PL163626B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163626B1 PL163626B1 PL90283354A PL28335490A PL163626B1 PL 163626 B1 PL163626 B1 PL 163626B1 PL 90283354 A PL90283354 A PL 90283354A PL 28335490 A PL28335490 A PL 28335490A PL 163626 B1 PL163626 B1 PL 163626B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- c6alkyl
- nmr
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- APQPPWOSXDULBB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate Chemical compound O.O=C1CCCCN1 APQPPWOSXDULBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- MTXPFWNUKVMJLO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1C=CCCN1C1=CNC2=CC=CN=C12 MTXPFWNUKVMJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- DYABPKWVOQYATH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;dihydrate Chemical compound O.O.O=C1CCCCN1 DYABPKWVOQYATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAUFQXZEUFCKAT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC#N)=N1 YAUFQXZEUFCKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJNQRLCFAHKFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=N1 DJNQRLCFAHKFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYZUGYKWHDLJJ-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCCCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 MKYZUGYKWHDLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=N1 WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBMWKMUXNBCUPZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=NC=1OCC1=CC=CC=C1 RBMWKMUXNBCUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CN2 FSHSBDMOHYYHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXKSJRBCLSBNE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyldiazenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 UYXKSJRBCLSBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-indole Chemical class C1CCC=CN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AEYHIZZYMFAUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPBEXMFEXYTJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-5-propoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C(CC)OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)N1CC=CCC1 WFPBEXMFEXYTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRJFXLAKRSWGC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1C=CCCN1C1=CNC2=NC=CC=C12 GFRJFXLAKRSWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPXBBAMLHMGPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1C=CCCN1C1=CNC2=CC=NC=C12 JLPXBBAMLHMGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSXDOCLCBCMRF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC(C)(C)C)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 XTSXDOCLCBCMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQYKYHIPOSTLT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C=1NC=2C=NC(OC)=CC=2C=1N1CCC=CC1 ZZQYKYHIPOSTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSHHVOOEPWOBT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 TVSHHVOOEPWOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIYQOXNUQOVFA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(N=C12)=CC=C1NC=C2N1CCC=CC1 AKIYQOXNUQOVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMRTPPSDCBFMS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-5-propan-2-yloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OC(C)C)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 JQMRTPPSDCBFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPVTPADXCIVEE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)CN21 VOPVTPADXCIVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJYWJVLRHNVAP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylbenzimidazol-1-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1N(N)C=N2 BTJYWJVLRHNVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLPHDKBDBRZER-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C2NC=CC2=N1 ZTLPHDKBDBRZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBUMPHCCWOXIL-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(OCCCC)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 TYBUMPHCCWOXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAIYMAHUJMVDHR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC2=C1NC=C2 XAIYMAHUJMVDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLZASCOEWVFRC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C=1NC=2C=NC(Cl)=CC=2C=1N1CCC=CC1 DLLZASCOEWVFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFKKTAQVLDLJY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2NC=C1N1CCC=CC1 FTFKKTAQVLDLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFWZYJBMYCTNP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 JEFWZYJBMYCTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNJNELOBGXDFD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC2=C1NC=C2 CCNJNELOBGXDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=N1 WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBFACBGCRDMCA-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2NC=CC2=N1 NQBFACBGCRDMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCPCVIDVGHFDA-UHFFFAOYSA-N 5-propoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCCOC1=CC=C2NC=CC2=N1 KBCPCVIDVGHFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XTXUDUUPOZHIMK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=C2NC=CC2=N1 XTXUDUUPOZHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
1. Sposób wytwarzania now ych pochodnych 3- / 1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny o wzorze 1, w którym jeden z podstaw ników A , B, D i E oznacza atom azotu a pozostale trzy oznaczaja atom y wegla, R 1 i R 2 oznaczaja niezalez nie od siebie atom wodoru lub grupe C 1-C6alkilowa, a R3, R4, R 5 i R 6 oznaczaja niezale- z nie atom wodoru lub c h lo row ca, grupe hydroksylowa, C 1-C6alkilowa, C 1-C8alkoksylow a, fenylo-C 1-C6alkoksy- low a, fenoksylowa, grupe o wzorze -N R 7R8, w którym R7 i R8 wybrane sa niezaleznie z atom u w odoru, grupy C 1- C 6alkilow ej, C 1-C 6alkanoilow ej i grupy o wzorze C O O R 9, w którym R9, oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 6alkilow a, grupy cyjanow ej, grupy o wzorze C O O R 10, w którym R 1 0 oznacza atom w odoru lub grupe C 1-C 6alkilowa i grupy o wzorze C O N R 11R 12, w którym R 11 i R 12 w ybra n e sa niezaleznie sposród atom u wodoru i grupy C 1-C6alkilowej, przy czym znaczenie atom azotu poszczególnego p o d sta w nika A, B, D lub E wyklucza ob ecn osc odpow iadajacego mu p o d sta w nika R3, R4, R5 lub R6, i ich dopuszczalnych farm akologicznie soli, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A , B, D , E, R2, R3 , R4, R5 i R6 maja w y zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z w o d o ro halogenkiem jednow odzianu pipery- don u i ewentualnie otrzym any zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farm akologicznie sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny, użytecznych w leczeniu otyłości, depresji i zaburzeń objawiających się agresją, takich jak np. schizofrenia.
Z opisów patentowych St Zjedn. Ameryki nr nr 4 232 031 i 4 278 677 znane są tetrahydropirydyloindole mające działanie przeciwdepresyjne, przeciwwymiotne, przeciw chorobie Parkinsona i neuroleptyczne.
Z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 993 764 i 4 196 209 znane są piperydyloindole o działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwwymiotnym i przeciw chorobie Parkinsona.
J. Guillaume i wsp. Eur. J. Med. Chem., 22,33-43 (1987) omawia tetrahydropirydynyloindole o właściwościach serotoninergicznych i antydopaminergicznych.
K Freter, J. Org. Chem., 40,2525-2529 (1975) omawia reakcję cyklicznych ketonów i indoli w celu otrzymania 3-cykloalkenyloindoli.
163 626
G.H. Kennet i wsp., European Journal of Pharmacology, 141, 429-435 (1987), C. Bendotti i wsp., Life Sciences, 41,635-642 (1987), M.Carli i wsp. Psychopharmacology, 94, 359-364 (1988) i P.H. Huston i wsp., Psychopharmacology, 95, 550-552 (1988) omawiają działanie RV 24969 [5-metoksy-3/1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo/-1H-indolu] jako antagonisty 5-hydroksytryptaminowego, jego potencjalnych działań anksiolitycznych i przeciwdepresyjnych oraz i jego wpływu na żywienie.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolopirydyny o wzorze 1, w którym jeden z podstawników A, B, D i E oznacza atom azotu a pozostałe trzy oznaczają atomy węgla, R1 i R2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową, a R3, R4, R5 i R 6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, C1-C6alkilową, C1-Caalkoksylową, fenylo-C1-C6alkoksylową, fenoksylową, grupę o wzorze -NR ^R8, w którym R7 i R8 wybrane są niezależnie z atomu wodoru, grupy C1-C 6alkilowej, C1-C6alkanoilowej i grupy o wzorze COOR9, w którym R9 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową, grupy cyjanowej, grupy o wzorze COORW, w którym R1° oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową i grupy o wzorze CONR R , w którym R i R wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy C1-C6alkilowej, przy czym znaczenie atom azotu poszczególnego podstawnika A, B, D lub E wyklucza obecność odpowiadającego mu podstawnika R3, R4, r5 lub r6, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli.
Wśród wytwarzanych związków korzystne są te związki o wzorze 1, w których R\ R2, R 5 i R 6 oznaczają atom wodoru, R3 jest nieobecne, R4 ma wyżej podane znaczenie, A oznacza atom azotu, a B, D i E oznaczają atomy węgla. Szczególnie korzystne są te spośród określonych wyżej związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupę CvC6alkoksylową, np. metoksylową, lub grupę hydroksylową.
O ile nie wskazano inaczej, omawiane tu grupy alkilowe, jak również ugrupowania wchodzące w skład innych omawianych tu grup, np. alkoksylowej i alkanoilowej, mogą być liniowe lub rozgałęzione. Mogą być one również cykliczne albo liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania pierścieniowe.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze 2, w którym A, B, D, E, R2, R3, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, reakcji z wodorohalogenkiem jednowodzianu piperydonu, korzystnie z chlorowodorkiem, w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są alkoholany sodu i potasu oraz halogenki alkilomagnezowe. Korzystną zasadą jest metanolan sodu. Rozpuszczalnikiem powinien być rozpuszczalnik obojętny, przy czym odpowiednie są alkohole, dimetyloformamid i tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 60°C do około 120°C, korzystnie od około 65°C do około 70°C, najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Ciśnienie nie ma istotnego znaczenia. Zwykle reakcję będzie się prowadzić pod ciśnieniem 0,49· 1()2 kPa-1,96· 102kPa a korzystnie pod ciśnieniem otoczenia, czyli 0,98· 1()2 kPa.
