葡萄°辰口南糖氧）- 4- {[4-（3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H-吼唑以代替 3-（2，3，4，6 -四一 0-乙醢一/3 —D- 葡萄口底喃糖氧）一4一{[4 一 (3 -羥丙氧）笨]甲基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑之下，採取與參考例 2 9相同之方法，而得到標題化合物。 103 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CDClg) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.95-2.1 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 :(1H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.59 (1H, d, J=16.5Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.9Hz), 6.57 (1H, dd, J=8. 7Hz, 2.6Hz), 6.68 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.7Hz) 參考例33 3-(2, 3，4，6- 四-〇 - 乙醯一_D-葡萄口辰喃糖氧）一4一 {「4一（2-疊氮乙氧）- 2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H-吼唑 在使用3 -（2，3，4，6 -四-〇-乙醯-冷-D -葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4 -（2-羥乙氧）-2-甲苯]甲基}-5-異丙-1H-咄唑以 代替3-(2，3，4，6 -四-0-乙酿-/3 -D -葡萄旅喃糖 氧）- 4-{[4-(3-經丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1Η-σΛσ坐之下，採 取與參考例2 9相同之方法，而得到標題化合物。 中一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.82 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05- 4.15 (3H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.2Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.56 (1H, d, J=7.7Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, 1=2. 6Hz), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3-(2 ,3,4,6 -四-0 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(3-胺丙氧）苯1曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑 104 312/發明說明補件)/92-12/92123126 1298071 將10%在巴碳粉末（300 mg)加入3 -（2，3，4，6_四-0-乙酸-/?-1)-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基卜5-異 丙-1 Η -咄唑（1 . 6 g )之四氫呋喃（2 5 m L )溶液，在氫氣氣氛下 且在室溫下攪拌2小時。濾除不溶物，在減壓下餾除濾液 之溶媒而得到標題化合物（1 · 5 g )。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.8-3.0 (3H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.11 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.5Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5..25-5. 35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例2 3-（2，3，4，6 -四-〇—乙醢一 /3 - D - 葡萄口底喃糖氧）一4一{[4一（2-胺乙氧）笨1曱基丨-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3 -（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯- 冷-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(2-疊氮乙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H-。比唑以代 替3-(2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D -葡萄σ底σ南糖氧）-4 -{[4-(3 -疊氮丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -咄唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 【H —NMR (CDC13) 5ppm: 1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05 (2H, t, J=5.0Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J-5.0Hz), 4.1-4.2 (1H,. m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.65 (1H, m), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 105
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例3 3-（2，3，4，6 -四-0-乙醯一 y3 -D- 葡萄 °辰喃糖氧）一4一 {「4一（4一 胺丁氧）笨]曱基} - 5 -異丙- 1 Η -吼唑 在使用3 -（2，3，4，6-四-0 -乙醯-冷- D -葡萄°底喃糖 氧）- 4-{[4_(4-疊氮丁氧）苯]甲基}-5-異丙-1Η - 〇比〇坐以代 替3-（2，3，4，6 -四-〇 -乙醯--D -葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吡唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 "Η-NMR (CDC 13) (5ppm: 1.15 (6H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.65 (2H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.88 (3H, s), ;2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=15.7Hz), 3.62 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.5Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.1Hz), s 5.15-5.3 (3H, m), 5. 55-5. 65 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 實施例4 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-石_0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-（3-月安丙氧）一2-曱苯]甲基}—5 —異丙一1H-口比〇坐 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯- /S-D-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(3-疊氮丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑以 代替3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）-4 - 106
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 {[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基卜5 -異丙-1H -吼唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (CDC 13) ά p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.75-2.95 (3H, m), 3.5 (1H, d, J=16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.0Hz), 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, J=2.7Hz), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例5 3-（2，3，4，6 -四-0 - 乙酿一 - D -葡萄口底喃糖氧）一4—{[4 一（2-胺乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-/9-D-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4 -（2-疊氮乙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1H-咄唑以 代替3 - ( 2 , 3，4，6 -四- 0 -乙醯- - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -{[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，採取與 實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.5 (1H, d, J=16.3Hz), 3.59 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J-12.4Hz, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J-7.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J-2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz) 107
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例6 4 - {「4 - ( 3 -胺丙氧）苯1甲基} - 3 -（ - D _葡萄哌喃糖氧）- 5 - 異丙一 1 Η — 口比口坐 將曱氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 0 6 2 m L )加入3 - ( 2，3，4，6 -四 -0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {[ 4 -（ 3 -胺丙氧）苯]曱 基}-5 -異丙-1H -咄唑（O.lg)之曱醇（2mL)溶液，在室溫下予 以攪拌3 0分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純 化而得到標題化合物（5 7 mg )。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.8 (2H, t, 1=7.0Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, in), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 4 - {「4 -（ 2 -胺乙氧）苯1甲基丨-3 - ( yg - D -葡萄哌喃糖氧）-5 - 異丙-1 Η -口比口坐 在使用3-（2，3，4，6 -四-0-乙酿-D-葡萄σ辰σ南糖氧） -4 - {[ 4 - ( 2 -胺乙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑以代替 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-石-0-葡萄哌喃糖氧）_4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基丨-5 -異丙-1 Η -吼唑之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 108 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 ^H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.4Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.4Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例8 i- {[4 -（4-胺丁氧）笨1甲基丨-3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1 Η - p比唾 在使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-石- D -葡萄哌喃糖 氧）- 4-{[4-(4-胺丁氧）苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑以代替 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-沒-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η - °比σ坐之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.55-1.7 (2H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8- 2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8- 3.9 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.3Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例9 {[ 4 -（ 3 -胺丙氧）-2 -甲笨1甲基卜3 -（ /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙—1H - p比唾 在使用3-(2，3，4，6-四-〇-乙醯-冷-〇-葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4 -（3-胺丙氧）-2 -甲苯]甲基卜5 -異丙-1H-咄唑以代替 109 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/? - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 - {[ 4 - ( 3 -胺丙氧）苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -吡唑之下，採取與實施例6 相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.9 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, 1=5.9Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 3-(汐-D-葡萄p辰喃糖氧）-5-異丙一4一（{4一「3-（甲石黃醯胺）丙 氧1笨丨曱基-1 Η -吼唑 將三乙胺（0 · 2 m L )及甲磺醯氣（0 . 0 5 m L )加入3 -（ 2，3，4， 6 -四-0 -乙醯- /5-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3 -胺丙氧）苯] 甲基丨-5-異丙-1H -吼°坐（0.36忌）之二氣甲烧（6mL)溶液，在 室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用 乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌，藉無水硫 酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯二1 / 3〜乙酸乙酯）純化而 得到3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-0 - D -葡萄哌口南糖氧）-5 -異 丙- 4 - ( { 4 - [ 3 -(甲磺醯胺）丙氧]苯}甲基）- 1 Η -。比唑（2 5 5 mg )。使之溶於曱醇（6 m L)，對此添加曱氧鈉（2 8 %甲醇溶 液，0 . 1 1 m L )，在室溫下予以攪拌1小時。使反應混合物在 減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（0 . 1 6 g)。 110 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 Ή一NMR (CD3〇D) δρριτι: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (4H, m), 3.24 (2H, t, J=7.0Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 1 3- (/3 -D -葡萄哌喃糖氧）-5-異丙- 4- (M-「2-（曱磺醯胺）乙 氧1笨丨曱基）-1 Η -吼唑 在使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖氧）- 4- {[4-(2-胺乙氧）苯]曱基}-5-異丙-111-吼σ坐以代替3_ (2，3，4，6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄°瓜喃糖氧）-4-{[4-（3-胺 丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -咄唑之下，採取與實施例1 0 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.7 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.4Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 2 4-「（4-{3-「N-(胺甲醯曱基）-N-(曱磺醯）胺1丙氧}-2-曱苯） 甲基1 一3-（/3 -D-葡萄。瓜喃糖氧）一5-異丙一 在使用3-(2,3, 4,6 -四-0-乙醯- /5-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-（{4-[3-(2-胺曱醯乙胺）丙氧]-2-曱苯丨曱基）- 5 -異 丙一！}|-。比唑以代替3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-0-葡萄哌 111
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 喃糖氧）_4_{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙_1Η-σλσ坐之 下，採取與實施例1 0相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.0 (3H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=7.1Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, ;J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3 4-({4 一「3-(2-胺乙醢胺）丙氧1苯}曱基）-3-(汐-D -葡萄旅 喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η -口比口坐 將2 -苄氧羰胺乙酸（5 1 mg )，1 -羥苯并三氮唑（3 3 mg )， 以及1-乙基- 3- (3-二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（93mg)加入 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）_4-{[4-(3 胺丙氧）苯]甲基丨-5 -異丙-ΙΗ-吼唑（O.lg)之N，N-二甲基 甲醯胺（1 m L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次使用水，飽和 碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氯曱烷/曱醇=3 0 / 1〜2 0 / 1 )純化 而得到3-(2,3，4,6 -四-0-乙酿-/3 - D-葡萄°底喃糖氧）-4-[(4 - { 3 - [ 2 -(芊氧羰胺）乙醯胺]丙氧丨苯）甲基]-5 -異丙 -1 Η -吼嗤（4 6 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加1 0 %鈀 碳粉末（2 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌1 . 5小 112 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 時。濾除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到 3-(2,3,4,6_ 四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4 -（{4 -[3-（2-胺乙醯胺）丙氧]苯}曱基）-5-異丙-1H -吼唑（34 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶 液，0 . 0 1 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（2 3 mg )。 ^-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.23 (2H, s), ：3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 ；(2H, m) 實施例1 4 4一[(4一 {3-[(S)-2-胺丙醯胺]丙氧}苯）甲基]一3-（；5 -D -葡 萄口辰喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -口比口坐 在使用（S ) - 2 -(苄氧羰胺）丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸 之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.24 (3H, d, J=6.9Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (7H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz)? 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, in), 7.0-7.15 (2H, m) 實施例1 5 4 — ({4 一 [3-（3~胺丙驢胺）丙氧]苯}甲基）-3-(/9 —D-葡萄p底 113 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 口南糖氧）一 5 —異丙一 1 Η — 口比口坐 在使用3 -(芊氧羰胺）丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸之 下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (lH，m)，3.97(2H，t，J=6.0Hz)，5.0-5.1(lH，m)，6.7-6.85(2H，in)，7.05-7.15 (2H，m) 實施例1 6 4-[(4-{3-「（S)-2 -月安基-3-經丙醮月安]丙氧}苯）曱基]-3 -(汐-D-葡萄p底喃糖氧）一5 —異丙一 坐 在使用（S ) - 2 -苄氧羰胺-3 -羥丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙 酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (7H, m), 3.55-3.7 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=15.6Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例1 7 4 -「（4_{3 -「（S)-2 -胺基- -咪唑-4-基）丙醯胺1丙氧} 苯）曱基1 - 3 -（汐- D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -咄唑 在使用（S ) - 2 -苄氧羰胺-3 - ( 1 Η -咪唑-4 -基）丙酸以代替 2 -苄氧羰胺乙酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得 到標題化合物。 114
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5-3.55 (1H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.54 (1H, s) 實施例1 8
4 一 [(4一 {3 -「2 -月安基一2-（甲基）丙酿胺]丙氧}苯）甲基]一3-(石-D-葡萄p瓜喃糖氧）一5 -異丙- 坐 在使用2 -苄氧羰胺-2 -甲基丙酸以代替2 -苄氧羰胺乙酸 之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 中一NMR (CD3〇D) δρρπι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, in), 3.98 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.2 (2H, m) 實施例1 9 φ 3 -（ Θ -D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - {「4 - ( 3 - { 3 -「2 -(嗎啉 -4-基）乙1脲}丙氧）苯1甲基} — 1Η-。比唑 將三乙胺（0 · 0 3 5 m L )及氯曱酸4 -硝苯酯（3 5 mg )加入 3 -（2，3，4，6_ 四-乙酿--D - 葡萄呢喃糖氧）-4-{[4-(3 -胺丙氧）苯]曱基丨-5 -異丙-1 Η -咄唑（9 7 mg )之二氯甲烷 (3 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加4 - ( 2 -胺乙）嗎啉（4 1 mg )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注 入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依次使用水，飽 115 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 和碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氣甲烷/甲醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化 而得到3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯·冷-D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4-丨[4-（3 - {3-[2-（嗎啉-4-基）乙]脲}丙氧）苯]曱基} -1 Η -吼°坐（5 8 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加曱氧納 (2 8 %甲醇溶液，0 · 0 3 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。使反應 混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃相取法（洗滌 溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（3 9 mg )。 ^-NMR ,(CD3OD) δρριη: 1.10-1.15 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.35-2.5 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.7 (6H, m), 3.73 (1H, d, 1=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 0 3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 4- {「4-(3-{3 -「2-(二甲 胺）乙1脲丨丙氧）苯1甲基丨-1 Η -吡唑 在使用Ν，Ν -二曱伸乙二胺以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 屮一NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.1-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), ^ 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, 1=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 116 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例2 1 3-(6 -D-葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4-(3-{3 -「2-羥 _1-(羥甲） 一1一（曱基）乙1脲}丙氧）苯1曱基}—5-異丙-1H-吼唾
在使用2-胺基- 2-曱基-1，3-丙二醇以代替4 -（2-胺乙） 嗎啉之下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合 物。 ^-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05- 1.2 (9Η, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H? m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.5- 3.8 (7H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) ' 實施例2 2 3 -（/3 - D-葡萄呢喃糖氧）一4一{[4 一（3-{3-[2-經-1一（經曱）乙] 脲}丙氧）苯1甲基}-5 -異丙-1H-吼唑 · 在使用2 -胺基-1，3 -丙二醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) 5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5- 3.75 (8H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 3 117 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3-(/3 -D -葡萄派喃糖氧）一4一 [(4-{3 -「3-（2-經乙）脲]丙氧} 苯）甲基1-5 -異丙-1H-咄唑 在使用2 -胺乙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與實 施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ! 'H-NMR (CDgOD) (5ppm: ；1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=5.6Hz), 3.25-3.45 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.6Hz), 3.6-3.7 (2H, in), 3.73 ^ (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例24 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 - ( 3 - { 3 -「2 -羥-1，：!-二（曱 基）乙1脲丨丙氧）笨1甲基丨-5-異丙-1H -吼唑 在使用2 -胺基- 2 -甲基-1 -丙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉 之下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1-1.5 (6H, m), 1.22 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.24 ：(2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 I (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, ；m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 5 3-( /9 -D -葡萄 °辰喃糖氧）-5- 異丙 一4一{「4一（3 - {3-[2-（吼 口各 p定一 1一基）乙]脲}丙氧）苯~|曱基}-1Η — 口比〇坐 在使用1 - ( 2 -胺乙）咄咯啶以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 118 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 -NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.75-1.85 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.5-2.65 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), |l 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, ]=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 6 3-( -D -葡萄 °底 p南糖氧）一4 一 {[4 一（3 - {3-「2 -經一1，1 一雙（經 曱）乙1脲}丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用参（羥甲）胺甲烷以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採 取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.55-3.7 (8H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例2 7 3-(/3 ~D~fc 萄口辰喃糖氧）一4一{「4一（3 - {[4 一（2-經乙）六氫吼 畊一1_基1羥胺}丙氧）一2-甲苯1曱基}_5-異丙一 1H -。比唑 在使用3 -（2，3，4，6 -四-0-乙酿-/3 - D-葡萄旅喃糖 氧）- 4-{[4-（3-胺丙氧）- 2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑以 代替3_(2，3，4，6 -四-〇-乙酸-冷-D-葡萄σ辰喃糖 氧）-4-{[4-（3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑之下，且 119 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) (5 ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.4-2.55 (6H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.45 (10H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例2 8 3 -（石一D -葡萄p底喃糖氧）-4一 {「4 一（3 - {3 -「2 -經一1一（經乙） 一1一（曱基）乙1脲}丙氧）-2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H-吼唾 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/S - D-葡萄哌喃糖 氧）-4-丨[4-（3 -胺丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H -咄唑以 代替3-(2,3,4, 6-四-0-乙酿-点-D -葡萄°底喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，且在使用 2 -胺基*~2_甲基_1，3_丙二醇以代替4-(2-胺乙）嗎琳之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.19 (3H, s), 1.85-1. 95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5-3. 75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, 1=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例2 9 312/發明說明書(補件)/92· 12/92123126 120 1298071 3-(/9 ~D~fe 萄 °底喃糖氧）一4 一 {[4一（3 - {3-[2-經-1，1 一二（曱 基）乙1脲}丙氧）-2-甲笨1甲基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）
-4-{[4 -（3-胺丙氧）-2-甲苯]甲基異丙-1H-吼唑以代 替3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 -（3-胺丙氧）苯]甲基卜5_異丙-1H-吼唑之下，且在使用 2 -胺基-2-甲基-1-丙醇以代替4-(2-胺乙）嗎啉之下，採取 與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.24 (2H, t, 1=6.8Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例3 0 3-(/3-D -葡萄哌喃糖氧）-4-「（4-{3-「3-(2 -羥乙）脲1丙 · 氧}一2-甲笨）甲基]一5-異丙一 lH-wbp坐 在使用3 -（2 ,3,4,6 -四-0-乙醯-y?-D-葡萄哌喃糖氧） - 4 - {[ 4 - ( 3 -胺丙氧）- 2 -曱苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑以代 替3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η-σΛσ坐之下，且在使用 2 -胺乙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與實施例1 9 相同之方法，而得到標題化合物。 121 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 ^H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.22 (2H, t, J=5.7Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.7Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.2Hz) 實施例3 1 4一{「4一（2-{3-「1-月安曱西篮_1-(甲基）乙1脲}乙氧）一2-甲苯1 曱基} - 3 -（汐-D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙_ 1 Η -吼唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖 氧）-4 - {[4-(2-胺乙氧）-2-甲苯]甲基丨-5-異丙-1Η-咄唑以 代替3 _ ( 2，3，4，6 -四-0 -乙龜-石- D -葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H -吼唑之下，且 在使用2 -胺基-2 -甲基丙酸胺以代替4 - ( 2 _胺乙）嗎琳之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.44 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.44 (2H, t, J=5.3Hz), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例3 2 ， 3 -（ Θ - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 - {[ 4 - ( 2 -丨3 -「2 -羥-1 -(羥 曱）- 1-(曱基）乙]脲}乙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1H-吡 122 312/發明說明補件)/92-12/92123126 1298071 口坐 在使用3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-点-D -葡萄哌喃糖氧） - 4-{[4-(2-胺乙氧）-2-甲苯]甲基卜5-異丙-1H-咄唑以代 替3 -（2，3,4，6-四-0-乙醢-D-葡萄〇底喃糖氧）-4 -{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙_1Η-σΛσ坐之下，且在使用 2 -胺基-2 -曱基- 1，3 -丙二醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之 下，採取與實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 切-NMR (CD3〇D) δ p pm : · 1.05-1.15 (6H, m), 1.2 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.43 (2H, t, J=5.3Hz), 3.5-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.73 ! (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例3 3 3-(；g-D -葡萄°辰喃才唐氧）-4-{「4一（2-{3-「2-經-1，1-二（曱 基）乙1脲}乙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -吼唑 · 在使用3 -（ 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- /3 - D -葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(2-胺乙氧）-2-甲苯]甲基}-5-異丙-1H-咄唑以代 替3-（2，3，4，6_四-0 -乙酿-yS -D-葡萄p底喃糖氧）-4_{[4 -(3 -胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，且在使用2-胺基-2 -甲基-1 -丙醇以代替4 - ( 2 -胺乙）嗎啉之下，採取與 實施例1 9相同之方法，而得到標題化合物。 123 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 !H — NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.42 (2H, t, J=5.3Hz), 3.52 (2H, s), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例34 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氣）-4-「（4-{3 一[4一（2-經乙）六氫°比哨基]丙氧}一2 -甲苯）曱基]_5 -異 丙-1 Η - 〇比p坐 將三乙胺（0.08mL)及甲磺醯氣（0.04mL)加入3-(2,3， 4，6 -四-〇-乙醢-D -葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4-(3-經丙 氧）- 2 -甲苯]甲基} - 5 -異丙-1 Η -。比唑（0 · 2 9 g )之二氣甲烷 (5 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 予以洗滌，藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得 到3-(2，3,4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙 -4-({4-[3-(甲磺醯氧）丙氧]-2-甲苯丨甲基）- 1H-吼唑。使 之溶於N，N -二甲基曱醯胺（3 m L )，對此添加1 - ( 2 -羥乙）六 氫咄畊（0 . 1 3 g )，而在6 0 °C溫度下攪拌9小時。將反應混 合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予 以洗滌2次後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氯曱 烷/甲醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到標題化合物（9 1 mg )。 124 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 屮―NMR (CDC 13) (5ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.9-2.0 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.3-2.75 (12H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.4Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=8.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, J=2.7Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例3 5 3-(/3 _D_葡萄°辰喃糖氧）一4一「（4-{3-[4-(2 -經乙）六氫吼。