FI94641C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolopyridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 94641

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolopyridiinien valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 3-(1,2,5,6- tetrahydro)pyrrolopyridiinien valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia liikalihavuuden, masennuksen ja agg-ressiivisuushäiriöiden (esim. skitsofrenia) hoidossa.

US-patentit 4 232 031 ja 4 278 677 viittaavat tet-10 rahydropyridyyli-indoleihin, joilla on masennusta vastus tavaa, pahoinvointia vastustavaa, Parkinson'in tautia vastustavaa ja neuroleptistä aktiivisuutta.

US-patentit 3 993 764 ja 4 196 209 viittaavat pipe-ridyyli-indoleihin, joilla on masennusta vastustavaa, pa-15 hoinvointia. vastustavaa ja Parkinson'in tautia vastustavaa aktiivisuutta.

J. Guillaume et ai., Eur. J. Med. Chem., 22, 33 -43 (1987) viittaavat tetrahydropyridinyyli-indoleihin, joilla on serotoniinivaikutteisia ja anti-dopamiinivai- 20 kutteisia ominaisuuksia.

K. Freter, J. Org. Chem., 40, 2525 - 2529 (1975), viittaa syklisten ketonien ja indolien reaktioon 3-syklo-alkenyyli-indolien valmistamiseksi.

G. H. Kennet et ai,, European Journal of Pharma-25 cology, 141, 429 - 435 (1987), C. Bendotti et ai., Life

Sciences, 41, 635 - 642 (1987), M. Carli et ai., Psycho-pharmacology, 94, 359 - 364 (1988) ja P. H. Hutson et ai.. Psychopharmacology, 95, 550 - 552 (1988) viittaavat RU 24969:n (5-metoksi-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-30 lH-indolin) vaikutuksiin 5-hydroksitryptamiinivaikuttaja na, sen tehokkaisiin ahdistusta lievittäviin ja masennusta ehkäiseviin vaikutuksiin ja sen vaikutuksiin ravitsemisessa.

GB-patenttijulkaisussa 1 141 949 kuvataan saman-35 tyyppisiä imidatsoloni-substituoituja yhdisteitä, joilla 94641 on antihistamiinivaikutus, kun taas keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tetrahydropyridyyli-substituoituja ja niillä on serotonerginen agonistivaikutus.

Hollantilaisessa hakemusjulkaisussa 6 414 916 on 5 kuvattu indolityyppiSten molekyylien synteesi, mutta näin saaduille yhdisteille ei ole ilmoitettu mitään terapeuttista vaikutusta. Kyseisen julkaisun mukaiset yhdisteet eroavat rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että niissä on tetrahydropyridyylin tilalla alempi 10 alkyyli.

EP-patenttijulkaisuissa 3 199 ja 22 705 on kuvattu samantyyppisiä indoliyhdisteitä.

Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 15 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1,2,5,6- tetrahydropyridyyli)pyrrolo-pyridiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

_N—H

CD

H

25 jossa R4 on vety, halogeeni, hydroksi, C1-C6-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, syklopentyylioksi, fenyyli-C^-Ce-alkoksi tai -NR7R8, jossa R7 ja R8 merkitsevät C^-Cg-alkyyliä. Erityisen 30 edullisa yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R4 on vety, 0Χ-: C6-alkoksi (esim. metoksi) tai hydroksi.

Jollei toisin mainita, tässä mainitut alkyyliryh-mät, kuten myös muiden ryhmien alkyyliosat, joihin tässä viitataan (esim. alkoksi), voivat olla lineaarisia tai 35 haaratuneita. Ne voivat myös olla syklisiä tai lineaarisia tai haarautuneita ja sisältää syklisiä osia.

3 94641

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen i

H

10 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (IV) mukaisen piperidonimonohydraatti-vetyhalogeni-din kanssa

O

15 Λ (IV)

• H,O · HX

H

20 jossa X on halogeeni, inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-25 seen antamalla sen reagoida epäorgaanisen tai orgaanisen • i hapon kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.

Piperidonimonohydraattivetyhalogenidi on edullisesti hydrokloridi. Sopivia emäksiä ovat natrium- tai kalium-30 alkoksidit ja alkyylimagnesiumhalidit. Edullinen emäs on natriummetoksidi. Liuottimen tulisi olla inertti liuotin. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, dimetyyliformamidi ja tetrahydrofuraani. Edullinen liuotin on metanoli. Reaktio toteutetaan n. 60 - n. 120 °C:n lämpötilassa, edullisesti 35 n. 65 °C - n. 70 °C:n lämpötilassa, edullisimmin liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Paine ei ole tärkeä.

4 · 94641

Tavallisesti reaktio toteutetaan paineessa, joka on n.

0,5 - n. 2 ilmakehää, edullisesti ympäröivässä .paineessa (n. 1 ilmakehä).

Kaavan I yhdisteet voidaan muuttaa epäorgaanisen 5 tai orgaanisen hapon suolaksi, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, saattamalla pääosin stökio-metriset määrät emästä ja happoa reagoimaan. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, nitraatit, sulfaatit, fosfaatit, asetaatit, oksalaatit, 10 malaatit, fumaraatit, tartraatit, laktaatit, maleaatit, malonaatit, sitraatit, salisylaatit, metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit ja naftaleeni-sulfonaatit.

Uusien yhdisteiden näitä tai muita suoloja, kuten 15 esimerkiksi pikraatteja, voidaan myös käyttää puhdistamaan saadut vapaat emäkset, muuttamalla vapaa emäs suolaksi, erottamalla suola ja, mikäli tarkoituksenmukaista, uudel-leenkiteyttämällä se tai puhdistamalla se toisella menetelmällä ja vapauttamalla jälleen emäs suolasta.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan saatta malla R A J (iii)

r4 N

jossa R4 on edellä määritetty, reagoimaan 2-(4-kloo-rifenoksi)asetonitriilin kanssa vahvan emäksen läsnä ol-30 lessa tarkoituksenmukaisessa polaarisessa liuottimessa.

• [Katso Makosza, et ai. (Liebigs Ann. Chem. 1988, 203)].

Sopivia emäksiä ovat tertiaariset natrium- tai kaliumal-koksidit. Edullinen emäs on kalium-t-butoksidi. Sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dietyylieetteri ja di-35 metyyliformamidi. Edullinen liuotin on tetrahydrofuraani. Reaktio toteutetaan -78 - n. 25 eC:n lämpötilassa, edulli- 5 94641 sesti -10 eC:ssa. Paine ei ole tärkeä. Tavallisesti reaktio toteutetaan 0,5 - 2 ilmakehän paineessa, edullisesti ympäröivässä paineessa (n. 1 ilmakehä). Tällaisen reaktion tuote puhdistetaan neutraloimalla reaktioseos käyttäen 5 epäorgaanista happoa, edullisesti laimeaa vetykloridihap-poa. Ja tavallista eristävää uuttamista käyttäen etyyliasetaattia, dietyylieetteriä tai metyleenikloridia, edullisesti dietyylieetteriä. Uuton orgaaninen jäännös saatetaan reagoimaan vedyn ilmakehässä sopivassa liuottimessa 10 metallikatalyytin kanssa n. 0 eC - n. 70 eC:n, edullisem min n. ympäröivässä (n. 20 eC) lämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli, propanoli, metyyliase-taatti, dimetyyliformamidi ja etikkahappo. Etikkahappo on edullinen liuotin. Sopivia metallikatalyyttejä ovat seok-15 set, joissa on palladium/hiiltä, palladiumoksidia ja Ra-ney-nikkeliä. Edullinen katalyytti on 10-%:inen palla-dium/hiili. Vedyn reaktiopaine tulisi ylläpitää välillä n.

1 ilmakehä - n. 5 ilmakehää, edullisesti n. 3 ilmakehässä.

Yhdisteiden (1) biologiset ominaisuudet 20 Urospuoliset CD-l-hiiret (saapuessaan 17 - 19 g), joita oli sopeutettu eläimen ympäristöön n. kuusi päivää, pantiin häkkiin 8 hiiren ryhminä häkkiä kohden. Hiiret punnittiin ja kontrollia tai tämän keksinnön yhdistettä (lääke) annettiin sitten aamulla ja iltapäivällä kahden 25 päivän aikana vähintään kuuden tunnin antovälein. Kolmantena aamuna eläimet punnittiin. Jokainen esimerkkien la -lm, 2 ja 3a - 3c mukaisista yhdisteistä osoitti vähintään 5 %:n vähennystä elopainossa (verrattuna päivän 1 aamupai-noon) lääkityissä eläimissä verrattuna kontrollieläimiin 30 annoksina 32 mg/kg.

