SK279997B6

SK279997B6 - 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4

Info

Publication number: SK279997B6
Application number: SK419-91A
Authority: SK
Inventors: Shin Shyong Tseng; Joseph W. Epstein; Jeremy I. Levin
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1999-06-11
Also published as: CA2036589A1; HUT60500A; FI910816A; CZ285584B6; CS41991A3; ATE152723T1; NO910686D0; KR0183395B1; ES2102371T3; DK0443312T3; PH27464A; AU7122591A; FI910816A0; EP0443312B1; NO177749B; JPH04211086A; PL166100B1; IL97289A0; ZA911260B; US5013737A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2,4,8-trisubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónov, spôsobov ich výroby a nootropických prostriedkov na ich báze. Tieto látky a prostriedky sú užitočné ako antihypertenzné činidlá a/alebo ako činidlá vhodné na liečenie kognitívnych porúch a podobných nervových porúch chovania cicavcov a ako medziprodukty.

Doterajší stav techniky

Používanie organických zlúčenín ako hypertenzných činidiel a/alebo ako činidiel na liečenie kognitívnych porúch a podobných nervových porúch chovania cicavcov je známe.

V US patente č. 4 236 005 (Dusza a ďalší) sú zverejnené substituované pyrazolo (1,5-a) pyrimidíny a imidazo (1,5-a) pyrimidíny s všeobecnými vzorcami (I) a (II)

R² predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom,

tb kde R’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R³ predstavuje vodík, fluór, chlór, bróm, kyano-, kyanometyl-, karbamoyl- alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a

R⁴ predstavuje vodík, fluór, chlór, bróm, formyl-, karboxy-, kyano-, hydroxymetyl-, N-hydroxyformimidoyl- alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu so všeobecným vzorcom

ooo

II Il|

-C-R, —C-O-R, -CHg-O-R, -CH^N-O-R, -C-0__(^cH₂)gO-R,

II

-C-0 —(CH₂

NH-R

kde

R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R² predstavuje fenyl-, o-(trifluórmetyl) fenyl, m-(trifluórmetyl fenyl- alebo m-metoxyfenylskupinu),

R³ predstavuje vodík, fluór, chlór, bróm, kyano-, kyanometyl-, karbaomyl- alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a

R⁴ predstavuje vodík, fluór, chlór, bróm, formyl-, karboxy-, kyano-, hydroxymetyl-, N-hydroxyformimidoyl- alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu so všeobecným vzorcom

0o u IIU

-C—R, -C-.O-R, -CHj-O-R, -CH=N-0-R, -C-O—(CHgJ-j-O-R, fl 9/

-C-0-(CH₂)₂~NH-R alebo -C-O-(CH₂)₂-N^ kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, majú anxiolytickú účinnosť.

V US patente č. 4 178 449 (Dusza a ďalší) sú opísané substituované pyrazolo (1,5-a) pyrimidíny a imidazo (1,5-a) pyrimidíny so všeobecným vzorcom

kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktoré majú aktivitu na centrálny nervový systém a sú užitočné ako činidlá proti úzkosti.

V US patente č. 4 281 000 (Dusza a ďalší) sú zverejnené pyrazolo (1,5-a) pyrimidínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený pri všeobecných vzorcoch (I) a (II), ktoré majú anxiolytickú účinnosť.

V US patentovej prihláške s poradovaným číslom 07/278, 296, Epstein a ďalší, podanej 30. novembra 1988, ktorá bola teraz US patentovým úradom akceptovaná, sú zverejnené zlúčeniny so všeobecným vzorcom

kde

R¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a kde

R¹ a R,² ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nezávisle od seba predstavujú vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylskupinu, mono- alebo disubstituovanú benzoylskupinu, ktorá ako substituenty obsahuje alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, halogény, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny a skupiny s všeobecnými vzorcami í fl í íl

-C-CF₃, -C-CHg-Cl, -C-0-CH₂CH₃. -C-OCHgCClj,

alebo —^CHg) r R šou alkylsulfmyl- alebo arylnižšíalkoxyskupinou, ktoré sú užitočné ako adenozínové antagonisty a benzodiazepínové antagonisty.

V tejto súvislosti je tiež nutné uviesť US patent č. 4 614 732, ktorý uvádza N⁶-acenaftyladenozíny a ich analógy, ktoré sú užitočné pri znižovaní krvného tlaku cicavcov.

Žiadny z uvedených patentov nezverejňuje nové 2, 4, 8-trisubstituované-3H, 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-dióny a 2, 4, 8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-tioxo-3H, 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-óny podľa tohto vynálezu. S prekvapením sa zistilo, že diónové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú antihypertenznú účinnosť a sú užitočné ako prostriedky na liečenie kognitívnych a obdobných nervových porúch chovania cicavcov.

kde n predstavuje celé číslo od 1 do 3 a R predstavuje hydroxyskupinu, 4-morfolinylskupinu, lll-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymetylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom alkoxylovom zvyšku, alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu alebo mono- alebo disubstituovanú fenylskupinu obsahujúcu ako substituenty atómy halogénu alebo alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹ a R² dokopy spolu s pripojeným atómom dusíka predstavujú 4-morfolinylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom -N(CH₂)m, kde m predstavuje celé číslo od 2 do 6,

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

R⁴ predstavuje vodík, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu a

R⁵ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré sú užitočné pri liečení kognitívnych porúch a spriaznených nervových porúch chovania teplokrvných živočíchov.

V US patente č. 4 713 387 sú opísané triazolochinazolínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom

kde

R¹ predstavuje prípadne substituovanú fenyl-, pyridyl-, furyl-, tienylskupinu, dihydro- alebo tetrahydrofuranyl- alebo tienylskupinu, pyranyl- alebo O-ribofuranozylskupinu,

R² predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu,

X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu so všeobecným vzorcom NR³, kde R³ znamená vodík, nižšiu alkylskupinu, arylnižšiualkylskupinu, cykloalkylskupinu, nižšiu alkcnylskupinu, v ktorej je nenasýtená väzba oddelená od atómu dusíka a aspoň jedným nasýteným atómom uhlíka, nižšiu alkinylskupinu, v ktorej je nenasýtená väzba oddelená od atómu dusíka aspoň jedným nasýteným atómom uhlíka, arylskupinu, aminonižšíalkylskupinu, nižšiu alkylaminonižšíalkylskupinu, di(nižší alkylamino) nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu hydroxynizšíalkylskupinu a kruh A je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkyl-, nižšou alkoxy-, hydroxy-, halogén-, trifluórmetyl-, nitro-, amino-, nižšou alkyltio-, nižšou alkylsuflonyl-, nižPodstata vynálezu

V najširšom poňatí sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (III)

trrn , kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu obsahujúcu 1 až atómov uhlíka, karboxamidometylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, benzylskupinu alebo (4-nitrofenyl)metylskupinu,

R² a R³ predstavujú vodík alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R⁴ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom

kde každý zo substituentov R⁶ a R⁷ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v ktorej tak alkylový, ako aj acylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu alebo trifluórmetylskupinu, pričom ako halogén prichádza do úvahy chlór, bróm, fluór a jód, R⁴ ďalej predstavuje tiež 3-pyridylskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka,

A-B predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom -C=C- alebo CH-CH- a

D-E predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom C=X, kde X predstavuje kyslík alebo síru alebo skupinu so všeobecným vzorcom C-SR⁸, kde R⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.