丼 一 1一基]丙氧}一2 -曱苯）曱基~|一5-異丙-1Η-ρ比p坐 在使用3_(2，3，4，6 -四-0-乙醯-冷-D -葡萄呢喃糖 氧）-4-[(4 - {3-[4 -（2-經乙）六氫p比ϋ井-1-基]丙氧}-2-甲苯） 曱基]-5-異丙-以代替3-(2，3，4，6 -四-0-乙酸-冷 -D -葡萄17辰喃糖氧）-4-{[4-（3胺丙氧）苯]甲基}-5 -異丙 -1 Η -吼唑之下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題 化合物。 ^-NMR (CDgOD) δρρηι: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.3-2.85 (13H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.69 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例34 3 -（2，3，4，6-四一 0 -乙醯一汐-D —葡萄旅喃糖氧）-4-[(4一 {3 -「Ν’_(氰）-S-(曱基）異硫脲1丙氧丨笨）甲基卜5 -異丙 1 Η - 口比0坐 125 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 將S，S ’ -二曱-N -氰二硫亞胺碳酸S旨（5 7 mg )加入3 -（ 2，3， 4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D -葡萄。辰σ南糖氧）-4_{[4 -（3-胺丙氧） 苯]曱基}-5 -異丙-1Η-吼〇坐（0. 19g)之2 -丙醇（2mL)溶液， 在室溫下攪拌4小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜二氣曱烷/曱醇=2 0 / 1 ) 純心而得到標題化合物（0 · 1 9 g)。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.91 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.0-2.1 (8H, m), 2.56 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.9-4.05 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5. 25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, in) 實施例3 6 4-({4-「3-(2_氰-3-甲胍）丙氧1笨丨曱基）-3-（/3 -D -葡萄哌 喃糖氧）- 5 -異丙 1 Η -口比口坐 將曱胺（4 0 %曱醇溶液，2 m L )加入3 - ( 2，3 , 4 , 6 -四-0 -乙 醯-0 -D-葡萄哌喃糖氧）-4 - [(4-{3 - [Ν’-（氰）- S-（甲基）異 硫脲]丙氧}苯）曱基]-5 -異丙1 Η -吡唑（4 0 mg )，在室溫下攪 拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，使殘渣溶於曱醇 (2 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 · 0 2 m L )，在室溫 下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純 化而得到標題化合物（1 8 mg )。 ^-NMR (CD3OD) δρριη: 1.1-1.15 (6Η, m), 1.95-2.05 (2H, m) 2.76 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, in), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 .(2H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 126 1298071 實施例37 4一「（4一{3 -「2 -氰- 3- (2 -經乙）脈]丙氧}苯）甲基]一3-(厶一 D-M] 萄°底p南糖氧）-5 -異丙 1 Η - p比口坐 將2-胺乙醇（0.5niL)力口入3-（2,3,4,6-四一0-乙驢-冷-0-葡萄°底喃糖氧）-4-[(4-{3-[N’-(fL )-S-（甲基）異硫脈]丙 氧}苯）甲基]-5-異丙1H -吡唑（30 mg)之甲醇（lmL)溶液，在 5 0 °C溫度下攪拌一夜。冷卻至室溫後，對反應混合物添加 曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 · 0 2 m L )，予以攪拌1小時。將反 應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌 溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（1 5 mg )。 ^-NMR (CD3〇D) δρρηι: 1.05- 1.2 (6Η, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5- 3.7 (6H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例38 3-(y3 - D-葡萄°底〇南糖氧）一5-異丙-4 一（{4一[3 -（胺石黃醯胺）丙 氧1笨丨曱基）-1 Η -吼唑 將水（0.005mL)加入異氰酸磺醯氣（0.022mL)之乙腈（lmL) 溶液，在室溫下攪拌1 0分鐘。將此反應混合物加入 3-(2，3，4，6 -四-0 -乙醢-D-葡萄旅σ南糖氧）-4 - {[4_(3_ 127 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 胺丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -吼唑（5 1 mg )及三乙胺 (0 . 0 5 2 m L )之二氣曱烷溶液（2 m L )，在室溫下攪拌一夜。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使 用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下 餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱 烷/曱醇二3 0 / 1 )純化而得到3 -（ 2，3 , 4，6 -四-0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - ({ 4 - [ 3 -(胺磺醯胺）丙氧]苯}甲 基）-1 Η -吼°坐（1 8 mg )。使之溶於曱醇（2 m L )，對此添加曱 氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗 滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物 (3 mg ) ° 'H-NMR (CDgOD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.84 (1H, d, J=11.6Hz), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例3 9 3-(2, 3，4，6-四 一0-乙醯-/3 -D-葡萄 p辰喃糖氧）一4 一（{4~ 「3-(胺甲醯曱胺）丙氧1-2-曱笨}曱基）-5 -異丙-1H-吼唑 將2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）乙醯胺（4 0 mg )，三苯膦（4 5 mg )， 以及偶氮二曱酸二乙酯（4 0 % 曱苯溶液，0 . 1 m L )加入 3 -（2，3, 4，6 -四-〇- 乙醮-/3 -D - 葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唾（98 mg)之四氫咬 128 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 喃（2 in L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠 管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜二氣曱烷/曱醇=1 0 / 1 ) 純化而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- /? - D -葡萄哌喃糖 氧）-5-異丙-4-[(4-{3_[N-(2 -石肖苯磺醯）-N-(胺甲醯甲基） 胺]丙氧} - 2 -曱苯）甲基]-1 Η -咄唑（9 2 mg )。使之溶於乙腈 (1 m L )，對此添力口碳酸铯（0 · 1 4 g )及苯硫酉分（0 · 0 1 2 m L )，在室 溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予 以萃取。將有機層使用飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸 鈉脫濕後，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到標題 化合物（5 7 mg )。 'H-NMR (CD3OD) δρριτι: 1.1-1.15 (6Η, m), 1.83 (3H, s)； 1.9-2.05 (11H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.28 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=16.1Hz), 3.58 (1H, d, 1 = 16.1Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.3Hz), 4.06 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.3Hz), 4.27 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.2Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例40 3 — (2，3，4，6-四一 0 -乙醢-^ -D- 葡萄 °底喃糖氧）一4-({4一 「3-(胺曱醯曱胺）丙氧1笨丨曱基）-5 -異丙-1H -咄唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/? - D-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-（3-經丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1H-吼哇以代替 129 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3-（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-D- 葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H -吼唑之下，採取與實施 例3 9相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2Hz), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5. 25-5. 35 (1H, m), 5.47 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例4 1 3-(2, 3，4，6 -四-0 -乙醯一- D-葡萄口辰喃糖氧）一4一[(4一 {3-「（8)-1-(胺曱醯）乙胺1丙氧}笨）甲基1-5-異丙-111_吼 口坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖 氧）- 4-{[4-(3-羥丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑以代替 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H -咄唑之下，且在使用 (S ) - 2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 - ( 2 -硝苯磺醯胺） 乙醯胺之下’採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化 合物。 130 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 、H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.27 (3H, d, J=6.9Hz), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.65-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.9-4.05 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 3.9Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5. 35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例42 3 -（2，3，4，6 -四一 〇 -乙醢一）5 -D-葡萄 p辰喃♦唐氧）_4一[(4一 {3-「1-(胺曱醯）-!-(曱基）乙胺1丙氧}笨）曱基1-5-異丙 - 1 Η -吼唾 在使用3 -（2，3，4，6-四-〇 -乙酿-/3 - D -葡萄。辰喃糖 氧）- 4 - {[4-(3-羥丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η-吼唑以代替 3 -（2, 3，4，6-四-〇- 乙醯-/3 -D- 葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-經丙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-lH-nb。坐之下，且在使用 2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 - ( 2 -硝苯磺醯 胺）乙醯胺之下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標 題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δρριτι: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.31 (6H, s), 1.85-2.0 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.6-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.6Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 實施例4 3 3 -（ 2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- Θ -D - 葡萄哌喃糖氧）-4- U 4 -「2- 131 312/發明說明書(補件V92-12/92123126 1298071 (胺曱醯曱胺）乙氧1_2-曱笨}曱基）-5 -異丙-1H-吡唑 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖 氧）-4 - {[4-(2 -羥乙氧）- 2-曱苯]甲基卜5 -異丙-1H-吼唑以 代替3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯- /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-4 - {[4 -（3-羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1H-咄唑之 下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化合物。 屯一NMR (CD3〇D) δ p pm : ' 1.05-1.15 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.2Hz), 3.32 (2H, s), 3.53 1 (1H, d, J=16.6Hz), 3.59 (1H, d, J=16.6Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.2Hz), 4.06 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.0Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.2Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.2-5.35 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.0Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 6.74 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J-8.5Hz) 實施例44 3 -(2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-葡萄哌喃糖氧）-4 -「（4-{2 - [2-（胺曱醯）乙胺乙氧}-2-曱苯）曱基]-5 -異丙-1H-吼 口坐 在使用3_(2，3，4，6-四-0_乙酿-冷-D-葡萄旅〇南糖氧） -4-{[4-（2-經乙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-111-°比σ坐以代 替3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/9 - D-葡萄哌喃糖氧）-4 -{[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-111-吼°坐之下，且 在使用3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 _( 2 -硝苯磺醯胺） 132 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 乙醯胺之下，採取與實施例3 9相同之方法，而得到標題化 合物。 !H — NMR (CD3〇D) 6ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.83 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H5 s), 2.47 (2H, t, J=6.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 2.9-3.05 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.59 (1H, d, J=16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.0-4.1 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, |J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例4 5 4 -U4-「3-(胺甲醯曱胺）丙氧卜2-曱笨}曱基）-3 -（厶-D -葡 萄口底喃糖氧）_ 5 -異丙- 1 Η -口比口坐 在使用3 -（2，3，4,6-四-0 -乙酿-冷-D -葡萄ρ瓜喃糖 氧）-4-({4-[3-(胺曱醯甲胺）丙氧]-2-甲苯}甲基）-5-異丙 - 1Η-σΛσ坐以代替3-（2，3，4，6-四-0_乙酸-/3_0-葡萄〇辰喃 糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙-1Η-吼唑之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, in), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.24 (2H, s), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 133 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例4 6 4 - ( Μ -「3 -(胺曱醯曱胺）丙氧1笨}曱基）- 3 -（）9 - D -葡萄哌 喃糖氧）- 5 -異丙- 1 Η -口比口坐 在使用3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-石- D-葡萄哌喃糖 氧）-4-({4-[3-（胺甲醯曱胺）丙氧]苯}甲基）-5-異丙-1Η-咄唑以代替3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-泠_ D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4 -（3-胺丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1Η-咄唑之下，採 取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 iH — NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=6.9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25 (2H, s), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, in), 6.75-6.85 (2H, in), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 7 4-「（4-{3-「（S) - 1-(胺曱醯）乙胺1丙氧丨笨）曱基1-3-(汐 —D —葡萄〇底喃糖氧）一5 -異丙-1Η_ρ比吐 在使用3-(2,3 ,4,6 -四-0-乙醯-冷-D-葡萄哌喃糖氧） -4-[(4-{3-[(S)-l-(胺甲醯）乙胺]丙氧}苯）曱基]-5-異丙 -1Η-σΛσ坐以代替3-（2，3，4，6-四-0-乙酿-/3-0-葡萄口底喃 糖氧）-4-{[4-(3_胺丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η-吼唑之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 134 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.85-2.0 (2H, m), 2.6-2.75 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例48 4-「（4 -{3 -「1-(胺曱醯）-1-(曱基）乙胺1丙氧}苯）曱基1-3 -(石-D -葡萄口底喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-泠-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-[(4-{3[1-（胺甲醯）-1 -（曱基）乙胺]丙氧}苯）曱 基]-5 -異丙-1 Η-咣唑以代替3 -（2, 3 ,4, 6-四-0 -乙醯-冷 - D-葡萄哌喃糖氧）-4 - {[4 -（3-胺丙氧）苯]甲基卜5 -異丙 - 1 Η - p比吐之下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題 化合物。 Ή一NMR (CD3〇D) 5ppm: (1.05-1.2 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.1Hz), 2.8- 2.95 (1Ή，m), 3· 25-3·45 (4H，m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H，d, J=15· 9Hz)， 3.8- 3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6. 75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例49 4-U4-「2-(胺曱醯甲胺）乙氧卜2-曱笨丨甲基）-3-(/3 -D -葡 萄口辰喃糖氧）~~ 5 -異丙- 1 Η -口比口坐 在使用3-（2，3，4,6-四-〇-乙醯-/3 - D-葡萄旅喃糖氧） -4-({4-[2-(胺甲醯曱胺）乙氧]-2-曱苯}甲基）_5-異丙 135 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 -1H -口比口圭以代替3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-卢-〇-葡萄口辰喃 糖氧）-4-{[4-(3-胺丙氧）苯]曱基}-5-異丙- lH-nb°坐之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 一NMR (CD3〇D) δρρπιι 1.05-1.15 (6Η, ηι), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 2.94 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.64 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例5 0 4一「（4一{2-「2-（胺甲醯）乙胺1乙氧}一2-甲笨）甲基1一3 -_D —葡萄旅喃糖氧）一5-異丙一111一口比°坐 在使用3-(2,3, 4,6 -四-0-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧） -4-[(4-{2-[2-（胺甲醯）乙胺]乙氧}-2 -曱苯）甲基]-5-異 丙-1H - ϋ比°坐以代替3 -（2，3，4，6-四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄口辰 喃糖氧）-4-{[4-（3_胺丙氧）苯]甲基}_5-異丙-1Η-χτΛσ坐之 下，採取與實施例6相同之方法，而得到標題化合物。 中―NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.7-2.85 (1H, m),： 2.9 (2H, t, J=6.8Hz), 2.95 (2H, t, J=5.1Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 1 4—[(4-{3-「1一月安甲西备一1一（甲基）乙月$ ]丙氧}—2 -甲苯）曱 136 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 基]_3-(/3 - D-葡萄〇底喃糖氧）-5 -異丙-1H-P比哇 將2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺（0 · 1 4 g )，三苯膦 (0 · 1 2 g )，以及偶氮二曱酸二乙酯（4 0 %曱苯溶液，0 · 2 6 m L ) 加入3-（2，3，4，6-四-0-乙醯-/3 -D-葡萄旅°南糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙_111_吼唑（0.25忌） 之四氫呋喃（2 m L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒··正己烷/乙酸乙酯二1 / 4〜 二氯甲烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯 - /3 - D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙-4 _ { [ 4 - ( 3 - { N - ( 2 -硝苯磺 醯）-N-[1-胺甲醯-1 -（甲基）乙]胺}丙氧）-2 -甲苯]曱 基} - 1 Η -吼唾（0 · 3 2 g )。使之溶於乙腈（3 m L )，對此添加碳酸 铯（0 · 4 6 g )及苯硫酚（0 · 0 3 8 mL )，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依 次使用水及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後， 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：正己烷/乙酸乙酉旨二1 / 5〜二氯曱烷/甲醇=5 / 1〜1 0 / 1 )純化 而得到3-(2，3,4，6-四-0_乙醯-/3-0-葡萄°辰喃糖氧）-4-[(4-{3-[1-胺曱醯-卜（甲基）乙胺]丙氧卜2 -甲苯）甲基] - 5 -異丙-1 Η -吼σ坐（2 0 mg )。使之溶於曱醇（1 m L )，對此添加 甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 . 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。 使反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0DS固相萃取法 (洗條溶媒：蒸德水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化 合物（1 1 mg )。 137 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.9Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 2
4-「（4 -丨3 -「2-(胺曱醯）乙胺]丙氧卜2-甲笨）甲基1-3-(/9 -D-葡萄p底喃糖氧）一5-異丙-1H — P比口坐 在使用3 -（ 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺以代替2 -甲基-2 _( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例5 1相同之方法， 而得到標題化合物。 虫―NMR (CD3〇D) (5 p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) # 實施例5 3 3-（ /3 —D-葡萄 p底喃糖氧）-4-[(4—{(R) - 2-經一 3-「2-經一 1-(羥曱）_ 1 -(甲基）乙胺1丙氧}笨）曱基1 - 5 -異丙- 1 Η -吼唑 將3-(2，3，4，6-四-0-乙醢-/?_0-葡萄旅喃糖氧）-4-[(4 -羥苯）曱基]- 5 -異丙-1 Η -吼唑（0 . 5 5 g )，（ R ) - ；1 - ( 3 _ 硝苯 磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷（0 . 3 8 g )，以及碳酸铯（0 . 5 7 g )之 N，N -二甲基甲醯胺（5 m L )混合物在室溫下攪拌2 4小時。將 138 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層依 次使用水及飽和食鹽水予以洗條，藉無水硫酸鈉脫濕，而 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒··正己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )純化而得到3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-々-D -葡萄哌喃糖氧）-4 - ( { 4 - [ ( R ) - 2，3 -環氧丙氧]苯} 甲基）-5 -異丙- lH-nt。坐（0.4g)。使此物（43 mg)溶於乙醇 (1 . 5 m L )，對此添加2 -胺基- 2 -甲基- 1，3 -丙二醇（5 1 mg )， 在7 5 °C溫度下攪拌1 4小時。對反應混合物添加1 m ο 1 / L氫 氧化鈉水溶液（0 . 2 8 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混 合物直接藉逆相分散管柱層析裝置（“資生堂”公司製品 CAPCELL PAK UG120 0DS ，5//m，120 A，20x50 im，流 速3 0 m L /分鐘線性梯度，水/曱醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得 到標題化合物（1 2 mg )。 'H-NMR (CD3〇D) δρρπι: 1.0 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 2.68 (1H, dd, J=11.6Hz, 8.1Hz), 2.78 (1H, dd, J=11.6Hz, 3.8Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.55 (8H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-4.0 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例54 3-（ /3 -D~~ 葡萄口辰喃糖氧）-4 - [{4-[(R) - 2-經-3_(2~~經乙胺） 丙氧1笨}曱基）-5 -異丙-1H -吼唑 在使用2-胺乙醇以代替2 -胺基-2-曱基-1,3 -丙二醇之 下，採取與實施例5 3相同之方法，而得到標題化合物。 139 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 Ή-NMR (CD3〇D) (5 p pm : 、 1.05-1.2 (6H, m), 2.65-2. 95 (5H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.91 (2H, d, 1=5.4Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m),, 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例5 5 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 - {「4 -（ 3 -胍丙氧）-2 _曱苯]甲基} 一 5 -異丙-1 Η - °比口坐 將 Ν-(爷氧羰）- 1Η-咄唑-1_枝（0· 27g)加入 3-(2, 3, 4, 6-四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4 - {[4-(3-胺丙氧）-2 -甲 苯]曱基丨-5 -異丙比唑（70 mg)之四氫17夫喃（3mL)溶 液，在6 0 °C温度下攪拌2 0小時。使反應混合物在減壓下 濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙 酸乙酯=1 / 1〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯/乙醇=1 0 / 1 )純化而得到 3-（’2，3，4，6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄17辰喃糖氧）-4-({4-[3 -（ N 亨氧羰胍）丙氧]- 2 -甲苯丨曱基）- 5 -異丙- 1 Η -吼唑 (5 0 mg )。使之溶於甲醇（1 mL)，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇 溶液，0 . 0 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉ODS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒··曱醇）純化而得到4 - ({ 4 - [ 3 - ( N ’ -芊氧羰胍） 丙氧]-2 -曱苯丨曱基）- 3 -（ A - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙 -1 Η -咄唑（3 5 nig )。使之溶於甲醇（2 hi L )，對此添加1 0 %鈀 碳粉末（1 5 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小時。濾 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒，而得到標題化合物 140 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (2 7 mg )。 !H —NMR (CD3〇D) 0ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1. 95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=5.7Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.73 (1H, d, J=2.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例5 6 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 - {「4 - ( 2 -胍乙氧）-2 -曱笨1甲基} - 5 _異丙- 1 Η -吼口坐 在使用3-（2，3，4，6 -四-0-乙醯-/3 - D-葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(2_胺乙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙-1Η-吼唑以代替 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）_4-{[4-（3-胺丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-ΙΗ-咣唑之下，採取與實施 例5 5相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : ； 1.05-1.15 (6H, m), 2.3 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=5.0Hz), ；5.02 (1H, d, J=7.0Hz), 6.65 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, J=2.6Hz), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 7 3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）_4-「（4-{3-「2-羥-1，1-二（曱基） 乙胺1丙氧}-2-曱苯）曱基1-5 -異丙-1H-吼唑 141 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 將二乙胺（0· 29mL)及曱磺醯氣（0· 15mL)加入3-(2, 3， 4, 6 -四-0-乙醯-/5 -D-葡萄旅喃糖氧）一4 - {[4 -（3 -經丙 氧）-2-甲苯]曱基卜5-異丙-1H-咄唑（lg)之二氯甲烷（16mL) 溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入0. 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水予以洗滌， 藉無水硫酸鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒而得到3 - ( 2，3， 4，6 -四-0 -乙酿-D-葡萄11底喃糖氧）-5 -異丙-4 -（{4-[3 _ (曱石黃醯氧）丙氧]-2 -甲苯}甲基）-1 Η -咄唑（1 · 1 2 g )。使 所得之3 - ( 2，3，4，6 _四-0 -乙醯-《-D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4-({4-[3-（曱磺醯氧）丙氧]-2-甲苯}甲基）-1H-吼 唑（0 · 2 g )溶於乙腈（2 m L )-乙醇（2 m L )混合溶媒，對此添加 2-胺基-2-甲基-1-丙醇（0.25g)及觸媒量之碘化鈉，而在 6 0 °C溫度下攪拌2日。將反應混合物在減壓下濃縮後，使 殘渣溶於曱醇（3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶液， 0. 1 6 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃 縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析 溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（0 . 1 3 g )。 Ή一NMR (CD3OD) δ ppm : 1.0-1,15 (12H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.6Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, 1=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 8 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 142 1298071 3-(/3 -D-葡萄旅喃糖氧）一4一（{4一「3-（2-經乙胺）丙氧]一2-曱苯}曱基）-5 -異丙-1H-吡唑 在使用2 -胺乙醇以代替2 -胺基-2 -甲基-1 -丙醇之下，採 取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.9Hz), 4.95-5.05 OH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例5 9 3_(/3 - D-葡萄p底喃糖氧）一4 一「（4-{3 -「2-羥一1 一 （經甲）乙胺] 丙氧}-2-曱苯）曱基]-5-異丙_1H-吼唑 在使用2 -胺-1 , 3 -丙二醇以代替2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δ ppm: 1· 05-1· 15 (6H，m)，1.9-2.0 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2.65-2· 9 (4H，m)，3.25-3.4 ! (4H, m), 3.54 (2H, dd, J=ll.lHz, 5.8Hz), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, | i m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例6 0 3-( Θ -D -葡萄哌喃糖氧）-4 - [ (4 -丨3 -「2-羥-1 -（羥曱）乙胺1 丙氧}苯）曱基]一5_異丙一1Η-ρ比口坐 在使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙酿-/3 -D-葡萄σ底喃糖氧） 143 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 -4 - {[4 -（3-經丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-111-0比°坐以代替3_ (2，3，4，6-四-〇-乙酸-/5_〇-葡萄1?辰0南糖氧）-4-{[4-（3-經 丙氧）-2 -曱苯]曱基}-5-異丙-1H-吼唑之下，且在使用2_ 胺基-1，3-丙二醇以代替2 -胺基-2 -甲基-I-丙醇之下’採 取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.8-2.95 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.54 (2H, dd, J=11.2Hz, 5.9Hz), 3.55-3.7 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=15.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例6 1 3-(/3 - D- 葡萄口辰 p南糖氧）一4—[(4 一 {3 - [2-經-1，1 一二（甲基） 乙胺1丙氧}笨）曱基1 - 5 -異丙-1 Η -咄唑 在使用3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D -葡萄旅σ南糖氧） -4-{[4 -（3-經丙氧）苯]甲基}-5 -異丙-1Η -吼°圭以代替 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-^-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1Η -吼唑之下，採取與實施 例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρριη: 1.0- 1.15 (12Η, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.8 (3H, in), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.0- 5.15 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, in), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例6 2 144 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3 - ( /9 - D -葡萄哌喃糖氧）- 4 -「（ 4 -丨2 -「2 _羥- 1 -(羥曱）乙胺1 乙氧}-2-曱苯）甲基1-5 -異丙-1H-咣唑 在使用3-(2,3，4, 6-四-0 -乙醯-/9 -D-葡萄哌喃糖氧） - 4-{[4-(2-經乙氧）-2_甲苯]曱基}_5-異丙-1H-吼σ坐以代 替3 -（2,3,4,6 -四-0-乙醯--D-葡萄哌喃糖氧）-4 -{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基代卜5-異丙-1Η-咄唑之下， 且在使用2 -胺基_1，3_丙二醇以替2_胺基-2-曱基_1·丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=5.2Hz), '3.25-3.4 (4H, m), 3.55 (2H, dd, J=11.2Hz, 5.8Hz), 3.6-3.75 (5H, m), ' 3.75-3.85 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例63 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - ( U -「2 - ( 2 -羥乙胺）乙氧卜2 -甲笨}甲基）一5-異丙一111一〇比°坐 在使用3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-0-葡萄哌喃糖氧） -4-{[4-(2 -羥乙氧）- 2 -甲苯]甲基卜5 -異丙-1H -咄唑以代 替3-(2，3，4，6 -四-0-乙醯-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]甲基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，且在使 用2-胺乙醇以代替2 -胺基-2-甲基-1-丙醇之下，採取與實 施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 145 312/發明說明_ 補件)/92-12/92123126 1298071 ^H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.99 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.1 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), i 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例64 3 - ( Θ - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 -（ { 4 -「3 -（ 3 -。