HU206349B

HU206349B - Process for producing 3-/1,2,5,6-tetrahydropyridyl/-pyrrolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU206349B
Application number: HU9249A
Authority: HU
Inventors: John Eugene Macor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1989-01-23
Publication date: 1992-10-28
Also published as: ZA90393B; DD291559A5; EG18945A; US5051412A; IE62757B1; PL287840A1; ATE103282T1; CS277611B6; EP0379314A1; AU613259B2; PT92889A; CS26090A3; IL93041A0; JPH02247175A; AU4867390A; KR920010642B1; CA2008016A1; WO1990007926A1; NO912860D0; JPH0751576B2

Description

A találmány 3-(1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pinOlopiridinszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik,

A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek elhízás, depresszió és olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek agresszióban nyilvánulnak meg, például a szkizofrénia tüneteit mutatják.

A 4232031 és a 4278677 számú USA-beli szabadalmi leírásokban olyan tetrahidropiridil-indolokat ismertetnek, amelyek depresszióellenes, antiemetikus és neuroleptikus hatásokat mutatnak.

A 3 993 764 számú és a 4196209 számú USA-beli szabadalmi leírásokban olyan piperidil-indolokat írnak le, amelyek depresszióellenes, antiemetikus és Parkinson-kór elleni hatással rendelkeznek.

J. Guillaume és munkatársai az Eur. J. Med. Chem., 22, 33-43 (1987) irodalomban olyan tetrahidropiridinil-indolokat említenek, amelyek szerotoninerg és antidopaminerg tulajdonságúak.

K. Freter a J. Org. Chem., 40, 2525-2529 (1975) irodalomban ciklusos ketonok és indolok reakcióját ismerteti, amely 3-cikloalkenil-indolokat eredményez.

G. H. Kennel és munkatársai az European Journal of Pharmacology, 141, 429-435 (1987), C. Bendotti és munkatársat a Life Sciences, 41, 635-642 (1987), M. Carli és munkatársai, Psychopharmacology, 94, 359364 (1988) és P. H. Huston és munkatársai, Psychopharmacology, 95, 550-552 (1988), valamint az RU 24969 számú szabadalmi leírás (5-metoxi-3-)l,2,3,6tetrahidro-4-piridinil-(lH-indol), mint 5-hidroxi-triptamin agonista hatásaira hivatkoznak, amelyek hatásos szorongásellenes és depresszióellenes tulajdonságúak és hatást gyakorolnak a táplálkozásra.

A találmány tárgya, ahogy említettük, eljárás (I) általános képletű 3-/1,2,5,6-tetrahidropididil/-pirrolopiridin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyben

A, B, D és E közül az egyik jelentése N atom és a fennmaradó három atom C atom; és

R³, R⁴, R⁵ és R⁶ hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, cikloalkilcsoport, -NR⁷R⁸ általános képletű csoport, amelyben R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő három szubsztituens közül csak egy lehet hidrogénatomtól eltérő.

Előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő pirrolo[3,2-b]-piridinek, amelyekben R⁵ és R⁶ hidrogénatom,

R³ hiányzik,

R⁴ jelentése a fentiekben megadott,

A jelentése N atom, míg

B, D és E jelentése C atom.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek az elózó csoportból, amelyekben R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport (például metoxicsoport) vagy hidroxicsoport.

Amennyiben másként nem jelöljük, az említett alkilcsoportok, valamint más csoportok alkilrészei (például alkoxi- és alkanoilcsoport) egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az (1) általános képletű 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolopiridin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben A, B, D, E, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése az előzőekben megadott, egy piperidon-monohidrát-hidrohalogeniddel (előnyösen hidrokloriddal) reagáltatunk valamely bázis jelenlétében.

Alkalmas bázisok a nátrium- vagy kálium-alkoxidok és az alkil-magnézium-halogenidek. Egy előnyös bázis a nátrium-metoxid.

Az oldószer valamely közömbös oldószer lehet. Alkalmas oldószerek az alkoholok, dimetil-formamid és a tetrahidrofurán. Az előnyös oldószer a metanol.

A reakciót 60 °C-íól 120 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 65 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, különösen pedig az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vitelezzük ki.

A nyomás általában nem kritikus, általában azonban a reakciót 50,6 kPa 202,6 kPa nyomáson, előnyösen környezeti nyomáson (körülbelül 101,3 kPa-on) játszatjuk le.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható savakkal sóikká alakíthatjuk, amelynek során lényegében sztöchiometrikus mennyiségű bázisokat és savakat reagáltatunk egymással. Alkalmas sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, acetátok, oxalátok, maleáíok, fumarátok, tartarátok, laktátok, maleát malonátok, cifrátok, szalicilátok, metán szulfonátok, benzol szulfonátok, toluol szulfonátok és a naftalin szulfonátok.

Az új vegyületeknek ezeket vagy más sóikat, például a pikráíjaikat, felhasználhatjuk a kapott szabad bázisok tisztítására is, amelynek során a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük és megfelelően átkristályosíthatjuk vagy más módon tisztíthatjuk és a bázist ismét felszabadíthatjuk a sóból.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁵és R⁶jelentése hidrogénatom, R³ hiányzik, R⁴jelentése az előzőekben megadott, A jelentése N atom, B, D és E jelentése C atom, új vegyületek. Jellegzetes új vegyületek a következők;

5-hidroxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-dimetil-amino-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-etoxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-propoxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-butoxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-izopropoxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-terc-butoxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-benziloxi-pirrolo[3,2-b]piridin;

5-ciklopentoxi-pirrolo[3,2-b]piridin; és

5-metil-pirrolo[3,2-b]piridin.

A (II) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ jelentése az előzőekben megadott, 2-(4klór-fenoxi)-acetonitrillel reagáltatunk erős bázis jelenlétében alkalmas poláros oldószerben. (Makosza et al., Liebigs Ann. Chem., 1988,203).

HU 206 349 Β

Alkalmas bázisok a nátrium- és kálium-terc-alkoxidok. Előnyös a kálium-terc-butoxid.

Alkalmas oldószerek a tetrahídrofurán, a dietil-éter és a dimetil-formamid. Az előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A reakciót (-78 °C)-tól (25 °C)-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen (-10 °C)-on vitelezzük ki. A nyomásnak nincs döntő jelentősége. A reakciót általában 0,05-0,2 MPa, előnyösen környezeti nyomáson hajtjuk végre.

Az ilyen reakcióterméket úgy tisztítjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük valamely ásványi savval, előnyösen hidrogénkloriddal hígítjuk, és szabványos extrakcióval elkülönítjük. Az extrahálást etil-acetáttal, dietil-éteirel vagy metilén-kloriddal végezzük. Ezek közül előnyös a dietil-éter. Az extrahálásnál kapott szerves maradékot hidrogéngáz légkörben megfelelő oldószerben reagáltatjuk valamely fémkatalizátorral 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on).

Alkalmas oldószerek a metanol, etanol, propánok etil-acetát, dimetil-formamid és az ecetsav. Az ecetsav az előnyös oldószer.

Alkalmas fémkatalizátorok a szénre felvitt palládium, palládium-oxid, és a Raney-nikkel elegyei. Az előnyös katalizátor a 10%-os szénre felvitt palládium. A reakció hidrogénnyomását 0,1 és 0,5 MPa között tartjuk. Előnyös a 0,3 MPa hidrogénnyomás.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazzuk, amelyeket az elhízás, depresszió és az aggresszió tüneteit mutató betegségek megelőzésére és kezelésére használunk. Ezeknek a vegyületeknek, illetve a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a hatásosságát úgy mérjük, hogy egereknek adjuk be azokat és meghatározzuk a tömegveszteséget Az (I) általános képletű vegyületeket vagy a gyógyszerészetileg elfogadható sóikat beadhatjuk egymagukban is, előnyösen azonban alkalmas vivőanyagokkal együtt adjuk be azokat. Az ilyen elegyek tartalmazhatják az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásos mennyiségét, amely 0,1-99,9% lehet. A felnőtt humánbetegnek beadható hatóanyagmennyiség körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg között változhat. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik pontos adagja különböző tényezők függvénye szerint változik. Ilyenek a beteg kora, testtömege és az egészségi állapota, továbbá a betegség súlyossága. Általában azonban az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik jellegzetes hatásos mennyisége körülbelül 0,1 mg/kg és 20 mg/kg testtömeg között mozog naponta, előnyösen körülbelül 2-10 mg/kg testtömeg, naponta legfeljebb 4 adagra elosztva.

