CN102267993B - 一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类多羟基去甲基托品烷生物碱及应用。该化合物的结构式如式I所示，其中，n＝0或1；R1、R2、R3选自下述任意一种：氢、苄基、苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基；R4选自下述任意一种：氢、氰基、硝基、甲氨基、酯基、羧基、羟甲基、甲基、三氟甲基、氟、苯基及取代的苯基；R5为氢及C1-18直链或支链饱和烷基；R6选自下述任意一种：氢、羟甲基、苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄氧甲基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基；X为氢、羟基、氟、氯或溴。经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对α-葡萄糖苷酶具有专一的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
亚氨基糖，从结构上来说是一种单糖的类似物，是糖环中的氧原子被氮原子所取代的产物，它可以通过模拟酶和底物结合的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此，是一类重要的糖苷酶抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性[(a)Stütz，A.E.Iminosugars as Glycosidase Inhibitors：Nojirimycin and Beyond；Wiley-VCH：Weinheim，1999.(b)Compain，P.等，Iminosugars：From Synthesis to Therapeutic Applications；Wiley，2007.(c)Asano，N.；Nash，R.J.；Molyneux，R.J.；Fleet，G.W.J.Tetrahedron：Asymmetry2000，11，1645-1680.(d)Watson，A.A.；Fleet，G.W.J.；Asano，N.；Molyneux，R.J.；Nash，R.J.Phytochemistry 2001，56，265-295.]。目前，已经有两种作为临床使用的药物，包括治疗高雪氏病的Zavesca(米格鲁特)和治疗II型糖尿病的Miglitol(米格列醇)，以及仍处于临床阶段的亚氨基糖及其结构修饰物，如Celgosivir(castanospermine的丁酰基修饰物，治疗丙型肝炎)，swainsonine(苦马豆素，抗肿瘤)、DAB-1(1，4，-dideoxy-D-arabinitol，治疗糖尿病)等[(a)Graeme Home；Francis X.Wilson；Jon Tinsley；David H.Williams and Richard Storer.DrugDiscovery Today，In Press.(b)Bryan G. Winchester，Tetrahedron：Asymmetry 2009，2O，645-651.(c)Naoki Asano，Current Topics in Medicinal Chemistry 2003，3，471-484.]。
亚氨糖类生物碱按其结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯里士啶类、吲哚里士啶类和去甲托品烷类。而多羟基去甲托品烷生物碱因其具有独特的双环结构和重要的药理活性，引起了合成化学家和药物学家的极大兴趣。目前已有二十几种多羟基去甲基托品烷生物碱被分离出来。包括以calystegine为代表的1-羟基多羟基去甲托品烷生物碱和以(-)-erycibelline和baogongteng C为代表的多羟基去甲托品烷生物碱。[(a)Tepfer；A.Goldmann；N.Pamboukdjian；M.Maille；A.Lepingle；D.Chevalier；J.Denarie and C.Rosenberg.J.Bacteriol.，1988，170，1153-1161.(b)Birgit
Nat.Prod.Rep.，2004，21，211-223.(c)Bekkouche，K.，Daali，Y.，Cherkaoui，S.，Veuthey，J.-L.，Phytochemistry 2001，58，455-462.(d)Schimming，T.，Tofern，B.，Mann，P.，Richter，A.，Jenett-Siems，K.，
B.，Asano，N.，Cupta，M.P.，Correa，M.D.，Eich，E.Phytochemistry 1998，49，1989.(e)Asano，N.；Yokoyama，K.；Sakurai，M.；Ikeda，K.，Kizu，H.；Kato，A.；Arisawa，M.；Hoke，D.；
B.；Watson，A.A.；Nash，R.J.Phytochemistry 2001，57，721-726.]。它们大多是β-葡萄糖苷酶和α-半乳糖苷酶的有效抑制剂，而且对各种来源的海藻糖酶具有专一的抑制活性。因此，是一种非常好的治疗与代谢相关的疾病(如高雪氏病和法布里病)的药物先导化合物[(a)Asano，N.；Kato，A.；Miyauchi，M.；Kizu，H.；Tomimori，T.；Matsui，K.；Nash，R.J.；Molyneux，R.J.Eur.J.Biochem.1997，248，296-303.(b)Asano，N.；Kato，A.；Kizu，H.；Matsui，K.；Griffiths，R.C.；Jones，M.G.；Watson，A.A.；Nash，R.J.Carbohydr.Res.1997，304，173-178.]。关于这类化合物的合成人们给予了极大地关注[(a)Gian P. Pollini，Simonetta Benetti，Carmela De Risi，and Vinicio Zanirato，Chem.Rev.2006，106，2434-2454.(b)Philip R.Skaanderup，Robert Madsen，Chem.Commun.，2001，1106-1107.(c)Jose′Marco-Contelles，and Elsa de Opazo，J.Org.Chem.2002，67，3705-3717.(d)Philip R.Skaanderup，Robert Madsen，J.Org.Chem.2003，68，2115-2122.(e)Moosophon，P.；Baird，M.C.；Kanokmedhakul，S.；Pyne，S.G.Eur.J. Org.Chem 2010，17，3337-3344.(f)R.N.Monrad，C.B.Pipper，R.Madsen，Eur.J. Org.Chem.2009，3387-3395；(g)R.Csuk，E.Prell，S.Reissmann，Tetrahedron 2008，64，9417-9422.(h)T.Faitg，J.Soulie，J.-Y.Lallemand，L.Ricard，Tetrahedron：Asymmetry 1999，1O，2165-2174.]。但是上述方法都有各自的缺陷，如步骤冗长，产率低下。
多羟基环状硝酮是有机合成中的重要中间体[(a)Wang，W.-B.；Huang，M.-H.；Li，Y.-X.；Rui，P.-X.；Hu，X.-G.；Zhang，W.；Su，J.-K.；Zhang，Z.-L.；Zhu，J.-S.；Xu，W.-H.；Xie，X.-Q.；Jia，Y.-M.；Yu，C.-Y.Synlett 2010，488；(b)Tsou，E.-L.；Yeh，Y.-T.；Liang，P.-H.；Cheng，W.-C.Tetrahedron 2009，65，93；(c)Brandi，A.；Cardona，F.；Cicchi，S.；Cordero，F.M.；Goti，A.Chem.Eur.J.2009，15，7808.)，它可以作为亲电试剂和亲核试剂发生金属加成反应，[(a)Cardona，F.；Moreno，G.；Guarna，F.；Vogel，P.；Schuetz，C.；Merino，P.；Goti，A.J. Org.Chem.2005，7O，6552.(b)Cardona，F.；Moreno，G.；Guarna，F.；Vogel，P.；Schuetz，C.；Merino，P.；Goti，A.J.Org.Chem.2005，70，6552.]，也可以和烯烃发生1，3-偶极环加成反应[(a)Gothelf，K.V.；
K.A.Chem.Rev.1998，98，863.(b)Brandi，A.；Cicchi，S.；Cordero，F.M.；Goti，A.Chem.Rev.2003，103，1213.]，同时还可以发生极性反转和醛酮及α，β不饱和酯、酰胺发生偶联反应来构建碳-碳单键[(a)Masson，G.；Py，S.；Vallée，Y.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，1772-1775.(b)Masson，G.；Cividino，P.；Py，S.；Vallée，Y.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，2265-2268.(c)Johannesen，S.A.；Albu，S.；Hazell，R.G.；Skrydstrup，T.Chem.Commun.2004，17，1962-1963.]。
发明内容
本发明的目的是提供一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法。
本发明所提供的化合物结构如式I所示：
式(I)
其中，n＝0或1；
R1、R2、R3独立的选自下述基团中的任意一种：氢，苄基，苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基；
R4为哌啶环或四氢吡咯环部分任一位置的取代基，其选自下述基团中的任意一种：氢、氰基、硝基、甲氨基、酯基、羧基、羟甲基、甲基、三氟甲基、氟、苯基及被任意取代基单一至全取代的苯基；
R5为氢及C1-18直链或支链饱和烷基；
R6选自下述基团中的任意一种：氢，羟甲基，苄氧甲基，苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄氧甲基，乙酰基，甲氧甲基，乙氧甲基，异亚丙基和环己酮基；
X为氢、羟基、氟、氯或溴；
但不包括式(I-3)所示化合物
本发明所有化合物的立体构型不做明确规定，不同的立体异构体可以通过选择相应构型的单糖作为起始原料进行制备。
具体地讲，上述式I所示的化合物可为除了式(I-3)之外的式(I-1)至式(I-36)的任一结构所示化合物：
本发明的另一目的在于提供任一上述的结构的多羟基去甲基托品烷生物碱的制备方法，
其中，制备式I-(1-7)结构的多羟基去甲基托品烷类生物碱衍生物的方法，包括下述步骤：a)使式III结构的多羟基环状硝酮与有机金属试剂进行亲核加成反应，得到式IV结构的环状羟胺；
(式III) (式IV)
其中，R1、R2、R3独立的选自下述基团中的任意一种：氢、苄基、一至全取代的苄基、乙酰基、异亚丙基和甲氧基；R4为氢或甲基；R6为氢或羟甲基；
b)将式IV结构的羟胺与氧化剂反应，得到式V结构的环状硝酮；
(式V)
其中，R1、R2、R3、R4、R6同式IV；
c)将式V结构的环状硝酮在有机溶剂中回流，得到式VI结构的异恶唑啉；
(式VI)
d)式VI结构的异恶唑啉在催化剂作用下进行加氢还原，得到所述式I-1～7结构的多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物。
(式I-1-7)
其中，步骤a)中所述有机金属试剂包括但不限于有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂、有机硅试剂等，反应在无水的非质子性溶剂如乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯甲烷中进行，优选为THF/Et2O(体积比为1∶1)的混合溶剂。反应温度一般为-80℃至室温进行，优选为0℃。
步骤b)所用的氧化剂为一般常用的有机或无机氧化剂，包括但不限于二氧化锰、oxone(过硫酸氢钾)、HgO、NaClO、PCC(氯铬酸吡啶)、H2O2等都能够很好的氧化该反应，优选为MnO2；反应所用溶剂为常用有机溶剂、混合溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，优选CH2Cl2。
步骤c)中所用有机溶剂包括但不限于甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为甲苯。
步骤d)中包括但不限于Pd/C，Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂等常用的脱保护试剂，或者路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
本发明所提供的制备式I-8/10/11结构的多羟基去甲基托品烷类生物碱衍生物的方法，包括下述步骤：a)将式III所示的多羟基环状硝酮与卤代乙酸乙酯和金属进行Reformatsky(雷福尔马茨基反应)亲核加成反应，得到式VII结构的五元环内酯；
(式III) (式VII)
其中，R1、R2、R3独立的选自下述基团中的任意一种：氢、苄基、一至全取代的苄基、乙酰基、异亚丙基和甲氧基；R6为氢；
b)将式VII结构的五元环内酯在还原剂作用下进行还原反应，得到式VIII结构的羟乙基取代羟胺；
(式VIII)
c)将式VIII结构的羟胺与氧化试剂反应，得到式IX结构的环状硝酮；
(式IX)
d)将式IX结构的环状硝酮先进行羟基的氧化，得到式X结构的醛；醛在单电子偶联试剂碘化钐及添加剂作用下成环，得到式XI结构的桥环羟胺；
(式X) (式XI)
e)式XI结构的桥环羟胺先还原为式XII结构的胺，随后将式XII结构的胺催化氢化，得到所述式I-8/10/11结构的多羟基去甲基托品烷生物碱。
(式XII) [式I-(8/10/11)]
其中，步骤a)所述卤代乙酸乙酯中的卤素可以是Cl、Br、I中的任何一种，所用金属包括但不限于Zn、Cr、SmI2、In等金属及其盐。
步骤b)所用的还原剂为负氢还原剂如LiAlH4、BH3等，优选为LiAlH4。所用溶剂可以是THF、甲苯等非质子性溶剂。
步骤c)所用的氧化试剂为一般常用的有机或无机氧化剂，包括但不限于二氧化锰、oxone(过硫酸氢钾)、HgO、NaClO、PCC(氯铬酸吡啶)、H2O2等都能够很好的氧化该反应，优选为MnO2；反应所用溶剂为常用有机溶剂、混合溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，优选CH2Cl2。
步骤d)氧化羟基所用氧化剂包括但不限于PCC(氯铬酸吡啶)、PDC(氯重铬酸吡啶)、IBX(邻碘苯甲酸)、DMP(戴斯-马丁氧化剂)、(COCl)2/DMSO/Et3N等，优选为(COCl)2/DMSO/Et3N。成环所用添加剂包括但不限于H2O、MeOH(甲醇)、t-BuOH(叔丁醇)、HMPA(六甲基磷酰三胺)、LiCl等常见的质子性溶剂、路易斯碱或路易斯酸，优选为H2O。
步骤e)中所用还原剂包括但不限于金属单质如锌粉、铟、钐、铁等，优选为铁。氢化所用催化剂中包括但不限于Pd/C，Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂等常用的脱保护试剂，或者路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
本发明所提供的制备式I-9/12结构的多羟基去甲基托品烷类生物碱衍生物的方法，包括下述步骤：a)将式III结构的多羟基环状硝酮与溴丙醛缩二甲醇和金属镁制得的格氏试剂发生亲核加成反应，得到式XIII结构的羟胺；
(式III) (式XIII)
其中，R1、R2、R3独立的选自下述基团中的任意一种：氢、苄基、一至全取代的苄基、乙酰基、异亚丙基和甲氧基；R6为氢；
b)将式XIII结构的羟胺与氧化试剂反应，得到式XIV结构的环状硝酮；
(式XIV)
c)将式XIV结构的环状硝酮在酸作用下脱除保护基，得到式XV结构的醛，然后再将所得醛XV在单电子偶联试剂碘化钐及添加剂作用下成环，得到式XVI结构的桥环羟胺；
(式XV) (式XVI)
d)式XVI结构的桥环羟胺催化氢化，得到所述式I-9/12结构的多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物。
(式I-9/12)
其中，步骤a)中所用的无水溶剂一般为THF、Et2O、CH2Cl2等非质子性溶剂，优选为THF。一般在-80℃至室温进行，优选为0℃。
步骤b)所用的氧化剂为一般常用的有机或无机氧化剂，包括但不限于二氧化锰、oxone(过硫酸氢钾)、HgO、NaClO、PCC(氯铬酸吡啶)、H2O2等都能够很好的氧化该反应，优选为MnO2；反应所用溶剂为常用有机溶剂、混合溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，优选CH2Cl2。
步骤c)反应一般使用的酸为常用的有机酸或无机酸，如对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸等，优选为对甲苯磺酸。反应所用的添加剂为一般的质子性溶剂，如水、甲醇、叔丁醇等或路易斯碱，如HMPA等，优选为H2O。
步骤d)中包括但不限于Pd/C，Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂等常用的脱保护试剂，或者路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
