TWI361190B

TWI361190B -

Info

Publication number: TWI361190B
Application number: TW094106585A
Authority: TW
Inventors: Fushimi Nobuhiko; Isaji Masayuki
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2004-03-04
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2012-04-01
Also published as: US20070197449A1; US7732596B2; CA2557320C; EP1724277A1; CN1934122B; AU2005219777B2; IL177513A; AU2005219777A1; CN1934122A; RU2387663C2; RU2006131552A; JP5078350B2; KR101214433B1; EP1724277A4; PL381247A1; MA28512B1; TW200540167A; WO2005085265A1; JPWO2005085265A1; KR20060132737A

Description

1361190 九、發明說明： - 【發明所屬之技術領域】 . 本發明係關於作為醫藥品為有用之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及含有該衍生物之 . 醫藥組成物及其醫藥用途。 - 再詳言之，本發明係關於作為糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症等由高血糖症所引起之疾病的預防或治療藥為有用之具有人體SGLT活性抑制作用之 Φ 含氮縮合環衍生物、其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及含有該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途。【先前技術】糖尿病為以飲食習慣之改變或運·動不足為背景之生活 ·, 習慣病之一。因此對糖尿病患者實行飲食療法或運動療 r 法，但在無法充分控制或難於繼續實行的情況下，則併用藥物療法。又，由大規模臨床試驗確認，治療糖尿病以阻止慢性併發症之發病或病情進展，必須長期嚴格控制血糖

(例如，參照下述文獻1及2)。再者，有關葡萄糖耐性異常或大動脈障礙之許多流行病學研究，顯示除糖尿病外，屬於邊緣型之葡萄糖耐性異常亦為大動脈障礙之危險因子，故矯正飯後高血糖之必要性亦受注目（例如，參照下述文獻3 )。目前，正以近年糖尿病患者數之急劇增加為背景而研發各種藥劑作為糖尿病治療藥，而使用有雙胍藥（Biguanide)、石黃酿尿素藥（Sulfonylurea)、膜島素敏感性增強藥及α- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-08/94106585 6

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葡萄糖苷酶抑制劑等糖尿病治療藥。但雙胍藥有乳酸酸中毒、磺醯尿素藥有低血糖、胰島素敏感性增強藥有浮腫等副作用，且亦有促進肥胖化之虞。又，為改善飯後高血糖係使用延遲小腸糖質消化、吸收之α-葡萄糖苷酶抑制劑，而其中之一的阿卡玻糖（Acarbose)因.適用於葡萄.糖耐性異常者，而報告有其具有預防或延遲糖尿病發病之效果（例如，參照下述文獻4 )。但因α-葡萄糖苷酶抑制劑不作用於攝取單糖之葡萄糖所引起之血糖上升（例如，參照下述文獻5 )，故隨著最近飲食中糖質構成之改變，期望更廣泛之糖質吸收抑制作用。另外，最近推動新型糖尿病治療藥之研發，係藉由在腎臟阻礙再吸收過剩之葡萄糖，以促進尿糖排捏，使血糖值減低（例如，參照下述文獻6 )。又，報告有於腎臟近曲小管（proximal urini ferous tubules)之 S1 領域存在有 SGLT2C鈉依賴性葡萄糖輸送載體2)，該SGLT2主要與被腎小球（g 1 〇 m e r u 1 u s )過濾之葡萄糖之再吸收有關（例如，參照下述文獻7 )。是故，藉由抑制人體S G L T 2以抑制腎臟中過剩之糖的再吸收，則可由尿排泄過剩之糖而使血糖值正常化》而由於此種尿糖排泄促進藥使過剩之糖由尿排泄，而減少體内糖之蓄積，因此亦可斯待其防止或減輕肥胖症之效果及利尿效果。更進一步，認為其對起因於高血糖症而隨糖尿病或肥胖症之進展而發病的各種相關疾病亦為有用。再者，已知於負責糖質吸收之小腸中存在S G L T 1 (鈉依賴 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 7 ⑧ 1361190

性葡萄糖輸送載體1 )。又報告有在因SGLT 1先天性異常而功能不全之患者中，其葡萄糖與乳糖之吸收將為不良（例如，參照下述文獻8 ~ 1 0 )，而確認了 S G L T 1與葡萄糖及乳糖之吸收有關（例如，參照下述文獻1 1及1 2 )。除此之外，在0 L E T F鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病鼠上，確認到S G L T 1 之m R N A及蛋白質增加、葡萄糖等之吸收亢進等情況（例如，參照下述文獻1 3及1 4 )。又，於糖尿病患者·，通常其糖質之消化、吸收亢進，例如於人體小腸中，確認到S G L T 1 之m R N A及蛋白質之高度表現的情況（例如，參照下述文獻 1 5 )。因此，認為藉由抑制人體S G L T 1則可抑制小腸中葡萄糖等糖質之吸收而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制以延遲糖質之吸收而可矯正飯後高血糖。從而，為減輕或消除上述問題，期望早日研發出具有人體SGLT活性抑制作用之新穎作用機制之糖尿病治療藥。本發明記載之含氮縮合環衍生物為一完全新穎之化合物，而關於該衍生物為具有S G L T 1抑制活性及/或S G L T 2 抑制活性、於小腸抑制葡萄糖及乳糖之吸收、或於腎臟抑制再吸收過剩之葡萄糖的藥劑為有用者則未有任何報告。文獻 1 : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「N. Engl.J.Med·」，1993 年 9 月，第 329 卷，第 14 號，p.977 — 986; 文獻 2 :.UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」， 1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號， P. 837-853 ; 8 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 文獻 3 :富永真琴，「内分泌·糖尿病料」，2 0 0 1年1 1 月，第 13 卷，第 5 號，P.534-542; 文獻 4:Jean-LouisChiasson 及其他 5名，「Lancet」， 2002年 6月，第 359 卷，第 9323 號，p.2072-2077; 文獻 5:小高裕之及其他3名，「曰本營養/食糧學會誌」， 1992年，第45卷，第1號，ρ·27; 文獻 6: Luciano Rossetti 及其他 4 名，「J.Clin. Invest· j ，1987 年 5 月，第 79 卷，p.1510—1515 ;

文獻 7 : YoshikatsuKanai 及其他 4 名，「J. Clin. Invest.」，1 9 94 年 1 月，第 93 卷，p.397-404 ; 文獻 8 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症候群系列」，1 9 9 8年，第1 9號，p . 5 5 2 - 5 5 4 ; 文獻 9:笠原道弘及其他2名，「最新醫學」，1996年 1月，第51卷，第1號，p.84-90; 文獻 10: 土屋友房及其他1名，「日本臨床」，1997 年 8月，第 55 卷，第 8 號，ρ.2131-2139; 文獻 11:金井好克，「腎與透析」，1998年12月，第 45卷，臨時增刊號，p. 232-237; 文獻12: E.Turk及其他4名，「Nature」，1991年3 月，第 350 號，p. 35 4-356; 文獻 13:Y.Fujita 及其他 5 名，「Diabetologiaj，1998 年，第 4 1 卷，p. 1 4 5 9- 1 4 6 6 ; 文獻 14:J.Dyer 及其他 5 名，「Biochem. Soc. Trans.」， 1 9 9 7 年，第 25 卷，p. 4 7 9 S ; 9 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨06585 1361190 文獻 15: J. Dyer 及其他 4 名，「Am. J. Physiol.」，2002 年 2 月，第 282 卷，第 2 號，p_G241—G248; 【發明内容】本發明者等為發現表現人體SGLT活性抑制作用之化合物而專心研究，結果得知以下述一般式（I )所示之某種含氮縮合環衍生物，可如下述表現S G L T 1及/或S G L T 2抑制活性，為具有血糖值上升抑制作用或血糖減低作用之優良藥劑，遂完成本發明。

本發明係提供表現人體S G L T活性抑制作用之新穎化合物，含有該化合物之醫藥組成物及其醫藥用途。亦即本發明為有關於： [1 ]以下述一般式（I )所示之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥：

[式中〔R1及R4之一方為以下述一般式（S)所示之基 R5 Q-(^) (S) R6 (式中： R5及R6為各自獨立之氫原子、羥基、鹵素原子、C!-6烷基、C2-6稀基、C2-6块基（alkynyl)' Ci-6烧氧基、C2-6稀氧 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94】06585 10 1361190 基、C丨-6坑石荒基、C 2 - 6焊硫基、鹵化（C 1 - 6烧）基、鹵化（C丨-6 烷氧）基、鹵化（Ci-6烷硫）基、羥（CV6烷）基、羥（C2-6烯）基、經（Cl-6烧氧）基、經（Cl-6统硫）基、叛基、缓（Cl-6烧）基、錄稀）基、缓（〇1-6烧氧）基、敌（Cl-6烧硫）基、Cz-7 烷氧羰基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（C2-6烯）基、 C2-7烷氧羰（0-6烷氧）基、C2-7烷氧羰（0-6烷硫）基、1-6烷亞磺醯基、Ci-6烷磺醯基、-U-V-W-N(R7)-Z、或亦可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基作為環取代基之下述取代

(UCh。芳基、（ΗΚη。芳基-0—、（iiiKe-!。芳基 -S-、（iv)C6-i。芳（(：1-6烷）基、（v)^-!。芳（Ch 烷氧）基、（vi) Ch。芳（C丨-6烷硫）基、（vii)雜芳基、（viii)雜芳基-0-、 (ix)雜芳基-S-、（X)雜芳（Ch烷）基、（xi)雜芳（Ch烷氧）基、（xii)雜芳（Ci-6 烧硫）基、（xiii)C3-7 環烧基、（xiv)C3-7 環烷基-0-、（xv)C3-7 環烷基-S-、（xvi)C3q 環烷（Cm 烷）基、（xvii)C3-7 環烷（Cm 烷氧）基、（xviii)C3-7 環烷（Cu

烧硫）基、（xix)雜環烧基、（XX)雜環燒基- 0-、（xxi)雜環烷基—S-、（xxii)雜環烷（Cu烷）基、（xxiii)雜環烷（Cu 烷氧）基' (X X i v )雜環烷（C «- 6烷硫）基、（X X v )芳香族環狀胺基、（xxvi)芳香族環狀胺（Ci-6炫)基、（xxvii)芳香族環狀胺（C 1 - 6烷氧）基或（X X v i i i )芳香族環狀胺（C 1 - 6烷硫）基 J為可具有羥基之C〗-6伸烷基、或C2-6伸烯基 (alkenylene); U為—0-、-S-、或單鍵（但U為-0-或-S-時，V及W不會 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94 ] 06585 11 ⑧ 1361190 同時為單鍵）； - V為可具有羥基之Ci-dt烷基、C2-6伸烯基、或單鍵； . W 為-C〇-、-S〇2-、-C(=NH)-、或單鍵； Z為獨立之氫原子' C2-7烷氧羰基、C6-M芳（C2-7烷氧羰） • 基、曱醯基、-RA、-C0RB、-S〇2Rb ' -C0N(Rc)RD ' .. -CSN(Rc)RD、-S〇2NHRA、或-C( = NRE)N(RF)RG ; R7、RA、R、及RD為各自獨立之氫原子、亦可具有選擇自下述取代基群/3中之1〜5個任意基之（^-6烷基、或亦可 Φ 具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之下述取代基（xxix)-(xxxii)； (XXix)Ce-i。芳基、（XXX)雜芳基、（XXXi)C3-7 環烧基或 (xxxii)雜環烷基或，Z與R7鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之脂環式胺基；或 1^與RD鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之1~3個任意基之脂環式胺基；

尺°為C2-7烧氧幾基、Ci-6烧續酿胺基、Ce-】。芳續SE胺基、可具有選擇自下述取代基群/3中之1~5個任意基之C!-6烷基、或可具有選擇自下述取代基群α中之1~3個任意基之下述取代基（xxxiii)~(xxxvi); (xxxiii)C6-i。芳基、（xxxiv)雜芳基、（xxxv)C3-7 環烧基或 (xxxvi)雜環烷基 RE、RF、及RG為各自獨立之氫原子、氰基、胺曱醯基、 C2-7酿基、C2-7烧氧截基、C6-I。芳（C2-7炫氧叛）基、琐基、 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 12 ⑧ 1361190

Ci-6^續酸基、項醒胺基、曱脒基（carbamimidoyl)'或可具有選擇自下述取代基群中之1〜5個任意基之Ci-6烷基；或 RE與Rf鍵結形成伸乙基；或 1^與1^鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之任意基之脂環式胺基；

Q為-Ci-6伸烷基-、-C2-6伸烯基-、-C2-6伸炔基-、 -(^1-6伸炫1基-0-、-(3丨-6伸炫（基_5_、-0-(^丨-6伸炫1基-、-S-C丨-6伸烷基-、—C丨-6伸烷基-0-C丨-6伸烷基—' -C丨-6伸烷基- S-Ci-6 伸烷基-、-C0N(R8)-、-N(R8)C0—、-Cu 伸烷基-C0N(R8)-、或-C0N(R8) —C，-6 伸烷基 R8為氫原子或Ch烷基；環A為Ce-iD芳基或雜芳基）；另一方為氫原子、羥基、胺基、鹵素原子、1-6烷基、 C,-6烷氧基、氱基、羧基、C2 -7烷氧羰基、胺甲醯基、單或二（（：】-6烷）胺基、函化（Ci-6烷）基、羥（Cu烷）基、氰（Cl-6 烷）基、羧（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（¢^-6烷）基、胺甲醯（Cn 烷）基、胺（1-6烷）基、單或二（Ch烷）胺（0-6烷）基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（Ci-6烷氧）基、羧（Ci-6烷氧）基、C2-7 烷氧羰（Ci-6烷氧）基、胺曱醢（C，-6烷氧）基、胺（Cm烷氧）基、單或二（1-6烷）胺（Ci-6烷氧）基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、C3-7環烷（Ci-6烷）基、或C3-7環烷（Ci-6烷氧）基； R2與R3為各自獨立之氫原子、羥基、胺基、鹵素原子、 Cl-6院基、Cl-6坑氧基、氛基、叛基、C2-7坑氧幾基、胺曱 13 312XP/發明說明書(補件)/94-08/941065S5 1361190 S昏基、單或二（Ci-6烷）胺基、齒化（Ci-6烷）基、羥（Cl-6烷）基、氰（Ci-6烷）基、羧（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷）基、胺曱醯（Ci-6烷）基、胺（Ci-6烷）基、單或二（Ci-6烷）胺（Ci-6 烷）基、函化（Ci-6烷氧）基、羥（Ci-6烷氧）基、羧（Cl-6烷氧）基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷氧）基、胺曱醯（Ci-6烷氧）基 '胺（CH 烷氧）基、單或二（C丨-6烷）胺（C丨-6烷氧）基、C3-7環烷基、 C3-7環烷氧基、C3-7環烷（Ci-6烷）基、或C3-7環烷（Ci-6烷氧）基；

A2為CH或N ; R9為氮原子或（3|-6烧基； G為以一般式（G-1)或（G-2)所7F之基，

E1為氫原子、氟原子或羥基； E2為氫原子、氟原子、甲基或羥曱基等； [取代基群α ] 鹵素原子、羥基、胺基、Ch烷基、Ch烷氧基、鹵化（Cn 烷）基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（Cn 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 14

1361190 烧）基、經（Cl-_6炫氧）基、胺（Cl-6坑）基、胺（Cl-6烧氧）基' 單或二（0-6烷）胺基' 單或二[羥（Ci-6烷）]胺基、Ci-6烷磺酿基、Cl-6统續酿胺基、Cl_6院續酿胺（Cl-6坑）基、敌基、 C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、及-C0N(Rn) R1 [取代基群（3 ]