Verrattaessa keskenään 5-hydroksi-3-(1,2,5,6-tet-rahydropyrid-4-yyli)indolia (EP-julkaisujen 3 199 ja 22 705 mukainen yhdiste) ja 3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)pyrrolo[3,2-b]pyrid-5-onia (keksinnön mukainen yhdis-35 te) havaittiin, että pyrrolopyridoni oli huomattavasti se- 6 • 94641 lektiivisempi kuin indoli 5-HT1B-reseptoreille suhteessa 5-HT1A-reseptoreihin.

Yhdisteet, joilla on affiniteettia 5-HT^-reseptoreihin, saavat aikaan lisääntynyttä syömistarvetta rotis-5 sa, kun taas yhdisteet, joilla on affiniteettia 5-HT1B-re-septoreihin, saavat aikaan kylläisyyden tunteen (Hutson et ai., Psychopharmacology 95 (1988), s. 550). Mitä selektii-visempi yhdiste siis on 5-HT1B-reseptoreille, sitä paremmin yhdiste vaikuttaa liikalihavuutta estävänä aineena.

10 3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli )pyrrolo[3,2-b]pyrid-5- onin selekti lvi syys 5-HT1B-reseptoreille suhteessa 5-HT1A-resetporeihin on noin 200-kertainen (5-HT1B-reseptorille IC50 on 15 nM; kun taas 5-HT1A-reseptorille IC50 on 3000 nM). Vastaavan 3-tetrahydropyridyylisarjan indolisarjan yhdis-15 teen (5-hydroksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indo li )vastaava selektiivisyys on ainoastaan 25-kertainen (5-HT1B-reseptorille IC50 on 1,2 nM ja 5-HT1A-reseptori lie IC50 on 30 nM (Macor et ai., J. Med. Chem. 33 (1990), s. 2087).

20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää liikalihavuuden, masennuksen ja aggressiohäiriöiden hoidossa. Tällaisten yhdisteiden tehokkuutta voidaan mitata antamalla yhdisteitä hiirille ja arvioimalla painon vähennys. Kaavan I 25 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa sellaisenaan tai seoksena sopivien täyteaineiden kanssa.

Mahdollisia farmaseuttisia formulointeja ovat kaikki ne formuloinnit, jotka ovat tunnettuja asiantuntijoil-30 le, kuten esimerkiksi peräpuikot, jauheet, garnulaatit, • tabletit, kapselit, rakeet, suspensiot ja liuokset oraa lista antomuotoa varten, injektoitavat liuokset ja ihonalaiset formulaatiot. Kiinteitä, puolijähmeitä tai nestemäisiä täyteaineita tai laimentimia voidaan käyttää farma-35 seuttisten formulointien valmistamiseksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön yhdisteiden valmistamista. Sulampispisteet ovat korjaamattomia.

7 - 94641 NMR-tulokset on ilmoitettu miljoonasosina (6) suhteessa deuteriumsignaaliin näyteliuottimesta. Lähtöaineita pyr-rolo[3,2-b]pyridiini [V. A. Azimov et ai., Khim. Geterot-sikl Soedin., 10, 1425 (1977)], pyrrolo[3,2-c]pyridiini 5 [J. R. Dormoy, et ai., Fr. Demande FR 2.564.836 (marraskuu 29, 1985)], pyrrolo[2,3-c]pyridiini [A. A. Prokopov et ai. Khim. Geterotsikl Soedin., 8, 1135 (1977)]. pyrrolo-[2,3b]pyridiini (Aldrich Chemical Co.), 5-metoksipyrrolo-[3,2b]pyridiini [M. Makoska, et ai., Liebigs Ann. Chem., 10 203 (1988)], ja 4-metyyli-5-nitro-ΙΗ-pyridin-2-oni [H. E.

Baumgarten, et ai. JACS, 74, 3828 (1952)], on kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa julkaistujen menetelmien mukaisesti.

Esimerkki 1 15 A. Yleinen menetelmä 3-(l,2,5,6-tetrahydropyridyy- li)pyrrolopyridiinien valmistamiseksi; yhdisteet la-lm, 2, 3a, 3b, 3c ja 4

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli Na (2,53 g, 110 mmoolia, 11 ekv.) absoluuttisessa metanolissa 20 (50 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin tarkoituksenmukais ta pyrrolopyridiiniä (10,00 mmoolia) ja piperidonimonohyd-raattihydrokloridia (4,60 g, 30,0 mmoolia, 3,0 ekv.).

Saatua seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen typen paineessa 2-24 tuntia, riippuen substraatista. Saatu 25 reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöityä vetykloridihappoa

» I

(37-%:inen, 9,0 ml, 110 mmoolia) lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen. Saatu seos haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännösliete pantiin veteen (50 ml). Tämä vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatil-30 la (5 x 50 ml) ja nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös joko kuivajauhettiin suoraan tai pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja eluoitiin tarkoituksenmukaisella liuotinjärjestelmällä antamaan haluttu 35 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolopyridiini, yksi yh disteistä la-lm tai yhdiste 2, 3a, 3b, 3c tai 4.

β - 94641 B. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo[3,2-b]- pyridiini (yhdiste la)

Reaktioaika oli neljä tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 200 g) ja 5 eluointi 5-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi yhdisteen la (44 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 198 - 200 eC; IR (KBr) 3220, 3100 - 2740, 1650, 1615, 1550, 1500, 1460, 1430, 1260, 1040 cm·1; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,33 (dd, J = 4,7 ja 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J - 8,3 ja 0,8 10 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (br m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3 ja 4,7 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 143,6, 142,0, 129,5, 128,2, 125,0, 121,6, 118,4, 116,3, 116,0, 44,8, 42,8, 27,2; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 200 15 (30), 199 (M+, 100), 198 (92), 170 (75), 169 (39), 155 (15), 131 (35); HRMS laskettu C12H13N2:lie: 199,1110, havaittu: 199,1096.

5-metoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo-[3,2-b]pyridiini (yhdiste Ib) 20 Reaktioaika oli kuusi tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja eluointi 10-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa, mitä seurasi talteenotetun öljyn kiteyttäminen (Rf 0,15 10-%:isessa trietyyliamiini/metanolissa) 1:1 metyleeniklo-25 ridi/etyylieetterissä antoi yhdisteen Ib (39 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 208 - 210 °C; IR (KBr) 3300, 3210 - 2730, 1650, 1620, 1580, 1490, 1435, 1410, 1250 cm·1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (br s, 1H), 7,50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,58 (d, J = 30 9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 - 2,43 (m, 2H), 1,78 (br s, 1H); 13C-NMR (protoniin liittynyt, CDC13) δ 160,0 (s), 140,1 (s), 128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d), 117.0 (s). 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 35 (t); LRMS (m/z suhteellinen intensiteetti) 230 (27), 229 (M+, 100), 228 (38), 214 (49), 212 (22), 199 (22), 197 9 - 94641 (42), 187 (26), 186 (33), 185 (32), 171 (41); HRMS laskettu C13H15N2:He: 229,1215, havaittu: 229,1185.

D. 5-etoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrro-lo[3,2-b]pyridiini (lc) 5 Reaktioaika oli viisi tuntia. Flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä ja eluointi 10-%:isella trietyyli-amiinilla metanolissa antoi yhdisteen lc (48 %) keltaisena jauheena, sp. 186 - 189 °C; IR (KBr) 3430 - 2810, 1645, 1610, 1575, 1480, 1475, 1435, 1410, 1275, 1230 cm'1; 1H-NMR 10 (DMSO-d6) δ 11,2 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,06 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,4 (br s, 1H), 4,33 (q, J * 7,0 Hz, 1H), 3,47 (br m, 2H), 299 (br m, 2H), 2,41 (br m, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 158,3, 139,4, 128,6, 125,4, 124,2, 15 122,5, 119,5, 115,1, 104,6, 60,5, 44,4, 42,4, 26,8, 14,7; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 244 (M+, 100), 214 (81), 197 (94), 185 (33), 171 (49); HRMS laskettu C14H17N30:lle: 243,1372, havaittu: 243,1367.