本发明所提供的制备式I-14至式I-18结构的多羟基去甲基托品烷类生物碱衍生物的方法，包括下述步骤：a)将式X结构的醛与不同取代基的叶里德试剂反应，得到式XVII结构的硝酮；
(式X) (式XVII)
b)将式XVII结构的硝酮在有机溶剂中回流，得到式XVIII结构的异恶唑啉；
式XVIII
c)将式XVIII结构的异恶唑啉催化氢化，得到所述式I-14至式I-18结构的多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物。
(式I-14-18)
其中，步骤a)所述溶剂包括但不限于THF、甲苯、CH2Cl2等常用有机溶剂，优选为THF。
步骤b)中所用溶剂为一般的有机溶剂，包括但不限于甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为甲苯。
步骤c)中包括但不限于Pd/C，Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂等常用的脱保护试剂，或者路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
式I中其他化合物的制备是通过上述反应步骤中的中间体经过合适的化学转化实现的，，制备式(I-13)、式(I-19-26)、式(I-36)化合物的化学反应流程见图11，制备式(I-27-35)化合物的化学反应流程见图12。其中，P为合适的保护基。
本发明所用的起始原料——式III结构的多羟基环状硝酮，可由糖进行制备，常用的糖有木糖、阿拉伯糖、核糖、甘露糖等，其制备方法可参考如下专利及文献[(a)一种制备多羟基环状硝酮的方法，申请号：200610066638.0.(b)Tsou，E.-L.；Yeh，Y.-T.；Liang，P.-H.；Cheng，W.-C.Tetrahedron 2009，65，93-100(c)傅颖，中国科学院化学研究所博士论文，2006，第二章。(d)C.-Y.Yu and M.-H.Huang，Org.Lett.，2006，8，3021-3024.(e)Tamura，O.；Toyao，A.；Ishibashi，H.Synlett 2002，1344-1346.(f)W.B.Wang，M.H.Huang，Y.X.Li，P.X.Rui，X.G.Hu，W.Zhang，J.K.Su，Z.L.Zhang，J.S.Zhu，W.H.Xu，X.Q.Xie，Y.M.Jia and C.Y.Yu，Synlett，2010，3，488-492.]
具体的讲，上述式III所示的化合物的结构包括但不限于以下任一结构：
式III-a 式III-b 式III-c 式III-d
本发明所有化合物的立体构型不做明确规定，不同的立体异构体可以通过选择相应构型的单糖作为起始原料，按照合成硝酮的方法制备具有专一立体化学的多羟基环状硝酮，并以此为合成的手性中间体，通过亲核加成、羟胺再氧化、分子内的1，3-偶极环加成或SmI2诱导的分子内还原偶联构建桥环、脱保护等操作，快速、简洁、高效的构建多羟基去甲基托品烷生物碱，为该类化合物的多样性合成提供了一条有效的合成途径。
式I所示化合物药学上可接受的盐或其水合物也属于本发明的保护范围。
本发明的再一个目的是提供式I所示化合物的应用。
本发明所提供的的式I结构的化合物或其盐或其水合物可用于制备糖苷酶抑制剂。
所述糖苷酶可以是α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α，α-海藻糖酶或淀粉葡糖苷酶。
式I结构的化合物或其盐或其水合物还可用于制备下述任意一种药物：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。
以式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物为有效成分制备的下述药物也属于本发明的保护范围：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及任选的其他添加剂。用式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
所述药物可利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮，经粘膜肠内给药，以及皮下、肌肉或静脉注射给药。本发明所述化合物或它们在药学上可以接受的简单衍生物，可以单独给药，或与已知其他糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。
本发明提供的化合物经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对α-葡萄糖苷酶具有专一的抑制活性，其中，I-2、I-5、I-9均是α-葡萄糖苷酶的强抑制剂。
附图说明
图1为制备式I(8-12)化合物的化学反应流程图。
图2为实施例1中制备式(I-1)化合物的化学反应流程图。
图3为实施例2中制备式(I-2)和式(I-5)化合物的化学反应流程图。
图4为实施例3中制备式(I-3)和式(I-6)化合物的化学反应流程图。
图5为实施例4中制备式(I-4)和式(I-7)化合物的化学反应流程图。
图6为实施例5中制备式(I-8)化合物的化学反应流程图。
图7为实施例6中制备式(I-10)化合物的化学反应流程图。
图8为实施例6中制备式(I-11)化合物的化学反应流程图。
图9为实施例7中制备式(I-9)化合物的化学反应流程图。
图10为实施例8中制备式(I-12)化合物的化学反应流程图。
图11为制备式(I-13)、式(I-19-26)、式(I-36)化合物的化学反应流程图。
图12为制备式(I-27-35)化合物的化学反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均从商业途径获得。
下述实施例中所用原料(III-a)-(III-d)所示的化合物是按照以下专利文献和非专利文献提供的方法合成的：(a)一种制备多羟基环状硝酮的方法，申请号：200610066638.0。(b)Tsou，E.-L.；Yeh，Y.-T.；Liang，P.-H.；Cheng，W.-C.Tetrahedron 2009，65，93-100.(c)傅颖，中国科学院化学研究所博士论文，2006，第二章；(d)C.-Y.Yu and M.-H.Huang，Org.Lett.，2006，8，3021-3024.(e)Tamura，O.；Toyao，A.；Ishibashi，H.Synlett 2002，1344-1346.(f)W.B.Wang，M.H.Huang，Y.X.Li，P.X.Rui，X.G.Hu，W.Zhang，J.K.Su，Z.L.Zhang，J.S.Zhu，W.H.Xu，X.Q.Xie，Y.M.Jia and C.Y.Yu，Synlett，2010，3，488-492.
式III-a 式III-b 式III-c 式III-d
式(III-a)-(III-c)中的Bn代表苄基。(综合上述专利和文献即可完整制备出式(III-a)-(III-d)所示硝酮。)
各原料制备的具体步骤如下：
以III-b的制备来说明硝酮的制备方法：
一、III-b的制备
冰浴，搅拌条件下，向500毫升干燥甲醇中逐滴加入10毫升乙酰氯，随后加入D-木糖(30g，0.2mol)，保持零度反应直到原料消失，以碳酸氢钠中和至中性，过滤去除无机盐，蒸干溶剂所得粗产物D-呋喃木糖甲苷直接投下步反应。
把上步粗产物D-呋喃木糖甲苷(按照0.2mol计算)溶解到干燥的DMF(200mL)中，并逐滴滴加到NaH(29g，0.72mol，含量60％)的THF(200mL)和DMF(200mL)中，加毕，加入TBAI(2.0g)，半小时后，逐滴加入BnBr(0.66mol，78.3mL)，反应直到原料消失，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水萃取，水洗有机相去除DMF，蒸干溶剂得粗产物2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖甲苷，直接投下步反应。
把上步粗产物2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖甲苷(按0.2mol计算)溶解到80％的乙酸水溶液中(150mL)和1，4-二氧六环(150mL)的混合溶剂中，再加入硫酸水溶液(1mol/L，150mL)，回流直到原料几乎完全消失，蒸干溶剂，以乙酸乙酯/饱和碳酸钠溶液萃取，蒸干有机相，得到粗产物(半缩醛粗品)(2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖)直接投到下一步反应中。
将吡啶(30mL，0.37mol)加入上述粗产物2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖(按照0.2mol计算)的二氯甲烷(100mL)溶液中，往其中加入O-甲基羟胺盐酸盐(20.88g，0.25mol)，室温搅拌12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(100-200mL)和盐酸(1mol/L，30mL)(盐酸做水相是为了和有毒且碱性的吡啶成盐，进而溶解到水中)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-羟基-1-戊醛甲基肟醚，直接投到下一步反应中。
将上述粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-羟基-1-戊醛甲基肟醚(按0.2mol计算)溶于二氯甲烷(100mL)，加入吡啶(30mL，0.37mol)和甲烷磺酰氯(15.6mL，0.20mol)，室温搅拌8小时后，加入盐酸水溶液(1mol/L)淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚，直接用于下一步反应。
往上述粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚(按0.2mol计算)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入对甲基苯磺酸(38.00g，0.2mol)和37％甲醛水溶液(50mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗产物(2R，3R，4R)-4-甲磺酰氧基-2，3，5-三苄氧基-1-戊醛。
先将碳酸氢钠(37.80g，0.45mol)加入盐酸羟胺(31.05g，0.45mol)的水(50mL)溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述粗产物(2R，3R，4R)-4-甲磺酰氧基-2，3，5-三苄氧基-1-戊醛(按0.2mol计算)的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热搅拌48小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得黄色油状物。将该油状物溶于适当比例的乙酸乙酯和石油醚中，室温放置过夜，析出白色固体10.40g，母液继续结晶，又得到9.95g白色固体，母液经过柱色谱纯化后又得到白色固体1.35g，共计22.00g硝酮产物((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-b)。以木糖为原料计算，七步反应总产率为26％。其结构确证数据是：m.p.：90-91℃；[α]D＝+45°(c 0.4，CHCl3)；IR(cm-1)：3049(w)，2945，2923，2901，2884，2868，2851(w)，1593(s)，1551(s)，1496(s)，1452(s)，1361(s)，1247(vs)，1131(vs)，1247(vs)，1028(vs)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38-7.26(m，15H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.64-4.46(m，6H)，4.39(dd，J＝3.2，2.2Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.78(d，J＝7.3 Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ66.03(CH2O)，71.67，71.91，73.47，80.30(CHO)，82.74(CHO)，127.70，127.75，127.92，128.14，128.17，128.38，128.55，128.61，133.02(N＝CH)，137.06(C)，137.16(C)，137.63(C)；FT-ICRMS：m/z 418.2007[M+H]+(C26H28NO4requires 418.2013)。至此，制备出III-b。
二、III-a的制备
根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-核糖，即可制备出III-a。
三、III-c的制备
根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-阿拉伯糖，即可制备出III-c。
四、III-d的制备
根据傅颖博士论文第二章(枝化亚胺糖和双羟基脯氨酸的合成及亚胺糖诱导的酰基硝酮与格氏试剂的反应中国科学院化学研究所 北京2006)和文献e[Tamura，O.；Toyao，A.；Ishibashi，H.Synlett 2002，1344-1346.]即可制备出III-d。
实施例1：合成式(I-1)所示的(1S，3R，5S，6R，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇
氮气保护条件下，将烯丙基溴(9.6mmol，0.8mL)缓慢滴加到新打磨的镁屑(19.2mmol，0.46g)的乙醚(9.6mL)溶液中，在滴加过程中保持溶液处于微沸状态，制得1mol/L的烯丙基溴化镁的乙醚溶液。冰水浴条件下将上述溶液缓慢加入到硝酮(式III-a)(1g，2.4mmol)的四氢呋喃溶液中去，反应半小时后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，同时加入乙酸乙酯(5mL)萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)，合并有机相，干燥，浓缩。所得油状物过硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v)，得到(2S，3S，4R，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-a-1和(2R，3S，4R，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-a-2共1.1g，均为无色油状物，产率91％，两者比例为IV-a-1∶IV-a-2＞95∶5。IV-a-1结构确证数据：1HNMR(300MHz CDCl3)δ7.24-7.15(m，15H，Ph)，6.08(br，1H，OH)，5.85-5.71(m，2H，H-9)，4.63-4.35(m，6H，CH2Ph)，4.11-4.08(d，J＝5.1Hz，1H，H-4)，3.81-3.69(m，2H，H-6)，3.67-3.63(dd，J＝5.1，6.9Hz，1H，H-3)，3.46(q，J＝6.3Hz，1H，H-5)，3.37(t，J＝6.9Hz，1H，H-2)，2.46-2.37(m，1H，H-7)，2.27-2.17(m，1H，H-7)；13CNMR(75MHzCDCl3)δ138.37，138.24，138.09，128.53，128.38，128.32，128.15，127.91，127.87，127.80，127.74，127.63(Ph)，135.94(C-8)，116.72(C-9)，81.86(C-3)，76.65(C-4)，73.52，73.44，72.59(CH2Ph)，69.48(C-2)，69.05(C-5)，67.37(C-6)，34.15(C-7)。IV-a-2结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.17(m，15H)，5.75-5.66(m，H-8)，5.38(s，1H，OH)，5.02(d，J＝17.4Hz，1H，H-9)，4.93(dd，J＝1.8，10.2Hz，H-9)，4.69-4.40(m，6H，CH2Ph)，4.17(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H，H-4)，3.97(t，J＝5.1Hz，1H，H-3)，3.82(dd，J＝6.6，9.0Hz，1H，H-6)，3.71(dd，J＝6.6，9.0Hz，1H，H-6)，3.30(q，J＝6.9Hz，1H，H-5)，2.94(q，J＝6.3 Hz，1H，H-2)，2.49-2.37(m，2H，H-7)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ136.33(C-8)，128.34，128.26，127.80，127.57，127.55，127.51(Ph)，116.39(C-9)，77.67(C-4)，77.42(C-3)，73.55，73.37，73.29，69.81(C-6)，69.32(C-2)，68.72(C-5)，32.86(C-7).