比啶甲胺） 丙氧1苯}甲基）- 1 Η -吼唑 在使用3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-石- D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(3-經丙氧）苯]甲基}-5 -異丙σ坐以代替 3-（2，3，4，6-四-〇-乙酸-0-〇-葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]曱基丨-5-異丙-1Η -吼唑之下，且在使用 3 -曱咣啶胺以代替2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇之下，採取與實 施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) 6ppm: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 2.8-2.95 (1H, ；m), 3.25-3.45 (4H, in), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=16.3Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.8-7.85 (1H, m), 8.4-8.45 (1H, m), 8.5-8.55 (1H, m) 實施例6 5 4-{「4 -（2-胺乙氧）-2-曱笨1曱基卜3-(/3 -D-葡萄哌喃糖 氧）一5-異丙-1H - 〇比p坐 在使用3-（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄p瓜喃糖氧） 146 312/發明說明補件)/92-12/92123126 1298071 -4-{[4-(2_胺乙氧）-2-曱苯]曱基卜5-異丙-1H-咄唑以代 替3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 -丨[4 -(3 -胺丙氧）苯]曱基丨-5 -異丙-1 Η _吼唑之下，採取與實施例 6相同之方法，而得到標題化合物。 屮一NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 2.99 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.7Hz), 6.74 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例6 6 3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-({4-「3-（3-羥丙胺）丙氧卜2-甲笨}曱基）-5 -異丙-1H -吼唑 在使用3 -胺基-1 -丙醇以代替2 -胺基- 2 -甲基-1 -丙醇之 下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3. 55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.7 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例6 7 3-(/9 —D -葡萄 p底喃糖氧）-4 一 [(4—{3-[2 -經-1 —(經曱）-1-(曱基）乙胺]丙氧}-2-甲笨）甲基1-5-異丙-1H -咄唑 147 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用2 -胺基-2 -甲基- 1，3 -丙二醇以代替2 -胺基-2 -曱 基-卜丙醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標 題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.01 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, in), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (4H, in), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例6 8 3 — ( β 一D- fe 萄 旅 喃糖氧）~4一 [(4一{2-[2~ 經 一1 一（經 曱）- 1-(曱基）乙胺1乙氣}-2-甲笨）曱基]-5-異丙-1H-咄唑 在使用 3 -（2，3，4,6 -四-0-乙醯- /3 -D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-（2-經乙氧）-2-甲苯]甲基丨-5-異丙-1Η-σΛ σ坐以 代替 3-(2,3，4，6-四-0-乙龜->/3-0~葡萄°瓜〇南糖 氧）-4-丨[4 -（3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基卜5 -異丙-1Η-咄唑之 下，且在使用 2 -胺基-2 -甲基~ 1，3 -丙二醇以代替 2 _胺基 -2 -甲基-1 -丙醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得 到標題化合物。 屮―NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.01 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, in), 2.29 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=5.3Hz), 3.25-3.4 (4H, m)5 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m)? 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.74 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) , 148 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例6 9 3-（ /3 - D-葡萄旅喃糖氧）一4 一 [(4 一 {3 - [2 -經一 1, 1 一雙（經曱 ） 乙胺1丙氣}笨）曱基1 - 5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用 3-(2，3，4，6-四-0-乙酷-冷-0-葡萄°辰喃糖 氧）-4-{[4_(3 -羥丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1Η-咄唑以代替 3-（2，3，4，6-四-〇-乙酿-^-1)-葡萄〇辰喃糖氧）-4-{[4-(3_ 羥丙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1Η -咣唑之下，且在使用参 (羥甲）胺甲烷以代替2 -胺基-2 -甲基-1 -丙醇之下，採取與 實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 !H-NMR (CDgOD) δρριη: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.56 (6H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz),： 5.0-5.1 (1H，m)，6.75-6.85 (2H，m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 0 3-(/9 一 D -葡萄 p辰喃糖氧）一4 一（{4一「2 -（3-經丙胺）乙氧1 - 2 -甲笨}曱基）-5 -異丙-1H-吡唑 在使用 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖 氧）-4-丨[4-(2-羥乙氧）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1H-口比唑以 代替 3_(2，3，4，6-四-0-乙酿-/3_0-葡萄°底°南糖 氧）-4-{[4-(3_經丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1Η-σΛϋ坐之 下，且在使用3-胺基-1-丙醇以代替2-胺基-2-曱基-1-丙 醇之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 149 312/發明說明書(補件)/92_ 12/9212312 6 1298071 'H-NMR (CD3OD) (5 ppm : 1.05- 1.15 (6H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2. 65-2.85 (3H, m), 2.94 (2H, t, J=5.2Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=5.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.1Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.1Hz) 實施例7 1 3 - ( 6 - D -葡萄派喃糖氣）-4 -「（ 4 - { 3 -「2 -羥-1，1 _雙（羥甲） 乙胺1丙氧}-2-曱苯）甲基1-5-異丙-1H -咣唑 在使用参（經曱）胺甲烧以代替 2 -胺基-2 _甲基-1 -丙醇 之下，採取與實施例5 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: ! 1.05- 1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2. 85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.56 (6H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例3 5 2 — [ 2 -胺基一 2 -（甲基）丙醯胺1乙醇 將 1，1 ’-羰雙-1H-咪唑（ 8 8 9 mg)加入 2 -辛氧羰胺- 2-(甲 基）丙酸（1 g )之四氫呋喃（5 mL )溶液，在室溫下攪拌 1小 時。對反應混合物添加2 -胺乙醇（0 · 3 8 m L )，在室溫下攪拌 2小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯 曱烷/曱醇=20/1)純化而得到 2-[2-苄氧羰胺-2-(曱基）丙醯 胺]乙醇（9 7 3 m g )。使之溶於曱醇（5 m L)，對此添加1 0 %鈀碳 粉末（2 0 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌一夜。濾 150 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶媒而得到標題化合物 (5 0 5 m g) 〇 ^H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.31 (6H? s), 3.25-3.35 (2Η, m), 3.6 (2H, t, J=5.7Hz) 參考例36 4 -曱基-1 -「2 -胺基-2 -(甲基）丙醯胺1六氫咄畊 在使用1 -曱基六氫吡畊以代替2 -胺乙醇之下，採取與參 考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6) δρριη: 1.24 (6Η, s), 1.83 (2H, brs), 2.16 (3H, s), 2.26 (4H, t,,J=5.0Hz), 3.5-3.95 (4H, br) 參考例3 7 2 - f 2 -月$基- 2- (曱基）丙酿月安- 2 -曱基-1 -丙酉f· 在使用 2 -胺基-2 -曱基-1 -丙醇以代替 2 -胺乙醇之下，採 取與參考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) 5ppm: 1.28 (12H, s), 3.55 (2H, s) 參考例3 8 3-「2-月$基-2-(曱基）丙8篮月安]-1-丙西享 在使用3 -胺基-1 -丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與參 考例3 5相同之方法，而得到標題化合物。 β-NMR (DMS〇-d6) 0ppm: 1.16 (6H, s), 1.5-1.6 (2H, m), 1.89 (2H, brs), 3.05-3.15 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.43 (1H, t, J=5.3Hz), 7.8-7.95 (1H, br) 151
312/發明說明書(補件)/92-12々2123126 1298071 參考例3 9 N -「2 -胺基_ 2 -（曱基）丙醯1嗎啉 在使用嗎啉以代替2 -胺乙醇之下，採取與參考例3 5相 同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6) δρριη: 1.25 (6Η, s), 1.75-2.3 (2H, br), 3.45-3.6 (4H, m), 3.65-3.95 (4H, br) 實施例7 2 3 ~ ( β -D- 葡 萄 °底 p南糖氧 ）-4_[(4 一 {3 -「1 一（2 -經乙胺曱 醯）- 1 -(曱基）乙胺1丙氧}笨）曱基1 - 5 -異丙-1 Η -咄唑 將三乙胺 （0 · 2 6 m L )及曱磺醯氯 （0 · 1 2 m L )加入 3-(2,3,4, 6 -四-0 -乙醯-yS -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙_ 1 Η -咄唑（0 . 7 7 g )之二氯甲烷 (5 mL )溶液，在室溫下攪拌 3 0分鐘。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用水 及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下 餾除溶媒而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃 糖氧）-5-異丙-4-(丨4- [3-(甲磺醯氧）丙氧]苯}甲基）_1H-吼唾（0.85g)。使所得之 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡 萄旅喃糖氧）-5-異丙-4 -（{4-[3_(甲石黃醯氧）丙氧]苯}曱 基）- 1 Η -吼唑（0 · 2 g )溶於乙腈（1 · 5 m L )-乙醇（1 · 5 m L )混合溶 媒，對此添加2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇（0 . 2 5 g )及 觸媒量之碘化鈉，而在6 0 °C溫度下攪拌4日。將反應混合 152 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 物在減壓下濃縮後，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 二氯曱烷/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而得到 3 -（ 2，3，4，6 -四 -〇-乙酷-/3 - D -葡萄派°南糖氧）-4 - [(4 - {3-[1 -（2-經乙胺曱 醯）-1-(甲基）乙胺]丙氧}苯）曱基]-5 -異丙-1H -吼唑 (0 · 1 3 g )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇 溶液，0 . 0 5 m L )，在室溫下攪拌3小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉 0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（9 3 m g)。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.28 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.8Hz), 3.6-3.9 (4H, j m), 4.03 (2H, t, J=6.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.85 (2H, m), 7.0-7.15 (2H, m) 實施例7 3 3 -（ /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 -（ 3 - { 1 -「（ 4 -甲基六氫吼畊 -1-基）羰1一1一（甲基）乙胺}丙氧）笨1甲基}-5-異丙一1H —咄 口坐 在使用 4 -甲基-1-[2 -胺基-2-（甲基）丙醯]六氫咄畊以 代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施 例7 2相同之方法，而得到標題化合物。 Ή — NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.34 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.3-2.4 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=6.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.55-4.15 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 153 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例7 4 3 -（ /3 - D- 葡萄旅 p南糖氧）一4 一 {[4一（3 - {1一[2-經 一1，1_二（曱 基）乙基胺甲醯（甲基）乙胺}丙氧）苯1甲基1-5 -異丙 -1 Η - 0比口坐 在使用 2-[2-胺基-2-（甲基）丙醯胺]-2-甲基-1 -丙醇以 代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(甲基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施 例72相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) dppm: ! 1.1-1.15 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.6-3.9 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=6.1Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例7 5 3-( β _D-葡 萄 口底喃糖氧 ）一4 一 [(4 一 {3 - [1-(3-經丙胺甲 醯）-1-（曱基）乙胺丙氧}笨）甲基1-5-異丙-1H-咄唑 在使用 3 - [ 2 -胺基- 2 -（曱基）丙醯胺]-1 -丙醇以代替 2 - [ 2 -胺基-2 -(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例 7 2 相同之方法，而得到標題化合物。 -NMR (CD3〇D) δρριη: 1.1-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.55-1.7 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.62 ； (2H, t, J=6.8Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.23 (2H, t, J=6.7Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.53 (2H, t, J=6.2Hz), 3.6-3.85 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.1 , (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 154 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例76 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - {「4 -（ 3 - { 1 -「（嗎啉-4 -基） 羰1-1-(甲基）乙胺}丙氧）苯1甲基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用N - [ 2 -胺基-2 -(甲基）丙醯]嗎啉以代替2 - [ 2 -胺 基-2 _(曱基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方 法，而得到標題化合物。 丨 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : 1. 05-1. 15(6H，m)，1. 35(6H，s)，1.8- 1. 95(2H，m)，2. 6-2. 75 (2H,m),2.8-2.95(lH,m),3.3-3.4(4H,m),3.45-4.15(14H, ui),5.0-5.15(lH,m),6.7-6.8(2H,m),7.05-7.15(2H,m) 實施例7 7 3-(/3 -D-葡萄p辰喃糖氧）一4一[(4一{2-「3-（2-經乙）一2-曱石黃 醯胍1乙氧}-2-曱苯）甲基]-5-異丙-1H-。比唑 在冰冷下，將甲磺醯胺（0 . 3 9 g)加入二氯二苯氧甲烷（1 g ) 之乙腈（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌4 8小時。將反應混合物 注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃取。將有 機層使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫 濕，在減壓下餾除溶媒，而得到1 - ( N -甲磺醯亞胺）1，1 -二 苯氧曱烷（0 · 9 5 g )。在冰冷下，將1 - ( N -曱磺醯亞胺）-1，1 -二苯氧甲烷（26 nig)加入3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-冷-D -葡 萄哌喃糖氧）-4 - {[4-(2-胺乙氧）-2-曱苯]甲基}-5-異丙 -1 Η -吼σ坐（5 0 mg )之四氫吱喃（1 m L )溶液，在室溫下攪：拌1 小時。對反應混合物添加2 -胺乙醇（4 9 mg )，在6 0 °C溫度 155 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，使其殘渣溶於 曱醇（2 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 · 0 0 8 m L )， 在室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加乙酸（0 . 0 1 m L)， 在減壓下濃縮，將其殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸 餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（3 8 mg )。 丨Η-NMR(CD3〇D) J ppm : 1.05-1.15(6H,m),2.28(3H,s),2.75-2.85(lH,ni),2.9(3Hi s),3.25-3.4(6H,m),3.6(2H,t,J=5.3Hz),3.6-3.75(5H,m) ,3.8(lH,d,J=12.0Hz),4.05(2H,t,J=5.3Hz),4.95-5.05(l H, m),6.65(lH,dd,J=8.1Hz,2.4Hz),6.76(lH,d,J=2.4Hz), 6. 86(1H, d, J = 8. 1Hz) 實施例7 8 4 -「（ 4 -丨3 -「（ S ) - 5 -罕氧羰胺-1 -(胺曱醯）戊胺1丙氧卜2 -甲 笨）曱基1 - 3 -(召-D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -咄唑 在使用3 -（2，3，4，6-四-0 -乙酿- D-葡萄ρ底喃糖 氧）-4-{[4 -（3-羥丙氧）_2-曱苯]曱基卜5-異丙-1Η-咄唑以 代替3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙酸-/3 - D_葡萄旅喃糖 氧）-4 - {[4 -（3-羥丙氧）苯]甲基}-5-異丙-1H-吼唑之下，且 在使用（S ) - 2 _胺基-6 -(罕氧羰胺）己醯胺以代替2 - [ 2 -胺 基-2 -(甲基）丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方 法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDsOD) 5 ppm ： I. 05-1. 15(6H,m),l. 3-1. 45(2H,m),l. 45-1. 7(4H,m),l. 85 -2.0(2H,m),2.28(3H,s),2.6-2.85(3H,m),3.05-3.15(3H, 156 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 m), 3. 25-3. 4(4H,m), 3. 6-3. 7(3H,m), 3. 75-3. 85(1 99(2H，t，J = 6. 0Hz)，4. 95-5. l(3H，m)6· 61(lH，dd, J 2. 5Hz), 6. 7(1H,d, J=2. 5Hz), 6. 84(1H,d, J=8. 4Hz) 7. 4(5H,m) 實施例7 9 4一[(4一{3-[(8)-5-月安基一1一（月安甲酉篮）戊月安~|丙氧}一2 曱基]一3-（/3 - D_葡萄p底喃糖氧）一5-異丙一 1Η-ρ比口坐 將 1 0 % 鈀碳粉末（3 0 mg )加入 4 _ [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 -胺-1-(胺甲醯）戊胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-3-(/3 -旅喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唾（0 . 1 7 g )之甲醇（4 m L ) 氫氣氣氛下且在室溫下攪拌1小時。濾除不溶物， 下濃縮濾液，而得到標題化合物（0 · 1 3 g)。 ^-NMRCCDsOD) δ ppm ： 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 3-1. 7(6H,m), 1. 85-2. 0(2H,m 3H, s), 2. 6-2. 9(5H,m),3. 08(1H, t, J=6. 6Hz), 3. 25 ,m), 3. 6-3. 75(3H,m),3. 75-3. 85(lH,m),4. 0(2H, t z), 5. 01(1H,d, J=7. 0Hz), 6. 61(lH,dd, J=8.4Hz, 2. 7(lH,d, ] = 2. 6Hz), 6. 84(lH,d, J-8. 4Hz) 實施例8 0 4-「（4-{3-「（S)-2,5-二胺戊醯胺1丙氧}-2-甲笨）可 基]-3-（/9 —D —葡萄〇辰喃糖氧）一5-異丙一 〇坐 在使用3-(2，3，4,6-四-0-乙8區-/3 -D -葡萄σ辰喃，丨 氧）-4-{[4-(3 -胺丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1Η 代替3_(2，3，4，6_四-0-乙酿-/3 _1)_葡萄σ辰喃糖 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 H , m ) , 3 . =8.4Hz, ,7.2- -曱苯） -芊氧羰 D-葡萄 P液’在 在減壓 ),2.29( -3. 4(4H ，J二6. 1H 6Hz), 6. -口比σ坐以 157 1298071 氧）- 4-{[4-(3-胺丙氧）苯]甲基卜5-異丙-1H-咣唑之下，且 在使用（S ) - 2，5 -雙（苄氧羰胺）戊酸以代替2 -笮氧羰胺乙 酸之下，採取與實施例1 3相同之方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 6 p p m : 1. 05-1.15(6H,m),1. 35-1. 75(4H,m),1. 9-2. 0(2H,m),2. 29 (3H, s), 2. 59(2H, t, J=6. 9Hz),2. 75-2. 9(1H,m), 3. 2-3. 5(7 H,m),3.55-3.75(3H,m),3.75-3.85(lH,in),3.97(2H,t,J = 6 .0Hz), 5. 01(lH,d, J=7. 3Hz), 6. 62(1H,dd, J=8. 5Hz, 2.3Hz) ,6.72(lH,d,J=2.3Hz),6.85(lH,d,J=8.5Hz) 參考例40 1-苄氧羰-4 -「2 -羧- 2-（甲基）丙醯1六氫咣畊 將氫氧化鈉（0.64g)之水（2mL)溶液加入二甲基丙二酸二 乙酯（3 g )之乙醇（5 m L )溶液。在室溫下攪拌5日後，將反應 混合物在減壓下濃縮，對殘渣添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸 性，而用乙酸乙酯予以萃取。使萃取物經飽和食鹽水洗滌 後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下予以餾除溶媒，而得到 二曱基丙二酸一乙酯（2. 43g)。對所得之二曱基丙二酸一乙 酯（1 g )之N，N -二曱基曱醯胺（2 0 mL )溶液添加1 -(芊氧羰） 六氫吼畊（1 . 3 8 g )，1 -羥苯并三氮唑（0 · 9 3 g )，三乙胺 (1.31mL)，以及1-乙基-3-（3-二曱胺丙）獄二亞胺 (2 . 4 g )，而在室溫下攪拌2日。將反應混合物注入水中， 用二乙醚予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸氫納水溶液， 水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，而 在減壓下顧除溶媒。將殘渣藉碎凝膠管柱層析法（溶析溶 158 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 媒：正己烷/乙酸乙酯=4 / 1〜2 / 1 )純化而得到1 -苄氧羰 -4 -[2-乙氧羰- 2- (曱基）丙醯]六氫吼畊（1.77g)。使之溶於 乙醇（5mL)，對此添加2mol/L氫氧化納水溶液（2.93mL)， 在5 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用二乙 醚予以洗滌。對水層添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸性，用二乙 醚予以萃取。使萃取物經飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸 鎂脫濕，在減壓下予以餾除溶媒而得到標題化合物 (0. 28g)。 ^-NMRCCDCIa) 5 ppm ： 1.48(6H,s),3.25-3.7(8H,m),5.14(2H,s),7.3-7.4(5H,in) 實施例8 1 3_(/3 _D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4-{「4-(2-{2 -曱基 -2[(六氫吼畊-1-基）羰1丙醯氧}乙氧）-2-曱笨]甲基}-1Η- 口比口坐 在使用3 -（2,3,4,6 -四-0 -乙醯- /S-D-葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-(2-胺乙氧）-2-甲苯]甲基丨-5-異丙-1H-咄唑以 代替3 -（ 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯-- D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4-（3-胺丙氧）苯]甲基卜5 -異丙-1H -吼唑之下，且 在使用1 -苄氧羰-4 - [ 2 -羧-2 -(曱基）丙醯]六氫吼畊以代 替2 -(苄氧羰胺）乙酸之下，採取與實施例1 3相同之方法， 而得到標題化合物。 丨 H-NMR(CDsOD) 5 ppm ·· 1. 1-1. 2(6H, m), 1. 37(6H, s), 2. 3(2H, s), 2. 35-2. 9(5H, m), 3.1-3.75(13H,m),3.81(lH,d,J=11.5Hz),4.02(2H,t,J-5. 159 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 4Hz), 5. 02(1H, d, J = 7. 4Hz), 6. 62(1H, dd, J = 8. 4Hz, 2. 5Hz), 6. 72(lH,d, J=2. 5Hz), 6.86(lH,d, J=8.4Hz) 參考例4 1 N,N -二曱-Ν’- (2-硝苯磺醯）-1 ,3-二胺丙烷 將2 -硝苯磺醯氣（1 g )加入N，N -二曱-1，3 -二胺丙烷 (0.92g)及三乙胺（0.95mL)之二氣甲烧（10mL)溶液，在室溫 下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：二氯甲烷/甲醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合物（1 · 2 6 g )。 1 Η - N M R ( C D C I 3) 5 p p m : 1.7-1.8(2H，m)，2.28(6H，s)，2.46(2H，t，J=5.9Hz)，3.15-3. 25(2H,m), 7. 65-7. 75(2H,m), 7. 8-7. 85(lH,m), 8. 05-8. 1 5(1H,m) 參考例4 2 3 -（ 2 -硝苯石黃酉盔月安）丙醆·曱酉旨 在使用3 -胺丙酸曱酯鹽酸鹽以代替胺乙醯胺鹽酸鹽之 下，採取與參考例2相同之方法，而得到標題化合物。 丨H-NMR(CDCI3)5 ppm : 2.61(2H，t，J=6.2Hz)，3.37(2H，q，J=6.2Hz)，3.69(3H，s)，5 • 96(1H，t，J = 6.2Hz)，7. 7-7.8(2H，m)，7.85-7. 9(lH，m), 8.1 -8. 2( 1H, m) 參考例43 4 -曱基-1 - [ 3 - ( 2 -硝笨磺醯胺）丙醯1六氫咄畊 將5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（2 0 m L )加入3 - ( 2 -瑞苯續Si胺） 丙酸曱酯（6 · 1 5 g )之乙醇（2 0 m L )-曱醇（5 m L )溶液，在室溫下 160 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 授拌一夜。對反應混合物添加2 m ο 1 / L鹽酸（5 5 m L )以使呈酸 性，而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽 水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 使殘潰經過正己烧及乙酸乙酯處理，濾取所沉積之晶體， 用正己烷予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到3 - ( 2 -硝苯磺 醯胺）丙酸（5 · 8 3 g )。對所得3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙酸（0 . 5 g ) 之四氫吱喃（5 m L )溶液添加1，1 ’ - #炭雙-1 Η -咪唾（0 · 3 5 g )， 在室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加1 -曱基六氫咄畊 (0 . 4 6 g )，在5 0 °C溫度下攪拌3日。使反應混合物在減壓 下濃縮，將其殘渣藉胺丙矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二 氯曱烷/曱醇=4 0 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 6 1 g )。 1 Η - N M R ( C D C 13) 6 p p m : 2.25-2.4(7H,m),2.61(2H,t,J = 5.7Hz),3.3-3.45(4H,ni),3 .55-3. 65(2H,m), 7. 65-7. 75(2H,m), 7.8-7. 9(lH,m),8.1-8 .15(1H, m) 參考例44 4 -亨一 1 一 [ 3 -（ 2 —石肖苯石黃醯胺）丙醯]六氫。比°丼 在使用1 -苄基六氫咄畊以代替1 -甲基六氫咄畊之下，採 取與參考例4 3相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDCIa) δ ppm ： 2. 35-2.45(4H,m), 2. 59(2H, t, J=5. 8Hz), 3. 3-3. 45(4H,m), 3.52(2H,s),3.55-3.65(2H,m),7.2-7.35(5H,m),7.65-7.7 5(2H，m), 7.8-7.9(lH，m),8.05-8.15(lH，m) 參考例45 161 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 4 - ( 2 —經乙）一 1 一 [ 3 -（ 2 -石肖苯石黃醯胺）丙酿]六1。比。丼 在使用1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊以代替1 -甲基六氫nb畊之 下，採取與參考例4 3相同之方法，而得到標題化合物。 •H-NMRCCDCIa) δ ppm ： 2.4-2.65(8H，m)，3.37(2H，t，J=5.8Hz)，3.43(2H，t，J=5.0H z)，3· 55-3. 7(4H，m)，7. 7-7. 75(2H，m), 7. 8-7. 9(lH，m)，8. 1 -8. 15(1H, m) 參考例46 4 一（2—乙醯氧乙基）一 1 一 [3-(2—石肖苯石黃·醯月安）丙醢]六氫。比0丼 將乙肝（1. 72itiL)加入 4 -（2 -經乙）-1-[3-(2_石肖苯石黃酿胺） 丙醯]六氫吼°井（1.15忌）及吼°定（1.471111)之二氯甲烧（1〇1111) 溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙 酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌 後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉 石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙醋=2 / 1〜二氯 甲烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 3 8 g )。 丨 Η - N M R ( C D C I 3) (5 p p m : 2. 07(3H, s), 2. 4-2. 55(4H,m), 2. 55-2. 7(4H,m), 3. 3-3.45( 4H,m),3.55>-3.65(2H,ni),4.05-4.15(2H,ni),6.34(lH,t,J-6. 5Hz), 7. 7-7. 75(2H, m), 7. 8-7. 9(lH,m), 8. 1-8. 15(lH,m) 實施例8 2 3-(；g-D -葡萄哌喃糖氧）_5 -異丙-4-「（4-丨3-「3_(二曱胺） 丙胺1丙氧} - 2 -曱苯）曱基1 - 1 Η -咣唑 在使用Ν，Ν -二曱-Ν ’ - ( 2 -硝苯磺醯）1，3 -二胺丙烷以代 162 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 替2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例 5 1相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDsOD) 5 ppm ： 1.05- 1.15(6H,m),1.6-1.75(2H,m),1.85-2.0(2H,m),2.22 (6H, s), 2. 29(3H, s), 2. 3-2. 4(2H,m), 2. 61(2H, t, J=7.4Hz) ,2. 7-2. 85(3H,m), 3. 25-3.4(4H,m), 3. 6-3. 75(3H,m),3. 75 -3. 85(1H, m), 3. 99(2H, t, J = 6. 0Hz), 4. 95-5. 1 (1H, m), 6. 61 (lH,dd, J-8. 2Hz, 2. 5Hz), 6. 7(lH,d, ] = 2. 5Hz), 6. 85(lH,d, J=8.2Hz) 實施例8 3 3-(6 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-4-「（4-{3-「2-(甲氡羰） 胺1丙氧} - 2 -曱笨）曱基1 - 1 Η -吼唑 在使用3 -（ 2 -硝苯磺醯胺）丙酸曱酯以代替2 _甲基 -2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例5 1相同之 方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : 1.05- 1.15(6H,m),1.95-2.05(2H,m),2.29(3H,s),2.64(2H ，t，J = 6.5Hz), 2.75-2.85(lH，m)，2.9-3·1(4Η，m) ,3.25-3.4 (4H，m)，3.6-3,7(6H，m)，3.75-3.85(lH，m)，4.03(2H，t，J=6 .0Hz), 5. 0-5. 05(lH,m), 6. 64(lH,dd, J=8. 3Hz, 2. 3Hz), 6.7 3(1H,d, J-2. 3Hz), 6.87(1H,d, J-8. 3Hz) 實施例8 4 3 -（/3 -D-葡萄p辰喃糖氧）一5 —異丙-4-{「4一（3 - {2-「（4 一甲基 六氫咣畊-1 -基）羰1乙胺丨丙氧）-2 -曱苯1曱基} - 1 Η -吡唑 163 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用4 -甲基-1 - [ 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯]六氫咣畊以 代替2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施 例5 1相同之方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) (5 p p m : 1.05-1.15(6H,m),1.9-2.0(2H,m),2.29(6H,s),2.35-2.45 (4H,m), 2. 6(2H, t, J=6. 6Hz), 2. 75-2. 9(5H,m), 3.3-3.4(4H ,m),3.5-3.7(7H,m),3.8-3.85(lH,m),4.0(2H,t,J=6.0Hz) ,5. 0-5. 05(1H,m), 6. 62(1H,dd, J=8.4Hz, 2. 5Hz), 6. 72(1H, d, ] = 2. 5Hz), 6. 85(1H, d, J = 8. 4Hz) 實施例8 5 3 -（/3 - D -葡萄口辰喃糖氧）一4一（{4一[3 -（2-{「4一（2-經乙）六氫 口比啡-1-基1羰}乙胺）丙氧1-2-甲笨}曱基）-5 -異丙-1H-吼 口坐 在使用4_(乙龜氧乙基）-1-[3-(2 -硝苯石黃酷胺）丙酸]六 氫咣畊以代替2 -曱基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採 取與實施例5 1相同之方法，而得到標題化合物。 1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 5 p p m : 1. 05-1. 15(6H,m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29(3H, s), 2. 46(2H, t ,J-5.1Hz),2.5-2.55(4H,m),2.6(2H,t,J=6.6Hz),2.75-2. 9(5H,m), 3. 25-3.4(4H,m), 3. 5-3.7(9H,m), 3. 75-3. 85(1H, m),4. 0(2H， t， J=6. 0Hz)，4. 95-5· 05(lH，m)， 6. 62(lH，dd， J= 8. 4Hz， 2. 6Hz)， 6. 72(lH，d， J=2. 6Hz)， 6. 85(lH，d， J=8.4Hz) 實施例8 6 3-(6 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-4-丨[4 -（3-{2-「（六氫口比 164 312/發明說明_ 補件)/92-12/92123126 1298071 畊- 1 -基）羰1乙胺}丙氧）-2 -甲笨1曱基} - 1 Η -吼唑 在使用4 -苄-1 - [ 3 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯]六氫咣畊以代 替2 -甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實施例 5 1相同之方法，藉此得到3 -(冷-D -葡萄旅喃糖氧）-5 _異丙 -4-{[4-(3-{2-[(4_辛_六氫吼畊-卜基）羰]乙胺}丙氧）-2-甲苯]曱基} - 1 Η -咄唑，繼之，在使用此物以代替 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 -苄氧羰胺- 1 -（胺曱醯）戊胺]丙氧} - 2 -曱 苯）甲基]- 3 -(冷- D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙- 1 Η -吼唑之 下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標題化合物。 丨H-NMR(CD3〇D)5 ppm : 1.05-1.15(6H,m),1.9-2.0(2H,m),2.29(3H,s),2.59(2H,t ,J=6.6Hz),2.7-2.9(9H,m),3.3-3.4(4H,m),3.45-3.55(4H ,m),3.6-3.7(3H,m),3.75-3.85(lH,m)54.0(2H,t,J=6.0Hz ),4. 95-5. 05(1H,m), 6. 62(1H,dd, J=8. 4Hz, 2. 3Hz), 6. 72(1 H,d, J=2. 3Hz), 6. 85(1H,d,J=8.4Hz) 實施例8 7 3 -（/9 一 D-葡萄°底喃糖氧）一4 一 [(4一{3-[2-(2-經乙胺甲醯）乙 胺1丙氧}-2-曱苯）曱基1-5 -異丙-1H-咣唑 將1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑（0 . 9 4 g )加入3 -苄氧羰胺丙酸（1 g ) 之四氫呋喃（1 0 m L )溶液，而在室溫下攪拌1小時。對反應 混合物添加2 -胺乙醇（0 . 8 1 m L )，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。對萃取物依 次使用0 . 5 m ο 1 / L鹽酸，水以及飽和食鹽水予以洗條後，藉 無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。仗殘渣經過正己烷/ 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 165 1298071 乙酸乙酯（2 / 1 )混合溶媒洗滌，在減壓下乾燥而得到 2 - [ 3 -(苄氧羰胺）丙醯胺]乙醇（0 · 2 5 g )。