A lehetséges gyógyszerformák azok, amelyeket a kezelőorvos szokásosan alkalmaz. Ilyenek például a kúpok, porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, drazsék, szuszpenziók és az orális beadásra alkalmas oldatok, továbbá az injektálható oldatok és a transzdermális rendszerek. Szilárd, félszilárd vagy folyékony töltőanyagokat vagy hígítóanyagokat egyaránt használhatunk a gyógyszerkészítmények előállításához. Ilyen szerek a kötőanyagok, csúsztatószerek, emulgeáló sze5 rek és hasonlók lehetnek. Megfelelő szerek erre a célra például a keményítőféleségek, így a burgonyakeményítő és a gabonakeményítő, továbbá a cukrok, mégpedig a laktóz, szacharóz, glukóz, mannitol és a szorbitol, a cellulózfélék, így a kristályos cellulóz, metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, szervetlen anyagok, így a kálium-foszfát, kalcium-szulfát, kalcium-karbonát, talkum, zselatin, arabgumi, polívinil-pirrolidon, magnézium-sztearát, kakaóvaj, felületaktív anyagok, így a zsírsav-gliceridek, zsírsav-szorbitánészterek, a szacharóz és poliglicerol zsírsavészterei, valamint hasonló anyagok.

A következő példák segítségével bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítását. Az olvadás20 pontok nem korrigáltak. Az NMR adatok ppm-ben (δ) vannak megadva és a deutériumra vonatkoznak. A kiindulási anyagok, így a pinOlo[3,2-b]piridin (V. A. Azimov et al., Khim. Geterotsikl Soedin., 10, 1425 1977), pirrolo[3,2-c]piridin (J. R. Dormoy et al., Fr.

Demande FR 2564836 November 29, 1985), pirrolo[2,3-c]piridin (A. A. Porkopov et al., Khim. Geterocikl. Soedin., 8, 1135, 1977), pirrolo [2,3-b]piridin (Aldrich Chemical Co.), 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin (M. Makoska, et al., Liebigs Ann. Chem., 203,

1988), és 4-metil-5-nitro-lH-piridin-2-on (Η. E. Baumgarten et al., JACS, 74, 3828, 1952), beszerezhetők a kereskedelemből vagy ismert módszerek szerint előállíthatók.

A leírásban, a példákban és az igénypontokban elő35 forduló részek, százalékok és arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg.

1. példa

A) Általános módszer 3-(l ,2,5,6-tetrahidropirldil)plrrolopiridinek szintézisére; la-lm, 2,3a, 3b, 3c és 4. vegyületek

2,53 g (110 mmól, 11 egyenértéknyi) Na 50 ml abszolút metabollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 10,00 mmól megfelelő pirrolopiridint és 4,60 g (30,0 mmól, 3,0 egyenértéknyi) piperidon-monohidrát-hidrokloridot. A keletkező elegyet ezután visszafolyatás közben nitrogéngáz légkörben melegítjük 2-24 óra hosszat az anyagtól függően. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,0 g (110 mmól) koncentrált (37%-os) hidrogénkloridoldatot. A keletkező elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradék iszapot 50 ml vízhez adjuk. A vizes elegyet 5x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, Na₂SO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vagy közvetlenül trituráljuk vagy oszlopkromatografáljuk megközelítően 100 g szilikagélen és az eluálást megfelelő oldószer-rendszerrel végezzük és így a kívánt 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolöpiridint

HU 206 349 Β kapunk, amely az la-lm vegyületek vagy a 2, 3a, 3b, 3c vagy 4. vegyületek egyike.

B) 3-(l,2,5,6-Tetrahidropirídil)-pirrolo[3,2-b]piri· din (la vegyület)

A reakcióidő 4 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 200 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 5%-os metanolos trietil-aminnal végezzük. By módon la vegyületet kapunk 44%-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyag alakjában.

Op. 198-200 ’C.

IR (KBr) 3220, 3100-2740, 1650, 1615, 1550, 1500,

1460, 1430, 1040 cm-';

’H NMR (DMDO-d₆) δ 8,33 (dd, J- 4,7 és 1,2 Hz,

IH), 7,72 (dd, J-8,3 és 0,8 Hz, IH), 7,55 (s, IH),

7,11 (br m, IH), 7,09 (dd, J-8,3 és 4,7 Hz, IH),

3,39 (d, J-2,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J-5,8 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 143,6, 142,0, 129,0, 129,5,

128,2, 125,0, 121,6, 118,4, 116,3, 116,0, 44,8,42,8,

27,2;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 200 (30), 199 (M⁺,

100), 198 (92), 170 (75), 169 (39), 155 (15), 131 (35);

HRMS C₁₂H₁₅N₃ képletre: számított 199,1110, talált 199,1096.

C) 5-Metoxi-3-(l,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (lb vegyület)

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 100 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 10%-os metanolos trietil-aminnal végezzük, majd ezt követően a kinyert olajat kikristályosítjuk (Rf-0,15 10%-os metanolos trietil-aminban) 1:1 arányú metilén-klorid/etiléter elegyben és így az lb vegyületet kapjuk halványsárga szilárd anyag alakjában 39%-os kitermeléssel. Op.208-210 ’C.

IR (KBr) 3300, 3120-2730, 1650, 1620, 1580, 1490,

1435,1410,1250 cm-';

’H NMR (CDC1₃) δ 8,66 (br s, IH), 750 (d, .1 = 9,0 Hz,

IH), 7,25 (br, m, IH), 7,20 (s, IH), 6,58 (d,

J=9,0 Hz, IH), 3,98 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H),

3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,78 (br s, IH);

¹³C NMR (kötött proton, CDCl₃/5 160,0 (s), 140,1 (s),

128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d),

117,0 (s), 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 (t);

LRMS (m/z relatív intenzitás) 230 (27), 229 (M⁺, 100),

228 (38), 214 (49), 212 (22), 199 (22), 197 (42), 187 (26), 186 (33), 185 (332), 171 (41);

HRMS: C₁₃H₁₃N₃O összegképletre számítva:

számított: 229,1215, talált: 229,1185.

D) 5-Etoxi-3-(l ,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (le) vegyület

A reakcióidő 5 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 10%-os metanolos trietil-aminnal való eluálás után az le vegyületet kapjuk halványsárga por alakjában 48%-os kitermeléssel.

Op. 186-189 ’C.

IR (KBr) 3430-2810, 1645, 1610, 1575, 1480, 1475,

1435, 1410, 1275, 1230 cnr';

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,2 (br s, IH), 7,68 (d,

J-8,8 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,06 (br m, IH), 6,54 (d,J=8,7 Hz, lH),4,4(brs, IH), 4,33 (q, J = 7,0 Hz,

IH), 3,47 (br m, 2H), 2,99 (br m, 2H), 2,41 (br m,

2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 6H);

^,3C NMR (DMSO-d₆) δ 158,3, 139,4, 128,6, 125,4,

124,2, 122,5, 119,5, 115,1, 104,6, 60,5, 44,4, 42,4,

26,8, 14,7;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 244 (M⁺, 100), 214 (81), 197 (94), 185 (33), 171 (49);

HRMS: C₁₄Hi₇N₃O összegképletre számítva:

számított: 243,1373, talált: 243,1367.

E) 5-Propoxi-3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (Id) vegyület

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 10%-os metanolos trietil-aminnal való eluálás után az ld vegyületet kapjuk sárga színű hab formájában 78%-os kitermeléssel.

Op. 170-173 ’C.

IR (KBr) 1640, 1620, 1575, 1470, 1455, 1410, 1270,

1235 cm^d;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,1 (br s, IH), 7,67 (d,

J-8,8 Hz, IH),7,42(s, 1H),7,O6 (brs, IH),6,55 (d,

J-8,7 Hz, IH), 4,24 (q, J-6,6 Hz, IH), 3,41 (brm,

2H), 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,821,71 (m, 2H), 0,98 (t, J- 7,4 Hz, 6H);

¹³C (DMSO-d₆) δ 158,5, 139,5, 128,5, 125,4, 123,9,

122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 66,4, 45,0, 42,9, 27,3,

22,0, 10,7;

LRMS (m/z relatív intenzitás), 258 (20), 257 (M⁺, 95),

215 (20), 214 (91), 198 (26), 197 (100), 185 (38),

172(20), 171 (53), 169 (28);

HRMS: C₁₅H₁₉N₃O összegképletre számítva:

számított: 257,1528, talált: 257,1536.

F) 5-Izopropoxi-3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (le) vegyület

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 100 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 5%-os metanolos trietil-aminnal végezzük és így az le vegyületet kapjuk 60%-os kitermeléssel halványsárga színű hab alakjában.