将上述IV-a-1(230mg，0.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，加入活性MnO2(0.087g，1mmol)，搅拌两小时，TLC(薄层色谱)显示原料反应完全，硅藻土过滤除去MnO2，将溶液浓缩，所得粗产物过硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得无色油状物(3R，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物V-a，共202mg，产率87.8％。V-a结构确证数据：1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.37-7.24(m，15H，Ph)，5.67-5.54(m，1H，H-8)，5.09-5.00(m，2H，H-9)，4.69-4.54(m，7H，CH2Ph，H-3)，4.45(d，J＝11.7Hz，1H，H-6)，4.34(dd，J＝2.7，14.7Hz，1H，H-6)，4.21-4.19(m，1H，H-5)，3.91(d，J＝6.0Hz，1H，H-4)，2.62-2.52(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ143.5，137.74，137.52，137.21，132.02，128.47，128.38，128.10，128.04，127.98，127.89，119.34，75.60，75.02，74.78，73.82，72.39，72.06，62.97，33.08。
将硝酮V-a(100mg，0.22mmol)溶于干燥的甲苯(15mL)中，回流72h，TLC显示原料反应完全，将溶液在真空条件下浓缩，得棕黄色固体，将所得粗产物用硅胶色谱柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)。得到(1R*，3S*，4R*，5S*，6S*)-3-(苄氧甲基)-4，5-二(苄氧基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-a，共51mg。白色固体，产率51％。VI-a结构确证数据：1HNMR(300MHz CDCl3)δ7.32-7.24(m，15H，Ph)，4.72-4.36(m，7H，3×CH2Ph，H-4)，4.15-4.12(m，2H，H-9，H-1)，4.05-4.03(m，1H，H-7)，3.71(d，J＝10.1Hz，1H，H-6)，3.32-3.29(m，1H，H-9)，2.29-2.14(m，2H，H-3，H-5)，1.30-1.23(m，2H，H-3，H-5)；13C NMR(300MHz CDCl3)δ138.50，138.40，138.07(Ph)，128.33，128.16，127.83，127.75，127.64，127.50，127.39(Ph)，81.79(C-7)，80.38(C-1)，79.51(C-4)，76.44(C-2)，74.14，73.56，72.18(3×CH2Ph)，71.86(C-9)，67.40(C-6)，42.94(C-3)，40.94(C-5).
将上述产物VI-a(90mg，0.2mmol)溶于MeOH(20mL)中，依次加入10％Pd/C(20mg)和浓盐酸(1mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌24h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂10％Pd/C，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(1mol/L的氨水溶液为洗脱剂)，得淡黄色油状物(1S，3R，5S，6R，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-132mg，产率84％。I-1结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.14(d，J＝6.0Hz，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，1H)，3.65(s，3H，H-3，2×H-9)，3.39(s，1H，H-5)，2.05-1.95(m，2H，H-2，H-4)，1.42-1.26(m，2H，H-2，H-4)；13C NMR(75MHz，D2O)δ74.08，73.93(C-6，C-7)，66.58(C-1)，63.33(C-9)，62.97(C-3)，61.15(C-5)，39.43，35.93(C-2，C-4)。
实施例2：合成式(I-2)所示的化合物(1S，3R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇和式(I-5)所示的化合物(1S，3R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇
冰水浴条件下将烯丙基溴化镁的乙醚溶液(10mL)缓慢加入到硝酮III-b(1.0g，2.4mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中去，反应半小时后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，同时加入乙酸乙酯(5mL)萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)，合并有机相，干燥，浓缩。所得油状物用硅胶色谱柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12，v/v)，得到(2S，3S，4S，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-b-1和(2R，3S，4S，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-b-2，共1.02g，产率92％。IV-b-1∶IV-b-2＞95∶5(w/w)。IV-b-1的结构确证数据：无色油状物；1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.29-7.16(m，15H，Ph)，7.06(br，1H，OH)，5.83-5.78(m，1H，H-8)，5.09-5.02(m，2H，H-9)，4.53-4.41(m，6H，CH2Ph)，3.95(dd，J＝2.4，3.9Hz，1H，H-4)，3.83-3.75(m，2H，H-3，H-6)，3.62(dd，J＝6.6，9.0Hz，1H，H-6)，3.51-3.46(m，1H，H-5)，3.33-3.27(m，1H，H-2)，2.74-2.65(m，1H，H-7)，2.33-2.23(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.31，138.25(Ph)，135.63(C-8)，128.39，128.37，127.94，127.90，127.76，127.66(Ph)，117.01(C-9)，85.49(C-3)，84.28(C-4)，73.38，71.70(CH2Ph)，69.85(C-5)，69.37(C-2)，68.37(C-6)，32.68(C-7)；IV-b-2的结构确证数据：白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.25(m，15H，Ph)，5.83-5.74(m，1H，H-8)，5.22(br，1H，OH)，5.13-4.99(m，2H，H-9)，4.55(m，2H，CH2Ph)，4.50(m，3H，CH2Ph)，4.39(m，1H，CH2Ph)，3.78(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)，3.73-3.60(m，4H，H-3，H-4，H-5，CH2Ph)，3.16-3.09(m，2H，H-2，H-6)，2.57-2.53(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.25，138.07，137.97(Ph)，135.77(C-8)，128.27，128.31，127.88，127.78，127.68，127.62(Ph)，116.43(C-9)，81.92，80.72(C-3，C-4)，73.30(C-5，C-6)，71.72，71.32，70.62(CH2Ph)，70.17(C-2)，31.48(C-7).
将烯丙基溴化镁用甲基烯丙基溴化镁替换，所有操作及后处理参考上面反应，得(2S，3S，4S，5S)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-甲基烯丙基)吡咯烷(IV-c-1)和(2S，3S，4S，5R)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-甲基烯丙基)吡咯烷(IV-c-2)，产率91.2％。IV-c-1∶IV-c-2＝11∶1(w/w)；IV-c-1结构确证数据：无色油状物；1HNMR (300MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，15H，PhH)，6.19(br，1H，OH)，4.79(d，J＝8.7Hz，2H，H-9)，4.57-4.37(m，6H，6×CH2Ph)，3.93-3.92(m，1H，H-4)，3.84-3.83(m，1H，H-3)，3.80(dd，J＝5.1，9.6Hz，1H，H-6)，3.63(dd，J＝6.6，9.0Hz，1H，H-6)，3.53-3.42(m，2H，H-2，H-5)，2.69(dd，J＝5.4，13.8Hz，1H，H-7)，2.27(dd，J＝9.3，14.1Hz，1H，H-7)，1.75(s，3H，H-10)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.21(C-8)，138.21，138.12，138.08，128.37，128.36，128.32，127.95，127.90，127.71，127.68，127.65，127.61，112.68(C-9)，85.90(C-4)，84.34(C-3)，73.32，71.64，71.59，70.00(C-2)，68.59(C-6)，67.97(C-5)，35.88(C-7)，22.53(C-10)。
将上述IV-b-1(0.23g，0.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，加入活性MnO2(87mg，1mmol)，搅拌两小时，TLC显示原料反应完全，硅藻土过滤除去MnO2，将溶液浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，v/v)，得(3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物V-b-1和(3S，4S，5S)-2-((E)-1-丙烯基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)-1-吡咯啉N-氧化物V-b-2共0.2g，产率：87％。V-b-1∶V-b-2＝69∶31(w/w)。V-b-1结构确证数据：淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.26(m，15H，Ph)，5.76-5.68(m，1H，H-8)，5.14-5.09(m，2H，H-9)，4.70-4.51(m，6H，H-3，H-6，CH2Ph)，4.42-4.33(m，3H，H-6，CH2Ph)，3.98(d，J＝6.9Hz，1H，H-5)，3.87(s，1H，H-4)，2.94-2.89(m，1H，H-7)，2.51-2.44(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ142.58(C-2)，137.50，137.09(Ph)，132.49(C-8)，128.55，128.48，128.12，128.03，127.97，127.83(Ph)，119.19(C-9)，82.86(C-3)，79.87(C-4)，78.49(C-5)，73.58，72.53，71.41(CH2Ph)，62.74(C-6)，35.36(C-7)；V-b-2结构确证数据：黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31-7.18(m，15H，Ph)，6.62-6.51(m，2H，H-7，H-8)，4.84(s，1H，H-4)，4.64-4.45(m，6H，3×CH2Ph)，4.27(s，1H，H-5)，4.09(s，1H，H-3)，4.01(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H，H-6)，3.88(dd，J＝2.7，9.6Hz，1H，H-6)，1.87(d，J＝5.4Hz，3H，H-9)；13CNMR(75MHz CDCl3)δ147.79(C-2)，137.73，137.32，137.24(Ph)，137.19(C-7)，128.59，128.50，128.43，127.14，128.05，128.03，127.90，127.81(Ph)，118.88(C-8)，83.58(C-4)，78.18(C-3，C-5)，73.61，71.54，70.40(CH2Ph)，67.40(C-6)，19.46(C-9).
将IV-c-1重复上述操作，得(3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物(V-c-1)和(3S，4S，5S)-2-((E)-1-丙烯基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)-1-吡咯啉N-氧化物(V-c-2)，产率90％，均为黄色油状物，V-c-1∶V-c-2＝5∶2(w/w)。V-c-1结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.26(m，15H，Ph)，5.76-5.68(m，1H，H-8)，5.14-5.09(m，2H，H-9)，4.70-4.51(m，6H，H-3，H-6，CH2Ph)，4.42-4.33(m，3H，H-6，CH2Ph)，3.98(d，J＝6.9Hz，1H，H-5)，3.87(s，1H，H-4)，2.94-2.89(m，1H，H-7)，2.51-2.44(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ142.58(C-2)，137.50，137.09(Ph)，132.49(C-8)，128.55，128.48，128.12，128.03，127.97，127.83(Ph)，119.19(C-9)，82.86(C-3)，79.87(C-4)，78.49(C-5)，73.58，72.53，71.41(CH2Ph)，62.74(C-6)，35.36(C-7)；V-c-2结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，15H，Ph)，6.62-6.51(m，2H，H-7，H-8)，4.84(s，1H，H-4)，4.64-4.45(m，6H，3×CH2Ph)，4.27(s，1H，H-5)，4.09(s，1H，H-3)，4.01(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H，H-6)，3.88(dd，J＝2.7，9.6Hz，1H，H-6)，1.87(d，J＝5.4Hz，3H，H-9)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ147.79(C-2)，137.73，137.32，137.24(Ph)，137.19(C-7)，128.59，128.50，128.43，127.14，128.05，128.03，127.90，127.81(Ph)，118.88(C-8)，83.58(C-4)，78.18(C-3，C-5)，73.61，71.54，70.40(CH2Ph)，67.40(C-6)，19.46(C-9).