Związki o wzorze 1 mogą być przekształcane w sole z kwasem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie w sole dopuszczalne farmakologicznie, przez reakcję praktycznie stechiometrycznych ilości zasady i kwasu. Przykładami takich soli są chlorowodorki, bromowodorki, azotany, siarczany, fosforany, octany, szczawiany, maleiniany, fumarany, winiany, mleczany, maloniany, cytryniany, salicylany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany i naftalenosulfoniany.
Te i inne sole tych nowych związków, takie jak przykład pikryniany, mogą być używane do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad przez przekształcenie otrzymanej zasady w sól, oddzielenie tej soli i w razie potrzeby jej rekrystalizację albo oczyszczenie w inny sposób, a następnie ponowne uwolnienie zasady z oczyszczonej soli.
Związki o wzorze 2, w którym R2, R5 i R6 oznaczają atom wodoru, R3 jest nieobecny, R4 ma wyżej podane znaczenie, A oznacza atom azotu a B, D i E oznaczają atomy węgla, są nowe. Konkretnymi nowymi związkami są: 5-hydroksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-dimetyloaminopirolo[3,2-b]pirydyna,5-etoksypirolo[3,2-b]pirydyna,5-propoksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-butoksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-izopropoksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-IIIrz.-butoksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-benzyloksypirolo[3,2-b]pirydyna, 5-cyklopentoksypirolo[3,2-blpirydyna i 5-metylopirolo[3,2-b]pirydyna.
163 626
Nowe związki o wzorze 2 wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 3, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, z 2-/4-chlorofenoksy/acetonitrylem w obecności mocnej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym (patrz Makosza i wsp., Liebiga Ann. Chem., 1988, 203). Odpowiednimi zasadami są trzeciorzędowe alkoholany sodu lub potasu. Korzystną zasadą jest IIIrz.-butanolan potasu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, eter etylowy i dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 25°C, korzystnie w temperaturze -10°C. Ciśnienie nie ma decydującego znaczenia. Zwykle reakcję będzie się prowadzić po ciśnieniem 0,49-102kPa do 1,96· 102 kPa. korzystnie pod ciśnieniem otoczenia, czyli 0,98· 102 kPa. Produkt reakcji oczyszcza się przez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym, korzystnie rozcieńczonym kwasem solnym i drogą standardowego wyodrębniania ekstrakcyjnego z zastosowaniem octanu etylu, eteru etylowego lub chlorku metylenu, korzystnie eteru etylowego. Organiczną pozostałość po ekstrakcji poddaje się reakcji w atmosferze wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, z katalizatorem z metalu, w temperaturze pomiędzy około 0°C i około 70°C, najkorzystniej w temperaturze otoczenia (około 20°C). Odpowiednie rozpuszczalniki to metanol, etanol, propanol, octan etylu, dimetyloformamid i kwas octowy. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy. Odpowiednimi katalizatorami metalicznymi są mieszaniny palladu na węglu, tlenek palladu i nikiel Raneya. Korzystnym katalizatorem jest 10%o pallad na węglu. Ciśnienie wodoru w reakcji powinno być utrzymane pomiędzy około 0,98 402kPa do około 4,9·10 kPa, korzystnie około 3.92· 102kPa.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole mają zastosowanie do leczenia i profilaktyki otyłości, depresji i zaburzeń, w których jako objaw występuje agresja. Skuteczność tych związków mierzono przez podawanie ich myszom i ocenę spadku wagi.
Myszy CD-1 płci męskiej (17-19 g w czasie badania) aklimatyzowano w warunkach dogodnych dla zwierząt przez około 6 dni i umieszczono po 8 w pudełku. Myszy ważono i podawano im następnie rano i po południu związek otrzymany sposobem według wynalazku, utrzymując zwieizęta kontrolne, w ciągu dwóch dni. Pomiędzy kolejnym podaniem badanych związków utrzymywano odstęp 6 godzin. W trzecim dniu rano zwierzęta ważono. Wszystkie związki otrzymane w przykładach II-XVIII wykazały przynajmniej 5% spadek wagi ciała (w porównaniu z wagą rano w pierwszym dniu) leczonych zwierząt w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi przy dawce 32mg/kg.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole można podawać same albo w mieszaninie z odpowiednimi rozczynnikami. Mieszaniny takie mogą zawierać jeden lub kilka związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli w ilości od około 0,1 do około 99,9%. Typową dawką dla dorosłego człowieka będzie od około 1 mg do około 500 mg. Dokładna dawka związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli będzie zależała od takich czynników, jak wiek, ciężar ciała i stan pacjenta, jak również nasilenie choroby. Jednak na ogół skuteczna dawka terapeutyczna związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej farmaceutycznie jego soli będzie w zakresie od około 0,1 do około 20 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, korzystnie od około 2 do około 10 mg/kg dziennie i będzie przyjmowana w nie więcej niż 4 podzielonych dawkach.
Możliwe preparaty farmaceutyczne obejmują wszystkie te preparaty, które są znane fachowcom, takie jak na przykład czopki, proszki, granulki, tabletki, kapsułki, drażetki, zawiesiny i roztwory do podawania doustnego, roztwory do wstrzykiwania i podawania przez skórę. Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych można stosować stałe, półstałe i ciekłe rozczynniki lub rozcieńczalniki. Składnikami takich preparatów są spoiwa, substancje poślizgowe, emulgatory i podobne. Przykładami takich substancji są: skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana i zbożowa, cukier, taki jak laktoza, cukroza, glukoza, mannit i sorbit, celuloza, taka jak celuloza krystaliczna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa i hydroksypropyloceluloza, substancje nieorganiczne, takie jak fosforan potasu, siarczan wapnia, węglan wapnia, talk, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, stearynian magnezu, masło kakaowe, substancje powierzchniowo czynne, takie jak glicerydy kwasów tłuszczowych, estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego, estry kwasu tłuszczowego sacharozy i poliglicerolu, jak również inne.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków o wzorze 1 sposobem według wynalazku i sposób wytwarzania substancji wyjściowych (przykłady XX-XXXIII). Temperatury topnienia nie były korygowane. Dane NMR podano w częściach na milion i są odniesione do
163 626 blokowego sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki. Skróty używane w podanych po przykładach wynikach analiz mają następujące znaczenie: br - szeroki, LRMS i HRMS oznaczają badania spektroskopii masowej. Związki wyjściowe, pirolo[3,2-b]pirydyna [V.A. Azimow i sp., Khim.Geterotsikl Soedin, 10, 1425 (1977)], pirolo-[3,2-c]irydyna [J.R.Dormoy i wsp., Fr.Demande FR 2 564-836 (29 listopada 1985)], pirolo[2,3-c]pirydyna [A.A. Prokopov i wsp. Khim. Geterotsikl, Soedin., 8, 1135 (1977)], pirolo[2,3-b]pirydyna (Aldrich Chemical Co.), 5-metoksypirolo[3,2b]pirydyno [M.Makoska i wsp., Liebigs Ann. Chem., 203 (1988)] i 4-metylo-5-nitro-1H-pirydynon2 [H.E.Baumgarten i wsp. JAGS, 74, 3828 (1952)], są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane opublikowanymi metodami.
Przykład I. Ogólne postępowanie w celu zsyntetyzowania 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolopirydyn.
Do mieszanego roztworu Na (2,53 g, 110 mmoli, 11 równoważników) w absolutnym metanolu (50 ml) w temperaturze pokojo wej dodano odpowiednią pirolopirydynę (10,00 moli) i chlorowodorek jednowodzianu piperydonu (4,60g, 30,0 mmoli, 3,0 równoważniki). Otrzymaną mieszaninę grzewano następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwiotną, w atmosferze azotu, w ciągu
2- 24 godzin, w zależności od substratu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kroplami, podczas energicznego mieszania, stężony kwas solny (37%, 9,0 ml, 110 mmoli). Otrzymaną mieszaninę odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem a pozostałą zawiesinę umieszczono w wodzie (50 ml). Tę mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (5 X 50 ml) i otrzymane wyciągi połączono, suszono (Na 2SO 4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość albo rozcierano bezpośrednio albo chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 100g) i eluowano odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując
3- /1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolopirydynę, jeden ze związków z przykładów II-XIX.