IR (KBr) 3400-2800 (br), 1650, 1615, 1580, 1470,

1415, 1385,1370 cm-';

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 7,64 (d, J-8,5 Hz, IH) (br m,

IH), 7,03 (br m, IH), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, IH), 5,25 (spt, J = 6,3 Hz, IH), 3,40 (br m, 2H), 3,04 (br s,

IH), 2,93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,3i (d, J = 6.3 Hz,6H);

^l3C NMR (DMSO-d_ó) δ 157,8, 139,5, 128,6, 125,2,

124,0, 122,4, 120,4, 115,3, 105,1 66,7, 44,9, 42,8,

27,2,22,0;

HU 206 349 Β

LRMS (m/z, relatív intenzitás), 258 (10), 257 (M⁺, 69),

214 (79), 197 (100), 185 (22), 172 (22);

HRMS C₁₅H₁₉N₃O összegképletre számítva:

számított: 257,1528, talált: 257,1535.

G) 5-Butoxi-3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (lf) vegyület

A reakcióidő 19 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 5%-os metanolos tríetil-aminnal történő eluálás után sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A kapott anyaghoz hideg metanolt adunk és így szuszpenziót készítünk. A nem oldott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így az lf vegyületet kapjuk 29%-os kitermeléssel sárga színű por formájában. Op. 158-160 °C;

IR (KBr) 2950-2620, 1640, 1620, 1575, 1500, 1470,

1450,1440,1410,1380 cm’;

’H NMR (DMSO-de) δ 11,1 (br s, IH), 7,66 (d,

J-8,7 Hz, IH), 7,42 (s, IH), 7,07 (br m, IH), 6,53 (d, J-8,7 Hz, IH), 4,29 (t, J=8,7 Hz, IH), 4,29 (t,

J-6,6 Hz, IH), 3,41 (brm, 2H),2,93 (br t, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H),

0,94 (t, J-7,4 Hz, 6H);

’³C NMR (DMSO-d₆) δ 158,4, 139,5, 128,5, 125,4,

123,9, 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 64,5, 45,0,42,9,

30,7,27,2,19,0,13,8;

LRMS (m/z, relatív intenzitás), 272 (54), 271 (98, M⁺),

270 (23), 243 (13), 228 (11), 215 (28), 214 (100),

212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 185 (43), 172 (28), 171 (62), 169 (34);

Analízis: CjgH_2IN₃O összegképletre számítva: számított C 70,82; H 7,80; N 15,4%, talált C 70,17; H7,86; N 15,26%.

H) 5-terc-Butoxi-3-(l,2,5,6-tetrahidropididil)-pirrolo[3,2-b]piridin (lg) vegyület.

A reakcióidő 18 óra hosszat tart Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 5%-os metanolos trietilaminnal történő eluálás után az lg vegyületet kapjuk 48%-os kitermeléssel sárga színű hab alakjában.

IR (KBr) 1650, 1610, 1575, 1480, 1450, 1410,

1180 cm^-1;

’H NMR (DMSO-dg) δ 11,5 (br s, IH), 7,67 (d,

J-8,8 Hz, IH),7,58 (s, IH),6,99 (brs, IH),6,48 (d,

J-8,7 Hz), 3,73 (br m, 2H), 3,28 (br t, 2H), 2,74 (br m, 2H), 1,58 (s, 9H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 271 (M⁺, 16), 215 (71),

214 (86), 198 (43), 197 (75), 186 (25), 185 (38), 173 (32), 172(100), 171 (25), 169(20);

HRMS; C₁₆H₂₁N₃O összegképletre számítva:

számított: 271,1685, talált 271,1681.

I) 5-Benzil-oxi-3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]piridin (Ih) vegyület

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 5%-os metanolos trietil-aminnal történő eluálás után az lh vegyületet kapjuk 40%-os kitermeléssel sárga színű szilárd anyag alakjában, amelyet átalakítunk maleinsavsójává.

Op. 185-187 °C.

IR (KBr) 1645, 1610, 1580, 1480, 1465, 1415, 1365,

1275 cm’¹;

’H NMR (DMSO-d₆) δ 11,4 (br s, IH), 8,9 (br s, 2H),

7,76 (J=8,8 Hz, IH), 7,62 (d, J=2,9 Hz, IH), 7,497,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,05 (br s, IH),

6,68 (d, J=8,7 Hz, IH), 6,05 (s, 2H), 5,39 (s, 2H),

3,81 (br m, 2H), 3,36 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,71 (brm,

2H);

’³C NMR (DMSO-D₆) δ 167,3, 158,3, 139,1, 138,2,

136,1, 128,5, 128,3, 127,8, 127,5, 125,6, 125,4

123,0,113,2,112,9,105,2,66,7,41,7,40,4,23,1; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 305 (M⁺, 4), 264 (3),

228 (8), 214 (96), 197 (100), 91 (75), 72 (28); HRMS: C₁₉H_I9N₃O összegképletre számítva:

számított: 305,1528, talált: 305,1542.

J) 5-Ciklopentoxi-3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-b]-piridin (li) vegyület A reakcióidő 24 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 5%-os metanolos trietil-aminnal történő eluálás után az li vegyületet kapjuk 78%-os kitermeléssel sárga színű szilárd anyag alakjában, amelyet átalakítunk maleinsavsójává. Op. 210-211 °C.

’H NMR (DMSO-d₆) δ 11,3 (br s, 1Η), 8,8 (br s, 2H),

7,70 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,60 (d, J-2,9 Hz, IH),

7,10 (br m, IH), 6,54 (d, J-8,8 Hz, IH), 6,05 (s,

2H), 5,40-5,35 (m, IH), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t,

J-6,0 Hz, 2H), 2,72 (br m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H),

1,80-1,57 (m, 6H);

’³C NMR (DMSO-d₆) δ 167,3, 158,4, 139,4, 136,1,

128,8,125,3,125,2,122,8,112,2,112,6,105,6,76,8,

41,7,32,6,23,8,23,1;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 283 (26), 215 (24), 214 (100), 198 (38), 197 (83), 185 (28), 173 (23), 172 (71), 171 (26), 169 (23), 121 (30), 72 (50);

HRMS; C₁₇H_2]N₃O összegképletre számítva;

számított: 283,1684, talált: 283,1684.

K) 5-Hidroxi-3-(l ,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2b]piridin (Íj) vegyület.

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 100 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 10%-os metanolos trietil-aminnal végezzük. Ily módon fehér színű habot kapunk, amelyet 5%-os metanolos etil-acetát eleggyel triturálunk és így az lj vegyületet kapjuk halvány-fehér, szilárd anyag alakjában 65%-os kitermeléssel.

Op. 248 °C (bomlik).

IR (KBr) 3280,1620,1450,1415, 1385, 1340 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ 11,1 (br s, IH), 7,56 (d,

J=9,3 Hz, IH), 7,23 (s, IH), 6,39 (br m, IH), 6,15 (d, J = 8,9 Hz, IH), 3,33 (br m, 2H), 2,88 (t,

J=5,6 Hz,2H), 2,26 (brm, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 161,0, 132,3, 127,7 126,2,

122,6, 121,8, 121,2, 112,9, 109,4, 44,7, 42,8, 27,8; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 216 (27), 215 (M⁺,

100), 214 (25), 198 (30), 197 (52), 186 (36), 185 (49) 173 (29), 172 (75), 171 (34), 147 (21);

HU 206 349 Β

HRMS: C₁₂H₁₃N₃O összegképletre számítva: számított: 215,1058, talált: 215,1032.

L) 5-Klór-3-(l ,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2bjpiridin (lk) vegyület

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 100 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 10%-os metanolos trietil-aminnal végezzük, majd a kapott olajat etil-acetátból kikristályosítjuk. Ily módon az lk vegyületet kapjuk 38%-os kitermeléssel halványsárga, szilárd anyag alakjában.

Op. 178-180 °C.

IR (KBr) 3400, 3120-2600, 1650, 1620, 1555, 1490, 1410, 1425 cm-¹;

^lH NMR (DMSO-d₆) δ 11,54 (br s, IH), 7,81 (d,

J = 8,6 Hz, IH), 7,66 (s, IH), 7,14 (d, .1=8,0 Hz,

IH), 6,95 (br m, IH), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (br s,

IH), 2,92 (t, .1 = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 235 (21), 234 (17), 233 (M⁺, 74), 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190 (100), 167 (21), 165 (36),98 (28);

HRMS: C₁₂H₁₂N₃C1 összegképletre számítva:

számított: 233,0720, talált: 233,0681.

M) 5-Dimetil-amino-3-( l ,2,5,6-tetrahidropiridil)pirrolo[3,2-b]-piridin (11) vegyület.

A reakcióidő 6 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot etil-acetáttal trituráljuk és így az 11 vegyűletet kapjuk 17%-os kitermeléssel halványsárga por alakjában.

Op. 120 °C (bomlik).