将硝酮V-b-1(0.2g，0.44mmol)溶于干燥的甲苯(30mL)中，回流28h，TLC显示原料反应完全，将溶液在真空条件下浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)。得(1R*，3S*，4S*，5S*，6S*)-3-(苄氧甲基)-4，5-二(苄氧基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-b 0.17g，产率86.7％。VI-b结构确证数据：1HNMR(300MHz CDCl3)δ7.40-7.22(m，15H，PhH)，4.74-4.70(m，2H，H-1，CH2Ph)，4.59-4.43(m，5H，CH2Ph)，4.34(d，J＝1.5Hz，1H，H-5)，3.90(d，J＝2.4Hz，1H，H-4)，3.63(dd，J＝2.1，10.2Hz，1H，H-6)，3.52(d，J＝10.2Hz，1H，H-9)，3.35(d，J＝10.2Hz，1H，H-9)，2.22-2.12(m，1H，H-7)，1.98(d，J＝12.3Hz，1H，H-2)，1.44-1.37(m，2H，H-2，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.43，138.23，137.89(Ph)，128.44，128.35，128.33，127.92，127.85，127.78，127.72，127.52(Ph)，86.94(C-4)，83.10(C-5)，78.99(C-1)，76.80(C-3)，72.27(C-9)，73.55，72.85，71.37(CH2Ph)，67.30(C-6)，39.72(C-7)，37.11(C-2).
将V-c-1重复上述操作，得(1R*，3S*，4S*，5S*，6S*)-1-甲基-3-(苄氧甲基)-4，5-二(苄氧基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-c，产率73％。VI-c的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.23(m，15H，PhH)，4.75-4.43(m，6H，6×CH2Ph)，4.32(s，1H，H-5)，3.90(d，J＝2.1Hz，1H，H-4)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H，H-6)，3.56(d，J＝10.2Hz，1H，H-10)，3.38(d，J＝10.5Hz，1H，H-10)，2.12(J＝12.3Hz，1H，H-2)，2.05(td，J＝3.3，11.1Hz，1H，H-9)，1.53-1.50(m，4H，H-9，H-11)，1.26(m，1H，H-2)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.47，138.25，137.88，128.38，128.31，128.29，127.92，127.82，127.73，127.67，127.64，127.47，87.59(C-1)，87.00(C-4)，83.64(C-5)，78.25(C-3)，73.54，73.05，72.22，71.29(C-10)，69.05(C-6)，44.97(C-9)，42.58(C-2)，17.13(C-11).
将上述产物VI-b(90mg，0.2mmol)溶于MeOH中，依次加入10％的Pd/C(10mg)和浓盐酸(1mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌24h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂10％Pd/C，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(1mol/L的氨水溶液作为洗脱剂)，得淡黄色油状物(1S，3R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-233mg，产率89％。I-2结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.04-3.93(m，2H，H-4，H-7)，3.86(s，1H，H-6)，3.48(s，2H，H-8)，3.12(s，1H，H-5)，2.11-2.07(m，1H，H-4)，1.98(q，J＝6.0Hz，1H，H-2)，1.50-1.41(m，1H，H-4)，1.31(t，J＝12.3Hz，1H，H-2)；13C NMR(75MHz，D2O)δ81.76(C-6)，81.07(C-7)，66.12(C-1)，63.84(C-8)，62.98(C-3)，60.62(C-5)，36.58(C-4)，35.25(C-2).
将VI-c(180mg，0.38mmol)重复上述操作，得到(1S，3R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇(I-5)70mg，无色油状物，产率：91％。I-5结构确证数据：1HNMR(300MHz，D2O)δ4.09(d，J＝3.3Hz，1H，H-7)，4.05(d，J＝3.0Hz，1H，H-6)，3.47-3.35(m，3H，H-5，2×H-8)，2.06(dd，J＝3.3，12.0Hz，1H，H-4)，1.96(d，J＝12.9Hz，1H，H-2)，1.70(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H，H-4)，1.43(s，3H，H-9)，1.27(dd，J＝3.3，12.9Hz，1H，H-2)；13C NMR(75MHz，D2O)δ89.22(C-3)，80.67(C-6)，79.04(C-1)，76.52(C-7)，71.83(C-5)，63.12(C-8)，44.67(C-4)，40.21(C-2)，15.91(C-9).
实施例3：合成式(I-3)所示化合物(1R，3S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇和式(I-6)所示化合物(1R，3S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇
冰水浴条件下将烯丙基溴化镁的乙醚溶液(12mL)缓慢加入到硝酮III-c(1.22g，2.92mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中去，反应半小时后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，同时加入乙酸乙酯(5mL)萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)，合并有机相，干燥，浓缩。所得油状物用硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12，v/v)，得到(2R，3R，4R，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-d-1和(2S，3R，4R，5S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4-二(苄氧基)5-(苄氧甲基)吡咯烷IV-d-2，共0.97g，产率72％。IV-d-1∶IV-d-2＝74∶26(w/w)。IV-d-1结构确证数据：淡黄色油状物，1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.34-7.21(m，15H，Ph)，6.15(br，1H，OH)，5.90-5.77(m，1H，H-8)，5.10-5.00(m，2H，H-9)，4.57-4.52(m，4H，CH2Ph)，4.36-4.31(m，2H，CH2Ph)，3.97-3.91(m，2H，H-4，H-6)，3.85-3.80(m，1H，H-6)，3.61(dd，J＝0.9，5.1Hz，1H，H-3)，3.48-3.42(m，1H，H-5)，3.09-3.03(m，1H，H-2)，2.66-2.58(m，1H，H-7)，2.46-2.37(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.09，137.92，137.74(Ph)，134.96(C-8)，128.46，128.44，127.91，127.86，127.78，127.72(Ph)，117.17(C-9)，84.26(C-3)，79.64(C-4)，73.28(C-2)，73.54，72.27，71.65(CH2Ph)，69.82(C-5)，67.04(C-6)，36.18(C-7).IV-d-2结构确证数据：白色固体，1HNMR(300MHz CDCl3)δ7.31-7.23(m，15H，Ph)，6.30(br，1H，OH)，5.90-5.81(m，1H，H-8)，5.12-4.98(m，2H，H-9)，4.57-4.44(m，6H，CH2Ph)，4.12(dd，J＝2.4，5.4Hz，1H，H-4)，3.98(dd，J＝2.4，5.4Hz，1H，H-3)，3.84-3.71(m，3H，2×H-6，H-5)，3.55-3.45(m，1H，H-2)，2.53-2.40(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ138.36，138.16，138.06(Ph)，136.67(C-8)，128.39，128.36，127.75，127.72，127.69，127.57(Ph)，116.21(C-9)，82.77(C-3)，81.83(C-4)，73.42，72.63，72.30(CH2Ph)，68.66(C-2)，68.39(C-5)，66.90(C-6)，30.63(C-7).
将烯丙基溴化镁用甲基烯丙基溴化镁替换，所有操作及后处理参考上面反应，得(2S，3R，4R，5R)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-甲基烯丙基)吡咯烷IV-e-1和(2S，3R，4R，5S)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-甲基烯丙基)吡咯烷IV-e-2，产率90％，IV-e-1∶IV-e-2＝3∶2(w/w)。IV-e-1结构确证数据：白色固体，1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.33-7.21(m，15H，PhH)，5.32-5.30(br，1H，OH)，4.80(s，1H，H-9)，4.75(s，1H，H-9)，4.58-4.49(m，4H，4×CH2Ph)，4.31(s，2H，2×CH2Ph)，3.93-3.87(m，2H，H-3，H-6)，3.81-3.76(m，1H，H-6)，3.54(d，J＝5.4Hz，1H，H-4)，3.39-3.33(m，1H，H-2)，3.11-3.04(m，1H，H-5)，2.59(dd，J＝5.7，13.5Hz，1H，H-7)，2.31(dd，J＝8.4，13.5Hz，1H，H-7)，1.78(s，3H，H-10)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.89(C-8)，138.19，138.11，137.93，128.43，128.38，127.96，127.85，127.80，127.76，127.69，112.59(C-9)，85.63(C-4)，79.53(C-3)，73.49，72.16，71.62，71.59(C-5)，69.42(C-2)，67.66(C-6)，41.92(C-7)，22.42(C-10).IV-e-2结构确证数据：无色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，15H，PhH)，5.64(br，1H，OH)，4.78(s，2H，H-9)，4.59-4.39(m，6H，6×CH2Ph)，4.13(dd，J＝2.1，5.1Hz，1H，H-3)，3.97(dd，J＝2.1，5.4Hz，1H，H-4)，3.81-3.73(m，3H，H-6，H-2)3.67(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H，H-5)，2.53-2.35(m，2H，H-7)，1.77(s，3H，H-10)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.97(C-8)，138.33，138.09，138.01，128.41，128.37，127.77，127.74，127.70，127.57，111.52(C-9)，82.96(C-4)，81.79(C-3)，73.40，72.62，72.36，69.01(C-2)，67.06(C-5)，66.88(C-6)，34.08(C-7)，22.91(C-10).
将上述IV-d-1(410mg，0.89mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，冷却至0℃，加入活性MnO2(0.15g，1.78mmol)，搅拌两小时，TLC显示原料反应完全，硅藻土过滤除去MnO2，将溶液浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得(3R，4R，5R)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物V-d 350mg，产率85.4％。V-d结构确证数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.23(m，15H，Ph)，5.76-5.68(m，1H，H-8)，5.15-5.09(m，2H，H-9)，4.70-4.52(m，6H，H-3，H-6，CH2Ph)，4.45-4.33(m，3H，H-6，CH2Ph)，3.98(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，3.87(m，1H，H-4)，2.96-2.87(m，1H，H-7)，2.51-2.40(m，1H，H-7)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ142.51(C-5)，137.48，137.07(Ph)，132.48(C-8)，128.52，128.45，128.09，127.99，127.93，127.80(Ph)，119.14(C-9)，82.87(C-3)，79.88(C-4)，78.46(C-5)，73.57，72.51，71.39(3×CH2Ph)，62.74(C-6)，35.34(C-7)。
将IV-e-1重复上述操作，得(3R，4R，5R)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-甲基烯丙基)-1-吡咯啉N-氧化物V-e，棕黄色油状物，产率：86％。V-e结构确证数据：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，15H，PhH)，4.85(s，1H，H-9)，4.73(s，1H，H-9)，4.70-4.53(m，6H，H-6，H-3，4×CH2Ph)，4.41-4.33(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，4.08-4.05(m，1H，H-5)，3.88(s，1H，H-4)，3.04(dd，J＝2.7，14.1Hz，1H，H-7)，2.33(dd，J＝12.0，14.1Hz，1H，H-7)，1.77(s，3H，H-10)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.30(C-2)，140.95(C-8)，137.48，137.45，137.12，128.57，128.52，128.49，128.13，128.08，128.04，128.02，127.97，127.81，114.09(C-9)，82.56(C-3)，80.00(C-4)，78.08(C-5)，73.54，72.45，71.29，62.95(C-6)，39.69(C-7)，22.39(C-10).
将硝酮V-d(220mg，0.48mmol)溶于干燥的甲苯(30mL)中，回流12h，TLC显示原料反应完全，将溶液在真空条件下浓缩，所得粗产物柱层析分离，得(1S*，3R*，4R*，5R*，6R*)-3-(苄氧甲基)-4，5-二(苄氧基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-d 190mg，产率86％，淡黄色油状物，VI-d结构确证数据：1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.39-7.22(m，15H，Ph)，4.75-4.70(m，2H，H-1，CH2Ph)，4.59-4.44(m，5H，CH2Ph)，4.33(s，1H，H-5)，3.90(d，J＝2.1Hz，1H，H-4)，3.62(dd，J＝2.4，10.5Hz，1H，H-6)，3.52(d，J＝10.2Hz，1H，H-9)，3.54(d，J＝10.2Hz，1H，H-9)，2.22-2.12(m，1H，H-7)，1.98(d，J＝12.3Hz，H-2)，1.45-1.37(m，2H，H-2，H-7)；13C-NMR(75MHz CDCl3)δ138.42，138.22，137.87，128.41，128.32，128.30，127.89，127.83，127.75，127.69，127.49(Ph)，86.95(C-4)，83.12(C-5)，78.97(C-1)，72.88(C-9)，73.54，72.26，71.35(CH2Ph)，67.30(C-6)，39.71(C-7)，37.09(C-2).