Przykład II. 3-/1,2,5,6-Tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 4 godziny. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 200g) i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (44%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura topnienia 193-200°C, IR (KBr) 3220, 3100-2740, 1650, 1615, 1550, 1500, 1460, 1430, 1260, 1040cm'1; 1H NMR (DMSO-de): 8,33 (dd, J = 4,7 i 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3 i 0,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (br m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3 i 4,7 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-de) 143,6, 142,0 129,5, 128,2, 125,0 121,6, 118,4, 116,3, 116,0, 44,8, 42,8, 27,2, LRMS (m/z, natężenie względne) 200 (30), 199 (M + , 100), 198 (92), 170(75), 169(39), 155(15), 131 (35); HRMS obliczono dla C12H13N3: 199, 1110, znaleziono: 199, 1096/.
Przykład III. 5-Metoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 100 g) i eluowanie 10% trietyloaminą w metanolu, a następnie krystalizacja odzyskanego oleju (Rf = 0,15 w 10% trietyloaminie w metanolu) w chlorku metylenu (eterze etylowym 1:1 dała związek tytułowy (39%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura 208-210°C, Π (KBr)3300,3120-2730, 1650,1620, 1580,1490,1435,1410, 1210 cm'1; 1HNMR(CDCb) 8,66 (brs, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,78 (br s, 1H); nC NMR (sprzężony proton CDCb) 160,0 (s), 140,1 (s), 128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d), 117,0 (s), 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 (t);, LRMS (m/z, natężenie względne) 230 (27), 229 (M +, 100), 228 (38), 214(49), 212(22), 199 (22), 197 (42), 187 (26), 186(33), 185 (32), 171 (41); HRMS obliczono dla C13H1sN 30: 229, 1215, Znaleziono: 229, 1185.
Przykład IV. 5-Etoksy-3-/1^^ó-tetrahydropirydylo/pirololś^-^pirydyna.
Czas reakcji był 5 godzin. Chromatografia rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 10% trietyloaminą w metanolu dała związek tytułowy (48%) jako żółty proszek: temperatura topnienia 186-189°C, IR (KBr) 3430-2810, 1645, 1610, 1575, 1480, 1475, 1435, 1410, 1275, 1230cm-1; Ή NMR (DMSO^): 11,2 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,06 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,4 (br, s, 1H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,47 (br m, 2H), 2,99 (br m, 2H), 2,41 (br m, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 1JCNMR (DMSO^) 158,3, 139,4, 128,6, 125,4,
124,2, 1^^,^^ 119,5, 115,1, 100,6,60,5,44,4,42,4,26,8, 14,7; LRMS (m/z, natężenie względne) 244 (M + , 100), 214 (81), 1(^1 (94), 185 (33), 171 (49); HRMS obliczono dla CMH17N3O: 243, 1372, Znaleziono: 243, 1367.
163 626
Przykład V. 5-Propoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 10% trietyloaminą w metanolu dała związek tytułowy (78%) jako żółtą pianę: temperatura topnienia 170-173°C; IR (KBr) 1640, 1620, 1575, 1470, 1455, 1410, 1270, 1235 cm’1; Ή NMR (DMSO-d6): 11,1 (br s, 1H) 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (br s 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H) 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 6H); nC NMR (DMSO-de) 158,5,139,5,128,5,125,4, 123,9,122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 66,4, 45,0, 42,9, 27,3, 22,0, 10,7; LRMS (m/z natężenie względne) 258 (20), 257 (M + , 95), 215 (20), 214(91), 198 (26), 197(100), 185(38), 172(20), 171(53), 169(28); HRMS obliczono dla C15H19N3O: 257, 1528, Znaleziono: 257, 1536.
Przykład VI. 5-Izopropoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 100g) i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dała związek tytułowy (60%) jako blado żółtą pianę: IR (KBr) 3400-2800 (br), 1650,1580,1470,1415,1385, 1370cm_1;1H NMR (DMSO-de) 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H),(brm, 1H),7,03(br m, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (sept. J = 6,3 Hz, 1H), 3,40 (br m, 2H), 3,04 (br s, 1H), 2,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H); nC NMR (DMSO-da) 157,8, 139,5, 128,6, 125,2,124,0,122,4,120,4,115,3, 105,1,66,7,44,9,42,8,27,2,22,0; LRMS (m/z natężenie względne) 258 (10), 257 (M +, 69), 214 (79),
197 (100), 185 (22), 172 (22); HRMS obliczono dla C15H19N3O: 257,1528, Znaleziono: 257, 1535.
Przykład VII. 5-Butoksy-3-/1,2,5,6-Tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 19 godzin. Chromatografia rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dała żółte ciało stałe. Do tego roztworu dodano zimny metanol w celu otrzymania zawiesiny. Odsączono nierozpuszczone ciało stałe i otrzymano związek tytułowy (29%) jako żółty proszek: temperatura topnienia 158-160°C, IR (KBr) 2950-2620, 1640, 1620, 1575, 1500, 1470, 1450,1440, 1410, 1380 cm’1; 1H NMR (DMSO-de): 11,1 (brs, 1H),7,66(d, J = 8,7Hz, 1H),7,42(s, 1H), 7,07(brm, 1H),6,53(d, J = 8,7Hz, 1H),4,29(t, J = 6,6 Hz, 1H),3,41 (br m, 2H), 2,93 (br t, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1’C NMR (DMSO^) 139,5, 128,5, 125,4, 123,9 122,4, 120,8, 115,4, 104,6,64,5,45,0,
42,9, 30,7, 7,2, 19,0, 13,8; LRMS (m/z, natężenie względne) 272 (54), 271 (98, M + ), 270 (23), 243 (13), 238 (11), 215 (28), 214 (100), 212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 185(43), 172(28), 171 (62), 169 (34); Analiza: Obliczono dla C i6H 21N 3O: C 70,82, H 7,80, N 15,48; Znaleziono: C 70,17 H 7,86 N 15,26.
Przykład VIII. 5-IIIrz.Butoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 18 godzin. Chromatografia rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (48%) jako żółtą pianę: IR (KBr) 1650, 1610, 1575, 1480, 1450, 1410, 1180 cm'1 Ή NMR (DMSO^): 11,5 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (br s, 1H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H),3,73 (br m, 2H), 3,28 (br t, 2H), 2,74 (br m, 2H), 1,58 (s, 9H); LRMS (m/z, natężenie względne) 271 (M +, 16), 215 (71), 214 (86),
198 (43), 197 (75), 186(25), 185 (38), 173 (32), 172(100), 171 (25), 169 (20); HRMS obliczono dla C16H21N3O: 271, 1685, Znaleziono: 271, 1681.
Przykład IX. 5-Benzoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (40%) jako żółte ciało stałe, które przekształcono w jego sól z kwasem maleinowym: temperatura topnienia 185-187°C; IR (KBr) 1645, 1610, 1580, 1480, 1465, 1415, 1365, 1275 cm’1; 1H NMR (DMSO-d6): 11,4 (brs, 1H), 8,9 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,05 (br, s, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,81 (br m, 2H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (br m, 2H);13C NMR (OMSO^) 167,3, 139,1, 138,2, 136.U 128,5,128,3, 127,8, 127,5, 125,6, 125,4,
123,0, 113,2, 112,9, 105,2,66,7,41,7,40,4,23,1; LRMS (m/z, natężenie względne) 305 (M + , 4), 264 (3), 228 (8), 214 (96), 197 (100), 91 (75), 72 (28); HRMS Obliczono dla C19H19N 3O: 305, 1528, Znaleziono: 305, 1542.
Przykład X. 5-Cyklopentoksy-3-/1,2,5,e-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]plrydyna.