鹵素原子、羥基、胺基、C丨-6烷氧基、C丨-6烷硫基、齒化（C丨-6 院氧）基、i化（Cl-6统硫）基、經（Cl-6烧氧）基、經（Cl-6炫硫）基、胺（Ci-6烷氧）基、胺（Ci-6烷硫）基、單或二（Ci-6烷）胺基、单或二[經（Cl-6烧）]胺基、腺基、績S&胺基 '單或二（L-6烷）脲基、單或二[羥（G-6烷）]脲基、單或二（Ci-6 烷）磺醯胺基、單或二[羥（C i - 6烷）]磺醯胺基、C 2 - 7醯胺基、胺（C2-7醯胺）基、CH烷磺醯基、CH烷磺醯胺基、胺甲醯 (匸丨-6烧續酿胺）基、敌基、〇2-7烧氧叛基、-(^01'1(1?11)1?1、及具有選擇自上述取代基群α中之1~3個任意基之下述取代基（xxxvii)~(xxxxviii)； (xxxvii)Ce-i。芳基、（xxxviii)Ce-i。芳基-0-、（xxxix)C6-i〇芳（Ci-6 烧氧）基、（xxxx)C6-i〇芳（Ci-6 烧硫）基、（xxxxi)雜芳基、（xxxxii)雜芳基- 0-、（xxxxiii)C3-7 環烧基、（xxxxiv) C3-7環院基-0-、（xxxxv)雜環烧基、（xxxxvi)雜環烧基-0- ' (xxxxvii)脂環式胺基或（xxxxviii)芳香族環狀胺基 R11與R1為各自獨立之氫原子、或可具有選擇自下述取代基群γ中之1-3個任意基之Cm烷基；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下 15 3 ] 2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 述取代基群δ _之1〜3個任意基之脂環式胺基； - [取代基群7 ] . 鹵素原子、羥基、胺基、Ci-6烷氧基、鹵化（Ci-S烷氧）基、羥（Ci-6烷氧）基、胺（Ci-6烷氧）基、單或二（Ci-6烷）胺基、 I 單或二[羥（Cm烷）]胺基、脲基、磺醯胺基、單或二（Ci-6 * 烷）脲基、單或二[羥（Cl-6烷）]脲基、單或二（Ci-6烷）磺醯，胺基、单或二[經（Cl-6坑）]績§备胺基、C2-7酿胺基、胺（C2-7 醯胺）基、Ci-6烷磺醯基、C!-6烷磺醯胺基、胺甲醯（Ch6烷 Φ 磺醯胺）基、羧基、C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、及一 C0N(Rj) RK [取代基群δ ]

鹵素原子、經基、胺基、Cl-6院基、Cl-6烧氧基、函化（Cl-6 烷）基、鹵化（C丨-6烷氧）基、羥（Cl-6烷）基、C2-7烷氧羰（C丨-6 烧）基、經（〇丨-6坑氧）基、胺（〇1-6烧）基、胺（（；丨-6炫1氧）基、單或二（Ci-6烷）胺基、單或二[羥（Ci-6烷）]胺基、0-6烷磺酿基、Cl-6烧靖酿胺基、Cl-6院續fiE胺（Cl-6炫（）基、缓基、 C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、及- CON(V) RK 1^與RK為各自獨立之氫原子、或可具有選擇自羥基、胺基、單或二（1-6烷）胺基、C2-7烷氧羰基、及胺甲醯基中之任意1 ~ 3個基之C，- 6烷基；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自羥基、胺基、单或二（Cl-6烧）胺基、Cl-6烧基、經（Cl-6统）基' C2-7烷氧羰基、C2-7烷氧羰（Cl-ϋ烷）基、及胺甲醯基中之任意1〜3個基之脂壤式胺基。 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 16 ⑧ 1361190 [2 ]前述[1 ]項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容 - 許之鹽或其前驅藥，其中，Q為亞曱基、伸乙 . 基 ' -0CH2- ' -CH2〇-、-SCH2-、-CH2S- ° [3 ]前述[2 ]項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容 _ 許之鹽或其前驅藥，其中，Q為伸乙基。 ♦ [ 4 ]前述[2 ]項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中，Q為亞曱基。 [5 ]前述[1 ]項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容 Φ 許之鹽或其前驅藥，其中，R5及R6為各自獨立之氫原子、經基、鹵素原子、0丨-6炫基、〇2-6稀基、〇2-6快基、（3丨-6炫1 氧基' 〇2-6稀氧基、Cl-6坑硫基、C2-6烤硫基、鹵化（Cl-6炫) 基' il化（Cl-6烧氧）基、函化（Cl-6烧硫）基、經（Cl-6统）基、經（C2-6稀）基、經（Cl-6烧氧）基或經（Cl-6坑硫）基。

[6 ]前述[1 ]〜[5 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中，環A為苯環或°比 D定環。 [7 ]前述[1 ]〜[6 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中，G為以下式表示之基。

[8 ]含有上述[1 ] ~ [ 7 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 ⑧

1361190 或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥作為有效成分之組成物。 [9 ]含有上述[1 ] ~ [ 7 ]項中任一項所記載之缩合雜環衍或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥作為有效成分之 S G L T活性抑制劑。 [1 0 ]前述[9 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，為 SGLT1 及 / 或 SGLT2。 [1 1 ]前述[9 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中體SGLT活性抑制劑為飯後高血糖抑制劑。 [1 2 ]前述[9 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中體SGLT活性抑制劑為由高血糖症所引起疾病之預防i 療劑。 [1 3 ]前述[1 2 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中高血糖症所引起之疾病為選擇自糖屎病、葡萄糖财性常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、粥樣硬化症、高血壓、截血性心竭、浮腫、高尿酸血及痛風等所構成群中之疾病。 [1 4 ]前述[9 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中體SGLT活性抑制劑為阻止葡萄糖耐性異常者轉移為相病之轉移阻止劑。 [1 5 ]前述[8 ]項所記載之醫藥組成物，其中，劑型為緩製劑。 [1 6 ]前述[9 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 醫藥生物人體 SGLT ，人，人 L治，由異症、動脈症、，人 !尿釋性，劑 18 1361190 型為緩釋性製劑。 - [1 7 ]由有效量投予前述[1 ] - [ 7 ]項中任一項所記載之縮合 . 雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥所構成之飯後高血糖抑制方法。 .[1 8 ]由有效量投予前述[1 ]〜[7 ]項中任一項所記載之縮合，雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥所構成之高血糖症所引起疾病之預防或治療方法。 [1 9 ]上述[1 8 ]項所記載之預防或治療方法，其中，由高血 Φ 糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症' 高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、替血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。 [2 0 ]由有效量投予前述[1 ] ~ [ 7 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥所構成之阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止方法。 [2 1 ]為用於製造飯後高血糖抑制用之醫藥組成物的前述 [1 ]〜[7 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 [2 2 ]為用於製造高血糖症所引起之疾病的預防或治療用醫藥組成物之前述[1 ] ~ [ 7 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 [2 3 ]上述[2 2 ]項所記載之應用，其中，由高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 19 ⑧ 1361190 症、肥胖症、高膜島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。 [24]為用於製造阻止葡萄糖封性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物之前述[1 ]〜[7 ]項中任一項所記載之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 ® [ 2 5 ]上述[8 ]項所記載之醫藥組成物，係與由選擇自胰島素

敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、騰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（D - c h i r 〇 i η 〇 s i t ο 1 )、肝St合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1 促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、链糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物（a d ν a n c e d g 1 y c a t i on e nd p r od u c t s )生成抑制劑 '蛋白質激酶C抑制劑、胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子NF-κ Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν-乙醯化-α-連 M Si R (N-acetylated-α- 1 i n k e d - a c i d d i p e p t i d a s e )抑制劑、膝島素樣生長因 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 20 ⑧ 1361190 於本發明，Ci-6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳原子數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基。Ci-6伸烷基或-Ci -6伸烷基-為亞曱基、伸乙基、三亞曱基、四亞甲基、伸丙基、1,1-二甲基伸乙基等碳原子數卜6 之直鏈狀或支鏈狀之伸烷基。伸烷基或-Ci-4伸烷基- .為亞甲基' 伸乙基、三亞曱基、四亞甲基、伸丙基、1,1-二甲基伸乙基等碳原子數1~4之直鏈狀或支鏈狀之伸烷 Φ 基。羥（Ci-6烷）基為被羥基取代之上述Cl-6烷基。二羥（Ci-6 烧）基為被2，3 -二經丙基、1,3 -二經-2 -丙基等之二個基取代之上述Cl-6烧基。胺（Cl-6统）基為被胺曱基、2 -胺乙基等之胺基取代之上述Ci-6烷基。胺甲醯烷）基為被胺曱醯基取代之上述0-6烷基。羧（Cl-6烷）基為被羧基取代之上述C I - 6院基。

0-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基 '異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基 '戊氧基、異戊氧基、新戍’氧基、第三戊氧基、己氧基等碳原子數1〜6 之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基。羥（Ci-6烷氧）基為被羥基取代之上述Ci-6烷氧基。羧（Cl-6烷氧）基為被羧基取代之上述Ci-6烷氧基。胺甲醯（G-6烷氧）基為被胺甲醯基取代之上述Cl-6统氧基。胺（Cl-6坑氧）基為被胺基取代之上述Cl-6 烷氧基。C i - 6烷硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等碳原子

3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 數1〜6之直鏈狀或支鏈狀之烷硫基。羥（C 6烷硫）基為被羥基取代之上述C i - 6烷硫基。羧（C i - 6烷硫）基為被羧基取代之上述C i - 6烷硫基。胺（C i - 6烷硫）基為被胺基取代之上述Cl-6烷硫基。 C2-6稀基（alkenyl)為乙稀基、稀丙基、1-丙烤基、異丙烯基、1- 丁烯基、2 -丁烯基、2 -甲烯丙基等碳原子數2〜6 之直鏈狀或支鍵狀之稀基。C2-6伸烤基（alkenylene)

或- C2-6伸烯基-為伸乙烯基、伸丙烯基等碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀之伸烯基。C2-4伸烯基為伸乙烯基 '伸丙烯基等碳原子數2〜4之直鏈狀或支鏈狀之伸烯基。羥（C2-6 烯）基為被羥基取代之上述C2-6烯基。羧（C2-6烯）基為被羧基取代之上述C2-6烯基。氰（C2-6烯）基為被氰基取代之上述C2-6烯基。C2-6烯氧基為乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、2 -甲烯丙氧基等碳原子數2~6之直鏈狀或支鏈狀之烯氧基。C2-6烯硫基為乙稀硫基、稀丙硫基、1 -丙稀硫基、異丙稀硫基、1 -丁烯硫基、2 -丁烯硫基、2 -曱烯丙硫基等碳原子數2〜6之直鍵狀或支鏈狀之稀硫基。C2-6炔基（alkynyl)為乙快基、 2-丙炔基等碳原子數2~6之直鏈狀或支鏈狀炔基。-C 2-4炔基-為伸乙炔基、伸丙炔基等碳原子數2〜4之直鏈狀或支鏈狀之伸炔基（alkynylene)。單或二（Ci-6烷）胺基為被上述1-6烷基單取代之胺基或被同種或不同種之上述烷基雙取代之胺基。單或二 (Ci-e烷）胺（Cu烷）基為被上述單或二（Cm烷）胺基取代之 312XP/發明說明書(補件)/94-08/941 〇6585 32 ⑧ 1361190 上述Ci-6烷基。單或二（Ci-6烷）胺（Ci-6烷氧）基為被上述單 - 或二（Ci-6烷）胺基取代之上述Ci-6烷氧基。單或二〔羥（Cu . 烷）〕胺基為被上述羥（Ci-6烷）基單取代之胺基或被任意之上述羥（Ci-6烷）基雙取代之胺基。單或二（Ci-6烷）脲基為被 „ 上述Ci-6烷基單取代之脲基或被任意之上述Cu烷基雙取 -代之脲基。單或二〔羥（Ci-6烷）〕脲基為被上述羥（h-6烷） . 基單取代之脲基或被任意之上述羥烷）基雙取代之脲基。單或二（Ci-6烷）磺醖胺基為被上述1-6烷基單取代之 ^ 磺醯胺基或被任意之上述C!-6烷基雙取代之磺醯胺基。單或二〔羥（C丨_6烷）基〕磺醖胺基為被上述羥（C丨-6烷）基單取代之磺醯胺基或被任意之上述羥（C ! - 6烷）基雙取代之磺醯胺基。C2-7醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等碳原子數2~7之直鏈狀或支鏈狀之醯基。C2-7醯胺基為被上述Cz-7醯基取代之胺基。胺（C2-7醯胺）基為2 -胺基乙醯胺基、3 -胺基丙醯胺基 ^ 等被胺基取代之上述Cz-7醢胺基。（^-6烷亞磺醯基為甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀之烷亞磺醯基。C I - ϋ烷磺醯基為曱磺醯基、乙磺醯基等碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀烷磺醯基。C!-6烷磺醯胺基為被上述C ^ 4烷磺醯基取代之胺基。胺曱醯（C > - 6烷磺醯胺）基為被胺甲醯甲磺醯胺基等胺甲醯基取代之上述Ci-6烷磺酿胺基。Cl-6坑續酿胺（Cl-6坑）基為被上述Cl-6统續酿胺基取代之上述Cl-6烧基。鹵素原子為氣原子、氣原子、漠原子、或破原子。_化 33 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190

(Ci-B烷）基為被任意之1〜3個上述鹵素原子取代之上述Ci-6 烷基。鹵化（Ci-6烷氧）基為被任意之1~3個上述鹵素原子取代之上述CI - 6烷氧基。鹵化（C i - 6烷硫）基為被任意之1 ~ 3 個上述鹵素原子取代之上述Ci-6烷硫基。Cz-7烷氧羰基為曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基'丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數2〜7之直鏈狀或支鏈狀之烷氧羰基。C2-7烷氧羰（Ci-6 烷）基為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述烷基。C2-7烷氧羰（Ci-6烷氧）基為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述（：卜6 烷氧基。C2-7烷氧羰（Ci-6烷硫）基為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述Ci-6烷硫基。C2-7烷氧羰（C2-6烯）基為被上述C2-7 烷氧羰基取代之上述C2-6烯基。 C 3 - 7環烷基或C 3 - 7環烷基-為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。C3-7環烷氧為被上述C3-7環烷基取代之羥基。C3-7環烷（Ci-6烷）基為被上述C3-7環烷基取代之上述 Cl-6烧基。C3-7環烧（Cl-6坑氧）基為被上述C3-7環院基取代之上述C i - 6烷氧基。C 3 - 7環烷（C I - 6烷硫）基為被上述C 3 - 7環烷基取代之上述C i - 6烷硫基。雜環烷基或雜環烷基-為由咮。林、硫代°末琳、四氫呋喃、四氫派喃、氮丙。定、一氮四園、 0比°各。定、°米。坐炫《、。坐琳、。底。定、略D并、°比。坐。定、D比°各琳、咪唑啉等衍生之在結合部以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子 '及氮原子之1〜2個任意雜原子之3〜7員環脂肪族雜環基，或由吲哚琳、異吲哚°林、四氫吲哚琳、四氫異吲 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 34

1361190 哚1#、六氫吲哚啉、六氫異吲哚琳等衍生之在結合部以外 . 之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1 ~ 2個任意雜原子之5或6員環與6員環縮合之脂肪族雜環基。雜環烷（Ci-6烷）基為被上述雜環烷基取代之上述Ci-6烷基。 . 雜環烷（Ci-6烷氧）基為被上述雜環烷基取代之上述Ci-6烷 * 氧基。雜環烷（C，- 6烷硫）基為被上述雜環烷基取代之上述 ^ C I - 6炫硫基。

