PT92889A - Processo para a preparacao de 3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolopiridinas - Google Patents
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Description
?ΓΧ.·κί_3
Descrição referente à patente de invenção de PFIZER HG., nor te-americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Yá 10017, Estados Unidos da América, (inventor: John Eugene Ma cor, resi dente nos E.U.A), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(1,2,-3,6-IEIRA-HIDROPIRIDIL·)-PIRRO-LOPIRIDINAS".
DESQRIQAO A presente invenção refere-se a determinadas pir-rolopiridinas, a um processo para a sua preparação, a composi ções farmacêuticas que contêm estes compostos e ao uso destes compostos para o tratamento da obesidade, da depressão e de afecções em que a agressão é um sintoma (por exemplo, a esqui zofrenia).
As Patentes dos Estados Unidos 4 232 031 e 4 278 677 referem-se a tetra-hidropiridilindolos que possuem actividade antidepressiva, antiemética, antiparkinsónica e neuroléptica.
As Patentes dos Estados Unidos 3 993 764 e 4 196 209 referem-se a piperidilindolos que possuem actividade antidepressiva, antiemética e antiparkinsónica. - 1 - k Λ Λ- J. Guillaume et al., Eur. J. Med. Ohem., 22, 33--43 (1987) referem-se a tetra-hidropiridilindolos que possuem propriedades serotoninérgicas e anti-dopaminergioas. K. Preter, Org. Ghem.a 40, 2525-2529 (1975) ve fere-se à reacção de cetonas cíclicas e de indolos para a pre paração de 3-cicloalcenilindolos. G.H. Kennet et al., European Journal of Pharmaco-logy, 141» 429-435 (1987), 0. Bendotti et al., Life Sciences, 41. 635-642 (1987), M. Garli et al., Psychopharmacology» 94, 359-364 (1988) e P. H. Hutson et al., Psychopharmacology, 95, 550-552 (1988) referem-se aos efeitos do composto RU 24969 (5-metoxi-3-(1*2,3» 6-tetra-hidrο-4-piridinil)-IH-indolo) como um agonista da 5-hidroxitriptamina e aos seus efeitos potenciais ansiolíticos e antidepressivos bem como aos seus efeitos no apetite. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula
na qual um dos símbolos A, B, D e S representa 1\T e os restantes três símbolos representam átomos de carbono; 1 2 R e R são independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogénio e um grupo alquilo a C^; e R·^, R^, R^ e - 2 -
c R são independentemente uns dos outros seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo CL-C/-, alcoxi Y 8 ^ 7° 8
Oj-Cq, fenil-alcoxi C^-Cg, fenoxi, KR R em que R e R são independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogénio, alquilo 0-,-C/*, alcanoílo 0,-0/- e COOR^ em que R^ é hidro ^ Ό J- O-IQ ~tQ ~~ génio ou alquilo 0--0/·, ciano, 000R em que R é hidrogénio η το ou alquilo C^-Gg, e C033R R em que R e R são independen temente um do outro seleccionados de entre hidrogénio e alqui lo C^-Og, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As pirrolo/""3,2-b 7piridinas da fórmula I em que R , R ,R*? e R são hidrogénio, Rr está ausente, R^ possui o significado anteriormente definido, AéReB, D, e E são C são consideradas preferidas. São especialmente preferidos os compostos em que R^ é hidrogénio, alcoxi C^-Cg (p· ex. meto-xi) ou hidroxilo.
Sempre que nada em contrário seja indicado, os grupos alquilo referidos na presente memória descritiva hem como as fracções de alquilo de outros grupos referidos (p. ex. alcoxi e alcanoilo), podem ser lineares ou ramificados. Podem também ser cíclicos ou ser lineares ou ramificados e conterem fracções cíclicas.
Os compostos da fórmula I são preparados fazendo reagir um compost© da fórmula
- 3 -
à na qual A, B, D, E, R2, Έ?, R^, e R6 possuem os signifi cados definidos anteriormente, com um halo-hidrato (de preferência o oloridrato) de mono-hidrato de piperidona na presença de uma base. Bases adequadas incluem alcóxidos de sódio ou de potássio e halogenetos de alquilmagnésio. Uma base preferi da é o metóxido de sódio. 0 solvente deve ser um solvente i-nerte. São solventes adequados por exemplo álcoois, dimetil-formamida e tetra-hidrofurano. O solvente preferido é o meta-nol. A reacçao e conduzida a uma temperatura de cerca de 60 0 até cerca de 120°G, de preferência desde cerca de 65°C até cerca de 70°0, de modo especiálmente preferido à temperatura de refluxo do solvente. A pressão não é crítica.’ G-eralmente a reacção é conduzida a uma pressão desde cerca de 0,5 até cerca de 2 atmosferas, de preferencia à pressão ambiente (cerca de 1 atmosfera).
Os compostos da fórmula I podem ser convertidos no sal de um ácido inorgânico ou orgânico, de preferência num sal farmaceuticamente"aceitável, por reacção de uma quantidade substancialmente estequiométrica da base e do ácido. São exemplos destes sais os cloridratos, bromidratos, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, lactatos, malatos, malonatos, citratos, salicila-tos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfona-tos e naftalenossulfonatos.
Estes e outros sais dos novos compostos, como, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purifi car as bases livres obtidas, por conversão da base livre no sal, separação do sal e, se apropriado, recristalização ou pu rificação deste por outros meios, e libertação da base novamente a partir do sal. ^ Ar g
Os compostos da fórmula II em que R , R? e R° são hidrogénio, R^ está ausente, R^- possui o significado definido anteriormente, A é 3ST e B, D e E são C são novos. São composto - 4 -
novos específicos os seguintes: 5-hidroxipirrolo/“3»2-b_7piridina · 5-dimet ilaminopirrolo/”3 ,2-bJ7piridina; 5-etoxipirrolo/“*3,2-bJ7piridina · 5-propoxipirrolo/""3,2 -bJTpir idina; 5 -but oxipirr olo/“*3,2-b__7piridina; 5-isopropoxipirrolo/"-3 »2-b_7piridina· 5-t-but oxipirrolo/~3 *2-bJ7piridina; 5-benziloxipirrolo/”3»2-bJTpir idina; 5-ciclopentoxipirrolo/“3,2-b_7piridina; e 5-metilpirrolo/~3 >2-b_7piridina.
Os novos compostos da fórmula II são preparados por reacção de um composto da fórmula
na qual R^ possui o significado definido anteriormente, com 2-(4-clorofenoxi)acetonitrilo na presença de uma base for te num solvente polar apropriado. (Ver Hakosza et al., (lie-bigs Ann. Chem.,1988, 203)). São bases adequadas, por exemplo, os alcóxidos terciários de sódio e de potássio. A base preferida ê o t-butóxido de potássio. Os solventes apropriados in cluem tetra-hidrofurano, éter dietílico e dimetilformamida. 0 solvente preferido é o tetra-bldrofurano. A reacção é conduzi da a uma temperatura desde cerca de -78°0 ate cerca de 25°0, de preferência a -10°C. A pressão não é crítica. Geralmente a reacção e conduzida a uma pressão desde cerca de 0,5 até cerca de 2 atmosferas, de preferência à pressão ambiente (cerca de 1 atmosfera). 0 produto desta reacção é purificado por neu tralização da mistura reaccional usando um ácido mineral, de - 5 -
„ „ -ca*"'· preferência ácido clorídrico diluído, e isolamento por extrac ção normal usando acetato de etilo, éter dietílico ou cloreto de metileno, de preferência éter dietílico. 0 resíduo orgânico da extracção é feito reagir sob uma atmosfera de hidrogénio num solvente adequado com um catalisador metálico a uma temperatura entre 0°G e cerca de 70°C, de modo espeeialmente preferido à temperatura ambiente (cerca de 20°C). São solventes adequados, por exemplo, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, dimetilformamida e ácido acético. 0 solvente pre ferido é o ácido acético. Entre os catalisadores metálicos a-dequados incluem-se as misturas de paládio sobre carvão, óxido de paládio e níquel de Raney. 0 catalisador preferido é o catalisador de paládio sobre carvão a 10%. A pressão de hidro génio da reacção deve ser mantida entre 1 atmosfera até cerca de 5 atmosferas, de preferência a cerca de 3 atmosferas. A presente invenção refere-se também à utilização dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e a prevenção da obesidade, da depressão e de afecções que têm como sintoma a tendência para a agressão. A eficácia destes compostos pode ser medida por administração dos compostos a ratos e medindo a perda de peso. Um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente acei tável pode ser administrado isoladamente ou em mistura com ex cipientes adequados. Esta mistura pode conter um ou vários compostos da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceita vel numa quantidade desde cerca de 0,1 até cerca de 99,9%. U-ma dose típica para um adulto humano estará situada entre 1 mg até cerca de 500 mg. A dose exacta de um composto da fórmu la I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável dependerá de vários factores como a idade, o peso e o estado do pacien te e da gravidade da doença. Em geral, no entanto, uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável estará situada entre desde cerca de 0,1 até cerca de 20 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, de preferência desde cerca de - 6 -
X
2 ate cerca de 10 mg/kg por dia, tomados num máximo de 4 doses parciais.