将V-e重复上述操作，得(1S*，3R*，4R*，5R*，6R*)-1-甲基-3-(苄氧甲基)-4，5-二(苄氧基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-e，产率78％，淡黄色油状物，VI-e结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，15H，PhH)，4.78-4.46(m，6H，6×CH2Ph)，4.35(d，J＝3.6Hz，1H，H-5)，3.92(d，J＝2.1Hz，1H，H-4)，3.80(d，J＝10.2Hz，1H，H-6)，3.58(d，J＝12.0Hz，1H，H-10)，3.40(d，J＝9.0Hz，1H，H-10)，2.14(d，J＝12.3 Hz，1H，H-2)，2.08(td，J＝3.0，12.0Hz，1H，H-9)，1.56-1.53(m，4H，H-9，H-11)，1.28(m，1H，H-2)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.47，138.25，137.88，128.38，128.31，128.29，127.92，127.82，127.73，127.67，127.64，127.47，87.59(C-3)，87.00(C-6)，83.64(C-7)，78.25(C-5)，73.54，73.05，72.22，71.29(C-10)，69.05(C-1)，44.97(C-2)，42.58(C-4)，17.13(C-11).
将上述产物VI-d(190mg，0.42mmol)溶于MeOH(30mL)中，依次加入10％的Pd/C(20mg)和浓盐酸(3mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌48h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(洗脱剂用1mol/L的氨水溶液)，得(1R，3S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-3 60mg，淡黄色油状物，产率76％。I-3的结构确证数据：1H NMR(300MHz D2O)δ4.01-3.92(m，2H，H-3，H-7)，3.82(s，1H，H-6)，3.45(s，2H，H-8)，3.20(s，1H，H-5)，2.07-2.03(m，1H，H-4)，1.95(q，J＝6.0Hz，1H，H-2)，1.46-1.37(m，1H，H-4)，1.26(t，J＝11.7Hz，1H，H-2)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ81.93(C-6)，81.25(C-7)，65.84(C-1)，63.98(C-8)，63.09(C-4)，60.50(C-5)，36.75(C-4)，35.39(C-2).
将VI-e重复上述操作，最终得(1R，3S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-6，黄色油状物，产率82％。I-6的结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.10(d，J＝3.3Hz，1H，H-7)，4.06(d，J＝3.0Hz，1H，H-6)，3.48-3.37(m，3H，H-5，2×H-8)，2.07(dd，J＝3.3，12.0Hz，1H，H-4)，1.99(d，J＝12.9Hz，1H，H-2)，1.72(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H，H-4)，1.45(s，3H，H-9)，1.28(dd，J＝3.3，12.9Hz，1H，H-2)；13C NMR(75MHz，D2O)δ89.21(C-3)，80.73(C-6)，79.05(C-1)，76.58(C-7)，71.85(C-5)，63.21(C-8)，44.69(C-4)，40.21(C-2)，15.87(C-9).
实施例4：合成式(I-4)所示化合物(1R，3S，5R，6R，7S)-1-((R)-1，2-二羟基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇和式(I-7)所示化合物(1R，3S，5R，6R，7S)-1-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇
冰水浴条件下将烯丙基溴化镁的乙醚溶液(17mL)缓慢加入到硝酮III-d(1.0g，3.89mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中去，反应半小时后加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，同时加入乙酸乙酯(5mL)萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)，合并有机相，干燥，浓缩。所得油状物用硅胶色谱柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6，v/v)，得到(2S，3S，4R，5R，6S)-1-羟基-2-烯丙基-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)吡咯烷IV-f1.11g，产率：96％，白色固体，IV-f结构确认数据：1H NMR(300MHz CDCl3)δ5.95-5.89(m，1H，H-9)，5.43(br，1H，OH)，5.20-2.07(m，2H，H-10)，4.34(q，J＝6.6Hz，1H，H-6)，4.20-4.18(m，2H，H-3，H-4)，4.11(dd，J＝6.3，8.4Hz，1H，H-7)，3.97(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H，H-7)，3.08-3.02(m，2H，H-2，H-5)，2.54-2.52(m，1H，H-8)，2.39-2.36(m，1H，H-8)，1.51(d，J＝9.0Hz，6H，2×CH3)，1.37(s，3H，CH3)，1.28(s，3H，CH3)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ134.58(C-9)，117.01(C-10)，113.72，109.88，79.97，77.60(C-3，C-4)，74.47(C-6)，72.04(C-2，C-5)，66.31(C-7)，35.66(C-8)，27.25，26.25，25.30，25.21(4×CH3).
将烯丙基溴化镁试剂用甲基烯丙基氯化镁代替，重复上述操作，得(2S，3S，4R，5R，6S)-1-羟基-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)-5-(2-甲基烯丙基)吡咯烷IV-g，白色固体，IV-g结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.59(s，1H，OH)，4.83(d，J＝7.3Hz，2H，H-10)，4.30(dd，J＝6.5，12.4Hz，1H，H-5)，4.26-4.03(m，3H)，3.93(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，3.17(dt，J＝5.1，10.2Hz，1H，H-2)，3.11-3.01(m，1H，H-6)，2.56(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H，H-8)，2.22(dd，J＝13.9，8.8Hz，1H，H-8)，1.80(s，3H，H-11)，1.49(dd，J＝9.7，3.5Hz，6H，2×CH3)，1.36(d，J＝3.5Hz，3H，CH3)，1.27(d，J＝3.4Hz，3H，CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.00(C-9)，113.66(C-10)，112.56(季碳)，109.82(季碳)，80.87(C-4)，77.54(C-3)，76.88(C-5)，74.35(C-2)，71.03，66.26(C-7)，40.64(C-8)，27.27，26.49，25.31，25.21，22.67(C-11).
将上述IV-f(100mg，0.33mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入活性MnO2(0.058g，0.67mmol)，搅拌两小时，TLC显示原料反应完全，硅藻土过滤除去MnO2，将溶液浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，分别得(3S，4R，5R，6S)-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)-5-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物V-f-1和(3R，4S，5S，6S)-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)-2-烯丙基-1-吡咯啉N-氧化物V-f-2，产率：90％，V-f-1∶V-g-1＝5∶4(w/w)，V-f-1结构确证数据：1H NMR(300MHz CDCl3)δ5.56-5.50(m，1H，H-9)，5.20-5.14(m，3H，H-10，H-4)，5.08-5.04(m，1H，H-6)，4.54-4.51(dd，J＝1.2，6.6Hz，1H，H-3)，4.43-4.37(dd，J＝7.2，9.0Hz，1H，H-7)，4.10-4.06(m，1H，H-5)，4.06-3.96(m，1H，H-7)，2.67-2.53(m，2H，H-8)，1.42，1.39，1.36，1.32(s，12H，4×CH3)；13C NMR(300MHz CDCl3)δ144.53(C-2)130.54(C-9)，120.43(C-10)，111.99，110.20，79.37(C-4)，78.38(C-5)，76.06(C-3)，71.71(C-6)，67.16(C-7)，33.98(C-8)，27.06，25.86，25.57，24.79(4×CH3).
将IV-g重复上述操作，得(3S，4R，5R，6S)-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)-5-(2-甲基烯丙基)-1-吡咯啉N-氧化物V-g-1和(3R，4S，5S，6S)-3，4：6，7-O-二(异亚丙基)-2-(2-甲基烯丙基)-1-吡咯啉N-氧化物V-g-2。产率：定量。V-g-1∶V-g-2＝1.03∶1(w/w)。V-g-1：白色固体，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.27(d，J＝6.6Hz，1H，H-4)，5.14(dd，J＝5.8，1.5Hz，1H，H-6)，4.95(s，1H，H-10)，4.83(s，1H，H-10)，4.58(dd，J＝6.5，1.4Hz，1H，H-3)，4.45(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H，H-7)，4.32-3.98(m，2H，H-2)，2.93(dd，J＝14.7，3.4Hz，1H，H-8)，2.14(dd，J＝14.7，10.8Hz，1H，H-8)，1.80(s，3H)，1.45(12H，CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.13(C-5)，140.07(C-9)，114.18(C-10)，112.14(季碳)，110.25(季碳)，79.25(C-4)，77.90(C-3)，76.38(C-2)，71.37(C-6)，67.04(C-7)，38.57(C-8)，27.07，25.96，25.54，24.69，22.77(C-11)；V-g-2：无色油状物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.26-5.14(dd，J＝0.6，6.0Hz，1H，H-4)，4.87(d，J＝7.9Hz，3H，H-10)，4.71(d，J＝6.0Hz，1H，H-3)，4.57-4.48(m，1H，H-6)，4.46-4.36(m，1H，H-7)，4.28(s，1H，H-5)，4.07(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H，H-7)，3.51(d，J＝15.2Hz，1H，H-8)，2.98(d，J＝15.1Hz，1H，H-8)，1.81(s，3H)，1.37(4s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ145.07(C-2)，138.81(C-9)，113.90(C-10)，111.66(季碳)，109.67(季碳)，80.46(C-4)，77.56(C-3)，75.82(C-5)，74.34(C-6)，65.10(C-7)，32.62(C-8)，27.10(CH3)，26.16(CH3)，25.93(CH3)，25.34(CH3)，23.26(C-11).
将硝酮V-f-1(108mg，0.36mmol)溶于干燥的甲苯(15ml)中，回流48h，TLC显示原料反应完全，将溶液在真空条件下浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6，v/v)，得(1S*，3R*，4S*，5R*，6S*)-4，5：10，11-O二(异亚丙基)-7-氮杂-8-氧杂三环[4.2.1.03，7]壬烷VI-f，产率：72％，白色固体，VI-f结构确证数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81-4.72(m，4H，H4，H1，H5，H4)，4.31-4.26(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H，H-11)，4.04-3.99(dd，J＝7.5，8.7Hz，1H，H-11)，3.77-3.73(dd，J＝3.0，11.1Hz，1H，H-3)，2.37-2.30(m，1H，H-9)，2.22-2.12(m，1H，H-2)，1.54，1.43，1.38，1.33(s，4×CH3)，1.28-1.27(d，J＝3.0Hz，1H，H-9)，1.19-1.15(d，J＝12.9Hz，H-2).13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ112.42，108.35，83.54，81.55，79.29，75.37(C-10，C-1，C-5，C-4)，69.55(C-3)，64.35(C-11)，39.58，38.56(C-2，C-9)，26.27，26.03，24.80，24.59(4×CH3).
将V-g-1重复上述操作，得(1S*，3R*，4S*，5R*，6S*)-甲基-4，5：10，11-O-二(异亚丙基)-7-氮杂-8氧杂三环[4.2.1.03，7]-壬烷VI-g，产率88％，白色固体，VI-g的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76-4.60(m，3H)，4.21(dt，J＝8.3，4.1Hz，1H)，3.95(ddd，J＝10.1，7.1，3.1Hz，1H，H-7)，3.83-3.75(m，1H，H-7)，2.07(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，1.93(td，J＝11.3，3.6Hz，1H)，1.44(6H)，1.39-1.21(6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ112.05，108.30，88.04(C-2)，83.60，81.56，77.62，75.42，71.06，64.41(C-7)，44.72(C-8)，43.74(C-10)，26.29，26.00，24.67，24.57，17.06(C-11).
将上述产物VI-f(70mg，0.24mmol)溶于MeOH(15mL)中，依次加入10％的Pd/C(30mg)和浓盐酸(3mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌48h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(洗脱剂用1mol/L氨水溶液)，得到(1R，3S，5R，6R，7S)-1-((R)-1，2-二羟基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-4 45mg，产率87％，无色油状物。I-4结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.18(s，1H)，3.89(s，1H)，3.75(s，1H)，3.63-3.58(m，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.52(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ74.01，73.19，72.55，67.87，62.65，62.28，61.58，37.01，35.74.