Cs-io芳基或Ce-i。芳基-為苯基、萘基等破原子數6或10 之芳香族環狀煙基.。C6-ID芳（〇1-6烧）基為被上述C6-1。芳基取代之上述Cl-6炫基。Ce-l。芳（Cl-6烧氧）基為被上述C6-I0 芳基取代之上述Cl-6烧氧基。C6-I。芳（Cl-6^硫）基為被上 .述C6-H芳基取代之上述Cl-6烷硫基。C6-1。芳磺醯胺基為苯磺醯胺基等具有上述Cm芳基之磺醯胺基。Cm芳（C2-7 烷氧羰）基為被上述Ce-i。芳基取代之上述C2-7烷氧羰基。雜芳基或雜芳基-為由°塞°坐、。号°坐 '異°塞。坐、異°号°坐、。比°定、 Ο密Ο定、0比D丼、嗔D丼' 0比D各'。塞吩、。米Ο坐' 0比。坐、D等二Ο坐' D塞二唑、四唑、呋咕等衍生之在結合部位以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1 ~ 4個任意雜原子之5 員環或6員環芳香族雜環基，或由吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并。f唑、苯井噻唑、吲唑、苯并°米°坐、。έ琳、異啥琳、8大D丼、啥淋、喧。坐琳、。曾#·、吲哚畊、萘啶 '喋啶等衍生之在結合部位以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子 '及氮原子之1〜4個任意雜原子之 5或6員環與6員環縮合之芳香族雜環基。雜芳（Ci-6烧） 35 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 基為被上述雜芳基取代之上述C!-6烷基。雜芳（Ci-6烷氧）基為被上述雜芳基取代之上述Ci-6烷氧基。雜芳（Ci-6烷硫）棊為被上述雜芳基取代之上述Cl-6烷硫基。

脂環式胺基為。末啉代基、硫代咮啉基、1 -氮丙啶基 (aziridinyl)' 1-三亞曱五胺（azetidinyl)基、1-° 比洛咬基、略。定基、1 -咪。坐。定基、1 -。底。并基、°比。坐。定基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1個雜原子之5員環或6員環脂肪族環狀胺基。芳香族環狀胺基為1 -咪唑基、1 -吡咯基、吡唑基、1 -四唑基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有1 ~ 3個氮肩子之5員環芳香族環狀胺基。芳香族環狀胺（Cl-6烧）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述Ci-6烷基。芳香族環狀胺（C】-6烷氧）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述 C i - 6烷氧基。芳香族環狀胺（C > - 6烷硫）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述C 1 - 6烷硫基。羥基之保護基為甲基、苄基、曱氧甲基、乙醯基、三曱基乙醯基、苯曱醯基、第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羥基的保護基。胺基保護基為苄氧羰基、第三丁氧羰基、节基、乙醯基、三氟乙醯基等一般使用於有機合成反應之胺基保護基。羧基保護基為甲基、乙基、苄基、第三丁基二曱基矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羧基保護基。又，於取代基Q，左方鍵結部位表示與含氮縮合環之鍵結，右方鍵結部位表示與環A之鍵結。 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 36 ⑧ 1361190 本發明之以上述一般式（i)所示化合物，可依照下述方法及以此等為準之方法，或其他文獻所記載方法及以此等為準之方法加以製造。

E23

[式中：_ 原子、曱基或苄氧甲基；L1為氫原子、氣原子、溴原子、或碘原子；Μ為苄基；G1為以式

或式

ΟΜ 表示之基（式中M、Ela& Ε28如同上述定義）；G2為羥基被苄基保護之上述G; R^R4、A1、A2及G如同上述定義。但 312XP/發明說明書(補件)/94-08/941065S5 37 ⑧‘ 1361190 如各化合物中存在羥基、胺基及/或羧基時，可適當使用具有保護基者。] (步驟1 )

將上述一般式（I I )所示化合物，在惰性溶劑中，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醞胺鋰等鋰化試劑進行鋰化，藉以製造上述一般式（I I I )所示化合物。所使用之溶劑，如四氫呋喃、二乙醚及其混合溶劑等，反應溫度一般為-1 0 0 °c ~室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1分鐘〜3小時。 (步驟2 ) 將上述一般式（I I I)所示化合物與上述一般式（G a )或 (G b )所示糖内，在惰性溶劑中進行縮合，可製造上述一般式（I V )所示化合物。所使用溶劑，如四氫。夫。南、二乙及其混合溶劑等，反應溫度一般為-1 0 0 °C〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為5分鐘〜5 小時。 (步驟3 ) 將上述一般式（I V )所示化合物，在惰性溶劑中，三氟化硼/二乙醚錯合物存在下，使用三乙基矽烷、三異丙基矽烷等試劑進行還原，以脫去變旋異構（a η 〇 m e r )位之經基，可製造上述一般式（V )所示化合物。所使用溶劑，如乙腈、氣化甲烷、1，2 -二氣乙烷及其混合溶劑等，反應溫度一般為 -2 0 °C〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 38 ⑧ 1361190 (步驟4 ) 將上述一般式（V )所示化合物：（1 )在惰性溶劑中，使用鈀碳粉等鈀類觸媒進行接觸還原；或（2 )在惰性溶劑中，三氟化硼/二乙醚錯合物等之酸存在下，使用乙硫醇等試劑進行處理以脫去苄基，藉此可製造本發明之上述一般式（I )

所示化合物。接觸還原所使用之溶劑如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸及其混合溶劑等，反應溫度一般為 0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 2日。酸處理所使用之溶劑如氣化曱烷、1，2 -二氯乙烷、乙腈及其混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘~1日。上述製造方法之起始原料，可依照文獻所記載方法或以此等為準之方法製造。又，上述一般式（I I )所示化合物中，下述一般式（I I a)、（ I I b )、或（I I c )所示化合物係依下述步驟5 - 9製造亦可。

39 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 (式中：L2及L3之一方為氫原子、氣原子、溴原子或子，另一方’為氫原子、鹵素原子、Ci-6烷基、鹵化（（V 基、經（Cl-6烧）基、二經（Cl-6烧）基、Cl-6烧氧基、C2 氧羰（C i - 6烷）基、羧（C i - 6烷）基、C 3 - 7環烷基或C 3 - 7環烷烷）基；L4 為-P(=0)(0R°)2 或-P+(PPh3)3 厂；尺°為 Ci 基；P h為苯基；X為氣原子、溴原子或碘原子；R1 °石之一方為以下述一般式表示之基，換原 -6炫） -7烧 (C 1 - 6 -6统

另一方為氫原子、鹵素原子、C丨-6烷基、鹵化（Cl - 6烷經（Cl-6烧）基、二經（Cl-6院）基、Cl-6院氧基、C2-7燒 (C丨-6烷）基、羧（C丨-6烷）基、Ca-7環烷基或C3-7環烷（C丨基；R12及R13之一方為以T述一般式表示之基， )基、氧羰 -6统）

另一方為氫原子、鹵素原子、C丨-6烷基、鹵化（C丨-6烷經（Cl-6烧）基、二經（Cl-6烧）基、Cl-6院氧基、〇2-7燒 (C丨-6烷）基、羧（C丨-6烷）基、C3-7環烷基或Cl7環烷（C丨基；R14及R15之一方為曱醯基，另一方為氫原子、鹵子、Cl - ϋ烧基、鹵化（Cl - 6烧）基、經（C丨-6烧）基、二經烷）基、C丨-6烷氧基、C2-7烷氧羰（C丨-6烷）基、羧（C丨-6烷 )基' 氧羰 -6坑）素原 (C 1 - 6 )基、 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 40 ⑧ 1361190 C3-7環烷基或C3-7環烷（C丨-6烷）基；R16及R17之一方為以下述一般式表示之基，

另一方為氫原子、鹵素原子'Ci-6烷基、鹵化（Ci-6烷）基' 經（Cl-6烧）基、二經（Cl-6坑）基、Cl-6烧氧基、C2-7烧氧截 Φ (Ci-6烷）基、羧（Ci-6烷）基、C3-7環烷基或C3-7環烷（Ch烷）基；Q1為乙烤基或乙快基，Q為早鍵、_Ci-4伸烧基_、-C2-4 伸稀基-C2-4伸块基-、-Cl-4伸烧基-0-、-Cl-4伸烧基-S-、-C卜•伸烷基-0-C卜6伸烷基-或-Ci-4伸烷基—S —Cu 伸烷基Q3為伸乙烯基或伸乙炔基；R2、R3、R5、R6、A1 、 A2及環A如同上述定義。） (步驟5 ) 將上述一般式（V I )所示化合物與上述一般式（V I I )所示

化合物，在惰性溶劑中，使用鈀碳粉、醋酸鈀、四（三苯膦）鈀、二苯亞曱基丙酮鈀、雙（三苯膦）二氯化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -甲基苯基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下，及三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化铯等鹼類存在下，及碘化亞銅存在或不存在下進行Heck反應或®頭反應 (sonogashira-reaction)，藉以製成上述一般式（Ila)所示化合物。所使用之溶劑如乙猜、曱苯、四氫0夫喃、三乙胺、 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 41 ⑧ 1361190 N , N -二異丙基乙胺及其混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜 - 迴流溫度，反應時間係因使用原料、溶劑、反應溫度等而 . 異，但通常為1小時~ 1日。 (步驟6 ) 將上述一般式（I I a )所示化合物：（1 )在惰性溶劑中，使" * ，用鈀碳粉等鈀類觸媒進行接觸還原；或（2 )在惰性溶劑中，三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存在下，使用 2，4，6 -三異丙基笨磺醯肼等試劑進行二醯亞胺還原，可製 Φ 造上述一般式（I I b)所示化合物。接觸還原所使用溶劑如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸及其混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 2曰。二醯亞胺還原所使用溶劑如四氫呋喃、二乙醚及其混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜3曰。 (步驟7 )

將上述一般式（V I )所示化合物：（1 )在惰性溶劑中， Ν，Ν,Ν’，Ν’-四曱基乙基二胺、六甲基磷醯胺等添加劑存在或不存在下，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等脸類進行II化（1 i t h i a t i ο η )後，或在惰性溶劑中，埃、1 , 2 -二溴乙烷等添加劑存在下，使用鎂以調製格任亞試劑 (Grignard’s reagent)後；（2)再使用 Ν,Ν —二曱基曱醯胺進行甲醯化，則可製造上述一般式（V I I I )所示化合物。所使用溶劑如四氫呋喃 '二乙醚及其混合溶劑等，反應溫度 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-08/941065 85 42 ⑧

1361190 於反應（1 ) 一般為-1 ο 0 °C ~迴流溫度，於反應（2 ) —般J -1 0 0 °c ~室溫；反應時間因使用原料、溶劑、反應温度異，但於反應（1 )通常為1分鐘〜1小時，於反應（2 )通 3 0分鐘-1日。 (步驟8 ) 將上述一般式（V I I I )所示化合物，在惰性溶劑中，鈉、氫氧化鈉、第三丁氧化鉀、正丁基鋰、第三丁基鹼類存在下，使用上述一般式（I X )所示化合物進行w i 反應或Horner-Emmons反應，則可製造上述一般式（I 所示化合物。反應所使用溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲醯胺、二曱亞颯、曱醇、乙醇、乙腈、水及其混合溶劑反應溫度一般為0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘~ 1曰。 (步驟9 ) 將上述一般式（I I c )所示化合物：（1 )在惰性溶劑中用鈀碳粉等鈀類觸媒進行接觸還原；或（2 )在惰性溶劑三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存在下， 2, 4 , 6 -三異丙基苯磺醯肼等試劑進行二醯亞胺還原；造上述一般式（I I b)所示化合物。接觸還原所使用溶劑醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸及其混合溶劑反應溫度一般為0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 2日。二醯亞原所使用溶劑如四氫呋喃、二乙醚及其混合溶劑等，溫度一般為室溫~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶等而常為氫化鋰等 11 i g I c ) 基甲等，、溶，使中，使用可製如曱等，、溶胺還反應劑、 312XP/發明說明書(補件)/94-0S/94106585 43 ⑧ 1361190 反應溫度等而異，但通常為1小時〜3曰。上述一般式（I I )所示化合物中，A 1為硫原子；A 2為碳原子；L1為氫原子之化合物，依下述步驟1〇~11或12〜15製造亦可。

r3步驟]1 澴化

(XIII) 步驟15

' 广、R4 HOOC’（XVII) 步驟12

曱醯

(式中：L5為氯原子、溴原子或碘原子；R為曱基或乙基，或兩者鍵結形成伸乙基或三亞曱基；R18為曱基或乙基； R、R4如同上述定義。） 3】2XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 44 ⑧ 1361190 (步驟1 ο) 將上述一般式（X)所示化合物，在惰性溶劑中，碳酸鉀、碳酸铯、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在下，使用上述一般式（X I )所示化合物進行烷基化，則可製造上述一般式（X I I )所示化合物。所使用溶劑如N，N -二甲基曱醢胺、丙酮、氯化曱烷及其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C ~ 迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。

(步驟1 1 ) 將上述一般式（X I I )所示化合物，在惰性溶劑中，多填酸存在下進行環化，則可製造上述一般式（I I d )所示之笨并噻吩衍生物。所使用溶劑如苯、氣苯、曱苯等，反應溫度一般為室溫~迴流溫度，反應時間係因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 1曰。 (步驟1 2 ) 將上述一般式（X I I I )所示化合物：（1 )在惰性溶劑中， N,N，N’，N’-四曱基伸乙基二胺、六甲基磷醯胺等添加劑存在或不存在下，使用正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰等鹼類進行鋰化後，（2)使用N，N-二甲基曱醯胺進行甲醯化，則可製造上述一般式（X I V )所示化合物。所使用溶劑如四氫呋喃、二乙醚及其混合溶劑等，反應溫度於反應（1 ) 一般為-1 0 0 °0 0 °C，於反應（2 ) —般為 -1 0 0 °C ~室溫；反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但於反應（])通常為3 0分鐘〜5小時，於反應（2 )通常 45 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 為3 0分鐘〜1日。 (步驟1 3 ) 將上述一般式（X I V )所示化合物，在惰性溶劑中，三乙胺、Ν，Ν -二異丙基乙胺 '碳酸鉀、碳酸鉋、第三丁氧化鉀、氫化鈉等鹼類存在下，使用上述一般式（X V )所示之硫醇基醋酸酯進行環化，則可製造上述一般式（X V I )所示之苯并噻吩衍生物。所使用溶劑如Ν，Ν -二甲基曱醯胺、二甲亞砜、

四氫呋喃、曱醇、乙醇、正丁醇及其混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 1曰。 (步驟14) 將上述一般式（X V I )所示化合物，於氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼性物質存在下進行水解，則可製造上述一般式（X V I I ) 所示叛酸衍生物。所使用溶劑如曱醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、水及其混合溶劑等，反應溫度一般為室溫·'迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 1曰。 (步驟1 5 ) 將上述一般式（X V I I )所示化合物，在惰性溶劑中，使用銅粉等觸媒進行脫碳酸，則可製造上述一般式（I I d )所示化合物。所使用溶劑如喹啉等，反應溫度一般為1 0 0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度.等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。上述一般式（II)所示化合物中，L1為氫原子，R1及R4 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94] 06585 46 ⑧ 1361190 之一方為氣原子、溴原子、或碘原子，另一方為氫原鹵素原子、Cl-6烧基、卤化（Cl-6炫)基、經（Cl-6炫)基羥（Ci-6烷）基、0-6烷氧基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷）基、羧烷）基、C3-7環烷基或C3-7環烷（Ci-6烷）基，R9為Ci-6 之化合物，依下述步驟16-18製造亦可。子、 > 二 (C 1 - 6 乞基

