PT96805B

PT96805B - Processo para a preparacao de 2,4,8-tri-substituido-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftileno-3,5-(4h)-dionas

Info

Publication number: PT96805B
Application number: PT96805A
Authority: PT
Inventors: Shin-Shyong Tseng; Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1998-07-31
Also published as: US5013737A; AU7122591A; FI93963B; JPH04211086A; PL166100B1; PT96805A; HUT60500A; NO177749B; IL97289A; DE69125962T2; ES2102371T3; NZ237123A; JP3046851B2; HU910584D0; IL97289A0; NO910686D0; EP0443312A3; SK279997B6; GR3024063T3; CA2036589A1

Description

AMERICAN CYANAMID COMPAMY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2_?4₉8-TRI-SUBSTITUíD0”3H₅6H~ 1,4 „ 5a, Sa-TETRA-AZA-ACENAFT í LENO-3,5- < 4H) -D I OiMAS (j^RIA^ESCRITIVA

RESUMO

O preserste invento diz respeito a um processo para a preparação de novas 254₅8-tri-subsfcituído-3H_sóH“l _s4_!t5a_?Sa“tetra·” -asa-scsnaftileno—3,5í4H)—dionas, as quais sSc agentes anti-hipertensivos e ansiolíticos úteis.

Estes compostas apresentam a -fórmulas

em que Rj é ssleccionado a partir de um grupo consistindo eni hidrogénio, alquilo C, a C_ifí, carbaxamidometilo, A-clorofenilo,

benzilo e C4-nitrofenil hnetilos R.-, e R\ são hidrogénio ou. alquilo C, a CU 5 F alquilo f-íl-áí .5—piritíinilos Rnr é hidrogénio ou a C -... í fi-B é -OC-R.,.- ou -CH-CH í FU) - = referido processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto da fórmula.!;

onde G é éster etílico ou NtL· com um campo? seguido de reacção do produto obtido com um« rormui

--NCO base .

\

- t

ύ, nresen te Aplicação da Patente aplicação é uma continuação em parte da nos uScsdos únxuos da America, série r>to.,

07/278 296, publicada em óO de Novembro, 1988, aqora permitida.

que por sua vez é uma continuação em parte da Aplicaç

Ud

Patente dos Estados Unidos da América No. ¢5//158 448, publicada presente invento refere—se a novos compostos orgânicos e mais particularmenfe a novas 2₃4,8-tri-substituidO“3H₅6H-1,4,5a,Sa-tetra-aza-acenafti1eno-3,5-C 4H)-d ionas e 2,4,8-tri-substituído-4,5-di-~bldro-5—fc ioxo-3H,6H-í , 4,5a,Sa-tetra-aza-acenaftilen-3-onas, que são úteis como agentes anti—hipertensos e/oi agentes para o tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relacionados em mamíferos rios., :: omo i n t e r med i -2. ~

BASE DO INVENTO i=. conhecido no dominio utinzer composcos orgânica como agentes anti—hipertensos e/ou agentes para o tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relativos a mamíferos,

Duszs b colah., na P; América No. 4 236 0©5 revelam pirazolo Cl_?5~a) pirimidinas CI>

:e dos Estados Unidos da compostos substituídos de

Lmidazo pirimidina

CII) das fórmulass

em que R carbono; fenilo.

é hitíraoénio ou. R__t έ seleccionado

Xm orto-trif1uorometi meta-metoxi feni los R_. è hidrogénio, uictnuAftíiiiO, carbaínoxío ou aiquiio alquile a. partir 1fenilo.

contendo ds 1	a 3 átomos	tí©
de um qrupo	c onsistindo	QS?
me i a ~ t r i f 1uor	orne t i1feni1o	3
f 1 uoroc 1 oro,	bromo, cia	no a
contendo de í	-3 3 àtOíBOS	de
r d© tiro nrupc	c on '31. 3 ~L i. n d o	de

carbono; e R.„ é seleccionado a oarti 4 hidrogénio, fluo-ro, cloro, formilo, tilo, N - h i d roxiforraimidoílo, a. 1 qui 1 o carboxilo, ciano, hidroxime— contendo de 1 a 3 átomos ds caroono,