使所得之 2 _ [ 3 -(辛氧羰胺）丙醯胺]乙醇（5 0 mg )溶於甲醇（3 m L)，對 此添加1 0 %鈀碳粉末（2 0 mg )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪 拌2小時。濾、除不溶物，在減壓下濃縮濾液，而得到2 _( 3 -胺丙醯胺）乙醇（2 4 mg )。將曱磺醯氯（0 . 1 1 m L )加入 3-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇_葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H-。比唑（0.81g)及三乙胺 (0 . 2 1 in L )之二氣甲烷（6 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。將 反應混合注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將 萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，在減壓下餾除溶媒而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醢-/5 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-4 - ({ 4 - [ 3 -(甲磺醯氧）丙 氧]- 2 -曱苯}曱基）-1 Η -。比唑（0 · 8 9 g )。對所得3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙酿- /3 - D-葡萄°底喃糖氧）-5 -異丙-4-（{4 - [3_(曱 石黃酿氧）丙氧]-2-曱苯}甲基）- 111-吼°坐（50呢）之乙腈 (1 m L )-乙醇（1 m L )溶液添加上述之2 - ( 3 -胺丙醯胺）乙醇 (2 3 mg )及碘化鈉（1 1 mg )，在6 0 °C溫度下攪拌3日。將反 應混合物在減壓下濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到3 - ( 2，3，4 , 6 -四-0 -乙醯-/? -D -葡萄旅喃糖氧）-4-[(4-{3-[2-(2-羥乙胺 甲醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-5 -異丙-1H-咄唑（42 mg )。使之溶於曱醇（3 m L)，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶 液，0 . 0 3 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓 166 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水， 溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（1 8 mg )。 丨 H-NMR(CD3〇D) 5 ppm ·· 1. 05-1. 15(6H, m), 1. 9-2. 0(2H, m), 2. 29(3H, s), 2. 41(2H, t ,J=6. 7Hz), 2. 7-2. 9(5H,m), 3. 25-3. 4(6H,m), 3. 57(2H, t, J -5. 7Hz), 3. 6-3. 7(3H, m), 3. 75-3. 85(1H, m), 3. 99(2H, t, J = 6. 1Hz), 4. 95-5. 05(1H, m), 6. 62(1H, dd, J = 8. 4Hz, 2. 5Hz), 6. 71 (1H, d, 1 = 2. 5Hz), 6. 85(1H, d, J = 8. 4Hz) 實施例8 8 3-(6-0-葡萄哌喃糖氧）-4-「（4-{3-「2-（3-羥丙胺曱醯）乙 胺1丙氧}-2-曱笨）曱基1-5 -異丙-1H-咄唑 在使用3 -胺基-1 -丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實 施例8 7相同之方法，於是得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1. 05-1. 15(6H, m), 1. 65-1. 75(2H,m), 1. 9-2. 0(2H,m), 2. 29 (3H, s), 2. 4(2H,t, J=6. 8Hz), 2. 75-2. 9(5H,m), 3. 24(2H, t, J=6. 9Hz), 3. 25-3.4(4H,m),3. 56(2H, t, J=6. 3Hz), 3. 6-3.7 (3H,m),3.75-3.85(lH,m),3.99(2H,t,J=6.1Hz),4.95-5.0 5(lH,m), 6. 62(lH,dd, J=8.4Hz, 2. 5Hz), 6. 71(1H,d, J=2. 5H z), 6.85(1H,d, J=8.4Hz) 實施例8 9 3 -（/3 —D- 葡萄 p辰喃糖氧）一4一{[4一（3-{2 - [2-經一1 一（經甲）乙 胺曱醯1乙胺}丙氧）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H -咣唑 在使用2 -胺基-1，3 -丙二醇以代替2 -胺乙醇之下，採取 167 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 與實施例8 7相同之方法，於是得到標題化合物。 'H-NMRCCDsOD) 5 ppm ： 1.05- 1.15(6H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.29(3H，s)，2.44(2H，t ,J=6. 7Hz), 2. 75-2. 85(3H,m), 2. 88(2H,t, J=6. 7Hz),3. 25-3. 4(4H,m), 3. 55-3. 7(7H,m), 3. 75-3.85(lH,m), 3. 9-3. 95( lH,m),4. 0(2H, t, J=6.1Hz), 4. 95-5. 05(lH,m), 6. 62(1H,dd ,J = 8. 4Hz, 2. 5Hz), 6. 71(1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 85(lH,d, J = 8. 4 Hz) 實施例9 0 3-(/3 -D-葡萄 口辰喃糖氧）-4 一 {[4 一（3-{2-[2-經一 1一（經 曱）-1-（甲基）乙胺曱醯1乙胺}丙氧）-2-甲笨1甲基}-5-異 丙-1 Η -。比p坐 在使用2 -胺基-2-甲基-1,3-丙二醇以代替2-胺乙醇之 下，採取與實施例8 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1.05- 1. 15(6H,m),1.22(3H,s),1.9-2.0(2H,m),2.29(3H,s )，2.4(2H, t， J二6. 5Hz)， 2. 75-2. 9(5H，m), 3· 25-3.4(4H，m)， 3. 55-3. 75(7H,m), 3. 75-3.85(1H,m),3. 99(2H, t, J=6. 0Hz) ,4. 95-5. 05(lH,m), 6. 62(lH,dd, J=8.4Hz,2.4Hz), 6.71(1H ,d, J = 2. 4Hz), 6. 85( 1H, d, J = 8. 4Hz) 實施例9 1 3-( /3 -D-葡萄 p底喃糖氧）一4一{「4一（3 - {2-「2 -經一1，1 一雙（¾ 甲）乙胺曱醯]乙胺}丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H -吼唑 在使用参（曱基）胺曱烷以替2 -胺乙醇之下，採取與實施 168 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 例8 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDaOD) 5 ppm ： 1. 05-1 . 15(6H, m), 1. 9-2. 0(2H, m), 2. 29(3H, s), 2. 44(2H, t ,J=6. 4Hz), 2. 75-2. 9(5H,m), 3.25-3.4(4H,m), 3. 6-3.75(9 H, m), 3. 75-3. 85(1H, m), 4. 0(2H, t, J = 6. 0Hz), 4. 95-5. 05(1 H, m), 6. 62(1H, dd, J-8. 4Hz, 2. 2Hz), 6. 71(1H, d, 1 = 2. 2Hz), 6. 85( 1H, d, J = 8. 4Hz) 參考例47 3 -（2，3，4，6 -四一 0 -乙酉- /9 _D -半豸L 口底喃糖氧）一4 一 {[4一（3 -芊氧丙氧）- 2-甲笨1曱基}-5 -異丙-1H-咣唑 在使用4-{[4 -（3-辛氧丙氧）-2-甲苯]曱基}-1，2 -二氫 -5 -異丙-〇坐-3 -酮以代替4 - {[4-（3-罕氧丙氧）苯]曱 基}-1，2 -二氫-5-異丙- 3H_咄唑-3 -酮之下，且在使用乙醯 溴-α - D -半乳糖以代替乙醯溴- a - D -葡萄糖之下，採取與 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDCI 3) 5 ppm ： I. 05-1.15(6H,m),1.81(3H,s),1.98(3H,s),2.0-2.1(5H,m ),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.75-2.85(lH,m),3.5(lH,d,J -16.5Hz),3.55-3.7(3H,m),4.0~4.1(3H,m),4.1-4.2(2H,iii ),4. 52(2H, s), 5. 07( 1H, dd, J = 10. 3Hz, 3. 3Hz), 5. 35-5. 45( 2H, m), 5. 52(lH,d, 1 = 7. 8Hz), 6. 58(lH,dd, J = 8. 4Hz, 2. 7Hz) ,6. 69(1H,d, J=2. 7Hz), 6. 79(1H,d, J=8.4Hz), 7. 2-7. 35(5H ,m ) 參考例48 169 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3-(2，3，4，6 -四一0—乙醯一厶一D—半乳口辰喃糖氧）一4一{「4 — (3 — 羥丙氧）-2-甲笨1曱基}-5-異丙-1H-吡唑 在使用3-（2，3，4，6_四-0-乙酸-石-0-半乳旅喃糖氧） -4 - {[4-(3 -亨氧丙氧）-2 -曱苯]甲基}-5_異丙-1H-吼唑代 替3-（2，3，4，6-四-0-乙酿_/3-0-葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-(3-苄氧丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咣唑之下，採取與 參考例2 3相同之方法，而得到標題化合物。 丨 Η - N M R ( C D C 13) 5 p p m : 1. l-1.2(6H,m), 1.83(3H,s), 1.95-2.05(8H,m),2. 16(3H,s ),2.27(3H,s),2.75-2.85(lH,m),3.51(lH,d,J=16.6Hz),3 .61(lH,d,J=16.6Hz),3.8-3.9(2H,m),4.0-4.2(5H,m),5.0 7(lH,dd,J=10.4Hz,3.5Hz),5.35-5.45(2H,m),5.51(lH,d, J=8. 2Hz), 6. 6(1H,dd, J=8. 5Hz,2.7Hz), 6. 7(1H,d, J=2.7Hz ),6. 81 ( 1H, d, J = 8. 5Hz) 參考例4 9 3 -苄胺丙醯胺 將苄胺（59mL)加入丙嫦醯胺（32g)之乙醇（450mL)溶液， 在6 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 殘潰藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烧/乙酸乙酯 =1 / ；1〜二氯曱烷/曱醇=5 0 / 1 )純化而得到標題化合物 (73. 2g)。 •H-NMRCCDCIa) 5 ppm ： 2. 35-2. 45(2H,m), 2. 9-2. 95(2H,m), 3. 81(2H, s), 5.15-5. 6 (lH,br)，7,2-7.65(6H，ni) 170 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例9 2 3 -（ 2，3 , 4，6 -四-0 -乙醯-石-D -半乳哌喃糖 氧）一4一「（4一 {3-「N -苄一N-(2-胺甲隨乙）胺1丙氣}-2-甲笨） 甲基1 - 5 -異丙-1 Η -咄唑 將甲石黃酿氯（0.013niL)加入3_(2，3，4，6_四-0_乙酿-/9 -D -半乳哌喃糖氧）-4 - { [ 4 -（ 3 -羥丙氧）-2 -甲苯]甲基卜5 -異丙-1H -吡唑（0· lg)及三乙胺（0.026mL)之二氯曱烷（3mL) 溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒 而得到3 -（2，3，4，6 -四-0-乙醢-yS-D -半乳旅喃糖氧）-5-異丙-4-({4-[3-(曱磺醯氧）丙氧]-2-甲苯}甲基）-1H-吡 唑（0 · 1 1 g )。使之溶於乙腈（2 m L )-乙醇（2 m L )溶液，對此添 加3 -苄胺丙醯胺（4 6 mg )及碘化鈉（2 4 mg )，而在6 0 °C溫度 下攪拌3日。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃 取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫 酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：二氣甲烷/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而得到標題 化合物（7 8 mg )。 1 Η - N M R ( C D C I 3) (5 p p in : 1.05-1.15(6H，m)，1.83(3H，s)，1.9-2.0(5H，m)，2.02(3H，s ),2.15(3H，s)，2.26(3H，s)，2.39(2H，t，J=6.1Hz)，2.67(2H ，t， J=7. 0Hz)， 2. 7-2. 85(3H，m),3. 5(1H,d， J=16. 6Hz)， 3. 55 -3.65(3H，m)，3.91(2H，t，J=6.1Hz)，4.0-4.1(lH，m)，4.1-4 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 171 1298071 .2(2H,m),5.07(lH,dd,J=10.4Hz,3.5Hz),5.21(lH,brs),5 .35-5. 45(2H,m), 5. 53(lH,d, J-8. 2Hz), 6. 53(lH,dd, J=8. 6 Hz, 2. 4Hz), 6. 63(lH,d, J=2.4Hz), 6. 79(lH,d, J=8. 6Hz), 7. 2- 7. 35(5H,m), 7. 44(1H,brs) 實施例9 3 3- (2, 3, 4, 6 -四一 0-乙隨一汐-D -葡萄旅喃糖氧）一4一「（4-{3-「N -辛- N-(2-胺甲醯乙）胺1丙氧卜2-甲笨）曱基卜5-異 丙一 1 Η - p比口坐 在使用3-（2,3，4，6-四-〇-乙酿-/3-0-葡萄旅喃糖氧） - 4-{[4-(3-羥丙氧）-2-甲苯]甲基}-5 -異丙-1Η-吼唑代替 3_(2，3，4，6_ 四-0 -乙酿-/3 -D-半乳旅喃糖氧）-4-{[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H -咣唑之下，採取與實施 例9 2相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMRCCDCIs) (5 ppm ： 1. 1-1. 15(6H,m), 1. 82(3H,s), 1. 9-2. l(llH,m),2. 25(3H,s )，2. 39(2H，t, J = 6. 1Hz), 2. 66(2H, t, J = 7· 2Hz)，2. 7-2. 9(3H ,m), 3. 49(1H,d, J=16. 2Hz), 3.58(lH,d, J=16. 2Hz), 3. 62(2 H,s), 3. 8-3. 95(3H,m),4. 05-4.15(lH,m),4. 29(lH,dd, J=1 2.2Hz,4.0Hz),5.15-5.3(4H,m),5.56(lH,d,J=7.6Hz),6.5 2(1H, dd, J = 8. 2Hz, 2. 7Hz), 6. 62( 1H, d, 1 = 2, 7Hz), 6. 79(1H, d, J=8. 2Hz), 7. 2-7. 35(5H,m), 7. 47(1H,brs) 實施例94 4 - [(4-{3-[2-(胺曱醯）乙胺1丙氧}_2-曱笨）甲基1-3-(/9 -D -半乳旅喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼p坐 172 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 將10% ί巴石炭粉末（20 mg)加入3 -（2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷 - D -半乳哌喃糖氧）- 4 - [ ( 4 - { 3 - [ N -窄- N -（ 2 -胺甲醯乙）胺] 丙氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-1H -咄唑（75 mg)之曱醇（3mL) 溶液，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2. 5小時。濾除不溶 物，在減壓下濃縮滤液，而得到4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -(胺曱醯）乙 胺]丙氧}-2_曱苯）曱基]- 3-(2,3，4,6 -四-0-乙醯-石-D-半 乳旅喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -咄唑（6 6 mg )。使之溶於甲醇 (3 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 . 0 3 m L )，在室溫 下攪拌1小時。對反應混合物添加乙酸（〇 . 〇 4 m L )，在減壓 下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水， 溶析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（4 3 mg )。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.8Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.49 (1H, dd, 1=9. 7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.7 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 5 4 -「（4 -{3 -「N -辛-N-(2-胺曱醯乙）胺1丙氣丨-2-甲笨）甲 基1 - 3 -（ /3 - D -葡萄哌喃糖氧，）- 5 -異丙-1 Η -吼唑 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，2.2mL)加入3 -（2, 3, 4,6-四 -乙醯-D-葡萄 σ底糖氧）-4-[(4--N-(2 -胺曱 醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-5 -異丙-1H -咄唑（45.3g)之 曱醇（4 0 0 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在 173 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二 氯曱烷/曱醇=5 / 1〜4 / 1 )純化而得到標題化合物（3 3 · 2 g )。 中―NMR (CD3〇D) δρρτη: 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2. 55-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 參考例5 0 (4 -苄氧-2 -甲笨）甲醇 在使用溴化苄基以代替苄3 ~溴丙醚之下，採取與參考例 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.37 (1H, t, 1=5.8Hz), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J=5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例5 1 「4 -辛氧-2 -(四氫_ 4 H -哌喃-4 -基氧）笨1甲醇 在冰冷下，將甲石黃酿氯（2.93mL)加入四氫- 4H-p底喃- 4 -醇（3.62g)及三乙胺（5.6mL)之四氫吱喃（35mL)溶液，在室 溫下攪拌1小時後，濾除不溶物。對濾液添加N，N _二甲基 曱醯胺（70mL)，4-苄氧-2 -羥-苯甲醛（5.39g)，以及碳酸铯 (2 3 g )，在8 0 °C溫度下攪拌1 2小時。將反應混合物注入水 中，用二乙醚予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予 174 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘 渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 = 4/1〜2/1)純化而得到4-辛氧-2-（四氫-4H-口辰喃_4-基氧） 苯曱酸（4.58g)。使之溶於乙醇（70mL)，對此在冰冷下添加 石朋氫化鈉（0 . 2 8 g )，在室溫下授拌3小時。對反應混合添加 甲醇，在減壓下濃縮。對殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用飽和碳酸氫鈉水溶 液、水、以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕， 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：正己烷/乙酸乙酯=3 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物 (4·45g)。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (1H, t, J=6.3Hz), 3.5-3.65 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, d, J=6.3Hz), 5.05 (2H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.7Hz), 7.3-7.45 (5H, m) 參考例5 2 4 -「（4 -年氧-2-甲笨）甲基卜1，2 -二氫-5-異丙- 3H_咄唑-3-S同 在使用（4 -苄氧-2 -曱苯）曱醇以代替[4 -（ 3 -苄氧丙氧）苯] 曱醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題化合 物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1 1.04 (6H, d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 175 1298071 參考例5 3 4-{「4 -窄氧- 2- (四氫-4H -哌喃-4-基氧）笨1甲基}-1,2-二 氫-5 -異丙- 3H-p比口坐-3-8同
在使用[4 -苄氧- 2- (四氫-4H -哌喃-4-基氧）苯]甲醇以代 替[4 - ( 3 -苄氧丙氧）苯]甲醇之下，採取與參考例1 1相同之 方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5ppm: 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.9-3.05 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.0 (2H, s), 6. 45-6.55 (2H, m), 7.0 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例54 4-「（4-窄氧-2-甲笨）甲基1-5-異丙- 3-(2, 3, 4, 6-四-0-三 曱基乙醯-石-D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -咄唑 · 在使用4-[(4 -苄氧-2-曱苯）甲基]-1，2-二氫-5-異丙 -311-°比°坐-3-3同以代替4-{[4-(3-罕氧丙氧）苯]曱基}-1,2 -二氫-5 -異丙- 3Η -吼唑-3-酮之下，且在使用溴化 2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-a -D-葡萄哌喃糖 (Kunz, H. ;Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982，41 -48Velarde, S. ; Urbina, J. ;Pena, M. R. J. Org. Chem. 1996, 6 1，9 5 4 1 - 9 5 4 5 )以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與參 考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 176 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.8Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.8Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8Hz), ! 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例5 5 4一{[4一苄氧一2-(四氫一 4H- 口辰喃一4 一基氧）苯]甲基}一5 -異丙 -3-(2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯- /9-D-葡萄哌喃糖氧）-1Η- P比口圭 在使用4 - {[4-苄氧- 2(四氫-4H-哌喃-4 -基氧）苯]甲 基}-1，2 -二氫-5-異丙- °坐-3-S同以代替 4-{[4-(3- 乳丙氧）苯]曱基}_1，2_二氫-5-異丙-311-。比〇坐-3-8同之下， 且在使用溴化2，3，4，6 -四-0 -三曱基乙醯-a - D -葡萄哌喃 糖以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與參考例1 7相同 之方法，而得到標題化合物。 !Η-NMR (CDC 13) 5ppm: ' 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.1Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.99 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J-9.4Hz), 5.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 177 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例5 6 1-(2-辛氧乙）-4 -「（4 -辛氧-2-甲笨）甲基卜5-異丙 一3-（2,3,4，6 -四-〇-三甲基乙醯一汐_D-葡萄°底喃糖氣）-1Η- 口比口坐 在冰冷下，將氫化鈉（55% ，0.26g)及辛2 -溴乙醚 (0.761111〇加入4-[(4-辛氧-2_甲苯）甲基]-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖氧）-1}1-吼 唑（2g)之Ν,Ν -二甲基乙醯胺（36mL)溶液，在室溫下攪拌2 小時。將反應混合物注入水中，用二乙醚予以萃取。將萃 取物使用水（2次）及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=4 / 1 )純化而得到標題化合物 (〇·89g)。 iH — NMR (CDC 13) ό p pm : 1.0-1.2 (42H, m), 2.28 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=17.0Hz), 3.57 (1H, d, J=17.0Hz), 3.75-3.85 (3H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 12.1Hz), 4.49 (1H, d, J=12.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.1-5.2 (2H, m), 5.34 (1H, t, J=9.5Hz), 5.61 (1H, d, J=8.1Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.6Hz), 7.2-7.45 (10H, m) 參考例5 7 4 -「（4 -辛氧-2-甲苯）甲基1-1 -（3-窄氧丙）-5-異丙 -3-(2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D -葡萄哌喃糖氧）-1Η- 178 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 口比口坐 在使用苄3 -溴丙醚以化替¥ 2 -溴乙醚之下，採取與參考 例5 6相同之方法，而得到標題化合物。 旧―NMR (CDC 13) δ p pm : 1.03 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.45-3.6 (4H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.95-4.1 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.9Hz), 4.51 (2H, s), 5.0 (2H, s), 5.1-5.2 (2H, m), 5.33 (1H, t, J=9.5Hz), 5.61 (1H, d, J=8.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 6.77 (1H, d, J=2.7Hz), 7.2-7.5 (10H, m) 參考例58 4 一 [(4 -經一2-甲苯）甲基]一5-異丙一3 -（2，3，4，6 -四一0-三甲 基乙醯-汐-D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼唾 使4 - [(4 -窄氧-2-甲苯）曱基]-5-異丙-3 -（2, 3, 4, 6-四 - 0 -三甲基乙醯-卢-D -葡萄哌喃糖氧）- 1 Η -咄唑（5 g )溶於四 氫呋喃（1 8 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（5 0 0 mg )，在氫氣 氣氛下且在室溫下攪拌3小時。濾除不溶物，在減壓下餾 除濾液之溶媒，而得到標題化合物（4 · 4 5 g )。 'H-NMR (CDC 13) 5ppm: 1 1.0-1.2 (42H, m), 2.24 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 ； (1H, m), 4.09 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.7Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), ! 4.6 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.65 (1H, d, J=8.0Hz),： 6.5 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz), 6.61 (1H, d, J=2.9Hz), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz)： 參考例5 9 312/發明說明劃補件)/92-12/92123126 179 1298071 1-（2-羥乙）-4-「（4-羥-2-甲苯）甲基1-5-異丙-3- (2，3，4，6, -四一0-三曱基乙醯-/9 一 D-葡萄口瓜喃糖氣）_111一口比 在使用1-(2-¥氧乙）-4 - [(4 -窄氧-2-甲苯）甲基]-5-異 丙-3_(2，3，4，6 -四-〇-三曱基乙酿-/3 葡萄0瓜〇南糖 氣比唑以代替4 - [(4 -苄氧-2-曱苯）甲基]-5 -異丙 -3 -（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧）-1Η -吼唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題化合 物。 NMR (CDClg) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 2.26 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=17.0Hz), 3.55 (1H, d, J=17.0Hz), 3.75-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.15 (4H, m), 4.61 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, in), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.53 (1H, d, J=8.1Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.61 (1H, d, J=2.7Hz), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例6 0 4 一 [(4-¾ - 2—甲苯）曱基 一1 一（3-經丙）一5-異丙一3-( 2，3，4，6-四-〇-三甲基乙醯-汐一0-葡萄口辰喃糖氧）一111一口比〇坐 在使用4-[(4 -亨氧-2-甲苯）曱基]-1-（3 -亨氧丙）-5-異 丙-3 -（2, 3，4,6-四-0-三甲基乙醯-泠-D-葡萄哌喃糖氧） -1 Η -咄唑以代替4 - [( 4 -苄氧-2 _甲苯）甲基]- 5 -異丙Ια ， 3, 4, 6-四 -0-三曱 基乙醯 -冷-D -葡萄哌 喃糖氧 ）-1Η-咄 唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題化合物。 180 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : ； 1.03 (9H, s), 1.05-1.15 (24H, m), 1.19 (9H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.5 (1H, d, J=17.3Hz), 3.54 (1H, d, J=17.3Hz), 3.6-3.7 ! (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.93 (1H, t, J=6.4Hz), 4.1-4.2 (3H, m), 4.22 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 4.51 (1H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 6.48 (1H, dd, J=8. 3Hz, 2.4Hz), 6.61 (1H, d, J-2.4Hz),: 6.66 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例6 1 4-{[4_經-2-（四氫-4H-口底喃-4-基氧）苯甲基}-5-異丙 ^-^^，^-四^-三甲基乙醯-万^-葡萄哌喃糖氧）-：!!!- σ比口垒 在使用4-{[4-爷氧- 2-（四氫-4Η -哌喃-4 -基氧）苯]甲 基}_5-異丙-3-(2，3，4，6-四-0-三甲基乙醢-/3-0-葡萄口底 喃糖氧）-1 Η -吼唑以代替4 - [( 4 -苄氧-2 -甲苯）甲基]- 5 -異 丙-3 -（2,3,4,6 -四-0 -三曱基乙醯-/?-D-葡萄哌喃糖氧） - 1 Η -咄唑之下，採取與參考例5 8相同之方法，而得到標題 化合物。 'H-NMR (CDC 13) 5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.5Hz), 3.55-3.65 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.22 (1H, dd, J=8. 2Hz, 2.3Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz) 181 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例62 4 - {「4-(3-氣丙氧）-2-曱苯1甲基卜5 -異丙- 3- (2, 3, 4, 6-四 -0 -三甲基乙醯-石-D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -咣唑 將5mol/L氫氧化鈉水溶液（5.76mL)加入一由4-[(4 -經 _2-曱苯）曱基]-5-異丙-3-(2,3, 4, 6-四-0-三甲基乙醯-/? -D -葡萄旅喃糖氧）- 1 Η -。比σ坐（8 · 5 8 g )，1 -溴-3 -氯丙烧 (2 · 8 5 m L )，以及溴化四正丁銨（1 · 8 6 g )溶於四氫呋喃（4 3 m L ) 而成之溶液，在室溫下予以攪拌一夜。將反應混合物注入 1 in ο 1 / L鹽酸中，用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用 1 in ο 1 / L鹽酸，水以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣在回流下溶於正己 烷（1 5 m L )-二異丙醚（5 m L )。使溶液之溫度恢復室溫，對此 添加正己：)：完（2 5 m L )，遽取所沉積之晶體。將晶體使用正己 烷予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（6 . 0 6 g)。 !H-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.0-1.2 (42H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H? m), 3.51 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.53 (1H, d, J=16.7Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.7Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.68 (1H, d, 1=2. 7Hz), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz) 182 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例6 3 4-{「4-(3 -氣丙氧）一2 -曱苯]曱基}一1一（2-經乙）一5-異丙 一3-（2，3,4,6-四-〇-三曱基乙醯-汐-D-葡萄°底喃糖氧）一1H- 吼口坐 將5mol/L氫氧化鈉水溶液（0.43mL)加入一由1-(2 -經 乙）- 4[(4 -經-2-曱苯）甲基]-5-異丙-3-（2，3，4，6 -四-0-三 甲基乙酿-yS -D -葡萄派喃糖氧）-1Η-ρ&σ坐（0.69g)’l-漠_3-氯丙烷（0 · 2 2 m L )，以及溴化四正丁銨（0 · 1 4 g )溶於四氫呋喃 (8 m L )而成之溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 0.5mol/L鹽酸中，用二乙醚予以萃取。將萃取物依次使用 水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓 下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己 烷/乙酸乙酯=1 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 5 6 g )。 Ή一NMR (CDC 13) δ p pm : 1.0-1.2 (42H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.9Hz), 3.57 (1H, d, J=16.9Hz), 3.73 (2H, t, 1=6.2Hz), 3.75-4.0 (4H, m), 4.0-4.15 (6H, m), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.6Hz), 5.54 (1H, d, J=8.1Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5Hz) ； 參考例64 4-{「4-(3 -氯丙氧）-2 -曱苯]曱基}-l-(3-經丙）-5-異丙 -3 — (2，3，4，6-四-〇-三甲基乙醯-石一0-葡萄旅喃糖氧）-111一 183 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用4-[(4 -羥-2-甲苯）甲基]Μ -（3-羥丙）-5 -異丙 -3_(2,3,4,6_四_0-三甲基乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖氧）-1Η-口比唑以代替1 _( 2 -羥乙）- 4 - [( 4 -羥- 2 -甲苯）曱基]-5 _異丙 - 3-（2，3，4，6 -四-0-三曱基乙酿-yS - D -葡萄〇辰喃糖氧）-1H -吼唑之下，採取與參考例6 3相同之方法，而得到標題化合 物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.02 (9H, s), 1.05-1.15 (24H, m), 1.19 (9H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.9Hz), 3.55 (1H, d, J=16.9Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.3Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (1H, t, J=6.4Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.1-4.2 (3H, m), 4.23 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 5.15-5.25 (2H, m), 5.35 (1H, t, J=9.4Hz), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例6 5 4 -丨「4-(3-氯丙氧）-2-(四氫- 4H-哌喃-4-基氧）笨1甲基}羥 一5-異丙一3-（2，3，4，6-四-0-三甲基乙醯-)8-0-葡萄〇底〇南糖 氧）- 1 Η - 口比口坐 在使用4-{[4 -經-（四氫-4Η-10辰喃-4-基氧）苯]曱 基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3-0-葡萄哌 喃糖氧）- 1 Η -咄唑以代替1 -（ 2 -羥乙）- 4 - [( 4 -羥-2 -曱苯） 曱基]-5 -異丙-3 -（2，3, 4, 6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D -葡萄 哌喃糖氧）-1 Η -咣唑之下，採取與參考例6 3相同之方法， 184 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 而得到標題化合物。 JH-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.73 (2H, t, J=6.4Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.1 (4H, m), 4.13 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.8Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.66 (1H, d, J=8.1Hz), 6.34 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.41 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例6 6 3 - [ N -苄氧幾-N - ( 3 -漠丙）月安1丙醯月安 將3 -胺基-1-丙醇（3.23mL)加入丙烯醢胺（2g)之乙醇 (3 0 m L )溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓 下濃縮後，對殘渣添加四氫呋喃（3 0 mL )及N -(芊氧羰氧）丁 二醯亞胺（1 4 g )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水 中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將 殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒··二氯曱烷/甲醇 =4 0 / ：1〜2 0 / 1〜5 / 1 )純化而得到 3 - [ N -辛氧羰-N - ( 3 -羥丙）胺] 丙醯胺（3 . 5 1 g )。對所得3 - [ N -苄氧羰-N - ( 3 -羥丙）胺]丙醯 胺（0 · 5 g )及四溴化碳（0 · 6 5 g )之二氯曱烷（5 m L )溶液，在冰 冷下添加三苯膦（1 . 0 3 g )，在室溫下攪拌2小時。將反應混 合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 185 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/ 乙酸乙酯=1 / 4〜二氣曱烷/甲醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合 物（0 . 4 1 g )。 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 3.35-3.5 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.9Hz), '5.12 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m) 實施例9 6 4-[(4-{3-[N-芊氧幾-N-（2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2 甲苯） 曱基1 -5 -異丙-3-(2,3,4,6 -四-0-三曱基乙醯-汐-D-葡萄 口辰喃糖氧）-1 Η - 口比口坐 將5mol/L氫氧化鈉水溶液（0.32mL)加入一由4_[(4 -經 -2-甲苯）甲基]-5 -異丙-3 -（2, 3, 4, 6 -四-0-三甲基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -。比唑（0 · 4 g )，3 - [ N -亨氧羰- N -（ 3 -漠丙）胺]丙醯胺（0 . 2 8 g )，以及溴化四正丁錄（8 7 mg )溶於 二氣曱烷（4 m L )而成之溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混 合物注入lmol/L鹽酸中，用二乙醚予以萃取。將萃取物使 用1 m ο 1 / L鹽酸，水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒··正己烷/乙酸乙酯=1 / 3〜1 / 6 )純化而得到 標題化合物（0 . 