E. 5-propoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyr- 20 rolo[3,2-b]pyridiini (Id)

Reaktioaika oli kuusi tuntia. Flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä ja eluointi 10-%:isella trietyyli-amiinilla metanolissa antoi yhdisteen Id (78 %) keltaisena vaahtona; sp. 170 - 173 eC; IR (KBr) 1640, 1620, 1575, 25 1470, 1455, 1410, 1270, 1235 cm'1; ^-NMR (DMS0-d6) 6 11,1 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H), 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 30 13C-NMR (DMS0-d6) 6 158,5, 139,5, 128,5, 125,4, 123,9, ;· 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 66,4, 45,0, 42,9, 27,3, 22,0, 10,7; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti), 258 (20), 257 (m+, 95). 215 (20), 214 (91), 198 (26), 197 (100), 185 (38), 172 (20), 171 (53), 169 (28); HRMS laskettu 35 C15H19N30:lle: 257,1528, havaittu: 257,1536.

10 · 94641 F. 5-isopropoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)-pyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste le)

Reaktioaika oli kuusi tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja 5 eluointi 5-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi yhdisteen le (60 %) vaaleankeltaisena vaahtona; IR (KBr) 3400 - 2800 (br), 1650, 1615, 1580, 1470, 1415, 1385, 1370 cm·1; ^-NMR (DMS0-d6) δ 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), (br m, 1H), 7,03 (br m, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 10 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,40 (br m, 2H), 3,04 (br s, 1H), 2,93 (t, 3 = 5,2 Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H), 1,31 (d, J =

6,3 Hz, 6H); 13C-NMR(DMS0-d6) 6 157,8, 139,5, 128,6, 125,2, 124,0, 122,4, 120,4, 115,3, 105,1, 66,7, 44,9, 42,8, 27,2, 22,0; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 258 (10), 257 15 (M+, 69), 214 (79), 197 (100), 185 (22), 172 (22); HRMS

laskettu C15H19N30:lie: 257,1528, havaittu: 257,1535.

G. 5-butoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrro-lo[3,2-b]pyridiini (lf)

Reaktioaika oli 19 tuntia. Flashkromatografiaa 20 käyttäen silikageeliä ja eluointi 5-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi keltaisen kiinteän aineen. Kylmää metanolia lisättiin tähän kiinteään aineeseen muodostamaan liete. Ei-liuennut kiinteä aine suodatettiin antamaan yhdiste lf (29 %) keltaisena jauheena: sp. 158 -25 160 eC; IR (KBr) 2950 - 2620, 1640, 1620, 1575, 1500, 1470, 1450, 1440, 1410, 1380 cm’1; 1H-NMR (DMS0-d6) 6 11,1 (br s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (br m, 1H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,41 (br m, 2H), 2,93 (br t, 2H), 2,36 (br m, 2H), 30 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4

Hz, 6H); 13C-NMR (DMS0-d6) 6 158,4, 139,5, 128,5, 125,4, 123,9, 122,4, 120,8, 115,4, 104,6, 64,5, 45,0, 42,9, 30,7, 27,2, 19,0, 13,8; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 272 (54), 271 (98, M+), 270 (23), 243 (13), 228 (11), 215 35 (28), 214 (100), 212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 94641 185 (43), 173 (28), 171 (62), 169 (34); anal, laskettu ci6H2iN30: lle: C' 70,82; H, 7,80; N 15,48; havaittu C, 70,17; H, 7,86; N, 15,26.

H. 5-t-butoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyr-5 rolo[3,2-b]pyridiini (lg)

Reaktioaika oli 18 tuntia. Flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä ja eluointi 5-%:isella trietyyli-amiinilla metanolissa antoi yhdisteen lg (48 %) keltaisena vaahtona: IR (KBr) 1650, 1610, 1575, 1480, 1450, 1410, 10 1180 cm'1; XH-NMR (DMS0-d6) δ 11,5 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (br s, 1H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,73 (br m, 2H), 3,28 (br t, 2H), 2,74 (br m, 2H), 1,58 (s, 9H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 271 (m+, 16), 215 (71), 214 (86), 198 (43), 197 (75), 186 15 (25), 185 (38), 173 (32), 172 (100), 171 (25), 169 (20), HRMS laskettu C16H21N30:lie: 271,1685, havaittu: 271,1681.

I. 5-bentsoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyr-rolo[3,2-b]pyridiini (lh)

Reaktioaika oli kuusi tuntia. Flashkromatografiaa 20 käyttäen silikageeliä ja eluointi 5-%:isella trietyyli-amiinilla metanolissa antoi yhdisteen lh (40 %) keltaisena kiinteänä aineena, joka muutettiin omenahapposuolakseen: sp. 185 - 187 °C; IR (KBr) 1645, 1610, 1580, 1480, 1465, 1415, 1365, 1275 cm'1; XH-NMR (DMS0-d6) 6 11,4 (br s, 1H), 25 8,9 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9

Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 7,05 (br s, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,81 (br m, 2H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (br m, 2H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 167,3, 158,3, 139,1, 138,2, 30 136,1, 128,5, 128,3, 127,8, 127,5, 125,6, 125,4, 123,0, 113,2, 112,9, 105,2, 66,7, 41,7, 40,4, 23,1; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 305 (M+, 4), 264 (3), 228 (8), 214 (96), 197 (100), 91 (75), 72 (28); HRMS laskettu C19H19-N30:lle: 305,1528, havaittu: 305,1542.

i2 94641 J. 5-syklopentoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)-pyrrolo[3,2-b]pyridiini (li)

Reaktioaika oli 24 tuntia. Flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä ja eluointi 5-%:isella trietyyli-5 amiinilla metanolissa antoi yhdisteen li (78 %) keltaisena kiinteänä aineena, joka muutettiin omenahapposuolakseen: sp. 210 - 211 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) 6 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (br m, 1H), 6,54 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 10 2H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,80 - 1,57 (m, 6H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 167,3, 158,4, 139,4, 136,-1, 128,8, 125,3, 125,2, 122,8, 113,2, 112,6, 105,6, 76,8, 41,7, 32,6, 32,8, 23,1; LRMS (m/z, suhteellinen intensi-15 teetti) 283 (26), 215 (24), 214 (100), 198 (38), 197 (83), 185 (28), 173 (23), 172 (71), 171 (26), 169 (23), 121 (30), 72 (50); HRMS laskettu C17H21N30:lie: 283,1684, havaittu: 283,1684.

K. 5-hydroksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrro- 20 lo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 1j)

Reaktioaika oli kuusi tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja eluointi 10-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi valkoisen vaahdon. Tämä vaahto kuivajauhettiin 5-%:isessa 25 metanoli/etyyliasetaatissa antamaan yhdiste lj (65 %) vai

keahkona kiinteänä aineena: sp. hajoaa 248,0 °C:ssa; IR (KBr) 3280, 1620, 1450, 1415, 1385, 1340 cm'1; ^-NMR

(DMS0-d6) 6 11,1 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,39 (br m, 1H), 6,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,33 30 (br m, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (br m, 2H); 13C-NMR (DMS0-d6) 6 161,0, 132,3, 127,7, 126,2, 122,6, 121,8, 121,2, 112,9, 109,4, 44,7, 42,8, 27,8; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 216 (27), 215 (M+, 100), 214 (25), 198 (30), 197 (52), 186 (36), 185 (49), 173 (29), - 94641 13 172 (75), 171 (34), 147 (21); HRMS laskettu C12H13N30:lie: 215,1058, havaittu: 215,1032.

L.5-kloori-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo-[3,2-b]pyridiini (yhdiste lk) 5 Reaktioaika oli kuusi tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja

eluointi 10-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa, mitä seurasi talteenotetun öljyn kiteyttäminen käyttäen etyyliasetaattia, antoi yhdisteen lk (38 %) vaaleankeltaisena 10 kiinteänä aineena: sp. 178 - 180 eC; IR (KBr) 3400, 3120 -2600, 1650, 1620, 1555, 1490, 1410, 1425 cm*1; 1H-NMR

(DMS0-d6) 6 11,54 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (br m, 1H), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 15 2H), 2,36 (br m, 2H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteet ti) 235 (21), 234 (17), 233 (M+, 74), 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190 (100), 167 (21), 165 (36), 98 (28); HRMS laskettu C12H12N30:lie: 233,0720, havaittu: 233,0681.