将VI-g重复上述操作，得到(1R，3S，5R，6R，7S)-1-((R)-1，2-二羟基乙基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇I-7，产率：93％。无色油状物，I-7的结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.40(d，J＝6.6Hz，1H，H-7)，4.34(d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，4.02(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H，H-8)，3.71(dd，J＝2.7，12.0Hz，1H，H-9)，3.60-3.49(m，2H，H-9，H-1)，1.99(d，J＝3.6Hz，1H，H-4)，1.93(dd，J＝8.1，12.9Hz，1H，H-2)，1.63(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H，H-4)，1.54(d，J＝12.6Hz，1H，H-2)，1.39(s，3H，H-10)；13C NMR(75MHz，D2O)δ89.30(C-3)，78.61(C-1)，74.20(C-7)，72.80(C-8)，72.51(C-6)，71.84(C-5)，45.37(C-2)，43.18(C-4)，15.72(C-10).
实施例5：合成式(I-8)化合物(1R，2S，3S，4S，6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇
锌粉活化：将1，2-二溴乙烷(0.45g，0.22mL，0.0024mol)用注射器转移到锌粉(3.51g，0.054mmol)的四氢呋喃(24mL)悬浮溶液中，溶液加热保持沸腾10min，然后冷却至0℃，随后将三甲基氯硅烷(TMSCl)(0.26g，0.31mL，0.0024mmol)用注射器转移到上述反应液中，于室温搅拌15min。
向活化好的锌粉的四氢呋喃溶液中依次加入溴乙酸乙酯(4.01g，0.024mol)和硝酮III-b(5.0g，0.012mol)的四氢呋喃溶液，观察到有发热现象，将整个反应体系在室温下反应2h，TLC表明原料完全反应，加入1N的盐酸水溶液(10mL)淬灭反应，向反应体系中加入乙酸乙酯(20mL)萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗产物(3aS，4S，5S，6S)-4，5-二(苄氧基)-6-(苄氧甲基)四氢吡咯[1，2-b]异恶唑VII-a不经分离纯化直接投入到下步反应中。VII-a：淡黄色油状物；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，15H，PhH)，4.61-4.47(m，6H，6×CH2Ph)，4.19(t，J＝3.9Hz，1H，H-4)，4.15(td，J＝5.2，9.8Hz，1H，H-2)，4.09(t，J＝3.9Hz，1H，H-3)，3.81(q，J＝5.0Hz，1H，H-5)，3.67(dd，J＝5.2，9.9Hz，1H，H-6)，3.60(dd，J＝6.3，10.0Hz，1H，H-6)，2.94(q，J＝9.0Hz，H-7)，2.80(dd，J＝6.0，17.8Hz，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.66(C-8)，137.81，137.43，137.14，128.65，128.53，128.45，128.22，128.00，127.90，127.89，127.79，87.70(C-3)，83.95(C-4)，73.41，72.38，72.25，72.42(C-5)，68.63(C-6)，68.00(C-2)，34.42(C-7).
冰水浴条件下，向VII-a的干燥四氢呋喃溶液(30mL)中分批加入氢化铝锂(0.024mol，0.91g)，然后将反应液缓慢升至室温搅拌半小时，TLC检测原料完全消失。先向反应体系中加入乙酸乙酯(30mL)以淬灭过量的氢化铝锂，随后加入1N的盐酸水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，得(2S，3S，4S，5S)-1-羟基-2-苄氧甲基-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)吡咯烷VIII-a不经分离直接用于下一步反应。VIII-a：淡黄色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，15H，PhH)，4.59-4.43(m，6H，6×CH2Ph)，4.01-3.99(m，1H，H-3)，3.95(dd，J＝3.0，6.3Hz，1H，H-4)，3.78-3.69(m，3H，2×H-8，H-6)，3.61-3.54(m，2H，H-6，H-2)，3.33(t，J＝6.6Hz，1H，H-5)，2.07-1.98(m，1H，H-7)，1.86-1.76(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.09，137.94，137.71，128.47，128.44，128.40，128.26，128.13，128.03，127.89，127.79，127.74，86.96(C-4)，84.49(C-3)，73.33，72.05，71.67，70.27(C-2)，69.33(C-5)，67.87(C-6)，61.08(C-8)，32.25(C-7).
冰水浴条件下，向溶解VIII-a的干燥二氯甲烷(20mL)溶液分批加入活性二氧化锰(2.08g，0.024mol)，TLC检测反应至原料完全消失，上述悬浊液用硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液在真空条件下浓缩，所得粗产物用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，v/v)，分别得到(3S，4S，5S)-2-苄氧基甲基-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)-1-吡咯啉氮氧化物IX-a-1和(3S，4S，5S)-2-(2-羟乙基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)-1-吡咯啉氮氧化物IX-a-2共4.0g。三步产率：73％，IX-a-1∶IX-a-2＝3∶1(w/w)。IX-a-1的结构确证数据：黄色油状物，1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，15H，PhH)，4.69-4.56(m，6H，H-3，H-6，4×CH2Ph)，4.44-4.34(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，4.07-4.05(m，1H，H-5)，3.86(s，1H，H-4)，3.80-3.67(m，2H，H-8)，2.18-2.06(m，1H，H-7)，2.01-1.95(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.85(C-2)，137.25，137.18，136.91，128.65，128.60，128.53，128.23，128.11，128.08，128.05，127.79，82.45(C-3)，81.89(C-4)，78.73(C-5)，73.71，72.81，71.55，62.88(C-6)，59.90(C-8)，35.66(C-7)；IX-a-2的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，15H，PhH)，4.67-4.63(m，1H，H-4)，4.60-4.29(m，6H，6×CH2Ph)，4.26-4.24(m，1H，H-5)，4.08(m，1H，H-4)，4.04(q，J＝5.1Hz，1H，H-6)，3.89-3.59(m，3H，H-6，2H-8)，2.81-2.65(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.44(C-2)，137.68，137.05，136.95，128.64，128.45，128.25，128.04，128.02，127.84，127.80，85.37(C-3)，78.17(C-4)，77.55(C-5)，73.53，71.85，71.77，66.66(C-6)，59.17(C-6)，59.17(C-8)，29.78(C-7).
于-60℃向溶解有DMSO(105mg，1.34mmol，71μL)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢滴加草酰氯(85mg，0.67mmol，77μL)，将两者混合搅拌30min，然后将IX-a-1(0.26g，0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加至上述反应液中，继续搅拌1h，随后加入三乙胺(0.28g，2.8mmol，0.39mL)淬灭反应，保持-60℃继续搅拌0.5h。随后缓慢升至室温，真空旋去溶剂。将所得粗产物重新溶解于乙酸乙酯(10mL)，加入饱和氯化钠水溶液萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次5mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩。得到(3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-乙醛基)-1-吡咯啉氮氧化物X-a，不经分离直接用于下一步反应。
制备0.1M碘化钐(SmI2)的四氢呋喃溶液：向剧烈搅拌着的钐粉的四氢呋喃(新蒸，50mL)悬浊液中滴加二碘甲烷(0.4mL，5.0mmol)，反应开始需用温水浴加热以引发反应，待反应温度升至35℃时，立即用冰水浴冷却。将反应液继续搅拌2h，待溶液由灰色渐变至绿色再变至深蓝色，表明已制得0.1M的碘化钐的四氢呋喃溶液。
氮气保护条件下，向X-a(0.56mmol)的四氢呋喃(新蒸)溶液中加入除氧的水(0.8mL，0.044mol)。将反应物冷却至-78℃，然后向反应液中加入0.1M碘化钐(14mL，1.12mmol)的四氢呋喃溶液。反应10min，TLC检测表明原料完全消失，依次向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，v/v)，得(1R，2S，3S，4S，6R)-1-(苄氧甲基)-2，3-二(苄氧基)-7氮杂双环[2.2.1]庚烷-6，7-二醇XI-a 144mg，无色油状物，两步产率：54％。XI-a的结构确证数据：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.34-7.23(m，15H，PhH)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，4.52(t，J＝11.8Hz，2H，CH2Ph)，4.46(dd，J＝11.8，16.7Hz，2H，CH2Ph)，4.39(d，1H，J＝11.9Hz，CH2Ph)，4.33-4.30(m，1H，H-6)，4.02(d，J＝11.1Hz，1H，H-8)，4.00(s，1H，H-2)，3.88(d，J＝11.1Hz，1H，H-8)，3.85(d，J＝5.6Hz，1H，H-4)，3.18(s，1H，H-3)，2.67(d，J＝10.6Hz，1H，OH)，2.16-2.12(m，1H，H-5b)，2.00-1.97(m，1H，H-5a)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.16，138.00，137.95，128.36，128.33，128.31，127.76，127.71，127.64，83.14(C-3)，79.89(C-2)，75.64(C-1)，73.53，72.16，70.87，72.13(C-5)，69.01(C-4)，64.72(C-8)，37.65(C-5).
将催化量的醋酸铜(1.6mg，0.008mmol)和铁粉(4.5mg，0.8mmol)依次加入冰醋酸中，室温搅拌半小时，溶液颜色变为红褐色，表明铁粉已活化好，然后将溶解于醋酸的XI-a(40mg，0.089mmol)溶液加至已活化好的铁粉-醋酸铜的醋酸溶液中，半小时后TLC检测显示原料已完全消失。真空条件下浓缩除去醋酸。重新将产物溶于乙酸乙酯中，饱和碳酸氢钠水溶液调PH值至8，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×2mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，得到棕色油状物。
将上述产物溶于MeOH中，依次加入10％的Pd/C(10mg)和浓盐酸(1mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌24h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(洗脱剂使用1mol/L氨水溶液)，得(1R，2S，3S，4S，6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇I-814mg，产率93％。I-8的结构确证数据：无色油状物，1H NMR(300MHz，D2O)δ4.30(dd，J＝2.7，7.2Hz，1H，H-6)，3.87(m，3H，H-3，2×H-7)，3.59(d，J＝1.5Hz，1H，H-2)，3.44(d，J＝4.2Hz，1H，H-4)，2.12-2.04(m，1H，H-5)，1.63-1.55(m，1H，H-5)；13C NMR(75MHz，D2O)δ80.04(C-2)，78.62(C-3)，72.90(C-1)，66.99(C-6)，61.99(C-4)，58.19(C-7)，37.51(C-5).
实施例6：合成式(I-10)化合物(1S，2R，3R，4R，6S)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇和式(I-11)化合物(1R，2R，3R，4S，6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇
将III-c(5.0g，0.012mmol)重复实施例5中III-b所示操作，得到(4R，5R，6S)-4，5-二(苄氧基)-6-(苄氧甲基)四氢吡咯[1，2-b]异恶唑VII-b，淡黄色油状物，VII-b的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，15H，PhH)，4.62-4.45(m，6H)，4.33-4.23(m，2H)，3.93-3.89(m，2H)，3.80-3.78(m，2H)，2.90-2.88(m，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ137.60，137.56，137.17，128.65，128.59，128.45，128.20，128.12，127.95，127.91，127.84，127.78，127.74，127.68，127.59，88.83，83.23，81.54，80.95，74.73，73.59，73.50，73.02，72.64，72.27，72.03，70.84，70.63，67.23，65.44，65.02，35.66，30.26.
VII-b(按0.012mol计算)重复VII-a所示操作，得(2S，3R，4R，5R)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)吡咯烷VIII-b和(2S，3R，4R，5S)- -1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)吡咯烷VIII-c，共4.2g，两步产率：75％。VIII-b∶VIII-c＝2∶1(w/w).VIII-b的结构确证数据：棕黄色油状物，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，15H，PhH)，4.60-4.38(m，6H，6×CH2Ph)，4.03(d，J＝5.4Hz，1H，H-3)，3.89(t，J＝8.4Hz，1H，H-6)，3.84-3.79(m，2H，H-6，H-8)，3.73-3.69(m，2H，H-4，H-8)，3.40-3.37(m，1H，H-2)，3.06(q，J＝5.4Hz，1H，H-5)，2.07-2.01(m，1H，H-7)，1.88-1.83(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.05，137.91，137.51，128.50，128.45，128.42，127.94，127.82，127.79，127.71，84.87(C-4)，79.61(C-3)，73.52，72.29，71.70(CH2Ph)，72.19(C-5)，69.60(C-2)，67.68(C-6)，60.74(C-8)，33.19(C-7).VIII-c的结构确证数据：棕黄色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，15H)，4.71-38(m，6H)，4.16(dd，J＝1.8，5.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝2.1，5.7Hz，1H)，3.92-3.71(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ137.80，137.66，128.55，128.47，128.03，127.91，127.87，127.80，127.75 ，127.67，126.98，82.99，81.63，73.43，72.68，72.28，68.55，66.08，65.62，61.30，28.60.