4 2 g )。 186 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.4-2.55 (2H, in), 2.75-2.85 (1H, m), 3. 45-3.65 (6H, m), 3.85-4.0 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 4.16 (1H, dd, 1=12.5Hz, 4.4Hz), 4.95-5.2 (4H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=7.9Hz), 6.45-6.75 (2H, m), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例9 7 4-{[4-{3-「N-苄氧獄一N -（2-胺曱醯乙）胺1丙氣}-2(四氫 -4H -口辰喃-4-基氧）苯]曱基}-5-異丙_3-（2，3,4，6-四-0-三 曱基乙醯-汐-D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼唑 在使用4-{[4_羥-2-（四氫-4Η-哌喃-4-基氧）苯]甲 基}-5-異丙- 3- (2, 3, 4, 6-四-0-三曱基乙醯-冷-D -葡萄哌 喃糖氧）- 1Η-ριΐσ圭以代替4-[(4_經-2-甲苯）曱基]-5-異丙 _3 -（2，3，4，6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D-葡萄σ底喃糖氧）-1Η -吼唑之下，採取與實施例9 6相同之方法，而得到標題化合 物。 -NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.9-2.15 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2. 85-2.95 (1H, m), 3. 35-3. 65 (8H, m), 3.85-4.0 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.4Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 5.05-5.2 (4H, m), 5.35-5.4 (1H, m), 5.57 (1H, d, J=8.2Hz), 6.2-6.6 (2H, m), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.45 (5H, m) 實施例9 8 4 -「（4-丨3 -「N -辛-N-(2-胺甲醯乙）胺1丙氧丨-2-曱苯）甲 基1一5-異丙-3-(2,3,4,6-四一0-三曱基乙醯一汐一0-葡萄口底 187 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 喃糖氧)~~ 1 H _ 口比〇坐 將4 - {[4-(3 -氣丙氧）-2-甲苯]甲基卜5 -異丙-3-(2, 3， 4,6_四-0-三甲基乙醯-/9-0-葡萄哌喃糖氧）-111-咄唑 (1.34g)，3-苄胺丙醯胺（0.73g)，碘化鈉（0.24g)，乙醇 (6 m L )，以及乙腈（6 m L )之混合物在7 0 °C溫度下攪拌2曰。 對反應混合物添加碘化鈉（0 . 2 g )，在7 5 °C溫度下再攪拌2 4 小時。將反應混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以 萃取。將萃取物使用水，飽和碳酸氫納水溶液，以及飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除 溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒··正己烷/乙 酸乙酯=1 / 5〜二氣甲烷/甲醇=1 5 / 1 )純化而得到標題化合物 (〇· 97g)。 'H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-1. 95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.62 (2H, t, J=6.9Hz), 2.75-2.9 (3H, m), 3.52 (1H, d, J=16.4Hz), 3.56 (1H, d, J=16.4Hz), 3.62 (2H, s), 3.85-3.95 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.16 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.4Hz), 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.61 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例9 9 4 -「（4 -丨3-「N -苄-N-(2-胺曱醯乙）胺1丙氧丨-2-曱苯）甲基] -1-(2 -經乙）-5 -異丙-3-(2, 3, 4,6 -四-0- 三曱基乙 -/3 -D -葡萄呢喃糖·氧）-1 Η - 口比σ坐 188 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用4 -{[4 -（3-氯丙氧）-2-甲苯]甲基}-1 -（2-羥 乙）_5_異丙- 3- (2，3，4，6-四-0-三曱基乙醢-/3 -D -葡萄口底 喃糖氧）-1 Η -吼唑以代替4 - {[ 4 - ( 3 -氯丙氧）-2 -曱苯]曱 基}-5-異丙- 3- (2,3, 4，6-四-0 -三甲基乙醢-/5 -D -葡萄口辰 喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例9 8相同之方法，而 得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) δρριη: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=7.1Hz), '2.62 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8 (2H, t, J=7.1Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.95 (5H, in), 4.0-4.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.59 (1H, d, J=7.8Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.62 (1H, d, J=2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.4 (5H, m) 實施例1 0 0 4一[(4一{3-「1^1-苄-1^-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）曱基] -1-(3-經丙）-5-異丙- 3-(2，3，4，6-四一0,三甲基乙醢-/3 —D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼口坐 在使用4 - {[4 -（3 -氯丙氧）-2-曱苯]甲基}-1-（3-羥 丙）-5-異丙- 3- (2,3, 4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D-葡萄哌 喃糖氧）- 1 Η -咄唑以代替4 - {[ 4 - ( 3 -氯丙氧）-2 -甲苯]曱 基}-5-異丙- 3-（2，3，4，6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D -葡萄口底 喃糖氧）-1 Η -咣唑之下，採取與實施例9 8相同之方法，而 得到標題化合物。 189 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8 (2H, t, J=7.0Hz), 3.0-3.1 (1H, m), 3.5-3.65 (6H, ；m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.4Hz), 5.6 (1H, d, J=7.7Hz), 6.5 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6Hz), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例1 0 1 4-{[4一{3-「1一月安曱酉篮一1一（甲基）乙月安1丙氧}-2-(四氫一411一 哌喃-4-基氧）苯1曱基卜5 -異丙-3-（2, 3, 4, 6 -四-0-三曱基 乙醯- /3 - D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼ρ坐 在使用4-{[4-（3-氣丙氧）-2-(四氫-411-°辰喃-4-基氧） 苯]曱基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3-0-葡 萄哌喃糖氧）- 1 Η -咄唑以代替4 - {[ 4 - ( 3 -氯丙氧）-2 -甲苯] 曱基}-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3-0-葡萄 哌喃糖氧）-1 Η -吡唑之下，採取與實施例9 8相同之方法， 而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.2 (42H, m), 1.32 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85-2.1 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=16. 6Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.85-4.05 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.6Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.3Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.05-5.2 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.56 (1H, d, J=8.2Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz) 190 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例1 0 2 4-[(4-{3-「2-(胺曱醯）乙胺1丙氧}-2-甲笨）甲基1-5-異丙 一3-（2，3，4，6-四-0-三甲基乙醯一/3-0-葡萄17底喃糖氧）一111一 口比〇坐
將 10% I巴碳粉末（O.lg)加入 4-[(4-{3-[Ν-辛-Ν-(2-胺 曱醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]-5 -異丙-3-(2,3,4,6 -四 -0-三曱基乙醯-冷-D -葡萄旅喃糖氧）-1Η-吼°坐（0.96忌）之 四氫咬喃（5mL)溶液，在氫氣氣氛下且在室溫下授拌一夜。 濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物 (〇·87g)。 NMR (CDgOD) dppm: 1.05-1.2 (42H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), ；2.75-2.9 (5H, m), 3.53 (1H, d, J=16.4Hz), 3.56 (1H, d, J=16.4Hz), 3.9-4.05 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.4Hz), i * I 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz)
實施例1 0 3 4 -「（4-{3 -「2-（胺甲醯）乙胺1丙氧丨-2-甲苯）曱基1-1-(2-經乙）-5 -異丙- 3-(2，3, 4, 6-四-0-三曱基乙醯一厶-D-葡萄 口辰喃糖氧）-1 Η - 口比口坐 在使用4-[(4-- Ν-(2 -胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-1 -（2-羥乙）-5-異丙-3-(2,3,4,6 -四-0-三曱 基乙醢-/3 - D -葡萄旅喃糖氧）_ 1 Η -吼°坐以代替 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 ' 191 1298071 4 - [(4 - {3-[N-¥ -N -（2-胺甲醯乙）胺]丙氧卜2-甲苯）曱 基]異丙-3-(2，3，4，6-四-0-三甲基乙酿-冷-D-葡萄口辰 喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例1 0 2相同之方法，而 得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05-1.2 (42H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.77 (2H, t, I=7.1Hz), 2.85 (2H, t, J=6.9Hz), 3.05-3.2 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=16.8Hz), 3.61 (1H, d, J=16.8Hz), 3.8-4.2 (9H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.4Hz), 5.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.56 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6· 65—6· 75 (2H，m) 實施例1 0 4 4-「（4-丨3_「2-（胺曱醯）乙胺1丙氧丨-2-曱笨）甲基1-1-(3-羥丙）-5-異丙-3-(2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-汐-0-葡萄 口辰喃糖氧）_ 1 Η -口比口坐 在使用4-[(4-{3-[Ν-字-Ν-(2-胺甲醯乙）胺]丙氧}-2- 甲苯）甲基]-1-(2 -經乙）-5 -異丙-3 -（2，3，4，6 -四三甲 基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -咄唑以代替 4-[(4-{3-[Ν-¥ -Ν-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯）曱 基]-5-異丙-3-(2, 3, 4,6-四-0-三甲基乙醯-y3-D-葡萄哌 喃糖氧）-1 Η -吡唑之下，採取與實施例1 〇 2相同之方法，而 得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.0-1.2 (42H, m), 1.9-2.05 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.8Hz), 2.81 (2H, t, J=7.1Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.85-4.2 (7H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.6 (1H, d, J=8.4Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6. 65-6.75 (2H, m) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 192 1298071 實施例1 0 5 4-{[4 - {3 -「2-（月安甲醢）乙胺]丙氧}-2-（四氫-4Η - 口底喃-4_ 基氧）苯1曱基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D —葡萄口底喃糖氧）-1 Η - ρ比口坐 在使用4-{[4-{3-[Ν -辛氧羰-Ν-(2-胺曱醯乙）胺]丙 氧}-2-(四氫- 4Η -哌喃-4-基氧）苯]甲基卜5 -異丙 -3-(2,3,4, 6 -四-0-三曱基乙醯-万-D-葡萄哌喃糖氧）-1Η-吼唑以代替4 - [( 4 - { 3 - [ Ν -苄-Ν -（ 2 -胺曱醯乙）胺]丙 氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙-3 -（2, 3, 4,6 -四-0-三曱基乙醯 -冷-D -葡萄哌喃糖氧）-1 Η -吼唑之下，採取與實施例1 0 2 相同之方法，而得到標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δρρπι: 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.54 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.55-3.7 (3H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.05-4.15 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.4Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.05-5.2 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.64 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 6 4 -「（4 - {3 -「2-(胺甲醯）乙胺1丙氧卜2-甲苯）甲基卜3(/3 193 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 一 D-j] 萄p辰喃糖氧）一1 一（3-經丙）一5-異丙-1H-口比°坐 將甲氧鈉（28%曱醇溶液，0.25mL)加入 4-[(4-丨3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-卜（3 -羥丙）-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-〇-三曱基乙醯-/3-〇-葡萄 口辰σ南糖氧）-1 Η -吼°坐（0 · 3 g )之曱醇（6 m L )溶液，在5 0 °C溫度 下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0DS 固相萃相法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇）純化而 得到標題化合物（0 . 1 6 g)。 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm: ! 1.1-1.2 (6H, m), 1.9-2. 05 (4H, m), 2. 3 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.8Hz), 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.84 (2H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.11 (2H, t, J=7.2Hz), 5.03 (1H, d, J=7.6Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.74 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 0 7 4 一「（4-{3 -「2-（月安曱SI )乙月安1丙氧}一2-曱苯）曱基]-3-(^ —D~~fe 萄p底喃糖氧）-1一（2-經乙）一5-異丙-1Η — ρ比口坐 在使用4-[(4 - {3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）甲 基]-1_(3-經乙）-5 -異丙-3-（2,3，4,6-四-三曱基乙醯-/3 _ D -葡萄♦喃糖氧）-1 Η - °比σ坐以代替4 - [ ( 4 - { 3 - [ 2 -(胺曱 醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-1-（3-羥丙）-5 -異丙 - 3-(2,3, 4, 6-四-0-三曱基乙醯-泠-D -葡萄哌喃糖氧）-1Η-吼唑之下，採取與實施例1 0 6相同之方法，而得到標題化 合物。 194 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: ； 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=6.8Hz), 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.84 (2H, t, 1=6.8Hz), 3.05-3.2 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 3.85 (2H, t, J=5.7Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.09 (2H, t, J=5.7Hz), 5.06 (1H, d, J=7.7Hz), 6.6 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 8 4-{「4-丨3-「1-(胺甲醯）-1-(甲基）乙胺1丙氧}-2-(四氫 —4H -味喃-4-基氧）苯]曱基}-3(y3 -D—葡萄 p辰喃糖氧）-5 -異 丙- 1 Η - 口比口坐 在使用4-{[4-{3-[1-(胺甲醯）-1-(曱基）-乙胺]丙 氧}-2-（四氫- 4Η~·σ底喃-4-基氧）苯]甲基}-5-異丙 •^-。^，‘^-四^^-三甲基乙醯-^^-葡萄哌喃糖氧）-：！}!- 口比唑以代替4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -(胺曱醯）乙胺]丙氧} - 2 -甲苯） 甲基]-1-(3-羥丙）-5-異丙-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-三曱基乙醯 -yS - D -葡萄°辰喃糖氧）-1 Η -吼σ坐之下，採取與實施例1 0 6 相同之方法，而得到標題化合物。 NMR (CDgOD) δρριη: 1.05-1.2 (6Η, m), 1.29 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.9Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.4 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.53 (1H, d, J=2.0Hz),： 6.9 (1H, d, 1-8.4Hz) 195 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 實施例1 0 9 4 - {「4_{3-「2-（胺曱酿）乙胺]丙氧}-2-（四氫-4Η-口辰口南-4-基氧）苯1曱基} - 3 -(厶-D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η _咄唑 在使用4_{[4-{3-[2-(胺甲醯）乙胺]丙氧}-2-(四氫 -411-哌喃-4-基氧）苯]甲基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三 曱基乙醯-/3 - D -葡萄呢喃糖氧）-1 Η -吼σ坐以代替 4-[(4 -丨3-[ 2-(胺曱醯）乙胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]- 1-(3 - 羥丙）_5 -異丙- 3- (2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D-葡萄 哌喃糖氧）-1 Η -咄唑之下，採取與實施例1 0 6相同之方法， 而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.9-2.1 (4H, m), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.79 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 6.9 (1H, d,： J=8.4Hz) 實施例1 1 0 4-「（4-{3-「N -苄-N-(2-胺甲酸乙）月$ 1丙氧}-2-曱笨）曱 基]一3-（/3 -D -葡萄口底喃糖氧）一5-異丙_1H-口比口坐 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.25mL)加入4-[(4-{3-[N-苄 -N-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-甲苯）曱基]-5 -異丙 -3-(2，3，4，6 -四-〇-三曱基乙醯-/? 葡萄派喃糖氧）-1H- 196 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 吼唑（1 . 2 5 g )之甲醇（1 3 m L )溶液，在5 0 °C溫度下攪拌6小 時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：二氣甲烷/甲醇=1 0 / 1〜.5 / 1 )純化而得到標 題化合物（0 · 5 g )。 iH-NMR (CD3〇D) δρριτι: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2. 55-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, in), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m) 實施例1 1 1 4-「（4-丨3-「2-（胺曱醯）乙胺1丙氧}-2-曱笨）甲基1-3-()8 -D -葡萄口底喃糖氧）-5 -異丙一 1 Η -吼°坐 使4-[(4-{3-[Ν-¥ -Ν-(2-胺曱醯乙）胺]丙氧卜2-甲苯） 甲基]-3-(/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-5 -異丙-1Η -吼唑（0.5g)溶 於曱醇（8 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（0 · 1 g )，而在氫氣 氣氛下且在室溫下攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液在減 壓下濃縮。使殘潰之一部分（0 · 1 g )溶於甲醇（1 m L )-乙酸乙 酯（1 . 5 m L )混合溶媒，對此添加種晶，在室溫下攪拌3日。 濾取所沉積之晶體，用甲醇/乙酸乙酯（2 / 3 )混合溶媒洗滌 後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（8 5 mg )。 197 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 ^-NMR (CD3OD) δρριτι: 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 熔點：1 9 1〜1 9 3 °C 實施例1 1 2 4-「（4-{(8)-3-「（2-胺甲醯）乙胺卜2-羥丙氧卜2-甲笨）曱 基1 - 3 -(厶-D -葡萄哌喃糖氣）- 5 -異丙- 1 H -吼唑 將（S ) - 1 -(對-曱苯磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷（0 · 1 g )及觸媒 量之氟化铯加入4-[(4-羥-2-甲苯）曱基]-5 -異丙 -3-(2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-万-D-葡萄哌喃糖氧）-1H -°比σ坐（0 · 3 g )及碳酸钾（8 4 mg )之N，N -二甲基甲龜胺（3 m L )懸 浮液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入飽和氯化銨 水溶夜中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於甲醇（5 m L )，對此添 加3 -辛胺丙醯胺（0 · 1 4 g )，在5 0 °C溫度下攪拌一夜。將反 應混合物在減壓下濃縮，將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1 / 2〜二氯曱烷/曱醇=1 0 Μ )純化而 到 4-[(4-{(S) - 3-[Ν-¥ -Ν(2-胺甲醯乙）胺]-2 -羥丙}-2-曱苯）曱基]-5-異丙-3 -（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3 -D -葡萄旅喃糖氧）-1 Η -吼σ坐（0 · 2 3 g )。使之溶於甲醇（5 m L )，對 此添加1 0 %妃碳粉末（0 . 1 g )，而在氫氣氣氛下且在室溫下 198 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 攪1拌4日。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使殘渣溶 於曱醇（5 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 . 0 8 5 in L )， 在5 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 殘渣依次藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶 媒：甲醇）及逆相分散管柱層析裝置（“資生堂”公司製品 CAPCELL PAK UG120 ODS，5//m，1 20 A，2 0 x 5 0 mm，流速 3 0 m L /分鐘線性梯度，水/曱醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得到標 題化合物（2 3 mg )。 'H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), 2.65-2.95 (5H, m),、 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9 (2H, d, J=5.3Hz),: 3.95-4.05 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 3 4-「（4-{(R)-3-「（2 -胺甲醯）乙胺卜2-羥丙氣}-2-甲笨）甲 基1 - 3 -(汐- D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑 在使用（R ) - 1 -(對-曱苯磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷以代替 (S ) - ；1 -(對-曱苯磺醯氧）-2，3 -環氧丙烷之下，採取與實施 例1 1 2相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: ; 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=6.7Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.9 (2H, d, J=5.3Hz),' 4.0-4.05 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J-8.4Hz) 199 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例6 7 3 -苄胺丙酸苄酯 將芊胺（1 . 7 5 m L )加入丙烯酸爷酯（2 g )之乙醇（1 5 m L )溶 液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將 其殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 =2 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物（2 . 9 1 g )。 Ή一NMR (CDC 13) (5 p pm : 2.59 (2H, t, J=6.5Hz), 2.92 (2H, t, 1=6.5Hz), 3.79 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.2-7.4 (10H, m) 實施例1 1 4 4 - {「4-(3 - {2-「（S)-l -胺曱醯-2-羥乙基胺甲醯1乙胺}丙 氧）-2-曱苯1甲基丨-3-(y3 -D-葡萄哌喃糖氣）-5 -異丙-1H- 口比口坐 將曱磺醯氯（0.13mL)加入3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-冷 - D -葡萄哌喃糖氧）-4 - { [ 4 -（ 3 -羥丙氧）- 2 -甲苯]甲基卜5 -異丙-1H -咄唑（lg)及三乙胺（0.29mL)之二氣曱烷（10mL)溶 液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒 而得到3-（2，3，4，6_四-〇 -乙醯-yS -D-葡萄南糖氧）-5 -異丙-4-({4-[3-（曱磺醯氧）丙氧]- 2-曱苯}曱基）-1Η -吼唑 (1 . 1 2 g )。使之溶於乙腈（7 m L )-乙醇（7 m L )，對此添加3 -苄 胺丙酸苄酯（1 · 2 7 g )及碘化鈉（2 4 0 mg )，而在6 0 °C溫度下攪 200 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 拌2曰。將反應混合物注入水中，用乙 將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌 脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽沒 析溶媒：二氯曱烷/甲醇=3 0 / 1〜2 0 / 1 )純 3-(2,3,4,6-四-0 -乙酸一/3 -D-葡萄旅喃 -N-(苄氧魏經乙）胺]丙氧 -5 -異丙-1Η-ρΛσ坐（1.3g)。使之溶於甲酉| 1 0 %鈀碳粉末（0 . 6 5 g )，在氫氣氣氛下且 一夜。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃 (2，3，4，6-四-0 -乙酿-冷-D-葡萄11底喃糖 羧乙胺）丙氧]-2-曱苯}曱基）-5-異丙-1 之溶於1，4 -二喝烷（1 0 m L )，對此添加碳 (1 OmL)，予以攪拌1 5分鐘。對反應混合 (0 . 2 3 m L )，在室溫下攪拌一夜。對反應 醯氯（0 . 2 3 m L )，在室溫下攪拌3小時， 0.5mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取 及飽和食鹽水予以洗務後，藉無水硫酸 I留除溶媒而得到3 _( 2，3，4，6 -四-0 -乙S篮 糖氧）-4-[(4-{3-[N-1^ 氧羧-N -（2-經乙 曱基]-5 -異丙-1Η-σΛσ坐（0.86g)。對所4 (2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖 苄氧羰-N-(2-羥乙）胺]丙氧}-2 -甲苯” 吡唑（0.17g)之N，N-二曱基曱醯胺（3mL - 2 -胺基丙醯胺鹽酸鹽（3 7 mg )，1 -羥苯 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 酸乙酯予以萃取。 後，藉無水硫酸納 I勝管柱層析法（溶 化而得到 糖氧）-4 -卜2-曱苯）曱基] (1 0 m L )，對此添加 在室溫下予以攪拌 縮，而得到3 -氧）-4-（ {4-[3-（2-Η -吼口坐（〇 · 9 5 g )〇 使 氫納（0.45g)及水 物添加亨氧碳驢氯 混合物追加辛氧碳 將反應混合物注入 。將萃取物使用水 鈉脫濕，在減壓下 -/3 -D -葡萄旅喃 )胺]丙氧卜2-曱苯） F之3- 氧）-4-[(4-{3-[N-7基]-5-異丙-1H->溶液添加L - 3 _經 牛三氮唑（3 0 mg )， 201 1298071 以及1-乙基-3-(3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（77 mg)，在 室溫下攪拌8小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯 予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠 管柱層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯/曱醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )純化而 得到3 -（2，3, 4，6 -四-〇 -乙醢-/3-D-葡萄σ底喃糖氧- 4 -({4-[3-（1^-¥氧羰1-{2-[(8)-1_胺甲醯-2-羥乙基胺曱醯] 乙}胺）丙氧]-2-曱苯}甲基）-5 -異丙-1Η-吼唑（81 mg)。使 之溶於曱醇（5 m L)，對此添加1 0 %鈀碳粉末（1 0 mg )，在氫 氣氣氛下且在室溫下予以攪拌3小時。濾除不溶物，將濾 液在減壓下濃縮。使殘渣溶於曱醇（4 m L )，對此添加甲氧鈉 (2 8 %曱醇溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應 混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉0 D S固相萃相法（洗滌溶 媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（3 8 nig ) 〇 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: ' 1.0-1.2 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.4-2.55 (2H, m), 2.7-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.85 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 5 4-[(4-{3-[2-(胺曱醯曱胺甲醯）乙胺1丙氧}-2-曱苯）曱 基]-3-(/3 - D -葡萄旅喃糖氧）-5 -異丙-ΙΗ-吼峻 202 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用胺基乙醯胺鹽酸鹽以代替L - 3 -羥-2 _胺基丙醯胺 鹽酸鹽之下，採取與實施例1 1 4相同之方法，而得到標題 化合物。 'H-NMR (CD3OD) 0ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.46 (2H, t, J=6.6Hz), 2.7-2.85 (3H, in), 2.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), j 3.75-3.85 (3H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, I J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 6 4-{「4 -（3-{2-「（S)-l -（胺甲醯）乙胺甲醯1乙胺丨丙氧）-2-曱笨]甲基} - 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 1 Η -吼唑 在使用L -胺基丙醯胺鹽酸鹽以代替L - 3 -羥-2 -胺基丙醯 胺鹽酸鹽之下，採取與實施例1 1 4相同之方法，而得到標 題化合物。 Ή —NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.33 (3H, d, J=7.2Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.5 (2H, m), 2.7-2.9 (5H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, in), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 4.32 (1H, q, J=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 1 7 4-{[4-(3-{2 —「（S)-5 -月安基一1 一（月安曱酉盔）戊月安曱酉麁]乙月安}丙 氧）-2-甲笨1曱基}-3-（/9-D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H- 203 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 口比口坐 在使用（S )_ 2 -胺基-6 -(辛氧羰胺）己醯胺鹽酸鹽以代替 L - 3 -羥-2 -胺基丙醯胺鹽酸鹽之下，採取與實施例1 1 4相同 之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), L 25-2.0 (8H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.55 (2H, m) , 2.63 ' ' ί (2H, t, J=7.0Hz), 2.7-2.95 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例68 3-胺基-2, 2-二（曱基）丙酸苄酯 將二碳酸二第三丁酯（12. 7g)加入3 -胺基- 2,2 -二曱-1-丙醇（5 g )之曱醇（5 0 mL )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應 混合物在減壓下濃縮，將殘渣（固體）使用正己烷-二乙醚予 以處理濾取，用正己烷洗滌後，在減壓下脫濕而得到3 -(第 三丁氧羰胺）-2，2 -二甲-1 -丙醇（7 · 4 8 g )。對此依次添加四 氣化碳（40mL)’乙腈（40mL)，水（48mL)，過磁酸鈉（38. 8g)， 以及三氯化釕，η水合物（1 g )，在室溫下攪拌一夜。將反 應混合物稀釋以水，用乙酸乙酯予以萃取。將有機層使用 水及飽和食鹽水予以洗條後，添加飽和碳酸卸水溶液，分 取其水層。用2 m ο 1 / L鹽酸使水層呈酸性，而用乙酸乙S旨予 以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒，而得到3 -(第三丁氧 204 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 羰胺）2，2 -二曱基丙酸（2 . 7 8 g )。使之溶於二甲基曱醯胺 (3 0 m L )，對此添力口碳酸钟（3 . 5 4 g )及溴化窄基（2 · 2 8 in L )，在 室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予 以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )純化而得到 3-（第三丁氧幾胺）-2，2 -二曱基丙酸罕6旨（2.72g)。對此添 加鹽酸（4 m ο 1 / L，1，4 -二烷溶液，1 0 m L )，在室溫下攪拌 3日。將反應混合物在減壓下濃縮，對殘潰添加飽和碳酸 氫納水溶液，用乙酸乙S旨予萃取。將萃取物使用水及飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶 媒而得到標題化合物（1 · 6 1 g)。 'H-NMR (DMS〇-d6) (5ppm: 1.09 (6H, s), 1.35-1.7 (2H, br), 2.63 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, 1 m) · 實施例1 1 8 3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙- 4- {「4 -（3-{2-「（六氫咄 畊-：ί -基）羰]-2 -(曱基）丙胺丨丙氧）-2 -甲笨]甲基丨-1 H-吼 σ坐 將曱磺醯氯（0.13iiiL)加入 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯- /3 -D -葡萄哌喃糖氧）- 4 - {[ 4 -（ 3 -羥丙氧）-2 -甲苯]甲基} - 5 -異丙- 1 Η -吼唑（1 g )及三乙胺（0 . 2 5 mL )之二氯曱烷（5 mL )溶 液，在室溫下攪拌 1小時。將反應混合物注入 0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 205 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒 而得到 3 -（2，3，4，6 -四-〇 -乙醯- /3 - D -葡萄呢喃糖氧）-5-異丙-4- ({4-[3-(甲磺醯氧）丙氧]-2-甲苯}甲基）-1Η-吼唑 (1.12g)。使所得之 3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-冷- D-葡萄哌 喃糖氧）-5 -異丙-4-（{4 - [3-(甲石黃醯氧）丙氧]- 2-曱苯}曱 基）-1Η -咄唑（0.36g)溶於 2 -丙醇（2mL)_乙腈（2mL)，對此 添加 3 -胺基-2,2-二（甲基）丙酸苄酯（0.268)及碘化鈉 (7 5 m g )，而在6 0 °C溫度下攪拌2日。將反應混合物注入水 中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。將 殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 =1 / 5〜二氯甲烷/曱醇=2 0 / 1 )純化而得到 3 -（ 2，3，4，6 -四 -0-乙醯-/3 -D-葡萄旅喃糖氧）-4 - [(4 - {3 - [2 -亨氧罗炭 -2-（曱基）丙胺]丙氧}-2-甲苯）曱基]-5-異丙-1H-咄唑 (0 · 3 5 g )。使之溶於甲醇（5 m L )，對此添加 1 0 °/◦鈀碳粉末 (0 . 1 g)，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌5小時。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙酿-/3 -D -葡萄σ底σ南糖氧）-4-[(4-{3-[2 -魏-2-（甲基）丙 胺]丙氧} - 2 -曱苯）曱基]-5 -異丙-1 Η -吡唑（0 · 3 1 g )。使之溶 於四氫呋喃（4 m L )，對此添加三乙胺（0 · 0 9 4 m L )及 N -(苄氧 羰氧）丁二醯亞胺（6 4 m g )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合 物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物 使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 206 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 二氣甲烷/曱醇=2 0 / 1 )純化而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯 _冷-D-葡萄ρ辰喃糖氧）-4 - {[4-(3-^-爷氧幾-Ν - [2_魏 一2-（甲基）丙]胺}丙氧）一2-甲苯]曱基}一5 -異丙-111一吼口坐 (0 . 3 g )。對所得之3 -（ 2，3，4 , 6 -四-0 -乙醯-/3 - D -葡萄哌喃 糖氧）-4-{[4-(3-{N-罕氧羰-N - [2-羧-2-（甲基）丙]胺}丙 氧）-2 -曱苯]甲基}-5 -異丙-1H-吼唑（O.lg)之 Ν,Ν-二曱基 曱醯胺（2 in L )溶液添加 1 -苄六氫吼°并（2 6 m g )，1 -經苯并三 氮唑（17mg)，1-乙基- 3- (3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽 (4 4 m g )，以及三乙胺（0 · 0 6 4 m L )，在室溫下攪拌6小時。將 反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使 用水及飽和食鹽水予以洗務後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在 減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒： 二氣甲烷/甲醇=4 0 / 1 )純化而得到 3 - ( 2，3，4，6 -四- 0 -乙醯 _ 冷-D-葡萄 °底喃糖氧）-氧羰-六氫吼畊）-1-基]羰-2-（曱基）丙）胺]丙氧]-2 -甲苯}甲 基}-5 -異丙-1H -吼〇坐（45mg)。使之溶於四氫口夫喃（4mL)，對 此添加 1 0 %鈀碳粉末（2 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予 以攪拌一夜。對反應混合物添加甲醇（2 m L )，在氫氣氣氛下 且在室溫下予以攪拌5小時。濾除不溶物，將濾液在減壓 下濃縮。使殘渣溶於甲醇（2 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇 溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣依次藉0 D S固相萃取法（洗滌溶媒：蒸 餾水，溶析溶媒：曱醇）及逆相分散管柱層析裝置（“資生堂” 公司製品 CAPCELLPAKUG1200DS，5//m，1 20 A，2 0 x 5 0 mm 207 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 流速 3 0 m L /分鐘線性梯度，水/曱醇=9 0 /1 0〜1 0 / 9 0 )純化而 得到標題化合物（1 2 m g )。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.65-2.9 (9H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=5.8Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例 1 1 9 4-{「4-(3-(2 -「（S)-l-胺甲醯-2-羥乙基胺甲醯卜2-(甲基）丙 胺}丙氧）-2 -曱笨1甲基} - 3 - ( >3 - D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙 -1 Η - p比口坐 在使用L - 3 -羥-2 -胺基丙酸鹽酸鹽以代替1 -苄六氫咄畊 之下，採取與實施例11 8相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7 (2H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J=ll.lHz, 4.7Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.4 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 0 3-(/3 一 D-葡萄 °辰喃糖氧）-5-異丙-4一{「4一（3 - {2-[(4 一甲基 六氫 °比°丼一1 一基）罗炭 ]一2-（曱基）丙胺 }丙氧 ）一2 -甲苯]曱 基} - 1 Η - 口比口圭 208