0 ο

II II II

-C-R, -C-O-R, -CH₂-O-R, -CH=N-O-R,-C-O-fCH₂>pO-R_r

II

-C-0-(CH₂)₂-NH-R or

II c-o-(ch₂)₂ z

N em que R é alquilo contendo de í que possui activids.de no sistema agentes ansioli ticos.

acornos de nsrvt

C&\ l al

Di

Cm

América No, 4 281 000, re dina da fórmulas

ΠΟ:

rs Patente dos fc.sta.do-s Unidos a os compostos pirasoloCl_s5~aípirimi·

em que é hidrogénio ou alquilo x — carbono? R._. è seleccionaddo a sart entendo de de um qrutl·

s. tom os ; »4 .-t

em que R' é hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono? R._? é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianom®tilo, carbamoílo ou alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono? R„ é seleccionado a partir da um grupo consistindo de hidrogénio., fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N—hidroxiformimidoilo, alquilo contendo ds 1 a 3 átomos de carbono,

0 0

II II II

-C-R, -C-0-R,-CH₂_0-R, -CH=N-O-R, -C-O-(CH₂-à^-O-R,

II

-C-Q—(ΌΗ2) 2 -NH-R and -C-0—f-CH

em que R é alquilo contendo de 1 s 3 átomos de carbono? que possui actividade ansiol£tica=

Dussa e colato, na Patente dos Estados Unidos da América No. 4 178 449, descrevem as pirasoloí 1. ,5-a)pirimidinas substituídas e imidazoí1,5-a)pirimidinas da fórmula

R,

em que R,,, R-, e são coiso atrás definidos em relação às fórmulas (I) e ί 11 > g que possui actividade ansiolítica»

Epstein e colab», na Aolicação da Patente dos Estados Unidos da América Série Mo=07/278 296, publicada em 30 de Novembro, 1988, agora permitida, revelam os compostos da fórmula

R/ em que Rj e R-, são, cada um individualmente, seleccionados a partir de um grupo consistindo de hidrogénio, alquilo CC.j-C^}, benzoílu, bansoílo mono ou di—substituído em que os substitui n tes

StíO alquilo alcoxi CC.-C^jn aciloxi <ό~-0.-)₅ halogénio,, nitro ou trifluorometilo₃ s grupos das fórmulas

OU.

em que n é um numero inteiro de 1 a 3 e R é hidroxilo,, 4-morfoliηϊ1ο_? IH-imidazol-í-ilOg -CHíalcoxiíC^— CE) ).__I? e-hidroxihensiloj fenilo ou fenilo mono ou di-substituídoem que os substituintes são halogénio ou alquilo CC^-C^ls R^. s R._._; tomados juntamsnte com o seu azoto associado são 4-morfolinilo ou um grupo da fórmula -NíCH^,) em que m é um número inteiro de 2 a ó? R-,. ê hidrogénio ou alquilo CC^-C^)» R^ é hidrogénio,, halogénio,, alcoxi (C.-C^.)_?alquilo ou trifluorometiIo| s R-. é hidrogénio ou alquilo CCj-C^í? que são úteis no tratamento de doenças cognitivas e de comportamento neurológico relacionadas em animais de sangue quen te«

Francis e calab., na Patente dos Estados Unidos d-a América No. 4 713 387₅ revelam os compostos triasoloquinasolina da fórmula

em que Rj é fersilo substituído facultativamente., piridilo, furil tienilo, di-hidro ou tetra-hidrofuranílo ou tienilo, piranilo, ou O-ribofuranosilo? Rt, é hidrogénio ou alquilo inferior? X & oxigénio,, enxofre ou NR-_r onde R-f e hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, alqusnilo inferior, em que a ligação insaturada é separada do átomo de azoto pelo menos por um átomo de carbono satu.rci.do, alquinilo inferior em que a ligação insaturada é separada do átomo de azoto pelo menos por um átomo de carbono saturado, arilo, amino-alquilo inferior, alquil<inferior )am.ino-alqui lo inferior, di-alqui1 < inferior lamino-aIqui lo inferior ou hidroxi-alquilo inferior? e o Anel A é substituído ou não por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogénio, t.rif luorometi lo, nitro, arnino, tioalquilo inferior, alquil i inf eriorlsulfonilo, alquil<inferior>sulfinllo ou aril-alcoxi inferior? que são úteis como antagonistas de adenosina e antagonistas d e faen z od i a z e p i n a