IR (KBr) 1610,1580,1490, 1405,1365 cm’¹;

Ή NMR (DMSO-de) δ 7,53 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,31 (s, IH), 7,13 (br m, IH), 6,54 (d, J-8,9 Hz, IH),

4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m,2H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 243 (20), 242 (M⁺,

100), 227 (32), 214 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24);

HRMS: C_I4H_I8N₄ összegképletre számítva: számított: 242,1532, talált: 242,1536.

N) 5-Metil-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2bjpiridin (lm) vegyület

A reakcióidő 23 óra hosszat tart. Szilikagéllel töltött oszlopon való gyors kromatografálás és 5%-os metanolos trietil-aminnal történő eluálás után az 1 m vegyületet kapjuk 49%-os kitermeléssel sárga színű üvegszerű anyag alakjában, amelyet maleinsavsóvá alakítunk.

Op. 158-159 °C (bomlik).

IR (KBr) 1640, 1610, 1570, 1510, 1415, 1385,

1370 cm-¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,2 (br s, IH), 8,8 (br s, 2H),

7,69-7,67 (m, 2H), 7,23 (br m, IH), 7,03 (d,

J = 8,3 Hz, IH), 6,04 (s, 2H), 3,82 (br m, 2H), 3,36 (br m, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 214 (12), 213 (M⁺,

100), 212 (39), 198 (26), 185 (28) 184 (32), 183 (36), 171 (32), 170(56), 72 (34);

HRMS: C_i3H|₅N₃ összegképletre számítva: számított: 213,1258, talált: 213,1268.

O) 3-(1,2,5,6-Tetrahidropiridil)-pirrolo[3,2-c]piridin (2) vegyület

A reakcióidő 2 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 200 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 5%-os metanolos trietil-aminnal végezzük. Ily módon a 2 vegyületet kapjuk 8%-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyag alakjában.

Op. 200-202 °C.

IR (KBr) 3400, 3240-2740, 1640, 1575, 1535, 1470,

1445, 1350 cm-’;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,7 (br s, IH), 9,17 (s, IH),

8,22 (d, J-8,5 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 7,36 (d,

J = 8,5 Hz, IH), 6,29 (br s, IH), 3,42 (br m, 2H),

2,95 (br m, 2H), 2,40 (brm,2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 142,8, 140,3, 140,1, 129,2,

123,1, 121,9, 121,3, 116,7, 106,9, 44,7,42,6,27,9; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 200 (34), 199 (M⁺,

100), 198 (84), 171 (29), 170 (74), 169 (36), 155 (20), 143 (13), 131 (42), 119(19);

HRMS: C₁₂H_]3N₃ összegképletre számítva:

számított: 199,1110, talált: 199,1071.

P) 3-(l ,2,5,6-Tetrahidropiridil)-pirrolo[2,3-c]pirídin (3a) vegyület

A reakcióidő 4 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot körülbelül 200 g szilikagéllel töltött oszlopon gyorsan kromatografáljuk és az eluálást 5%-os metanolos trietil-aminnal végezzük. Ily módon 3a vegyületet kapunk 28%-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyag alakjában.

Op. 208-210 °C.

IR (KBr) 3220, 3120-2740, 1640, 1500, 1460, 1430,

1260, 1140 cm’¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 8,71 (d, 1 = 1,7 Hz, IH), 8,09 (d,J=5,6, IH), 7,74 (dd, J= l,6és 5,6 Hz, IH), 7,59 (s, IH), 6,19 (br m, IH), 3,39 (d, 1=3,0 Hz, 2H),

3,28 (br s, IH), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (br m,

2H);

^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 138,1, 134,8, 134,0, 129,3,

128,6, 126,0, 116,2, 114,6,44,7, 42,7,27,9;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 200 (14), 199 (M⁺,

100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23);

HRMS: C₁₂H₁₃N₃ összegképletre számítva: számított: 199,1110, talált: 199,1100.

Q) 5-Metoxi-3-(l ,2,5,6-tetrahidropiridil)-pirrolo[2,3-c]piridin (3b) vegyület

A reakcióidő 4 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot metilén-kloriddal trituráljuk és így halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metilén-klorid/metanol elegyben oldjuk és 1,05 egyenértéknyi mennyiségű maleinsavat adunk az oldathoz. A 3b vegyület maleinsav sóját éterrel trituráljuk és így halványsárga színű port kapunk 40%-os kitermeléssel.

Op. 170 °C (bomlik).

HU 206 349 Β

IR (KBr) 3100-2600, 1720, 1630, 1480, 1370,

1230 cm^-1;

^lH NMR (DMSO-dé) δ 11,57 (br s, IH), 8,87 (br s,

2H), 8,40 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,14 (s, IH), 6,14 (br m, IH), 6,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (br m, 2H),

3,36 (brt, 2H), 2,71 (brm, 2H);

^I3C NMR (DMSO-d₆) δ 167,3, 157,9, 135,4, 132,9,

131,5,130,6, 129,8,129,3,113,3,112,4,97,3,53,6,

41,6,23,9;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 230 (19), 229 (M⁺,

100), 228 (77), 212 (24), 201 (63), 200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21),

57(78);

HRMS: C₁₃Hj₅N₃O összegképletre számítva: számított: 229,1215, talált: 229,1232.

R) 5-Klór-3-(l,2,5,6-tetrahidropÍridil)-pirrolo[2,3c]piridin (3c) vegyület.

A reakcióidő 9 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot etil-acetáttal trituráljuk és így a 3c vegyületet kapjuk 54%-os kitermeléssel halványsárga por alakjában.

Op. 230-233 °C.

IR (KBr) 3420,3240,1610,1545,1450 cm¹; ^lH NMR (DMSO-de) δ 8,52 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,71 (s, IH), 6,16 (br m, IH), 3,38 (br m, 2H), 3,20 (br s,

IH), 2,91 (t, J-5,3 Hz, 2H), 2,35 (br m, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 139,4, 134,0, 133,4, 131,8,

128,7,128,6,121,8,116,3,113,7,44,8,42,7,28,1; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 235 (48), 234 (53), 233 (M⁺, 100), 232 (94), 206 (21), 204 (53), 169 (27),

165 (24);

HRMS: C^H^NjCl összegképletre számítva: számított: 233,0720, talált: 233,0671.

S) 3-(1(2,5,6-Tetrahidropiridil)-pirrolo[2,3-b]piridin (4) vegyület

A reakcióidő 4 óra hosszat tart. Az extrakciós maradékot etil-acetáttal trituráljuk és így a 4 vegyületet kapjuk 63%-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyag alakjában.

Op. 199,0-202,0 °C.

IR (KBr) 3280, 3100-2740, 1650, 1595, 1570, 1520,

1495,1450,1415,1330,1240 cm'¹;

*H NMR (DMSO-de) δ 11,65, (br s, IH), 8,20 (d,

J-6,7 Hz, IH), 7,47 (s, IH), 7,08-7,03 (m, 2H),

6,18 (br m, IH), 3,39-3,34 (br m, 2H), 2,92 (br m,

2H), 2,37 (br m, 2H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 200 (21), 199 (M⁺,

100), 198 (77), 171 (22), 170 (87), 169 (36), 155 (22), 143 (22), 142 (23), 131 (67), 80 (23);

HRMS: C₁₂H₁₃N₃ összegképletre számítva:

számított: 199,1110, talált: 199,1059.

2. példa (6-Klór-3-nitro-2-piridil)-acetonitril (5a) vegyület és (6-klór-3-nitro-4-piridil)-acetonitril (6) vegyület 24,69 g (220 mmól, 2,2 egyenértéknyi) kálium-tercbutoxid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -50 °C-on, nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 15,85 g (100 mmól)

2-klór-5-nitropiridin és 18,44 g (110 mmól, 1,1 egyenértéknyi) (4-klór-fenoxi)-acetonitril [E. Grochowski et al., Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim. 77 , 443 (1963)] 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet -40 °C és -50 °C között tartsuk szárazjég/aceton fürdőben. A keletkező bíborvörös színű reakcióelegyet ezután -78 °C-on keverjük nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat. Ezalatt az idő alatt 20 ml (0,35 mól, 3,5 egyenértéknyi) jégecetet adunk a reakcióelegyhez és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezt követően 100 ml 5%-os HCl-oldatot adunk a reak15 cióelegyhez, és ezt a vizes elegyet 100 ml etiléterrel és utána 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Akivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és körülbelül 150 g szilikagél szűrőn átengedjük, ezt követően pedig 1200 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A szűrle20 tét vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot körülbelül 300 g szilikagél felhasználásával kromatografáljuk. Az eluálást 25%-os metilén-kloridos hexánnal végezzük és így olajat kapunk (R_f=0,52 metilén-kloridban), amelyet hideg, vízmentes éterrel triturálunk.

Ily módon az 5 a vegyületet kapjuk 1,37 g mennyiségben, amely 7%-os kitermelésnek felel meg. A kapott termék fehér színű kristályos szilárd anyag.