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 在使用1 -曱基六氫吼°井以代替1 -苄六氫吼ϋ并之下，採取 與實施例1 1 8相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.3-2.45 (4H, m), 2.6-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, 1=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 1 3-( /3 -D-=葡萄哌喃糖氧）-4 -「（4-{3-「2-{「4-(2-羥乙）六 氫吼畊-1 -基1羰丨- 2 -(甲基）丙胺1丙氧} - 2 -甲笨）甲基1 - 5 -異丙-1 Η - p比唾 在使用 1 - ( 2 -經乙）六氫nb p井以代替 1 -芊六氫吼13井之 下，採取與實施例1 1 8相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.4-2.55 (6H, m), 2.65-2.85 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=5.8Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 6.71 (1H, d, J=1.9Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例6 9 3 -胺基-3 -曱基丁酉叟辛酉旨 將溴化苄基（1 · 1 9 m L )加入 3，3 -二曱基丙烯酸（1 · 3 g )及 碳酸鉀（2 . 0 7 g )之 N，N -二曱基曱醯胺（1 5 m L )懸浮液，在室 溫下攪拌4小時。將反應混合物注入水中，用二乙醚予以 209
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鈉脫濕，在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於 2 -丙醇 (2 0 m L )，對此在-1 5 °C溫度下灌充以氨氣，直至飽和為止， 而在8 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮， 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：二氯曱烷/曱醇 =1 5 / 1〜7 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 3 1 g )。 'H-NMR (DMSO~d6) δρριη: 1.08 (6Η, s), 1.78 (2H, brs), 2.38 (2H, s), 5.08 (2H, s), 7.3-7.4 (5H, m) 實施例1 2 2 3-(汐一D-葡萄口底喃糖氧）一4一[(4 一{3-[2-{「4一（2-經乙）六氫 咄畊-1 -基1羰} - 1，1 -二（甲基）乙胺1丙氣} - 2 -曱笨）甲 基1 - 5 -異丙-1 Η -咄唑 將 4-{ [4-(3-氯丙氧）-2-曱苯]甲基卜5-異丙 -3_(2，3，4，6_四-0-三曱基乙酿-/3 萄σ辰喃糖氧）-1H- 吼σ坐（1 g )及埃化納（0 · 2 7 g )之乙腈（5 m L )混合物加熱回流 1 0小時。使反應混合物冷卻至6 0 °C，對此添加3 -胺基-3 -曱基丁酸苄酯（0.31g)之2 -丙醇（5mL)溶液，在55°C溫度下 攪拌6日。將反應混合物在減壓下濃縮後，使殘渣溶於乙 酸乙酯-水，而分離有機層。將有機層使用水及飽和食鹽水 予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，而在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 =1 / 2〜二氣甲烷/曱醇=2 0 / 1 )純化而得到 4 - [ ( 4 - { 3 - [ 2 -苄氧羰-1，1-二（曱基）乙胺]丙氧}-2-曱苯）曱基]-5 -異丙 210 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 -3 -（2,3,4,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-111-°比σ坐（0 . 6 3 g )。使之溶於甲醇（5 m L )，對此添加 1 0 % ί巴碳粉 末（6 5 m g )，在氫氧氣氛下且在室溫下予以攪拌一夜。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到 4 - [( 4 - { 3 - [ 2 -羧 -1,1-二（甲基）乙胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-5-異丙 -3-（2，3,4，6-四_0-三曱基乙酿-/3-〇-葡萄旅喃糖氧）-111-咄唑（0 . 5 2 g )。對所得之4 - [ ( 4 - { 3 - [ 2 -羧-1，1 -二（甲基）乙 胺]丙氧}-2-甲苯）甲基]-5-異丙-3 -（2，3，4，6-四-0 -三甲 基乙酿-/3 -葡萄旅喃糖氧）-1Η - 坐（O.lg)之 N，N -二甲 基曱醯胺（2 m L )溶液添加 1 - ( 2 -羥乙）六氫咣畊（1 9 m g )，：1 -羥苯并三氮唑（17mg)，l -乙基-3- (3-二甲胺丙）羰二亞胺鹽 酸鹽（43mg)，以及三乙胺（0.062mL)，在室溫下攪拌20小 時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，而在減壓下餾除溶媒。使殘渣溶於甲醇（3 m L )，對此添 加甲氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 1 m L )，在 5 0 °C溫度下攪拌一 夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣依次藉0 D S固相 萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：甲醇）及逆相分散管 柱層析裝置（“資生堂”公司製品CAPCELL PAK UG 1 2 0 0DS， 5 // m，1 2 0 A ，2 0 X 5 0 m m，流速3 0 m L /分鐘線性梯度，水/ 甲醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )純化而得到標題化合物（1 3 m g )。 211 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 MS (ESI, m/z) : 6 7 8〔M + H〕+ NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05- 1.15 (6H, m), 1.18 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=5.0Hz), 2.45-2.55 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 3 4-{f4-(3-{2-「（S)-l-胺甲醯-2-羥乙基胺甲醯 1-1,1-二 (曱基）乙胺}丙氧）- 2 -甲笨1甲基} - 3 -（ /3 - D -葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙一111-°比p坐 在使用L - 3 -羥-2 -胺基丙酸鹽酸鹽以代替1 - ( 2 -羥乙）六 氫咄畊之下，採取與實施例1 2 2相同之方法，而得到標題 化合物。 MS (ESI, m/z) : 6 5 2〔M + H〕+ ^H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.19 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.2-2.5 (5H, m), 2.7-2.95 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.9 (6H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.72 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 2 4 4-{「4-(3-{2-「（8)-5-胺基-1-（胺曱醯）戊基胺曱醯1-1，卜 二（曱基）乙胺}丙氧）-2-曱笨1曱基}-3 -（汐-D-葡萄哌喃糖 氧）—5-異丙-1H -口比嗤 在使用 2 -胺基-6 -(苄氧羰胺）己醯胺鹽酸鹽以代替 212 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 1 -（ 2 -經乙）六氫吼°井之下採取與實施例1 2 2相同之方法而 得到 4 - { [ 4 - ( 3 - { 2 - [ ( S ) - 5 -亨氧羰胺-1 -(胺甲醯）戊基胺 曱醢]-1,1-二（曱基）乙胺}丙氧）-2-曱苯]曱基}-3-（/3 -D -葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼唑，繼之，在使用此物以代 替 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 -苄氧羰胺- 1 -（胺曱醯）戊胺]丙 氧卜2-甲苯）曱基]-3-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異丙-1Η-批吐之下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標題化合 物〇 MS (ES I, m/z) : 693〔M + H〕+ 'H-NMR (CD3OD) 6ppm: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.17 (6Η, s), 1.25-1.85 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.2-2.45 (5H, m), 2.55-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=5.8Hz), 4.25-4.35 (1H, in), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.72 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 2 5 3-(/3 _D_葡萄口底喃糖氧）一5-異丙一4一{「4一（3-{2-[(六氫17比 畊-1-基）羰1-1,1-二（甲基）乙胺}丙氣）-2-甲笨1甲 基} - 1 Η - 口比口坐 在使用 1 -苄六氫°比畊以代替 1 - ( 2 -羥乙）六氫吼畊之下 採取與實施例1 2 2相同之方法而得到4 - {[ 4 - ( 3 - { 2 - [( 4 -芊 六氫咣畊-1-基）羰]-1,1-二（曱基）乙胺丨丙氧）-2 -曱苯]曱 基} - 3 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）- 5 -異丙-1 Η -咄唑，繼之，在 使用此物以代替 4 - [ ( 4 - { 3 - [ ( S ) - 5 - ¥氧碳胺- 1 -(胺曱醯） 213
312/發明說明書(補件)/92] 2/92123126 1298071 戊胺]丙氧}-2-曱苯）甲基]-3 -（/3-D-葡萄哌喃糖氧）-5 -異 丙-1 Η -咄唑之下，採取與實施例7 9相同之方法，而得到標 題化合物。 MS (ESI, m/z) : 6 3 4〔M + H〕+ iH —NMR (CD3〇D) 0ppm: ;1.05-1.15 (6H, m), 1.19 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (2H, I s), 2,6-2.9 (7H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, ：J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.84 (1H, d, I=8.4Hz) 參考例7 0 3 -胺基丁醯胺 將苄氧碳醯氣（1 · 0 7 m L )加入一由 3 -胺基丁酸（0 · 5 2 g )， 2 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（1 0 m L )，以及四氫咬喃（1 0 m L )混合 成之混合物，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入 2 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。使殘渣（固體）經過正己烷處理，濾取晶體，用正 己烷洗滌後，在減壓下乾燥而得到 3 -苄氧羰胺基丁酸 (0 . 5 9 g )。使之溶於四氫吱喃（5 m L )，對此添加 1，1 ’ -羰雙 - 1 Η -咪唑（0 . 5 9 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添 加2 8 %氨水溶液（5 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合 物稀釋以二乙醚，濾取不溶物，使用水及二乙醚予以洗滌 後，在減壓下乾燥，而得到3 -苄氧羰胺基丁醯胺（0 . 5 4 g)。 214 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 使所得之 3 -亨氧羰胺基丁醯胺（7 6 m g )溶於曱醇（3 m L )，對 此添加 1 0 %鈀碳粉末（2 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予 攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮而得到標 題化合物（3 2 m g )。 Ή一NMR (CD3〇D) <5ppm: 1.14 (3H, d, J=6.6Hz), 2.2-2.35 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m) 參考例7 1 3 -月安基-2-曱基丙酿胺 在使用3 -胺基-2 -曱基丙酸以代替3 -胺基丁酸之下，採 取與參考例7 0相同之方法，而得到標題化合物。、 ’ 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.13 (3H, d, J=6.9Hz), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.8-2.9 (1H, m) 參考例72 3 -月安基-2，2-二曱基丙酿月$ 將 N-(苄氧羰氧）丁二醯亞胺（7.25g)加入 3 -胺基-2, 2-二曱-1-丙醇（2g)之四氫呋喃（20mL)溶液，在室溫下攪拌一 夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶媒：正己烧/乙酸乙S旨=3 / 1〜1 / 1 )純化而得到 3 -苄氧叛 胺-2，2 -二曱-1 -丙醇（4 · 6 g )。對此依次添加四氯化碳 (40mL)，乙腈（40mL)及水（48mL)，過議酸納（11.6g)，以及 三氯化釕（0 . 2 g )，在室溫下揽拌一夜。對反應混合物追加 215 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 過碘酸鈉（1 1 · 6g)及三氯化釕（0· 2g)，在室溫下攪拌3日。 將反應混合物稀釋以水，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物 藉無水硫酸鈉脫濕後，在減壓下顧除溶媒。使殘渣溶於飽 和碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯予以洗滌。用2 m ο 1 / L鹽酸使 水層呈酸性，而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒，而得到 3 -苄氧羰胺-2，2 -二曱基丙酸（3 . 6 g )。使 之溶於四氫吱喃（2 5 m L )，對此添加 1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑 (3 . 3 9 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加2 8 %氨 水溶液（2 5 mL )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物稀釋 以水，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用1 m ο 1 / L鹽酸、 水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在 減壓下餾除溶媒，而得到 3 -苄氧羰胺-2 , 2 -二（甲基）丙醯 胺（3 · 3 5 g )。使所得之 3 -苄氧羰胺-2，2 -二（曱基）丙醯胺 (0.13运）溶於曱醇（51111)，對此添加10%鈀碳粉末（3〇111运）， 在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌2小時。濾除不溶物， 將濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物（6 1 mg)。 'H-NMR (DMS〇-d6) (5ppm: 1.0 (6H, s), 1.4-2.0 (2H, br), 2.52 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 7.36 (1H, brs) 實施例1 2 6〜1 3 7 使用相對應之原料物質且採取與實施例5 7或實施例7 2 相同之方法而得到表1〜2所載述之化合物。 216 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 [表1] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) δ ppm: 實施例126 你 °5νη Η0、Τ〇 丫。 飞 a OH 1.05-1.2 (9Η, m), 1.9-2.0 (2Η, m), 2.25 (1H, dd, J=14.6Hz, 6.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J=14.6Hz, 6.5Hz), 2.7-2.9 (3H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 賓施例127 Η〇^γ°γ° ΝΗ» ηοΎ'οη OH 1.05- 1.2 (9H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.5- 2.65 (2H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.25*3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.95-5.05 (lH, m), 6.62 (lH, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例128 併。5Η Η〇*^γ°γ° ΝΗ» ΟΗ 1.05-1.15 (6H, m), 1.17 (6H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例129 ΗΟ^γ〇 丫0 ΝΗ» Η〇^γ^7〇Η ΟΗ 1.05-1.15 (6H, m), 1.16 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.7 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例 辦。3 ΗΟ*"·^0丫 6 HO火〆’ΟΗ OH 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (6H, s), 1.85» 1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (lH, d, J=3.2Hz), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.7Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例131 ^7η ΗΟ^·^0丫0 ΗΟ^γ^，/ ΟΗ ΟΗ 1.05*1.15 (6H, m), 1.9*2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.85 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (8H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 217 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 [表2 ] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CD30D) δ ppm: 實施例132 財？Η ΗΟ^γ〇 丫0 OH 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.05Ί.15 (6H, m), 1.85*2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.95 (4H, m), 3.38 (1H, dd, J=10.6Hz, 7.3Hz), 3.45-3.8 (8H, m), 3.84 (lH, d, J=3.3Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=8.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例133 Η0^·γ0 丫 i OH ΗΟ^γ^’ΟΗ OH 1.05*1.15 (6H, m), 1.65-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65*2.85 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.5Hz), 3.55*3.8 (8H, m), 3.84 (1H, d, J=3.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.3Hz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=2.7Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例134 財5" HCT^〇丫0 HO乂〆/ OH OH 1.05*1.15 (6H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.9 (4H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.71 (1H, d, J=2.7Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例135 你5nh HO—〆 OH OH 0.99 (3H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.46 (4H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.6Hz, 3.1Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (1H, d, J=3.1Hz), 4.0 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (lH, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例136 你。》 Η〇-^γ〇γ° OH 1.04 (6H, s), 1.05-1.15 (6H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.85 (3H, m), 3.36 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (lH, m), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.71 (lH, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例137 H〇^r〇 丫6 HO^Y^7 OH OH 1.05*1.15 (6H, m), 1.85*2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.9 (3H, m), 3.45^3.8 (13H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 參考例7 3 3-（2,3,4,6-四一0-乙醯_/3-0-丰#1口辰口南糖氣，）_4一{「4_(3- 疊氮丙氡）-2-曱笨1曱基}-5 -異丙-1H-咄唑 在使用 3 -（2,3,4,6-四-0-乙醯-点-D-半乳哌喃糖 氧）- 4 - {[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H-吼唑以 218 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 代替3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-；5-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 -(3-羥丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，採取與參考 例2 9相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.82 (3H, s), 1.95-2.1 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.61 (1H, d, 1=16.3Hz), 3.95-4.1 (3H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, 1=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.2Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 4 4 -丨「4-(3-疊氮丙氣）-2-（四氫-4H-哌喃-4-基氧）笨1甲 基}~~5 -異丙一 3-(2，3，4,6-四一0-三曱基乙醮一石-D -葡萄口底 口南糖氧）- 1 Η -口比口坐 將疊氮化鈉（43mg)加入 4-{[4-(3-氣丙氧）-2-(四氫 -4H-哌喃-4-基氧）苯]曱基}-5-異丙-3-(2, 3,4, 6-四-0-三 曱基乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖氧）-1Η-咄唑（0· 3g)之 N, N-二 曱基甲醯胺（5mL )溶液，在8 0 °C溫度下予以攪拌3小時。 對反應混合物加水，濾取所沉積之晶體，使用水及正己烷 予以洗滌後，在減壓下乾燥，而得到標題化合物（0 · 3 g )。 I !H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m)y 1.95-2.1 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), I 3.45-3.65 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, 1=9.2Hz), 5.67 (1H, d, J=8.0Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.4 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d，J=8.5Hz) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 219 1298071 實施例1 3 8 3-（2，3，4，6-四 - 0- 乙酿 -/3 - D- 半乳口底喃糖氧）- 4 - {「4-(3-胺丙氧）-2-曱笨1甲基}-5 -異丙-1H-咄唑 在使用 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-）5-0-半乳哌喃糖 氧）-4 - {[4 -（3-疊氮丙氧）-2_甲苯]甲基}-5_異丙-1H-咄唑 以代替 3 -（ 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖 氧）-4-{[4 -（3-疊氮丙氧）苯]曱基}-5_異丙-1H-吼唑之 下，採取與實施例1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDgOD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.84 (3H, s), 1.85-2.0 (8H, m), 2.14 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.75-2.9 (3H, m), 3.53 (1H, d, J=16.5Hz), 3.59 (1H, d, J=16.5Hz), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 4.05-4.2 (3H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), ：6.78 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 3 9 4 - {「4-(3-胺丙氧）-2-（四氫-4H-哌喃-4-基氣）笨1甲 基}一5-異丙一3-（2，3，4，6-四-0-三甲基乙醯-石一0-葡萄°辰 喃糖氧）-1H-吼唑 在使用 4-{[4_(3-疊氮丙氧）-2_(四氫- 4H -旅喃-4-基氧） 苯]甲基}-5-異丙-3-（2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-/3-0-葡 220 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 萄11底喃糖氧）-111-17比〇坐以代替 3-(2，3，4，6·~四-0-乙酿--D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(3-疊氮丙氧）苯]甲基卜5-異 -1 Η -咄唑之下，採取與實施例1相同之方法，而得到標 化合物。 NMR (CDClg) (5ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), ,3.5-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, in), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.3Hz), 5.67 (1H, d, J=7.4Hz), 6.3-6.45 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz) 實施例1 4 0 3-（6-0-葡萄哌喃糖氧）-4-{「4-(2-{3-「2-羥-1，：[-雙（ 曱）乙1脲}乙氣）- 2-甲笨1甲基}-5 -異丙-1H-咄唑 將三乙胺（0 . 0 1 6 mL )及氯甲酸 4 -硝苯醋（2 1 mg )加 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-)5-0-葡萄哌喃糖氧）_4-{[4-（ 胺乙氧）-2-甲苯]曱基}-5-異丙-1H-吡唑（60mg)之二氯 烷（3 m L)溶液，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加 (羥甲）胺甲烷（35mg)及曱醇（3mL)，在室溫下攪拌3小時 將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將有機 使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕， 在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1〜6 / 1 )純化而得到 3 - ( 2 , 3 , 4，6 -- 0- 乙醋 -D-葡萄派喃糖氧）_4-{[4 -（2 - {3-[2-羥-1，1- (羥曱）乙]脲}乙氧）-2 -曱苯]曱基}-5-異丙-1H -吡 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 β 丙 題 羥 入 2- 甲 参 〇 層 而 媒： 四 雙 口坐 221 1298071 (3 6 m g )。使之溶於甲醇（2 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %甲醇溶 液，0 . 0 1 8 m L )，在室溫下揽拌1小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，將其殘渣藉 0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：甲醇）純化而得到標題化合物（2 2 mg)。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm:
1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.44 (2H, t, J=5.3Hz), 3.6-3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d, J-11.7Hz), 3.95 (2H, t, J=5.3Hz), 5.02 (1H, d, J=6.6Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例1 4 1〜1 5 1 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 4 0相同之方法 而得到表3〜4所載述之化合物。又按，實施例1 5 1係在實 施例1 4 0之操作終了後施行與實施例7 9相同之接觸還原操 作之實施例。 [表3] 實施例編號 構造式 lH-NMR (CDgOD) δ ppm: 實施例141 HO 丫丫。 ^〇H OH 1.05· 1.15 (6H, m), 1.85*1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6*3.75 (9H, m), 3.81 (lH, d, J=11.5Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.62 (lH, d, J=8.3Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例142 丫0 Η(/ ΗΟ^γ^’ OH OH 1.05-1.15 (6H, m), 1.85*1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=6.9Hz), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.3Hz), 3.55-3.8 (12H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (lH, d, J=7.8Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例143 料。々: HO、^° 丫& HO) HO人〆7 OH OH 1.05-1.15 (9H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.5 (8H, m), 3.55-3.85 (5H, m), 3.96 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (lH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (lH, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例144 ΗΟ^〇γ° %·ΝΗ ΗΟλ<1γ^ΟΗ "0 OH 1.05*1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.7*2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.2-3.4 (6H, m), 3.42 (2H, t, J=5.3Hz), 3.55*3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=5.3Hz), 4.95*5.1 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (lH, d, J=8.2Hz) 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 222 1298071 [表4 ] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CD30D) δ ppm: W施例145 你。〒 Η〇·-γ0γ0 ，、 Ηο'γ^Η OH 1.05-1.15 (6Η, m), 2.26 (6Η, s), 2.29 (3Η, s), 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.75*2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.46 (2H, t, J=5.4Hz), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (lH, m), 3.95 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95*5.05 (lH, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.72 (lH, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 资施例146 你7。 h〇丫丫0 、夕 ηο'Ύ^η ' OH 1.05Ί.15 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=7.0Hz), 3.25*3.4 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=5.4Hz), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95*5.05 (1H, m), 6.63 (lH, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 货施例147 ΗΟ^γ〇 丫& Η,Μ 0 Η0Χ ΟΗ ΟΗ 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.05*1.15 (6H, m), 1.85*1.95 (2H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.75*2.85 (lH, m), 3.25-3.4 (6H，m), 3.6.3.75 (3H, m)，3.81 (1H,, d, J=12.4Hz), 3.97 (2H, t, J=6.2Hz), 4.06 (1H, d, J=6.1Hz), 5.02 (1H, d, J=7.0Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H. d, J=8.3Hz) 實施例148 HO? 丫 ΗΟ^γ^ΟΗ ΟΗ 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 1.8*1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=6.9Hz), 3.4-3.8 (9H, m), 3.84 (lH, d, J=2.9Hz), 3.95 (2H, t, J=6.2Hz), 5.03 (1H, d, J=7.6Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例149 ^°^7: 6 ^ ΟΗ 1.05*1.2 (6H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.85*1.95 (2H，m), 1.95-2.1 (2H, m), 2·34 (6H, s), 2.52 (2H, t, J=6.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (8H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=7.0Hz), 6.41 (lH, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 6.9 (lH, d, J=8.2Hz) 實施例150 何。 η〇^ι 6 "° ΟΗ 1.05-1.2 (6H, m), 1.23 (6H, s), 1.7*1.95 (4H, m), 1.95*2.1 (2H, m), 2.8*2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=6.8Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.55-3.75 (5H, m), 3.83 (lH, d, J=ll.lHz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5*4.65 (lH, m), 5.0*5.1 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.3Hz), 6.54 (1H, d, J=2.3Hz), 6.9 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例 你飞。 Η€^γ〇 丫0 ΝΗ» Η〇Χ ΟΗ ΟΗ 1.05-1.15 (6H, m), 1.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 3.25*3.4 (4H, m), 3.42 (2H, t, J=5.4Hz), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (lH, m), 3.94 (2H, t, J=5.4Hz), 5.01 (lH, d, J=7.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 5 4 -（ 2 - φ氣乙基）-1 -溴茉 在冰冷下，將 2 - ( 4 -溴苯）乙醇（5 g )加入氫化鈉（6 0 %， 1.09g)之 1,2 -二曱氧乙烷（25mL)懸浮液，在室溫下攪拌 1 · 5小時。對反應混合物添加溴化苄基（3 · 2 5 mL )，在8 0 °C 溫度下攪拌一夜。對反應混合物添加飽和氣化銨水溶液， 312/發明說明書(補件)/92·12/92123126 223 1298071 用二乙醚予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉 矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷〜正己烷/乙酸乙酯 =5 0 / 1〜2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（6 · 8 g )。 NMR (CDClg) (5ppm: 2.86 (2H, t, J=6.8Hz), 3.66 (2H, t, J=6.8Hz), 4.5 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 參考例7 6 「4-(2-爷氧乙）笨1曱醇 在- 78°C氬氣氣氛下，將正丁裡（2.6mol/L正己烧溶液， 8.98mL)加入 4-(2 -辛氧乙臭苯（6.8g)之四氫吱喃 (8 0 mL )溶液，予以攪拌3 0分鐘。對反應混合物添加N，N -二曱基曱醯胺（2 0 mL)，升溫至0 °C ，而攪拌2小時。將反 應混合物注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯予以萃 取。將有機層使用水及飽和食鹽水予以洗條，藉無水硫酸 鎂脫濕後，在減壓下餾除溶媒，而得到4 - ( 2 -苄氧乙）苯甲 酸（5.6g)。使之溶於曱醇（80mL)，在冰冷下添加硼氫化鈉 (1 · 7 7 g )，在室温下攪拌一夜。