As formulações farmacêuticas possíveis incluem to das as formulações com as quais o especialista é familiar, tais como, por exemplo, supositórios, pós, grânulos, comprimi dos, cápsulas, drageias, suspensões e soluções para administração oral, soluções injectáveis e sistemas transdérmicos. Podem ser usados excipientes ou diluentes sólidos, semi-sóli**· dos ou líquidos a fim de preparar as formulações farmacêuticas. Estes agentes incluem ligantes, lubrificantes, emulsionar tes e semelhantes. São exemplos destes agentes: amidos, como amido de batata ou amido de cereal, açúcares, como lactose, sacarose, glucose, manitol e sorbitol, celulose^ como celulose cristalina, metilcelulose ou carboximetilcelulose cálcica, materiais inorgânicos, como fosfato de potássio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio ou talco, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, manteiga de cacau, substâncias tensio-activas, como glicéridos de ácidos gordos, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, ésteres de áci dos gordos de sacarose e poliglicerol e outras.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os pontos de fusão não fo ram corrigidos. Os dados de !MR são expressos em partes por milhão () e estão referidos ao sinal do deutério do solvente da amostra. As matérias primas, pirrolo/ 3,2-b_7piridina _CV. A. Azimov et al., Khim. Geterotsikl Soedin», 10» 1425 (1977)), pirrolo/~3,2-c_7piridina (J. R. Dormoy, et al., Pr. Demande PR 2 564 836 (29 de Kovembro de 1985)), pirrolo/ 2,3-cJ7piri-dina (A.A. Prokopov et al., Iíhim. Geterotsikl Soedin.» 8, 1135 (1977)), pirrolo/~2,3-b_7piridina (Aldrich Chemical Co.), 5-metoxipirrolo/ 3,2-b_7piridina (M. Makosoka et al., Iiiebigs Ann. Chem.» 203 (1988)) e 4-metil-5-nitro-lH-piridina-2-ona ( (Η. E. Baumgarten et al., JACS, 74, 3828 (1952)) encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas de acordo - 7 -
com métodos publicados.
Exemplo 1 A. Procedimento geral para a síntese de 3-(l»2,5.6-tetra-hi-dropiridil)-pirrolopiridinast Gompostos la a lm. 2, 3a» 3b. 3c e 4 A uma solução agitada de la (2,53» 110 mmol, 11 eq) em metanol absoluto (50 ml) â temperatura ambiente adicio nou-se a pirrolopiridina apropriada (10,00 mmol) e cloridrato de piperidona mono-hidratada (4,60 g, 30,0 mmol, 3,0 eq). A mistura resultante foi em seguida aquecida sob refluxo em atmosfera de azoto durante 2 a 24 horas em função do substrato. A mistura reaccional resultante foi arrefecida e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (37%, 9,0 ml, 110 mmol) gota a gota com agitação vigorosa. A mistura resultante foi em segui da evaporada sob pressão reduzida e a suspensão concentrada residual foi vertida sobre água (50 ml). Esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (5 x 50 ml) e estes extrac-tos foram combinados, secos (lagSO^) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado directamente ou foi purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com o sistema de solventes apropriado dando origem à 3-(l,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pir-rolopiridina, um dos compostos la a lm ou o composto 2, 3a, 3b, 3c ou 4. B. 3-(1,2,5,6-Ietra-hidropiridil)-pirrolo/“3»2-b_7piridina (Composto la) 0 período de reacção foi de 4 horas. Por cromatografia relâmpago do resíduo de extracção usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluição com trietilamina a 5% em me tanol obteve-se o Composto la (44%) sob a forma de um sólido amarelo claro: p.f., 198-200°C; IV (KBr) 3220, 3100-2740, 1650, - 8 -
l6l5, 1550, 1500, 1460, 1430, 1260, 1040 cm"1· ½ HMR (DMS0--¾) 8,33 (dd, £=4.7 e 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, £=8,3 e 0,8 Hz, 1E), 7,55 (s, 1H), 7,11 (brm, UÍ), 7,09 (dd, £=8,3 e 4,7 Hz, 1H), 3,39 (d, £=2,6 Hz, 2H), 2,92 (t, £=5,8 Hz:, 2H), 2,36 (br m, 2H); 130 HMR (DMSO-dg) 143,6, 142,0, 129,5, 128,2, 125,0, 121,6, 118,4, 116,3, 116,0, 44,8, 42,8, 27,2» LRMS (m/z, intensidade relativa) 200 (30), 199 (M+, 100), 198 (92), 170 (75), 169 (39), 155 (15), 131 (35); HRMS calculado para ^12^13¾: -*-59,1110, determinado: 199,1096. 5-Metoxi-3- (1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/"~3,2-b_JZpiri-dina (Composto 1b ) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago do resíduo de extracção usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluiçSo com trietilamina a 10% em metanol seguida de cristalização do óleo recuperado (R^=0,15 em trietilamina a 10% em metanol) em cloreto de metileno/é-ter etílico 1:1 obteve-se o Composto 1b (39%) sob a forma de um sólido amarelo claro: p.f., 208-210°C; IV (KBr) 3300, 3120 -2730, 1650, 1620, 1580, 1490, 1435, 1410, 1250 cm”1; % HMR (0DC13) 8,66 (br s, 1H), 7,50 (d, £=9,0 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,20 (e, 1K), 6,58 (d, £=9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,63 -3,60 (m, 2H), 3,14 (t, £=5,7 Hz, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,78 (br s, 1H); 13C MR (acoplamento de protão,, CDCl^) 160,0 (s), 140,1 (s), 128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d), 117,0 (s), 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 (t)· LRMS (m/z intensidade relativa) 230 (27) 229 (M+, 100), 228 (38), 214 (49), 212 (22), 199 (22), 197 (42), 187 (26), 186 (33), 185 (32), 171 (41); HHMS calculado para 229,1215, determinado: 229,1185. D. 5-fftoxi-3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/"3.2-b 7pí-ridina (1c). - 9 -
0 período de reacção foi de 5 horas. Por cr ornato-grafia relâmpago do resíduo de extraeção usando gel de sílica e eluição com trietilamina a 10% em metanol obteve-se o Composto 1c (48%) sob a forma de um sólido amarelo: p.f., 186--189°C; IY (KBr) 3430-2810, 1645, l6l0, 1575, 1480, 1475, 1435, 1410, 1275, 1230 cm”1; -½ M/IR (DMSO-dg) 11,2 (br s, 1H), 7,68 (d, £=8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,06 (br m, ΊΗ), 6,54 (d, £=8,7 Hz, lií), 4,4 (br s, 1H), 4,33 (q, £=7,0 Hz, 1H), 3,47 (br m, 2H), 2,99 (br m, 2H), 2,41 (br m, 2H), 1,35 (t, £=7,0 Hz, 6H)j 13C HMR (DMSO-dg) 158,3, 139,4, 128,6, 125,4, 124,2, 122,5, 119,5, 115,1, 104,6, 60,5, 44,4, 42,4, 26,8, 14,7; LRMS (m/z, intensidade relativa) 244 (M+, 100^ 214 (81), 197 (94), 185 (33), 171 (49); HEIS calculado para G^yj^O: 243,1372, determinado: 243,1367. 53. 5-Propoxi-3-(l,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/”*3,2-b-i7-piridina (ld) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago usando gel de sílica e eluição com trietilamina a 10% em metanol obteve-se o Composto ld (78%) sob a forma de uma espuma amarela: p.f. 170-173°C; IY (KBr) 1640, 1620, 1575, 1470, 1455, 1410, 1270, 1235 cm”1; -½ Iffiffi (DMSO--d6) 11,1 (br s, 1H), 7,67 (d, £= 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (br s XEÍ), 6,55 (d, £ = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (q, £ = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H), 2,93 (t, £ = 5,6 HZ, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 0,98 (t, £ = 7,4 Hz, 6H); 13C H1R (DMSO-dg) 158,5, 139,5, 128,5, 125,4, 123,9, 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 66,4, 45,0, 42,9, 27,3, 22,0, 10,7; LRMS (m/z, intensidade relativa), 258 (20), 257 (M+, 95), 215 (20), 214 (91), 198 (26), 197 (100), 185 (38), 172 (20), 171 (53), 169 (28); HRMS calculado para ^^5^3^0: 257,1528, determinado: 257,1536. P. 5-Isopr opoxi-3 -(1,2,5,6-t etra-hidropir idil) -pirr olo/--3,2- - 10 -