Também & de referir Hamilton e eolab=, na Patsnts dos Estados Unidos da América No= 4 614 731, que descrevem as N^to-ace~ naftil adenosinas e seus análogos úteis para baixar a pressão sanguínea em mamíferos»

Nenhuma das patentes anteriores descreve as novas 2,4,8-tri-substituídas-3H,6H-1,4,5a,Sa-tetra-aza-acenafti1eno-3,1 0 —

5- ί 4Η) dionas ε 2,4, S-tri-substi tuídas-4 _sõ-di-hidro-õ-tioxo-3H6H-1,4,5a,8â-“tetra-asa-acenaf tileno-3-onas do presente invento. Surpreendsntemente, os compostos diona do presente invento possuem activida.de anti-hipertensa e sS.o úteis como agentes no tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relacionados s® mamá. feros | e os compostos 5-tioxo sao úteis como intermediários s no tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relacionados em mamíferos.

BEB3MS...5ÇLIJMVENTa

De acordo com o presente invento são obtidos compostos seleccionsdos a partir de um grupo consistindo dos que têm a fórmula CIII)

em que R^ é ssleccionado a partir de um grupo consistindo de hidrogénio_? alquilo contendo de i a 10 átomos de carbono, csrboxamidometilo. 4-clorofeniIo. benzilo e <4-nitroíeni 1 >metilog R_oe R-τ; podem ser hidrogénio ou alquilo contendo de í a 3 átomos de j carbonos; R^ é

onde R, & podem ssr iguais ou diferentes e sSo seleccionados a

O s partir de hidrogénio, balogénio, alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquil~N~acilamino, em que ambos alquilo e acilo t'ã'm de 1 a 3 átomos de carbono? nitro s trifluorometilo? e onde o balogénio é seleccionado a partir de cloro, bromo, flúor e iodo? também pode ser

3-piridinilo; R^ é hidrogénio ou alquilo contendo de í i átomos de carbono? A-B é -C=C~R^- ou -CH-CH-? D~E representa

C=X onde X é oxigénio ou contendo de 1 a 3 átomos d •cofre, ou C-SR^ onds

Cf srbono» alquilo ríí-i nr uQínpG&‘£Q fcf SB 1 BCCXOfsSQO urn grupo consistindo dos quo ishn a. fórmula *

r₂ o em que R« é seleccionado a

X hidrogénio, alquilo contendo xa/nidometi 1 o, 4~clorofenilo, parcir de um grupo consxstxndu de de 1 a 10 átomos de carbono, carfaobencilo e C4—-nitrofenil >metilo? R_, e

R-r são hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbonos R^ é 3-piridinilo ou

QX onde R& e R_? podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio, halogénio, alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, N-slquil-M-acilamino onde ambos alquilo e acilo têm de 1 a 3 átomos de carbono, nitro e trifluorometilo5 onde o halogénio é seleccionado a partir de cloro, bromo, flúor e iodos R=; é hidrogénio ou alquilo contendo de í a 1@ átomos de- carbono? e A-B é -C=--C-~R~_r- ou -CH--CH-.

I

R„,

São sspecialoísnte preferidos os compostos 7-<3-<tri~ fluorometi1)feni1)~3H,ôH~í,4,5a,Qa-tetra-aza-acenaftileno~3,5 C 4H>-diona ? 7,8-di~hidro-8-í3-trifluorometi1)feni1-3H,&H~1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaf ti 1 eno-3,5 (4H) -d iona ? 8- í 2,5-d iclorofeni1) -2-metil-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aca-acenaftileno-3,5(4H)-diona? 4-mstii-8-· C 3-trifluorometi 1) feni 1-3H, 6H-1,4,5a, Sa-tetra-aza-acenaftileno~3,5 (4H 3 ---diona 5 8-í 3-pirid íni1) -3H, 6H- 1,4,5a, 8a- tetra-aza-acenaf ti 1 eno-3,5 C 4H 3 -diona 5 4- í 4-c 1 orcfeni 13 -8- 3- (triτ Iuorometi 13 feni13-3H,fc-H-1,4,5a,Sa-tetra-aea-acenafti 1eno-3,5C4H>-diona? 3,5 -dioxo-8-(3-trifluorometi13feni13-3H,óH-i,4,5a,Sa-tetra-aza-acenafti 1eno-4C5H)-acetamida? 4-eti1-8-<3-ítrifluorometi 13 feni13~3H,óH~l,4,5a,Sa-tetra-aza-acenaf ti1eno-3,5(4H 3-diona ? 4-f ( 4-nitrofsnil z-metil 3-8-(3-( trif luorometi! 3f snil >-3H,6B~l ,4,5a,8a--tetrã-aza-acersaf ti 1 eno-3,5 C 4H 3 -d iona ? e 4- (feni Imeti 13 -8- (3- í tr if lu-