(式中：L4及L5之一方為氣原子、溴原子、或碘原子一方為氫原子、鹵素原子、Ci-6烷基、鹵化（Ci-6烷）基 (0丨-6院）基、二經（〇1-6坑）基、0丨-6炫氧基、。2-7坑氧叛烷）基、羧（Ci-6烷）基、C3-7環烷基或C3-T環烷（Ci-6烷而式中之L6.及L7，其一方為MgCl、MgBr、或Mgl，另為氫原子、鹵素原子、Cm烷基、鹵化（Ci-6烷）基、羥烷）基、二羥（C丨-6烷）基、C丨-6烷氧基、C2-7烷氧羰（Cl -基、羧（C丨-6烷）基、C3-7環烷基或C3-7環烷（Cl-6烷）基為單鍵、-Cl-5伸炫基-、-C2-5伸稀基-、-C2-5伸块基-、 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 ，另、羥 (C 1 - 6 丨基；一方 (C 1 - 6 6烧）；Q4 47 1361190 基-0-Cl-6伸坑基-烷基-C0N(R6)-; R18 伸炫I基_〇_、-Cl-5伸烧基—S—、_〇1-5伸尤或-Cl-5伸烧基—S-Cl-6伸烧基-或-Cl-5伸及R19之一方為以下述一般式表示之基

另一方為氮原子、鹵素原子、Cl-6炫基羥（Ci-6烷）基、二羥（Ci-6烷）基、Ci-6烷 (Cl-6烧）基、叛（Cl-6炫)基' C3-7壞院基袁基；R2。及R21之一方為以下述一般式表 _鹵化（C 1 - 6炫）基、氧基、C2-7烷氧羰 ,C 3 - 7 環烷（C i - 6 烷）示之基，

另一方為氫原子、鹵素原子、Ci-6烷基經（Cl-6烧）基、二經（Cl-6院）基、Cl-6烧 (〇1-6炫1)基、叛（〇1-6烧）基、〇3-7環烧基i 基；環 A ' A1 > A2 ' R2 ' R3 > R5 > R6 及 R1 (步驟1 6 ) 在惰性溶劑中，觸媒量之破等活化劑般式（X V I I )所示化合物與金屬鎮進行反 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94 ] 06585 鹵化（C 1 - 6坑）基、氧基、C2-7烷氧羰 ,C3-7 環烧（Cl-6 烧）如同上述定義。）存在下，將上述一應，則可製造上述 48 1361190 一般式（X I X )所示之格任亞試劑。所使用溶劑如二乙醚、四氫呋喃及其混合溶劑等，反應溫度一般為0 °c ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為 3 0分鐘〜1日。 (步驟1 7)

在惰性溶劑中，將上述一般式（X X I )所示化合物與上述一般式（X I X )所示格任亞試劑進行反應，則可製造上述一般式（X X )所示醇衍生物。所使用溶劑如二乙醚、四氫呋喃等，反應溫度一般為_ 2 0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。 (步驟1 8 ) 在惰性溶劑中，碘化三曱基矽烷存在下，將上述一般式 (X X )所示醇衍生物進行還原，則可製造上述一般式（I I e ) 所示苯并噻吩衍生物。所使用溶劑如乙腈等，反應溫度一般為_ 2 0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 5分鐘~ 1曰。上述一般式（I I )所示化合物中，下述一般式（I I f )所示化合物係依下述步驟1 9製造亦可。

[式中之R22及R23之一方為以下述一般式表示之基， 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-08/94 ] 06585 ⑧ 6 1361190

. (式中：Q5為-Ci-e伸烷基—；Q6為氧原子、硫原子、-O-Ch -烷基-或-S-Ci-6烷基R5、R6及環A如同上述定義。）， .另一方為氮原子、經基、胺基、鹵素原子、Cl-6烧基、Cl-6 烷氧基、氰基、羧基、C2-7烷氧羰基、胺甲醯基' 單或二 ^ (Ci-6烷）胺基、函化（Ci-6烷）基、羥（Ci-6烷）基、氰（Ci-6烷）基、羧（C丨-6烷）基、C2-7烷氧羰（C丨-6烷）基、胺曱醯（C丨-6烷）基、胺（CM烷）基、單或二（1-6烷）胺（Ci-6烷）基、齒化（0-6 .烷氧）基、羥（Cr-6烷氧）基、羧（Ci-6烷氧）基' C2-7烷氧羰 (Ci-6烷氧）基、胺甲醯（Ci-6烷氧）基、胺（Ch烷氧）基、單或二（Cl-6烧）胺（Cl-6烧氧）基、C3-7環烧基、C3-7環院氧基、 C3-7環烷（Ci-6烷）基或C3-7環烷（Ci-6烷氧）基；R24及R25之 ^ 一方為以一般式-Q5-L8表示之基（式中L8為氯原子、溴原子、碘原子、曱磺醯氧基、甲苯磺醯氧基；Q5如同上述定義。），另一方為氫原子、羥基、胺基、鹵素原子、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、氰基、羧基、C2-7烷氧羰基、胺曱醯基' 單或二（Ci-6烷）胺基 '南化（Ci-6烷）基、羥（Ci-6烷）基、氰 (0-6烷）基、羧（0-6烷）基' C2-7烷氧羰（CU烷）基、胺甲 SS(Cl-6烧）基、胺（Cl-6炫>)基、早或二（Cl-6坑）胺（Cl-6坑） " 基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（0-6烷氧）基、羧（Ci-6烷氧）基、 C2-7烷氧羰（0-6烷氧）基、胺甲醯（Ch烷氧）基、胺（Ch烷 50 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 氧）基、單或二（Ci-6烷）胺（Ci-6烷氧）基、C3-7環烷基、C3-7 環烷氧基' C3-7環烷（Ci-6烷）基或C3-7環烷（Ci-6烷氧）基； A1、A2、R2、R3如同上述定義。）] (步驟19)

將上述一般式（X X I )所.示化合物，在惰性溶劑中，氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、碳酸铯等鹼類存在下，與上述一般式（X X II )所示化合物進行縮合，藉此可製造上述一般式（I I f )所示化合物。縮合反應所使用溶劑如四氫吱喃、N，N -二甲基曱醯胺、二甲亞颯、丙酮、曱醇及其混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C ~迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時~ 1曰。於上述製造方法，具有羥基、胺基及/或羧基之化合物，可依需要適當以常法任意導入保護基後提供至反應。又，保護基在後續步驟可適當以常法去除。於前述製造方法所得本發明之上述一般式（I )所示化合物，係可使用慣用分離手段如分離再結晶法、使用色層分析法之精製法，溶劑萃取法、固相萃取法等進行分離精製。本發明之上述一般式（I )所示之縮合雜環衍生物，可依常法成為其藥理學上容許之鹽。此種鹽可舉例如與鹽酸、漠化氩酸、破化氫酸、硫酸、頌酸、填酸等無機酸之酸加成鹽，甲酸、醋酸、甲磺酸、笨磺酸、對曱苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽，N -曱 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 ⑧ 1361190 基-D-還原葡萄糖胺（glucamine)' Ν,Ν’ —二苄基乙二胺、2-胺基乙醇、三（羥曱基）胺基甲烷、精胺酸、離胺酸等有機驗之加成鹽。本發明之上述一般式（I)表示之化合物，包含與水或乙醇等醫藥品所容許之溶劑的溶劑合物。 '本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物或其前驅藥中，具有不飽和鍵之化合物有順式（/)化合物及反式（幻化合物之2種幾何異構體存在，但於本發明可使用其任一

本發明之上述一般式（I )表示之縮合雜環衍生物或其前驅藥中，除糖部分外具有不對稱碳原子之化合物中，有Λ* 構型化合物與5"構型化合物之2種旋光異構體存在，但於本發明可使用任一旋光異構體或此等旋光異構體之混合物。

本發明之上述一般式（I )表示之化合物之前驅藥，係可使用相當之鹵化物等前驅藥化試劑，依常法將適當構成前驅藥之基導入於選擇自上述一般式（I)表示之化合物之羥基、胺基及環狀胺基（吡唑環 '哌畊環）等中之1個以上任意之基，再依需要以適當常法分離精製而可製成。使用於羥基或胺基之搆成前驅藥之基，可舉例如C 2 - 7醯基、C i - 6 炫氧（C2-7酿）基、C2-7院氣幾（C2-7SS)基、C2-7院氧叛基、 C6-1D#(C2-7烷氧羰）基、Ci-6烷氧（C2-7烷氧羰）基等；使用於環狀胺基之構成前驅藥之基，可舉例如C 2 - 7醯基、C i - 6 统氧（C2-7醢）基、C2-7烧氧叛（C2-7醯）基、C2-7院氧毅基、 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94] 06585 52 1361190 C6-ID芳（C2-7烷氧羰）基、Ci-6烷氧（C2-7烷氧羰）基、（C2-7醯 . 氧基）甲基、l-(C2-7醯氧基）乙基、（C2-7烷氧羰）氧曱基、1-. 〔（C2-7烷氧羰）氧〕乙基'(C3-7環烷）氧羰氧甲基、1-〔（C3-7 環烷）氧羰氧〕乙基等。Ci-6烷氧（C2-7醯）基為被上述Ci-6 α 烧氧基取代之上述C2-7酿基，C2-7炫氧叛（C2-7醢）基為被上 "述C2-7烧氧幾基取代之上述C2-7酿基，Cl-6烧氧（C2-7烧氧 .羰）基為被上述Ci-6烷氡基取代之上述C2-1烷氧羰基，（C2-7 醯氧基）曱基為被上述C2-7醯基0_取代之羥甲基，l-(C2-7 ® 醯氧基）乙基為被上述C2-7醯基0-取代之1-羥乙基，（C2-7 烷氧羰）氧甲基為被上述c2-7烷氧羰基0-取代之羥甲基，1-〔（C2-7烷氧羰）氧〕乙基為被上述C2-7烷氧羰基0-取代之 1-羥乙基。又（Cs-7環烷）氧羰基為具有上述C3-7環烷基之環狀烷氧羰基，（C 3 - 7環烷）氧羰氧甲基為被上述（C 3 - 7環烷）氧羰基0-取代之羥甲基，l-〔（C3-7環烷）氧羰氧〕乙基為被上述（C3-7環烧）氧羰基0-取代之1-經乙基。再如構成前 ^ 驅藥之基，可舉例如葡略喃糖基或略喃半乳糖基，以導入葡°底喃聚糖 '基或。底喃半乳糖基之4位或6位之經基較好，而以導入葡哌喃聚糖基之4位或6位之羥基更好。本發明之上述一般式（I )所示之縮合雜環衍生物，於例如下述人體S G L T 1或S G L T 2活性抑制作用確認試驗中表現強大之人體S G L T 1或S G L T 2活性抑制作用。因此，本發明之上述一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物，在小腸中表現 ' 優異之人體S G L T 1活性抑制作用，或於腎臟中表現優異之人體S G L T 2活性抑制作用，可顯著地抑制血糖值之上升， 53 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190

或顯著地減低血糖值。是故本發明之上述一般式（i)所示之含氮縮合環衍生物、其藥理學上容許之鹽及其前驅藥，作為飯後高血糖抑制劑、葡萄糖耐性異常者轉移至糖尿病之阻止劑，及與小腸中S G L Τ 1活性及腎臟S G L T 2活性相關之如糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症（如視網膜症 '神經障礙、腎疾病、潰瘍、動脈疾病）、肥胖症 '高姨島素血症、高脂血症、高膽固醇血症' 高三酸甘油酷血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓' 鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等因高血糖症所引起之疾病的預防或治療藥係極為有用。又，本發明之化合物可與下述藥劑之至少1種適當組合使用。可與本發明之化合物組合使用之藥劑，為如胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D-手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素 (a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、搭糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物（a d ν a n c e d g 1 y c a t i ο η endproducts)生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子NF-κΒ抑 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨〇6585 54 ⑧, 1361190 或不同之投藥途徑間隔投藥等任一之投藥形態，而本發明之化合物與上述藥劑組合而成之醫藥亦包含如上述作為單一製劑之投藥形態及作為組合各別製劑之投藥形態。藉由將本發明之化合物與上述藥劑之1種或一種以上適當组合使用，可獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果以上之有利效果。又，與單獨使用時相比較，可減少其使用量’或可避免或減輕併用藥劑之副作用。

以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合處理之疾病，但本發明之内容並不限定於此等，而具體化合物包括其遊離體及/或其藥理學上容許之鹽。騰島素敏感性增強藥可舉例如曲格列_ (trogl i tazone)、鹽酸比奧格列酮（p y o g 1 i t a ζ ο n e H C 1 )、順丁烯二酸洛西格列酮 (rocigl itazone maleate)、達格歹酮納（darglitazone Na)、 GI-262570、伊沙格列酮（isaglitazone)'LG-100641、 NC-2100、 T-174、 DRF-2189、 CLX-092卜 CS-〇n、 GW-1929 、西格歹'J _ (ciglitazone)、安格歹'J 嗣納（englitazone Na)、 N I P- 2 2 1等過氡化體增殖藥活性受體γ促效劑，G W- 9 5 7 8、 Β Μ - 1 7 0 7 4 4等過氧化體增殖藥活性受體α促效劑， GW-409544 ' KRP-297 、 ΝΝ-622 、 CLX-0940 、 LR-90 、 SB-219994、 DRF-4158、 DRF-MDX8等過氧化體增殖藥活性受體 α/γ 促效劑，ALRT-268 、 AGN-4204、 ΜΧ-6054、 AGN-194204、LG — 100754、倍沙樂添（bexarotene)等類視色素（retionoid)X受體促效劑，及樂力散（reglixane)、 0N0-5816 、 MBX-102 ' CRE-]625 ' FK-614 、 CLX-090]、 56 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨06585 1361190

CRE-1633 、 NN-2344 ' BM-13125 、 BM-501050 、 HQL-975 ' CLX-0900' MBX-668、 MBX-675、 S-1526卜 GW-544、 AZ-242 、 LY-510929、 AR-H049020、 GW-501516 等其他胰島素敏感性增強藥。胰島素敏感性增強藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症等，同時由於改善在末梢之胰島素刺激傳達機制異常，而促進血液中葡萄糖攝取進入組織以降低血糖值，故對糖尿病 '葡萄糖耐性異常、高胰島素血症之治療更好。糖吸收抑制劑可舉例如糖祿（a c a r b 〇 s e )、包格里糖 (voglibose)、米格里多（miglitol·)、CKD-711、易美格列替（emiglitate) 、 MDL-25，637 、甘味格里糖 (camiglibose)、MDL-73，945等α-葡萄糖苦酶抑制劑， A Ζ Μ- 1 2 7等α-澱粉酶抑制劑、國際公開W00 2 / 0 9 8 8 9 3號說明書、國際專利公開W 0 2 0 0 4 / 0 1 4 9 3 2號說明書等記載之 SGLT1活性抑制劑等化合物。糖吸收抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖咐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症，同時由於抑制食物中所含碳水化合物在消化道中進行酵素消化，而抑制或延缓體内吸收葡萄糖，故對葡萄糖耐性異常之治療更好。雙脈藥可舉例如苯乙雙胍（phenformin)、鹽酸丁福明 (buformin HC1) ' 鹽酸曱福明（methoforminHCl)等。雙胍藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併 57 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 發症、高胰島素血症，同時由於以在肝臟抑制糖質新生之作用、在組織促進厭氣性解糖作用、及在末梢之胰島素抗拮性改善作用等而降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、高胰島素血症之治療更好。胰島素分泌促進藥可舉例如甲苯磺丁脲（t〇ibutamide) 、氣續丙腺（chlorpropmide)、妥拉明（tolazamide) 、醋磺環己脲（acetohexamide)、格列克比邁（glyclopyramide)