-b_7piridina (Composto le) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago do resíduo de extracção usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com trietilamina a 5$ em me tanol obteve-se o Composto le (60$) sob a forma de uma espuma amarela clara: IV (KBr) 3400-2800 (br), 1650, l6'15, 1580, 1470, 1415, 1385, 1370 cm-1; hi HMR (DMSO-dg) 7,64 (d, £ = = 8,5 Hz, 1H) (br m, 1H), 7,03 (br m, 1H), 6,47 (d, £ = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (sept, £ = 6,3 Hz, 1H), 3,40 (br m, 2Η~, 3,04 (br s, 1Η), 2,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,31 (d, £ = 6,3 Hz, 6H)| T3C HMR (DMSO-dg) 157,8, 139,5, 128,6, 125.2, 124,0, 122,4, 120,4, 115,3, 105,1, 66,7, 44,9, 42,8, 27.2, 22,0; LRMS (m/z, intensidade relativa) 258 (10), 257 (M+, 69), 214 (79), 197 (100), 185 (22), 172 (22); HRMS calcu lado para C 257,1528, determinado: 257,1535. G. 5 -But 0X1-3 - (1,2,5,6-t e tr a-hidropiridil) -pirr olo/""3,2-b_7- piridina (If) 0 período de reacção foi de 19 horas. Por cromato grafia relâmpago do resíduo de extracção usando gel de sílica e eluição com trietilamina a 5$ em metanol obteve-se um sólido amarelo. Adicionou-se metanol frio a este sólido a fim de preparar uma suspensão concentrada. 0 sólido não dissolvido foi separado por filtração, obtendo-se o Composto lf (29$) sob a forma de um pó amarelo: p.f., 158-l60°C; IV (KBr) 2950--2620, 1640, 1620, 1575, 1500, 1470, 1450, 1440, 1410, 1380 cm”1; -½ HMR (DMSO-dg) 11,1 (br s, 1H), 7,66 (d, £ = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (br m, 1H), 6,53 (d, £ = 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t, £ = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H), 2,93 (br t, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,94 (t, £ = 7,4 Hz, 6H)j 13C HMR (DMSO-dg) 158,4 139,5, 128,5, 125,4, 123,9, 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 64,5, 45,0, 42,9, 30,7, 27,2, 19,0, 13,8; LRMS (m/z, intensidade relativa) 272 - 11 -
(54), 271 (98, Ι+), 270 (23), 243 (13), 228 (11), 215 (28), 214 (100), 212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 185 (43), 172 (28), 171 (62), 169 (34); Anál. calculada para-¾1¾¾°8 0, 70.82· H, 7.80; I, 15.48; determinado: 0, 70.17; H, 7.86; H, 15.26. H. 5-t-Butoxi-3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/“3, 2-bJ7 piridina (Ig) 0 período de reacção foi de 18 horas. Por cromato grafia relâmpago usando gel de sílica e eluição com trietila-mina a 5% em metanol obteve-se o Composto Ig (48%) sob a forma de uma espuma amarela: IY (KBr) 1650, 1575, 1480, 1450, l6l0, 1410, 1180 cm"1; hí mm (DMS0->dg 11,5 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (br s, IH), 6,48 (d, J = = 8,7 Ηζ,=3Η), 3,73 (br m, 2H), 3,28 (br t, 2H), 2,74 (br m, 2H) 1,58 (s, 9H); LRMS (m/z, intensidade relativa) 271 (M+, 16), 215 (71), 214 (86), 198 (43), 197 (75), 186 (25), 185 (38), 173 (32), 172 (100), 171 (25) 169 (20); HRMS calculado para ^6^21¾^ 271,1685, determinado: 271,1681. 1. 5-Benzoxi-3- (1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/—3,2-b__7 piridina (lh) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago usando gel de sílica e eluiçÊo com trietila-mina a 5% em metanol obteve-se 0 Composto lh (40%) sob a forma de um sólido amarelo que foi convertido no seu sal de ácido maleico: p.f., 185-187°C; IY (KBr) 1645, 1610, 1580, 1480, 1465, 1415, 1365, 1275 cm"1· 1H MR (DMSO-dg) 11,4 (br s, IH), 8,9 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, IH), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,05 (br, s, IH), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,05 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,81 (br m, 2H), 3,36 (t, £ * 6,0 Hz, 2H), 2,71 (br m, 2H); 13C ME (DMS0-dg) 167,3, 158,3, 139,1, 138,2, 136,1, 128,5, - 12 - 128,3, 127,8, 127,5, 125,6, 125,4, 123,0, 113,2, 112,9, 105,2, 66,7, 41,7, 40,4, 23,1; LRMS (m/z, intensidade relativa) 305 (M+, 4), 264 (3), 228 (8), 214 (96), 197 (100), 91 (75), 72 (28); HRMS calculado para 305,1528, determinado: 305,1542. J. 5-Ciclopentoxi —3-(l,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo-/ 3,2-b_7piridina (li) 0 período de reacção foi de 24 horas. Por cromato grafia relâmpago usando gel de sílica e eluição com trietila-mina a 5% em metanol obteve-se 0 Composto li (78%) sob a forma de um sólido amarelo que foi convertido no seu sal de ácido maleico: p.f., 210-211°C; HMR (DMSO-dg) 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,70 (d, £ = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, £ = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (br m, 1H), 6,54 (d, £ = 8,8 Hz, ΧΕΪ), 6,05 (s, 2H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t, £ = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 6H); 13C HMR (DMSO-dg) 167,3, 158,4, 139,4, 136,1, 128,8, 125,3, 125,2, 122,8, 113,2, 112,6, 105,6, 76,8, 41,7, 32,6, 23,8, 23,1; LRMS (m/z, intensidade relativa) 283 (26), 215 (24), 214 (100) 198 (38), 197 (83), 185 (28), 173 (23), 172 (71), 171 (26), 169 (23), 121 (30), 72 (50); HRMS calculado para C^H^E^O: 283,1684, determinado: 283,1684. K. 5“Hidroxi-3-(l»2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo£ 3,2-b^Z-piridina (Ij) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com trietilamina a 10% em metanol obteve-se uma espuma branca. Esta espuma foi triturada em metanol/acetato de etilo a 5% dando origem ao Composto Ij (65%) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., decomposição 248,0°C; IV (KBr) 3280, 1620, 1450, 1415, 1385, 1340 cm-1; MEL (DMSO-dg) - 13 -
11,1 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, OH), 7,23 (s, 1H), 6,39 (br m, 1H), 6,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,33 (br m, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (br m, 2E)j 130 HMR (DMSO-dg) 161,0, 132,3, 127,7, 126,2, 122,6, 121,8, 121,2, 112,9, 109,4, 44,7, 42,8, 27,8; LRMS (m/z, intensidade relativa) 216 (27), 215 (M+, 100), 214 (25), 198 (30), 197 (52), 186 (36), 185 (49), 173 (29), 172 (75), 171 (34), 147 (21) j HRMS calculado para C12Hl3H30: 215,1058, determinado: 215,1032. L. 5-Cloro-3- (1,2,5,6-t etra-hidropiridil) -pirrolo/*-3,2-b__7“ piridina (Composto Ik) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por cromato-grafia relâmpago usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com trietilamina a 10$ em metanol seguida de cristã lização do óleo recuperado usando acetato de etilo obteve-se o composto Ik (38$) sob a forma de um sólido amarelo claro: p.f., 178-180°C; IV (KBr) 3400, 3120-2600, Ι65Ο, 1620, 1555, 1490, 1410, 1425 cnf1; XH BMR (DMSO-dg) 11,54 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95, (br m, 1H), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H)| LRMS (m/z, intensidade relativa) 235 (21), 234 (17), 233 (M+, 74), 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190 (100), 167 (21), 165 (36), 98 (28); HRMS calculado para 233,0720, determinada: 233,0681. M. 5-Dimet ilamino-3-(1,2,5,6-t etra-hidropiridil)-pirrolo- /”3,2-b_7piridina (Composto 1 1) 0 período de reacção foi de 6 horas. Por trituração do resíduo de extraeção usando acetato de etilo obteve-se o Composto 1 1 (17$) sob a forma de um pó amarelo claro: p.f., decomposição a 120°C; IV (KBr) l6l0, 1580, 1490, 1405, 1365 cm"1; 1H fflR (DMSO-dg) 7,53 (d, J = 8,9 Hz, XH), 7,31 (0, 1H), - 14 - O** 7,13 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m, 2H)j IfiMS (m/z, in tensidade relativa) 243 (20), 242 (M+, 100), 227 (32), 214 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24); HBMS calculado para 242,1532, determinado: 242,1536. F. 5-Metil-3-(l,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/"· 3,2-b_7I piridina (Composto lm) 0 período de reacção foi de 23 Horas. Por cromato grafia relâmpago usando gel de sílica e eluição com trietila-mina a 5% em metanol obteve-se o Composto lm (49%) sob a forma de uma massa vítrea amarela que foi convertida no seu sal de ácido maleico: p.f., 158-159°0 com decomposição; IV (KBr) 1640, 1610, 1570, 1510, 1415, 1385, 1370 cm”1; NMR (BMSO--d6) 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,69-7,67 (m, 2Ξ), 7,23 (br m, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,82 (br m, 2H), 3,36 (br m, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H); IBMS (m/z, intensidade relativa) 214 (12), 213 (M+, 100), 212 (39), 198 (26), 185 (28), 184 (32), 183 (36), 171 (32), 170 (56), 72 (34); HRMS calculado para 213,1258, determinado: 213,1268. 0. 3-(1,2,5,6-Tetra-Mdropiridil)-pirrolo/”3,2-c_7-pii*idina (Composto 2) 0 período de reacção foi de 2 Horas. Por cromato-grafia relâmpago usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluição com trietilamina a 5% em metanol obteve-se o Cornpos^ to 2 (8%) sob a forma de um solido amarelo claro: p.f., 200--202°C; 17 (KBr) 34GO, 3240-2740, 1640, 1575, 1535, 1470, 1445, 1350 cm”1; h. MR (BMSO-dg) 11,7 (br s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 3,42 (br m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 2,40 (br m, 2H); 13C fflR (BMSO-dg) 142,8, 140,3, 140,1, 129,2, - 15 -