Czas reakcji był 24 godziny. Chromatografia rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (78%) jako żółte ciało stałe, które
163 626 przekształcono w jego sól z kwasem meleinowym: temperatura topnienia 210-211°C; 1H NMR (DMSO-d6): 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 6H); NMR (DMSO-d6) 167,3, 158,4
139,4, 136,1,128,8,125,2,122,8,113,2,112,6,105,6,76,8,41,7,32,6,23,8,23,1; LRMS (m/z, natężenie względne)283 (26),215(24),214(100), 198 (38), 197(83), 185(28), 173(23), 172(71), 171 (26), 169(23), 121 (30), 72 (50); HRMS Obliczono dla C17H 21N30: 283,1684, znaleziono: 283,1684. Przykład XI. 5-Hydroksy-3-/1,2,5,6-te trahydropirydy lo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 100 g) i eluowanie 10% trietyloaminą w metanolu dała białą pianę. Pianę tę roztarto w 5% metanolu/octanie etylu i otrzymano związek tytułowy (65%) jako kremowe ciało stałe: temperatura topnienia z rozkładem 248,0°C. IR (KBr) 3280, 1620, 1450, 1415, 1385,
1340^1;^ NMR (DMSO-d6): 11,1 (brs, 1H),7,56(d, J = 9,3 Hz, 1H),7,23 (s, 1H), 6,39 (br m,
1H), 6,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,33 (br m, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (br m, 2H); nC NMR (DMSO-d6) 161,0, 132,3, 127,7, 126,2, 122,6, 121,8, 121,2, 112,9, 109,4, 44,7, 42,8, 27,8; LRMS (m/z, natężenie względne) 216 (27), 215 (M +, 100), 214 (25), 198 (39), 197 (52), 186 (36), 185 (49), 173(29), 172(75), 171(34), 147 (21); HRMS Obliczono dla C12H13N30:215,1058, Znaleziono: 215, 1032.
Przykład XII. 5-Chloro-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-b]pirydyna.
Czas reakcji był 6 godzin. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 100 g) i eluowanie 10% trietyloaminą w metanolu, a następnie krystalizacja odzyskanego oleju z octanu etylu dała związek tytułowy (38%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura topnienia 178-180°C, IR (KBr) 3400, 3120-2600, 1650, 1620, 1555, 1490, 1410, 1425 cm-1; 1h NMR (DMSO-d6): 11,54 (brs, 1H),7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (br m, 1H), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); LRMS (m/z natężenie względne) 235 (21), 234 (17), 233 (M + , 74), 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190 (100), 167 (21), 165 (36), 98 (28); HRMS Obliczono dla C12H12N 3Cl: 233, 0720, Znaleziono: 233, 0681.
Przykład XIII. 5-Dlmetyloamino-3-/1,2,5,6-Tetrahydropirydylo/plrolo[3,2tb]pirydyna. Czas reakcji był 6 godzin. Roztarcie pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem octanu etylu dało związek tytułowy (17%) jako blado żółty proszek: temperatura topnienia z rozkładem w temperaturze 120°C; IR (KBr) 1610,1580,1490,1405,1365 cm’\ Ή NMR (DMSO-da): 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m, 2H); LRMS (m/z natężenie względne) 243 (20), 242 (M + , 100), 227 (32), 214 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24); HRMS Obliczono dla C14H wN 4: 242, 1532, znaleziono: 242, 1536.
Przykład XIV. 5-Metylo-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[-,2tc]pirydyna.
Czas reakcji był 23 godziny. Chromatografie rzutowa z użyciem żelu krzemionkowego i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (49%) jako żółte szkło, które przekształcono w sól z kwasem maleinowym: temperatura topnienia 158-159°C z rozkładem, IR (KBr) 1640,1610,1570,1510,1415,1385,1370 αη^; 1H NMR (DMSO-d6): 11,3 (brs, 1H), 8,8 (brs, 2H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,23 (br m, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,82 (br m, 2H), 3,36 (br m, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H); LRMS (m/z, natężenie względne) 214(12), 213 (M + , 100), 212 (39), 198 (26), 185 (28), 184 (32), 183 (36), 171 (32), 170 (56), 72 (34); HRMS obliczono dla C13H15N 3O: 213, 1258, znaleziono: 213, 1268.
Przykład XV. 3-^1,2,5,6ttetrahydropirydylc/f)il^olo[3,2tc]pirydyna.
Czas reakcji był 2 godziny. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 200g) i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (8%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura topnienia 200-202°C, IR (KBr) 3400, 3240-2740, 1640,1575, 1535,1470,1445,1350 cm ί ;lH NMR (DMSO-d6): 11,7 (brs, 1H),9,17(s, 1H),8,22(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 3,42 (br m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 2,40 (brm,2H);13C NMR (DMSO-de) 142,8, 140,3, 140,1, 129,2, 123,1, 121,9, 121,3, 116,7, 106,9, 44,7, 42,6, 27,9; LRMS (m/z, natężenie względne) 200 (34) , 199 (M + , 100)) , 198 (84) , 171 (29), 17(0(74), 169(36), 155(20), 143(13), 131 (42), 119(19); HRMS Obliczono dla C13H15N5: 199, 1110, Znaleziono: 199, 1071.
163 626
Przykład XVI. 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[3,2-c]pirydyna.
Czas reakcji był 4 godziny. Chromatografia rzutowa pozostałości ekstrakcyjnej z użyciem żelu krzemionkowego (około 200 g) i eluowanie 5% trietyloaminą w metanolu dało związek tytułowy (28%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura topnienia 208-210°C, IR (KBr) 3220, 3120-2740, 1640, 1500,1460, 1430,1260,1140 cm‘1;1H NMR (DMSO = de): 8,71 (d,J= 1,7 Hz, 1H),8,09(d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6 i 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (br m, 1H), 3,39 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (br m, 2H); 13C NMR (DMSO-de) 138,1, 134,0,
129.3, 128,6, 126,0, 120,6,116,2, 114,6,44,7, 42,7, 27,9; LRMS (m/z natężenie względne) 200 (14), 199 (M + , 100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23); HRMS Obliczono dla Ci2H13Ns: 199, 1110, Znaleziono: 199, 1100.
Przykład XVII. 5-Metoksy-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[2,3-c]pirydyna.
Czas reakcji był 4 godziny. Roztarcie pozostałości ekstrakcyjnej z chlorkiem metylenu dało blado żółte ciało stałe. Otrzymane ciało stałe rozpuszczono w metanolu/chlorku metylenu i do tego roztworu dodano kwas maleinowy (1,05 równoważnika). Dodanie eteru etylowego wytrąca sól maleinianową związku tytułowego (40%) jako blado żółty proszek: temperatura topnienia z rozkładem 170°C, IR (KBr) 3100-2600, 1720, 1630,1480,1370,1230 cm_1; 1H NMR (DMSO^):
11,57 (br s 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14(s, 1H), 6,14 (br m, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (br, m, 2H), 3,36 (br t, 2H), 2,71 (br m, 2H); nC NMR (DMSO^) 167,3, 157,9, 135,4,132,9,131,5 130,6, 129,8,129,3,113,3,112,4,97,3, 53,6,41,6, 23,9; LRMS (m/z, natężenie względne) 230 (19), 229 (M +, 100), 228 (77), 212 (24), 201 (63), 200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21), 57 (78); HRMS Obliczono dla C13H15N 3O: 229, 1215, Znaleziono: 229, 1232.
Przykład XVIII. 5-Chloro-3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirc>lo[2,3-c]pirydyna.
Czas reakcji był 9 godzin. Roztaracie pozostałości ekstrakcyjnej z octanem etylu dało związek tytułowy (54%) jako blado żółty proszek: temperatura topnienia 230-2—°C, IR (KBr) 3420, 3240, 1610,1545,1450cm1 ;1H NMR (DMSO-d6): 8,52 (s, 1H),7,77(s, 1H),7,71 (s, 1H),6,16(brm, 1H), 3,38 (br m, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,91 (t, J = 5,3Hz, 2H), 2,35 (br m, 2H); nC NMR (DMSO^)
139.4, 134,0, 133,4, 131,8, 128,7, 128,6, 121,8, 116,3, 113,7, 44,8, 42,7, 28,1, LRMS(m/z, natężenie względne) 235 (48), 234 (53), 233 (M + , 100), 232 (94), 206 (21), 204 (53), 169 (27), 165 (24); HRMS obliczono dla C12H12N3CI: 233, 0720, znaleziono: 233, 0671.
Przykład XIX. 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/pirolo[2,3-b]pirydyna.
Czas reakcji był 4 godziny. Roztaracie pozostałości ekstrakcyjnej z octanem etylu dało związek tytułowy (63%) jako blado żółte ciało stałe: temperatura topnienia 199,0-202,0°C, IR (KBr) 3280, 3100-2740, 1650,1595,1570, 1520,1495,1450,1415,1330,1240 cm! Ή NMR (DMSO^): 11,65 (brs, 1H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H),7,47(s, 1H), 7,08-7,03 (m,2H), 6,18 (brm, 1H), -,39--,-4 (brm, 2H), 2,92 (br m, 2H), 2,37 (br m, 2H); LRMS (m/z, natężenie względne) 200 (21), 199 (M +, 100), 198 (77), 171 (22), 170(87), 169(36), 155(22), 143(22), 142(23), 131 (67), 80 (23); HRMS obliczono dla C12H13N 3: 199, 1110, Znaleziono: 199, 1059.