orometi 1) f en i 1) -aH, 6H-1,4,5a, tí-a-te tra-aza-acenaf tí 1 eno—3 , b C 4H) ~ -diona.

Também de acordo com o presente invento, são obtidas novas composições contendo os compostos que são úteis como agentes anti-hipertsnsos e como agentes não-otrópicos em mamíferos, e os métodos para o tratamento de hipertensão, e problemas cognitivos s de comportamento neurológico relacionados em mamíferos. Além disso, de acordo com o presente invento, são fornecidos processos para a produção dos compostos do presente invento» δε§£ΒΧ£^0_ϋΕΤΑυΐΑΠΑ_ΠΟ_ΙΗ\ίΟίΙΌ presente invento revela os novos compostos orgânicos, e mais particularmente dic respeito âs novas 2,4,8-tri-substituído-3H,άΗ·~ί ,4,3a,Sa-tetra~aza—acenaftileno~4_s5-di~hidro-S-oxo e 5-1 io;-;o~3H, 6H- 1,4,5aSa-tstra-asa-acsnaf ti 1 en-3-onas que são úteis como agentes anti-hipertensos para o tatamento de problemas cognitivos e ds comportamento neurológico relativos a mamíferos»

Alguns dos compostos do presente invento também tãm utilidade como inter?«ediários para a preparação dos seus análogos alquilados»

Ds novos compostos do presente invento são em geral obtidos sob a forma de sólidos cristalinos branco a amarelo pálido com pontos de fusão e espectros· de -absorção característiCQ5. S-ão geralffienta solúveis era solventes orgânicos tais como alcanóis inferiores, acetonitrilo, clorofórmio» diclorometano, N,N~dimef.il formamida, dioxana, tolueno ε análogos, mas são geralmente insolúveis em água»

As i iUVíSS

5-tioxo-3H_?êH“l,4,5a, invento podem ser f seguintes- esquemas re

ia··- c e χ. r a—a 2 a—a c en a T nioro-a-oxo .-onas ao jsen ts eparadas facilmente como apresentado nos ,cc. i on a 1 s qs r a a. s s

Ca) reacção de· um composto da fórmula o ride κ^_? R-_x? R^? C111) e (3 é éster

O

S? ÍL 2. J i c O C OH fc s omo •U MH.

II ts-âs definidos na

COfiU; OU οΓπι ila etílico e Rj è como atrás definido na fórmula Cíll) para produzir

CfoHi) um composto da fórmula Κ.,-MCO onde B é éster

F<j ê como at um composto da fórmula onde n<

R.~_s;, R

R„

I

HN-R como sr.r<à .HAUU □Et representa éster etílico., e

Cc) Lsin composto da fórmula

X

II z - c - z

du me

L.L □u snxotrsi uU

CdXi) num solvente inerte₅ onde fórmula oxigênxo_s para se obter um

agente ε ídHii} reacção do produto do passo Cd>Ci) com um le alquilação para se obter um composto da fórmula onde

R..

e í-i—fcj são como acras oetinicos? ou <e)Ci) com uma base, onde 3 da fórmula é enxofre, para se obter um onde

N

I .N,

r₂ s ,0

NH

R-ζτ, , FC- e K'~E= são como acras definiuos? e

·. -.j ís)íii) reacção do produto do passo Ce)Ci) com agente de alquilação para producir um composto da fórmulas

R2 S-CHj em que R.^_? R-,-, R^, R^ © A~ó sSo como atrás definidos,

Num exemplo preferido₅ os compostos do presente invento p©deni s©r ubeidos pelo sequxnte processo ,

R,—Β — R« g=nh₂

3Ζλ

ΣΤ

C ιι

Ο

3Tb

G = OBt

R|“NCO

0=C

HN Ela

I

Ri

NaOH

Io.