VIII-b重复VIII-a所述操作，得(2R，3R，4R)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)-1-吡咯啉N-氧化物IX-b-1和(3R，4R，5S)-2-(羟乙基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)-1-吡咯啉N-氧化物IX-b-2。产率89％，IX-b-1∶IX-b-2＝3.8∶1(w/w)；IX-b-1的结构确证数据：黄色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.23(m，15H，PhH)，4.69-4.56(m，6H，H-3，H-6，4×CH2Ph)，4.44-4.35(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，4.08-4.04(m，1H，H-5)，3.86(s，1H，H-4)，3.77-3.71(m，2H，H-8)，2.17-2.05(m，1H，H-7)，2.03-1.93(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.92(C-2)，137.24，137.15，136.87，128.63，128.58，128.22，128.09，128.06，128.03，127.76，82.46(C-3)，82.00(C-4)，78.73(C-2)，73.72，72.83，71.57，62.85(C-6)，59.93(C-8)，35.68(C-7).IX-b-2的结构确证数据：黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.17(m，15H，PhH)，4.65(d，J＝3.9Hz，1H，H-3)，4.57-4.36(m，6H，6×CH2Ph)，4.22-4.18(m，1H，H-4)，4.07(s，1H，H-5)，3.90(dd，J＝3.6，9.9Hz，1H，H-6)，3.71-3.62(m，3H，H-6，2×H-8)，2.60-2.58(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ147.41(C-2)，137.82，137.26，137.10，128.69，128.61，128.41，128.31，128.19，128.07，127.99，127.74，127.68，84.77(C-3)，80.04(C-4)，73.60，73.41，72.81，73.25(C-5)，64.55(C-6)，59.14(C-8)，29.19(C-7).
IX-b-1重复IX-a-1所述操作，最终得(1S，2R，3R，4R，6S)-1-(苄氧甲基)-2，3-二(苄氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]-6，7-二醇XI-b，两步产率：51％，淡黄色油状物，XI-b的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.11(m，15H，PhH)，4.58-4.19(m，7H，H-6，6×CH2Ph)，3.94-3.89(m，2H，H-8，H-2)，3.78-3.74(m，2H，H-8，H-4)，3.07(s，1H，H-3)，2.58(d，1H，J＝12.3Hz，OH)，2.02-1.98(m，1H，H-5)，1.88-1.81(m，1H，H-5)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.17，138.00，137.94，128.54，128.36，128.33，128.30，127.79，127.72，127.65，126.97，83.15(C-3)，79.89(C-2)，75.66(C-1)，72.14(C-6)，73.55，72.16，70.87，69.02(C-2)，64.73(C-8)，37.65(C-5).
XI-b重复XI-a所述操作，最终得(1S，2R，3R，4R，6S)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇I-10，产率：80％，黄色油状物，I-10的结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.34-4.32(m，1H，H-6)，3.92-3.87(m，3H，H-3，2×H-7)，3.63(s，1H，H-2)，3.55(d，J＝5.7Hz，1H，H-4)，2.17-2.06(m，1H，H-5)，1.68-1.61(m，1H，H-5)；13C NMR(75MHz，D2O)δ79.58(C-2)，78.04(C-3)，73.58(C-1)，66.63(C-6)，62.33(C-4)，57.75(C-7)，37.06(C-5)
VIII-c重复VIII-a所述操作，得(3R，4R，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(2-羟乙基)-1-吡咯啉N-氧化物IX-c和(3R，4R，5S)-2-(羟乙基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)-1-吡咯啉N-氧化物IX-b-2，产率92％，IX-c∶IX-b-2＝5.4∶1(w/w)，IX-c的结构确证数据：棕黄色油状物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，15H，PhH)，4.63-4.58(m，4H，H-3，H-6，2×CH2Ph)，4.54-4.39(m，3H，3×CH2Ph)，4.33-4.26(m，3H，H-5，H-6，CH2Ph)，4.05(dd，J＝1.8，6.0Hz，1H，H-4)，3.79-3.72(m，1H，H-8)，3.65-3.58(m，1H，H-8)，2.03-1.97(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ144.36(C-2)，137.27，137.24，136.84，128.64，128.59，128.53，128.26，128.21，128.04，127.79，81.34(C-3)，78.88(C-4)，75.24(C-5)，73.69，72.84，72.17，62.76(C-6)，60.72(C-8)，30.04(C-7).
IX-c重复IX-a-1所述操作，最终得(1R，2R，3R，4S，6R)-1-(苄氧甲基)-2，3-二(苄氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6，7-二醇XI-c，两步产率：49％，无色油状物。
XI-c重复XI-a所述操作，最终得(1R，2R，3R，4S，6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3，6-三醇I-11，两步产率：82％，淡黄色油状物，I-11的结构确证数据：1H NMR (300MHz，D2O)δ3.94-3.82(m，4H，H-3，H-6，2×H-7)，3.61-3.59(m，1H，H-4)，3.37(s，1H，H-2)，2.46-2.39(m，1H，H-5)，1.44-1.40(m，1H，H-5)；13C NMR(75MHz，D2O)δ79.80(C-3)，76.96(C-2)，74.58(C-1)，70.42(C-6)，57.50(C-4)，56.60(C-7)，33.18(C-5).
实施例7：合成式(I-9)化合物(1R，2R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6，7-三醇
冰水浴条件下，向剧烈搅拌着的III-b(6.68g，0.016mol)的干燥四氢呋喃溶液(50mL)中缓慢滴加溴丙醛缩二甲醇的镁试剂[由镁屑(1.38g，0.058mol)和溴丙醛缩二甲醇(6.55mL，0.048mol)在四氢呋喃中(48mL)制得]，待滴加完毕后，使其继续反应30min，TLC检测原料已完全消失。随后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，所得淡黄色油状物(2S，3S，4S，5S)-1-羟基-2-(羟甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(3，3-二甲氧基丙基)吡咯烷XIII-a不经分离直接用于下一步反应。[化合物数据参考Xiang-Guo Hu；Yue-Mei Jia；Junfeng Xiang；Chu-Yi Yu.Synlett，2010，6，982-986.]
冰水浴条件下，向上步所得XIII-a(按0.016mol计算)的二氯甲烷(30mL)溶液中分批加入活性二氧化锰(2.78g，0.032mol)，然后使反应液缓慢升至室温，过夜，TLC检测原料完全消失，用硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液在真空条件下浓缩，得棕黄色油状物，所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)，最终得(3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(3，3-二甲氧基丙基)吡咯啉N-氧化物XIV-a-1和(3S，4S，5S)-2-(3，3-二甲氧基丙基)-3，4-二(苄氧基)-5-(苄氧甲基)吡咯啉N-氧化物XIV-a-2，共6.1g，两步产率：75％，XIV-a-1∶XIV-a-2＝1.12∶1(w/w)，XIV-a-1的结构确证数据：黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(m，15H，PhH)，4.69-4.56(m，6H，H-6，H-3，4×CH2Ph)，4.24(s，2H，2×CH2Ph)，4.38-4.33(m，2H，H-6，H-9)，3.95(d，J＝3.3Hz，1H，H-5)，3.83(s，1H，H-4)，3.30(s，3H，OCH3)，3.28(s，3H，OCH3)，2.16-2.07(m，1H，H-7)，1.88-1.71(m，1H，H-7)，1.70-1.59(m，2H，H-8)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ142.40(C-2)，137.45，137.00，128.56，128.51，128.45，128.10，128.06，128.03，127.99，127.93，127.70，104.18(C-9)，82.63(C-3)，80.80(C-4)，78.78(C-5)，73.55，72.52，71.31，62.74(C-6)，53.16，53.00(OCH3)，28.45(C-8)，26.25(C-7).XIV-a-2的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，15H，PhH)，4.59-4.35(m，7H，6×CH2Ph，H-3)，4.27(t，J＝5.7Hz，1H，H-9)，4.15(t，J＝2.1Hz，1H，H-4)，3.97(s，1H，H-2)，3.95(dd，J＝5.4，9.9Hz，1H，H-6)，3.75(dd，J＝2.7，9.9Hz，1H，H-6)，3.20(s，6H，OCH3)，2.59-2.52(m，1H，H-7)，2.42-2.35(m，1H，H-7)，1.87-1.73(m，2H，H-8)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.44(C-2)，137.78，137.33，137.22，128.56，128.52，128.38，128.12，128.04，127.97，127.92，127.76，104.07(C-9)，84.90(C-3)，78.28(C-4)，77.39(C-5)，73.49，71.74，71.57，66.93(C-6)，53.18，53.12(OCH3)，27.35(C-8)，20.58(C-7).
向剧烈搅拌着的XIV-a-1(0.68g，1.31mmol)的丙酮-水(50mL，4∶1)混合溶液中加入催化量的对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)，将反应液回流2h，TLC检测原料完全反应。于是在真空条件下旋去丙酮，随后加入乙酸乙酯萃取有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤液在真空条件下浓缩，所得油状物用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，v/v)分离纯化，最终得(3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(3-丙醛基)-1-吡咯啉N-氧化物XV-a 437mg，产率：79％。棕色油状物，XV-a的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H，H-9)，7.23-7.17(m，15H，PhH)，4.62-4.42(m，6H，H-3，H-6，4×CH2Ph)，4.36-4.25(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，3.89(t，J＝5.7Hz，1H，H-5)，3.71(s，1H，H-4)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，H-8)，2.16-2.05(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ200.59(C-9)，142.99(C-2)，137.39，137.29，136.91，128.63，128.58，128.49，128.21，128.18，128.12，128.00，127.82，82.49(C-3)，81.01(C-4)，77.79(C-5)，73.63，72.65，71.47，62.66(C-6)，39.60(C-8)，23.64(C-7)。
氮气保护条件下，向上述XV-a(437mg，0.92mmol)的四氢呋喃(新蒸)溶液中加入除氧的水(1.32mL，73.6mol)。将反应物冷却至-78℃，然后向反应液中加入0.1M碘化钐的四氢呋喃(23mL，1.84mmol)溶液。反应10min，TLC检测表明原料完全消失，依次向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，所得油状物硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得(1R，2R，5S，6S，7S)-1-(苄氧甲基)-6，7-二(苄氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二醇XVI-a 261mg，产率65％。无色油状物，XVI-a的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，15H，PhH)，4.62-4.35(m，6H)，4.26-3.96(m，3H)，3.80-3.69(m，2H)，3.62-3.53(m，1H)，2.50-2.39(m，0.62H)，2.21-2.16(m，0.35H)，2.07-1.93(m，0.80H)，1.83-1.70(m，1.26H)，1.60-1.49(m，0.73H)，1.10-1.03(m，0.61H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.22，138.06，138.03，137.80，137.38，128.49，128.34，128.25，128.13，127.86，127.79，127.69，127.64，127.56，127.51，90.10，88.26，83.90，82.57，75.13，73.86，73.54，73.11，72.42，71.80，71.26，71.12，69.82，69.19，68.96，67.38，64.49，26.71，26.44，25.33，16.47.
将XVI-a(96mg，0.2mmol)溶于MeOH(20mL)中，依次加入10％的Pd/C(20mg)和浓盐酸(1mL)，用氮气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氮气三次，搅拌24h后，TLC表明原料已经完全消失，且生成了极性大的产物。用氮气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，产物过强酸性阳离子交换树脂(洗脱剂用1mol/L的氨水溶液)，得(1R，2R，5S，6S，7S)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6，7-三醇I-934mg，产率：89％，黄色油状物，I-9的结构鉴定数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ4.05(d，J＝2.4Hz，1H，H-7)，4.00(s，1H，H-6)，3.80(s，1H，H-2)，3.60-(m，2H，H-8)，3.12(s，1H，H-5)，1.90-1.82(m，2H，H-3，H-4)，1.77-1.58(m，2H，H-3，H-4)；13C NMR(75MHz，D2O)δ82.33(C-6)，81.08(C-7)，67.66(C-1)，65.09(C-2)，62.80(C-8)，61.18(C-5)，25.31，24.30(C-3，C-4)。
实施例8：合成式(I-12)化合物(1S，2S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6，7-三醇
III-c(3.0g，7.19mmol)重复实施例7中III-b所述操作，所得(2S，3R，4R，5R)-1-羟基-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(3，3-二甲氧基丙基)吡咯烷XIII-b不经分离直接用于下步反应，白色固体，XIII-b的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.11(m，15H，PhH)，5.64(br，1H，OH)，4.46-4.39(m，4H，4×CH2Ph)，4.33-4.23(m，3H，H-9，2×CH2Ph)，3.87(d，J＝5.7Hz，1H，H-3)，3.83-3.77(m，1H，H-6)，3.70-3.66(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H，H-6)，3.47(d，J＝6.6Hz，1H，H-4)，3.28-3.21(m，1H，H-2)，3.18(s，6H，2×OCH3)，2.75(t，J＝6.0Hz，1H，H-5)，1.77-1.69(m，1H，H-7)，1.65-1.53(m，3H，H-7，2×H8)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.24，138.17，137.89，128.44，127.94，127.83，127.79，127.71，127.67，104.58(C-9)，85.65(C-4)，79.86(C-3)，73.84，72.29，71.58(CH2Ph)，72.42(C-5)，69.64(C-2)，67.84(C-6)，52.86，52.63(OCH3)，28.87，27.05(C-7，C-8).