123,1, 121,9, 121,3, 116,7, 106,9, 44,7, 42,6, 27,9; 1HMS (m/z, intensidade relativa) 200 (34), 199 (M+, 100), 198 (84), 171 (29), 170 (74), 169 (36), 155 (20), 143 (13), 131 (42), 119 (19); HRMS calculado para G^BL-H-S 199,1110, determinado: 199,1071. P. 3-(l,2,5,6-Tetra-hidropiridil)-pirrolo/" 2,3-cJ7piridina (Composto 3a) 0 período de reacção foi de 4 horas. Por cromato-grafia relâmpago do resíduo de extracção usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluição com trietilamina a 5% em me tanol obteve-se 0 Composto 3a (28#) sob a forma de um sólido amarelo claro: p.f., 208-210°C; IV (XBr) 3220, 3120-2740, 1640, 1500, 1460, 1430, 1260, 1140 cm”1; h. fflR (BMSO-dg) 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6 e 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (br m, 1H), 3,39 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,92 (t, J * 5,8 Hz, 2H), 2,38 (br m, 2H); 15C MR (MSO-dg) 138,1, 134,8, 134,0, 129,3, 128,6, 126,0, 120,6, 116,2, 114,6, 44,7, 42,7, 27,9; HRMS (m/z, intensidade relativa) 200 (14), 199 (M+ 100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23); HRMS calculado para : 199 > 1110 > determinado: 199,1100. Q. 5-Metoxi-3- (1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/“ 2,3 -c_7-piridina (Composto 3b) 0 período de reacção foi de 4 horas. Por trituração do resíduo de extracção com cloreto de metileno obteve-se um sólido amarelo claro, Dissolveu-se este sólido com metanol/ /cloreto de metileno e adicionou-se a esta solução ácido ma-leico (1,05 eq). Por adição de éter etílico obteve-se 0 malea to do Composto 3b (40%) sob a forma de um pó amarelo claro: p.f., decomposição a 170°C; IV (XBr) 3100-2600, 1720, 1630, 1480, 1370, 1230 cm"1; -½ MR (DMSO-dg) 11,57 (br s, 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), - 16 -
6,14 (brm, IH), 6,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (tom, 2H), 3,36 (to t, 2H), 2,71 (to m, 2H)j 13C MR (DMSO-dg) 167,3, 157,9, 135,4, 132,9, 131,5, 130,6, 129,8, 129,3, 113,3, 112,4, 97,3, 53,6, 41,6, 23,9; LHIS (m/z, intensidade relativa) 230 (19), 229 (M+, 100), 228 (77), 212 (24), 201 (63), 200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21), 57 (78); HRMS calculado para 229,1215, determinado: 229,1232. R. 5-Cloro-3~(1,2,5,6-tetra-hidropiridil)-pirrolo/ 2,3-o_7pi ridina (Composto 3b) 0 período de reacção foi de 9 horas. Por tritura· ção do resíduo de extracção com acetato de etilo obteve-se 0 Composto 3c (54$) sob a forma de um pó amarelo claro: p.f., 230-233°C; IV (KBr) 3420, 3240, l6l0, 1545, 1450 cm"1; hi W&R (DMS0-dg) 8,52 (s, 1H), 7,77 (s, XH), 7,71 (s, Ui), 6,16 (br m, 1H), 3,38 (br m, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,91 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,35 (brm, 2H),? 13C WR (DMSO-dg) 139,4, 134,0, 133,4, 131,8, 128,7, 128,6, 121,8, 116,3, 113,7, 44,8, 42,7, 28,1; LMRS (m/z, intensidade relativa) 235 (48), 234 (53), 233 (M+, 100), 232 (94), 206 (21), 204 (53), 169 (27), 165 (24); HRMS calculado para C^H^EjCl: 233,0720, determinado: 233,0671. S. 3-(l»2,5»6-2etra-hidropiridil)-pirrolo/ 2,3-b_7piridina (Composto 4) 0 período de reacçSo foi de 4 horas. Por trituração do resíduo de extracção com acetato de etilo obteve-se 0 Composto 4 (63$) sob a forma de um sólido amarelo claro: p.f., 199,0-202,0°C; IV (KBr) 3280, 3100-2740, 1650, 1595, 1570, 1520, 1495, 1450, 1415, 1330, 1240 cm"1; % MR (DMSO-dg) 11,65 (br s, 1H), 8,20 (d, J == 6,7 Hz, 1H), 7,47 (s, IH), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,18 (brm, 1H), 3,39-3,34 (brm, 2H), - 17 - 1 1
.·Λί' 2,92 (br m, 2H), 2,37 (to m, 2H),; IRMS (m/z, intensidade relativa) 200 (21), 199 (M+, 100), 198 (77), 171 (22), 170 (87), 169 (36), 155 (22), 143 (22), 142 (23), 131 (67), 80 (23); HRMS calculado para 199,1110, determinado: 199,1059o
Exemplo 2 (6-Cloro-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo (Oomposto 5a) e (6-cloro-3-nitro-4-piridil)-acetonitrilo (Composto 6) A uma solução agitada de tero-butóxido de potássio (24,69 g, 220 mmol, 2,2 eq) em tetra-hidrofurano anidro (150 ml) a -50°C sob atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (15,85 g, 100 mmol) e (4-clorofenoxi)-acetonitrilo (E. Grochowski et al., Buli» A-cad. Pol, Soi. Ser» Sei. Chim* 11» 443 (1963)) (18,44 g, 110 mmol, 1,1 eq) em tetra-hidrofurano anidro (150 ml) a um ritmo tal que se manteve a temperatura reaccional desde -40°C a -50°C com arrefecimento num banho de gelo seco/acetona. Agitou-se em seguida a mistura reaccional com uma coloração púrpura resultante a -78°C sob atmosfera de azoto durante 1 hora, adicionando-se nesse momento à mistura reaccional ácido acéti co glacial (20 ml, 0,35 mol, 3,5 eq) e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura re accional uma solução de HC1 a 5% (100 ml) e extraíu-se esta mistura aquosa com éter etílico (100 ml) e em seguida com cia-reto de metileno (2 x 100 ml). Combinaram-se os extractos, se caram-se (MgSO^) e fizeram-se passar através de um filtro de gel de sílica (aproximadamente 150 g) fazendo-se passar em se guida cloreto de metileno (1200 ml). Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzida e cromatografou-se o óleo residual u-sando gel de sílica (aproximadamente 300 g) e eluiu-se com he, xano a 25 % em cloreto de metileno obtendo-se um óleo (R« = f 0,52 em cloreto de metileno) que se triturou em éter anidro frio, obtendo-se o Composto 5a (1,37 g, 1%) sob a forma de um sólido cristalino branco: p.f., 121,5-123,5°C; 17 (KBr) 3070, - 18 -
2240, 1600, 1560, 1525, 1430, 1390, 1370, 1345, 1185 cm-1; 1H HMR (CDC13) 8,45 (cL, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, £ = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H)| 130 WR (GDG13) 155,5, 146,8, 143,2, 136,2, 125,5, 114,4, 26,7; LRMS (m/z, intensidade relativa) 199 (10), 198 (12), 197 (M+, 30), 170 (23), 151 (39), 126 (75), 125 (20), 124 (100), 116 (29), 115 (54), 112 (23), 99 (49), 88 (24), 79 (75); Anál. calculada para ΟγΞ^ΟΙ^Ο^: 0, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; determinado: 0, 42,52; H, 1,89, H, 20,95·
Por nova eluição obteve-se outro óleo (R^=0,48 em cloreto de metileno) que se triturou em éter etílico anidro obtendo-se o Oomposto 6 (1,87 g, 9%) sob a forma de um sólido cristalino branco; p.f., 87-89°0; IY (KBr) 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135 cm-1; h. 33MR (CDOLj) 9,17 (s, 1H), 7,76 (s, Ifí), 4,27 (s, 2H), 13C MR (CDGL^) 157,4, 147,3, 137,7, 125,5, 114,4, 22,5; LRMS (m/z, intensidade rela tiva) 199 (39), 197 (M+, 100), 182 (28), 180 (70), 153 (29), 152 (31), 151 (67), 127 (29), 126 (6l), 125 (35), 124 (64), 116 (32), 115 (47), 114 (35), 99 (33), 98 (21), 97 (46); Anál; calculada para G^CIE^: C, 42,55; H, 2,04; 3ST, 21,27; deter minado: 0, 42,35; H, 1,95; H, 20,94.