X

II

Ζ — C m»

Dioxano ou Tetra-hidrofurano

R|Y

Ha

NaH

DMF

x=s

ΜλΗ

THF

ch₃i

NaH

THF

IV em que Rj, R.-_l? R-,,, R^, R^ e A--B são caos atrás definidos na fórmula ÍIII), X é oxigénio ou enxofre, G é NFU ou éster etílico COEt), Y é bromo ou iodo e Z é

, cloro ou metoxi»

Como -aqui apresentado anteriormente, Cl) faz-se reagir um éster etílico do ácido 2,7-di-substituído 4,5-dihidro cu 4,5,6,7—tetra-hidropirazoloí1,5-a)pirimidina-3-carboxílico iVa) ( preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos da América No» 4 178 449) com um isoeianatc substituído da fórmula R..-MCO CIVa), onde R» é como atrás definido, num solvente inerte, tal como tolueno, por aquecimento á temperatura de refluxo durante 4 a 96 horas para se obter o correspondente éster etílico do ácido

4-substituído aminocarhonil“-4,5~di~hidro ou 4,5,6,7-tetra-hidropirazoloCí,5-a)pirifflidina-3-carboxílico ílílaj „ Faz-se depois reagir o éster etílico 4—substituído-aminocarbonilo CHIa) com uma base , tal como hidróxido de sódio, com agitação a cerca de 12$*C durante 2 a 5 horas« A mistura reaccional é depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente,. 0 sólido que se forma é recolhido, e lavado com água seguido por ácido acético glacial, e depois seco a vácuo para dar 2,4.₃8-tri~substituído-3H,6H-l ,4,5a,™ 8a- tet r a--a z a~aoena f t i I eno-3,5- i. 4H) dionas, a 7,8—d i -hi d ro--2,4,8t.ri-substi tu.ído-3H, 6H-1,4,5a., Sa-tetra-aza- acenaf ti leno- 3,5C 4H i dionas ílã).

Alternativamente, (2) faz-se reagir uma 2,7-di-substituído 4,5-dih.idro ou 4,5,6,7-tetra—hidropirazoloC 1,5-a)pirimidina-3-carboxamida CVb) (preparada pela redução de uma pirazolo(1,5-a)pirimidina pelo processo descrito por Tseng s colsb., na

Patente dos Estados Unidos da América No. 4 847 256), cais 1,1'-carbenildiimidazols, fosgênio, ou carbonato dimetílico e semelhantes (IVb), sob azoto num solvente inerte, tal como g-dioxano ou tetra-hidrofurano, por aquecimento ã. temperatura de refluxo durante 4 a 96 horas para se obter a correspondente 2_?8~di-sufas~ tituido-3H,6H-Í ,4,5a,8a-tetra-aza“5cenaftileno-3,5C4H)-diona ou a 7,8~d i-hidro-2,8-di-substi tuído-3H, 6H-1.,4,5a,Qa-tetra-aza-acenaftileno-3,5í4H)--diona C111 b). A dioria CIIIfa> pode ser depois alquilada sob azoto, à temperatura ambiente, num solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida e semelhantes, usando hidreto de sódio como base com um agente de alquilaçSo Cila), tal como iodeto de metilo, 2-iodoacetamida, iodoetano, brometo de 4-nitrobenzilo ou brometo de benzilo e semelhantes durante 6 a ís& horas. A evaporação do solvente dá um sólido que é lavado com égua, filtrado e purificado por um processo convencional usando solventes tais como clorofórmio, diclorometano, éter, hexano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e semelhantes para dar 2,4,8-tri-substitui~ do~3H,6H~1,4,5a,Sa-tstra-aza-acenaftileno-3,5 C 4H)-dionas ou as