XIII-b(按7.19mmol计算)重复实施例7中XIII-a所述操作，得(3R，4R，5R)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-5-(3，3-二甲氧基丙基)-1-吡咯啉N-氧化物XIV-b 2.89g，两步产率：77％，棕黄色油状物，XIV-b的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，15H，PhH)，4.73-4.59(m，6H，H-6，H-3，4×CH2Ph)，4.45(s，2H，2×CH2Ph)，4.41-4.36(m，2H，H-9，H-6)，3.99(d，J＝3.3Hz，1H，H-5)，3.86(s，1H，H-4)，3.33(s，3H，OCH3)，3.31(s，3H，OCH3)，2.18-2.10(m，1H，H-7)，1.89-1.77(m，1H，H-7)，1.75-1.63(m，2H，H-8)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.66(C-2)，137.45，137.01，128.57，128.52，128.46，128.12，128.08，128.05，128.00，127.95，127.72，104.17(C-9)，82.62(C-3)，80.78(C-4)，78.78(C-5)，73.57，72.54，71.31，62.76(C-6)，53.16(OCH3)，53.01(OCH3)，28.44(C-8)，26.24(C-7).
XIV-b(0.61g，117mmol)重复XIV-a所述操作，得(3R，4R，5R)-2-(苄氧甲基)-3，4-二(苄氧基)-(3-丙醛基)-1-吡咯啉N-氧化物XV-b 478mg，产率86％，棕色油状物，XV-b的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H，H-9)，7.34-7.22(m，15H，PhH)，4.72-4.32(m，6H，H-3，H-6，4×CH2Ph)，4.49-4.32(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，3.96(t，J＝5.7Hz，1H，H-5)，3.79(s，1H，H-4)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H，H-8)，2.28-2.09(m，2H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ200.61(C-9)，143.01(C-2)，137.43，127.32，136.96，128.65，128.61，128.52，128.36，128.24，128.21，128.16，128.03，127.85，82.49(C-3)，80.97(C-4)，77.84(C-2)，73.63，72.65，71.46，62.68(C-6)，39.60(C-8)，23.65(C-7).
XV-b(428mg，0.9mmol)重复XV-a所述操作，得(1S，2S，5R，6R，7R)-1-(苄氧甲基)-6，7-二(苄氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二醇XVI-b 272mg，产率：64％。黄色油状物，XVI-b的结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.09(m，15H，PhH)，4.52-4.29(m，6H)，4.25-4.03(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.37-2.32(m，0.68H)，2.11-2.05(m，0.47H)，1.95-1.83(m，0.92H)，1.68-1.63(m，1H)，1.48-1.43(m，0.53H)，0.98-0.93(m，0.66H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.24，138.12，138.02，137.86，137.39，128.53，128.49，128.38，128.30，128.20，128.09，127.88，127.80，127.68，127.63，127.56，90.05，87.97，83.94，82.37，74.97，73.88，73.54，73.09，72.44，71.81，71.26，71.08，69.82，68.95，67.42，64.51，26.71，26.52，25.30，16.55.
XVI-b(98mg，0.21mmol)重复XVI-a所述操作，得(1S，2S，5R，6R，7R)-1-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6，7-三醇I-12 35mg，产率：88％，无色油状物，I-12的结构确证数据：1HNMR(300MHz，D2O)δ4.04(d，J＝2.1Hz，1H，H-7)，3.99(s，1H，H-6)，3.79(s，1H，H-2)，3.63-3.55(m，2H，H-8)，3.11(s，1H，H-5)，1.96-1.71(m，2H，H-3，H-4)，1.65-1.51(m，2H，H-3，H-4)；13C NMR(75MHz，D2O)δ82.55(C-6)，81.24(C-7)，67.39(C-1)，65.12(C-2)，63.02(C-8)，61.04(C-5)，25.35，24.40(C-3，C-4).
实施例9：合成式(I-18)化合物(1S，2S，3R，5S，6S，7S)-1-羟甲基-2-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，6，7-三醇
以式I-18结构化合物的合成为例来说明式1-14至式1-18结构化合物的合成方法。
式X-a 式XVII 式XVIII 式I-18
冰盐浴条件下，向悬浮有Ph3P+-CH2PhBr-(0.79g，1.83mmol)的干燥THF溶液中缓慢加入t-BuOK(0.20g，1.83mmol)的THF溶液，继续搅拌1h，得到橘红色溶液，然后将醛X-a(0.84g，1.83mmol)的THF溶液转移到上述反应体系中，室温搅拌3h，TLC监测显示原料完全反应，随后向反应体系中加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，所得粗品经硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6，v/v)，得产物XVII 0.81g，两步产率83％。淡黄色油状物，XVII的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，20H，PhH)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，H-9)，6.11(td，J＝7.2，15.3 Hz，1H，H-8)，4.72-4.53(m，6H，H-3，H-6，4×CH2Ph)，4.44-4.35(m，3H，H-6，2×CH2Ph)，4.06(d，J＝8.1Hz，1H，H-5)，3.93(s，1H，H-4)，3.06-2.98(m，1H，H-7)，2.70-2.60(m，1H，H-7)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.72(C-2)，137.47，137.42，136.92，134.21(C-9)，128.57，128.49，128.13，128.09，128.04，128.01，127.98，127.87，127.60，126.33，123.60(C-8)，82.95(C-3)，79.57(C-5)，78.69(C-4)，73.57，72.54，71.34，62.75(C-6)，34.47(C-7).
将XVII(140mg，0.26mmol)溶解于干燥的甲苯(30mL)中，回流搅拌3天，TLC监测显示原料完全反应，于是停止反应，真空条件下浓缩除去溶剂，所得黑色油状物经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，v/v)分离纯化，得到环加成产物XVIII 74mg，产率53％。无色油状物，XVIII的结构确证数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.11(m，20H，PhH)，4.87(d，J＝4.5Hz，1H，H-3)，4.62-4.44(m，6H，CH2Ph)，4.10-4.06(m，1H，H-7)，4.04(d，J＝2.7Hz，1H，H-6)，3.73(d，J＝9.0Hz，1H，H-1)，3.47(s，1H，H-4)，3.30(d，J＝10.5Hz，1H，H-8)，2.88(d，J＝10.8Hz，1H，H-8)，2.34(td，J＝4.8，11.4Hz，1H，H-2)，1.61(dd，J＝2.7，12.0Hz，1H，H-2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ138.47，138.34，138.30，137.85，128.89，128.70，128.65，128.36，128.09，128.03，127.91，127.78，127.72，127.29，126.67，87.50(C-6)，85.15(C-3)，83.09(C-7)，81.18(C-5)，73.32，72.53，71.30，70.58(C-8)，67.48(C-1)，54.10(C-4)，40.42(C-2)。
将环加成产物XVIII(60mg，0.11mmol)溶于MeOH(10mL)中，依次加入10％的Pd/C(10mg)和浓盐酸(2mL)，用氩气赶去反应瓶中的空气，然后用氢气置换氩气三次，室温搅拌24h后，TLC监测表明原料已经完全消失，且生成了大极性的产物。氩气赶去反应瓶中的氢气，过滤除去催化剂，滤液在真空条件下浓缩，粗产物重新溶解于甲醇，并用浓氨水中和，过量的氨水经浓缩除去，如此重复三次，所得产物用少量蒸馏水转移到预先处理好的强酸性阳离子交换树脂(1mol/L氨水溶液作为洗脱剂)，得到多羟基去甲基托品烷I-18 23mg，产率：79％。无色糖浆，I-18的结构确证数据：1H NMR(300MHz，D2O)δ7.29-7.22(m，5H，PhH)，4.28(dt，J＝7.5，12.3Hz，1H，H-3)，4.06(m，2H，H-6，H-7)，3.36(s，1H，H-5)，3.31(d，J＝7.2Hz，1H，H-2)，3.23(d，J＝10.2Hz，1H，H-8)，2.94(d，J＝11.7Hz，1H，H-8)，2.05-2.00(m，2H，H-4)；13CNMR(75MHz，D2O)δ136.0，128.33，127.23(Ph)，81.46，81.02(C-6，C-7)，68.06(C-1)，64.27(C-3)，62.55(C-8)，60.55(C-5)，45.87(C-2)，34.61(C-4).
实施例10：本发明化合物对糖苷酶抑制效果测试
1)试验材料及来源
供试化合物：本发明所提供的部分多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物。
试验材料：所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶(包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α，α-海藻糖酶以及淀粉葡糖苷酶)均购自Sigma-Aldrich。
2)试验方法
动力学研究在37℃的50mM柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/mL。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，在每种酶的最佳活性pH下进行测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂(多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物)在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析[参见Leatherbarrow，R.J.Grafit 4.0；Erithacus Software：Staines，UK，1998.]。
3)评价结果
本发明提供的多羟基去甲基托品烷生物碱衍生物对糖苷酶的抑制活性结果如下表所示：
其中a()表示在1000μM的抑制率，非括号部分表示IC50.
以上生物测试结果表明，该类化合物对α-葡萄糖苷酶具有专一的抑制活性，其中，I-2、I-5、I-9均是α-葡萄糖苷酶的强效抑制剂，其IC50分别为0.15μM、1.8μM、1.8μM。
Claims (9)
1.如下所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，式（I-4）所示化合物为(1R,3S,5R,6R,7S)-1-((R)-1,2-二羟基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,6,7-三醇；
式（I-5）所示化合物为(1S,3R,5S,6S,7S)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,6,7-三醇；
式（I-6）所示化合物为(1R,3S,5R,6R,7R)-1-(羟甲基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,6,7-三醇；
式（I-7）所示化合物为(1R,3S,5R,6R,7S)-1-((R)-1,2-二羟基乙基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,6,7-三醇；
式(I-8)所示化合物为(1R,2S,3S,4S,6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3,6-三醇；
式(I-10)所示化合物为(1S,2R,3R,4R,6S)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3,6-三醇；
式(I-11)所示化合物为(1R,2R,3R,4S,6R)-1-(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3,6-三醇。
2.制备权利要求1中式I-8/10/11所示的化合物的方法，包括下述步骤：
a）将式III所示的多羟基环状硝酮与卤代乙酸乙酯和金属进行Reformatsky亲核加成反应，得到式VII所示的五元环内酯；
其中，式III中的R1、R2、R3独立的选自下述基团中的任意一种：氢、苄基、苯环上一至全取代的苄基、乙酰基、异亚丙基和甲基；
b）将式VII所示的五元环内酯在还原剂作用下进行还原反应，得到式VIII所示的羟乙基取代羟胺；
c）将式VIII结构的羟胺与氧化试剂反应，得到式IX结构的环状硝酮；
d）将式IX结构的环状硝酮先进行羟基的氧化，得到式X结构的醛；醛X在单电子偶联试剂碘化钐及添加剂作用下成环，得到式XI结构的桥环羟胺；
e）式XI结构的桥环羟胺先还原为式XII结构的胺，随后将式XII结构的胺催化氢化，得到所述式I-8/10/11所述化合物；
步骤a）所述卤代乙酸乙酯中的卤素选自下述任意一种：Cl、Br和I，所用金属为Zn；
步骤b）所用的还原剂为LiAlH4和BH3；反应所用溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；
步骤c）所用的氧化试剂为MnO2；反应所用溶剂为CH2Cl2；
步骤d）氧化羟基所用氧化剂为(COCl)2/DMSO/Et3N；成环所用添加剂为H2O；
步骤e）还原所用的还原剂为铁；催化氢化所用催化剂为Pd/C和HCl组成的催化体系。
3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备糖苷酶抑制剂的应用。
4.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述糖苷酶选自下述至少一种：α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶和α,α-海藻糖酶。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶。
7.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述糖苷酶为淀粉葡糖苷酶。
8.一种药物，其活性成分为权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐；所述药物为糖苷酶抑制剂。
9.一种药物，其活性成分为权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐；所述药物为预防和/或治疗糖尿病的药物。
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| Sequential Nucleophilic Addition/Intramolecular Cycloaddition to Chiral Nonracemic Cyclic Nitrones: A Highly Stereoselective Approach to Polyhydroxynortropane Alkaloids;Ignacio Delso et al.;《J. Org. Chem.》;20110415;第76卷;4139-4143 * |
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