Exemplo 3 (6-Gloro-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo (Composto 5a) A uma solução agitada de HaH (60$, 1,84 g, 46 mmol, 2,3 eq) e cianoacetato de etilo (4,90 ml, 46 nrniol, 2,3 eq) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml) a 0°0 adicionou-se go ta a gota uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (3,86 g, 20,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml). Agitou-se a mistura reaocional resultante a 0°C sob atmosfera de azoto du rante 90 minutos, verificando-se durante este período uma mudança de cor da mistura reaocional de amarelo para vermelho intenso. Adicionou-se em seguida à mistura reaocional uma solução de HC1 a 5% (40 ml) e extraiu-se esta mistura aquosa com éter (40 ml) e em seguida cloreto de metileno (40 ml). - 19 - * %
Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram--se sob pressão reduzida. Fez-se em seguida passar o óleo residual através de um filtro de gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluiu-se com acetato de etilo/Hexano a 10# (1,5 I»)» Hexano/acetato de etilo 2:1 (2 L) e acetato de etilo/Hexano 1:1 (1 1). Evaporaram-se os últimos 3 L sob pressão reduzida e obteve-se um óleo límpido amarelo claro (7,2 g). Deitou-se este óleo sobre uma solução aquosa de Hl 2 1 (30 ml) e aqueceu-se esta mistura sob refluxo durante 5 Horas. Extraiu-se a mistura reaccional resultante com cloreto de metileno (3 x x 30 ml) e combinaram-se estes extractos, secaram-se (MgSO^) e fizeram-se passar através de um filtro de gel de sílica (a-proximadamente 150 g), eluindo-se em seguida com cloreto de metileno (1 L). Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzida e agitou-se o sólido residual em éter etílico anidro. Fil-trou-se o sólido que não se dissolveu obtendo-se o Composto 5a (1,16 g, 5 >87 mmol, rendimento global 29#) sob a forma de um sólido cristalino quase branco: p.f., 119-121°C. As propriedades físicas e espectrais deste sólido eram idênticas às propriedades físicas e espectrais do Composto 5a descrito? no Exemplo 2.
Exemplo 4 6-Benziloxi-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo (Composto 5b) A uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (12,34 g, 110 mmol, 2,2 eq) em dimetilformamida anidra (100 ml) a -10°C adicionou-se gota a gota uma solução de (4--clorofenoxi)-acetonitrilo (9,22 g, 55 mmol, 1,1 eq) e 2-ben-ziloxi-5-nitropiridina (H.l. Friedman et al., J. Am. CHem. Soo., 69, 1204 (1947)) (11,51 g, 50,0 mmol) em dlmetilformami da anidra (50 mL). Agitou-se a mistura reaccional de cor púrpura intenso resultante a -10°C sob atmosfera de azoto durante 1 Hora. Adicionou-se em seguida gota a gota à solução reac_ cional uma solução de HC1 a 5# (85 ml), filtrou-se e secou-se o sólido precipitado obtendo-se um sólido castanHo (13,4 g). - 20 -
Dissolveu-se este sólido em cloreto de metileno (50 ml) e fez -se passar esta solução através de um filtro de gel de sílica (aproximadamente 500 g) e eluiu-se com cloreto de metileno (4 1). Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzida e cristalizou-se o óleo residual em éter etílieo/hexano (1:1) obten do-se o Composto 5b (11,15 g» 41,4 mmol, 83%) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 63,0-67,0°C; IV (KBr) 2260, 1590, 1515, 1470, 1455, 1450, 1420, 1350, 1295 cm"1; mR (CDC13) 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56-7,31 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H)j LRMS (m/z, inten sidade relativa) 270 (12), 269 (M+, 55), 107 (29), 92 (39), 91 (100), 65 (55)* Anál. calculada para ^4¾]¾¾5 62,45; H, 4,12; H, 15,6l; determinado: 0, 62,19; H, 4,05; H, 15,55*
Exemplo 5 (6-Dimetilamino-3-nitro-2-oiridil)-acetonitrilo (Composto 5c) A uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (12,34 g, 110 mmol, 2,2 eq) em dimetilformamida anidra (100 mL) a -10°C adicionou-se gota a gota uma solução de (4--clorofenoxi)-acetonitrilo (9,22 g, 55 mmol, 1,1 eq) e 2-dime tilamino-5-nitropiridina (Pfaltz and Bauer, Inc., 8,36 g, 50,0 mmol) em dimetilformamida anidra (50 mL). Agitou-se a mistura reaccional de cor púrpura intenso resultante a -10°C sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Adicionou-se em seguida gota a gota à solução reaccional uma solução de HC1 a 5% (85 ml) a 0°C e filtrou-se e secou-se o sólido precipitado ob tendo-se 0 Composto 5c (8,60 g, 41,7 mmol, 83%) sob a forma de um sólido amarelo: p.f., 156,0-158,0°C; IV (KBr) 2240, l600, 1580, 1530, 1485, 1420, 1385, 1335 cm"1; 1H 33MR (CD013) 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 111), 6,45 (d, £ = 9,6 Hz, XE), 4,38 (s, 2H), 3,25 (br s, 6H)j LRMS (m/z, intensidade relativa) 207 (13), 206 (M+, 100), 191 (54), 189 (26), 177 (88), l60 (35), 159 (22), 145 (94), 134 (30), 131 (24), 119 (29), 118 (59), 93 (27). Anál. calculada para Ο^Η^Η^ί C, 52,42; H, 4,89; - 21 -
·*' 1, 27,17; determinado: C, 52,19; H, 4,93; ff, 26,93.
Exemplo 6 5-Cloropirrolo/~3,2-b_7piridina (Composto 7a)
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3 atm) du rante 2 horas uma mistura de 500 mg de níquel de Raney (bem lavado com etanol absoluto), Composto 5 (1,70 g, 8,60 mmol) e etanol absoluto/ácido acético 1:1 (30 ml). Filtrou-se a mistu ra reaccional e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Deitou-se o óleo residual numa solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraiu-se esta mistura aquosa com cloreto de metileno (3 x 25 ml). Combinaram-se estes extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida. Agitou-se o sólido residual em éter etílico anidro e filtrou-se o sólido que não se dissolveu obtendo-se o Composto 7a (0,65 g, 4,26 mmol, 50%) sob a forma de um sólido branco: p.f., 200 -203°C; IV (KBr) 3140-2700, 1620, 1555, 1500, 1460, 1450, 1415, 1335 cm"1; hl BMR (CDC13) 8,92 (br, s 1H), 7,67 (d, J = = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, lH), 6,67-6,65 (m, IH); IRMSvm/z, intensidade relativa) 154 (46), 153 (17), 152 (M+, 100), 117 (81), 90 (17), 63 (15); HRMS calculada para ΟγΗ^ΟΙ^: 152,0141, determinado: 152,0131 (desvio 1,0 ppm).
Exemplo 7 A. 5-Alcoxipirrolo/ 3,2-b_7piridina (Composto 7x) A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (12,34 g, 110 mmol, 2,2 eq) em dimetilformamida ou tetra-hi-drofurano anidros (em seguida designados por meio reaccional) arrefecido a -10°C sob atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de (4-clorofenoxi)-acetonitrilo (9,22 g, 55 mmol, 1,1 eq) e 2-alcoxi-5-nitropiridina (50 mmol) em dimetil formamida ou tetra-hidrofurano anidros (3?odas as 2-alcoxi-5- - 22 -nitropiridinas foram preparadas usando a metodologia de H.l. Eriedman et al., J. Am» Chem. Soe.» 69« 1204 (1947) com modificações de pormenor nos períodos de reacção, nas temperaturas e nos métodos de purificação). Manteve-se em seguida a so lução reaccional de cor púrpura intenso resultante a -10°0 sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Adicionou-se em seguida uma solução de ácido clorídrico (80 ml, 5$ em HC1) e dei-xou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (3 x 50 ml) e combinaram-se os extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi fei to passar através de um filtro de gel de sílica (aproximada-mente 200 g) e em seguida eluiu-se com cloreto de metileno/he xano (1:1, 2 1). Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzi da e dissolveu-se o óleo residual (que continha o (6-alcoxi--3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo pretendido) em ácido acético e adicionou-se paládio/carvão (10$ em peso de óleo). Hidroge-nou-se esta mistura sob 3 atm de hidrogénio durante 6 horas. Piltrou-se a mistura resultante através de terra de diatomá-ceas (Oelite) marca registada)) e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Deitou-se o óleo residual em água (50 ml) e ajustou-se o pK a 10 por adição de carbonato de sódio. Extraiu -se esta mistura com cloreto de metileno (2 x 100 ml) e combi naram-se os extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida. Por cromatografia usando gel de sílica (a-proximadamente 200 g) e eluição com o sistema de solventes a-propriado obteve-se a 5-alcoxipirrolo/ 3,2-b_7piridina preten dida (Composto 7x). Os compostos preparados são descritos mais especificamente em seguida. B. 5-Etoxipirrolo/~3,2-b__7piridina (Composto 7b) 0 solvente reaccional foi o tetra-hidrofurano.