Predmetom vynálezu sú špecificky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III’)

kde

R² a R³ predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R⁴ predstavuje 3-pyridylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom

kde každý zo substituentov R⁶ a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v ktorej tak alkylový, ako aj acylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu alebo trifluómetylskupinu, pričom ako halogén prichádza do úvahy chlór, bróm, fluór ajód a

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka a

A-B predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom -C=C- alebo CH-CH- a.

Ako konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa dáva osobitná prednosť, je možné uviesť:

7- (3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión; 7,8-dihydro-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión;

8- (2,5-dichlórfenyl)-2-metyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión; 4-metyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión; 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión; 4-(4-chlórfenyl)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión;

3- 5-dioxo-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-4(5H)-acetamid;

4- etyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión; 4-(4-nitrofenyl)metyl)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4II)-dión a 4-(fenylmelyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafty lén-3,5(4H)-dión.

Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky obsahujúce ako účinnú zložku nové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú účinnými antihypertenznými a nootropickými činidlami pre cicavce. Nakoniec sú predmetom vynálezu aj spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu.

Ďalej bude vynález podrobnejšie opísaný.

Predmetom vynálezu sú, ako už bolo uvedené, predovšetkým nové zlúčeniny, ktoré je možné chemicky charakterizovať ako 2, 4, 8-trisubstituované-3H, 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraazaacenaftylén-4, 5-dihydro-5-oxo- a 5-tioxo-3H, 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraazaacenafiylén-3-óny a ktoré nachádzajú použitie ako prostriedky na liečenie hypertenzie a/alebo ako prostriedky na liečenie kognitívnych a analogických nervových porúch chovania cicavcov.

Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu tiež nachádzajú použitie ako medziprodukty pri príprave svojich alkylovaných analógov.

Nové zlúčeniny podľa vynálezu je obvykle možné získať ako biele až žltkasté kryštalické pevné látky s charakteristickými teplotami topenia a absorpčnými spektrami. Obvykle sú rozpustné v organických rozpúšťadlách, ako sú nižšie alkanoly, acetonitril, chloroform, dichlórmetán, Ν,Ν-diemtylformamid, dioxán, toluén a pod., ale nie sú rozpustné vo vode.

Nové 2, 4, 8-trisubstituované-4, 5-dihydro-5-oxo- a 5-tioxo-3H, 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraazaacenaftylén-3-óny podľa tohto vynálezu je možné ľahko pripraviť tak, že sa (a) zlúčenina so všeobecným vzorcom

kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

G predstavuje etoxyskupinu alebo aminoskupinu NH₂nechá reagovať buď (b)(i) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R¹-NCO, kde R¹ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (III), za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom

hn — r¹ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

Et znamená etylskupinu a (b)(ii) reakčný produkt zo stupňa (b)(i) sa nechá reagovať s bázou za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom

kdeR¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam alebo (c) zlúčenina so všeobecným vzorcom

SK 279997 Β6

kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

G predstavuj e aminoskupinu NH₂nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom

X II z - c - z kde

Z predstavuje skupinu so vzorcom

kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

G predstavuje etoxyskupinu alebo aminoskupinu NH₂nechá reagovať s bázou, v prípade, že X predstavuje atóm síry, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom

kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a (e)(ii) produkt zo stupňa (e)(i) nechá reagovať s alkylačným činidlom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom

atóm chlóru alebo metoxyskupinu a

X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, buď (d)(i) v inertnom rozpúšťadle, v prípade, že X predstavuje atóm kyslíka, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam.

Prednostne sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu pripravujú spôsobom znázorneným na nasledujúcej schéme.

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a (d)(ii) produkt zo stupňa (d)(i) nechá reagovať s alkylačným činidlom za vzniku zlúčeniny so všeobecným

kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam alebo (e)(i) zlúčenina so všeobecným vzorcom

kdcR¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam pri všeobecnom vzorci (III),

X predstavuje atóm kyslíka alebo síry,

G predstavuje aminoskupinu alebo etoxyskupinu,

Y predstavuje bróm alebo jód a

Z predstavuje skupinu so vzorcom

\= atóm chlóru alebo metoxyskupinu.

Pri postupe (1), znázornenom v uvedenej reakčnej schéme, sa etylester 2,7-disubstituovanej 4,5-dihydro alebo

4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny (Va) (pripravený spôsobom opísaným v US patente č. 4 178 449) nechá reagovať so substituovaným izokyanátom so všeobecným vzorcom R'-NCO (IVa), kde R¹má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, zahrievaním zmesi do bodu varu pod refluxom počas 4 až 96 hodín. Získa sa etylester 4-substituovanej aminokarbonyl-4,5-dihydro alebo 4,5,6,7-tetrahydroparazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny (Hla). Tento etylester 4-substituovanej aminokarbonylzlúčeniny (Hla) sa potom nechá reagovať s bázou, ako napríklad hydroxidom sodným, pri miešaní pri asi 120 °C počas 2 až 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa oddelí, premyje vodou a potom ľadovou kyselinou octovou a potom pri vákuu sa vysuší. Získajú sa 2,4,8-trisubstituované 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5-(4H)dióny alebo 7,8-dihydro-2,4,8-trisubstituované-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dióny (la).

Alternatívne sa (2) 2,7-disubstituovaný 4,5-dihydro alebo 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5-a)pyrimidín 3-karboxamid (Vb) (pripravený redukciou pyrazolo (1,5-a) pyrimidínu spôsobom, ktorý opísali Tseng a ďalší v US patente č. 4 847 256) nechá reagovať s l,l’-karbonyldiimidazolom, fosgénom alebo dimetylkarbonátom a pod. (IVa), pod dusíkom v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad P-dioxáne alebo tetrahydrofuráne, zahrievaním na teplotu spätného toku počas 4 až 96 hodín. Získa sa príslušný 2,8-disubstituovaný-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5-(4H)-dión alebo 7,8-dihydro-2,8-disubstituovaný-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)dión (Illb). Dión (Illb) sa potom môže alkylovať pod dusíkom pri teplote miestnosti v rozpúšťadle, ako napríklad N,N-dimetylfomamide a pod., pri použití nátriumhydridu, ako bázy, alkylačným činidlom (Ha), ako je metyljodid, 2-jódacetamid, jódetán, 4-nitrobenzylbromid alebo benzylbromid a pod., počas 6 až 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získaná pevná látka sa premyje vodou, prefiltruje a prečistí konvenčným spôsobom pri použití rozpúšťadiel, ako je chloroform, dichlórmetán, éter, hexán, acetonitril, N,N-dimetylfomamid a pod. Získajú sa 2,4,8-trisubstituované 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaflylén-3,5-(4H)-dióny alebo 7,8-dihydro-2,4,8-trisubstituované-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafiylén-3,5-(4H)-dióny (Ib).

Pri postupe (3) sa redukovaný pyrazolo( 1,5-a) pyrimidin-3-karboxamid (Vb) v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad suchom tetrahydrofuráne alebo p-dioxáne a pod., mieša s nátriumhydridom pod dusíkom pri teplote asi -78 °C počas 20 minút až troch hodín. Potom sa pridá l,ľ-tiokarbonyldiitnidazol (IVb) a reakčná zmes sa za chladu mieša 1 až 3 hodiny a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ďalších 24 až 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, rozloží sa vodou a zmes sa neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón (Hlc) sa izoluje zrážaním alebo rozpúšťadlovou extrakciou, napríklad chloroformom a pod., po ktorej sa z extraktu odparí rozpúšťadlo. 5-Tioxozlúčenina (IIIc) v tetrahydrofuráne sa mieša s bázou, ako napríklad nátriumhydridom, asi 15 mi nút pri 0 °C a potom sa na reakčnú zmes pôsobí prebytkom alkylhalogenidu, ako napríklad metyljodidu, etyljodidu alebo etylbromidu. Reakčná zmes sa pri miešaní nechá počas 3 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa do rozpúšťadla, ako je chloroform a pod. Odparením rozpúšťadla sa získa 5-alkyltio-8-substituovaná-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ónová zlúčenina (Ic).(Ib).