Przykład XX. 5-Chloropirolo[-,2-b]pirydyna.
Mieszaninę 300 mg niklu Raneya (przemytego starannie absolutnym etanolem), /6-chloro--nitro-2-pirydylo/-cetcnitrylu (1,70g, 8,60 mmoli) i absolutnego etanolu/kwasu octowego 1:1 (30 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (294.102kPa) w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej umieszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (10 ml) i tę mieszaninę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 X 25 ml). Wyciągi połączono, suszono (MgSO 4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe mieszano w zimnym, bezwodnym eterze etylowym i odsączono nierozpuszczone ciało stałe otrzymując związek tytułowy (0,65 g, 4,26 mmoli, 50%) jako białe ciało stale: temperatura topnienia 200-203°C, IR (KBr) 3140-2700, 1620, 1555, 1500, 1460, 1450, 1415, 1335 cm'1; LH NMR (CDCL3 8,92 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H); LRMS (m/z, natężenie względne) 154 (46), 153 (17), 152 (M + , 100), 117 (81), 90 (17), 63 (15); HRMS obliczono dla C7H5CIN2: 152, 0141, znaleziono: 152, 0131 (odchylenie 1,0 ppm.
Przykład XXI. 5-A>kcksypirolo[-,2-b]pirydyna.
Do mieszanego roztworu IIIrz.-butanolanu potasu (12,34 g, 110 mmoli, 2,2 równoważników)
163 626 w bezwodnym dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie (określanymi niżej jako środowisko reakcyjne) ochłodzono do temperatury -10°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór (4-chlorofenoksy) acetonitrylu, (9,22 g, 55 mmoli, 1,1 równoważnika) i 2-alkoksy-5-nitropirydynę (50 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie [wszystkie 2-alkoksy-2nitropirydyny otrzymywano z zastosowaniem metodologii H.L. Friedmana i wsp., J. Am. Chem. Soc., 1204 (1947) z niewielkimi modyfikacjami czasów reakcji, temperatur i sposobów oczyszczania], Otrzymany roztwór reakcyjny o barwie głęboko purpurowej utrzymywano następnie w temperaturze- 10°C w atmosferze azotu wciągu 1 godziny. Dodano wodny roztwór kwasu solnego (80 ml, 5% HCl) i otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 X 50 ml) i połączono te wyciągi, suszono je (MgSO.») i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej przepuszczono -przez filtr z żelu krzemionkowego (około 200 g) a następnie chlorkiem metylenu/heksanami (1:1,2 1). Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostały olej [ zawierający pożądany /6alkoksy-3-nitro-2-pirydylo/-acetonitryl] rozpuszczono w kwasie octowym i dodano 10% pallad/węglu (10% wagowych w oleju). Mieszaninę tę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 2,94.102kPa w ciągu 6 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celit) i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej umieszczono w wodorze (50 ml) i pH odprowadzono do 10 przez dodanie węglanu sodu. Mieszaninę tę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 X 100 ml) i połączono otrzymane wyciągi, suszono je (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia z użyciem żelu krzemionkowego (około 200 g) i eluowanie odpowiednim układem rozpuszczalnikowym dało pożądaną 5-alkoksypirolo[3,2-b]pirydynę. Otrzymane związki opisano poniżej bardziej szczegółowo.
Przykład XXII. 5-Etoksypirolo[3,2-b]pirydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie najpierw chlorkiem metylenu a następnie chlorkiem metylenu/eterem etylowym (9:1) dało związek tytułowy (19%) jako żółte ciało stałe; temperatura topnienia 156-157,5°C. IR (KBr) 1620,1570, 1485, 1470, 1445, 1410,1390, 1365, 1340,1305 cm1; 1H NMR (CDCb) 8,35 (br s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LRMS (m/z, natężenie względne) 163(32), 162 (M + ,89), 147(100), 134 (85), 119 (22), 118(75), 117(31), 106(83), 105 (48), 79 (49); Analiza. Obliczono dla C9H10N2O: C 66,65 H 6,21 N 17,27, znaleziono: C66,3^ H6,18N 17,15.
Przykład XXIII.
5-Propoksypirolo[3,2-b]pirydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie najpierw chlorkiem metylenu a następnie 1% metanolem w chlorku metylenu dało związek tytułowy (23%) jako żółte ciało stałe; temperatura topnienia 114-116°C. IR (KBr) 1615,1610,1585,1475,1410,1380,1305 cm1; 1h NMR (CDCI3) 8,1 (br s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,9Hz, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,04 (t, J= 7,4Hz, 3H); nC NMR (CDCI3) 158,8, 142,4, 127,6, 124,2, 122,3, 104,6, 100,9, 66,4, 22,1, 10,6; Analiza. Obliczono dla C10H12N2O: C68,16H6,86N 15,90. Znaleziono: C67,56 H6,43 N 15,71.
Przykład XXIV. 5-Izopropoksypirolo[3,2-b)]pirydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie najpierw eterem/heksanami (1:2, 4000 ml), a następnie eterem/heksanami (1:1), dało związek tytułowy [16% z wyodrębnionego 6 -izopropoksy-3-nitro-2-pirydylo/acetonitrylu] jako kremowe ciało stałe: temperatura topnienia
104,5-107,5°C. IR (KBr) 1620,1575, 1480, 1455, 1410, 1390, 1335, 1310cm1 1H NMR (CDCb) 8,77 (br m, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H),7,28 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H),6,52(br m, 1H), 5,38 (sept. J = 6,3 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6H); nC NMR (CDCls) 159,4,126,6, 124,3, 122,0, 106,5, 102,4,67,7,22,2; LRMS (m/z- natężenie względne) 177(7), 176(M + ,51), 161 (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20). Analiza. Obliczono dla C10H12N2O: C 68,16 H 6,86 N 15,90 Znaleziono: C67,95, H6,77 N 15,81.
Przykład XXV. 5-Butoksypirolo[3,2-b]piiydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie metanolem o gradiencie 1-3% w chlorku metylenu dało związek tytułowy (36%) jako kremowe ciało stałe: tempeiatura topnienia 92-93°C, IR (KBr) 29060-2750, 1620, 1570, 1490, 1460, 1415, 1395, 1340, 1320cm1; 1H NMR
163 626 (CDCl3) 8,5 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,57 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) 160,1, 142,5, 126,4, 124,1, 121,8, 106,0, 102,7, 65,7, 31,4, 19,4, 14,0; LRMS (natężenie względne) 191 (26), 190 (67, M + ), 160(35), 147 (52), 135 (25), 134 (100), 118 (21), 117 (32), 106 (60), 105 (28), 78 (19); Analiza. Obliczono dla C11H14N2O: C69,45 H7,42 N 14,72; Znaleziono: C 69,20, H7,33 N 14,58.
Przykład XX VI.5-IIIrz.-Butoksypirolo[-,2tb]plrydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie najpierw chlorkiem metylenu a następnie 1% metanolem w chlorku metylenu otrzymano mieszaninę, którą rechromatografowano na żelu krzemionkowym (około 100 g) i eluowano eterem etylowym (heksanami (1:1) i otrzymano związek tytułowy (15%) jako kremowe ciało stałe: temperatura topnienia 109-110°C, IR (KBr) 1615,1570, 1470, 1450, 1410, 1390, 1365, 1300^; 1h NMR (CDCU) 8,1 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 1,57 (s,9H);13c NMR (CDCl3) 159,1, 143,1, 126,6, 124,6, 121,1, 109,4, 103,0, 79,2, 29,0; LRMS (m/z, natężenie względne) 190 (M + , 17), 135 (31), 134 (100), 106 (57), 105 (22), 79 (22); Analiza. Obliczono dla CnHuN 2O: C 69,45 H 7,42 N 14,72. Znaleziono: C 69,37, H 7,48 N 14,49.
Przykład XXVII. 5-Benzyloksypirolo[3,2-b]pirydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był dimetyloformamid. Zamiast palladu na węglu stosowano nikiel Raneya (przemyty etanolem). Eluowanie chlorkiem metylenu dało związek tytułowy [27% z wyodrębnionego /6-benzyloksy-5-nitro-2-pirydylo/acetonitrylu] jako kremowe ciało stale: temperatura topnienia 146,0-148,0°C. IR (KBr) 1605, 1580,1500, 1470, 1450, 1410,1300 cm'1 1H NMR (CDCl3) 8,47 (br m, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 4H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,45 (s, 2H); nC NMR (CDCh) 159,7,142,6, 137,8,128,4,128,0, 127,7,126,7,124,5,122,^106,0,102,6,67,7; LRMS (m/z, natężenie względne) 225 (38), 224 (M +, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (61), 119 (31), 118 (75), 105 (30), 92 (22), 91 (100), 65 (36). Analiza. Obliczono dla C14H12N 2O: C 74,98 H 5,39 N 12,49. Znaleziono: C 74,80, H 5.22 N 12,42.