、格列本脲（乙磺己脲）[glyburide (glibenclamide)]、格列齊特（g 1 i c 1 a z i d e )、1 - 丁基-3 -間胺醯尿素 (l-butyl-3-metanilylurea)、卡丁邁（carbutamide)、甲靖冰腺（g 1 i b o r n u r i d e )、格列。比B丼（g 1 i p z i d e )、格列喹酮（g 1 i q u i d ο n ) '格列索沙比得（g 1 i s o x e p i d )、格列丁 °塞嗤 (glybuthiazol)、格列布 ^(glybuzole)、格列六邁 (glyhexamide)、格列密定納（glymidine Na)、格列平腺 (glypinamide)' 苯璜丁脲（phenbutamide)、甲磺環己脲 (t ο 1 c y c 1 a m i d e )、格列美脲（g 1丨m e p i r i d e )、納得格列耐 (nateglinide)、米地格列耐的水合物（ujitiglinide Ca-hydrate)、瑞巴格列耐（repaglinide)等，並包含 R 0 - 2 8 - 1 6 7 5等葡萄糖激酶活性化·胰島素分泌促進藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症，同時由於作用於胰臟/3細胞以增加胰島素分泌而降低血糖值’故對糖尿病、葡萄糖对性異常之治療更好。 S G L T 2活性抑制劑可舉例如τ - 1 〇 9 5、及日本專利特開平 1 0 - 2 3 7 0 8 9號公報、日本專利特開2 〇〇 1 - 2 8 8 1 7 8號公報、 58 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190

國際專利公開W 0 0 1 / 1 6 1 4 7號說明書' 國際專利公開 W0 0 1 / 2 7 1 2 8號說明書、國際專利公開W0 0 1 / 6 8 6 6 0號說明書、國際專利公開WO0 1 / 7 4 8 3 4號說明書、國際專利公開 WOO 1 / 74 835號說明書、國際專利公開W0 0 2 / 2 8 8 7 2號說明書、國際專利公開W00 2/ 3 6 6 0 2號說明書、國際專利公開 W00 2/ 44 1 9 2號說明書、國際專利公開W0 0 2 / 5 3 5 7 3號說明書、國際專利公開W 0 0 3 / 0 0 0 7 1 2號說明書' 國際專利公開 W0 0 3 / 0 2 0 7 3 7號說明書等記載之化合物。SGLT 2活性抑制劑特別適合於糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症等之治療，同時由於抑制腎臟泌尿小管t葡萄糖再吸收而減低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、肥胖症、高膝島素血症之治療更好。胰島素或胰島素類似物可舉例如人體胰島素、動物來源胰島素、人體或動物來源胰島素類似物等。此等藥劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。升糖素受體抗拮劑如BAY-27-9955、NNC-92-1687等；胰島素受體激酶刺激劑如TER-17411、 L-783281、 KRX-613 等；三肽酶I I抑制劑如U C L - 1 3 9 7等；二肽酶I V抑制劑如 NVP-DPP 7 2 8 A、TSL-2 2 5 ' P-3 2 / 9 8 等；蛋白質酪胺酸磷酸酶 1B 抑制劑如 PTP_112、OC-86839、PNU-177496 等；肝酿磷酸化酶抑制劑如N N - 4 2 0 1、C P - 3 6 8 2 9 6，果糖二磷酸酶抑制劑如R - 1 3 2 9 1 7，丙_酸去氫酶抑制劑如A Z D - 7 5 4 5等；肝醣新生抑制劑如F R - 2 2 5 6 5 9等；升糖素樣胜肽-1類似物 59 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94] 06585 1361190 如易希定-4(exendin — 4)、CJC-1131等；升糖素樣胜肽-1 促效劑如A Z Μ - 1 3 4、L Y - 3 1 5 9 0 2等；香樹素、香樹素類似物、及香樹素促效劑如醋酸普拉林替（pramlintide acetate) 等。以上各藥劑及葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。

醛糖還原酶抑制劑可舉例如抗壞血酸加莫利酸 (ascorby 1 gamolenate)、托爾司他（tolrestat)、依帕司他（epalrestat)' ADN-138、 BAL-ARI8、 ZD-5522、 ADN-311 、 GP-1447、IDD — 598、菲達司他（fidarestat)、索維尼 (sorbinil)、.翻拿司他（ponalrestat)、利沙司他 (risarestat)、善那司他（zenarestat)、米那司他 (minalrestat)、甲索維尼（methosorbinil)、 AL-1567、伊米司他（imirestat) 、 M-16209 、 TAT 、 AD-5467 、佐伯司他 (zopolrestat)、 AS-3201、 NZ-314、 SG-210、 JTT-811、林多司他（lindolrestat)等。醛糖還原酶抑制劑由於抑制醛糖還原酶，使在糖尿病性併發症組織發生持續性高血糖狀態之聚醇代謝途徑亢進而降低過剩蓄積之細胞内山梨糖醇濃度，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。後期糖化最終產物生成抑制劑如比哆胺 (pyridoxamine)、 OPB-9195' ALT-946、 ALT-711、鹽酸皮馬蓋定（P i m a g e d i n e H C 1 )等。後期糖化最終產物生成抑制劑由於抑制在糖尿病狀態下因持續性高血糖而亢進之後期 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 60⑧ 1361190 糖化最終產物的生成，藉此減輕細胞障礙，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。蛋白質激酶C抑制劑如LY-333531、来度斯塔林 (midostaurin)等。蛋白質激酶c抑制劑由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖而亢進之蛋白質激酶C的活性，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。 7-胺基丁酸受體抗拮劑如多必拉美（topiramate)，納離子通道抗括劑如鹽酸美西律（m e x i 1 e t i n e H C丨）、氧溴隱亭

(o x c a r b a z e p i η )等’轉錄因子ν F - /c Β抑制劑如得力寶丹 (d e X 1 i ρ 〇 t a m )等，脂質過氧化酶抑制劑如曱項酸替利拉撤 (tirilazad mesylate)等，N-乙醯化-α-連結酸性二肽酶抑制劑如GPI-5693專’肉驗衍生物如肉驗（carnitine)、鹽酸左旋西卡敏（levacecarnine HC1)、氯化左旋肉毒鹼 (levocarnitine chloride)、左旋肉毒鹼 (levocwnitine)、ST-261等。以上各藥劑及胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、尿核苷、5 _羥基_ j _ 曱基乙内醯脲、EGB-761、必莫克默（bim〇cl〇m〇1)、舒得塞 (s u 1 〇d e X 1 d e )、Y- 1 2 8為特別有利於糖尿病性併發症之治療。止渴劑或填劑可舉例如聚卡波菲爾鈣（p〇lycarb〇phil C a )、鞣酸蛋白、次硝酸鉍等。此等藥劑特別有利於伴隨糖尿病等之下痢、便秘等之治療。經甲基戍二基輔酶A還原酶抑制劑可舉例如西里伐他丁 61 312XP/發明說明書(補件)/94-〇8/94106585 1361190 (simfibrate)、茶貝特（theofibrate)、 AHL—157 等。纖維 . 酸系化合物特別有利於治療高胰島素血症、高脂血症、高 . 膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪酸氧 .化以降低血中三酸甘油酯，故更適合高脂血症、高三酸甘，油酯血症、動脈粥樣硬化症之治療。 © . ]S3-腎上腺素受體促效劑可舉例如BRL-28410、 SR-5 8 6 1 1 A、1C 1 - 1 9 8 1 5 7 ' ZD- 2 0 7 9、BMS-1 9 4 4 4 9、 • BRL-37344 、 CP-331679 、 CP-114271 、 L-750355 、

BMS-187413、 SR-59062A、 BMS-210285、 LY-377604、 SWR-0342SA、 AZ-40140、 SB-226552、 D-7114、 BRL-35135 、 FR-149175、 BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、 GW-427353、 N-5 9 8 4 ' GW —2 6 9 6、YM1 78等。/S3-賢上腺素受體促效劑特別有利於治療肥胖症、高.肤島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於剌激脂肪/3 3 -腎上腺素受體而促進脂肪酸氧化以消耗熱能，故更適合肥胖症、高肤島素血症之治療。醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑可舉例如N T E - 1 2 2、 MCC-147、 PD-132301-2、 DUP-129、 U-73482、 U-76807、 RP-70676、 P-06139、 CP-113818、 RP-73163、 FR-129169、 FY-038、 EAB-309、 KY-455、 LS-3115、 FR-145237、 T-2591 、 J-104127 、 R-755 、 FCE-28654 、 YIC-C8-434 、阿伐西米 (avasimibe) 、 CI-976 、 RP-64477 、 F-1394 、易達西米 (eldacimibe)、CS-505、CL-283546、YM—17E、力西米 63 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 (lecimibide)、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、 . 易福西米（eflucimibe)等。醯輔酶A:膽固醇醖基轉移酶抑制劑特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於抑制醯輔酶A :膽固 _ 醇醞基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高，膽固醇血症之治療。 .曱狀腺荷爾蒙受體促效劑如三碘甲腺胺酸鈉 (liothyronine Na)、左旋甲狀腺素鈉（levothyroxine ® N a )、K B - 2 6 1 1等，膽固醇吸收抑制劑如易希替米 (ezetimibe)' SCH-48461，脂酶抑制劑如歐力司他 (oristat)、 ATL-962、 AZM-131 、 RED-103004 等，肉驗棕 . 櫊醯基轉移酶抑制劑如依托莫西（e t omox i r )等，鯊烯合成酶才午制劑如 SDZ—268-198 、 BMS-188494 、 A—87049 、 RPR-1 0 1821 ' ZD-9720、RPR-1 07393、ER-27856、TAK-475

等，於檢酸衍生物如於驗酸、於驗醯胺、於酸環己醇醋 (Nicomol)、菸酸戊四醇酯（Niceritrol)、阿西莫司 (acipimox)、尼可地爾（nicorandil)等，膽汁酸吸附劑如膽苯稀胺（cholestyramine)、固樂司替蘭 (colestilan)、鹽酸固樂西維蘭（colesevelam HC1)、 G T - 1 0 2 - 2 7 9等，鈉共桃膽汁酸轉移因子抑制劑如2 6 4W94 ' S-8 9 2 1、SD-56 1 3等，膽固醇酯轉移蛋白抑制劑如 PNU-107368E、 SC-795、 JTT-705、 CP-529414 等。以上各藥劑及丙丁酚、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑等特別有利於 64⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪 . 代謝異常。 . 食慾抑制劑可舉例如一元胺再吸收抑制劑 '血清素再吸收抑制劑、血清素釋放刺激劑、血清素促效劑（尤其5 Η T 2 c -、促效劑）、去曱腎上腺素再吸收抑制劑、去曱腎上腺素釋放 -剌激劑、cn -腎上腺素受體促效劑、jS2-腎上腺素受體促效 .劑、多巴胺促效劑、木麻素（C a η n a b i η 〇 i d )受體抗拮劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、Η 3 -組織胺受體抗拮劑、L -組胺酸' ® 萊普亭（1 e p t i n e )、萊普亭類似物、萊普亭受體促效劑、黑皮質素（Melanocartin)受體促效劑（尤其MC3-R促效劑、 MC4-R促效劑）、α-黑色素細胞刺激荷爾蒙、古柯鹼及安非 , 他命調節轉錄物、桃花心木蛋白質、腸抑制素促效劑、抑鈣素、抑鈣素基因相關胜肽、蛙皮素（Β 〇 m b e s i η )、縮膽囊素促效劑（尤其CCK-A促效劑）、皮促素釋放荷爾蒙、皮促素釋放荷爾蒙類似物、皮促素釋放荷爾蒙促效劑、尿皮質素（U r 〇 c 〇 r t i η)、體抑素、體抑素類似物、體抑素受體促效 9 . 劑、垂體腺苷酸環化酶活性化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養因子（cilialy neutropic factor)'促甲狀腺激素釋放荷爾蒙、神經調壓素、舒巴淨（s a u v a g i n e )、神經肽Y抗拮劑、鴉片胜肽（o p i o i d p e p t i d e )抗拮劑、甘丙胺素抗拮劑、黑色素濃縮荷爾蒙受體抗拮劑、刺鼠（agou t i ) 相關蛋白質抑制劑、阿來新（0 r e x i η )受體抗拮劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制劑如馬淨多（m a z i n d ο 1 )等，血清素再吸收抑制劑如鹽酸右芬氟拉明（d e X f e n f 1 u r a m i n e 65 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94〗06585 1361190 H C 1 ) '芬氟拉明（fenfluramine)、鹽酸·西布得拉明 (sibutramine HC1)、順丁烯二酸氟戊肟胺（fluvoxamine maleate)、鹽酸血得林（sertraline HC1)等，血清素促效劑如

伊諾得利普丹（inotriptan)、諾芬氟拉明（（+ )norfenfluramine) 等，去甲腎上腺素再吸收抑制劑如丁普羅比恩 (bupropione)、GW-3 2 0 6 5 9等，去甲腎上腺素釋放剌激藥如樂利普蘭（rol ipram)、YM-9 9 2等，腎上腺素受體促效劑如安非他命、右旋安非他命、芬他命（Phentermine)' 曱苯異丙胺（Benzphetamine)、甲基安非他命、二苯曱嗎、苯曱嗎、雙乙基四（diethylpropion)、去甲麻黃驗（pheny 1 propano 1 amine)、氣苄佐樂（clobenzorex)，多巴胺促效劑如E R - 2 3 0、多普利辛（d 〇 p r e X i η )、曱項酸溴隱亭 (bromocriptine mesylate)，木麻素受體抗拮劑如利莫那邦（r i m ο n a b a n t )等，γ-胺基丁酸受體抗拮劑如多必拉美 (topiramate)等，H3 -組織胺受體抗拮劑如GT-2394等，萊普亭、萊普亭類似物、萊普亭受體促效劑如LY-3.5 5 1 0 1等，縮膽囊素促效劑（尤其CCK-A促效劑）如SR-1 46 1 3 1、 SSR-125180' BP-3.200、 A-71623、 FPL-15849、 GI-248573、 GW-7178 、 GI-181771、 GW-7854、 A-71378 等，神經肽 Y抗拮劑如 SR-120819—A、 PD-160170、 NGD-95-卜 BIBP-3226 、 1 2 2 9-U-9 1 ' CGP- 7 1 6 8 3、BIBO-3 3 0 4、CP-6 7 1 9 0 6-0 1 ' J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94〗06585 66 ⑧ 1361190 化症、高血壓、臀血性心竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等，並由於在中框食慾調節系中促進或抑制腦内一元胺及生理活性胜肽之作用以抑制食慾、減少能量之攝取，故更適合肥胖症之治療。血管升壓素轉換酶抑制劑可舉例如卡托普利 (captopril)、順丁稀二酸恩納普利（enalapril-maleate)、阿拉西普利（alacepril)、鹽酸得拉普利（delapril HC1)、雷米普利