4,5-Dihydropyrazolo( 1,5-a)pyrimidínové intermediáme zlúčeniny sa všeobecne pripravujú takto: pyrazolo(l,5-a)pyrimidín s vodíkom, fenylovou, substituovanou fenylovou alebo heteroarylovou skupinou v polohe C-7 a skupinou priťahujúcou elektróny v polohe C-3 sa nechá reagovať s nátriumkyanobórhydridom pri miešaní v ľadovej kyseline octovej, pod inertnou atmosférou, v ľadovom kúpeli počas asi jednej hodiny a potom pri teplote miestnosti počas asi 1 až 12 hodín a výsledná zrazenina sa oddelí a premyje vodou. Pevná látka sa rozpustí v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne alebo acetonitrile a pod., a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a odparí. Získaný surový dihydroprodukt sa prekryštalizuje z rozpúšťadla, ako je izopropylalkohol alebo acetonitril a pod., alebo zmesi rozpúšťadiel, ako napríklad zmesi éter-hexán, chloroform-metanol alebo Ν,Ν-dimetylfomamid-acetonitril a pod.

Keď sa dihydroprodukt redukuje trietylsilánom v trifluóroctovej kyseline pri 60 °C počas 1 až 24 hodín postupom, ktorý opísali Lanzilotti a ďalší v J. Org. Chem., 44, 4809 (1979) a reakčná zmes sa pri teplote okolia mierne zalkalizuje na (pH9) vodným hydroxidom draselným, vyzráža sa

4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5-a)pyrimidínový produkt, ktorý je možné izolovať a prečistiť kryštalizáciou alebo chromatografiou.

Pyrazolo(l,5-a)pyrimidíny sú opísané v US patentoch č. 4 178 449; 4 236 Ó05; 4 281 000a 4 521 422. Pripravujú sa kondenzáciou 3-aminopyrazolov a substituovaných 3-aminopyrazolov pomocou 1,3-karbonylových zlúčenín spôsobmi opísanými v J. Med. Chem., 18, 645 (1974); J. Med. Chem., 18, 460 (1975); J. Med. Chem., 20, 386 (1977); Svnlhesis, 673 (1982); a v odkazoch uvedených v týchto citáciách.

Použitie nátriumkyanobórhydridu v kyseline octovej predstavuje jednoduchý, účelný, miestne selektívny prostriedok na redukciu pyrazolo(l,5-a)pyrimidínov a ich derivátov nesúcich funkčné skupiny, ako sú halogénové, nitrilové, amidové, esterové, karboxylové a arylketónové skupiny, pri ktorých nedochádza k redukcii týchto skupín a pri ktorej nedochádza k redukcii týchto skupín a pri ktorej sa konečné produkty získavajú vo vyššom výťažku ako pomocou iných redukčných činidiel. O niektorých opísaných funkčných skupinách je známe, že dochádza k ich porušeniu inými redukčnými činidlami, za vzniku zmesí produktov, z ktorých je možné požadovaný produkt získať najprv časovo náročnými separačnými postupmi.

V niektorých prípadoch sa redukciou pyrazolo (1,5-a) pyrimidínových derivátov nátriumkyanobórhydridom v ľadovej kyseline octovej získajú tetrahydroderiváty spolu s dihydroderivátmi.

Iným účinným prostriedkom na redukciu pyrazolo(l,5-a) pyrimidínov je nátriumbórhydrid v ľadovej kyseline octovej. Napriek tomu, že je redukcia pri použití tohto činidla tiež účinná, nedosahujú sa pomocou nej výsledky, ktoré by boli porovnateľné s použitím nátirumkyanobórhydridu. Tento rozdiel môže byť spôsobený skutočnosťou, že nátriumkyanobórhydrid je v ľadovej kyseline stálejší ako nátriumhydroborát. Vynález sa však neviaže na platnosť tejto teórie. Tiež sa zistilo, že ak sa nechá reagovať ná

SK 279997 Β6 triumbórhydrid s pyrazolo(l,5-a) pyrimidinovým derivátom, ako je 7-(4-chlórfenyl)-5-metylpyrazolo(l,5-a)-pyrimidín-3-karbonitril alebo 7-(3-chlórfenyl)5-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitril v zmesi tetrahydrofurán: metanol (1:1) pri miešaní pri teplote miestnosti počas 24 hodín alebo pri 55 °C počas 6 hodín, získa sa príslušná tetrahydrozlúčenina.

Ešte ďalšou možnosťou redukcie pyrazolo(l,5-a) pyrimidínov alebo ďalšej redukcie 4,5-dihydro-pyrazolo(l,5-a) pyrimidínov až na 4,5,6,7-tetrahydroderiváty je katalytická hydrogenácia zlúčeniny. Katalytická hydrogenácia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa východisková zlúčenina pretrepáva vo vhodnom zariadení, ako napríklad Parrovom autokláve v prítomnosti rozpúšťadla, ako je etylacetát, Ν,Ν-dimetylfomamid a pod., a katalyzátora, ako napríklad 10 % paládia na uhlí v prítomnosti vodíka, ktorého tlak dosahuje 34,35 až 206 kPa, tak dlho, dokiaľ trvá spotreba vodíka a potom sa uskutočni oddelenie a prečistenie redukčného produktu konvenčnými prostriedkami.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnými hypotenznými činidlami, ak sa podávajú v netoxických dávkach cicavcom. Ich skúšanie na hypotenznú účinnosť bolo uskutočňované metódou, ktorú opísali P.S. Chán a D.W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6), 817-830 (1979). Na skúšanie sa použijú cicavce spontánne hypertezného potkana kmeňa Okamoto vo veku 16 týždňov, ktorých priemerný arteriálny krvný tlak jc 21,3 kPa + + 0,2 kPa. Na skúšanie každej zlúčeniny sa použije jeden až tri potkany. Potkanom sa podáva skúšaná zlúčenina žalúdkovou sondou vo forme suspenzie v 2 % predvarenom škrobe s koncentráciou 50 mg/ml v dávke 100 mg/kg telesnej hmotnosti, alebo v dávke nižšej, spolu s 0,9 % chloridom sodným v dávke 25 ml/kg telesnej hmotnosti. Druhá rovnaká dávka skúšanej zlúčeniny, bez prísady chloridu sodného, sa podá po 24 hodinách. Stredný arteriálny krvný tlak sa meria 28 hodín po podaní začiatočnej dávky spôsobom, ktorý opísali Chán Poorvin, pozri vyššie. Ak je to potrebné, opakuje sa postup ešte s druhým a tretím potkanom.

Výsledky skúšky na reprezentatívnych zlúčeninách podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

Tabuľka I Zníženie stredného arteriálneho krvného tlaku pri spontánne hypertenzných potkanoch

Zlúčenina

Stredný arteriálny krvný tlak v kPa (počet potkanov)

15,1(1)

17,3(2)

14,7(1)

8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5-(4H)-dión 4-etyl-8-(3-trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5-(4H)-dión 4-((4-nitrofenyl)metyl)-8-(3-trifluórmetyl)-fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafty lén-3,5-(4H)-dión

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú schopnosť zlepšovať nervovú funkciu u teplokrvných zvierat postihnutých neurologickými poruchami chovania, vrátane kognitívnej deteriorácie (zhoršenia rozoznávacích schopností). Tieto poruchy bývajú spojené so zníženou funkciou nervov, ku ktorej dochádza pri cerebrálnej insufíciencii, starnutí, demencii a podobných chorobách.