Przykład XXVIII. 5-Cyklopentcksyplrclo[3,2-b]plrydyna.
Rozpuszczalnikiem reakcji był tetrahydrofuran. Eluowanie 2,5% metanolem w chlorku metylenu, otrzymując mieszaninę, którą rozpuszczono w eterze etylowym i nierozpuszczone ciało stałe rozpuszczono otrzymując związek tytułowy (29%) jako białe ciało stałe: temperatura topnienia 99-101°C. IR (KBr) 1610,1580,1480, 1443,1510,1360,1320, 1300^-1; 1HNMR(CDCU)8,1 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,9Hz, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H),7,55 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,88-1,75 (m,4H), 1,70-1,55 (m, 2H); LRMS (m/z, natężenie względne) 203 (30), 202 (M + , 62), 17-4(11), 159(15), 135 (40), 13-4(100), 133(20), 117(28), 106(64), 105 (35), 79 (38); Analiza. Obliczono dla C14H12N 2O: [0,25 H 2O]:C 69,71 H 7,07 N 13,54. Znaleziono: C 69,81, H 6,66 N 12,30.
Przykład XXIX. 5-Hydroksypirclo[3,4tb]plrydyna.
Mieszaninę 5-benzyloksyplrclo[-,4-b]pirydyny (związek z przykładu XXVI, 1,38 g, 6,15 mmoli), 5% Pd/C (0,30g) i absolutnego etanolu (25 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (2,94.102 kPa) w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę odsączono przez ziemię okrzemkową (znak handlowy Celit i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe rozpuszczono w eterze etylowym i otrzymano związek tytułowy (0,80 g, 5,96 mmoli, 97%) jako kremowe, krystaliczne ciało stałe: temperatura topnienia 280,0-282,0°C, IR (KBr) 1640,1615, 1605, 1455, 1430, 1400, 1380, 1365^; 1H NMR (DMSO-de) 11,4 (br m, 2H), 7,5^(d, J = 9,7Hz, 1H), 7,16(d, J = 3,1 Hz, 1H),6,01-5,93(m,2H); 13CNMR(DMSO-d6) 162,0,131,^, 127,9,125,0,118,2, 112,2,94,5, LRMS (m/z, natężenie względne) 135 (41), 134 (M + , 100), 106 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52). Analiza. Obliczono dla C7H6N 2O: C 62,68 H 4,51 N 20,88. Znaleziono: C 62,40, H 4,40 N 20,76.
Przykład XXX. 5tDimetylcamlncplrolc[3,2tb]pirydyna.
Mieszaninę /6-dlmetyloamlnot-tnltrot2tplrcdylc/acetcnltrylu (związek z przykładu XXV,
2,06, 10,8 mmoli), niklu Raneya (0,70 g, przemytego dokładnie absolutnym etanolem) i absolutnym etanolem/kwasem octowym (4:1,50 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (2,94.102 kPa) w ciągu 3 godzin. Otrzymaną mieszaninę sączono przez ziemię okrzemkową (znak handlowy Celit) a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w wodzie (25 ml), pH
163 626 doprowadzono do 10 węglanem sodu i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 X 25 ml). Wyciągi połączono, suszono (MgSO,) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując olej, który rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i roztwór ten przepuszczono przez filtr z tlenku glinu (zasadowy) (około 100 g) a następnie przemyto octanem etylu (1500 ml). Otrzymany przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,44 g, 2,73 mmola, 27%) jako białe ciało stałe: temperatura topnienia 149,0-151,0°^ IR (KBr) 1620,1590,1505,1475,1455, 1410 cm-1; Ή NMR (CDCb) 8,68 (br m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 3,10 (s, 6H); nC NMR (CDCla) 156,6, 144,3, 126,4, 120,8, 102,7,102,0,39,3: LRMS (m/z, natężenie względne) 162(21), 161 (M+ ,99), 160(23), 146(80), 132 (100), 119 (36), 118 (82), 117 (81), 90 (19). Analiza. Obliczono dla C9H11N3: C 67,06 H 6,88 N 26,08. Znaleziono: C 66,69, H 6,81 N 25,94.
Przykład XXXI. 5-Metylopirolo[3,2-b]pirydyna.
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju, 18,2 g 455 mmoli, 2,0 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (250 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodano kroplami roztwór malonianu di-IIIrz.-butylu (97,9 g 453 mmoli, 2,0 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 ml). Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej a następnie ogrzewano 30 minut w temperaturze 45°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano w jednej porcji stałą 2-chloro-5-nitropirydynę (35,9 g, 226 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia (66°C) w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, mieszano w rozdzielaczu, dodano wodę (200 ml), pH doprowadzono do 6 10% HCl, dodano eter etylowy (200 ml) i usunięto warstwę organiczną. Pozostałą warstwę wodną ekstrahowano raz eterem etylowym (200 ml) i połączone wyciągi organiczne suszono (MgSO,) a następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę ciało stałe/olej mieszano w eterze etylowym/heksanach (1:1,300 ml) i nierozpuszczone ciało stałe przesączono otrzymując (2-IΠrz.'butoksykarbonylo/-/-5-nitro-2'pirydylo/octan IIIrz.butylu (46,0 g, 135 mmoli, 60%) jako białe, krystaliczne ciało stałe: temperatura topnienia 105106°C, IR (KBr) 1740, 1730, 1600, 1575, 1520, 1460, 1390, 1370, 1363, 1330, 1310^; 1H NMR (CDCl3) 9,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,6 i 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 1,47 (s, 18H); LRMS (m/z, natężenie względne) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164 (33), 57 (100); Analiza. Obliczono dla C wN 22N 2O6: C 56,80 H 6,55 N 8,28. Znaleziono C 56,82 H 6,57 N 8,14.
Do mieszanego roztworu IIIrz.-butanolanu potasu (11,0 g, 97,6 mmola, 3,3 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze -10°C, w atmosferze azotu, dodano kroplami roztwór (4-chlorofenoksy) acetonitrylu (5,45 g, 32,5 mmole, 1,1 równoważnika) i (2-IIIrz.butoksykarbonylo/-/5-nitro-2-pirydylo/octanu IIIrz.-butylu (10,0g, 29,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną o barwie głęboko czerwonej mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 64 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano 5% HCl (72 ml) i otrzymaną mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 X 200 ml). Wyciągi te połączono, suszono (MgSO,) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Chromatografia kolumnowa tego oleju, z użyciem żelu krzemionkowego (około 300 g) i eluowanie eterem etylowym/hcksanami (10-40% eteru etylowego w heksanach) dało [3-nitrO'6-/dikarbO' IIIrz.-butoksymetylo/^-pirydyloLacetonitryl (5,14 g, 13,6 mmola, 46%) jako przezroczysty, blado żółty olej: IR (CHCb) 3670, 2970, 2925, 2255, 1725, 1600, 1580, 1520, 1450, 1395, 1370, 1350, 1320 cm-1; 1H NMR (CDCL) 8,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s, 18H); „C NMR (CDCL) 165,4,158,8, 145,0,143,4,133,9,125,0,115,1,83,5,62,3,27,9, 26,8, LRMS (m/z, natężenie względne) 322 (3), 265 (19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 203 (47), 57 (100); HRMS Obliczono dla C18H24N3Oe[M + ] + H/: 378, 1665. Znaleziono: 378,1637. Analiza: Obliczono dla C 1eH 23N 3O e: C 57,29 H 6,14 N 11,13. Znaleziono: C 56,96 H 6,10 N 10,97.
Mieszaninę [3-nitro-6-/dikarbO'IIIrz.butoksyrnctylo/-2'plrydylo]acetonitιylu (6,85 g, 18,2 mmola), dioksanu (150 ml) i 2M kwasu siarkowego (25 ml) ogrzewano 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór ochłodzono, zobojętniono węglanem sodu 1 ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Wyciągi połączono, suszono (MgSO,) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Olej ten przepuszczono przez filtr z żelu krzemionkowego (około 100g) a następnie przemyto chlorkiem metylenu. Przesącz odparowano pod obniżo12
163 626 nym ciśnieniem i otrzymano /6-metylo-3-nitro-2-pirydylo/acetonitryl (1,91 g, 10,8 mmola, 59%) jako kremowe ciało stałe: temperatura topnienia 70-72°C, IR (KBr) 2245, 1595, 1580, 1515, 1450, 1370, 1340 cm'1; 1H NMR (CDCla) 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) 164,7, 145,3, 142,1, 133,8, 123,9, 115,1, 27,1, 24,7; LRMS (M/z, natężenie względne) 178(29), 177(M + ,93), 160(16), 132(26), 131(92), 105(37), 104 (100), 92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54); HRMS 3,98, N23,72. Znaleziono: C53,90 H3,95 N23,47.