7,S-di-hidro-2,4,8-tri-substi tuído-3H,6H-1,4,5a,Sa-tetra-aza-acsnaftilsno-3,5C4H5-dionas CIb). C3) Ou a pirazoIoC1,5-s)pirimidina-3-carboxamida reduzida (Vb) num sol vente inerte tal como tetra-hidrofurano seco ou p-dioxano e semelhantes, è agitada com hidreto de sódio sob azoto a uma temperatura, da cerca de -78*C durante 2@ minutos até 3 horas. Em seguida é adicionada l,í'-tiacarbonildiimidazole CJVb) e a mistura reaccional é agitada a frio durante í a 3 horas s depois deixada aquecer até è temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 24 a 48 horas, a reacção è então arrefecida com água e a mistura é neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 57. A 4,5-tíi-hidro-Stioxo-3H,6H~l,4,5a,Sa-tstra-aza-acenaftilen-3-ona CIIIc) é recuperada por precipitação ou por exhr-acção com um sovents tal como clorofórmio e semelhante, seguido por evaporação do solvente. 0 composto 5-fioxo CIIIc) em tetra—hidrofurano é agitado com uma. base tal come hidreto de sódio a 0*G durante cerca de 15 minutos_;f depois é tratado com um excesso de um halogeneto de alquilo tal como iodeto de metilo, iodeto de etilo ou brometo de etilo, A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente? com agitação durante 3 horas, A mistura é arrefecida com água s extraída num solvente tal como clorofórmio e semelhantes, A evaporação do solvente dá o composto 5-tioalquil—8-substituído3H,6H~í ,5a,8a-tstra-aza-acenaf tilen-3-ona C Ic ι,

Gs compostos intermediários 4,5-di-hidropiraíoloí1,5a)pirimidina foram preparados, de um modo geral, como se segues Fez-se reagir uma pirazoloí1,5a)pirimidina com um grupo hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, ou um grupo heteroarilo na posição C-7 e um grupo aceitador de electrões na posição C~3 com cianoborohidreto de sódio por agitação em ácido acético glacial sob uma atmosfera inerte num banho de gelo durante cerca de 1 hora, depois à temperatura ambiente durante i a 12 horas e o precipitado resultante foi recolhido e lavado com água» 0 sólido foi dissolvido num solvente inerte tal como diclorometano ou acetonitrilo e semelhantes e lavado com bicarbonato de sódio saturado, A separação e a evaporação da fase orgânica deram o produto di-hidro impuro que foi rscristalizado a partir de um solvente tal como álcool isopropílico ou acetonitrilo e semelhante ou uma mistura de solventes tais como éter-hexano, clorofórmio-metanol ou iM,N“dimetilformamida-acetDnitrilD e semelhantes.

Quando o produto di-hidro foi reduzido com tristilsilano em ácido trifiuoroacético a 60°C durante i a 24 horas de acordo com o processo de Lanzilotti, e colab,, J, Org, Chem», 44, 4808 \1979) e a mistura reaccional â temperatura ambiente foi tornada ligeiramente básica CpH~9> com hidróxido de potássio aquoso precipitou o produto 4,5,6,7-tetra-hidropirazDloí i ,5-~a)pi~

rimidina, que depois foi isolado e purificado por cristalização ou cromaioqraiia„

As pírazcdoC1,5-a)pirimidinas sso reveladas nas Patentes dos Estados Unidos da América 4 178 449, 4 236 005 , 4 281 Ô0O e 4 521 422« São preparadas por condensação de 3-aminopirszoles e 3-aminopírazoles substituídos com compostos ds 1 ,3-carbonilo como descrito em J, Med» Chem.., 18 _a 645 C1974)s J» Iled. Chem», 18, 460 <1?75)«, J. Med. Chem., 20, 386 <1977) § Synthesis, 673 (19823 5 e referencias aí contidas.:

Descobriu-se que o uso de cianoborohidreto de sódio em ácido acético oferece uo meio regiosselectivo, conveniente, simples, para a redução de pirazoloCí,5-a)pirimidinas e seus derivados» contendo grupos funcionais tais como halogénios, nitrilos, amidas, amidinas, ésteres, ácidos carboxílicos e arilcetonas, sem redução destes grupos, s sendo obtidos os produtos finais com rendimento superior ao obtido coo. outros agentes de redução» De facto, sabe-se que alguns dos grupos funcionais atrás descritos são afectados por outros agentes de redução, com misturas de produtos formados que requerem a utilização de técnicas ds separação ds consumo de tempo para se obter o produto desejado»