20 M. 5-dimetyyliamino-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyy li )pyrrolo[ 3, 2-b]pyridiini (yhdiste 11)

Reaktioaika oli kuusi tuntia. Uuttojäännöksen kuiva jauhaminen käyttäen etyyliasetaattia antoi yhdisteen 11 (17 %) vaaleankeltaisena jauheena: sp. hajoaa 120 °C:ssa; 25 IR (KBr) 1610, 1580, 1490, 1405, 1365 cm*1; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (br m, 1H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m, 2H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 234 (20), 242 (M+, 100), 227 (32), 214 30 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24); HRMS lasket tu C14H18N4:lle: 242,1532, havaittu: 242,1536.

N. 5-metyyli-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrro-lo[3,2-b]pyridiini (yhdiste lm)

Reaktioaika oli 23 tuntia. Flashkromatografiaa 35 käyttäen silikageeliä ja eluointi 5-%:isella trietyyli- 94641 14 amiinilla metanolissa antoi yhdisteen lm (49 %) keltaisena lasina, joka muutettiin omenahapposuolakseen: sp. 158 -159 °C, hajoten; IR (KBr) 1640, 1610, 1570, 1510, 1415, 1385, 1370 cm"1; ^-NMR (DMS0-d6) δ 11,3 (br s, 1H), 8,8 (br 5 s, 2H), 7,69 - 7,67 (m, 2H), 7,23 (br m, 1H), 7,03 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,82 (br m, 2H), 3,36 (br m, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 214 (12), 213 (M+, 100), 212 (39), 198 (26), 185 (28), 184 (32), 183 (36), 171 (32), 170 (56), 72 10 (34); HRMS laskettu C13H15N3:lie; 213,1258, havaittu; 213,1268.

O. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo[3,2-c]-pyridiini (yhdiste 2)

Reaktioaika oli kaksi tuntia. Uuttojäännöksen 15 flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 200 g) ja eluointi 5-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi yhdisteen 2(8%) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 200 - 202 °C; IR (KBr) 3400, 3240 - 2740, 1640, 1575, 1535, 1470, 1445, 1350 cm-1; ^-NMR (DMS0-d6) 6 11,7 (br s, 20 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 3,42 (br m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 2,40 (br m, 2H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 142.8, 140,3, 140,1, 129,2, 123,1, 121,9, 121,3, 116,7, 106.9, 44,7, 42,6, 27,9; LRMS (m/z, suhteellinen intensi-r 25 teetti) 200 (34), 199 (M+, 100), 198 (84), 171 (29), 170 (74), 169 (36), 155 (20), 143 (13), 131 (42), 119 (19); HRMS laskettu C12H13N3:lie: 199,1110, havaittu: 199,1071.

P. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo[2,3-c]-pyridiini (yhdiste 3a) 30 Reaktioaika oli neljä tuntia. Uuttojäännöksen flashkromatografiaa käyttäen silikageeliä (n. 200 g) ja eluointi 5-%:isella trietyyliamiinilla metanolissa antoi yhdisteen 3a (28 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 208 - 210 °C; IR (KBr) 3220, 3120 - 2740, 1640, 1500, 35 1460, 1430, 1260, 1140 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,71 (d, J = X, 94641 l, 7 Hz, 1H), 8,09 (d, J - 5,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6 ja 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (br m, 1H), 3,39 (d, J - 3,0 Hz, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,38 (br m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 138,1, 134,8, 5 134,0, 129,3, 128,6, 126,0, 120,6, 116,2, 114,6, 44,7, 42,7, 27,9; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 200 (14), 199 (M+, 100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23); HRMS laskettu C12H13N3: lie: 199,1110, havaittu: 199,1100.

10 Q. 5-metoksi-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrro- lo[2,3-c]pyridiini (yhdiste 3b)

Reaktioaika oli neljä tuntia. Uuttojäännöksen kuiva jauhaminen metyleenikloridissa antoi vaaleankeltaisen kiinteän aineen. Tämä kiinteä aine liuotettiin metanoli/ 15 metyleenikloridiin ja omenahappoa (1,05 ekv.) lisättiin tähän liuokseen. Etyylieetterin lisääminen jauhoi kuivaksi yhdisteen 3b (40 %) maleaattisuolan vaaleankeltaisena jauheena: sp. hajoaa 170 °C:ssa; IR (KBr) 3100 - 2600, 1720, 1630, 1480, 1370, 1230 cm-1; 1H-NMR (DMS0-d6) 6 11,57 (br s, 20 1H), 8,87 (br s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,14 (br m, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (br m, 2H), 3,36 (br t, 2H), 2,71 (br m, 2H); 13C-NMR (DMS0-d6) 6 167,3, 157,9, 135,4, 132,9, 131,5, 130,6, 129,8, 113,3, 112,4, 97,3, 53,6, 41,6, 23,9; LRMS (m/z, suhteellinen 25 intensiteetti) 230 (19), 229 (M+, 100), 228 (77), 212 (24), 201 (63),-200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21), 57 (78); HRMS laskettu C13H15-N30:lie: 229,1215, havaittu: 229,1232.

R.5-kloori-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo-30 [2,3-c]pyridiini (yhdiste 3c) ’ Reaktioaika oli 9 tuntia. Uuttojäännöksen kuivajau haminen etyyliasetaatissa antoi yhdisteen 3c (54 %) vaaleankeltaisena jauheena: sp. 230 - 233 eC; IR (KBr) 3420, 3240, 1610, 1545, 1450 cm"1; Hl-NMR (DMSO-d6) 6 8,52 (s, 35 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,16 (br m, 1H), 3,38 (br 16 - 94641 m, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,91 (t, J - 5,3 Hz, 2H), 2,35 (br m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) 6 139,4, 134,0, 133,4, 131,8, 128,7, 128,6, 121,8, 116,3, 113,7, 44,8, 42,7, 28,1; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 235 (48), 234 (53), 233 5 (M+, 100), 232 (94), 206 (21), 204 (53), 169 (27), 165 (24); HRMS laskettu C12H12N3C1: lie: 233,0720, havaittu: 233,0671.

S.3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo[2,3-b]py-ridiini (yhdiste 4) 10 Reaktioaika oli neljä tuntia. Uuttojäännöksen kui va jauhaminen etyyliasetaatissa antoi yhdisteen 4 (63 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 199,0 - 202,0 °C; IR (KBr) 3280, 3100 - 2740, 1650, 1595, 1570, 1520, 1495, 1450, 1415, 1330, 1240 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 11,65 (br s, 15 1H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,18 (br m, 1H), 3,39 - 3,34 (br m, 2H), 2,92 (br m, 2H), 2,37 (br m, 2H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 200 (21), 199 (M+, 100), 198 (77), 171 (22), 170 (87), 169 (36), 155 (22), 143 (22), 142 (23), 131 (67), 80 20 (23); HRMS laskettu C12H13N3: lie: 199,1110, havaittu: 199,1059.

Esimerkki 2 (6-kloori-3-nitro-2-pyridyyli)asetonitriili(yhdiste 5a) ja (6-kloori-3-nitro-4-pyridyyli)asetonit-25 riili (yhdiste 6)

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kalium-tert-butoksidia (24,69 g, 220 mmoolia, 2,2 ekv.) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml) -50 °C:ssa typen paineessa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2-kloori-5-30 nitropyridiiniä (15,85 g, 100 mmoolia) ja (4-kloorifenoksi )asetonitriiliä [E. Grochowski et ai.. Bull. Acad. Pol. Sei. Ser. Sei. Chim. 11, 443 (1963)] (18,44 g, 110 mmoolia, 1,1 ekv.) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml), nopeudella, jolla reaktiolämpötila pidettiin välillä -40 -35 -50 °C jäähdyttäen hiilihappojää/asetoni-hauteessa. Saatua 17 94641 purppuranväristä reaktloseosta sekoitettiin sitten -78 °C:ssa typen paineessa yksi tunti, jolloin jääetikka-happoa (20 ml, 0,35 moolia, 3,5 ekv.) lisättiin reaktio-seokseen ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan.