Pre meranie in vivo účinnosti liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém je užitočný test prežitia pri hypoxických podmienkach (Hypoxic Survival test), čo je test, pri ktorom sa zisťuje zvýšenie prežitia v hypoxickom prostredí pri použití skúšaných zlúčenín v porovnaní so známym parasympatomimetickým činidlom fyzostigmínom. Pri tejto skúške sa zisťuje zvýšený stupeň prežitia zvierat v hypoxickom prostredí po ošetrení skúšaným liečivom. Kontrolné zvieratá dostávajú namiesto liečiva len roztok kuchynskej soli.

Rozsiahle skúšanie ukázalo, že pri podmienkach 10 % kyslíka len 5 až 10 % kontrolných myší (ošetrených roztokom kuchynskej soli) prežije dobu 5 minút, pričom z myši ošetrených fyzostigmínom prežije 60 až 80 %. Liečivá sa injikujú intraperitoneálne skupinám myší 30 minút pred tým, ako umiestia do hypoxického prostredia a zisťuje sa stupeň ich prežitia. Výsledky, ktoré sa pri tomto teste dosiahnu, je možné vysvetliť tým, že liečivá zvyšujúce prežitie pri hypoxických podmienkach, bez vyvolávania sprievodnej depresie alebo vedľajších sedatívnych účinkov, majú svoj účinok preto, lebo zvyšujú mozgový metabolizmus, to znamená zlepšujú dodávku energie vzhľadom na dopyt a zachovávajú normálnu funkciu mozgu pri podmienkach zníženého metabolizmu energie. Pri danej závislosti mozgu od konštantnej dodávky energie môžu byť liečivá s týmito vlastnosťami ďalekosiahle terapeutické indikácie, ako je liečenie mozgovej mŕtvice, zatvorených úrazov hlavy a znižovanie škodlivých účinkov nedostatočnej mozgovej funkcie spojenej so starnutím. Tak napríklad u starých a senilných dementných ľudí prispievajú nedostatky metabolizmu energie podstatne k neurochemickej a neurofyziolgoickej disfunkcii spôsobenej starnutím.

Skupinám vždy 20 myší Royal Hart (vo veku 6 týždňov) sa intraperitoneálne vstriekne skúšaná zlúčenina v množstve 1 až 200 mg/kg 30 minút pred ich umiestnením do hypoxickej zmesi (10 % kyslíka, 90 % oxidu uhličitého) a meria sa prežitie po 5 minútach.

Separátnej skupine 20 myší sa intraperitoneálne vstriekne roztok soli (0,01 cm³/g telesnej hmotnosti) a ďalej sa s nimi zachádza uvedeným spôsobom.

Ešte ďalšej skupine 20 myší sa intraperitoneálne vstriekne 0,125 mg/kg fyzostigminu a ďalej sa s nimi zachádza uvedeným spôsobom.

Výsledky tejto skúšky, uskutočnenej na reprezentatívnych zlúčeninách podľa vynálezu, sú uvedené v tabuľke II.

Tabuľka II

Skúška prežitia pri hypoxických podmienkach

Zlúčenina	dávka mg/kg	počet preživších myší (%)
7,8-dihydro-8-(3-(trifluór-
metyl)-fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-	100	60
-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-

-dión

Ďalším testom in vivo, ktorým je možné skúšať mieru zníženia nervovej funkcie u cicavcov, je skúška spočívajúca v liečení amnézie vyvolanej anoxickým prostredím (Passive Avoidance Anoxic Induced Amnestia Test). Táto skúška sa používa na zistenie zníženia amnézie vyvolanej pri myšiach pôsobením anoxického prostredia po podaní skúšaného liečiva. Kontrolné zvieratá dostanú roztok kuchynskej soli, ktorý neobsahuje liečivo.

Pri teste sa myšiam dá šok a sleduje sa ich pasívne chovanie zamerané na to, aby sa vyhli ďalšiemu šoku. Skupiny 25 myši Swiss Webster v strednom veku (vek 9 mesiacov sa po jednej umiestnia do prednej komory dvojkomorovej debny a umožní sa im slobodne prechádzať do druhej komory. Hneď ako myš vkročí do zadnej komory, dvierka ju automaticky uväznia a myš dostane do labiek slabý elektrický šok (0,4 mA trvajúci 4 sekundy). Potom, ako myš dostane šok do labiek, umiesti sa najprv do anoxického prostredia (prostredie bez kyslíka) na 12 sekúnd, čím sa rýchlo vyvolá bezvedomie. Potom sa myš premiesti do hypoxického prostredia (15 % kyslíka) na 4 minúty, čím sa predĺži stav s nedostatkom kyslíka a myš sa udržiava v bezvedomí. Vlastné skúšanie sa uskutočňuje až po 24 hodinách. V tomto čase sa už všetky myši od pohľadu úplne spamätali z predchádzajúceho pôsobenia anoxického hypoxického prostredia. Skúšané zlúčeniny sa myšiam podávajú intraperitoneálne v dávke 10 až 200 mg/kg, 30 minút pred tréningom a skúšaním. Kontrolným myšiam sa intraperitoneálne injekciou podá len roztok kuchynskej soli v množstve 0,01 cm³/g telesnej hmotnosti.

tak v prípade tréningu, ako aj v prípade skúšania sa zaznamenáva latencia vstupu do zadnej komory. Predpokladá sa, že čím viac si zviera bude pamätať to, že dostalo šok, tým viac bude inhibovaný jeho vstup do zadnej komory a tým vyššia bude jeho latencia nového vstupu. Zlúčeniny sú považované za účinné, ak dôjde pri zvieratách k 30 % zlepšeniu v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým bol podaný len roztok kuchynskej soli. Výsledok tejto skúšky, uskutočnený na reprezentatívnej zlúčenine podľa vynálezu, je uvedený v tabuľke III.

Tabuľka III

Zníženie amnézie vyvolanej pôsobením anoxického prostredia

Zlúčenina	dávka mg/kg	počet preživších myší (%)
4-mctyl-8-(3-(trifluórmetyl)fe-
nyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra-	100	79
azaacenaftylén-3,5(4H)-dión

Zistilo sa, že nové zlúčeniny podľa vynálezu majú vysoko užitočnú aktivitu pri znižovaní zvýšeného krvného tlaku u cicavcov pri podaní v množstve v rozmedzí od asi 2,0 mg do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Prednostný režim dávkovania s cieľom dosiahnutia optimálnych výsledkov zahrnuje dávky od asi 50 mg do asi 750 mg. Používajú sa také jednotkové dávkovacie formy, aby sa subjektu s telesnou hmotnosťou asi 70 kg počas 24 hodinovej periódy podalo asi 200 mg až asi 3,0 g účinnej zlúčeniny.

Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení kognitívnych a podobných nervových porúch chovania u cicavcov pri dávkovaní v množstve od asi 5 do asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Prednostný režim dávkovania s cieľom dosiahnutia optimálnych výsledkov zahrnuje dávky od asi 10 mg do asi 50 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a deň. Používajú sa také jednotkové dávkovacie formy, aby sa subjektu s telesnou hmotnosťou asi 70 kg počas 24 hodinovej periódy podalo asi 700 mg až asi 3,5 g účinnej zlúčeniny.