Em alguns, escemplos, a redução de derivados de pirazolo(1,5-a3pirimidina com cianoborohidreto de sódio em ácido acético glacial resulta, em ácido acético glacial em redução no derivado fcetrahidro, juntemente com o produto di-hidro»

Outro meio eficaz para a redução de pirazoloC1,b~a)pirimidinas diz respeito à utilização de borohidrsto de sódio em ácido acético glacial» Este método, apesar de eficaz, não providencia rendimentos comensuráveis com os obtidos pelo uso ds

cianoborohidreto de sódio» Esta diferença pode ser devido ao facto do cianoborohidreto de sódio ser mais estável sír ácido acético glacial do que è o borohidreto de sódio apesar do inventor não desejar estar ligado par qualquer teoria» Também foi descoberto que quando se faz reagir borohidreto de sódio com um derivado de pirazoloí1,5-a>pirimidina tal como 7-(4—clorofenil3-5-metilpirazoloC 1»5-a)pirimidina-3-carbonitrilo ou 7--í3-clorofsnil >-5-metilpira:?.oIo< 1 »5-a)pirimidina-3-carbonitrilo em mistura <lsi) de tetrabidrofuranosmetanol por agitação à temperatura ambiente durante 24 horas ou a 55°C durante 6 horas é obtido o correspondeu te composto tetra-hidro»

Ainda um outro processo para a redução de pirazoloC1»5~ -a)pirimidinas ou redução adicional de 4,5-dihidro-pirazoloc1,S—a)pirimidinas para a forma 4_s5,6_?7-tetrahidro reside na hidrogenação catalítica do composto por mistura num aparelho adequado» tal como um misturador de Parr» com um solvente tal como acetato de etilo, N,N--d imeti If ormamida ₅ ou semelhantes.» na presença de um catalizador tal como de de paládio em carbono., sob uma pressão inicial de hidrogénio de 5 a 3Θ libras até a libertação de hidrogénio estar completa» seguido por separação e purificação do produto de redução por métodos convencionais»

Os novos compostos do presente invento são agentes hipotensivos para doses não tóxicas quando administrados a mamíferos» Estes compostos foram testados em relação à actividade hipotensiva pelo método de P»S» Chan e D»úL Poorvin» Clinicai and Experimental Hypertension, i, C6)₅ 817-83® CÍ979), São usados no teste ratos-machos espontansaisente hipertensos da espécie Okamoto, com íó semanas de idade.» com uma pressão sanguínea arterial média de IfeO-i-ou-l ,5 mm de mercúrio» São usados por composto teste um a trí?s ratos» é doseado um rato por gaiola com um composto teste, suspenso em amido pré-fervido a 2% com uma concentração de

mq/iTil, para uma dose de ±0® ®g/kg de peso ds corpo ou menos, com cloreto de sódio a ®,9X para uma dose de 25 ml/kq de peso de corpo, έ dada uma segunda dose idêntica do composto teste, sem cloreto de sódio 24 horas mais tarde» A tensão arterial média è medida noras depois oa dose inxciâl pexo nsecodo de c-Han e Poorvin vide supra. D processo é repetido num sequndo e terceiro rato quando necessário»

Os resultados deste teste em compostos representativos do presente invento encontram·—se em seguida na Tabela I»

rOSÚLlÇΕ.Ο C3E. ιΕΓ’ιΕΈ.Ο Γ’ΐΐζ?υΧΕ ···+···“, Es-pon taneamen te H i pe r ten sos sír Ha

r — ...... \| Composto i i	! 5 i 1	í Τ,Α.Μ,/mm Hg í í í No. de ratos) j
Í ' ........................ ............................. \|8-(3-Piridini13-3H,6H-1,4,5a,8a-	5	}

j tetra-aza-acenaf ti leno-35 (4H 3 -diona	í	113(13 j !
14—Eti1—8—(3-trifluorometi13fen i13 —	\| \| í	J s s
13H, óH-1,4,5a, 8a-tetra-aza-acenaftileno-	5 1	}
13,5(4H3~diona	\|	130(23 1
I
l .........................................	i	i
i ..................................	i	\|
\|4~( (4—Nitrofeni1 /mstil 3--8-(3---( trifluoro—	1	1
\|meti13 feni13 - 3H,6H-Í .4_?5a,8a-tetra~aza-	j	! i
\| ac en a f t i 1 en o--- 3,5 (4H 3 -d i on a 1 L................................... .............................................. ...........................	i ? 1 1	11 ft /1 'i i 1 i . j