Por eluição em primeiro lugar com cloreto de metileno e em se_ guida com cloreto de metileno/éter etílico (9:1) obteve-se o Composto 7b (19$) sob a forma de um sólido amarelo: P.f., 156_ - 23 -
-157,5°C; IV (KBr) 1620, 1570, 1485, 1470, 1445, 1410, 1390, 1365, 1340, 1305 cm"1; XH WR (ODCLj) 8,35 (br s, 1H), 7,55 (d, £ = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, £ = 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, £ = = 9,0 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, Ui), 4,41 (q, £ = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, £ = 7,1 Hz, 3H)| LRMS (m/z, intensidade relativa) 163 (32), 162 (M+, 89), 147 (100), 134 (85), 119 (22), 118 (75), 117 (31), 106 (83), 105 (48), 79 (49); Anál. calculada para C^H^qH^O: 0, 66,65; H, 6,21; N, 17,27; determinado: 0, 66,31; H, 6,18| 3ST, 17,15. 0. 5-Propoxipirrolo/~*3,2-b_7piridina (Composto 7c) 0 solvente reaccional foi o tetra-Mdrofurano.
Por eluição em primeiro lugar com cloreto de metileno e em se guida com metanol a 1% em cloreto de metileno obteve-se o Com posto 7c (23%) sob a forma de um sólido amarelo: p.f., 114--116°C; IV (KBr) 1615, 1610, 1585, 1475, 1410, 1380, 1305 cm"1; MMR (CDCU^) 8,1 (br s, 1H), 7,57 (d, £ = 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,60 (d, £ = 8,9 Hz, Ui), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,31 (t, £ = 6,8 Hz, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,04 (t, £ = 7,4 Hz, 3H); 13C WR (CDC13) 158,8, 142,4, 127,6, 124,2, 122,3, 104,6, 100,9, 66,4, 22,1, 10,6; Anal. calculada para ^10^12¾^8 68,16; H, 6,86; H, 15,90; determinado: C, 67,56; H,6,43; H, 15,71. D. 5-Isoproposipirrolo/ 3,2-b__7piridina (Composto 7d) 0 solvente reaccional foi o tetra-hidrofurano.
Por eluição em primeiro lugar com éter/hexano (1:2, 4000 mM) e em seguida com éter/hexano (1:1) obteve-se o Composto 7d (16% a partir do (6-isopropoxi-3-nitro-2-piridil)-acetonitri-lo isolado) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 104,5-105,5°C; IV (KBr) 1620, 1575, 1480, 1455, 1410, 1390, 1335, 1310 cm"1; h. WR (CDC13) 8,77 (br m, Ui), 7,54 (d, £ = = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (t, £ = 2,9 Hz, UI), 6,54 (d, £ - 8,4 Hz, 1H), 6,52 (br m, 1H), 5,38 (sept, £ = 6,3 Hz, Ui), 1,35 (d, - 24 -
J = 6,3 Hz, 6H); 130 1MR (ODOlj) 159,4, 142,8, 126,6, 124,3, 122,0, 106,5, 102,4, 67,7, 22,2; LRMS (m/z, intensidade relativa) 177 (7), 176 (M+, 51), l6l (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20). Anál. calculada para ¢^12¾0! 0» 68,16; H, 6,86; U, 15,90; determinado: C, 67,95; H, 6,77; H, 15,81. E. 5-But oxipirrolo/"*3,2-b__7piridina (7e) 0 solvente reaccional foi o tetra-hidrofurano.
Por eluição com um gradiente de metanol de-1 a 3% em cloreto de metileno obteve-se 0 Composto 7e (36%) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 92-93°C; IV (KBr) 2960-2750, 1620, 1570, 1490, 1460, 1415, 1395, 1340, 1320 cm"1; 1H HMR (GDCLj) 8,5 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J « 3,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 4.35 (t, J = = 6,7 Hz, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,96 7t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C MR (CD013) 160,1, 142,5, 126,4, 124,1, 121,8, 106,0, 102,7, 65,7, 31,4, 19,4, 14,0; LRMS (intensidade relativa) 191 (26), 19o (67, M+), 160 (35), 147 (52), 135 (25), 134 (100), 118 (21), 117 (32), 106 (60),105 (28), 78 (19); Anál. calculada para C^H^HgO? C, 69,45; H, 7,42j H, 14,72; determinado: C, 69,20; H, 7,33; H» 14,58. P. 5-t-Butoxipirrolo/—3,2-bJ7piridina (Composto 7f) 0 solvente reaccional foi 0 tetra-hidrofurano.
Por eluição em primeiro lugar com cloreto de metileno e em se guida com metanol a 1% em cloreto de metileno obteve-se uma mistura que foi novamente submetida a cromatografia usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com éter etí-lico/hexano (1:1) obteve-se 0 Composto 7f (15%) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 109-110°C; IV (KBr) 1615, 1570, 1470, 1450, 1410, 1390, 1365, 1300 cm"1; ΧΗ BMR (CDCl.^) 8,1 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, -1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, ΪΗ), 6,55-6,53 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 13C SHR (CDC13) 159,1, 143,1, 126,6, 124,6, 121,1, 109,4, - 25 -
103,0, 79,2, 29,0; LRMS (m/z, intensidade relativa) 190 (M+, 17), 135 (31), 134 (100), 106 (57), 105 (22), 79 (22),; Anál. calculada para C^H^l^O: 0, 69,45; H, 7,42; H, 14,72; determinado: C, 69,37; H, 7,48; Έ, 14,49o G. 5-Benziloxipirrolo/ 3,2-b_7piridina (Composto 7g) 0 solvente reaccional foi a dimetilformamida. U-sou-se níquel de Raney (lavado com etanol) em vez de paládio sobre carvão. Por eluição com cloreto de metileno oBteve-se o Composto 7g (27$ a partir de (6-benziloxi-3-nitro-2-piridil)--acetonitrilo) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 146,0-148,0°C; IV (KBr) 1605, 1580, 1500, 1470, 1450, 1410, 1300 cm"1; XH MR (CDCl-j) 8,47 (br m, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 4H), 6,67 (d, J = =8,4ΗζΡϋ), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,45 (s, 2H);13C MGR (CDC13) 159,7, 142,6, 137,8, 128,4, 128,0, 127,7, 126,7, 124,5, 122,1, 106,0, 102,6, 67,7; LRMS (M/z, intensidade relativa) 225 (38) 224 (M+, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (6l), 119 (31), 118 (75) 105 (30), 92 (22), 9l (100), 65 (36). Anál. calculada para C-, .H,pHpO: C, 74,98; H, 5,39; H, 12,49; determinado; C, 74,80; H, 5,22; Έ, 12,42. H. 5-Ciclopentoxipirrolo/~3,2-b_7piridina (Composto 7h) 0 solvente reaccional foi o tetra-bidrofurano.
Por eluição com metanol a 2,5$ em cloreto de metileno obteve--se uma mistura que foi triturada com éter etílico. Piltrou--se o sólido que não se dissolveu obtendo-se o Composto 7b. (29$) sob a forma de um sólido branco: p.f., 99-101°C; IV (KBr) 1610, 1580, 1480, 1445, 1510, 1360, 1320, 1300 cm"1; HMR (CDC13) 8,1 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,9 Hz, 1H)| 6,58-6,56 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2H); LRMS (m/z, intensidade relativa) 203 (30), 202 (M+, 62), 174 (11), 159 (15), 135 (40), 134 (100), 133 - 26 -
(20), 117 (28), 106 (64), 105 (35), 79 (38); Anál. calculada para 014H12l20/“0,25 Η20_7: 0, 69,71; H, 7,07; N, 13,54; determinado: 0, 69,81; H, 6,66; I, 12,30.