Mieszaninę /6-metylo-3-nitro-2-pirydylo/acetonitrylu (1,83 g, 10,3 mmola), niklu Raneya (0,20 g) i kwasu octowego/etanolu (3:7) wstrząsano w atmosferze wodoru w ciągu 4 godzin. Otrzymaną mieszaninę odsączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i octan etylu (25 ml). Warstwę organiczną usunięto a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 X 25 ml). Wyciągi organiczne połączono, suszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółte ciało stałe. Chromatografia kolumnowa tego ciała stałego z użyciem żelu krzemionkowego (około 50 g) i eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu dało związek tytułowy (0,32 g, 2,4 mmola, 24%) jako brązowe ciało stałe, temperatura topnienia 200-202°C, IR (KBr) 1610, 1570, 1465, 1445, 1405, 1290 cm_1,1H NMR (DMSO-de) 11,15 (br s, 1H),7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,54 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (br m, 1H), 2,51 (s, 3/H); 13C NMR (DMSO-de) 150,0,145,7,
128,5, 126,6, 118,7, 116,0, 101,1, 24,2. Analiza. Obliczono dla C8H8N2: C72,70 H6,10 N21,20, znaleziono: C 72,22 H6,19 N 21,25.
Przykład XXXII. 5-Chloropirolo[2,3-c]pirydyna.
Mieszaninę 200 mg niklu Raneya (przemytego starannie absolutnym etanolem), związku 6 (2,35 g, 11,89 mmoli) i absolutnego etanolu/kwasu octowego 1:1 (50 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (2.94· 1 θ2 kPa) w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej umieszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (25 ml) i tę mieszaninę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 X 25 ml). Wyciągi połączono, suszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe mieszano w zimnym, bezwodnym eterze, a nierozpuszczone ciało stałe odsączono, otrzymując związek tytułowy (0,80 g, 5,24 mmola, 44%) jako białe, krystaliczne ciało stałe: temperatura topnienia 192-194°C, IR (KBr) 3400, 3080-2750, 1610, 1565, 1495, 1455, 1290cm’1; 1H NMR (CDCla)9,55 (br s, 1H),8,59 (s, 1H), 7,56(s, 1H),7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H); 13C NMR(DMSO-d6) 13^,^, 135,4, 133,6,13^,^, 132,0,113,8,100,5; LRMS (m/z, natężenie względne) 154(34), 153 (13), 152 (M + , 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14); HRMS obliczono dla C7H5CIN2: 152, 0141, znaleziono: 152,0136.
Przykład XXXIII. 5-Metoksypirolo[2,3-c]pirydyna.
Mieszaninę 4-metylo-5-nitro-1 H-pirydynonu-2 (5,00 g, 32,44 mmola) chlorku tionylu (20 ml) i dwóch kropli dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 52 godzin. Otrzymany roztwór o barwie pomarańczowej odparowano pod obniżonym ciśnieniem i dodano małą ilość bezwodnego toluenu a następnie usunięto przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem w celu usunięcia śladów chlorku tionylu. Pozostały olej przepuszczono przez filtr z żelu krzemionkowego (suszony przez noc w temperaturze 150°C pod próżnią, około 100 g) a następnie przemyto chlorkiem metylenu (11). Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 2-chloro-4-metylo-5-nitropirydynę (5,30 g, 30,71 mmola, 95%) jako pomarańczowy olej, który krystalizował w temperaturze poniżej 0°C, IR (CHCI3) 1605,1550, 1520, 1450,1360,1345 cm4; 1H NMR (CDCl 3) 9,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,60 (s, 3H); LRMS (m/z, natężenie względne) 1^^4(25), 173 (19), 172 (M + ,68), 157 (74), 155 (100), 128 (27), 101 (47), 100 (55), 99 (74), 90 (43), 75 (36).
Do mieszanego roztworu sodu (2,30 g 100 mmoli, 3,8 równoważnika) w absolutnym metanolu (75 ml) o temperaturze 0°C dodano szybko kroplami roztwór 2-chloro-4-metylo-5-nitro-pirydyny (4,50 g, 26,07 mmola) w absolutnym metanolu (15 ml). Otrzymany ciemno zabarwiony roztwór mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej a następnie zatężono go do postaci stałej przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem. To ciało stałe umieszczono w wodzie (25 ml), której pH doprowadzono do 6 stężonym HCl, a tę mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 X 25 ml). Połączone wyciągi suszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 2-metoksy-4-metylo-5-nitropirydynę (4,30g, 25,57 mmoli, 98%) jako pomarańczowe
163 626 ciało stałe: temperatura topnienia 70-72°C, 1H NMR (DMSO-de) 8,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LRMS (m/z, natężenie względne) 168 (M+, 98), 167 (100), 151 (34), 138 (24), 80(17).
Roztwór 2-metoksy-4-metylo-5-nitropirydyny (4,30 g, 25,57 mmola) i dimetyloformamidu dimetyloacetalu (35 ml) ogrzewano 40 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Do tego roztworu (150 ml) dodano octan etylu i mieszaninę tę przemyto wodą (150 ml). Wyciąg wodny wyekstrahowano ponownie octanem etylu (100 ml) i połączono wyciągi organiczne, osuszono je (Na2SO 4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując purpurowe ciało stałe, które rozpuszczono w absolutnym etanolu (200 ml) i dodano do niego 5% pallad na węglu (3,0 g) i całość wstrząsano 3 godziny w atmosferze wodoru (2,94· 102 kPa). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości dała związek tytułowy (2,05 g, 13,84 mmoli, ostatni etap 54%, 50% wydajność całkowita) jako białe, krystaliczne ciało stałe: temperatura topnienia 123-124°C, IR (KBr) 1580,1490, 1460,1320,1150 cm'1; Ή NMR (DMSO-d6) 11,28 (brs, 1H),8,37 (s, 1H),
7,57 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,33 (br m, 1H), 3,82 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 157,2, 136,4, 131,5, 130,7, 130,0, 99,6, 9(6,18, 53,4; LRMS (m/z, natężenie wzgLędne) 149 (20), 148 (M + · 98), 147 (100), 119 (46), 118 (79), 117 (26), 105 (31), 91 (15), 70 (16); HRMS obliczono dla CeHe^O: 148, 0657, znaleziono: 148, 0613.