對反應混合物添力口飽和氣化 銨水溶液，用二乙醚予以萃取。將有機層使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 使殘渣（固體）經過正己烷處理而予以濾取，在減壓下乾 燥，於是得到標題化合物（5 · 4 1 g)。 Ή —NMR (CDC 13) δ p pm : 2.93 (2H, t, J=7.1Hz), 3.68 (2H, t, J=7.1Hz), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.15-7.4 (9H, m) 224 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例7 7 4-{「4-（2 -辛氧乙）笨1甲基}-1，2-二氫-5-異丙-3H-咄唑-酮 在使用[4-(2 -辛氧乙）苯]甲醇以代替[4-(3 -辛氧丙氧） 苯]甲醇之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得到標題 化合物。 -NMR (DMSO-d6) δρριη: 1.07 (6Η, d, J=7.1Hz), 2.75-2.9 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.59 (2H, t, J=6.9Hz), 4.45 (2H, s), 7.0-7.15 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例7 8 3 -（2 ,3，4, 6- 四一 〇-乙醯一 - D -葡萄 口辰喃糖氧）一4一 {「4-(2 -芊氧乙）笨Ί甲基}-5 -異丙-1H -吼唑 在使用 4- {[4-（2-辛氧乙）苯]甲基}-1,2-二氫-5-異丙 -3H-吡唑-3-酮以代替 4-{[4 -（3-爷氧丙氧）苯]曱 基}-1，2-二氫-5-異丙-311-咄唑-3-酮之下，採取與參考例 1 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.8-2.95 (3H, m), 3.55-3.7 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=12.5Hz, 3.9Hz), 4.5 (2H, s), 5.15-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 7.0-7.1 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例7 9 225 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 3-（2，3，4，6 -四-0- 乙醢一汐 一 D- 半乳 口辰口南糖氧）一4一{「4-(2-苄氧乙）笨1甲基}-5-異丙-1H -吡唑 在使用 4- {[4 -（2-辛氧乙）苯]曱基}-1，2-二氫-5-異丙 -3H-咄唑_3-酮以代替 4 - {[4 -（3-苄氧丙氧）苯]曱 基}-1，2-二氫-5-異丙-311-吡唑-3-酮之下，且在使用乙醢 溴_ α - D -半乳糖以代替乙醯溴-a - D -葡萄糖之下，採取與 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) δ ppm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.85 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2. 85-2.95 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=15. 9Hz), 3.65 (2H, t, J=7. 2Hz), 3.69 (1H, d, J=15.9Hz), 4.0-4.25 (3H, m), 4.51 (2H, s), 5.09 (1H, dd, J=10.6Hz, 3.3Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例8 0 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-6 4-葡萄哌喃糖氣）-4-{「4-(2-羥乙）笨1曱基}-5 -異丙-1H -咄唑 在使用 3-(2,3,4,6-四-0-乙醯-冷-0-葡萄哌喃糖 氧）- 4 - {[ 4 - ( 2 - ¥氧乙）苯]甲基} - 5 -異丙- 1 Η -吼唑以代替 3 -（2，3，4，6 -四-乙酿-yS -葡萄旅喃糖氧）4-{[4-（3_辛 氧丙氧）苯]曱基} - 5 -異丙-1 Η -咣唑之下，採取與參考例2 3 相同之方法，而得到標題化合物。 W-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.18 (6H, d, J=7.2Hz), 1.87 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H,' s), 2.81 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=16.0Hz), 3.67 226 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (1H, d, J=16.0Hz), 3.75-3.9 (3H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.15 (4H, in) 參考例8 1 3 -（2，3,4，6 -四-0 -乙酿--D - 半乳旅喃糖氧）-4 - {[4-（2-羥乙）苯]甲基}-5-異丙-1H -咄唑 在使用 3 -（2 ,3,4,6-四-0-乙醯-/3 -D-半乳哌喃糖 氧）-4 - {[4-(2-亨氧乙）苯]曱基卜5 -異丙-1H-咄唑以代替 3-(2，3，4，6-四-0-乙醢-^5-1)-葡萄旅〇南糖氧）-4-{[4-（3-苄氧丙氧）苯]曱基}-5 -異丙-1H -咄唑之下，採取與參考例 2 3相同之方法，而得到標題化合物。 Ή一NMR (CDC 13) δ ppm: 1.15-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=16.1Hz), 3.7 (1H, d, J=16.1Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05-7.15 :(4H，m) 實施例1 5 2 4 - {[4-(2 - {3-[(S) - 1-胺甲醯-2-(甲基）丙基]脲}乙）苯]甲 基}-3-（ /3 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H-哺唑 在冰冷下，將甲磺醯氯（〇.36mL)加入3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4 -（2_羥乙）苯]曱基}-5- 227 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 異丙-1H-吼唑（2.13g)及三乙胺（0.65mL)之二氯甲烷（20mL) 溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入水中，用 乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒而得到 3-(2，3，4，6-四-0-乙醯-)5_0-葡萄17辰喃糖氧）-5-異丙 -4-{[4-(2-甲磺醯氧乙）苯]甲基卜1H-咄唑（2.4g)。使之溶 於 N，N-二曱基甲醯胺（20mL)，對此添加疊氮化鈉 (0 . 7 1 g)，而在8 0 °C溫度下攪拌3小時。將反應混合物注 入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。 將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯 = 1/1〜1/2)純化而得到 3 -（2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-冷—D-葡 萄哌喃糖氧）-4-{[4-（2-疊氮乙）苯]曱基}-5-異丙-111-吡 唑（1.55g)。使所得之 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/5 -D -葡萄 旅喃糖氧）-4-{[4-(2-疊氮乙）苯]甲基}-5 -異丙-1H - σ比嗤 (1 g )溶於四氫咬喃（5 m L )，對此添加 1 0 %把碳粉末 (0 · 1 5 g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌6小時。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-(2-胺乙）苯]曱基}-5-異丙-1Η-σΛσ坐（0.96g)。使所得之3-(2，3,4,6 -四-0-乙醢-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-4-{[4-（2 -胺乙）苯]甲基}_5_異丙 - 1 Η -吼唑（0 · 4 8 g )溶於二氮甲烷（5 m L )，對此在冰冷下添加 三乙胺（0.13mL)及氣曱酸 4_硝苯酯（0.18g)，在室溫下攪 拌 2小時。將反應混合物分取 1 / 6量，對此添加三乙胺 228 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (0 . 0 8 4 m L )，綠胺醯胺鹽酸鹽（4 5 in g )，以及四氫吱喃（1 m L )， 在室溫下攪拌5小時。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶媒：乙酸乙酯〜乙酸乙酯/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到 3-（2，3，4,6_ 四-0- 乙 醢-冷 - D-葡 萄 p底喃糖 氧）- 4-{[4-（2 - {3-[(S)-；l-胺曱醯-2-（曱基）丙]脲丨乙）苯] 甲基}-5 -異丙-1H -咄唑（48mg)。使之溶於甲醇（2mL)，對此 添加曱氧鈉（2 8 %甲醇溶液，0 · 0 1 3 m L )，在室溫下攪拌1小 時。對反應混合物添加乙酸（0 . 2 m L )，在減壓下濃縮，將其 殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析溶媒：曱醇） 純化而得到標題化合物（29mg)。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 0.9 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.1-1.2 (6H, m), 2.0-2.1 (1H, in), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.75 ；(2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=5.9Hz), 5.04 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 5 3 - 1 7 2 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 5 2相同之方法 而得到表5〜8所載述之化合物。又按，實施例1 7 1及1 7 2 係在實施例1 5 2之操作終了後施行與實施例7 9相同之接觸 還原操作之實施例。 229 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 [表5] 實施例編號 構造式 Ή-NMR (CD30D) δ ppm: 實施例1 53 Η〇"^γ〇 丫0 OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 實施例154 v N^° 了 HO Η0Ύ 丫0 η〇Ύ，οη OH 1.M.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2 (2H, t, J=5.7Hz), 3.25-3.45 (6H, m), 3.5-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.15 (4H, m) [表6] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) 6 ppm: 實施例155 Η〇*^γ°γ° HO'Y^OH OH 1.05-1.2 (6H, m), 1.29 (3H, d, J=7.lHz), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.0 (lH, m), 3.25*3.45 (6H, m), 3.6·3·9 (4H, m), 4.19 (1H, q, J=7.lHz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.15 (4H, m) M施例156 Hcr^y0丫 6 OH OH 1.1Ί.2 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=7.〇Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25*3.45 (6H, m), 3.5*3.9 (9H, m), 5.0-5.1 (lH, m), 7.05*7.15 (4H, m) 资施例’157 丫厂 H0 OH 1.1* 1.2 (9H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, d, J=U.〇H2), 3.59 (2H, d, J=11.0Hz), 3.6*3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.15 (4H, m) Μ施例1 58 Η〇^Ν^°γ° ' OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.44 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.3Hz), 2.71 (2H, t, J=6.8Hz), 2.9-3.0 (1H, xn), 3.25*3.4 (8H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.75*3.85 (2H, m), 5.0-5.05 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例159 了 HO H0^Y〇丫0 OH OH 1.1Ί.2 (6H, m), 1.22 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5 (2H, s), 3.6*3.75 (2H, m), 3.75*3.9 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05*7.15 (4H, m) 實施例160 HO^y〇丫0 OH OH 1.09 (3H, d, J=6.8Hz), 1.1Ί.2 (6H, in), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.5 (8H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0*5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 230 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 [表7] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) <5 ppm: 實施例1 61 Η〇-γ°γ° W HO人〆7 OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.35-2.55 (6H, m), 2.71 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.23 (2H, t, J=6.2Hz), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 實施例1 62 Η〇·^γ°γ° HO人〆’OH OH 1.05-1.2 (9H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15 (lH, dd, J=13.7Hz, 4.4Hz), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例163 HcrY0 丫0 H〇'Y，，OH OH 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.93 (3H, d, J=6.4Hz), 1.1-1.2 (6H, m), 1.8Ί.9 (lH, m), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.45*3.55 (3H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0*5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例164 料夕： HCT^O 丫0 /S HO人〆/ OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 1.55-1.7 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.4-2.6 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.44 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.4Hz), 3.5 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.0Hz), 3.6-3.9 (5H, m), 5.03 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例*165 杯夕 -YT V HO、、〆’OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.6*2.75 (3H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.15-3.4 (6H, m), 3.47 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.3Hz), 3.5 (1H, dd, J=10.9Hz, 4.8Hz), 3.6*3.95 (5H, m), 5.03 (1H, d, J=7.2Hz), 6.83 (1H, s), 7.0*7.15 (4H, m), 7.57 (lH, d, J=1.4Hz) 實施例166 ho'Voh H OH 1.1.1.2 (6H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (8H, m), 3.6*3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=16.1Hz), 3.83 (1H, d, J=11.8Hz), 5.04 (1H, d, J=7.2Hz), 6.81 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.57 (lH, d, J=1.2Hz)
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 231 1298071
實施例編號 構造式 ^-NMR (CDgOD) 6 ppm: 實施例1 67 ΗΟ*^γ〇 丫0 ΗΟ人〆’ΟΗ OH 1.1-1.2 (9H, m), 2.73 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.0Hz), 3.83 (1H, d, J=12.3Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.15*4.25 (lH, m), 5.04 (1H, d, J=7.0Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 68 HC^C 0 OH 、 1.1-1.2 (6H, m), 1.6Ί.7 (2H, m), 2.15-2.8 (15H, m), 2.85*3.0 (1H, m), 3.12 (2H, t, J=6.7Hz), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=16.0Hz), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 69 HO^Y°Y° ΗΟ^γ^’ΟΗ OH 0.88 (3H, d, J=6.7Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.2 (6H, m), 1.8* 1.9 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=6.9Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.4-3.8 (10H, m), 3.8*3.9 (lH, m), 5.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 70 T UH, H〇"^〇丫0 HO人〆’ OH OH 0.9 (3H, d, J=7.1Hz), 0.95 (3H, d, J=6.9Hz), 1.1-1.2 (6H, m), 1.95*2.1 (lH, m), 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55*3.65 (lH, m), 3.65*3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=6.1Hz), 5.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例171 H〇-^Y°Y° HO人〆’OH OH 1.1- 1.2 (6H, m), 1.21 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=6.9Hz), 2.78 (2H, s), 2.85*3.0 (1H, m), 3.2- 3.4 (6H, in), 3.6-3.9 (4H, m), 5.04 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 72 HO^Y〇 丫0 HO'^f 7 OH OH 1.1-1.2 (6H, m), 1.25-1.65 (6H, m), 2.6-2.75 (4H, m), 2.85*3.0 (1H, m), 3.2-3.55 (8H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.04 (lH, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (4H,m)
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 232 1298071 參考例8 2 4 -溴-2-曱基苄醇 在冰冷下，將甲硼烷·二甲硫錯合物（7 . 0 7 g )加入 4 -溴 -2 -甲基苯曱酸（1 0 g )之四氫呋喃（6 0 mL )溶液。將反應混合 物在室溫下攪拌5分鐘後，在7 5 °C溫度下攪拌2日。使反 應混合物冷卻至室溫後，對此添加飽和碳酸卸水溶液，而 分離有機層。將有機層使用水及飽和食鹽水予以洗滌後， 藉無水硫酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒而得到標題化合物 (9·Og)。 ：'H-NMR (CDC 13) δ p pm : :1.55-1.65 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.25 (1H, m), 7.3-7.35 (2H, m) 參考例8 3 4-{「4-(2-胺乙）-2 -甲笨1曱基}-1，2-二氫-5-異丙-3H-咄 口坐- 3 -酮 在冰冷下’將氣化硫酿基（3 . 8 m L )加入4 -漠-2 "曱基窄醇 (9 . 0 g )之二氯曱烷（5 0 mL )溶液，將反應混合物在室溫下攪 拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，而得到4 -溴-2 -甲 基_ α -氣甲苯（9· 8g)。使氫化鈉（55%，0· 84g)懸浮於四氫 呋喃（80mL)中，對此在冰冷下添加4 -甲基-3-氧戊酸甲酯 (2 . 9 4 g )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加4 -溴 -2 -曱基-α-氯曱苯（4.08g)，在60°C溫度下攪拌36小時。 對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，用二乙_予以萃 取。將萃取物藉無水硫酸鎂脫濕，而在減壓下餾除溶媒。 233 312/發明說明書(補件)/92-12/92 Π3126 1298071 使殘渣溶於乙腈（24mL)，對此添加N-乙烯酞醯亞胺 (3.29g)，乙酸鈀（II)(0.42g)，参（鄰曱苯）膦（2.27g)，以 及N，N-二異丙基乙胺（13 mL)，而在100 °C溫度下攪拌16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管 柱層析法（溶析溶媒：正己烷〜正己烷/乙酸乙酯=3/1〜3/2) 純化，而得到N-{(E)-2-[4-（甲氧叛-4-曱基-3-氧戊 基）-3 -曱苯]乙烯}酞醢亞胺（6.45g)。對此添加曱醇（50mL) 及1 0 %鈀碳粉末（3 g )，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌2小 時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮。使殘渣之一部分 (lg)溶於乙醇（15mL)，對此添加肼一水合物（1. 38mL)，在 8 0 °C溫度下攪拌1 3小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃 縮。將其殘渣藉ODS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶析 溶媒：曱醇）及苯磺酸樹脂（洗滌溶媒：曱醇，溶析溶 媒：2 m ο 1 / L氨-甲醇溶液（純化而得到標題化合物（0 . 3 g )。 ;^-NMR (DMSO~d6) (5 p pm : 1 1.04 (6H, d, J=6.7Hz), 2.25 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.8 (3H, ；m), 3.47 (2H, s), 6.75-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, s) 參考例8 4 4 -（{4 -「2_(辛氣羰胺）乙1-2 -甲笨丨甲基）-1,2-二氫-5-異 丙一 3 Η -口比嗤一 3 -酉同 將！^1-(窄氧叛氧）丁二醯亞胺（0.33g)加入 4-{[4 -（2 -胺 乙）- 2 -甲苯]曱基}-1，2-二氫-5-異丙-3H -咄唑-3-酮（0.3g) 之四氫呋喃（5 m L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸 234 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 氫鈉水溶液（2次），水，以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕。在減壓下餾除溶媒而得到標題化合物 (〇·34g)。 ^-NMR (CDClg) (5ppm: 1.11 (6H, d, J=6.7Hz), 2.31 (3H, s), 2.65-2.95 (3H, m), 3.35-3.5 (2H, m), 3.63 (2H5 s), 4.65-4.8 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 7 3 3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-汐 - D-葡 萄 哌喃糖 氧）一4一（{4一[2-（芊氧罗炭胺）乙1 一 2-甲笨}曱基）一5 -異丙一 1H-口比0坐 在使用 4-({4-[2-（芊氧羰胺）乙]-2 -曱苯}甲基）-1，2-二氫-5 -異丙-3Η-σώσ坐-3-酮以代替 4-{[4-(3-罕氧丙氧） 苯]曱基}-1，2 -二氫-5-異丙- 3Η -咄唑-3_酮之下，採取與參 考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 丨1H — NMR (CDC 13) δ p pm : ί ；1.05-1.15 (6Η, m), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1 2.26 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.35-3. 45 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=16.5Hz), 3.62 (1H, d, J=16.5Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 4.08 (lH，dd，J=12.5Hz，2.7Hz)，4.27(lH，dd，J=12.5Hz，4.1Hz)，4.8-4.9(lH， :m), 5.09 (2H, s), 5.1-5.3 (3H, m), 5.55 (1H, d, J=7.7Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 7 4 235 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 4-{[4- [(2-胺乙）-2 -甲苯]甲基]-3-( /3 -D -葡萄哌喃糖 氧）-5 -異丙-1H -吼嗤 使 3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-/3 - D-葡萄哌喃糖 氧）-4 -（{4-[2-(苄氧獄胺）乙]-2-曱苯}曱基）-5-異丙_1H -吼嗤（2 0 m g )溶於甲醇（1 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶 液，0 . 0 0 5 m L )，而在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在 減壓下濃縮，將殘渣藉 0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾 水，溶析溶媒：曱醇）純化而得到 4 - ({ 4 - [ 2 -(芊氧羰胺） 乙]-2-甲苯}甲基）-3-（）5 -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1H-吡唑。使之溶於曱醇（1 mL)，對此添加1 0%鈀碳粉末（5mg)， 在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌6小時。濾除不溶物，將濾 液在減壓下濃縮而得到標題化合物（1 1 in g )。 ^-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.85-7.0 (3H, m) 實施例1 7 5 4一{「4一（2{3-「（1S，2R) - 1 一月安甲醢一2-經丙 1脲}乙）一2-甲苯 1 曱基} - 3 -（汐- D -葡萄旅喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吼嗤 使 3-（2,3,4,6-四-乙醯-冷-D-葡萄旅喃糖 氧）-4-（{4-[2-（苄氧羰胺）乙]-2-曱苯丨曱基）-5-異丙-1H -吼唾（0 · 3 g )溶於四氫吱喃（2 m L )，對此添加 1 0 % Ιε碳粉末 (2 0 mg)，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌6小時。濾除 不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到3 - ( 2，3，4，6 -四_ 0 - 236 312/發明說明書(補件)/92-12/92123 Π6 1298071 乙酿- /3 -D-葡萄旅喃糖氧）-4 - {[4-（2-胺乙）-2-曱苯]曱 基}-5-異丙-111-吼°坐（0.24忌）。使所得之3-（2,3,4，6-四 - 0_乙& - /5 -D-葡萄117底喃糖氧）-4 - {[4 -（2-胺乙）-2-曱苯] 曱基}-5-異丙-1H-咄唑（0.13g)溶於二氯甲烷（2.6mL)，對 此在冰冷下添加三乙胺（0 · 0 4 2 m L )及氯曱酸 4 -硝苯酯 (5 2 m g )，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分取1 / 4量， 對此添加三乙胺（0 · 0 2 8 m L )及 L -羥丁胺醯胺鹽酸鹽 (2 3 m g)，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：乙酸乙酯〜乙酸乙酯/曱醇=1 0 / 1 )純化 而得到 3 -（2，3，4，6-四-0-乙醢-点- D-葡萄旅喃糖 氧）-4-{[4-（2-{3-[(lS，2R)-l-胺曱醢-2-經丙]脈}乙）-2-甲苯]曱基}-5 -異丙-1H-吡唑（30mg)。使之溶於甲醇 (2mL)，對此添加甲氧鈉（28%甲醇溶液，0· 0 0 6 mL)，在室溫 下攪拌1小時。對反應混合物添加乙酸（0. 0 0 5mL )，在減壓 下濃縮，將殘渣藉0DS固相萃取法（洗滌溶媒：蒸餾水，溶 析溶媒：曱醇）純化而得到標題化合物（2 1 mg)。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.1- 1.2 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 3.2- 3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=7.0Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.0 (1H, s) 實施例1 7 6 _ 1 8 1 使用相對應之原料物質且採取與實施例1 7 5相同之方 法而得到表9〜1 0所載述之化合物。又按，實施例1 8 0及 237 312/發明說明書(補件)/92-12/92123 ] 26 1298071 1 8 1係在實施例1 7 5之操作終了後施行與實施例7 9相同之 接觸還原操作之實施例。 [表9] 實施例編號 構造式 ^-NMR (CD30D) d ppm: 實施例176 丫0 ho'Y^oh OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=7.0Hz), 2.75-2.9 (lH, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=6.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.99 (lH, s) 實施例177 Η〇·^γ°Ν^° HO人〆’ OH OH 1.05-1.2 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2.75 (2H, m), 2.75*2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.5*3.75 (7H, m), 3.8 (1H, d, J=11.6Hz), 4.9*5.05 (1H, m), 6.85*6.95 (2H, m), 6.99 (1H, s) [表 10] 實施例編號 構造式 •H-NMR (CD30D) δ ppm: 實施例178 丫0 ' ΗΟ'γ^Η OH 1.1-1.2 (6H, m), 2.25 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.5Hz), 2.68 (2H, t, J=6.7Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 3.15*3.4 (8H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.9-5.0 (lH, m), 6.85*6.95 (2H, m), 6.98 (lH, s) 寊施例179 。杯ί。 HO人〆’ OH OH 0.91 (3H, d, J=6.7Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05*1.2 (6H, m), 1.95*2.1 (lH, m), 2.3 (3H, s), 2.65·2.75 (2H, m)，2.8-2.9 (1H，m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=6.lHz), 4.9*5.05 (lH, m), 6.85-6.95 (2H, m), 6.99 (lH, s) 實施例180 OH 1.1.1.2 (6H, m), 1.3.1.85 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2.75 (4H, m), 2.8-2.9 (lH, m), 3.2*3.45 (6H, m), 3.6*3.75 (3H, m), 3.75*3.85 (1H, m), 4.05*4.2 (1H, m), 4.9*5.0 (1H, m), 6.85*7.0 (3H, m) 實施例181 。㈣ H〇^oh ^ OH 1.05-1.2 (6H, m), 1.3*1.65 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.6-2.75 (4H, m), 2.8*2.9 (lH, m), 3.2*3.55 (8H, m), 3.55·3.75 (4H, m), 3.75.3.85 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85*7.0 (3H, m) 實施例1 8 2 3-( /9 -D-丰乳旅喃糖氧）一5-異丙-4-[(4_{3 -「3-（二甲賤」 238 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 丙胺1丙氣}-2-甲笨）曱基1-1H-咄唑 在使用 3-(2，3，4，6-四-0-乙酿-/3-0-半乳旅喃糖 氧）-4-{[4 -（3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5 -異丙-1H-吼唑以 代替 3-（2，3，4，6-四-0-乙醢-^5-0-葡萄旅喃糖 氧）-4 - {[4-(3-羥丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H-咄唑之 下，且在使用 N，N -二甲-Ν’-（2 -石肖苯橫酿二胺丙烧 以代替 2 _甲基-2 - ( 2 -硝苯磺醯胺）丙醯胺之下，採取與實 施例5 1相同之方法，而得到標題化合物。
XH-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.05-1.15 (6Η, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.5Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.84 (1H, d, J=3.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.1Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.6 (1H, d, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7Hz) 參考例8 5 3 -胺基-3-甲基丁醯胺
將 1，1 ’ -羰雙-1 Η -咪唑（1 0 · 5 g )加入 3，3 -二曱基丙烯酸 (5 g )之四氫咬喃（1 5 m L )懸浮液，在室溫下授拌3 0分鐘。對 反應混合物添加2 8 %氨水溶液（3 0 mL )，在室溫下攪拌1小 時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到 3，3 -二曱基丙烯醯胺（2 · 0 5 g )。使之溶於 2 -丙醇（2 0 mL )，對此 在-1 5 °C溫度下灌充以氨氣，直至飽和為止，然後在 8 0 °C 239
312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 溫度下攪拌4 0小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將其殘 渣藉苯磺酸樹脂（洗滌溶媒：甲醇，溶析溶媒：2mol/L氨-曱 醇溶液）純化而得到標題化合物（0 · 1 3 g)。 ^-NMR (CD3〇D) 0ppm: 1.19 (6Η, s), 2.27 (2H, s) 實施例1 8 3 4-「（4-{3-fl-(2 -月安甲酉篮）-1，1一二（曱基）乙胺1丙氧}一2-甲 笨）甲基1-3-( Θ -D-半乳哌喃糖氣）-5-異丙-1 Η-咄唑 在使用 3 -（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-/3 -D-半乳哌喃糖 氧）-4 - {[4-（3-經丙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1Η-σΛσ坐以 代替 3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-/3-0-葡萄哌喃糖 氧）- 4 - {[4 -（3-羥丙氧）苯]甲基}-5_異丙-1Η-吡唑之下，且 在使用3-胺基-3-甲基丁醯胺以代替2 - [2-胺基- 2- (甲基） 丙醯胺]乙醇之下，採取與實施例7 2相同之方法，而得到 標題化合物。 MS (ESI, m/z) : 565 [M + H] + NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05- 1.15 (6Η, m), 1.18 (6Η, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32 (2H, 's), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J=9. 7Hz, 3.3Hz), 3.58 (1H, t, J=5.8Hz), 3.6- 3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.0 (2H, t, 1=5. 9Hz), 5.03 (1H, d, J=7.9Hz), I 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.8-6.9 (1H, m) 240 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 參考例8 6 4-「（4 -辛氣-2-曱笨）曱基卜5 -三氟甲-1，2 -二氫-3H-吡唑 - 3 -嗣 在使用（4 -苄氧-2 -曱苯）曱醇以代替[4 -（ 3 -苄氧丙氧） 苯]曱醇之下，且在使用三氟乙醯乙酸乙酯以代替 4 -曱基 - 3 -氧戊酸乙酯之下，採取與參考例1 1相同之方法，而得 到標題化合物。 iH — NMR (DMS〇 — d6) δρριη: 2.24 (3Η, s), 3.58 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=8.5Hz), 6.7 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 6.81 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例87 3-（2，3，4，6-四-0-乙酿-厶_0-半乳口底喃糖氧）-4-「（4-辛氧 -2-曱笨）曱基1-5-三氟甲-1H-吼唑 將4- [(4-¥氧-2-甲苯）曱基]-5-三氟甲-1,2-二氫-3H -吼嗤-3 -酮（0 · 5 g )，乙醯溴- a - D -半乳糖（0 . 6 2 g )，以及碳 酸鉀（0.29g)之乙腈（5mL)懸浮液在室溫下攪拌一夜。將反 應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕，在減壓下餾 除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶媒：正己烷/ 乙酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )純化而得到標題化合物（0 · 6 6 g )。 ^-NMR (CDC13) δρριη: 1.78 (3Η, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.3 (3H, s), 3.67 (1H, d, 1=16.4Hz), 3.72 (1H, d, J=16.4Hz), 3.98 (1H, t, 1=6.3Hz), 4.1-4.25 241 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (2H, m), 5.0-5.1 (3H, m), 5.15-5.4 (2H, m), 5.42 (1H, dd, J=3.4Hz, 1.0Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, J=8. 5Hz), 6.8 (1H, d, J=2.6Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例8 8 3 -（2, 3, 4, 6-四-0 -乙醯- D-半乳哌喃糖氧）-5-三氟甲 _4 一「（4 一羥-2-甲笨）曱基]一111一口比〇垒 在使用 3-(2,3 ,4,6-四-0-乙醯-D_半乳旅喊糖 氧）-4 - [(4 -苄氧-2-曱苯）甲基]-5-三氟曱-1H-吼唑以代替 4-[(4-爷氧-2-甲苯）甲基卜5-異丙-3 -（2 ,3,4, 6-四-0-三 曱基乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-1Η -咄唑之下，採取與參考 例5 8相同之方法，而得到標題化合物。 W-NMR (CDC13) δρρτη: 1.83 (3Η, s), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.66 (1H，d，J=16· 4Hz), 3.71 (1H, d，J=16· 4Hz)，3·95-4·0 (1H，m)，4.05-4.2 (2H, m), 4.84 (1H, brs), 5.03 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.4Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.41 (1H, dd, J=3.4Hz, 1.1Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 8 4 4-「（4-Γ3 -「2-（胺甲醯）乙胺1丙氣}-2-甲苯）甲基]-5-三氟 甲-3 -（- D -半导匕11底喃糖氧）一 1 Η - °比〇坐 在使用 3 -（2 ,3,4,6-四-0-乙醯-冷-D-半乳哌喃糖 氧）-5-三氟曱-4 - [(4-羥-2-甲苯）曱基]-1Η-咄唑以代替 242 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 4 一 [(4一經一2-甲苯）甲基]-5 -異丙-3-(2, 3, 4, 6 -四-0-三甲 基乙醯-/3 - D -葡萄哌喃糖氧）_ 1 Η -吡唑之下採取與實施例 96 相同之方法而得到 3 -（2 ,3,4，6 -四-0-乙醯-泠-D-半乳 哌喃糖氧）-4-[(4-{3 - [Ν-爷氧羰-Ν -（2-胺甲醯乙）胺]丙 氧}-2-甲苯）甲基]-5-三氟曱-1Η-吡唑，繼之，在使用此物 以代替 3-（2，3,4，6-四-0-乙酿-冷-0-半乳旅〇南糖 氧）-4 - [(4-{3-[Ν -辛-Ν -（2-胺曱醯乙）胺]丙氧}-2-曱苯） 甲基]-5 -異丙-1 Η -咄唑之下採取與實施例 9 4相同之方 法，而得到標題化合物。 