(ramipril)、賴諾普利（lisinopril)、哺 °坐普利（imidapril HC1 )、鹽酸洛丁新片（benazepri 1-HC1)、西樂那普利水合物 (Ceronapril-hydrate)、西拉查普利（cilazapril)、福西諾普利鈉（f osinopri 1 Na)、皮林多普利（perindopri 1)、莫弗地普利鈣 (moveltipril calcium)、鹽酸基那普利（Quinapril HC1)、鹽酸螺旋普利（sp i rapr i 1 HC1)、監酸替莫卡普利（t emocapr i 1 HC1 )、都闌多普利（trandolapr.il) ' 佐芬普利 #5(calcium zofenopril)、鹽酸莫西普利（moexipril)、樂替普利（rentiapril)等。血管升壓素轉換酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。中性肽鏈内切酶抑制劑如奧馬巴得樂（〇 m a p a t r i 1 a t ) 、MDL-100240、法西度得利（fasidotril)、新巴得樂 (sampatrilat)、GW-660511X、美山普利（mixanprU)、 SA-7060、E-4030、SLV-306、益加得利（eca(j〇tril)等。中性肽鏈内切酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症高血壓。血管升壓素I 1受體抗拮劑如康得沙丹西利得 (candesartan cilexetil)、康得沙丹西利得/氫氣嚷 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 67 1361190 °Hcandesartan cilexetil / hydrochlorothiazide)、樂沙丹 If (losarten K)' 益普樂沙丹（eprosartan mestlate)、況沙丹（valsarten)、得美沙丹（telmisartan)、益必沙丹 (i rbesarten) ' EXP-3174、L-158809、EXP-3312、歐美沙丹（olmesartan) ' 大索沙丹（tasosartan)、KT-3-671、 GA-0113、 RU-64276 ' EMD-90423、 BR-9701 等。血管升壓素I I受體抗拮劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓》

内皮素轉換酶抑制劑如CGS-3 1 447、CGS-3 5 0 66、 SM-19712等，内皮素受體抗拮劑如L-749805、TBC—3214、 BMS-182874、 BQ-610、 TA-0201、 SB-215355' PD-180988、西他仙丹（sitaxsentan) 、 BMS-193884 、達樂仙丹 (darusentan) 、 TBC-3711 、寶仙丹（bosentan)、替佐仙丹鈉（tezosentan)、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551 ' RPR- 1 1 8 0 3 1 A ' ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-5 4 6 ' 印拉仙丹（enrasentan)、BMS-207940等。此等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合於高血壓之治療。利尿劑可舉例如氣°塞酮（c h 1 〇 r t h a 1 i d ο n e )、美多拉松 (metolazone)、環戊氣噻畊（cyclopenthiazide)、三氣曱略 °塞 0 并（trichlormethazide)、氫氣 °塞。井 (hydrochlorothiazide)、氫氟0塞口并 (hydroflumethiazide)、 ¥ 氫氣0塞 0 并（benzylhydrochlorothiazide) ' 五氟替。塞 (卩611【11|1；121(16)、曱氣°塞°序（11161：11乂£：1〇1；111321(16)、°引達胺 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 68 ⑧ 1361190

(indapamide)、麵帕胺（tripamide)、阿佐嗟米 (azosemide)、益他克力寧酸（ethacrynic acid)' 多拉西邁（torasemide)、°比洛他尼（piretanide)、0夫0塞米 (furosemide)、丁尿胺（bumetanide)、美地克舍（meticrane)、康樂酸钟（potassium canrenoate)、螺内 §旨（spironolactone)、胺笨蝶咬（triamterene)、胺笨驗（aminophyline)、鹽酸喜克力他寧 (cicletanine HC1)' LLU-α、PNU-8 0873A ' 異山梨酯 (i sosorb i de)、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酿。坐胺 (acetazolamide)、美他佐拉邁（metazolamide)、FR-179544、 OPC-31260、力善伐丹（lixivaptan)、鹽酸可尼伐丹（conivaptan HC 1)等。利尿劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓 '鬱血性心竭、浮腫之治療。妈離子抗括劑可舉例如何拉尼地平（a r a n i d i p i n e )、鹽酸益福尼地平（efonidipine HC1)、尼卡地平（nicardipine HC1)、鹽酸巴尼地平（barnidipine HC1)、鹽酸必尼地平 (benidipine HC1)、鹽酸馬尼地平（ma，nidipine HC1)、喜爾尼地平（cilnidipine)、尼索地平（nisoldipine) '尼群地平（nitrendipine)、尼弗地平（nifedipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、費樂地平（felodipine)'驗性安樂地平 (amlodipine basylate)、普拉尼地平（pranidipine)、鹽酸樂加尼地平（lercanidipine HC1)、依拉地平 (isradipine)、益高地平（elgodipine)、阿塞爾尼地平 (azelnidipine)、樂息平（lacidipine)、鹽酸伐他尼地平 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 69 ⑧ 1361190 (vatanidipine HCl)' 樂美地平（lemildipine)、鹽酸地爾硫卓（diltiazem HC1)、順丁摊二酸可舍替善（clentiazem maleate)、鹽酸維拉帕米（verapamil HCl)、S維拉帕米 (S-verapamil)、鹽酸法蘇替（fasudil HC1)、鹽酸节丙洛 (bepridil HC1)、鹽酸甲氧帕米（gallopamil HC1)等。血管擴張性降血壓藥如吲達胺（indap am ide)、鹽酸多樂拉肼

(todralazine HC1)' 鹽酸海卓拉肼（hydralazine HC1)、卡樂拉拼（cadralazine)、布献 >4(budralazine)等。交感神經阻斷劑如鹽酸阿莫斯洛爾（a m 〇 s u 1 a 1 ο 1 H C 1 )、鹽酸特拉0坐0 并（terazosin HCl)、鹽酸布那座 n^Cbunazosin HCl)、鹽酸布拉〇坐D并（prazosin HC1)、甲續酸多沙°坐°丼（doxazosin mesylate)、鹽酸普萘洛爾（propranolol-HCl)、_阿替洛爾 (atenolol)、酒石酸美多普洛（metoprolol tartrate)、卡維地洛爾（carvedilol)、尼普拉洛爾（nipradilol)、鹽酸塞利洛爾、尼必洛爾（n e b i v ο 1 ο 1 )、倍他索洛爾 (betaxolol)、°弓丨°朵洛爾（pindolol)、鹽酸特他洛爾 (tertatolol HC1)、鹽酸貝凡洛爾（bevantolol HC1)、順丁稀二酸。塞嗎洛爾（t i m ο 1 ο 1 m a 1 e a t e )、卡地洛爾 (carteolol HCl)、反丁稀二酸比索洛爾（bisoprolol fumarate)、丙二酸波0弓I 洛爾（bopindolol malonate)、尼普拉洛爾（nipradilol) '硫酸喷布洛爾（penbutolol sulfate)'鹽酸醋丁洛爾（acebutolol HCl)、鹽酸替利索洛爾（tilisolol HC1)、納多洛爾（nadolol) '烏拉地爾 (urapidil)、0弓丨0朵拉明（indoramin)等。中柜性降血壓藥如 70 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 利血平（reserpine)等，ot2 -腎上腺素受趙促效劑如鹽酸可尼定（colnidine HC1)、甲基苯丙胺酸（methyldopa)、 CHF-1035、氯笨胺胍（guanabenz acetate)、鹽酸胍法新 (guanfacine HC1)、莫索尼定（moxonidine)、洛非西定 (lofexidine)、鹽酸他利必索（talipexole HC1)等。以上各藥劑特別適合治療高血壓。

抗血小板劑如鹽酸。塞氣匹定（ticlopidine HC1)、雙0i 達莫（dipyridamole)、西洛斯他唑（cilostazol)、二十五酸乙酯（ethyl icosapentate)、鹽酸沙寶格列替 (sarpogrelate HC1)、二鹽酸地拉齊普（dilazep 2HC1)、唑嘧胺（trapidil)、倍拉普羅斯鈉（beraprost Na)、阿司匹靈等。抗血小板劑特別有用於治療動脈粥樣硬化症、鬱血性心竭。尿酸生成抑制劑如別嘌醇（a 1 1 ο p u r i η ο 1 )、氧普利諾 (o x y p u r i η ο 1 )等，尿酸排泄促進藥如苯溴馬隆 (benzbromarone)、丙項舒（probenecid)等，展驗性化劑如碳酸氫鈉、檸樣酸鉀、檸襟酸納等。以上各藥劑特別適合治療高尿酸血症、痛風。例如與本發明之化合物组合使用時，於治療糖尿病最好由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥' 胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗括劑、胰島素受體激酶刺激劑、三狀酶I I 抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸碟酸酶丨b抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖_6_磷酸酶抑制劑、果糖 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190

二填酸酶抑制劑、丙嗣酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、 D-手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、及香樹素促效劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用更好；並由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、及胰島素或胰島素類似物等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用為最好。同樣地於治療糖尿病性併發症中，由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、 SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑 '二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙_酸去氫酶抑制劑、肝酷新生抑制劑、D -手肌醇、 72 312XP/發明說明書(補件)/94-08/941065S5 1361190 肝酸合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣 . 胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最终產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受，體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - κ Β抑制劑、，脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α-連結酸性二肽酶抑制 .劑、肤島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉 ® 鹼衍生物、尿核苷、5 -羥基-1-曱基乙内醯脲、EGB-761、必莫克默、舒得塞、Υ -1 2 8、止滨劑、渴劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗结劑、及利尿藥等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由搭糖還原酶抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、及血管升壓素I I受體抗拮劑等所構成群中 ^ 至少選取1種藥劑組合使用更好。又，於治療肥胖症方面，由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I 抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 Β抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、 - D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-08/94106585 73 ⑧ 1361190 香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、]腎上腺素受體促效劑、及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由糖吸收抑制劑' S G L T 2活性抑制劑、3 -腎上腺素受體促效劑、及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用更好。

使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，可因應用法而使用各種劑型。此種劑型可為散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖聚劑、鍵劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓塞劑、貼付劑等，以經口或非經口方式投藥。又本發明之醫藥組成物亦包括包含有消化道黏膜附著性製劑等緩釋性製劑 (例如，國際公開專利第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號說明書、國際公開專利第W 0 9 9 / 2 6 6 0 6號說明書、日本專利特開2 0 0 1 - 2 5 6 7 號公報）。此等醫藥組成物，因應其劑型，可以調劑學上使用之方法而與適當之賦形劑、分解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或稀釋•溶解，依常法進行調劑而予以製造。又，與其他藥劑組合使用時，各活性成分可同時或各別以上述相同方法製劑化而予以製造。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其有效成分之上述一般式（I)表示之化合物或其藥理學上容許之鹽或其等之前驅藥之投藥量，係依患者之年齡、性別、體重 '疾病及治療程度等而適當決定，但經口投藥時成人每日約 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 74 ⑧

1361190 0 . 1〜1 0 0 0 m g之範圍，非經口投藥時則成人 . 300mg範圍，並以每日1次或分成數次適當 _ 其他藥劑組合使用時，本發明之化合物之投藥劑之投藥量而減量。 , 【實施方式】 - [實施例] . 以下以參考例 '實施例及試驗例再詳細說容，但本發明不受該内容之限制。 ® (參考例1 ) 2 -溴-6 -氟苯甲醛在-7 8 °C及氬氣環境下，添加正丁基鋰（2 . .烷溶液、7. 03mL)於二異丙基胺（2.65mL)之四溶液中，在相同溫度下攪拌5分鐘。添加3-於反應混合物中，在相同溫度下攪拌1小時曱基甲醯胺（1 . 4 5 m L )於反應混合物中，在相 1 0分鐘後，添加飽和氣化敍水溶液，在冰Θ 分鐘。將混合物注入水中，以二乙醚萃取。飽和食鹽水洗清後，利用無水硫酸鎮進行乾趨除溶劑，得到標的化合物（3 . 4 3 g )。 1 H-NMR (CDC 13) δ ppm ： 7. 1-7. 2(1H, m), 7. 35-7. 45(1H, m), 7. 45-7. 55( 10. 36(1H, s) (參考例2 ) 4-溴笨并[b]噻吩每日約0 · 0 1〜投藥。又，與藥量可隨其他明本發明之内 44mol/L 正己氫呋。南（3 0 m L ) 溴基氟苯（3 g ) 。添力σ N，N -二同溫度下攪拌狀態下攪拌5 萃取物用水及燥，在減壓下 1 Η，m )， 3】2XP/發明說明書(補件)/94-0S/94】06585 75 ⑧ 1361190 在室溫下，添加硫醇乙酸甲酯（1 · 5 3 m L )於氫化鈉（5 5 %、 . 1 . 1 1 g )之二曱亞砜（2 0 m L )懸浮液中，攪拌1 5分鐘。添加2 - • 溴-6 -氟苯甲醛（3 . 4 3 g )之二甲亞硬（4 m L )溶液至反應混合物，室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物注入至水中，濾取 _ 所析出結晶，用水洗清後，減壓下進行乾燥，得到2 -甲氧 -羰基-4-溴苯并[b]噻吩（1. 52g)。將此懸浮於曱醇（20mL)-.水（1 0 m L )混合溶劑中，添加氫氧化鈉（0 · 9 1 g )，在5 0 °C下攪拌5小時。將反應混合物冰冷，添加2 m ο 1 / L鹽酸使成酸 ® 性，濾取所析出結晶，用水洗清後，減壓下進行乾燥，得 2 -羧基笨并[b ]噻吩（1 · 2 7 g )。對此添加銅粉（0 · 4 2 g )與喹啉 (1 0 m L )，1 9 0 °C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫， .添加2mol/L鹽酸（40mL)與醋酸乙酯（20mL)’授拌15分鐘。由混合物滤除不溶物，由渡液分離有機層。濾液之水層則以醋酸乙酯進行萃取。合併有機層，依序使用2 m ο 1 / L鹽酸、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸錢進行乾燥，減 • 壓下餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己炫），得到標的化合物（0 . 5 5 g)。 1H-NM R(CDC 13) δ ppm ： 7. 15-7.25(lH,m),7.45-7.6(3H,m),7.82(lH,d,J = 8.2Hz) (參考例3 ) 7-溴苯并[b]嘍吩在室溫下，添加碳酸鉀（5 · 4 8 g )於2 -溴硫酚（5 g )與2 -溴曱基-1,3-二口等0柬（dioxolan)(2.98mL)之 Ν,Ν-二曱基曱醯胺（5 0 m L )混合物中，授拌1夜。將反應混合物注入水中， 3 ] 2XP/發明說明書(補件)m-0S/94】06585 76 ⑧ 1361190

利用二乙醚萃取。將萃取物依序用水、lmol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑，得（2 -溴苯基硫甲基）-1 , 3 -二。号崠 (7 . 2 5 g )。在1 0 0 °C下，添加（2 -溴苯基硫甲基）-1，3 -二呤崠（7 _ 2 5 g )之氯苯（2 0 m L )溶液至多磷酸（2 0 g )與氣笨 (4 0 m L )之混合物中，加熱迴流8小時。將反應混合物冷卻至室溫，採取上清液。添加甲苯至殘渣，並於攪拌後再次採取上清液。合併上清液並於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於醋酸乙酯，依序使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘潰以石夕勝管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己统），得到標的化合物（2 · 2 7 g )。 . 丨H-NMR(CDCl〇 δ ppm ： 7.25(1H, t,J=7.8Hz),7.44(lH,d,J = 5.6Hz),7.45-7.55 (2H, in), 7. 77(1H, d, J = 7. 8Hz) (參考例4 ) 4-[(·5*)-2 -苯乙稀基]苯并[b]0塞吩將4 -溴苯并[b ]噻吩（0 . 5 5 g )、笨乙烯（0 · 8 9 m L )、三乙胺 (1.81mL)、醋酸鈀（II)(59mg)及三（2 -曱笨基）膦（0.16g)' 之乙腈（1 0 m L)混合物，在氣氣環境下加熱迴流1夜。利用二乙醚稀釋反應混合物，濾除不溶物。將濾液依序使用 1 m ο 1 / L鹽酸、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下飽除溶劑。將殘渣以石夕膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己烧~正己炫/醋酸乙醋=5 / 1 )，得到標的 77 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 化合物（0.56g)。 'H-NMRCCDCla) δ ppm ： 7. 2-7. 45(6H,di), 7. 51(lH,d, J = 5. 5Hz), 7. 55-7. 7(4H,m), 7. 81(1H, d, J - 7. 8Hz) (參考例5 )