163 626
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny o wzorze 1, w którym jeden z podstawników A, B, D i E oznacza atom azotu a pozostałe trzy oznaczają atomy węgla, Ri i R2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową, a R3, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, C1-C6alkilową, C1-C8alkoksylową, fenylo-C1-C 6alkoksylową, fenoksylową, grupę o wzorze -NR 7R8, w którym R7 i R8 wybrane są niezależnie z atomu wodoru, grupy CvC6alkilowej, Ci-Cealkanoilowej i grupy o wzorze COOR9, w którym R9, oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową, grupy cyjanowej, grupy o wzorze COOR10, w którym Rw oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową i grupy o wzorze CONR R , w którym R iR wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy C1-C6alkilowej, przy czym znaczenie atom azotu poszczególnego podstawnika A, B, D lub E wyklucza obecność odpowiadającego mu podstawnika R3, r4, r5 lub r6, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, D, E, R2, r3, r4, r 5 i r 6 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodorohalogenkiem jednowodzianu piperydonu i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji z wodorohalogenkiem jednowodzianu piperydonu poddaje się związek o wzorze 2, w którym R2, R 5 i R 6 oznaczają atomy wodoru, R nie występuje, A oznacza atom azotu, R4 ma wyżej podane znaczenie, a B, D i E oznaczają atomy węgla.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji z wodorohalogenkiem jednowodzianu piperydonu poddaje się związek o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, butoksylową lub hydroksylową, a A, B, D, E, R1, R2, r3, R 5 i R 6 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, D, E, R1, R2, r3, r4, r5 i r6 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z wodorohalogenkiem jednowodzianu piperydonu w obecności zasady.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z wodorotlenkiem jednowodzianu piperydonu w obojętnym rozpuszczalniku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000231 WO1990007926A1 (en) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL283354A1 PL283354A1 (en) | 1991-08-12 |
| PL163626B1 true PL163626B1 (pl) | 1994-04-29 |
Family
ID=22214793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90283354A PL163626B1 (pl) | 1989-01-20 | 1990-01-19 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PL |
| PL28784090A PL287840A1 (en) | 1989-01-20 | 1990-01-19 | Method for manufacturing new derivatives of pyrolopyridine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28784090A PL287840A1 (en) | 1989-01-20 | 1990-01-19 | Method for manufacturing new derivatives of pyrolopyridine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5051412A (pl) |
| EP (1) | EP0379314B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0751576B2 (pl) |
| KR (1) | KR920010642B1 (pl) |
| CN (1) | CN1025998C (pl) |
| AT (1) | ATE103282T1 (pl) |
| CA (1) | CA2008016A1 (pl) |
| CS (1) | CS277611B6 (pl) |
| DD (2) | DD298398A5 (pl) |
| DE (1) | DE69007501T2 (pl) |
| DK (1) | DK0379314T3 (pl) |
| EG (1) | EG18945A (pl) |
| ES (1) | ES2062319T3 (pl) |
| FI (1) | FI94641C (pl) |
| HU (1) | HU206349B (pl) |
| IE (1) | IE62757B1 (pl) |
| IL (1) | IL93041A (pl) |
| MX (1) | MX19185A (pl) |
| MY (1) | MY106305A (pl) |
| NO (1) | NO912860D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ232166A (pl) |
| PL (2) | PL163626B1 (pl) |
| PT (1) | PT92889A (pl) |
| WO (1) | WO1990007926A1 (pl) |
| YU (1) | YU47553B (pl) |
| ZA (1) | ZA90393B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007926A1 (en) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
| US5451566A (en) * | 1993-11-17 | 1995-09-19 | Zeneca Limited | Herbicidal pyrrolopyridine compounds |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| ZA979961B (en) * | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
| EP1082958A3 (en) * | 1996-11-15 | 2002-12-11 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists in chronic pain |
| EP0875513A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists |
| ZA989389B (en) * | 1997-11-14 | 2000-04-14 | Lilly Co Eli | Pyrrolo [3,2-b] pyridine processes and intermediates. |
| US5905084A (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-18 | Eli Lilly And Company | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine |
| US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
| JP4616009B2 (ja) | 2002-12-26 | 2011-01-19 | ポーゼン インコーポレイテッド | ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型 |
| RU2006121990A (ru) * | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
| US7626021B2 (en) * | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
| US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
| BRPI0513916A (pt) | 2004-07-27 | 2008-05-20 | Sgx Pharmaceuticals Inc | moduladores de pirrol-piridina cinase |
| AU2005269387A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| US8063050B2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| DE602007011628D1 (de) | 2006-07-06 | 2011-02-10 | Array Biopharma Inc | Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren |
| CA2656364C (en) | 2006-07-06 | 2014-11-25 | Array Biopharma Inc. | Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| ATE523499T1 (de) | 2006-07-06 | 2011-09-15 | Array Biopharma Inc | Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer |
| PL2114955T3 (pl) * | 2006-12-29 | 2013-06-28 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Triazole podstawione mostkowanym bicyklicznym arylem oraz mostkowanym bicyklicznym heteroarylem użyteczne jako inhibitory Axl |
| US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
| US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| TWI450720B (zh) | 2007-07-05 | 2014-09-01 | Array Biopharma Inc | 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷 |
| US8377937B2 (en) * | 2007-07-05 | 2013-02-19 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| AU2009204025B2 (en) * | 2008-01-09 | 2014-02-20 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| ES2401685T3 (es) * | 2008-01-09 | 2013-04-23 | Array Biopharma, Inc. | Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT |
| JP5858789B2 (ja) | 2009-01-16 | 2016-02-10 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 転移性癌の予防、治療、または管理のための併用療法に用いるためのａｘｌ阻害薬 |
| PE20120508A1 (es) | 2009-06-17 | 2012-05-09 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe |
| CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
| CN103874689B (zh) | 2011-04-01 | 2016-04-27 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法 |
| CN103841976A (zh) | 2011-04-01 | 2014-06-04 | 基因泰克公司 | Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法 |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| EP3068776B1 (en) | 2013-11-13 | 2019-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
| SG10201804021TA (en) | 2013-11-13 | 2018-07-30 | Vertex Pharma | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
| WO2016062790A1 (en) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | New pyrazolopyrimidine derivatives as nik inhibitors |
| CN107074881B (zh) | 2014-10-23 | 2019-07-30 | 詹森药业有限公司 | 作为nik抑制剂的新的噻吩并嘧啶衍生物 |
| JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
| WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3272804A (en) * | 1963-12-23 | 1966-09-13 | Sterling Drug Inc | Process and intermediates for preparing indoles |
| GB1141949A (en) * | 1966-02-23 | 1969-02-05 | Sterling Drug Inc | 7-azaindole derivatives |
| IL48508A (en) * | 1974-12-09 | 1979-10-31 | Roussel Uclaf | Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives |
| FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| FR2444678A2 (fr) * | 1978-12-22 | 1980-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels |
| US5025096A (en) * | 1985-08-22 | 1991-06-18 | Mine Safety Appliances Company | Preparation of indole and indole derivatives |
| WO1990007926A1 (en) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
-
1989
- 1989-01-20 WO PCT/US1989/000231 patent/WO1990007926A1/en active IP Right Grant
- 1989-01-20 MX MX1918590A patent/MX19185A/es unknown
- 1989-01-23 HU HU9249A patent/HU206349B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-23 US US07/576,429 patent/US5051412A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-12 EP EP90300361A patent/EP0379314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 IL IL9304190A patent/IL93041A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK90300361.4T patent/DK0379314T3/da active
- 1990-01-12 DE DE69007501T patent/DE69007501T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 ES ES90300361T patent/ES2062319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 AT AT90300361T patent/ATE103282T1/de active
- 1990-01-17 MY MYPI90000082A patent/MY106305A/en unknown
- 1990-01-17 EG EG2690A patent/EG18945A/xx active
- 1990-01-18 CS CS90260A patent/CS277611B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 CA CA002008016A patent/CA2008016A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-18 PT PT92889A patent/PT92889A/pt unknown
- 1990-01-19 ZA ZA90393A patent/ZA90393B/xx unknown
- 1990-01-19 KR KR1019900000626A patent/KR920010642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 JP JP2010431A patent/JPH0751576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 PL PL90283354A patent/PL163626B1/pl unknown
- 1990-01-19 PL PL28784090A patent/PL287840A1/xx unknown
- 1990-01-19 DD DD90343473A patent/DD298398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 YU YU9990A patent/YU47553B/sh unknown
- 1990-01-19 NZ NZ232166A patent/NZ232166A/en unknown
- 1990-01-19 DD DD90337216A patent/DD291559A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 IE IE21090A patent/IE62757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 CN CN90100888A patent/CN1025998C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-22 NO NO1991912860A patent/NO912860D0/no unknown
- 1991-07-22 FI FI913509A patent/FI94641C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 US US07/763,081 patent/US5169947A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL163626B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PL | |
| US5502187A (en) | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines | |
| KR20180096753A (ko) | 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법 | |
| Rashad et al. | Synthesis of some biologically active pyrazoles and C-nucleosides | |
| US6306849B1 (en) | Selected derivatives of K-252a | |
| US6265413B1 (en) | Camptothecin compounds and a method of preparation thereof | |
| SK129799A3 (en) | Tetrahydropyridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| US5407940A (en) | New ellipticine compounds | |
| EP0397364B1 (en) | Heterocyclic guanidines as 5ht 3 antagonists | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| JP3545332B2 (ja) | 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| CZ242798A3 (cs) | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| SENDA et al. | Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. XXIII. Synthesis and Pharmacological Properties of 9-Deazaxanthine Derivatives | |
| KATO et al. | Studies on Ketene and Its Derivatives. LXXIII. Synthesis of Pyrido [1, 2-a]-pyrimidin-4-one and Pyrido [1, 2-a] sym-triazin-4-one Derivatives | |
| SK279997B6 (sk) | 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4 | |
| CZ3699A3 (cs) | Pyrimidinové a chinazolinové deriváty | |
| Cobo et al. | Reactions of 6-aminopyrimidin-4 (3H)-ones with electron-deficient alkenyl derivatives. Easy preparation of heterocyclic analogues of Sangivamicine | |
| KINOSHITA et al. | Synthesis and Reactions of 2, 3-Dihydrothiazolo [3, 2-a] pyrimidine Derivatives | |
| JPH11503432A (ja) | オルト位で縮合環化したβ−カルボリン |