Uvedený dávkovací režim na zníženie zvýšeného krvného tlaku a na liečenie nervových porúch chovania u cicavcov sa môže prispôsobiť tak, aby sa dosiahla optimálna terapeutická odpoveď. Tak napríklad sa môže počas dňa podávať niekoľko nižších dávok alebo sa môže dávka proporcionálne znížiť v závislosti od požiadaviek konkrétnej terapeutickej situácie. Veľkou praktickou výhodou je to, že je možné tieto účinné zlúčeniny podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, to znamená orálne, intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne.

Orálne sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podávať napríklad spolu s inertným riedidlom alebo spolu s asimilovateľným jedlým nosičom, alebo je možné ich u zatvoriť v tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsulkách. Tiež je možné ich lisovaním spracúvať na tablety alebo ich priamo podávať do potravy. S cieľom orálneho podávania sa môžu zlúčeniny miešať s excipientmi a zmesi sa môžu spracúvať na hltateľné tablety, bukálne tablety (na rozpustenie v ústach), pastilky, kapsulky, elixíry, suspenzie, sirupy, oblátky a pod. Takéto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % účinnej zlúčeniny. Obsah zmesi v jednotkovej dávkovacej forme sa samozrejme môže meniť a môže ležať v rozmedzí od asi 2 do asi 60 %, vztiahnuté na hmotnosť jednotkovej dávkovacej formy. Množstvo účinnej zlúčeniny v takýchto terapeuticky užitočných zmesiach by malo byť také, aby sa nimi mohla dosiahnuť vhodná dávka. Prednostne sa zmesi a prípravky podľa vynálezu vyrábajú tak, aby jednotková dávkovacia forma na orálne podávanie obsahovala asi 5 až 200 mg účinnej zlúčeniny.

Tablety, pastilky, pilulky, kapsulky a podobné formy môžu tiež obsahovať tieto látky: spojivá, ako napríklad tragant, arabskú gumu, kukuričný škrob alebo želatínu; excipienty, ak napríklad dikalciumfosfát; deziintegračné činidlá, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a pod.; mazadlá, ako je stearan horečnatý; sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín; aromatické látky, ako je pepermint alebo čerešňová prichuť. Ak je jednotkovou dávkovacou formou kapsulka, môže obsahovať okrem uvedených látok kvapalný nosič. Ďalej môžu byť prítomné aj iné látky, ako sú poťahy alebo látky inak modifikujúce fyzikálnu podobu jednotkovej dávkovacej formy. Tak napríklad tablety, pilulky alebo kapsulky môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvoma. Sirup alebo elixír môže obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu, ako sladidlo, metyl- a propylparabens, ako konzervačnú látku a farbivo a príchuť, ako napríklad čerešňovú alebo pomarančovú príchuť. Všetky látky používané pri výrobe jednotkových dávkovacích foriem by prirodzene mali byť farmaceutický čisté a v požívaných množstvách netoxické. Okrem toho je možné účinne zlúčeniny spracovať do prípravkov s retardovaným uvoľňovaním.

Účinné zlúčeniny je tiež možné podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Zo zlúčenín vo forme voľných báz alebo vo forme farmakologicky prijateľných solí je možné vo vode, prípadne za prísady povrchovo aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza, vyrábať roztoky alebo suspenzie. Takisto je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracúvať na disperzie v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a olejoch. Pri bežných podmienkach skladovania a používania obsahujú tieto prípravky konzervačné prostriedky brániace rastu mikroorganizmov.

Farmaceutické formy vhodné na injekčné použitie zahrnujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky, ktoré slúžia na prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií v mieste použitia. Vo všetkých prípadoch musí byť výsledná forma sterilná a dostatočne tekutá, aby ju bolo možné podávať injekčnou striekačkou. Musí byť tiež stála pri podmienkach výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné prostredie, ako je napríklad voda, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol) ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prednostnej realizácie. Príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklad 1

7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 3,0 g 7-(3-trifluónnetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitrilu (pripraveného podľa US patentu č. 4 236 005) a 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa počas 4 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa potom opatrne pri miešaní naleje do ľadovej vody. Vytvorená biela zrazenina sa oddelí, premyje vodou a potom sa premýva nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až sú premývacie lúhy neutrálne. Pevná látka sa zahreje s jedným litrom izopropylalkoholu a potom sa odfiltruje. Biela pevná látka, ktorá sa takto získa, sa vysuší pri vákuu. Titulná zlúčenina z tohto príkladu sa získa vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 256 až 258 °C.

Príklad 2

7-(2,5-dichlórfenyl)-2-metylpyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3karboxamid

Zmes 31,0 g 2',5'-dichlóracetofenónu a 25 ml N,N-dimetylfomamiddimetylacetalu sa zahrieva na parnom kúpeli počas 6 hodín a potom sa pri vákuu odparí do sucha. Zvyšok sa suspenduje v hexáne a odfiltruje sa. Získa sa 35,3 g 2',5'-dichlór-3-dimetylaminoakrylofenónu vo forme oranžových kryštálov s teplotou topenia 83 až 85 °C.

Zmes 12,2 g 3-amino-4-kyano-5-metylpyrazolu a 24,4 g 2',5'-dichlór-3-dimetylaminoakrylofenónu v 250 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieva 4 hodiny na parnom kúpeli. Zmes sa ochladí a produkt sa odfiltruje. Získa sa 21,28 g 7-(2,5-dichlórfenyl)-2-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitrilu vo forme špinavobielych kryštálov.

21,28 g takto získaného produktu sa rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej a zmes sa mieša počas 5 hodín. Roztok sa opatrne naleje na ľad. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa proudkt vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 234 až 236 °C.

Príklady 3 až 7

Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 1. Ďalšie pyrazolo (l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidy, ktoré sa pripravia z príslušných pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitrilov, sú uvedené v tabuľke IV.

Tabuľka IV

Pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3 -karboxamidy

Prik- zlúčenina ari

ČÍSlo

7fcnylpyrazoli;i(l,5-a)P^rlirliJín-3—karboxamid

2-netyl-7-f cnylpyr azc ílo<1. 5-a)pyr l.mldj.n--3-karboxamíd

7-( B-pyrldyllpyrazci Ju -

C1.S-a > pyrlmldín-3-karboxarr-id

G 7 C 4 -pyrldylJpyr azolon, b-a>pyrimiiJ±n-3V-GI-fluórfenyl>pyrazulo(1. 5-a)pyr j midíri-3-karboxatnid

R^M R³ teplota topenia

236-238. 5

233-235

H

394-396

247-249

Príklad 8

4.5- dihydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

10,0 g 7-(3-(trifluórmetyl)fcnyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 1) sa pod dusíkovou atmosférou mieša ako suspenzia v 120 ml ľadovej kyseliny octovej (ochladenej ľadovým kúpeľom). Potom sa k reakčnej zmesi po častiach pridá 5,5 g nátriumkyanobórhydridu a ďalších 80 ml ľadovej kyseliny octovej. Po jednohodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa zmes mieša 19 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí do sucha, k zvyšku sa pridá voda a vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Na vzniknutú pevnú látku sa pôsobí 100 ml acetonitrilu, produkt sa izoluje a vysuší sa. Získa sa 5,25 g titulnej zlúčeniny, ktorá má po prekryštalizovaní z acetonitrilu teplotu topenia 157 až 160 °C.