7-[ (i1)-2-苯乙烯基]苯并[b]噻吩使用7 -溴苯并[b ]噻吩以替代4 -溴苯并[b ]噻吩，與參考例4相同方法製得到標的化合物。 H-NMRCCDCIO δ ppm ： 7. 25-7. 45(7H, m), 7. 5(lH,d, J = 5. 7Hz), 7. 55-7. 65(3H,m), 7. 77(1H, dd, J - 7. 9Hz, 1 . 1 Hz) (參考例6 ) 4-(2-苯乙基）苯并[b]噻吩添加2,4,6-三異丙基苯磺醯肼（5£)於4-[(表）-2-苯乙烯基]苯并[b]噻吩（0.56g)與三乙胺（2.63mL)之四氫呋喃 (2 5 m L )溶液中，在氣氣環境下加熱迴流1夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加2 m ο 1 / L鹽酸，攪拌1 0分鐘。將混合物注入水中，以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己烷），得到原料與標的化合物之混合物（0 . 4 3 g)。將此溶解於三乙胺 (2.04mL)與四氫0夫喃（18mL)，添加2,4,6 -三異丙基苯績酿肼（3 . 2 8 g )，在氬氣環境下加熱迴流1夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加2 m ο 1 / L鹽酸，攪拌1 0分鐘。將混合物注 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 78 ⑧ 1361190 入水中，以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後， . 以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己炫)，得到標的化合物（0 . 4 g )。 . 'H-NMRCCDCIO δ ppm ： 3. 0-3. 05(2H, ra), 3. 2-3. 3(2H, m), 7. 1-7. 35(7H, m), 7. 4-7. 5( 2H, m), 7. 75(1H, d, J- 8. 0Hz) (參考例7 ) • 7-(2-苯乙基）笨并[b]噻吩使用7-[U)-2-苯乙烯基]苯并[b]噻吩以替代4-[U) -2 -苯乙烯基]笨并[b ]噻吩，與參考例6相同方法製得到標的化合物。 'H-NMR(CDC 13) δ ppm ： 3. 05-3. 15(2H,m), 3. 15-3. 25(2H,m), 7. 1-7. 35(7H,m), 7. 38( lH,d,J - 5.4Hz),7.44(lH,d>J - 5.4Hz),7.77(lH,d,J =

7. 9Hz ) (參考例8 ) 2-(2, 3 ,4,6-四-0-f基-/3-D-葡哌喃聚糖基）-4-(2-苯乙基）笨并[b ]噻吩在-78°C及氬氣環境下，添加正丁基鋰（2.44mol/L正己烷溶液、0.69mL)於4-(2-苯乙基）苯并[b]噻吩（0.4g)之四氫呋喃（1 5 m L )溶液中，在相同溫度下攪拌3 0分鐘。添加 2，3，4，6 ·~四—ί?—卞基—D—ΐ]萄糖酸—1,5—内i旨（0.82g)之四氮呋喃（3 m L )溶液於反應混合物，冰冷下攪拌1 0分鐘。將反 79 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-08/941065S5 1361190

應混合物注入至飽和氬化銨水溶液中，以二乙醚萃取。將萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製 (溶出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1 )，得到2 , 3，4，6 -四-0-卞基_1_[4-(2 -苯乙基）苯并[b]°塞吩-2 -基]-D -葡略喊聚糖 (1.02g)。將此溶解於乙腈（13mL)，添加三乙基矽烷 (0. 42mL ) >在- 20°C下添加三氟化硼/二乙醚錯合物 (0 . 1 8 m L )，於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸鉀水溶液於反應混合物，以二乙醚萃取。將萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣以石夕勝管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己烧/醋酸乙醋=8 / 1 )，得到標的化合物（0 · 5 8 g )。 1H-NMR(CDC 13) δ ppm ： 2. 9-3. 05(2H, m), 3. 1-3. 25(2H, m), 3. 6-3. 7(2H, m), 3. 75-3. 9 (4H, m), 4. 1 1 (1H, d, J = 10. 4Hz), 4. 55-4. 75(5H, m), 4. 88 (lH，d，J = 10.7Hz)，4,92(lH，d,J = 11.0Hz)，4.96(lH,d，J = 11. 0Hz), 6. 9-7. 0(2H,m), 7.05-7.4(25H,m),7.47(lH,s)> 7. 7(1H, d, J = 8. 1Hz) (參考例9 ) 2 — (2, 3，4, 6_四—卞基_泛—D—ΐ] 0底0南聚糖基）—7 — (2 —苯乙基）苯并[b ]噻吩使用7-(2 -苯乙基）苯并[b]噻吩以替代4-(2 -笨乙基）苯并[b ]噻吩，與參考例8相同方法製得標的化合物。 *H-NMR(CDC 13) δ ppm ： 312XP/發明說明書(補件)/94-0S/94106585 80 ⑧ 1361190 3. 0-3. 2(4H,m), 3. 6-3. 7(2H,m), 3.75-3. 9(4H,m),4. ll(lH,d ,J = 10.3Hz),4.5-4.75(5HJm),4.87(lH>d,J = 10.7Hz),4.92 (lH，d，J = 11.0Hz)，4.97(lH,d，J = 11.0Hz), 6.95-7. 0(2H，m) ,7. 1-7. 45(26H, m), 7. 62(lH,d, J = 7. 8Hz) (實施例1 ) 2-(/3-D-葡哌嗓聚糖基）-4-(2-苯乙基）笨并[b]噻吩

在室溫下，添加三氟化硼/二乙醚錯合物（1.43mL)於 2-(2,3,4,6-四葡哌喃聚糖基）-4-(2-苯乙基）苯并[b]噻吩（0.58g)及乙硫醇（1.13niL)之氣化甲烷（10mL) 溶液中，攪拌3小時。添加飽和碳酸鉀水溶液於反應混合物，以醋酸乙酯萃取。將萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：氣化甲烷/曱醇=1 0 /1 )，得到標的化合物（9 4 m g )。 'H-NMR(CDsOD) δ ppm : 2. 95-3. 05(2H,m), 3. 15-3. 25(2H,m)> 3. 35-3. 55(4H, m), 3. 72 (lH,dd,J = 12.1Hz, 6.0Hz), 3. 92(lH，dd,J = 12.1Hz ,2.1Hz), 4.55(lH,d,J - 8.8Hz),7.06(lH,d,J = 6.8Hz),7. 1-7.3 (6H, ni), 7. 54(1H, s), 7. 66(1H, d, J = 8. 3Hz) (實施例2 ) 2-(/3 — D—ΐ] 0底°南聚糖基）—7 — (2 —苯乙基）笨弁[b]°塞吩使用2-(2, 3, 4, 6-四-6»-苄基-/3-D-葡哌喃聚糖基）-7-(2-笨乙基）苯并[b]。塞吩以替代2-(2, 3, 4, 6-四-0-苄基-iS-D-葡哌喃聚糖基）-4-(2-苯乙基）苯并[b]噻吩，與實 81 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 施例1相同方法製得標的化合物。 . 'H-NMR(CD3〇D) δ ppm ： 3.0-3. l(2H,m), 3. 1-3. 2(2H,m),3. 35-3. 55(4Η,ιη),3. 73(1H, dd, J = 12. lHz,5. 8Hz), 3. 93(lH,dd, J = 12. 1Hz, 2. 0Hz), 4. 54(1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 06(1H, d, J = 6. 5Hz), 7. 1-7. 3 C6H, in), 7. 41 ( 1H, s), 7. 5 5 - 7. 6 5 ( 1 H, m ) . (實施例3) ' 第1步驟 ® 苯并[b]噻吩-7-基-對曱苯甲酸基甲醇

由7 -溴苯并[b ]噻吩（1 · 0 g )、鎂（0 · 1 3 g )、觸媒量之碘及四氫呋喃（3 m L )，依循常法調製格任亞試劑。在氬氣環境及 0°C下，添加4-曱基苯甲醛（0.62g)之四氫呋喃（5mL)溶液於格任亞試劑溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌1夜，添加飽和氣化敍水溶液，以二乙喊萃取。將有機層用飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣以胺基丙基石夕膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：四氫呋喃）。隨後再以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己院/醋酸乙酯=6 / 1 )，得到黃色油狀物之標的化合物 (〇· 68g)。 1 H-NMR(CDC 1 3) δ ppm: 2.32(3H，s)，2.38(lH，d，J = 3.6Hz)，6.11(lH，d，J = 3.4Hz)， 7. 10-7. 20(2H,m), 7. 30-7. 45(5H,m), 7. 45-7. 50(lH,m), 7. 70 -7 . 8 0 ( 1 H , m ) 第2步驟 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 82 © 1361190 7-(4-甲苄基）-苯并[b]噻吩 . 在室溫下，添加三甲基氯化矽烷（1.5g)於碘化鈉（2.0g) 之乙腈（1 5 m L )懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1 5分鐘後，添加苯并[b]噻吩-7-基-對甲苯曱酸基甲醇（0.68g) ，，再於室溫下攪拌1 5分鐘。將反應混合物注入水中，利用 :己炫萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗清，以無水硫酸 V» .鎂進行乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己烷），得到無色油狀物之標的化 @ 合物（0.57g)。 'H-NMR(CDC 1 3) δ ppm ： 2. 31 (3H, s), 4. 20(2H, s), 7. 05-7. 14(3H, m), 7. 14-7. 20(2H, m . ),7.25-7.45C3H,m),7. 65-7.75(1H,m) 第3步驟

C 2, 3,4, 6 -四-苄基- l- [7-(4-曱苄基）-苯并[b]噻吩- 2-基]-D-葡哌喃聚糖

在- 78°C及氬氣環境下，添加正丁基鋰（2.71mol/L四氫呋喃溶液、0.88mL)於7-(4-甲节基）苯并[b]噻吩（0.57g) 之四氫呋喃（1 0 m L )溶液中。在相同溫度下攪拌3 0分鐘，添加2,3,4,6-四—0-苄基-〇-葡萄糖酸-1,5-内酯（1.2区）之四氫呋喃（5 m L )溶液。將反應混合物升溫至0 °C，攪拌1 0分鐘。將反應混合物注入至飽和氯化銨水溶液中，以二乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製 (溶出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1 )，得到標的化合物 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨06585 83 ⑧ 1361190 (1. 2g)。第4步驟 2-(2，3, 4, 6-四-0-苄基-)3-D-葡哌喃聚糖基）-7-(4-甲苄基）苯并[b ]噻吩

在-20°C下添加三氟化硼/二乙醚錯合物（2.0mL)於 2,3,4,6 -四-0-苄基- l- [7-(4-曱苄基苯并[b]嘍吩-2-基]-D -葡哌喃聚糖（1.2g)及三乙基矽烷（0.49mL)之乙腈 (1 5 m L )溶液中，授拌1小時。添加飽和碳酸鉀水溶液，以二乙醚萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下餾除溶劑，將殘渣以矽膠管柱色層分析法精製（溶出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=6 / 1 )，得到標的化合物（0.95g)。 'H-NMRCCDCls) δ ppm ： 2. 28(3H, s), 3.55-3. 70(2H, m), 3. 75-3. 85(4H,m), 4. 09(lH,d ,J = 10.5Hz),4. 15-4.20(2H,m),4.52(lH,d,J=10.4Hz),4.56 -4. 62(2H,m),4. 62-4. 72(2H,m),6. 90-7.00(2H,m),7.00-7.4 0(25H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 5 ( 1 H, m) 第5步驟 2-(iS-D-葡哌。南聚糖基）-7-(4-甲f基）苯并[b]噻吩在室溫下，添加三氟化硼/二乙醚錯合物（2. lmL)於 2-(2,3,4,6-四-0-苄基-i8-D-葡哌喃聚糖基）-7-(4-曱苄基）苯并[b]噻吩（0.95g)及乙硫醇（1.8mL)之氯化曱烷（15mL) 溶液中。反應混合物於室溫下攪拌3小時，添加飽和碳酸鉀水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗清， 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨06585 84 CD,

1361190 以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下餾除溶劑，將管柱色層分析法精製（溶出溶劑：氯化甲烷/曱得到標的化合物（0 · 1 6 g)。 'H-NMR(CD3〇D) δ ppm ： 2. 27(3H, s), 3. 30-3. 50(4H, m), 3. 69(1H, dd, J = 5 ,3. 90(lH,dd,J = 2.0, 12. lHz),4. 10-4. 15(2H,m) (lH,d, J = 9. 0Hz), 7.00-7. 15(5H,m), 7. 25-7. 35( 7. 35-7. 40(lH,m),7.55-7.70(lH,m) (實施例4 ~ 1 1 ) 使用相對應起始原料之化合物，與實施例3 得表1或表2所載化合物。殘渣以矽膠醇=1 0/1 )， ,9, 12. 1Hz) 4.50 I H , m ), 相同方法製

312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585

1361190 [表1 ] 實施例编號化學構造式實施例4

Ή-NMR (CD3OD) 6 p pm 1.19 (3H, t, J=7. 5Hz), 2.58 (2H, q, J=7. 5 Hz), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.8, 12. 1Hz), 3.90 (1H, dd, J=1.9, 12.1 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.50 (1H, d, J-8.8Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 實施例5

實施例6 實施例7 實施例8 實施例9

7.25- 7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60- 7.65 (1H, m)_ 3.35- 3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=6.0, 12.1Hz), 3.74 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J=1.8, 12. 1Hz), 4.12 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, ra), 7.35- 7.45 (1H, m), 7.60-7.65 (lH, m) 1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.8, 12.2Hz), 3.90 (1H, dd, J=2.0, 12.2Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9. 0Hz), 6. 75-6. 85 (2H, m), 7. 05-7. 20 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m)_ 2.42 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, >5.9, 12. 1Hz), 3.90 (1H, dd, J=2.0, 12.1Hz), 4.15 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.10-7.20 (5H, m), 7.25- 7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60- 7.70 (IH, m)_ 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=6.0, 12.0Hz), 3.90 (1H, dd, J=2. 0, 12.0Hz), 4.17 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9.2Hz), 6.90-7.00 (2H, ra), 7. 10-7.15 (1H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60- 7.70 (1H, m)_ 2.21 (3H, s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.70 (1H, dd, J=6.0, 12.2Hz), 3.91 (1H, dd, J=2.0, 12.2Hz), 4.17 (2H, s), 4.52 (1H, d, J=9. 3 Hz), 6.80-6.85 (]H, m), 7.00-7.30 (5H, m), 7.35-7.45 OH, m), 7. 60-7. 65 (1H, m) 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/9^08/94丨06%5 86 ⑧ 1361190 [表2 ] 實施例编號化學構造式 'H-NMR (CD3OD) δ p pm 實施例10 '。.《，-.( h〇 r rs HO %Y OH OH 2.26 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=6.0, ]2.0Hz), 3.90 (1H, dd, J=2.2, 12.0Hz), 4.14 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9. 1 Hz), 6.95-7.15 (5H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7. 60-7. 65 (1H, m) 實施例11 HO 〇H OH 3.30-3.50 (4H, m), 3.70 (1H, dd, >5.9, 12.0Hz), 3.90 (1H, dd, J=2. 2, 12.0Hz), 4.12 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=9.3Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.18-7.27 (4H, m), 7.18-7.35 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m) (實施例1 2〜1 6 )