Exemplo 8 5-Hidroxipirrolo/*"3,4-b_7piridina (Composto 7i)
Agitou-se uma mistura de 5-benzilpirrolo/~”3»4-b—7-piridina (Composto 7f, 1,38 g, 6,15 nrniol), Pd/G a 5$ (0,30 g) e etanol absoluto (25 mL) em atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 30 minutos. Piltrou-se a mistura resultante através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) e evaporou -se o filtrado sob pressão reduzida. Iriturou-se o solido residual em éter etílico obtendo-se o Composto 7i (0,80 g, 5,96 mmol, 97$) sob a forma de um sólido cristalino quase branco: p·f·, 280,0-282,0°C: IV (KBr) 1640, 1615, 1605, 1455, 1430, 1400, 1380, 1365 cnf1· 1H MR (DISO-dg) 11,4 (br m, 2H), 7,56 (d, £ = 9,7 Hz, 1H), 7,16 (d, £ = 3,1 Hz, 1H), 6,01-5,93 (m, 2H); 13C MR (DMS0-dg) 162,0, 131,9, 127,9, 125,0, 118,2, 112,2, 94,5; LKMS (m/z, intensidade relativa) 135 (41), 134 (M+, 100), 106 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52).
Anál. calculada para ΟγΕ^Ϊ^Ο: C, 62,68; H, 4,51; 35Γ, 20,88; de terminado: C, 62,40; H, 4,40; H, 20,76.
Exemplo 9 5-Dimetilaminopirrolo£*3»2-bJ7piridina (Composto 7 o)
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 3 horas uma mistura de (6-dimetilamino-3-nitro-2-piri-dil)-acetonitrilo (Composto 5o, 2,06 g, 10,0 mmol), níquel de Raney (0,70 g, bem lavado com etanol absoluto) e etanol abso-luto/ácido acético (4:1, 50 ml). Piltrou-se a mistura resultante através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu -se o óleo residual em água (25 ml), ajustou-se o pH a 10 com - 27 -
carbonato de sódio e extraiu-se mistura com cloreto de metile no (3 x 25 ml). Combinaram-se estes extraetos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (10 mL) e fez-se passar esta solução através de um filtro de alumina (básica) (aproximadamente 100 g) eluindo-se com acetato de e-tilo (1500 ml). Evaporou-se 0 filtrado resultante sob pressão reduzida e obteve-se 0 Composto 73 (0,44 g» 2,73 mmol), 27%) sob a forma de um sólido branco: p.f.; 149,0-151»0°0; IV (EBr) 1620, 1590, 1505, 1475, 1455, 1410 cm"1; -½ HMR (CDC13) 8,68 (br m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J « 3,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 3,10 (s, 6H); 13C fflR (CDCl ) 156,6, 144,3, 126,4, 120,8, 102,7, 102,0, 39,3; 1HMS (m/z, intensidade relativa) 162 (21), 161 (M+, 99), 160 (23), 146 (80), 132 (100), 119 (36), 118 (82), 117 (81), 90 (19). Anal. calculada para 0, 67,06; H, 6,88; N, 26,08; determinado: G, 66,69; H, 6,81; N, 25,94·
Exemplo 10 5-Metilpirrolo/ 3,2-b_7piridina (Composto 7k) A uma massa de hidreto de sódio (60%) em óleo, 18,2 g, 455 mmol, 2,0 eq) em tetra-hidrofurano anidro (250 ml) sob atmosfera de azoto a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de malonato de di-t-butilo em tetra-hidrofurano anidro (150 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e adicionou-se 2-cloro-5-nitropiridína (35,9 g, 226 mmol) no estado sólido numa única porção. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo (66°C) sob atmosfera de azoto duran te 2 horas. Em seguida arrefeceu-se a mistura reaccional, dei tou-se sobre uma ampola de decantação, adicionou-se água (200 ml) e agustou-se 0 pH a 6 com HC1 a 10%, adicionou-se éter e-tílico (200 ml), e removeu-se a fase orgânica. Extraiu-se em seguida a fase aquosa restante uma vez com éter etílico (200 ml) e combinaram-se os extraetos orgânicos, secaram-se (MgSO^) 28 -
e evaporaram-se sob prbs^fo^é^u^ida. Agitou-se a mistura solido/ óleo resultante em éter etílico/hexano (1:1, 300 mL) e filtrou-se o sólido que não se dissolveu, obtendo-se (2-t-bu-toxicarbonil)-(5-nitro-2-piridil)-acetato de t-butilo (46,0 g, 135 mmol, 60$) sob a forma de um sólido branco cristalino: p.f., 105-106°C; IV (KBr) 1740, 1730, 1600, 1575, 1520, 1460, 1390, 1370, 1365, 1330, 1310 cm-1; \ MIR (CDC13) 9,36 (d, £ = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, £ = 2,6 e 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, £ = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 1,47 (s, 18H); LRMS (m/z, inten sidade relativa) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164 (33), 57 (100); Anál. calculada para °16H22^2°6 : 0, 56,80; H, 6,55; U, 8,28; determinado: 0, 56,72; H, 6,57; ΕΓ, 8,14. A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (11,0 g, 97,6 mmol, 3,3 eq) em tetra-hidrofurano anidro (100 mL) a -10°0 sob atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de (4-clorofenoxi)-acetonitrilo (5,45 g, 32,5 mmol, 1,1 eq) e (2-t-butoxicarbonil)-(5-nitro-2-piridil)-ace-tato de t-butilo (10,0 g, 29,6 mmol) em tetra-hidrof urano ani dro (75 mL). Agitou-se a mistura reaccional resultante de cor púrpura intensa à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 64 Horas. Adicionou-se H01 a 5$ (72 mH) à solução obtida e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3 x 200 mH). Combinaram-se estes extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se um ó-leo. Por cromatografia em coluna deste óleo usando gel de sílica (aproximadamente 300 g) e eluição com um gradiente de é-ter etílico/Hexano (10 a 40$ de éter etílico em Hexano) obteve-se (3-nitro-6-(dicarbo-t-butoximetil)-2-piridil)-acetoni-trilo (5,14 g, 13,6 mmol, 46$) sob a forma de um óleo límpido e amarelo claro; IV (CHCl^) 3670, 2970, 2925, 2255, 1725, 1600, 1580, 1520, 1450, 1395, 1370, 1350, 1320 cm-1; XH mm (CDC13) 8,49 (d, £ = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, £ = 8,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s, 18H); 13C mm (CDC13) 165,4, 158,8, 145,0, 143,4, 133,9, 125,0, 115,1, 83,5, 62,3, 27,9, 26,8j LRMS (M/z, intensidade relativa) 322 (3), 265 - 29
(19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 203 (47), 57 (100); HRMS calculado para σχ8Η24^3°6 (Z”M+_7 + 378,1665, determinado: 378,1637; Anál. calculada para 0, 57,29; H, 6,14; H, 11,13; determinado: 0, 56,96; H, 6,10; N, 10,97.
Aqueceu-se sob refluxo durante 12 horas uma mistu ra de (3-nitro-6-(dicarbo-t-butoximetil)-2-piridil)-acetoni-trilo (6,85 g, 18,2 mmol), dioxano (150 ml) e ácido sulfúrico 2 M (25 ml). Arrefeceu-se a solução resultante, neutralizou--se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Oombinaram-se estes extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se um óleo. 3?ez--se passar este óleo através de um filtro de gel de sílica (aproximadamente 100 g) e em seguida eluiu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzida ob~ tendo-se (6-metil-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo (1,91 g, 10,8 mmol, 59%) sob a forma de um sólido quase branco: p.f., 70-72°0; IY (KBr) 2245, 1595, 1580, 1515, 1450, 1370, 1340 cm”1; -½ 3SMR (CDOL^) 8.38 (d, £ = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); 13C W& (CD013) 164,7, 145,3, 142,1, 133,8, 123,9, 115,1, 27,1, 24,7; LRMS (m/z, intensidade relativa) 178 (29), 177 (M+, 93), l60 (16), 132 (26), 131 (92), 105 (37), 104 (100), 92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54); HRMS 3,98; I, 23,72; determinado: 0, 53,90; H, 3,95; H, 23,47.
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas uma mistura de (6-metil-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilo (1,83 g, 10,3 mmol), níquel de Raney (0,20 g) e ácido acéticc/ /etanol (3:7). Eiltrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Partilhou-se o óleo residual entre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 ml) e acetato de etilo (25 mL). Eliminou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 25 ml). Gombinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo. 30 -
ç;·
Por cromatografia em coluna deste sólido usando gel de sílica (aproximadamente 50 g) e eluição com cloreto de metileno obtei ve-se o Composto Tk (0,32 g, 2,4 mmol, 24%) sob a forma de um sólido acobreado: p.f., 200-202°C; IY (KBr) 1610, 1570, 1465» 1445, 1405, 1290 cm"1; ΧΗ MR (DMSO-dg) 11,15 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1E), 7,54 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (br m, 1H), 2,51 (s, 3H); 130 J3MR (DMSO-dg) 150,0, 145,7, 128,5, 126,6, 118,7, 116,0, 101,1, 24,2; Anál. calcula da para CgHgUgj 0, 72,70; H, 6,10; H, 21,20; determinado: 0, 72,22; H, 6,19; I, 21,25.