丨 MS (ES I，m/z) : 5 6 3 [M + H] + 1 1Η - N M R (C D 3 〇 D) ό p p m : ；1.95-2.1 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 2.63 (2H, t, J=7.1Hz), |2.83 (2H, t, J=6.9Hz), 3.J53 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (6H, m), 3.87 (1H, d, J=3.4Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 5.28 (1H, d, J=7.9Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.55-6.65 (2H, m) 實施例1 8 5 4-「（4 - {2 -「2-{「4-（芊氣羰）六氫吼哄_：[-基1羰卜2-（甲基） 丙醯胺1乙氧}-2-甲笨）曱基1-3-（汐-D-葡萄哌喃糖氧）- 5-異丙- 1 Η - p比嗤 將 1-辛氧幾_4 - [2 -敌-2-（甲基）丙醢]六氫ϋ比0井 (0.28g)， 1-羥苯并二氮唑（0.22g)，三乙胺（0.18mL)，以 及 1-乙基-3 -（3 -二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（0.46g)加入 3 -（2, 3，4，6 -四-0-乙醯-石-D_葡萄旅喃糖氧）-4-{[4-（2- 243 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 胺乙氧）-2-曱苯]曱基}-5-異丙-1H -吡唑（0.5g)之 N，N -二 曱基曱醯胺（1 0 mL)溶液，在室溫下攪拌2日。將反應混合 物注入水中，用二乙醚予以萃取。將有機層依次使用飽和 碳酸氫鈉水溶液，水，以及飽和食鹽水予以洗條後，藉無 水硫酸鎂脫濕，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱層 析法（溶析溶媒：二氯曱烷/甲醇=3 0 / 1 )純化而得到 3 -（2，3，4,6- 四 -Ο- 乙 酿- - D_ 葡 萄旅喃糖 氧）-4-[(4-{2 - [2-{[4-（辛氧羰）六氫吼畊-卜基] 羰}-2-(甲基）丙醢胺]乙氧}-2_甲苯）甲基]-5-異丙-1H -咄 唑（0 · 3 g )。使之溶於甲醇（4 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %甲醇 溶液，0 . 0 6 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。對反應混合物添 加乙酸（0 · 0 3 5 mL )，而在減壓下濃縮。將殘渣藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶媒：二氯曱烷/甲醇=1 0 / 1〜5 /1)純化而得到 標題化合物（〇.23g)。 NMR (CD3〇D) (5ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.37 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.15-3.75 (17H, m), 3.81 (1H, d, J=12.0Hz), 4.02 (2H, t, J=5.2Hz), 5.02 (1H, d,. 1 J=7.4Hz), 5.09 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例89 4 -「（ 4 2 - Γ 2 - H 4 -(芊氣羰）六氫咄畊-1 -基1羰卜2 -(甲基）丙醯 胺1乙氣1-2 -甲茉）甲基1-1,2 -二氫-5-異丙-3H -吼唑-3-酮 將4-[(4-{2-[2-{[4-(苄氧羰）六氫吼畊-1-基]羰}-2-(曱基） 244 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 丙醯胺]乙氧}-2 -曱苯）曱基]-3-(yS -D-葡萄哌喃糖氧）-5-異丙-1 Η -咄唑（0 · 2 3 g )，對-甲苯磺酸1水合物（0 · 4 1 g )，以 及2 -丙醇（1 0 mL )之混合物在5 0 °C温度下攪拌2日。將反應 混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃 取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫 酸鎂脫濕，在減壓下餾除溶媒。將殘渣藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶媒：二氯甲烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合 物（0 · 1 8 g ) 〇 ^ — NMR (CD3OD) δρρηι: ：1.06 (6Η, d, J=6.7Hz), 1.37 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.15-3.7 ：(12H, m), 4.02 (2H, t, J=5.3Hz), 5.09 (2H, s), 6.6 (1H, dd, J=8. 6Hz, 2.3Hz), ：6.7 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 8 6 3-(2，3，4，6- 四 -Ο - 乙酿 - β - D- 半乳口底喃糖 氣）-4-「（4-(2-「2-{「4-（罕氧羰）六氫吼畊-1-基1 羰}-2-(甲基）丙醯胺1乙氣卜2 -曱笨）甲基卜5 -異丙-1H-吡 口坐 在使用 4 _ [ ( 4 - { 2 - [ 2 - { [ 4 -（罕氧羰）六氫吼畊--基] 羰}-2-（曱基）丙醯胺]乙氧卜2-甲苯）甲基]-1,2 -二氫-5-異丙-3H-0比σ坐-3-S同以代替 4-{[4 -（3-辛氧丙氧）苯]甲 基}-1，2 -二氫異丙- 3Η -吡唑-3-酮之下，且在使用乙醯 漠-a _ D -半乳糖以代替乙醯漠-a - D -葡萄糖之下，採取與 參考例1 7相同之方法，而得到標題化合物。 245 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 旧一NMR (CDC 1 3) ό ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.83 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.25-3.7 (12H, m), 3.97 (2H, t, J=4.9Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J=10.4Hz,； 3.5Hz), 5.12 (2H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 5.92 (1H, t, J=5.7Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.63 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 8 7 3-( β 一 D-半豸L p底喃糖氧 ）-5-異丙 -4一 {「4-(2 - {2-甲基 -2-「（六氫口比 °丼-1 一基）罗炭 1丙酉篮月安 }乙氧 ）一2-曱苯]甲 基} - 1 Η -咄唑 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.015mL)加入 3-（2, 3 ,4,6-四 -0-乙醯-石-D-半乳哌喃糖氧）- 4-[(4-{2 - [2 - {[4-（苄氧羰） 六氫咄畊-；1-基]羰}-2-（甲基）丙醯胺]乙氧}_2-曱苯）甲 基]-5 -異丙-1H -咄唑（0.14g)之甲醇（3mL)溶液，在室溫下 攪拌3 0分鐘。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 媒：二 氣 甲 烷 / 甲 醇 =5 /1 ) 純化 而 得到 4 - [ ( 4 -丨2 - [ 2 - { [ 4 -（苄氧羰）六氫吼畊-：1 -基]羰} - 2 -(曱基） 丙醯胺]乙氧丨-2 -甲苯）甲基]-3 -（点-D -半乳哌喃糖氧）-5 -異丙-1 Η -吡唑（7 0 m g )。使之溶於曱醇（4 m L )，對此添加1 0 % 鈀碳粉末（1 0 m g )，在氫氣氣氛下且在室溫下予以攪拌1小 時。濾除不溶物，將濾液在減壓下濃縮，而得到標題化合 物（5 4 m g ) 〇 246 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05~1.2 (6H, in), 1.37 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.35-2.9 (5H, m)> 3 j-g g (13J1 m), 3.85 (lH，d, J=3.3Hz), 4.02 (2H, t, J=5.5Hz), 5.04 (1H，（j J=8 0Hz) 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (ih, d, J=8.4Hz) 試驗例1 對人體S G L T 1活性之阻礙作用上之砝認諕t 1 )人體SGLT1之無性繁殖（形成克隆）及對表現載體之重組 將人體小腸由來之總RNA(0rigene)在寡dT為引子之下 予以逆轉錄，而製備PCR增幅用之CDNA集合庫。以此cDNA 集合庫為鱗模’將 Hediger 等所報告之人艘 SGLT1(ACCESSI0N:M248 47 )之第1號至第2〇〇5號之驗序列 藉PCR法予以增幅，而插入pcDNA3.1(〇(invitr0gen)之 多無性繁殖部位。所插入之D N A之鹼序列乃與所報告之驗 序列完全一致。 2)人體SGLT1安定表現株之樹立 將人體SGLT1表現載體藉Seal消化以形成直鏈狀DNA 後，藉脂質體感變法 （lip〇fecti〇n)(Effectene Transfection Reagent:QIAGEN)予以導入 CH0-KI 細胞。藉 lmg/mL G418CLIFE TECN0L0GIES)得到新黴素耐性細胞株， 依照後述方法測定甲基-a - D -葡萄哌喃糖苷之收容活性。 選出其中顯示最強之收容活性之細胞株以作為 CS卜5-11D，以後在200//g/mL之G418之存在下予以培養。 3 )甲基-a - D -葡萄嗓喃糖苷（α - M G)收容阻礙活性之測定。 247 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 將C S 1 - 5 - 1 1 D按3 χ 1 0 4個/穴播種於9 6穴試板，予以培 養2日後，供於收容實驗。將非放射標誌體（Sigma)及14C 標諸體（Amersham Pharmacia Biotech)以其 a -MG 混合物 之最後濃度可成為1 m M之方式混合添加於一收容用緩衝液 (含有140mM氣化鈉，2mM氯化卸，ΙπιΜ氯化約，lmM氯化 鎂，10mM2-[4-(2 -羥乙）-1-六氫咄畊]乙磺酸，以及 5mM 参（羥曱）胺基甲烷之緩衝液，PH7.4)。使受驗化合物溶於 二甲亞砜後，用蒸餾水適當稀釋以加入一含有 ImMa - MG 之收容用緩衝液，以作為測定用緩衝液。為了對照群，製 備一未含受驗化合物之測定用緩衝液，另為了對照群，製 備一未含受驗化合物之測定用緩衝液，另為了基礎收容測 定，製備一含有140mL氣化膽殮以代替氣化鈉之基礎收容 測定用緩衝液。除去所培養C S 1 - 5 - 1 1 D之培養基，按每穴 180//L添加一前處理用緩衝液（未含α-MG之基礎收容用 緩衝液），在3 7 °C溫度下予以靜置1 0分鐘。將同一操作再 反覆1次後，除去前處理用緩衝液，而各自按每孔7 5 /z L 添加測定用緩衝液及基礎收容用緩衝液，在3 7 °C溫度下予 以靜置。經過1小時後，除去測定用緩衝液，使用每孔1 8 0 # L之洗滌用緩衝液（含有1 0 m Μ非標誌體a - M G之基礎收容 用緩衝液）予以洗滌2次。用每孔7 5 // L之0 . 2 mo 1 / L氫氧 化納來溶解細胞，而將此溶液移至P i c ο P 1 a t e (—種耐溶劑 性微型試板 ，Packer d 所製造），對此添加 Microschinti40(Packerd 所製造）150// L 以使混和，用一 微型閃燦計數裝置T 〇 p C 〇 u n t ( P a c k e r d所製造）來測定放射 248 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 活性。將從對照群之收容量減去基礎收容量後之數值當作 10 0%，以算出受驗化合物各濃度之曱基-α - D _葡萄哌喃糖 苷收容量。藉分對數變換標繪法算出各受驗化合物阻礙甲 基-a -D -葡萄哌喃糖苷之收容量 50%之濃度（IC5。值）。得 到之結果乃如下面之表1 1所示。 表11 受驗化合物 IC5〇 值（nM) 實施例6 304 實施例9 42 實施例1 0 169 實施例1 3 267 實施例2 1 127 實施例2 2 233 實施例2 4 61 實施例2 8 90 實施例2 9 19 實施例3 0 257 實施例3 1 166 #施例32 113 實施例3 3 65 實施例3 5 160 實施例3 6 383 實施例3 7 158 實施例3 8 246 實施例4 5 68 實施例4 8 54 #施例49 148 實施例5 0 159 實施例5 1 22 實施例5 2 131 實施例5 5 98 實施例5 6 38 實施例5 7 43 實施例5 8 100 實施例5 9 71 實施例6 1 199 實施例62 138 實施例6 3 322 實施例6 4 178
249 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 試驗例2 對鼠之血糖值上升之抑制作用上之確認試驗 1 )糖尿病模擬試驗鼠之準備 對雄性8週齡之Wistar系大鼠（日本Charles· River) 從其腹腔内給予於殮醢胺（230mg/kg)，經過15分鐘後，在 乙醚麻醉下，對其尾靜脈注射streptozotocin(85mg/kg) 。給藥一週後，使鼠整夜絕食，而施行葡萄糖負荷（2g/kg) 試驗。將 1小時後之血漿中之葡萄糖濃度達到 3 0 0 mg/dL 以上之鼠予以選出以用於液體飼料負荷試驗。 2 )液體飼料負荷試驗 使糖尿病模擬試驗鼠整夜絕食後，對其給藥群經口給予 一溶於蒸餾水或 0. 5 %羧曱基纖維素水溶液之藥物 (1 mg/kg)，而對其對照群僅以蒸餾水或0. 5%羧曱基纖維素 水溶液經口給予。給藥後，立即施行1 7 . 2 5 k c a 1 / k g之液體 飼料（Oriental酵母工業：No.038control區糊精·麥芽糖 摻配）之經口給予。採血（抽血）係以一種從尾動脈抽出之方 式在即將給藥之前，以及在給藥後經時施行者，然後立即 施加肝素處理。血液經離心分離後，予以分取血漿，而採 取葡萄糖氧化酶法來施行葡萄糖濃度之定量。即將給藥之 前（0小時），以及給藥後0. 5小時、1小時之血漿中葡萄糠 之濃度乃如表1 2所示。又按，該表中之數值係以平均值士 標準誤差表示者。 250 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071
[表 12] 受驗化合物 血漿中之葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0. 5小時 1小時 對照群 95± 5 219± 12 2 4 6 ± 17 實施例6 97± 10 126± 12 140± 13 對照群 122± 6 258± 32 260± 35 實施例1 0 120± 10 145± 5 164± 6 對照群 106± 4 199± 8 196± 15 實施例1 3 108± 8 127± 7 135± 7 對照群 115± 3 276± 25 261± 32 實施例2 1 122± 11 211± 22 242± 35 實施例3 5 113± 4 188± 16 229± 25 對照群 140± 13 313± 48 283± 52 實施例2 4 146± 7 210+33 228± 50 對照群 131± 7 330± 37 306± 45 實施例3 7 132± 5 231± 21 286± 31 對照群 123± 10 3 0 5± 18 304± 23 實施例4 5 1 29± 11 169± 18 182± 27 對照群 124± 5 278+ 31 274± 22 實施例5 2 138± 4 163± 5 176± 10 對照群 123± 8 292± 28 294± 29 實施例55 122± 5 200± 16 21 1± 18 實施例5 9 1 15± 7 143± 4 154± 13 對照群 121± 7 313± 33 303± 63 實施例5 6 109± 10 146± 7 165± 17 對照群 91± 12 2 3 8± 4 213± 22 實施例6 4 1 16± 2 141± 12 148± 22 試驗例3 使雄性6週齡之ICR系小鼠（CLEA Japan. Inc，32〜37g， 5例）絕食4小時後，按1 g / k g之用量經口給予受驗化合物 之蒸餾水溶液，而觀察2 4小時。其結果如下表1 3所示。 [表 13] 受驗化合物 死亡例 實施例5 2 0/5 251 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126 1298071 (產業上可利用性） 本發明之上述通式（I )所示之吡唑衍生物，該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，以及上述衍生物或鹽之副藥均表現人 體S G L Τ 1活性阻礙作用，可阻礙小腸中之糖質吸收而抑制 血糖值之上升，尤其在根據此項作用機理使葡萄糖或半乳 糖之吸收遲延時，藉此可顯著抑制血糖值之上升，及/或使 血中半乳糖值降低，例如可匡正食後高血糖。因此，依照 本發明，對於如糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、 糖尿病性合併症、肥胖症等之起因於高血糖之疾病或如半 乳糖血症等之起因於血中半乳糖值之上升之疾病可提供優 異之預防或治療劑。再者，本發明之上述通式（I I )所示之 吼唑衍生物及其鹽均作為上述通式（I )所示咄唑衍生物之 製造時之中間體很重要，經由該通式（I I )之化合物或其鹽 時，藉此可容易製造本發明之上述通式（I)所示之化合物。 252 312/發明說明書(補件)/92-12/92123126

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍： 1 · 一種通式（I )所示之吡唑衍生物或該衍生物在 可容許之鹽， OCT 1 1 2001 瞽换本 藥理上
    [式中， R1為氫原子，Ci-6烷基，C2-6烯基，羥（C2-6烷） 環烧基，C 3 - 7環烧（C 1 - 6烧）基； Q及T中之一者為式
    OH 或式
    所示之基，另一者為Ci-6烷基、_ (Ci-6烷）基、Ci-6搞 烷）基、或C3-7環烷基； R2為氫原子、鹵素原子、羥基、Ci-6烷基、C!-6 i Cl-6 烧硫基、_ (Cl-6：)：完）基、_ (Cl-6 烧氧）基、Cl-6 傾 烷氧）基、C3-7環烷（C2-6烷氧）基、或- A-RA[式中之 原子；RA為四氫娘喃基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y為可取代有羥基之Ci -6伸烷基或C2 -6伸烯基； 326\總檔職92123126\92123126(替換)-1 氧（C 1 -6 氧基、 氧（C卜6 A為氧 253 1298071 Z 為-RB ' -C0Rc、-S(hRc、-C0N(RD)RE、-S〇2NHRF、或 -CC^NR^NCR^R1 ； Rc為可具有1至3個選自鹵素原子、羥基、胺基、C!-6 烷磺醯胺基、C 1 - 6烷基、以及 C! - 6烷氧基之同種或異種之 基為取代基之苯基，可具有選自_素原子、胺基、以及Ci-6 烷基之基為取代基之咪唑基或吡啶基，及可具有1至5個 選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之C!-6烷基； R4、RB、RD、RE、以及 RF互相相同或不同均可，而各別 為氫原子，或為可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同 種或異種之基之0-6烷基，或R4及RB兩者結合以與所鄰接 之氮原子一起形成可具有羥（Ci -6烷）基為取代基之C2 -6環 狀胺基，或 RD及 RE兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形 成可具有羥（C i - 6烷）基為取代基之C 2 - 6環狀胺基； RG、RH、以及R1互相相同或不同均可，而各別為氫原子， 氰基，胺曱醯基，C2-7醯基，C2-7烷氧羰基，芳（C2-7烷氧 魏）基，石肖基，C 1 - e ：!：完續驢基，續酸二胺基，c a r b a m i m i d 〇 y 1 基，或可具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種 之基之C i - 6烷基； R3、R5、以及R6互相相同或不同均可，而各別為氫原子、 鹵素原子、C丨-6烷基、或Cl-6烷氧基； 取代基群（ί)為經基5 Cl-6烧硫基’胺基’ 一或二（Cl-6烧） 胺基，Ci-6烷磺醯基胺基，C2-7烷氧羰基，-C0N(R〇RK[式 中之 R:及 RK互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或 可具有1至3個選自羥基、胺基、以及胺曱醯基之同種或 254 326\總檔職92123126\92123126(替換)-1 1298071 異種之基為取代基之Ci-6烷基，或R;及RK兩者結合以與所 鄰接之氮原子一起形成可具有選自Ci-6烷基、羥（Ci-6烷） 基之基為取代基之C2-6環狀胺基]，苯基，咪唑基，吼啶基， 可具有Ch-6烷基為取代基之C2-6環狀胺基]。 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中R4為氫原子或可具有1至5個選 自下述取代基群（i)之同種或異種之基之C!-6烷基；RB為可 具有1至5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之 Ci-6烷基；Re為可具有1至3個選自_素原子、羥基、胺 基、C 1 - 6烧續S&基胺基、Cl-6烧基、以及Cl-6烧乳基之同種 或異種之基為取代基之苯基，可具有選自鹵素原子、胺基、 以及 C i - 6烷基之基為取代基之咪吼基或吼啶基，及具有 1 至 5個選自下述取代基群（i)之同種或異種之基之1-6烷 基； 取代基群（i )為羥基，C i - 6烷硫基，胺基，一或二（C ! - 6烷） 胺基，Ci-6烷磺醯基胺基，C2-7烷氧羰基，-CONUORK [式 中之及 RK互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或 可具有1至3個選自羥基、胺基、以及胺曱醯基之同種或 異種之基為取代基之Ci-6烷基，或V及RK兩者結合以與所 鄰接之氮原子一起形成可具有選自Ci-6烷基、羥（1-6烷） 基之基為取代基之 C2-6環狀胺基]，苯基，咪唑基或吡啶 基，可具有C i - 6烷基為取代基之C 2 - 6環狀胺基。 3 .如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中Z為-RB;RB為具有1至5個選自 255 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1298071 下述取代基群（i)之同種或異種之基之〇-6烷基； 取代基群（i )為羥基，C i - 6烷硫基，胺基，一或二（C ! - 6烷） 胺基，Ci-6烷磺醯基胺基，C2-7烷氧羰基，-C0N(R;)RK[式 中之 R1及 RK互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或 可具有1至3個選自羥基、胺基、以及胺曱醯基之同種或 異種之基為取代基之C! - 6烷基，或R;及Rκ兩者結合以與所 鄰接之氮原子一起形成可具有選自Ci-6烷基、羥（Ci-6烷） 基之基為取代基之 C2-6環狀胺基]，苯基，咪唑基或°比啶 基，可具有C i - 6烷基為取代基之C 2 - 6環狀胺基。 4.如申請專利範圍第3項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中R4為氫原子；RB為具有1至5個 選自下述取代基群（iA)之同種或異種之基之0-6烷基； 取代基群（iA)為羥基，胺基，一或二（Ch烷）胺基，C2-7 烷氧羰基，以及-C0N(RiA)RKA[式中之R;A及R"互相相同或 不同均可，而各別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、 胺基、胺甲醯基之同種或異種之基為取代基之Ci-6烷基， 或RU及rka兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成可具有 選自Ci-6烷基及羥（0-6烷）基之基為取代基之C2-6環狀胺 基]。 5 .如申請專利範圍第4項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中RB為具有胺曱醯基之Ci-6烷基。 6 .如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽，其中Z為-C0N(RD)RE。 7.如申請專利範圍第6項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 256 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1298071 理學上可容許之鹽，其中RD為氫原子；RE為具有 選自下述取代基群（iB)之同種或異種之基之Cn 取代基群（i B )為羥基，胺基，一或二（C ! - 6烷）胺 -C0N(R;B)RKB[式中之R;B及RKB互相相同或不同均 別為氫原子，或可具有1至3個選自羥基、胺基 異種之基為取代基之Ci-6烷基]。 8. 如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或該衍 理學上可容許之鹽，其中Z為-ChNRqiKRH)!?1。 9. 如申請專利範圍第8項之吡唑衍生物或該衍 理學上可容許之鹽，其中RG為氫原子或Ci -6烷磺 為氫原子；R1為氫原子或可具有1至5個選自下 群（iC)之同種或異種之基之L-6烷基； 取代基群（i C )為羥基，胺基，以及一或二（C丨-6烷 1 0 .如申請專利範圍第 2項之吡唑衍生物或該 藥理學上可容許之鹽，其中Z為-C0Re; Re為具有 取代基群（iD)之基之1-6烷基； 取代基群（iD)為胺基，以及-C0N(R〃）RK(：[式中之 為兩者結合以與所鄰接之氮原子一起形成可具有 烷基及羥（Ch烷）基之基之C2-6環狀烷基]。 1 1 .如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之吡 或該衍生物在藥理學上可容許之鹽，其中X為單 子；Y為伸乙基或三亞曱基。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之吡唑衍生物或該 藥理學上可容許之鹽，其中R1為氫原子或羥（C2-6 326V總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1至5個 烷基； 基，以及 可，而各 之同種或 生物在藥 生物在藥 醯基；RH 述取代基 )胺基。 衍生物在 選自下述 RJC 及 RKC 選自 C 1 - 6 唆衍生物 鍵或氧原 衍生物在 烷）基；T 257 1298071 為式
    或式
    所示之基；（3為Ci-6烷基或鹵（Ci-6烷）基；且R3、R5、以及 R6均為氫原子。 1 3.如申請專利範圍第1 1項之吡唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，在其中，Q及T中之一者為式
    所示之基，另一者為Cl-6烧基、lS (Cl-6烧）基、Cl-6烧氧（Cl-6 烧）基、或C3-7環烧基者。 1 4.如申請專科範圍第1 2項之吡唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，其中T為式 所示之基。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之吡唑衍生物或該衍生物在 藥理學上可容許之鹽，其中Q為異丙基。 1 6 . —種副藥，其為申請專利範圍第 1項之吡唑衍生物 或該衍生物在藥理學上可容許之鹽於胺基導入了芳（C2-7 烷氧羰）基（其中，芳基為苯基），或於羥基導入了 C2-7醯基 258 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1298071 的副藥。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之副藥，其中T為下式
    或式
    所示之基中，在6-位之經基取代有C2-7醯基之基。 1 8 .如申請專利範圍第 1項之吡唑衍生物，係選自下述 之群及其在藥理學上可容許之鹽之化合物： 259 326V總檔職92123126\92123126(替換)-1 1298071
    326\總檔\92\92123126\92123126(替換)·1 260 1298071
    HO々〇 丫0 HO^V^OH OH
    326V總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 261 1298071
    326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 262 1298071
    326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 263 1298071
    1 9. 一種人體 SGLT 1活性阻礙劑，其含有申請專利範圍 第1至1 0項及1 6至1 8項中任一項之吡唑衍生物或該衍生 物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效 成分。 2 0 . —種食後高血糖抑制劑，其含有申請專利範圍第1 至1 0及1 6至1 8項中任一項之吡唑衍生物或該衍生物在藥 理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成分。 2 1 . —種對起因於高血糖症之疾病之預防或治療劑，其 含有申請專利範圍第1至1 〇項及1 6至1 8項中任一項之吡 唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物 或鹽之副藥為有效成分。 2 2.如申請專利範圍第2 1項之預防或治療劑，其中起因 於高血糖症之疾病為選自糖尿病、耐糖能力異常、空腹時 血糖異常、糖尿病性合併症、肥胖症、南騰島素血症、局 脂質血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異 常、動脈粥瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、 高尿酸血症、以及痛風所組成一群之疾病。 2 3. —種將耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者之對糖 尿病之轉移予以阻止之移行阻止劑，其含有申請專利範圍 264 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-1 1298071 第1至1 0及1 6至1 8項中任一項之吡唑衍生物或該衍生物 在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥為有效成 分。 2 4. —種對起因於血中半乳糖值之上升之疾病之預防或 療劑，其含有申請專利範圍第1至1 0及1 6至1 8項中任一 項之吡唑衍生物或該衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述 衍生物或鹽之副藥為有效成分。 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之預防或治療劑，其中起因 於血中半乳糖值之上升之疾病為半乳糖血症。 2 6.如申請專利範圍第1 9項之人體SGLT 1活性阻礙劑， 其中該劑之劑形為徐放性製劑。 2 7 . —種對起因於高血糖症之疾病或起因於血中半乳糖 值之上升之疾病之預防或治療劑，其由藥物群（A)為申請專 利範圍第1至1 0及1 6至1 8項中任一項之吡唑衍生物或該 衍生物在藥理學上可容許之鹽或上述衍生物或鹽之副藥與 選自藥物群（B)即胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二 縮胍藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活性阻礙藥、胰島素 或胰島素類似體、升血糖激素受容體拮抗藥、胰島素受容 體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二肽基肽酶IV阻 礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I B阻礙藥、肝醣磷酸解酶阻 礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙 藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己 六醇、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、升血糖激素樣肽-1、 升血糖激素樣肽-1類似體、升血糖淚素樣肽-1激動藥、殿 265 326V總檔職92123126\92123126(替換)-1 1298071 FEB 2 2 2008 替換頁
    粉經絡質、澱粉經絡質類似體、澱粉經絡質激動藥、醛醣 還原酶阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激酶C 阻礙藥、T -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、 轉錄因子N F - /c B阻礙藥、脂質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化 -α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子-1、血小 板由來生長因子、血小板由來生長因子類似體、上皮增殖 因子、神經生長因子、肉酸衍生物、尿核苷、5 -羥-1 -甲尿 囊素、E G Β - 7 6 1、比脈克洛莫爾（b i m 〇 c 1 〇 m ο 1 )、蘇洛狄西 (sulodexide)、Y_128、止瀉藥、瀉藥、經甲基戊二醯辅酶 Α還原酶阻礙藥、斐布累（f i b r a t e )系化合物、 冷3 -腎上腺素容體激動藥、醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶 阻礙藥、普樂布可爾（probucol)、曱狀腺激素受容體激動 藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉 移蛋白阻礙藥、脂肪加氧酶阻礙藥、肉酸軟脂醯基轉移酶 阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、 菸礆酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙 藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食慾抑制藥、血管緊縮素 變換酶阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊縮素I I受容體 拮抗藥、内向絲胺酸變換酶阻礙藥、内向絲胺酸受容體拮 抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經 遮斷藥、中樞性降壓藥、α 2 -腎上腺素受容體激動藥、抗 血小板藥、尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥、以及尿鹼 化藥所組成一群之至少一種藥劑組合而成者。 2 8 · —種下列通式所示之吡唑衍生物或其鹽， 266 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-2 1298071
    FEB 2 2 2008 替換頁 [式中， R11為氫原子，Cl-6為烷基，C2-6烯基，羥（C2-6烷）基，C3-7 環烷基，C 3 - 7環烷（C i - 6烷）基；
    Q2及T2中之一者為2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-冷-D-葡萄哌喃 糖氧基、2, 3, 4, 6 -四-0 -三甲基乙醯- /5-D-葡萄哌喃糖氧 基、2，3，4,6 -四-*0_乙酿- yS-D-半乳略喃糖氧基、或 2, 3, 4 ,6 -四-0-三甲基乙醯-/3 -D -半乳哌喃糖氧基，另一者 為Cl-6烧基、鹵（Cl-6烧）基、Cl-6烧氧（Cl-6烧）基、或C3-7 環烷基； R12為氫原子，鹵素原子，羥基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基， Cl-6 烧硫基 ^ 1¾ (Cl-6 烧）基，1¾ (Cl-6 烧氧）基，Cl-6 烧氧（Cl-6 烷氧）基，C3-7環烷（C2-6烷氧）基、或- A- R1A[式中之A為氧 原子；R1A為四氫哌喃基]; X為單鍵、氧原子、或硫原子； Y 1為可被羥基取代之C ! - 6伸烷基或C 2 - 6伸烯基； Z1 為-R1B、-CORlc、-S〇2Rlc、-CON(R1D)R1E、-SChNHRiF、 或-C ( = N R 1G) N ( R 1H ) R 11 ; Rie為可具有1至3個選自i素原子、羥基、胺基、Ch 烷磺醯基胺基、C! - 6烷基、以及C i - 6烷氧基之同種或異種 之基為取代基之苯基，可具有選自ii素原子、胺基、以及 326\總檔\92\92123126\92123126(替換)-2 267 1298071 FEB 2 2 2008 替换I C i - 6烷基之基為取代基之咪唑基或吼啶基，或可具有1至5 個選自下述取代基群（ii)之同種或異種之基之C^-6烷基； R14、R1B、R1D、R1E、以及R1F互相相同或不同均可，而各 別為氫原子，或可具有1至5個選自下述取代基群（i i )之 同種或異種之基之Ci-6烷基，或R14及R1B兩者結合而與所 鄰接之氮原子一起形成可具有羥（C! - 6烷）基為取代基之 C 2 - 6環狀胺基，或R1D及R1E兩者結合而與所鄰接之氮原子 一起形成可具有羥（C i - 6烷）基為取代基之C 2 - 6環狀胺基；
    R1G、R1H、以及R11互相相同或不同均可，而各別為氫原 子、氰基’胺曱聽基，C2-7醢基，C2-7烧氧羰基，芳（C2-7 烧氧域）基’确基’ C 1 - 6院確酿基’續酸二胺基》 carbamimidoyl基，或可具有1至5個選自下述取代基群 (ii)之同種或異種之基之Ci-6烷基，R3、R5、以及R6互相 相同或不同均可，而各別為氫原子、鹵素原子、Ci-6烷基、 或C i - 6烷氧基； 取代基群（i i )為羥基，Ch烷硫基，胺基，一或二（Ch烷） 胺基，Cu烷磺醯基胺基，C2-7烷氧羰基，-C0N(Rw)R1K[式 中之。及RK互相相同或不同均可，而各別為氫原子，或 可具有1至3個選自羥基、胺基、以及胺曱醯基之同種或 異種之基為取代基之Ci-6烷基，或RU及R1K兩者結合而與 所鄰接之氮原子一起形成可具有選自Ci-6烷基、羥（Ci-6烷） 基之基為取代基之C 2 - 6環狀胺基]，苯基，味ϋ坐基，吼σ定基， 可具有Ci-6烷基為取代基之C2-6環狀胺基] 所示之D比嗤衍生物或其鹽。 268 326V總檔\92\92123126\92123126(替換)-2
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
CN1744916A (zh) * 2002-12-04 2006-03-08 橘生药品工业株式会社 预防和治疗高血糖所导致的疾病
AU2003289440A1 (en) * 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
DE102004028241B4 (de) * 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
WO2006054629A1 (ja) 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
AU2006271653A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing pyrazole-o-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
JP2009167103A (ja) * 2006-05-02 2009-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾリル５−チオグリコシド化合物
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
RU2437876C2 (ru) * 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
US8115017B2 (en) * 2006-06-29 2012-02-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
CN101611023A (zh) 2006-12-14 2009-12-23 大正制药株式会社 1－苯基1－硫代－d－山梨醇衍生物
US8399418B2 (en) * 2007-12-27 2013-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Monosebacate of pyrazole derivative
WO2009128421A1 (ja) * 2008-04-16 2009-10-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体の１／２フマル酸塩
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
TWI460187B (zh) 2009-02-23 2014-11-11 大正製藥股份有限公司 ４－異丙基苯基葡萄糖醇化合物
TW201105337A (en) * 2009-07-01 2011-02-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Medicine derived from a combination of SGLT1-inhibitor and insulin sensitizer
TW201105338A (en) * 2009-07-01 2011-02-16 Kissei Pharmaceutical Medicine derived from a combination of SGLT1-inhibitor and DPP-IV inhibitor
WO2011002001A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬
CA2769392A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Sandoz Ag Method for the preparation of w-amino-alkaneamides and w-amino-alkanethioamides as well as intermediates of this method
EP2298782A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
AU2010302642A1 (en) 2009-10-02 2012-04-26 Sanofi Use of compounds with SGLT-1/SGLT-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2491050A2 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Glycoside derivative and uses thereof
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012010651A2 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Sandoz Ag Method for the preparation of omega-amino-alkaneamides and omega-amino-alkanethioamides as well as intermediates of this method
CA2807755A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof
US9161945B2 (en) 2010-08-20 2015-10-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-isopropyl-6-methoxyphenyl glucitol compound
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2697240B1 (en) 2011-04-14 2015-09-16 Novartis AG Glycoside derivatives and uses thereof
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
AU2013258566B2 (en) 2012-05-07 2017-03-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes
UA113086C2 (xx) 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
SG10201700267PA (en) 2013-02-04 2017-02-27 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Prophylactic or therapeutic drug for constipation
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
AR098670A1 (es) 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP3747892A4 (en) 2018-01-31 2021-11-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. GLUCOPYRANOSYL DERIVATIVE AND USE OF IT
WO2019191352A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Avolynt Method for treating post-prandial hypoglycemia
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US20220257624A1 (en) * 2019-05-31 2022-08-18 Avolynt Compositions and methods for treating metabolic disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL203124B1 (pl) 1999-08-31 2009-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie
EP1338603B1 (en) * 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
ES2326158T3 (es) * 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
EP1550668A4 (en) * 2002-10-04 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF
EP1637539B1 (en) * 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor

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