Príklad 9 7-(2,5-dichlórfenyl)-4,5-dihydro-2-metylpyrazolo( 1,5-ajpyrimid ín-3 -karboxamid

3,21 g 7-(2,5-dichlórfenyl)-2-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (z príkladu 2) sa suspenduje v 150 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa mieša pod dusíkom pri teplote miestnosti. Potom sa po častiach pridá 1,5 g nátriumkyanobórhydridu a v miešaní sa 3 hodiny pokračuje. Reakčná zmes sa pri vákuu odparí do sucha, k zvyšku sa pridá voda a získa sa biela zrazenina. Pevná látka sa oddelí a rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa organická fáza vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí pri vákuu, pričom sa získa 2,95 g titulného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 93 až 96 °C.

Príklad 10

4.5- dihydro-7-(3-pyridyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

20,0 g 7-(3-pyridinyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 5) sa suspenduje v 200 ml ľadovej kyseliny octovej pri mieša ní pod dusíkom pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridá 14 g nátriumkyanobórhydridu (po častiach) a zmes sa mieša 3 hodiny. Zmes sa nechá 16 hodín stáť pri teplote miestnosti. A potom sa odparí do sucha. Pridá sa voda a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného až do pH 8,0. Vyzráža sa živičná pevná látka. Pevná látka sa odfiltruje a rozpustí v acetonitrile. Acetonitril sa odparí a získa sa 10,0 g žltej pevnej látky (podiel A). Vodný filtrát sa odparí do sucha a extrahuje sa acetonitrilom. Odparením extraktu sa získa žltá pevná látka živičnatej povahy (podiel B). Podiely A a B sa spoja a triturujú s izopropylalkoholom. Izoluje sa žltá pevná látka, ktorá po vysušení poskytne 6,19 g požadovaného produktu. Po prekryätalizovaní zo zmesi izopropylalkohol-acetonitril má produkt teplotu topenia 182 až 184 “C.

Príklad 11 7-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydropyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

163,3 g 7-(3-fluórfenyl)-pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 7) v jednom litri ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti a k zmesi sa pridá 83,6 g nátriumkyanbórhydridu (po častiach) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 16 hodín, potom sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a triturujú s nasýteným roztokom hydrogcnuhličitanu sodného tak dlho, dokiaľ sa nedosiahne pH 7 až 8. Kryštály sa premyjú vodou a pri vákuu vysušia. Získa sa 63,0 titulného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 122 až 125 °C.

Príklad 12

Etylester 4,5-dihydro-7-(3-trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny

K 20,0 g etylesteru 7-(3-trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny (US patent č. 4 178 449 príklad 16) sa pri miešaní v 100 ml ľadovej kyseliny octovej a pri chladení vodným kúpeľom po častiach pridá 10,0 g nátriumkyanbórhydridu (pod atmosférou dusíka). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení zmesi vo vákuu sa získa olej ovitý produkt, ktorý po spracovaní vodou stuhne. Pevná látka sa odfiltruje a mieša sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa pevná látka opäť odfiltruje, premyje vodou a pri vákuu vysuší. Získa sa biela pevná látka. Po jej prekryštalizovaní z izopropylalkoholu sa získa 18,2 g požadovaného produktu s teplotou topenia 108 až 110 °C.

Príklad 13

4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

Roztok 3,44 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (z príkladu 8) v 40 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pod dusíkom a zahrieva na 60 °C v olejovom kúpeli. Potom sa pridá 5,0 ml trietylsilánu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí a opatrne naleje do kadičky obsahujúcej 25 % vodný roztok hydroxidu draselného a drvený ľad. Produkt, ktorý sa vyzráža, sa extrahuje do chloroformu a extrakt sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa pri vákuu odparí. Získané kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi toluén-hexán. Získaný produkt má teplotu topenia 152 až 154 °C.

Príklad 14

8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K miešanej zmesi 10,0 g 4,5-dihydro-7-(3-trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu pripraveného spôsobom opísaným v príklade 8) v 200 ml dioxánu sa pri teplote miestnosti a pod dusíkom pridá 20,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Zmes sa 5 hodín vari pod spätným chladičom a potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí do sucha pri vákuu a k zvyšku sa pridá prebytok vody. Vzniknutá biela pevná látka sa oddelí a prekryštalizuje zo zmesi acetonitril-etanol. Získa sa 6,5 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 260 až 262 °C.

Príklad 15

7,8-dihydro-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K 3,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 13) suspendovanému v 40 ml tetrahydrofuránu sa po častiach pod dusíkom pridá 8,0 g l,ľ-karbonyldiimidazolu a 60 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 96 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a získaná biela zrazenina sa odfiltruje. Na zrazeninu sa pôsobí 10 ml vody, zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa vysuší. Získa sa 1,05 g požadovaného produktu vo forme pevnej bielej látky s teplotou topenia 297 až 300 °C.

Príklad 16

8-(2,5-dichlórfenyl)-2-metyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K 3,0 g 7-(2,5-dichlórfenyl)-4,5-dihydro-2-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 9) suspendovanému v 100 ml suchého p-dioxánu sa pri miešaní pod dusíkom pridá 8,0 g l,ľ-karbonyldiimidazolu. Zmes sa odparí do sucha a na zvyšok sa pôsobí vodou, aby sa rozložil nadbytok l,ľ-karbonyldiimidazolu. Zvyšná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 1,6 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etanol-acetonitril. Jeho teplota topenia je potom 205 až 209 °C.

Príklad 17

4-metyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyIén-3,5(4H)-dión

K zmesi 2,0 g 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu (príklad 14) v 20 ml Ν,Ν-dimetylfomamidu sa pri miešaní pod dusíkom pridá 270 mg 60 % nátriumhydridu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, aby vznikol anión a potom sa k nej pri miešaní injekčnou striekačkou pridá 0,5 ml metyljodidu. Zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalších 0,5 ml metyljodidu a v miešaní sa 16 hodín pokračuje. Zmes sa vleje do vody a vzniknutá biela zrazenina sa oddelí, premyje vodou a pri vákuu vysuší. Prekryštalizovaním z izopropylalkoholu sa získa 1,5 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 190 až 192 °C.

Podobným spôsobom sa 1-jóddekán pridá k uvedenému aniónu za vzniku 4-decyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu.

SK 279997 Β6

Príklad 18 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

Zmes 4,0 g 4,5-dihydro-7-(3-pyridyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 10), 80 ml suchého p-dioxánu a 10,0 g l,l'-karbonyldiimidazolu sa varí pod refluxom počas 5 hodín. Potom sa pridá ďalších 5 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a v zahrievaní sa pokračuje ďalších 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a pri vákuu vysuší. Získajú sa 2,0 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 299 až 295 °C.

Príklad 19 4-(4-chlórfenyl)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

Zmes 5,0 g ctylesteru 4,5-dihydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 12) a 2,5 g p-chlórfenylizokyanátu v 40 ml toluénu sa 16 hodín varí pod refluxom. Reakčná zmes sa pri vákuu odparí do sucha a k zvyšku sa pridá voda. Zmes sa extrahuje chloroformom, organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Odparením filtrátu sa získa 8,51 g žltého oleja, ktorá sa trituruje s dietyléterom, pričom sa vyzráža biela pevná látka. Pevná látka sa oddelí a pri vákuu vysuší. Získa sa 2,0 g etylesteru 4-(((4-chlór-fenyl)amino)karbonyl)-4,5-dihydro-7-(3-(trifluórmetyl)-fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 163 až 165 °C.