Op. 121,5-123,5 °C.

IR (KBr) 3070, 2240, 1600, 1560, 1525, 1430, 1390,

1370,1345,1185 cm^-1;

>H NMR (CDC1₃) δ 8,45 (d, J-8,6 Hz, IH), 1(56 (d,

J-8,6 Hz, IH), 4,38 (s,2H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 155,5,146,8,143,2,136,2,125,5,

114,4,26,7;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 199 (10), 198 (12), 197 (M⁺, 30), 170 (23), 151 (39), 126 (75), 125 (20), 124 (100), 116 (29), 115 (54), 112 (23), 99 (49), 88 (24), 79 (75);

Analízis C₇H₄C1N₃O₂ képletre:

számított: C 42,55; H2,04; N 21,27% talált: C 42,52; H 1,89; N 20,95%.

További eluálás más olajat eredményez (R_f=0,48 metilén-kloridban), amelyet hideg vízmentes etil-éterrel triturálunk és ily módon 1,87 g mennyiségű 6 ve45 gyületet kapunk fehér színű kristályos anyag alakjában, amely 9%-os kitermelésnek felel meg.

Op. 87-89 °C.

IR (KBr) 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340,1135 cm^-1;

Ή NMR (CDClj) δ 9,17 (s, IH), 7,76, (s, IH), 4,27 (s, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 157,4,147,3,137,7,125,5,114,4, 22,5;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 199 (38), 197 (M⁺,

100), 182 (28), 180 (70), 153 (29), 152 (31), 151 (67), 127 (29), 126 (61), 125 (35) 124 (64), 116 (32), 115 (47), 114 (35), 99 (33), 98 (21), 97 (46);

Analízis C₇H₄C1N₃O₂ képletre; számított: C 42,55; H2,04; N 21,27% talált: C 42,35; H 1,95; N 20,94%.

HU 206 349 Β

3. példa (6-Klór-3-nitro-2-piridil)-acetonilril (5a) vegyidet

1,84 g (60%, 46 mmól, 2,3 egyenértéknyi) NaH és 4,90 ml (46 mmól, 2,3 egyenértéknyi) etil-cianoacetát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 3,86 g (20,0 mmól)

2,6-diklór-3-nitropiridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező reakcióelegyet 0 °C-on keverjük nitrogéngáz légkörben 90 percig, amely idő alatt a reakcióelegy színe lassan átalakul sárgából sötét vörössé. Ezután 40 ml 5%-os HCl-oldatot adunk a reakcióelegyhez és ezt a vizes elegyet 40 ml éterrel, majd 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat körülbelül 200 g szilikagél szűrőn átengedjük és ezt követően

1,5 liter 10%-os etil-acetát/hexán eleggyel, 2; 1 arányú 2 liter mennyiségű hexán/etil-acetát-eleggyel és 1 liter 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel kezeljük. Az utóbbi 3 litert csökkentett nyomáson lepároljuk és ily módon 7,2 g átlátszó, halványsárga színű olajat kapunk, Ezt az olajat 30 ml 2M Hl vizes oldatába visszük és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. A keletkező reakcióelegyet 3x30 ml metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, MgSO₄felett szárítjuk és körülbelül 150 g szilikagél szűrőn átengedjük, majd 1 liter metilén-kloridot adunk hozzá. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot hideg, vízmentes éterrel keverjük. A fel nem oldott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így

1,16 g (5,87 mmól) 5a vegyületet kapunk fakófehér, kristályos szilárd anyag alakjában, 29%-os összkitermeléssel.

Op. 119-121 °C.

Ennek a szilárd anyagnak a fizikai és spektrális tulajdonságai megegyeznek a 2. példában leírt 5a vegyület fizikai és spektrális tulajdonságaival.

4. példa (6-Benziloxi-3-mtro-2-piridil)-acetomtril (5b) vegyület

12,34 g (110 mmól, 2,2 egyenértéknyi) kálium-tere butoxid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához -10 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 9,22 g (55 mmól, 1,1 egyenértéknyi) (4klőr-fenoxi)-acetonitril és 11,51 g (50,0 mmól) 2-benziloxi-5-nitropiridin [H. L. Friedman et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947)] 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. A keletkező sötétbíbor színű oldatot -10 °C-on keverjük nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat. Ezután 85 ml 5%-os HCl-oldatot adunk cseppenként a reakcióelegyhez 0 °C-on. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, Így 13,4 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban és az oldatot átengedjük körülbelül 500 g szilikagél szűrőn. Az eluálást 4 liter metilén-kloriddal végezzük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék olajat 1; 1 arányú etil-éter/hexán elegyből kikristályosítjuk. Ily módon 11,15 g (41,4 mmól) mennyiségű 5b vegyületet kapunk fakófehér színű szilárd anyag alakjában 83%os kitermeléssel.

Op. 63,0-67,0 °C.

IR (KBr) 2260, 1590, 1515, 1470, 1455, 1450, 1420,

1350, 1295 cm-';

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,41 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,56-7,31 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 270 (12), 269 (M⁺, 55),

107(29),92(39),91 (100),65 (55).

Analízis C₁₄H,,N₃O₃ képletre: számított: C 62,45;' H4,12; N 15,61% talált; C 62,19; H4,05; N 15,55%.

5. példa (6-Dimetil-amino-3-nitro-2-piridil)-acetonitril (5c) vegyület

12,34 g (110 mmól, 2,2 egyenértéknyi) kálium-tercbutoxid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben -10 °C-on cseppenként hozzáadjuk 9,22 g (55 mmól, 1,1 egyenértéknyi) (4klór-fenoxi)-acetonitril és 8,36 g (50,0 mmól) 2-dimetil-amino-5-nítropiridin (Pfalz and Bauer, Inc.) 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A keletkező sötét bíbor színű oldatot -10 °C-on keverjük nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat. Ezután 85 ml 5%-os vizes HCl-oldatot adunk cseppenként a reakcióelegyhez 0 °C-on, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 8,60 g (41,7 mmól) 5c vegyületet kapunk 83%-os kitermeléssel sárga színű szilárd anyag alakjában.

Op. 156,0-158,0 °C.

IR (KBr) 2240, 1600, 1580, 1530, 1485, 1420, 1385,

1335 cm'¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,25 (d, J-9,0 Hz, ÍH), 6,45 (d,

J=9,6 Hz, IH), 4,38 (s, 2H), 3,25 (br s, 6H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 207 (13), 206 (M⁺,

100), 191 (54), 189 (26), 177 (88), 160 (35), 159 (22), 145 (94), 134 (30), 131 (24), 119 (29), 118 (59), 93 (27).

Analízis C9H₁₀N₄O₂ képletre:

számított: C 52,42; H 4,89; N 27,17% talált: C 52,19; H 4,93; N 26,93%.

6. példa

5-Klór-pirrolo[3,2-b]piridin (7a) vegyület

500 mg abszolút etanollal alaposan átmosott Raneynikkel, 1,70 g (8,60 mmól) 5 vegyület és 30 ml 1:1 arányú abszolút etanol/ecetsav elegyét 3 atmoszférás hidrogéngáz légkörében 2 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba visszük és a kapott vizes elegyet 3x25 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot hideg, vízmentes etil-éterben keverjük és a nem oldódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,65 g (4,26 mmól) 7a vegyületet kapunk 50%-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyag alakjában.

Op. 200-203 °C.

HU 206 349 Β

IR (KBr) 3140-2700, 1620, 1555, 1500, 1460, 1450,

1415,1335 cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,92 (br s, IH), 7,67 (d, J=8,0 Hz,

IH), 7,48 (t, J-2,9 Hz, IH), 7,11 (d, J=7,9 Hz, IH),

6,67-6,65 (m, IH);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 154 (46), 153 (17), 152 (M⁺, 100), 117 (81), 90 (17), 63 (15);

HRMS: C7H5CIN2 összegképletre számítva; számított: 152,0141, talált: 152,0131. (1,0 ppm deviáció).