5 Liuos, jossa oli 5-%:ista HC1 (100 ml), lisättiin reaktio-seokseen ja tämä vesipitoinen seos uutettiin etyylieette-rillä (100 ml) ja sitten metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja annettiin kulkea silikageelisuodattimen (n. 150 g) läpi, mitä seurasi 10 metyleenikloridi (1 200 ml). Tämä suodos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännösöljy kromatografoitiin käyttäen silikageeliä (n. 300 g) ja eluoitiin 25-%:isella heksaanilla metyleenikloridissa antamaan öljy (Rf = 0,52 metyleenikloridissä), joka kuivajauhettiin kylmässä vedet-15 tömässä eetterissä antamaan yhdiste 5a (1,37 g, 7 %) valkoisena kiteisenä aineena: sp. 121,5 - 123,5 °C; IR (KBr) 3070, 2240, 1600, 1560, 1525, 1430, 1390, 1370, 1345, 1185 cm·1; 1H-NMR (CDC13) 6 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H); 13C-NMR (CDC13) 6 155,5, 20 146,8, 143,2, 136,2, 125,5, 114,4, 26,7; LRMS (m/z, suh teellinen intensiteetti) 199 (10), 198 (12), 197 (M+, 30), 170 (23), 151 (39), 126 (75), 125 (20), 124 (100), 116 (29), 115 (54), 112 (23), 99 (49), 88 (24), 79 (75); anal, laskettu C7H4ClN302:lle: C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; ha-25 vaittu: C, 42,52; H, 1,89; N, 20,95.

• ·

Lisäeluointi antoi toisen öljyn (Rf = 0,48 metyleenikloridissa), joka kuivajauhettiin kylmässä vedettömässä etyylieetterissä antamaan yhdiste 6 (1,87 g, 9 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena: sp. 87 - 89 °C; IR (KBr) 30 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135 cm*1; , ; 'H-NMR (CDC13) 6 9,17 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,27 (s, 2H); 13C-NMR (CDC13) 6 157,4, 147,3, 137,7, 125,5, 114,4, 22,5; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 199 (39), 197 (M+, 100), 182 (28), 180 (70), 153 (29), 152 (31), 151 (67), 35 127 (126 (61), 125 (35), 124 (64), 116 (32), 115 (47), 114 ie 94641 (35), 99 (33), 98 (21), 97 (46); anal, laskettu Ο,Η401-Ν302:lie: C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; havaittu: C, 42,35; H, 1,95; N, 20,94.

Esimerkki 3 5 (6-kloori-3-nitro-2-pyridyyli)asetonitriili(yhdis te 5a)

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli NaH (60 %, I, 84 g, 46 mmoolia, 2,3 ekv.) ja etyylisyaaniasetaattia (4,90 ml, 46 mmoolia, 2,3 ekv.) vedettömässä tetrahydrofu- 10 raanissa (30 ml) 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,6-dikloori-3-nitropyridiiniä (3,86 g, 20,0 mmoolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Saatua reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa typen paineessa 90 minuuttia, jona aikana reaktioseoksen väri muuttui hitaasti 15 keltaisesta syvän punaiseksi. Sitten liuos, jossa oli 5-%:ista HC1 (40 ml), lisättiin reaktioseokseen ja tämä vesipitoinen seos uutettiin eetterillä (40 ml) ja sitten metyleenikloridilla (40 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jään-20 nösöljyn annettiin kulkea silikageelisuodattimen läpi (n. 200 g), mitä seurasi 10-%:inen etyyliasetaatti/heksaani (1,5 1), 2:1 heksaani/etyyliasetaatti .(2 1), 1:1 etyyliasetaatti/heksaani (1 1). Jälkimmäinen 3 1 haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan kirkas vaaleankeltainen 25 öljy (7,2 g). Tämä öljy pantiin vesipitoiseen liuokseen, jossa oli 2M HI (30 ml), ja tätä seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen viisi tuntia. Saatu reaktioseos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 30 ml) ja nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja niiden annettiin kulkea 30 silikageelisuodattimen (n. 150 g) läpi, mitä seurasi mety-leenikloridi (1 1). Tämä suodos haihdutettiin alennetussa t paineessa ja kiinteää jäännöstä sekoitettiin kylmässä vedettömässä etyylieetterissä. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois antamaan yhdiste 5a (1,16 g, 5,87 mmoo-35 lia, 29 % yhteensä) vaikeahkona kiteisenä kiinteänä ainee- i9 94641 na: sp. 119 - 121 °C. Tämän kiinteän aineen fysikaaliset ominaisuudet ja spektriominaisuudet ovat identtisiä yhdisteen 5a fysikaalisten ominaisuuksien ja spektriominaisuuk-sien kanssa, joita on kuvattu esimerkissä 2.

5 Esimerkki 4 6-bentsyylioksi-3-nitro-2-pyridyyli )asetonitriili (yhdiste 5b)

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kalium-tert-butoksidia (12,34 g, 110 mmoolia, 2,2 ekv.) vedettö-10 mässä dimetyyliformamidissa (100 ml) -10 *C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (4-kloorifenoksi)asetonitrii-liä (9,22 g, 55 mmoolia, 1,1 ekv.) ja 2-bentsyylioksi-5-nitropyridiiniä [H. L. Friedman et ai., J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947)] (11,51 g, 50,0 mmoolia) vedettömässä di-15 metyyliformamidissa (50 ml). Saatua tummanpurppuranväristä liuosta sekoitettiin -10 eC:ssa typen paineessa yksi tunti. Sitten vesipitoista 5-%:ista HCl-liuosta (85 ml) lisättiin tipoittain reaktioliuokseen 0 °C:ssa ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin antamaan ruskea 20 kiinteä aine (13,4 g). Kiinteä aine liuotettiin metyleeni-kloridiin (50 ml), ja tämän liuoksen annettiin kulkea si-likageelisuodattimen (n. 500 g) läpi, mitä seurasi eluoin-ti metyleenikloridilla (4 1). Tämä suodos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännösöljy kiteytettiin etyyli-25 eetteri/heksaaneista (1:1) antamaan yhdiste 5b (11,15 g, m 41,4 mmoolia, 83 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp.

63,0 - 67,0 eC; IR (KBr) 2260, 1590, 1515, 1470, 1455, 1450, 1420, 1350, 1295 cm-1; 'U-NMR (CDC13) δ 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 30 1H), 5,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 270 (12), 269 (M+, 55), 107 (29), 92 (39), 91 (100), 65 (55); anal, laskettu C14HnN303:lie: C, 62,45; H, 4,12; N, 15,61; havaittu: C, 62,19; H, 4,05; N, 15,55.

20 94641

Esimerkki 5 (6-dimetyyliamino-3-nitro-2-pyridyyli) asetoni triili (yhdiste 5c)

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kalium-5 tert-butoksidia (12,34 g, 110 mmoolia, 2,2 ekv.) vedettömässä dimetyyliformamidissa (100 ml) -10 eC:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (4-kloorifenoksi)asetonitrii-liä (9,22 g, 55 mmoolia, 1,1 ekv.) ja 2-dimetyyliamino-5-nitropyridiiniä (Pfaltz ja Bauer, Inc., 8,36 g, 50,0 mmoo-10 lia) vedettömässä dimetyyliformamidissa (50 ml). Saatua tummanpurppuranväristä liuosta sekoitettiin -10 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Sitten lisättiin tipoittain vesipitoista 5-%:ista HCl-liuosta (85 ml) reaktioliuokseen 0 °C:ssa, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kui-15 vattiin antamaan yhdiste 5c (8,60 g, 41,7 mmoolia, 83 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. 156,0 - 158,0 °C; IR

(KBr) 2240, 1600, 1580, 1530, 1485, 1420, 1385, 1335 cm’1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,25 (br s, 6H); LRMS (m/z, suh-20 teellinen intensiteetti) 207 (13), 206 (M+, 100) 191 (54), 189 (26), 177 (88), 160 (35), 159 (22), 145 (94), 134 (30), 131 (24), 119 (29), 118 (59), 93 (27); anal, laskettu C9H10N402:lie: C, 52,52; H, 4,89; N, 27,17; havaittu: C, 52,19; H, 4,93; N, 26,93.

25 Esimerkki 6 5-klooripyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7a)

Seosta, jossa oli 500 mg Raney-nikkeliä (pesty huolellisesti absoluuttisella etanolilla), yhdistettä 5 (1,70 g, 8,60 mmoolia) ja 1:1 absoluuttista etänoli/etik-30 kahappoa (30 ml), ravistettiin vedyn ilmakehässä (3 atm.) kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Öljyjäännös pantiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen (10 ml) ja tämä vesipitoinen seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 25 ml). 35 Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet- 94641 tiin alennetussa paineessa. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin kylmässä vedettömässä etyylieetterissä ja liukenematon kiinteä aine suodatettiin antamaan yhdiste 7a (0,65 g, 4,26 mmoolia, 50 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp.