1,0 g množstva predchádzajúcej zlúčeniny v 20 ml 5 % vodného hydroxidu sodného sa mieša a zahrieva na olejovom kúpeli 3 hodiny na 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom vznikne biela pevná látka. Pevná látka sa oddelí, premyje vodou a potom ľadovou kyselinou octovou. Produkt sa vysuší pri vákuu. Získa sa 700 mg požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje z toluénu. Teplota topenia produktu je 177 až 180 °C.

Príklad 20

3,5-dioxo-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-acetamid

K miešanej zmesi 5,0 g 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14) v 50 ml suchého Ν,Ν-dimetylfomamidu sa pod dusíkom pridá 800 mg 60 % nátriumhydridu (disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 3,4 g 2-jódacctamidu a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha a potom sa na ňu pôsobí vodou. Získaná pevná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 5,0 g požadovaného produktu vo forme bielej látky. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi acetonitril -N,N-dimetylfomamid-voda. Jeho teplota topenia je 282 - 284 °C.

Príklad 21 4-etyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K miešanej zmesi 5,0 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14) v 50 ml suchého Ν,Νdimetylfomamidu sa pod dusíkom pridá 800 mg 60 % nátriumhydridu (disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa 2 ho diny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 10 ml jódetánu a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha, spracuje vodou a izolovaná živičná pevná látka sa rozpustí v chloroforme. Extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným. Potom sa extrakt odparí a olejovitý produkt sa trituruje so zmesou dietyléter-hexán. Vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje. Ako požadovaný produkt sa získa 2,0 g bielej pevnej látky. Látka má po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 161 až 163 °C.

Príklad 22 4-((4-nitrofenyl)mctyl)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K miešanej zmesi 5,0 g 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14) v 50 ml suchého Ν,Ν-dimetylfomamidu sa pod dusíkom pridá 800 mg 60 % nátriumhydridu (disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 3,3 g 4-nitrobenzylbromidu v 10 ml N.N-dimetylfomamidu a zmes sa mieša ďalších 40 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa pri vákuu odparí do sucha, potom sa na ňu pôsobí vodou za vzniku hnedastej pevnej látky. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Potom sa táto pevná látka opäť rozpustí v dichlórmetáne a nechá sa prejsť krátkym stĺpcom kremičitanu horečnatého. Eluát sa pri vákuu odparí. Získa sa 5,9 g požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi izopropylalkohol-etylacetát. Jeho teplota topenia je 184 až 186 °C.

Príklad 23 4-(fenylmetyl)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión

K miešanej zmesi 4,0 g 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-diónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14) v 40 ml suchého Ν,Ν-dimetylfomamidu sa pod dusíkom pridá 650 mg 60 % nátriumhydridu (disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 2,5 g benzylbromidu a potom sa zmes mieša 40 hodín.

Zmes sa pri vákuu odparí do sucha a spracuje sa vodou. Získaná biela zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší vzduchom. Pevná látka sa rozpustí v chloroforme, roztok sa vysuší bezvodým síranom sodný a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí pri vákuu. Získa sa 7,0 g oleja, ktorý sa rozotrie so zmesou dietyléteru a hexánu za vzniku bielej pevnej látky. Pevná látka sa oddelí, rozpustí v malom množstve horúceho toluénu a prefiltruje sa cez kremičitan horečnatý. K filtrátu sa pridáva hexán, dokiaľ sa tvorí biela zrazenina. Zmes sa ochladí ľadom a požadovaný produkt sa odfiltruje. Po vysušení sa získa 1,5 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 144 až 146 °C.

Príklad 24

4,5-dihydro-5-tioxo-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylén-3 -ón

K miešanému roztoku 1,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karbox-amidu (pripravenému spôsobom opísaným v príklade 8) v 30 ml suchého tetrahydrufuránu, ochladenému na -78 °C, sa pridá 286 mg 60 % nátriumhydridu (vo forme disperzie

SK 279997 Β6 v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas 30 minút, pridá sa k nej 637 mg l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu, nechá sa pomaly ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 36 hodín. Zmes sa rozloží vodou, neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa chloroformom. Po odparení extraktu pri vákuu sa získa 934 mg požadovaného produktu.

Príklad 25

5-(metyltio)-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón

K roztoku 100 mg 4,5-dihydro-5-tioxo-8-(3-trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaňyIén-3-ónu (príklad 24) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na 0 °C, sa pridá 13 mg nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C, pridá sa prebytok metylj odídu, zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 3 hodiny. Potom sa zmes rozloží vodou a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa odparí pri vákuu. Získa sa 47 mg požadovaného produktu s teplotou topenia 234 až 237 °C (pri rozklade).

Príklad 26

4,5-dihydro-8-fenyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón

Zmes 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenyl-pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklad 25 US patentu č. 4 847 256) a 304 ml suchého tetrahydrofúránu sa pri miešaní ochladí na -78 °C pod dusíkovou atmosférou a potom sa k nej pridá 2,17 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C, pridá sa 4,84 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu v jednej dávke a teplota sa počas 2 hodín udržiava na -78 °C. Potom sa teplota pomaly nechá narásť na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa rozloží 500 ml vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa odfiltruje, trituruje s éterom, opäť odfiltruje a vysuší. Získa sa 3,2 g požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 289 až 291 °C.

Príklad 27 8-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3 -ón

Zmes 63,0 g 7-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydropyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 11) a 2,5 litra suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na -78 °C a potom sa k nej pridá v jednej dávke 18,0 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri -78 °C počas 1,5 hodiny, potom sa k nej pridá 40,0 g Ι,Γ-tiokarbonyldiimidazolu a v miešaní sa pokračuje pri -78 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 48 hodín a potom sa reakčná zmes rozloží 2,5 1 vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštalická pevná látka, ktorá vznikne, sa oddelí, premyje éterom a vysuší sa. Získa sa 54,6 g požadovaného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 298 až 300 °C.

Príklady 28 až 30

2-Metyl-3-dimetylaminokrylofenón sa nechá reagovať s 3-amino-4-kyanopyrazolom v ľadovej kyseliny octovej postupom opísaným v US patente č. 4 236 005. Získa sa príslušný 6-metyl-7-(substituovaný fenyl)pyrazolo (1,5-a)pyrimidín-3-karbonitril, uvedený v tabuľke V.

Tabuľka V

Prí-	2-metyl-3-	výsledný produkt teplota to-
klad	-dimetyl a-	penia (°C)
číslo	minoakrylofenón
28	3'-trifluórme-	6-mety 1-7-((3- 158-160
	tyl-	-trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitril
29	4'-chlór-	6-metyl-7-(4-chlórfe- 161-163 nyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karbonitril
30	3'-chlór-	6-metyl-7-(3-chlórfe- 206-208 nyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karbonitril

Príklad 31

6-Metyl-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 27,6 g 6-metyl-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitrilu a 175 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa opatrne vleje pri miešaní do ľadovej vody. Biela zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa oddelí, premyje vodou a potom sa premýva nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného tak dlho, dokiaľ nie sú premývacie lúhy neutrálne. Pevná látka sa zahrieva s 1 litrom izopropylalkoholu a potom sa odfiltruje. Výsledná pevná biela látka sa vysuší pri vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 237 až 239 °C.

Príklady 32 až 33

Opakuje sa postup opísaný v príklade 31, pričom sa hydrolyzuje 6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karbonitril na príslušný karboxamid. Výsledky sú uvedené v tabuľke VI.