7. példa

A) 5-Alkoxi-pirrolo[3,2-b]piridin (7x) vegyületek

12,34 g (110 mmól, 2,2 egyenértéknyi) kálium-tercbutoxid vízmentes dimetil-formamiddal vagy tetrahidrofuránnal, amelyekre az alábbiakra, mint reakcióközegre hivatkozunk, készített oldatát -10 °C-ra hűtjük és a hűtött oldathoz nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 9,22 g (55 mmól, 1,1 egyenértéknyi) (4-klór-fenoxi)-acetonitril és 50 mmól 2-alkoxi-5-nitropiridin vízmentes dimetil-formamiddal vagy tetrahidrofuránnal készített oldatát [valamennyi 2-alkoxi-5nitropiridint H. L. Friedman et al., által a J. Am. Chem. Soc., 69,1204 (1947) irodalomban leírt módon állítjuk elő a reakcióidők csekély módosítása, a hőmérsékletek és a tisztítási módok kismérvű változtatása mellett]. A keletkező sötétbíbor színű reakcióelegyet ezután -10 ’C-on tartjuk nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat. Ezután 80 ml 5%-os HCl-oIdatot adunk a reakcióelegyhez és a keletkező elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyet 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat körülbelül 200 g szilikagél szűrőn átengedjük, majd 1:1 arányú 2 liter mennyiségű metilén-klorid/hexán eleggyel kezeljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék olajat, amely a kívánt (6-alkoxi-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilt tartalmazza, feloldjuk ecetsavban és 10%-os palládium/szén elegyet adunk hozzá (az olaj 10%-ának megfelelő mennyiségben). Az elegyet 3 atmoszférára hidrogényomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A keletkező elegyet diatómaföldön (Celite) átszűrjük és a szűrletet vákkumban bepároljuk. A maradék olajat 50 ml vízbe visszük és a pH-t 10-re állítjuk be nátrium-karbonáttal. Az elegyet 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot körülbelül 200 g szilikagél felhasználásával kromatografáljuk és az eluálást megfelelő oldószerrendszerrel végezzük. Ily módon a kívánt 5-alkoxi-pirrolo[3,2-b]-piridint (7x) vegyületeket kapjuk. A vegyületek előállítását specifikusabban az alábbiakban írjuk le.

B) 5-Etoxi-pirrolo[3,2-b]-piridin (7b) vegyület

A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást először metilén-kloriddal és utána 9:1 arányú metilénklorid/etil-éter eleggyel végezzük. Ily módon a 7b vegyületet kapjuk 19%-os kitermeléssel sárga színű, szilárd anyag alakjában.

Op. 156-157,5 ’C.

IR (KBr) 1620, 1570, 1485, 1470, 1445, 1410, 1390,

1365,1340,1305 cm¹;

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,35 (br s, IH), 7,55 (d, J=8,5 Hz,

IH), 7,28 (t,J=3,2 Hz, IH), 6,58 (d, J=8,0 Hz, IH),

6,57-6,55 (m, IH), 4,41 (q, J-7,0 Hz, 2H), 1,40 (t,

J=7,lHz,3H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 163 (32), 162 (M⁺, 89),

147 (100), 134 (85), 119 (22), 118 (75), 117 (31),

106 (83), 105 (48), 79 (49);

Analízis C₉H_I0N₂O képletre:

számított: C 66,65; H6.21; N 17,27% talált: C 66,31; H6,18; N 17,15%.

C) 5-Propoxi-pirrolo[3,2-b]piridin (7c) vegyület

A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást először metilén-kloriddal és utána 1%-os metilén-kloridos metanollal végezzük. Ily módon a 7c vegyületet kapjuk 23%-os kitermeléssel sárga színű szilárd anyag alakjában.

Op. 114-116’C.

IR (KBr) 1615, 1610, 1585, 1475, 1410, 1380,

1305 cm^-1;

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,1 (br s, IH), 7,57 (d, J-8,7 Hz,

IH), 7,31-7,29 (m, IH), 6,60 (d, J=8,9 Hz, IH),

6,59-6,57 (m, IH), 4,31 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,881,76 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H);

¹³CNMR (CDC1₃) δ 158,8,142,4,127,6,124,2,122,3,

104,6,100,9,66,4,22,1,10,6;

Analízis C₁₀H_J2N₂O képletre: számított: C 68,16; H6,86; N 15,90% talált: C 67,56; H6,43; N 15,71%.

D) 5-Izopropoxi-pirrolo[32-b]piririn (7d) vegyület

A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást először 4000 ml 1:2 arányú éter/hexán eleggyel és utána 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon a 7d vegyületet kapjuk 16%-os kitermeléssel (6-izopropoxi-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilből kiválasztva, fakófehér színű szilárd anyag alakjában.

Op. 104,5-107,5 ’C.

IR (KBr) 1620, 1575, 1480, 1455, 1410, 1390, 1335,

1310 cm-';

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,77 (br m, IH), 7,54 (d,

J=9,0 Hz, IH), 7,28 (t, J=2,9 Hz, IH), 6,54 (d,

J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (br m, IH), 5,38 (sept,

J=6,3 Hz, IH), 1,35 (d, J=6,3 Hz, 6H);

¹³CNMR (CDC1₃) δ 159,4,142,8,126,6,124,3,122,0,

106,5,102,4, 67,7,22,2;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 177 (7) 176 (M⁺, 51),

161 (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20).

Analízis C_!0H₁₂N₂O képletre: számított: C68,16; H6,86; N 15,90% talált: C 67,95; H6,77; N 15,81%.

E) 5-Butoxi-pirrolo[3,2-b]piridin (7e) vegyület

A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást 13%-os metilén-kloridos metanollal végezzük és így a 7e vegyületet kapjuk 36%-os kitermeléssel fakófehér színű szilárd anyag alakjában.

Op. 92-93 ’C.

IR (KBr) 2960-2750, 1620, 1570, 1490, 1460, 1415,

1395, 1340,1320 cm';

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,5 (br s, IH), 7,56 (d, J = 8,9 Hz,

HU 206 349 Β

IH), 7,30 (t, 1=--3,0 Hz , IH), 6,60 (d, J = 8,8Hz, IH), 6,57 (m, IH), 4,35 (t, J=6,7 Hz, 2H), 1,821,72 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,96 (t, J - 7,4 Hz, 3H);

^l3C NMR (CDC1₃) δ 160,1, 142,5, 126,4, 124,1, 121,8, 106,0, 102,7,65,7, 31,4, 19,4, 14,0;

LRMS (relatív intenzitás) 191 (26), 190 (67, M⁺), 160 (35), 147 (52), 135 (25), 134 (100), 118 (21), 117 (32), 106 (60), 105 (28), 78 (19);

Analízis C_nHi₄N₂O képletre:

számított: C 69,45; Η 7,42; N 14,72% talált: C 69,20; Η 7,33; N 14,58%.

F) 5-terc-Butoxi-pirrolo[3,2-b)piridin (7fl vegyület A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást először metilén-kloriddal és utána 1 %-os metilén-kloridos metanollal végezzük. Ily módon egy elegyet kapunk, amelyet újra kromatografálunk körülbelül 100 g szilikagél felhasználásával, és az eluálást 1; 1 arányú etiléter/hexán eleggyel végezzük. így a 7f vegyületet kapjuk 15%-os kitermeléssel fakó fehér szilárd anyag alakjában.

Op. 109-110 °C.

IR (KBr) 1615, 1570, 1470, 1450, 1410, 1390, 1365, 1300 cm^-1;

>H NMR (CDClj) δ 8,1 (br s, IH), 7,51 (d, 1 = 8,8 Hz, IH), 7,29-7,27 (m, IH), 6,56 (d, J-8,5 Hz, IH), 6,55-6,53 (m, IH), 1,57 (s, 9H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 159,1, 143,1,126,6,124,6,121,1, 109,4, 103,0, 79,2,29,0;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 190 (M⁺, 17), 135 (31), 134 (100), 106 (57), 105 (22), 79 (22);

Analízis C_nH₁₄N₂O képletre:

számított C 69,45; H7,42; N 14,72% talált C 69,37; H7,48; N 14,49%.

G) 5-Benziloxi-pirrolo[3,2-b]piridin (7g) vegyület A reakció oldószere dimetil-formamid. Etanollal mosott Raney-nikkelt használunk szénre felvitt palládium helyett. Az eluálást metilén-kloriddal végezzük és így a 7 g vegyületet kapjuk 27%-os kitermeléssel a (6-benziloxi-3-nitro-2-piridil)-acetonitriltől elválasztva, fakófehér szilárd anyag alakjában.

Op. 146-148 °C.

IR (KBr) 1605, 1580, 1500, 1470, 1450, 1410, 1300 cm^-1;

*H NMR (CDCI3) δ 8,47 (br m, IH), 7,57 (d, J-9,0 Hz, IH), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 4H), 6,67 (d, J-8,4 Hz, IH), 6,60-6,58 (m, IH), 5,45 (s,2H);

¹³C NMR (CDCI3) δ 159,7, 142,6,137,8, 128,4, 128,0, 127,7, 126,7, 124,5, 122,1, 106,0, 102,6, 67,7;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 225 (38), 224 (M⁺, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (61), 119 (31), 118 (75), 105 (30),92(22),91 (100), 65 (36);

Analízis C₁₄H₁₂N₂O képletre:

számított C 74,98; H5,39; N 12,49% talált C74,80; H5,22; N 12,42%.