Exemplo 11 5-Cloropirrolo/~2,3-c_7piridina (Composto 8)
Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 2 horas uma mistura de 200 mg de níquel de Raney (bem lavado com etanol absoluto), Composto 6 (*2,35 g» 11,89 mmol), e etanol absoluto/ácido acético (1:1, 50 ml). Piltrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo residual em solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e extraiu-se esta mistura aquosa com cloreto de metileno (3 x 25 ml). Combinaram-se estes ex-tractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida. Agitou-se o sólido residual em éter anidro frio e filtrou-se o sólido que não se dissolveu, obtendo-se o Composto 8 (0,80 g, 5,24 mmol, 44%) sob a forma de um sólido cristalino branco: p.f., 192-194°C; IY (KBr) 3400, 3080-2750, l6l0, 1565, 1495, 1455, 1290 cm"1; 1H MR (CDC13) 9,55 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53--6,51 (m, 1H); 13C MR (DMSO-dg) 138,8, 135,4, 133,6, 132,6, 132,0, 113,8, 100,5; 1RMS (m/z, intensidade relativa) 154 (34), 153 (13), 152 (M+, 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14); HRMS calculado para ΟγΗ^ΟΐΗ^: 152,0141, determinado: 152,0136.
Exemplo 12 5-Metoxipirrolo/"2,3-c (Composto 9) - 31 -
Aqueceu-se sob refluxo durante 52 horas uma mistu ra de 4-metil-5-nitro-lH-piridina-2-ona (5*00 g, 32,44 mmol), cloreto de tionilo (20 mL) e duas gotas de dimetilformamida. Evaporou-se sob pressão reduzida a solução resultante de cor alaranjada e adicionou-se uma pequena quantidade de tolueno anidro e em seguida eliminou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida a fim de remover os últimos traços de cloreto de tionilo. Fez-se passar o óleo residual através de um filtro de gel de sílica (seco a 150°0 sob vácuo de um dia para o outro, aproximadamente 100 g) e eluiu-se com cloreto de metileno (1:1). Evaporou-se este filtrado sob pressão reduzida obtendo-se o composto 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (5,30 g, 30,71 mmol, 95$) sob a forma de um óleo cor de laran ja que cristalizou abaixo de 0°0; IY (CHOl^) 1605, 1550, 1520, 1450, 1360, 1345 cm"1* XH EMR (ODCl^) 9,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,60 (s, 3H)| LRMS (m/z, intensidade relativa) 174 (25), 173 (19), 172 (M+, 68), 157 (74), 155 (100), 128 (27), 101 (47), 100 (55), 99 (74), 90 (43), 75 (36). A uma solução agitada de sódio (2,30 g, 100 mmol, 3,8 eq) em metanol absoluto (75 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota rapidamente uma solução de 2~cloro-4-metil-5-nitropiridi na (4,50 g, 26,07 mmol) em metanol absoluto (15 ml). Agitou--se a solução escura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida concentrou-se à secura por evapora ção sob pressão reduzida. Oolocou-se este sólido em água (25 ml) cujo pH tinha sido ajustado a 6 com HC1 concentrado e extraiu-se esta mistura aquosa com acetato de etilo (2 x 25 ml). Combinaram-se os extractos, secaram-se (MgSO^) e evaporaram--se sob pressão reduzida obtendo-se o composto 2-metoxi-4-me-til-5-nitropiridina (4,30 g, 25,57 mmol, 98%) sob a forma de um sólido cor de laranja: p.f., 70-72°C; 1H IMR (DMS0-dg) 8,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LRMS (m/z, intensidade relativa) 168 (M+, 98), 167 (100), 151 (34), 138 (24), 80 (17). - 32 -
Aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 40 horas uma solução de 2-metoxi-4-metil-5-nitropiridi-na (4,30 g, 25,57 mmol) e dimetilacetal de dimetilformamida (35 ml). Adicionou-se acetato de etilo a esta solução (150 ml) e lavou-se a mistura com água (150 ml). Reextraiu-se o ex tracto aquoso com acetato de etilo (100 ml), comhinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se (lagSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se um sólido púrpura. Dissolveu-se o sólido em etanol absoluto (200 ml) e adicionou-se paládio sobre carvão a 5$ (3,0 g) a esta solução que foi agitada em atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 3 horas. Piltrou-se a mistura reaccional resultante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Por cromatografia relâmpago do resíduo obte ve-se o Composto 9 (2,05 g, 13»84 mmol, 54% na última fase, 50% global) sob a forma de um sólido cristalino branco: p.f», 123-124°C; IV (KBr) 1625, 1580, 1490, 1460, 1320, 1150 cm"1; -½ HMR (DMS0-dg) 11,28 (br s, III), 8,37 (s, 1H), 7,57 (t, J = = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,33 (br m, 1H), 3,82 (s, 3H); 13C mm (DMS0-dg) 157,2, 136,4, 131,5, 130,7, 130,0, 99,6, 96,8, 53,4; LRMS (m/z, intensidade relativa) 149 (20), 148 (M+, 98), 147 (100), 119 (46), 118 (79), 117 (26), 105 (31), 91 (15), 70 (16); HRMS calculado para CgHg^O: 148,0657, determinado : 148,0613.
Exemplo 13
Conservaram-se numa caixa 8 ratos CD-I machos (17 a 19 g no início) que tinham sido aclimatados ao local duran, te aproximadamente 6 dias. Os ratos foram pesados e em seguida administrou-se um produto de comparação ou um dos compostos da presente invenção de manhã e à tarde durante dois dias mediando pelo menos seis horas entre as sessões. Ha terceira ma nhã os animais foram pesados. Os compostos la a Im, 2 e 3a a 3c demonstraram pelo menos uma redução de 5 por cento no peso corporal (em comparação com o peso da manhã do dia 1) dos ani mais e que foram administrados os compostos numa dose de 32 - 33 -
Claims (1)
- mg/kg em comparação com os animais que receberam o produto de comparação. REIYIIDICAQÕES - 1§ - Processo para a preparação de um composto da formulana qual um dos símbolos A, B, D e E representa I e os restan- tes três símbolos representam átomos de carbono; R e R são independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogé- 3 a 5 6 nio e um grupo alquilo 0^ a 0^; e R , R , R e R são indepen dentemente uns dos outros seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo 0-,-0/-, alcoxi 0_-0Q, fenil-alco 7 8 7o 8 1 o “** xí 0^—Og» fenoxi, -IR S em que R‘ e R são independentemente um do outro seleccionàdos de entre hidrogénio, alquilo 0n-0/-, t 9 9 * xo alcanoílo C--0/- e OOOR"^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo G_-J- D qn -]o f -Or, ciano, 000R em que R“ é hidrogénio ou alquilo 0-,-0/-, ° 11 12 11 12 xo e 00HR R em que R e R são independentemente um do outro seleccionados de entre hidrogénio e alquilo 0^-0g, - 34 -ou de um seu sal farmaoeuticamente aceitável; caracterizado por compreender as fases de fazer reagir um composto da fórmuladrato de piperidona; e, opcionalmente# converter o referido composto da Fórmula I num seu sal farmaoeuticamente aceitável fazendo-o reagir com um ácido inorgânico ou orgânico que de origem a um sal farmaoeuticamente aceitável. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto da referida fórmula I, na l" 2 5 6 3 r qual R , R , R”' e R° são hidrogénio, RJ não existe, A I I e B, D e E são átomos de carbono, por reacção de um composto da -,25 ^ referida fórmula II, na qual R , R , B? e R° são hidrogénio, 3 R não existe, A é azoto e B, D e E são átomos de carbono, com um halo-hidrato de mono-hidrato de piperidona. - 3ã - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se preparar um composto da referida - 35 - formula I, na qual R^ é hidrogénio, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi ou hidroxilo, por reacção de um composto da referida formula II, na qual I hidrogénio, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ou hidroxilo, com um halo-hidrato de mono-hidrato de piperidona. - 4i - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes caracterizado por se fazer reagir o referido composto da formula II com um halo-hidrato de mono-hidrato de piperidona na presença de uma base. - 5§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes caracterizado por se fazer reagir o referido composto da fórmula II com um halo-hidrato de mono-hidrato de piperidona num solvente inerte. A requerente reivindica a prioridade do pedido PCI apresentado em 20 de Janeiro de 1989, sob o número POT/ /US89/00231. Lisboa, 18 de Janeiro de 1990- 36 -
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US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
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AR067413A1 (es) | 2007-07-05 | 2009-10-07 | Genentech Inc | Compuestos heterociclicos que contienen ciclopenta[d]pirimidina inhibidores de proteinquinasas akt, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer |
WO2009089459A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3272804A (en) * | 1963-12-23 | 1966-09-13 | Sterling Drug Inc | Process and intermediates for preparing indoles |
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WO1990007926A1 (en) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
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