Tabuľka VI

Prí-	karbonitril karboxamid	teplota to-
klad číslo	6-metyl-7-(4- 6-metyl-7-(4-chlórfe-	penia (°C)
32	-chlórfenyl)- nyl)-pyrazolo( 1,5-a)pyrazolo(l,5- pyrimidín-3-karbox-a)pyrimidín- amid -3-karbonitril 6-metyl-7-(3- 6-metyl-7-(3-chlórfe-	276-277
33	-chlórfenyl)- nyl)pyrazolo(l ,5-a)pyrazolo(l,5- pyrimidín-3-karbox-a)pyrimidin-	211-213

SK 279997 Β6

-3-karbonitril amid

Príklad 34

4,5-Dihydro-6-metyl-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidín-3-karboxamid

18,7 g množstvo 6-metyl-7-(3-trifluórmetylfenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 31) sa vo forme suspenzie v 200 ml ľadovej kyseliny octovej pri chladení ľadom mieša pod dusíkom a potom sa k reakčnej zmesi po častiach pridá 3,67 g nátriumkyanobórhydridu. Po jednej hodine miešania v ľadovom kúpeli sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 4,5- hodiny. Roztok sa odparí do sucha, pridá sa voda a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom opäť vodou. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán. Získa sa 16,2 g požadovaného produktu s teplotou topenia 200 až 202 °C.

Príklady 35 až 36

Opakuje sa postup opísaný v príklade 34, pričom sa redukuje 6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)pyrimidín na príslušný 4,5-dihydro-6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)-pyrimidín. Výsledky sú uvedené v tabuľke VII.

Tabuľka VII

prí-	Pyrazolo(l,5- 4,6-dihydropyrazo-	Teplota to-
klad	-a)pyrimidín lo(l,5-a)pyrimidín	penia (°C)
číslo	6-metyl-7-(4- 4,5-dihydro-6-metyl-
35	-chlórfenyl)- -7-(4-chlórfenyl)pyrazolo(l,5- pyrazolo(l,5-a)-ajpyrimidín- pyrimidín-3 -karbox-3-karbox- amid amid 6-metyl-7-(3- 4,5-dihydro-6-metyl-	210-212
36	-chlórfenyl)- -7-(3-chlórfenyl)pyrazolo(l ,5- pyrazolo( 1,5-a)pyri-a)pyrimidín- midin-3-karboxamid -3-karbox-	197-200
	amid

Príklad 37 8-((3-trifluórmetyl)fenyl)-4,5-dihydro-7-metyl-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón

Zmes 5,0 g 7-((3-trifluórmetyl)fenyl)-4,5-dihydro-6-metyl-pyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 34) a 0,2 g litra suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na -78 °C a potom sa k nej naraz pridá 1,43 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri -78 °C počas 1,5-hodiny, pridá sa k nej 3,19 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu a v miešaní pri -78 °C sa pokračuje počas 2 hodín. Potom sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a po 48 hodinách miešania sa reakčná zmes rozloží prídavkom 0,5 1 vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštalická pevná látka, ktorá vznikne, sa oddelí, premyje éterom a vysuší sa. Získa sa 4,0 g požadovaného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 269 až 271 °C.

Príklad 38 8-(4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-7-mctyl-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón

Zmes 5,0 g 7-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 35) a 0,2 litra suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na -78 °C a potom sa k nej naraz pridá 1,43 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri -78 °C počas 0,5 hodiny, pridá sa k nej 3,19 g l,l'-tiokarbonyldiimidazolu a v miešaní pri -78 °C sa pokračuje počas 2 hodín. Potom sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a po 48 hodinách miešania sa reakčná zmes rozloží prídavkom 0,5 1 vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštalická pevná látka, ktorá vznikne, sa oddelí, premyje éterom a vysuší sa. Získa sa 4,2 g požadovaného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 283 až 285 °C.

Príklad 39 8-(3-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-7-metyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón

Zmes 5,0 g 7-(3-chlórfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo(l,5-a)pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 36) a 0,2 litra suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na -78 °C a potom sa k nej naraz pridá 1,45 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri -78 °C počas 0,5 hodiny, pridá sa k nej 3,19 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu a v miešaní pri -78 °C sa pokračuje počas 2 hodín. Potom sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a po 48 hodinách miešania sa reakčná zmes rozloží prídavkom 0,5 1 vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštalická pevná látka, ktorá vznikne, sa oddelí, premyje éterom a vysuší sa. Získa sa 4,0 g požadovaného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 289 až 291 °C.

Citácia patentov, patentových publikácií a iných publikácii v opise nahradzuje prenesenie celého textu týchto publikácií do opisu tohto vynálezu a má rovnaký význam.

Na základe uvedeného podrobného opisu vynálezu môže odborník vynález rôznym spôsobom obmieňať a modifikovať. Všetky takéto modifikácie a obmeny vynálezu patria do rozsahu jeho ochrany, ak sú urobené v duchu vynálezu a vzťahujú sa na ne nasledujúce patentové nároky.

Claims

1. 2,4,8-Trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-óny so všeobecným vzorcom (Ilľ) a ich farmaceutický vhodné soli, kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, karboxamidometylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, benzylskupinu alebo (4-nitrofenyl)metylskupinu,

SK 279997 Β6

R⁴ predstavuje 3-pyridylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom kde každý zo substituentov R° a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v ktorej tak alkylový, ako aj acylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu alebo trifluórmetylskupinu, pričom atómom halogénu je atóm chlóru, brómu, fluóru a jódu a

A-B predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom -C=C- alebo -CH-CH-.

2. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón podľa nároku 1, ktorým je7,8-dihydro-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

3. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 4-metyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylcn-3,5(4II)-dión alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

4. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ónpodľa nároku 1, ktorým je 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

5. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3,5(4H)-dión alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

6. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 4-etyl-8-(3-(trifluórmetyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafty lén-3,5(4H)-dión.

7. Spôsob výroby 2,4,8-trisubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylén-3-ónov so všeobecným vzorcom (Ilľ) podľa nároku 1 kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu obsahujúcu 1 až

10 atómov uhlíka, karboxamidometylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, benzylskupinu alebo (4-nitrofenyl)metylskupinu,

R⁴ predstavuje 3-pyridylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom kde každý zo substituentov R⁶ a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v ktorej tak alkylový, ako aj acylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu alebo trifluórmetylskupinu, pričom atómom halogénu je atóm chlóru, brómu, fluóru a jódu a

A-B predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom -C=C- alebo CH-CH-, vyznačujúci sa tým, že sa (a) zlúčenina so všeobecným vzorcom kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

G predstavuje etoxyskupinu alebo aminoskupinu NH₂nechá reagovať buď (b)(i) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom R’-NCO, kde R¹ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (ΙΙΓ), za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a

Et znamená etylskupinu a (b)(ii) reakčný produkt zo stupňa (b)(i) nechá reagovať s bázou za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom kdeR¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam alebo (c) zlúčenina so všeobecným vzorcom

SK 279997 Β6 kde R², R³, R⁴, R⁵ a Λ-B majú uvedený význam a

G predstavuje aminoskupinu NH₂nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom

O

I) z - c - z kde

Z predstavuje skupinu so vzorcom atóm chlóru alebo metoxyskupinu, (d)(i) v inertnom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam a (d)(ii) produkt zo stupňa (d)(i) nechá reagovať s alkylačným činidlom schopným zaviesť zvyšok R¹ za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A-B majú uvedený význam.

8. Nootropicky prostriedok na liečenie kognitívnych porúch u ľudí a iných cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v nároku 1 v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.