5 200 - 203 eC; IR (KBr) 3140 - 2700, 1620, 1555, 1500, 1460, 1450, 1415, 1335 cm-1; 1H-NMR (CDC13) 6 8,92 (br s, 1H), 7,67 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 154 (46), 153 (17), 152 (M+, 10 100), 117 (81), 90 (17), 63 (15); HRMS laskettu C7H5-

ClN2:lle: 152,0141, havaittu: 152,0131 (1,0 ppm poikkeama).

Esimerkki 7 A. 5-alkoksipyrrolo[3,2-b]pyridiinit (yhdiste 7x)

Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kalium 15 t-butoksidia (12,34 g, 110 mmoolia, 2,2 ekv.) vedettömässä dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa (viitataan seuraavassa reaktioväliaineena), jäähdytettynä -10 eC:seen typen ilmakehän paineessa, lisättiin tipoittaan liuos, jossa oli (4-kloorifenoksi)asetonitriiliä 20 (9,22 g, 55 mmoolia, 1,1 ekv.) ja 2-alkoksi-5-nitropyri- diiniä (50 mmoolia) vedettömässä dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa (kaikki 2-alkoksi-5-nitropyridiinit valmistettiin käyttäen H. L. Friedman, et ai.'in menetelmää, J. Am. Chem. Soc., 69, 1204 (1947), pienillä modi-25 iloinneilla reaktioajoissa, lämpötiloissa ja puhdistusme- • · netelmissä). Saatu syvän purppuran värinen reaktioliuos pidettiin sitten -10 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Vesipitoista vetykloridihappoa lisättiin (80 ml, 5-%:inen HC1) ja saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-30 tilaan. Reaktioseos uutettiin metyleenikloridilla (3 x , ' 50 ml) ja nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Öljyjäännöksen annettiin kulkea silikageelisuodattimen (n. 200 g) läpi, mitä seurasi metyleenikloridi/heksaani (1:1, 2 1). Tämä suodos 35 haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännösöljy (joka 22 94641 sisälsi haluttua (6-alkoksi-3-nitro-2-pyridyyli)asetonit-riiliä) liuotettiin etikkahappoon ja 10-%:sta palladium/ hiiltä lisättiin (10 paino-% öljystä). Tätä seosta hydrat-tiin kolmen ilmakehän vetypaineessa kuusi tuntia. Saatu 5 seos suodatettiin piimään [Celite (tavaramerkki)] läpi ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy pantiin veteen (50 ml) ja pH säädettiin 10:een ylimäärällä natriumkarbonaattia. Tämä seos uutettiin metyleeniklori-dilla (2 x 100 ml) ja nämä uutteet yhdistettiin, kuivat-10 tiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kro-matografia käyttäen silikageeliä (n. 200 g) ja eluointi tarkoituksenmukaisella liuotinjärjestelmällä antoi halutun 5-alkoksipyrrolo[3,2-b]pyridiinin (yhdiste 7x). Valmistettuja yhdisteitä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

15 B. 5-etoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7b)

Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi ensin metyleenikloridilla ja sitten metyleenikloridi/etyy-lieetterillä (9:1) antoi yhdisteen 7b (19 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. 156 - 157,5 °C; IR (KBr) 1620, 20 1570, 1485, 1470, 1445, 1410, 1390, 1365, 1340, 1305 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 8,35 (br s, 1H), 7,55 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,57 - 6,55 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 163 (32), 25 162 (M+, 89), 147 (100), 134 (85), 119 (22), 118 (75), 117 (31), 106 (83), 105 (48), 79 (49); anal, laskettu C9H10-N20:lle: C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27; havaittu: C, 66,31; H, 6,18; N, 17,15.

C. 5-propoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7c) 30 Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi en sin metyleenikloridilla ja sitten l-%:isella metanolilla metyleenikloridissa antoi yhdisteen 7c (23 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. 114 - 116 °C; IR (KBr) 1615, 1610, 1585, 1475, 1410, 1380, 1305 cm'1; ^-NMR (CDC13) 6 8,1 (br 35 s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 23 94641 6,60 (d, J * 8,9 Hz, 1H), 6,59 - 6,57 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDC13) δ 158,8, 142,4, 127,6, 124,2, 122,3, 104,6, 100,9, 66,5, 22,1, 10,6; anal, laskettu C10H12- 5 N20:lie: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90; havaittu: C, 67,56; H, 6,43, N, 15,71.

D. 5-isopropoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7d)

Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi en-10 sin eetteri/heksaaneilla (1:2, 4 000 ml) ja sitten eette-ri/heksaaneilla (1:1) antoi yhdisteen 7d (16 % eristetystä (6-isopropoksi-3-nitro-2-pyridyyli)asetonitriilistä) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 104,5 - 107,5 °C; IR (KBr) 1620, 1575, 180, 1455, 1410, 1390, 1335, 1310 cm*1; 1H-NMR 15 (CDC13) δ 8,77 (br m, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (br m, 1H), 5,38 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCI3) 6 159,4, 142,8, 126,6, 124,3, 122,0, 106,5, 102,4, 67,7, 22,2; LRMS (m/z, suhteellinen intensi-20 teetti) 177 (7), 176 (M+, 51), 161 (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20); anal, laskettu C10H12N2O:lie: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90; havaittu: C, 67,95; H, 6,77; N, 15,81.

E. 5-butoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (7e) Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi 1 - 25 3-%:isella metanolipitoisuusgradientilla metyleeniklori-dissa antoi yhdisteen 7e (36 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 92 - 93 °C; IR (KBr) 2960 - 2750, 1620, 1570, 1490, 1460, 1415, 1395, 1340, 1320 cm-1; ^-NMR (CDC13) δ 8,5 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 3,0 30 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,35 (t, J - 6,7 Hz, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDC13) δ 160,1, 142,5, 126,4, 124,1, 121,8, 106,0, 102,7, 65,7, 31,4, 19,4, 14,0; LRMS (suhteellinen intensiteetti) 191 (26), 190 (67, M+), 35 160 (35), 147 (52), 135 (25), 134 (100), 118 (21), 117 24 94641 (32), 106 (60), 105 (28), 78 (19); anal, laskettu CnH14-N20:lle: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,71; havaittu: C, 69,20; H, 7,33; N, 14,58.

F. 5-t-butoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7f) 5 Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi en sin metyleenikloridilla ja sitten l-%:isella metanolilla metyleenikloridissa antoi seoksen, joka kromatografoitiin uudestaan käyttäen silikageeliä (n. 100 g) ja eluoitiin

etyylieetteri/heksaaneilla (1:1) antamaan yhdiste 7f 10 (15 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 109 - 110 eC; IR

(KBr) 1615, 1570, 1470, 1450, 1410, 1390, 1365, 1300 cm*1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,1 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 - 6,53 (m, 1H), 1,57 (s, 9H); 13C-NMR (CDC13) δ 159,1, 143,1, 15 126,6, 124,6, 121,1, 109,4, 103,0, 79,2, 29,0; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 190 (M+, 17), 135 (31), 134 (100), 106 (57), 105 (22), 79 (22); anal, laskettu CUHU-N20:lie: C, 69,45; H, 7,42; N, 14,72; havaittu: C, 69,37; H, 7,48; N, 14,49.

20 G. 5-bentsyylioksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7g>

Reaktioliuotin oli dimetyyliformamidi. Raney-nikke-liä (joka oli pesty etanolilla) käytettiin palladium/hii-len asemesta. Eluointi metyleenikloridilla antoi yhdisteen 25 7g [27 % eristetystä (6-bentsyylioksi-3-nitro-2-pyridyy-li)asetonitriilistä] vaikeahkona kiinteänä aineena; sp.

146,0 - 148,0 eC; IR (KBr) 1605, 1580, 1500, 1470, 1450, 1410, 1300 cm*1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,47 (br m, 1H), 7,57 (d, J * 9,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 30 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 5,45 (s, : 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 159,7, 142,6, 137,8, 128,4, 128,0, 127,7, 126,7, 124,5, 122,1, 106,0, 102,6, 67,7; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 225 (38), 224 (M+, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (61), 119 (31), 118 (75), 105 (30), 92 35 (22), 91 (100), 65 (36); anal, laskettu C14H12N20:lie: C,

II

25 9 4 6 41 74,98; H, 5,39; N, 12,49; havaittu; C, 74,80; H, 5,22; N, 12,42.