H) 5-Ciklopentoxi-pirrolo[3,2-b]piridin (7h) vegyület

A reakció oldószere tetrahidrofurán. Az eluálást

2,5%-os metilén-kloridos metanollal végezzük és egy elegyet kapunk, amelyet etil-éterrel triturálunk. Az oldatlan szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így a 7h vegyületet kapjuk 29%-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyag alakjában.

Op. 99-101 °C.

IR (KBr) 1610, 1580, 1480, 1445, 1510, 1360, 1320, 1300 cirr¹;

Ή NMR (CDCI3) δ 8,1 (br s, IH), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,29 (t, J = 2,9 Hz, IH), 6,58-6,56 (m, IH), 6,55 (d, J=8,7 Hz, IH), 5,52-5,47 (m, IH), 2,051,92 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 203 (30), 202 (M⁺, 62), 174(11), 159 (15) 135 (40), 134 (100), 133 (20), 117 (28), 106 (64), 105 (35), 79 (38);

Analízis C_I4H|₂N₂O (0,25 H₂O) képletre: számított C69,71; H 7,07; N 13,54% talált: C69,81; H6,66; N 12,30%.

8. példa

5-Hidroxi-pirrolo[3,4-b]-piridin (7i) vegyület 1,38 g (6,15 mmól) 5-benziloxi-pirrolo[3,4-bj-piridin (7f vegyület), 5% palládium szénre felvive (0,30 g mennyiségben) és 25 ml abszolút etanol elegyét

303,9 kP hidrogéngáz légkörben 30 percig rázzuk. A keletkező elegyet diatómaföldön (Celite) át szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etil-éterrel trituráljuk és így 0,80 g (5,96 mmól) 7i vegyületet kapunk 97%-os kitermeléssel fakófehér kristályos szilárd anyag alakjában.

Op. 280-282 °C.

IR (KBr) 1640, 1615, 1605, 1455, 1430, 1400, 1380, 1365 cm^-1;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,4 (br m, 2H), 7,56 (d, J=9,7 Hz, IH), 7,16 (d, J = 3,1 Hz, IH), 6,01-5,93 (m, 2H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 162,0, 131,9, 127,9, 125,0, 118,2,112,2, 94,5;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 135 (41), 134 (M⁺, 100), 106 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52).

Analízis C₇H₆N₂O képletre:

számított C62,68; H4.51; N 20,88% talált 0 62,40; H 4,40; N 20,76%.

9. példa

5-Dimetil-aminopirrolo[3,2-b]piridin (7j) vegyület 2,06 g (10,0 mmól) (6-dimetil-amino-3-nitro-2-piridil)-acetonitril (5c vegyület), 0,70 g abszolút etanollal alaposan átmosott Raney-nikkel és 50 ml 4:1 arányú abszolút etanol/ecetsav elegyét 303,9 kPa hidrogéngáz légkörben 3 óra hosszat rázzuk. A keletkező elegyet diatómaföldön (Celite) átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 25 ml vízben oldjuk, a pH-ját 10-re állítjuk be nátrium-karbonáttal és az elegyet 3x25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk olajjá. Ezt az olajat feloldjuk 10 ml etil-acetátban és az oldatot átengedjük alumínium-oxidon; amely bázikus szűrőként szolgál és menynyisége körülbelül 100 g, majd 1500 ml etil-acetáttal

HU 206 349 Β kezeljük. A keletkező szűrletet vákuumban bepároljuk és így 0,44 g (2,73 mmól) 7j vegyületet kapunk 27%os kitermeléssel fehér színű, szilárd anyag alakjában. Op. 149-151 °C.

IR (KBr) 1620,1590,1505,1475,1455,1410 cm-*;

*H NMR (CDCfi) δ 8,68 (br m, IH), 7,47 (d,

J-8,8 Hz, IH), 7,21 (t, J=3,0 Hz, IH), 6,50 (d,

J-8,8 Hz, IH), 6,49-6,47 (m, IH), 3,10 (s, 6H);

¹³C NMR (CDCfi) δ 156,6 144,3,126,4, 120,8,102,7,

102,0,39,3;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 162 (21), 161 (M⁺, 99),

160 (23), 146 (80), 132 (100), 119 (36), 118 (82),

117 (81), 90 (19);

Analízis C₉H_nN₃ képletre:

számított C 67,06; H6,88; N 26,08% talált: C 66,69; H6,81; N 25,94%.

10. példa

5-Metil-pirrolo[3,2-b]piridin (7k) vegyület

18,2 g (455 mmól, 2,0 egyenértéknyi) 60%-os nátrium-hidrid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 97,9 g (453 mmól, 2,0 egyenértéknyi) di-terc-butil-malonát 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát.

Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és utána 30 percig 45 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 35,9 g (226 mmól) 2-klór-5-nitropiridint adunk hozzá egyszerre szilárd anyagként. A keletkező elegyet visszafolyatás közben (66 °C-on) melegítjük nitrogéngáz légkörben 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, választótölcsérbe visszük, 200 ml vizet adunk hozzá, a pH-t 6-ra állítjuk be 10%-os HCl-oldattal, majd 200 ml etil-étert adunk az elegyhez és a szerves réteget elkülönítjük. A visszamaradó vizes réteget 200 ml etil-éterrel egyszer extraháljuk és a szerves kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkező szilárd anyag/olaj elegyet 300 ml 1:1 arányú etil-éter/hexán elegyben keverjük és a fel nem oldódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 46,0 g (135 mmól) terc-butil-(2-terc-butoxi-karbonil)-(5-nitro-2-piridil)-acetátot kapunk 60%-os kitermeléssel fehér színű, kristályos szilárd anyag alakjában.

Op. 105-106 °C.

IR (KBr) 1740, 1730, 1600, 1575, 1520, 1460, 1390,

1370,1365,1330,1310 cm-’;

‘H NMR (CDCfi) δ 9,36 (d, J-2,6 Hz, IH), 8,48 (dd,

J-2,6 Hz és 8,7 Hz, IH), 7,75 (d, J-8,6 Hz, IH),

4,89 (s, IH), 1,47 (s, 18H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164(33),57(100):

Analízis C^H^^Og képletre: számított: C 56,80; H6,55; N8,28% talált: C 56,72; H6,57 N8,14%.

11,0 g (97,6 mmól, 3,3 egyenértéknyi) kálium-tere butoxid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -10 °C-on nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 5,45 g (32,5 mmól, 1,1 egyenértéknyi) (4-klór-fenoxi)-acetonitril és 10,0 g (29,6 mmól) terc-butil-(2-terc-butoxi-karbonil)-(5-nitro-2-piridil)-acetát 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező sötétbíbor színűre színeződött reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz légkörben 64 óra hosszat. Ezután 72 ml 5%-os HCl-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a keletkező vizes elegyet 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet körülbelül 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk és az eluálást etil-éter/hexán eleggyel (10-40% etil-éter hexánban) végezzük. Ily módon 5,14 g (13,6 mmól) [3-nitro-6-(dikarbo-terc-butoximetil)-2-piridil)-acetonitrilt kapunk átlátszó, halványsárga olaj alakjában.

IR (CHCfi) 3670,2970,2925,2255,1725,1600,1580,

1520,1450,1395,1370,1350,1320 cm¹;

*H NMR (CDCfi) δ 8,49 (d, J-8,6 Hz, IH), 7,81 (d,

J-8,6 Hz, IH), 4,92 (s, IH), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s,

18H);

¹³C NMR (CDCfi) δ 165,4,158,8,145,0, 143,4,133,9,

125,0,115,1,83,5,62,3,27,9,26,8;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 322 (3), 265 (19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 203 (47), 57 (100);

HRMS: C₁₈H₂₄N₃O₆ ([M⁺]+H) összegképletre számítva:

számított: 378,1665, talált 378,1637.

Analízis C₁₈H₂₃N₃O₆ képletre:

számított: C 57,29; H6,14; N 11,13% talált; C 56,96; H6,10; N 10,97%.

6,85 g (18,2 mmól) [3-nitro-6-(dikarbo-terc-butoximetil)-2-piridil]-acetonitril, 150 ml dioxán és 25 ml 2 mólos kénsav elegyét visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Akeletkező oldatot hűtjük, nátriumkarbonáttal semlegesítjük és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezeket a kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban olajos anyaggá bepároljuk. Az olajat körülbelül 100 g szilikagél szűrőn átengedjük és ezt követően metilén-kloriddal kezeljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és ily módon 1,91 g (10,8 mmól) (6-metil-3-nitro-2-piridil)-acetonitrilt kapunk 59%-os kitermeléssel fakófehér színű, szilárd anyag alakjában.