使用相對應起始原料之化合物，與實施例1相同方法製得表3或表4所載化合物。 [表3 ] 實施例编號· 實施例12 化學構造式

實施例13

實施例14

'H-NMR (CD3OD) Sppm 2.80- 2.95 (2Η, m)，3. 10-3.20 (2Η, m)， 3.30- 3.55 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J=5.7, 12. 1Hz), 3.92 (1H, dd, J=2. 1, 12. 1Hz), 4.54 (1H, d, J=9.2Hz), 6.65-6.70 (2H, ra), 6.95-7.02 (2H, m), 7.03-7.08 (1H, in), 7.15-7.20 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m)_ 2.80- 3.00 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, ra), 3.30- 3.55 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J=6.0, 11.8Hz), 3.75 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J= 1.9, 11.8Hz), 4.55 (1H, d, J=9,7Hz), 6.75- 6.85 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7. 14- 7.20 (1H, m), 7. 51 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8. 5Hz)_ 2.85-2.95 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.30- 3.55 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J=6.0, 12.1Hz), 3.92 (1H, dd, J=2. 3, 12.1Hz), 4. 55 (1H, d, J=8. 9Hz), 6. 55-6. 70 (3H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (lH, m), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.7Hz) 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 87 1361190 [表4 ]

實施例编號化學構造式 ^-NIVIR (CD.OD) δ ppm 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.72 (lH, dd, J=6. 1, 11.9Hz), 3.72 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J= 實施例15 t ) HO j- OH :·' 〇 OH -_ · 2.4, 11.9Hz), 4.55 (1H, d, J=8.9Hz), 6.65-6.75 (2H, ra), 6.75-6.80 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz) 2.28 (3H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, in), HO.、.0 丫、/ 3.72 (1H, dd, >6.0, 12.1Hz), 3.92 (1H, 實施例16 I J i,~u HO· 丫 OH :·: OH 、-」、 dd, J=2.3, 12.1 Hz), 4.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.10 (5H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.52 (lH, m), 7.65 (1H, d, J=7. 9Hz) 表5所載化合物係可以與上述實施例.或參考例所記載之相同方法製造。 [表5 ]

312XP/發明說明書(補件)/94-08/94 ] 06585 88 1361190 (試驗例1 ) 人體S G L Τ 1活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT1及表現載體之基因重組

將人體小腸來源之全RNA(total RNA)(0ri gene公司製品）以寡去氧胸腺核苷（〇 1 i g 〇 d Τ )為引子進行反轉錄，製成 PCR放大用cDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR

法放大 Hediger 等報告之人體 SGLT1(ACCESSI0N: M24847) 之第1至第2005之驗基序列，並插入於 pcDNA3. 1( — )(Invitrogen公司製品）之多選殖位點 (Multiple CloningSite)。所插入之DMA鹼基序列與已報告之驗基序列為完全相'同。 (2)確立人體SGLT1安定表現株人體S G L Τ 1表現載體以s c a I消化成直鏈狀D N A後，以脂轉染法（lipofection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入至 CHO-K1 細胞中。使用 G418 lmg/mL (L I F E Τ E C N 0 L 0 G I E S公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，並用後述方法測定甲基-α-D-葡萄糖哌喃苷之攝取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為CS1-5-11D，隨後在 200jng/mL之G418存在下培養。 (3 )測定曱基-ο; - D -葡萄糖略喃皆（ο; - M G )攝取之抑制活性 C S 1 - 5 - 1 1 D細胞株以每孔3 X 1 0 4個之濃度接種於9 6孔微量培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液 (含140mM氣化納、2raM氣化斜' lmM氣化約、ImM氯化錢、 10mM 2—[4-(2-羥乙基）-1-哌畊基]乙磺酸、5mM三（羥甲基） 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94·08/94〗06585 S9

(D 1361190

胺基曱烷之缓衝液，ρ Η 7 . 4 )中混合添加有非放射性標識體 (Sigma.公司製品）與 l4C 標識體（Amersham Pharmacia B i otech公司製品）之α-MG混合物，其最终濃度調整為 1 m Μ。供試驗化合物溶解於二曱亞砜後，用蒸餾水適當稀釋後添加於含有1 mMa-MG之攝取用緩衝液，即為測定用緩衝液。對照组為不含試驗化合物之測定用緩衝液，而基礎攝取測定用則以1 4 0 m Μ氣化膽鹼取代氣化鈉調製基礎攝取測定用缓衝液。將上述培養之C S1細胞之培養基去除，每孔加入18〇mL前處理用緩衝液（不含α-MG之基礎攝取測定用緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複〗次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加入7 5 μ L測定用緩衝液及基礎攝取用緩衝液，於3 71下靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔以1 8 0 mL清洗用緩衝液（含1 0 mM非放射性標識體α-MG之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。隨後每孔加入7 5 μ L之0 . 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移動此細胞溶液於Pico-Plate(Packard公司製品）。加入15〇mL之 Microscint-40(Packard公司製品）並混合後，以微量閃爍計數器 TopCount(Microscintillation counter、 Packard 公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計算試驗化合物各濃度之曱基-α-D-葡萄糖α底喃苷攝取量。以對元標繪（1 〇 g i t ρ 1 〇 t)計算試驗化合物抑制5 0%曱基-α-D-葡萄糖哌喃苷之攝取的濃度（I C5〇值）。結果如表6所示。

90 312XP/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 試驗化合物 IC50 值（ηΜ) 實施例 1 220 (試驗例2 ) 人體SGLT2活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT2及表現載體之基因重組

將人體腎臟來源之全RNA(0ri gene公司製品）以寡去氧胸腺核苷為引子進行反轉錄，製成PCR放大用cDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR法放大R.G. Wells 等報告之人體 SGLT2(ACCESSI0N: M95549、 M95299)之第 2 至第2039之驗基序列（base sequence)，並插入於 pcDNA3. 1( — )(Invitrogen公司製品）之多選殖位點。此所插入之DNA鹼基序列與已報告之鹼基序列為完全相同。 (2)確立人體SGLT2安定表現株人體SGLT2表現載體以Sea I消化成直鏈狀DNA後，以脂轉染法（lipofection)(Effectene Transfection Reagent: QI AG ΕΝ)導入至 CH0-K1 細胞中。使用 G418 lmg/mL(LIFE TECN0L0GIES公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，並用後述方法測定甲基-α-D-葡萄糖哌喃苷之攝取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為CS2-5E，隨後在 200pg/mL之G418存在下培養。 (3 )測定甲基一α-D-葡萄糖哌喃苷（α—M G )攝取之抑制活性 CS 2- 5 Ε細胞株以每孔3 X 1 0 4個之濃度接種於9 6孔微量· 培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液（含 1 4 0 m Μ氣化納、2 m Μ氣化钟、1 m Μ氣化釣、I m Μ氣化錢、1 0 m Μ 91 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-08/94106585 1361190 2—[4 — (2 — 乙基）_1— 0底°并基]乙績酸、5πιΜ二（經甲基）胺基 . 曱烷之缓衝液，p Η 7 . 4 )中混合添加有非放射性標識體 (Sigma 公司製品）與 14C 標識體（Amersham Pharmacia B i otech公司製品）之α-MG混合物，其最終濃度調整為 . 1 m Μ。試驗化合物溶解於二甲亞颯後，用蒸餾水適當稀釋後 -添加於含有1 mMa-MG之攝取用緩衝液，即為測定用緩衝 , 液。對照組為不含試驗化合物之測定用緩衝液，而基礎攝取測定用則以1 4 0 m Μ氯化膽鹼取代氣化鈉調製基礎攝取測 Φ 定用緩衝液。將上述培養之細胞之培養基去除，每孔加入 1 8 0 μ L前處理用缓衝液（不含α- M G之基礎攝取測定用緩衝液），於3 71靜置1 0分鐘。此操作再重複1次後，去除前 . 處理用緩衝液，每孔各加入7 5 μ L測定用緩衝液或基礎攝取用緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔以1 8 0 μ L之清洗用緩衝液（含1 0 m Μ非放射性標識體 α-MG之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。隨後每孔加入 7 5 μ L之0 . 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移動此細胞溶液於 Pico-Plate(Packard 公司製品）° 加人 150/xL 之 M i c r 〇 s c i n t - 4 0 ( P a c k a r d公司製品）並混合後，以微量閃燦計數器T 〇 p C 〇 u n t ( P a c k a r d公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計算試驗化合物各濃度之甲基-α-D-葡萄糖哌喃苷攝取量。以對元標繪計算試驗化合物抑制5 0%曱基-α-D-葡萄糖哌喃苷之攝 " 取的濃度（I Cw值）。結果如表7所示。 [表7] 312XP/發明說明書(補件)/94-08/941065S5 92

1361190 試驗化合物 I C5〇值（nM) 實施例 1 58 實施例 2 130 實施例 3 2. 0 (產業上之可利用性）本發明之上述一般式（I )所示之縮合雜環衍生物理學上容許之鹽及其等之前驅藥，係表現抑制人體活性作用，能夠抑制小腸中之葡萄糖吸收或能夠抑再吸收葡萄糖，而抑制血糖值之上升或使血糖值減此，依據本發明，可提供優良之糖尿病、飯後高血萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症等因高血起之疾病之預防或治療劑。、其藥 SGLT 制腎臟低》因糖、葡糖症引

312XP/發明說明書(補件)/94-08/94丨06585 93

Claims

I年月日修(更)正4 ίSCI .8. 1-_% AUG 0.1 2011 替換本 I361190_ ¥告本 ~~申請專利範圍 1. 一種縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，其特徵為，以下述一般式（I)所示：

(式中： R5及R6各自獨立為氫原子、羥基、鹵素原子、1-6烷基、

C2-6烯基、C2-6炔基（alkynyl)、Ci-6院氧基、C2-6稀氧基、 Cl-6烧硫基、C2-6稀硫基、齒化（Cl-6烧）基、齒化（Cl-6烧氧）基、鹵化（Cl-6烧硫）基、經（Cl-6院）基、經（C2-6稀）基、經 (Cl-6烷氧）基、羥（Cl-6烷硫）基； Q為—C丨-6伸烧基—、_Cl-6伸院基——Cl-6伸烧基-S -、—0 — Cl-6 伸烧基—、—S — Cl-6 伸烧基—，環A為苯基）；另一方為氬原子； R2與R3為氫原子； A1 為 0 、 S 或 NR9 ; 94 94106585 1361190 A2為CH或N ; R9為氫原子或Ch烷基； G為以·~~般式（G-1)或（G-2)所不之基， E2

(G-1) OH

E1為氫原子、氟原子或羥基； E2為氫原子、氟原子、曱基或羥曱基]。 2. 如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Q為亞曱基、伸乙基、-0CH2- 、 -CH2〇- 、 -SCH2-或-CH2S-°

3. 如申請專利範圍第2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Q為伸乙基。 4. 如申請專利範圍第2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，Q為亞曱基。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，其中，G為以下式表示之基：

OH 95 94106585

1361190 6. —種醫藥組成物，其特徵為，含有申請專利範圍項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有分0 7. —種人體S G L T活性抑制劑，其特徵為，含有申利範圍第1項之缩合雜環衍生物或其藥理學上所容許作為有效成分。 8. 如申請專利範圍第7項之人體S G L T活性抑制劑中，SGLT 為 SGLT1 及 /或 SGLT2。 9.如申請專利範圍第7項之人體S G L T活性抑制劑為飯後高血糖抑制劑。 1 〇 .如申請專利範圍第7項之人體S G L T活性抑制劑為由高血糖症所引起疾病之治療劑，該由高血糖症所疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發肥胖症、高膜島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風所構成群組中病。 1 1 .如申請專利範圍第7項之人體S G L T活性抑制劑為阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止劑 1 2 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中，j 為緩釋性製劑。 1 3 .如申請專利範圍第7項之人體SGLT活性抑制劑中，劑型為緩釋性製劑。 1 4 . 一種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或； 94106585 第1 效成青專之鹽，其，其，其引起症、高三壓、之疾，其〇 Η型，其 t藥 96 1361190 理學上所容許之鹽之應用，係用以製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物。

15. —種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽之應用，係用以製造因高血糖症所引起疾病之治療用醫藥組成物，該由高血糖症所引起疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖时性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血.症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症及痛風所構成群組中之疾病。 1 6 . —種申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽之應用，係用以製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物。 1 7.如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中，係與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、膜· 島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗括劑、騰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B 抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（D-chiroinositol)、肝糖合成酵素激酶-3 抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物 (advanced glycation endproducts)生成抑制劑、蛋白質 97 94106585 1361190

激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - κ Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α-連結酸性二肽酶（N-acetylated-α—linked-acid dipeptidase)抑制劑、肤島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗（carnitine)、鹽酸左旋西’卡敏 (levacecarnine HC1)' 氯化左旋肉毒驗'(levocarnitine chloride)、左旋肉毒驗（levocarnitine) 、 ST-261 、尿核苷、5 -經基—1-曱基乙内醯脲、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞（s u 1 〇 d e X i d e )、止瀉劑、萬劑、經曱基戊二酿輔酶A 還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、β 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚 (Probuco 1 ) >曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、於驗酸、路驗醢胺、於酸環己醇S旨（Nicomol)、於酸戊四醇S旨（Niceritrol)、阿西莫司（acipimox)、尼可地爾（nicorandil)、膽汁g曼吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑 '血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中柩性降血壓劑、α2-腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、展酸生成抑制劑、尿 98 94106585 1361190 酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑組合而成。

1 8.如申請專利範圍第7項之人體SGLT活性抑制劑，其中，係與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白·質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、搭糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - κ Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α-連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、PDGF-ΑΑ、PDGF-BB、PDGF-ΑΒ、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氣化左旋肉毒驗、左旋肉毒驗、ST-261、尿核苷、5 -經基-1-曱基乙内醯脲、必莫克默、舒得塞、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、β3-腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶Α:膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶 99 94106585 1361190

抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食愁抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、jk管升壓素II受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中框性降血壓劑、 α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑組合而成。 19. 一種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物， (A )為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、 100 94106585 1361190

醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - κ Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氣化左旋肉毒驗、左旋肉毒驗、ST-261、尿核普、5 -輕基-1 -曱基乙内醯脲、必莫克默、舒得塞、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、β3-腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食您抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓劑、 α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑。 20. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造 101 94106585 1361190 因高血糖症所引起疾病之治療用醫藥组成物， (A)為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，及

(B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、搭糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - κ Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α-連结酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氯化左旋肉毒鹼、左旋肉毒驗、ST-261、尿核苷、5 -經基-1-甲基乙内醯脲、必莫克默、舒得塞、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、β 3_腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶 102 94106585 1361190

抑制劑、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁釀轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食愁抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素II受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、 α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑。 21. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物， (A )為申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上容許之鹽，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣令成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣 103 94106585 1361190

胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子NF-κΒ抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν-乙醯化-α-連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、PDGF-AA' PDGF-BB、PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氮化左旋肉毒驗、左旋肉毒驗、ST-261、尿核苦、5 -輕基-1-曱基乙内醯脲、必莫克默、舒得塞、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、β 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升塵素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、約離子抗拮劑、血管擴張性降也壓劑、交感神經阻斷劑、中枢性降血壓劑、 α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑及尿鹼性化劑所構成群組中之至少1種藥劑。 104 94106585