H. 5-syklopentoksipyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7h) 5 Reaktioliuotin oli tetrahydrofuraani. Eluointi

2,5-%:isella metanolilla metyleenikloridissa antoi seoksen, joka kuivajauhettiin etyylieetterissä ja liukenematon kiinteä aine suodatettiin antamaan yhdiste 7h (29 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp. 99 - 101 eC; IR (KBr) 1610, 10 1580, 1480, 1445, 1510, 1360, 1320, 1300 cm-1; XH-NMR

(CDClj) δ 8,1 (br s, 1H), 7,55 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,58 - 6,56 (m, 1H), 6,55 (d, j’= 8,7 Hz, 1H), 5,52 - 5,47 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - I, 75 (m, 4H), 1,70 - 1,55 (m, 2H); LRMS (m/z, suhteellinen 15 intensiteetti) 203 (30), 202 (M+, 62), 174 (11), 159 (15), 135 (40), 134 (100), 133 (20), 117 (28), 106 (64), 105 (35), 79 (38); anal, laskettu C14H12N2O[0,25 H20]:lle: C, 69,71; H, 7,07; N, 13,54; havaittu: C, 69,81; H, 6,66; N, 12,30.

20 Esimerkki 8 5-hydroksipyrrolo[3,4-b]pyridiini (yhdiste 7i) Seosta, jossa oli 5-bentsyylioksipyrrolo[3,4-b]py-ridiiniä (yhdiste 7f, 1,38 g, 6,15 mmoolia), 5-%:ista Pd/C (0,30 g) ja absoluuttista etanolia (25 ml), ravisteltiin : 25 vedyn ilmakehän paineessa (3 atm.) 30 minuuttia. Saatu seos suodatettiin piimään läpi [Celite, (tavaramerkki)] ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kuivajauhettiin etyylieetterissä antamaan yhdiste 7i (0,80 g, 5,96 mmoolia, 97 %) vaikeahkona kiteisenä kiin-30 teänä aineena: sp. 280,0 - 282,0 eC: IR (KBr) 1640, 1615, ;·. 1605, 1455, 1430, 1400, 1380, 1365 cm'1; XH-NMR (DMS0-d6) δ II, 4 (br m, 2H), 7,56 (d, J - 9,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,01 - 5,93 (m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 162,0, 131,9, 127,9, 125,0, 118,2, 112,2, 94,5; LRMS (m/z, suh- 35 teellinen intensiteetti) 135 (41), 134 (M+, 100), 106 26 94641 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52); anal, laskettu C7H6N20: lie: C, 62,68; H, 4,51; N, 20,88; havaittu: C, 62,40; H, 4,40; N, 20,76.

Esimerkki 9 5 5-dimetyyliaminopyrrolo[3,2-b]pyridiini (yhdiste 7j)

Seosta, jossa oli (6-dimetyyliamino-3-nitro-2-pyri-dyyli)asetonitriiliä (yhdiste 5c, 2,06 g, 10,0 mmoolia), Raney-nikkeliä (0,70 g, pestynä läpikotaisin absoluutti-10 sella etanolilla) ja absoluuttista etanoli/etikkahappoa (4:1, 50 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehän paineessa (3 atm.) kolme tuntia. Saatu seos suodatettiin piimään [Celite (tavaramerkki)] läpi ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Öljyjäännös liuotettiin veteen (25 ml), 15 pH säädettiin 10:een natriumkarbonaatilla ja seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 25 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy. Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja tämän liuoksen annettiin kulkea alu-20 miinioksidi (emäksinen) -suodattimen (n. 100 g) läpi, mitä seurasi etyyliasetaatti (1 500 ml). Saatu suodos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan yhdiste 7j (0,44 g, 2,73 mmoolia, 27 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp.

149,0 - 151,0 °C; IR (KBr) 1620, 1590, 1505, 1475, 1455, 25 1410 cm·1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,68 (br m, 1H), 7,47 (d, J =

8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J - 3,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 - 6,47 (m, 1H), 3,10 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) δ 156,6, 144,3, 126,4, 120,8, 102,7, 102,0, 39,3; LRMS

(m/z, suhteellinen intensiteetti) 162 (21), 161 (M+, 99), 30 160 (23), 146 (80), 132 (100), 119 (36), 118 (82), 117 ♦ (81), 90 (19); anal, laskettu C9H11N3:lle: C, 67,06; H, 6,88; N, 26,08; havaittu: C, 66,69; H, 6,81; N, 25,94.

Esimerkki 10 5-metyylipyrrolo[3,2-b)pyridiini (yhdiste 7k) 35 Sekoituksenalaiseen lietteeseen, jossa oli natrium- hydridiä (60 %) öljyssä, (18,2 g, 455 mmoolia, 2,0 ekv.) 27 94641 vedettömässä tetrahydrofuraanissa (250 ml) typen paineessa 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-t-butyylimalonaattia (97,9 g, 453 mmoolia, 2,0 ekv.) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seoksen annettiin 5 lämmetä huoneenlämpötilaan ja kuumennettiin sitten 45 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja 2-kloori-5-nitropyridiiniä (35,9 g, 226 mmoolia) lisättiin kiinteänä aineena kaikki yhdellä kertaa. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 (66 °C) typen paineessa kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdy tettiin sitten, pantiin erotussuppiloon, vettä (200 ml) lisättiin, pH säädettiin 6:een 10-%:isella HCl:llä, etyy-lieetteriä (200 ml) lisättiin ja orgaaninen kerros poistettiin. Jäljelle jäänyt vesipitoinen kerros uutettiin 15 kerran etyylieetterillä (200 ml) ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatua kiinteä aine/öljy-seosta sekoitettiin etyylieetteri/heksaaneissa (1:1, 300 ml) ja liukenematon kiinteä aine suodatettiin antamaan t-butyyli (2-t-20 butoksikarbonyyli)-(5-nitro-2-pyridyyli)asetaatti (46,0 g, 135 mmoolia, 60 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena: sp. 105 - 106 “C; IR (KBr) 1740, 1730, 1600, 1575, 1520, 1460, 1390, 1370, 1365, 1330, 1310 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 9,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,6 ja 8,7 Hz, :· 25 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 1,47 (s, 18H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164 (33), 57 (100); anal, laskettu C16H22N206:lle: C, 56,80; H, 6,55; N, 8,28; havaittu: C, 56,72; H, 6,57; N, 8,14.

30 Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kalium-t- butoksidia (11,0 g, 97,6 mmoolia, 3,3 ekv.) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml) -10 eC:ssa typen paineessa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (4-kloorifenoksi)-asetonitriiliä (5,45 g, 32,5 mmoolia, 1,1 ekv.) ja t-bu-35 tyyli (2-t-butoksikarbonyyli)-(5-nitro-2-pyridyyli)ase- 28 94641 taattia (10,0 g, 29,6 mmoolia) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (75 ml). Saatua syvän purppuranväristä reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen paineessa 64 tuntia. 5-%:ista HC1 (72 ml) lisättiin reaktioliuokseen ja 5 saatua vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy. Tämän öljyn pylväskromatografia käyttäen silikageeliä (n. 300 g) ja eluointi etyylieetteri/heksaanien pitoisuusgra-10 dientilla (10 - 40 % etyylieetteriä heksaaneissa) antoi (3-nitro-6- (dikarbo-t-butoksimetyyli) -2-pyridyyli )aseto-nitriilin (5,14 g, 13,6 mmoolia, 46 %) kirkkaana, vaaleankeltaisena öljynä; IR (CHC13) 3670, 2970, 2925, 2255, 1725, 1600, 1580, 1520, 1450, 1395, 1370, 1350, 1320 cm*1; 1H-NMR 15 (CDC13) 6 8,49 (d, J = 8,6 Ha, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz,

1H), 4,92 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,48 (s, 18H), 13C-NMR

(CDCI3) 6 165,4, 158,8, 145,0, 143,4, 133,9, 125,0, 115,1, 83,5, 62,3, 27,9, 26,8; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 322 (3), 265 (19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 20 203 (47), 57 (100); HRMS laskettu C18H24N306 ( [M+] + H):lie: 378,1665, havaittu: 378,1637; anal, laskettu C18H23N306:lie: C, 57,29; H, 6,14; N, 11,13; havaittu: C, 56,96; H, 6,10; N, 10,97.

Seosta, jossa oli (3-nitro-6-(dikarbo-t-butoksime-25 tyyli)-2-pyridyyli)asetonitriiliä (6,85 g, 18,2 mmoolia), dioksaania (150 ml) ja 2M rikkihappoa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin, neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, 30 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan öljy. Tämän öljyn annettiin kulkea silikageeli-suodattimen (n. 100 g) läpi, mitä seurasi metyleeniklori-di. Tämä suodos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan (6-metyyli-3-nitro-2-pyridyyli)asetonitriili (1,91 g, 35 10,8 mmoolia, 59 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp.