Op. 70-72 °C

IR (KBr) 2245, 1595, 1580, 1515, 1450, 1370,

1340 cm^-1;

Ή NMR (CDCfi) δ 8,38 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,37 (d,

J = 8,4 Hz, IH), 4,39 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); ^l3CNMR (CDCfi) δ 164,7,145,3, 142,1,133,8,123,9,

115,1,27,1,24,7;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 178 (2), 177 (M⁺, 93),

160(16), 132 (26), 131 (92), 105 (37), 104(100),92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54);

HRMS: C 3,98; N, 23,72; talált; C 53,90; H 3,95;

N 23,47.

1,83 g (10,3 mmól) (6-metil-3-nitro-2-piridil)-acetonitril, 0,20 g Raney-nikkel és 3:7 arányú ecetsav/etanol elegyét hidrogéngáz légkörben 4 óra hosszat ráz11

HU 206 349 Β zuk. A keletkező elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot megosztjuk 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 25 ml etil-acetát között. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon sárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot körülbelül 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk és az eluálást 5%-os metilén-kloridos metanollal végezzük, így a 7k vegyületet kapjuk 0,32 g (2,4 mmól) mennyiségben 24%-os kitermeléssel, vörösbama szilárd anyag alakjában.

Op. 200-202°C.

IR (KBr) 1610, 1570,1465, 1445,1405, 1290 cm¹;

’H NMR (DMSO-d₆) δ 11,15 (br s, IH), 7,65 (d,

J=8,5 Hz, IH), 7,54 (m, IH), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,45 (brm, 1H), 2,51 (s,3H).

’³C NMR (DMSO-d₆) δ 150,0, 145,7, 128,5, 126,6, 118,7,116,0,101,1,24,2;

Analízis C₈H₈N₂ képletre:

számított: C 72,70; H6,10; N 21,20% talált: C 72,22; H6,19; N 21,25%.

11. példa

5-Klór-pirrolo[2,3-c]piridin (8) vegyület

200 mg abszolút etanollal alaposan átmosott Raneynikkel, 2,35 g (11,89 mmól) 6 vegyületet és 50 ml 1:1 arányú abszolút etanol/ecetsav elegyét 303,9 kPa hidrogéngáz légkörben 2 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatba visszük és a vizes elegyet 3x25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat hideg, vízmentes éterben keverjük és a nem oldódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,80 g (5,24 mmól) 8 vegyületet kapunk 44%-os kitermeléssel fehér színű kristályos szilárd anyag alakjában.

Op. 192-194 °C.

IR (KBr) 3400, 3080-2750, 1610, 1565, 1495, 1455, 1290 cm’;

’H NMR (CDC1₃) δ 9,55 (br s, IH), 8,59 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,48 (t, J=2,8 Hz, IH), 6,53-6,51 (m, IH);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 138,8, 135,4, 133,6, 132,0, 113,8,100,5;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 154 (34), 153 (13), 152 (M⁺, 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14);

HRMS: C₇H₅C1N₂ összegképletre számítva: számított: 152,0141, talált: 152,0136.

12. példa

5-Metoxi-pirrolo[2,3-c]piridin (9) vegyület 5,00 g (32,44 mmól) 4-metil-5-nitro-lH-piridin-2on, 20 ml tionil-klorid- és 2 csepp dimetil-formamid elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz légkörben 52 óra hosszat. A keletkező narancs színű oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz kis mennyiségű vízmentes toluolt adunk és utána vákuum12 bán való lepárlással eltávolítjuk a tionil-klorid nyomokat. A maradék olajat körülbelül 100 g -150 °C-on éjszakán át vákuumban szárított - szilikagélen átengedjük és utána 1 liter metilén-kloriddal kezeljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így 5,30 g (30,71 mmól) 2-klór-4-metil-5-nitropiridint kapunk 95%-os kitermeléssel narancs színű olaj alakjában, amely 0 °C alatti hőmérsékleten kikristályosodik.

IR (CHCI3) 1605, 1550, 1520, 1450, 1360, 1345 cm’; ’H NMR (CDCI3) δ 9,03 (s, IH), 7,83 (s, IH), 2,60 (s,

3H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 174 (25), 173 (19), 172 (M⁺, 68), 157 (74), 155 (100), 128 (27), 101 (47),

100 (55), 99 (74), 90 (43), 75 (36).

2.30 g (100 mmól, 3,8 egyenértéknyi) nátrium 75 ml abszolút metanollal készített oldatához keverés közben gyors ütemben cseppenként hozzáadjuk 4,50 g (26,07 mmól) 2-klór-4-metil-5-nitropiridin 15 ml abszolút metanollal készített oldatát. A keletkező sötét oldatot szobahőmérsékleten keverjük 30 percig és utána vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml vízbe visszük, amelynek a pH-ját 6-ra állítjuk be tömény HCl-oldattal és a vizes elegyet 2x25 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, MgSO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,30 g (25,57 mmól) 2-metoxi-4-metil-6-nitropiridint kapunk 98%-os kitermeléssel narancs színű szilárd anyag alakjában.

Op. 70-72 °C.

’H NMR (DMSO-d₆) δ 8,94 (s, IH), 6,97 (s, IH), 3,99 (s,3H),2,58 (s,3H);

LRMS (m/z, relatív intenzitás) (168) M⁺, 98), 167 (100), 151 (34), 138(24, 80(17).

4.30 g (25,57 mmól) 2-metoxi-4-metil-5-nitropiridin és 35 ml dimetil-formamid-dimetil-acetál oldatát viszszafolyatás közben melegítjük 40 óra hosszat. Ezután 150 ml etil-acetátot adunk az oldathoz és az elegyet 150 ml vízzel mossuk. A vizes kivonatot visszaextraháljuk 100 ml etil-acetáttal, a szerves kivonatokat egyesítjük, Na₂SO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon bíborszínű szilárd anyagot kapunk, Ezt a szilárd anyagot 200 ml abszolút etanolban oldjuk és 3,0 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk az oldathoz, amelyet 3 atmoszférás hidrogéngáz légkörben 3 óra hosszat rázunk. A keletkező reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk és így 2,05 g (13,84 mmól) 9 vegyületet kapunk 54%-os kitermeléssel utolsó lépésben, az összkitermelés 50%-os. A termék fehér színű kristályos szilárd anyag.

Op. 123-124 °C.

IR (KBr) 1635, 1580, 1490, 1460, 1320, 1150 cm¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11,28 (br s, IH), 8,37 (s, IH),

7,57 (t, J = 2,8 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,33 (br m,

IH), 3,82 (s, 3H);

^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 157,2, 136,4, 131,5, 130,7,

130,0, 99,6, 96,8,53,4;

LRMS (m/z, relatív intenzitás) 149 (20), 148 (M⁺, 98),

147 (100), 119 (46), 118 (79), 117 (26), 105 (31), 91 . (15),70(16):

HU 206 349 Β

HRMS: C₈H₈N₂O összegképletre számítva: számított: 148,0657 talált: 148,0613.

13. példa

CD-I hím egereket, amelyeknek a tömege beérkezéskor 17-19 gramm volt, akklimatizáltunk azért, hogy megkönnyítsük a ketrecben való tartózkodásukat. Az akklimatizálás 6 napig tartott, a ketrecben pedig 8 állatot tartottunk. Az egereket megmértük és a találmány szerinti vegyületek közül egyet gyógyszer formájában beadtunk az állatoknak reggel és délután két napig legalább hatórás időközökben. A harmadik reggelen megmértük az állatokat. Az la-lm, 2 és 3a-3c vegyületek mindegyike legalább 5 százalékos testtömegcsökkenést okozott (az 1. napi reggeli méréshez viszonyítva) a kontroli-állatokhoz viszonyítva 32 mg/kg dózis alkalmazása esetén.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 3-(1,2,5,6-tetrahidro-piridil)-pirrolopiridin-származékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, e képletben

A, B.DésE közül az egyik jelentése N atom és a fennmaradó három atom C atom; és

R³, R⁴, R⁵ és R⁶ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxicsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -NR⁷R⁸ általános képletű csoport, amelyben

R⁷ésR⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a jelenlevő három szubsztituens közül csak egy lehet hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben

A, B, D, E, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, piperidonmonohidrát-hidrogénhalogeniddel reagáltatunk valamely bázis jelenlétében, és kívánt esetben e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁵ és R⁶hidrogénatom, R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése N atom - így R³ hiányzik-, míg B, D és E jelentése C atom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reakciókomponenseket alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy hidroxicsoport, és R⁵, R⁶, A, B, D és E a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reakciókomponenseket alkalmazzuk.

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit - ahol A-E, R³-R⁶ jelentései megegyeznek az 1. igénypontban jelöltekkel, valamely, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal és/vagy más adalékanyagokkal összekeverjük és gyógyszerészeti formává alakítjuk.