29 9 4 6 41 70 - 72 °C; IR (KBr) 2245, 1595, 1580, 1515, 1450, 1370, 1340 cm-1; ^-NMR (CDC13) 6 8,38 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); 13C-NMR (CDC13) 6 164,7, 145,3, 142,1, 133,8, 123,9, 115,1, 27,1, 5 24,7; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 178 (29), 177 (M+, 93), 160 (16), 132 (26), 131 (92), 105 (37), 104 (100), 92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54); HRMS 3,98; N, 23,72; havaittu; C, 53,90, H, 3,95; N, 23,47.

Seosta, jossa oli (6-metyyli-3-nitro-2-pyridyyli)-10 asetonitriiliä (1,83 g, 10,3 mmoolia), Raney-nikkeliä (0,20 g) ja etikkahappo/etanolia (3:7), ravisteltiin vedyn ilmakehän paineessa neljä tuntia. Saatu seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Öljyjäännös jaettiin kyllästetyn natriumvetykarbonaatin (25 ml) ja 15 etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros poistettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan keltainen kiinteä aine. Tämän kiinteän aineen pylväskro-20 matografia käyttäen silikageeliä (n. 50 g) ja eluointi 5-%:isella metanolilla metyleenikloridissa antoi yhdisteen 7k (0,32 g, 2,4 mmoolia, 24 %) tummana kiinteänä aineena: sp. 200 - 202 °C; IR (KBr) 1610, 1570, 1465, 1445, 1405, 1290 cm*1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 25 8,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (br m, 1H), 2,51 (s, 3H); 13C-NMR (DMS0-d6) 6 150,0, 145,7, 128,5, 126,6, 118,7, 116,0, 101,1, 24,2; anal, laskettu C8H8N2:lie: C, 72,70; H, 6,10; N, 21,20; havaittu: C, 72,22; H, 6,19; N, 21,25.

30 Esimerkki 11 X 5-klooripyrrolo[2,3-c]pyridiini (yhdiste 8)

Seosta, jossa oli 200 mg Raney-nikkeliä (pesty läpikotaisin absoluuttisella etanolilla), yhdistettä 6 (2,35 g, 11,89 mmoolia) ja 1:1 absoluuttista etanoli/etik-35 kahappoa (50 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehän paineessa % so 94.641 (3 atm.) kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy pantiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen (25 ml) ja tämä vesipitoinen seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 5 25 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin kylmässä vedettömässä eetterissä ja liukenematon kiinteä aine suodatettiin antamaan yhdiste 8 (0,80 g, 5,24 mmoolia, 44 %) valkoisena kiteisenä aineena: 10 sp. 192 - 194 °C: IR (KBr) 3400, 3080 - 2750, 1610, 1565, 1495, 1455, 1290 cm*1; 1H-NMR (CDC13) 6 9,55 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53 - 6,51 (m, 1H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 138,8, 135,4, 133,6, 132,6, 132,0, 113,8, 100,5; LRMS (m/z, suhteel- 15 linen intensiteetti) 154 (34), 153 (13), 152 (M+, 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14); HRMS laskettu C7H5C1N2: lie: 152,0141, havaittu: 152,0136.

Esimerkki 12 5-metoksipyrrolo[2,3-c]pyridiini (yhdiste 9) 20 Seosta, jossa oli 4-metyyli-5-nitro-lH-pyridin-2- onia (5,00 g, 32,44 mmoolia), tionyylikloridia (20 ml) ja kaksi tippaa dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen typen paineessa 52 tuntia. Saatu oranssinvärinen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja pieni 25 määrä vedetöntä tolueenia lisättiin ja poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa tionyylikloridijäännösten poistamiseksi. Jäännösöljyn annettiin sitten kulkea silikageelisuodattimen (kuivattu 150 eC:ssa tyhjössä yön yli, n. 100 g) läpi, mitä seurasi metyleenikloridi 30 (11). Tämä suodos haihdutettiin alennetussa paineessa : antamaan 2-kloori-4-metyyli-5-nitropyridiini (5,30 g, 30,71 mmoolia, 95 %) oranssisena öljynä, joka kiteytyi alle 0 eC:ssa; IR (CHC13) 1605, 1550, 1520, 1450, 1360, 1345 cm*1; "H-NMR (CDC13) δ 9,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,60 35 (s, 3H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 174 (25), 3i 94641 173 (19), 172 (M+, 68), 157 (74), 155 (100), 128 (27), 101 (47), 100 (55), 99 (74), 90 (43), 75 (36).

Sekoltuksenalaiseen liuokseen, jossa oli natriumia (2,30 g, 100 mmoolla, 3,8 ekv.) absoluuttisessa metanolis-5 sa (75 ml) 0 °C:ssa, lisättiin nopeasti tipoittain liuos, jossa oli 2-kloori-4-metyyli-5-nitropyridiiniä (4,50 g, 26,07 mmoolla) absoluuttisessa metanolissa (15 ml). Saatua tummaa liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja väkevöitiin sitten kiinteäksi aineeksi haih-10 duttamalla alennetussa paineessa. Tämä kiinteä aine pantiin veteen (25 ml), jonka pH säädettiin 6:een väkevällä HClrllä ja tämä vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan 2-15 metoksi-4-metyyli-5-nitropyridiini (4,30 g, 25,57 mmoo-lia, 98 %) oranssisena kiinteänä aineena: sp. 70 - 72 *C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 168 (M+, 98), 167 (100), 151 (34), 138 (24), 80 (17).

20 Liuosta, jossa oli 2-metoksi-4-metyyli-5-nitropy- ridiiniä (4,30 g, 25,57 mmoolla) ja dimetyyliformamididi-metyyliasetaalia (35 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen paineessa 40 tuntia. Etyyliasetaattia lisättiin tähän liuokseen (150 ml) ja tämä seos pestiin vedellä ’ 25 (150 ml). Vesipitoinen uute uutettiin takaisin etyyliase taatilla (100 ml) ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan purppuranvärinen kiinteä aine. Kiinteä aine liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (200 ml) ja 5-%:ista pal-30 ladium/hiiltä (3,0 g) lisättiin tähän liuokseen, jota ra-visteltiin vedyn ilmakehän paineessa (3 atm.) kolme tuntia. Saatu reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksen flashkromatografia antoi yhdisteen 9 (2,05 g, 13,84 mmoolia, 54 % viimeisessä 35 vaiheessa, 50 % yhteensä) valkoisena kiteisenä kiinteänä 32 94641 aineena: sp. 123 - 124 °C; IR (KBr) 1625, 1580, 1490, 1460, 1320, 1150 cm'1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,28 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,33 (br m, 1H), 3,82 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 157,2, 136,4, 5 131,5, 130,7, 130,0, 99,6, 96,8, 53,4; LRMS (m/z, suhteel linen intensiteetti) 149 (20), 148 (M+, 98), 147 (100), 119 (46), 118 (79), 117 (26), 105 (31), 91 (15), 70 (16); HRMS laskettu C8H8N20:lle: 148,0657, havaittu: 148,0613.

Claims (5)

1. 94641
2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)pyrrolo-5 pyridiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, VvP" H 15 jossa R4 on vety, halogeeni, hydroksi, Cj-Cg-alkyyli, C1-Ce-alkoksi, syklopentyylioksi, fenyyli-^-Cg-alkoksi tai -NR7R8, jossa R7 ja R8 merkitsevät C^-Cg-alkyyliä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen 20 yhdisteen 25 | H jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (IV) mukaisen piperidonimonohydraatti-vetyhalogeni-30 din kanssa • « X • H2O · HX (IV) 35 . ^ H 34 94641 jossa X on halogeeni, inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-5 seen antamalla sen reagoida epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I1) mukainen 10 yhdiste, R< N ^
4. 15. XT/ (I > H 20 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, saattamalla kaavan (II') mukainen yhdiste
5. 25 XX) H reagoimaan piperidonimonohydraatti-vetyhalogenidin kanssa. 30 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa R4 on vety, metoksi, etoksi, propok-si, butoksi tai hydroksi, saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, metoksi, etoksi, propoksi, bu-35 toksi tai hydroksi, reagoimaan piperidonimonohydraatti-vetyhalogenidin kanssa. Il· 35 94641