T«A»M» t en são a r te r i a 1 roéd i a

Os cumpushus iiuvtfe do ps·^- fcfssn te inv capacidade de aumentar a função neurológica em an quente afectados pear problemas de comportamen incluindo a deterioração cognitiva· associada com lógica diminuída que ocorre com a insuficiê'nc ida.oe, demsncia e conoxções semelhantes» en to pos imais neto neuro a função is csrsb •uem a sangue ógico» nsuroa 15 a teste de siobrevivãncia Hipóxica ê um teste in vivo útil para medir a eficácia de actuação dos compostos no sistema * 7.

nervoso central para aumentar a sobrevivência num meio hipóxico relativo ao conhecido agente parasimpatomimético fisostigmina» Este ensaio mostra o aumento de sobrevivência de animais num meio hipóxico depois do tratamento com o composto quando comparado com os animais controlo tratados com solução salina»

A testagem extensiva demonstrou que sob candiçoss de í© por cento de oxigénio, apenas 5a 1® por cento de ratos contraio (tratados com solução salina) sobrevivem 5 minutos depois, enquanto que sobrevivem &© a 8® por cento dos ratos tratados com •f isostigmina» Os compostos são injectados em grupos de ratos 3© minutos antes de colocá-los numa mistura hipóxica e é medida a sobrevivência« 0 racional deste teste é que os compostos que aumentam a sobrevivência sob condições hipóxicas sem depressão concomitante, ou efeitos laterais sedativos, podem fszê-lo por aumento do metabolismo cerebral, i.e., por aumento da energia fornecida relativo è necessária e portanto preservação da função cerebral normal sob condições de metabolismo de energia reduzida» Dada a dependência do cérebro de um constante fornecimento de energia, os compostos que têm esta propriedade podem ter muitas indicações terapêuticas de longo alcance, incluindo recuperação de ataque e traumatismo craniano fechado, e redução dos efeitos nocivos das faltas do sistema nervoso central relativo à. idade» Por exemplo, em pessoas de idade e de demência senil, pensa-se que as deficiências em energia de metabolismo contribuem significativamente para as disfunções neuroquimica e neurofisiológica da idade»

São injectados peritonealmente grupos de 2® ratos Royal Hart (com 6 semanas de idade) com um composto O.~2©S mg/kg) 3© minutos antes de colocá-los numa mistura hipóxica Cí© por cento de oxigénio em 9© por cento de dióxido de carbono) e foi medida a sobrevivência 5 minutos depois»

Foi injectado intra-peritonealmente um grupo separado de Ξ0 ratos com solução salina <0₅®ícc/g de peso de corpo) s procedeu-se como atrás descrito.

Foi injectado intra-peritonealmente ainda um outro grupo de 20 ratos com 0,125 mg/kg de fisostigmina e procedeu—se como atrás descrito.

Ds resultados deste teste num composto representativo do presente invento encontras-se registados na Tabela II.

IASELA II lestejleJSgbr^vi^^

ç---------- j Composto I 1 L................... .......	Dose mg/kg	í Percentagem j ds sobreviventesj 1
1 j 7,S-Di-h.idro-8-<3-ítri fluorometi D-		1 í
j fenil >-3H,óH--l ,4,Sa₃8a-tetra-aza~		i
\| acenaftileno-3,5C4H)-diona) 1 ......... . ........	IO©	60 I ! Ϊ

Um outro teste in vivo associado com a função neurológica diminuida em sasíferos é o Teste de Amnésia Induzida por Impedimento Anóxico Passivo. Este teste ê- usado para determinar a atenuação ds amnésia anóxica induzida em ratos tratados com um composto, quando comparado com os animais controlo tratados com solução salina na ausência ds composto.

é usado um processo de impedimento passivo através de passes, experiência simples, motivada por choque» SSo colocados grupos de 25 ratos Swiss-Wsbstsr, de meia idade (9 meses de idade) na câmara, da ‘frente de uma caixa de duas câmaras e deixam-se atravessar voluntariamente para a câmara de trás» Logo que o rafo entra para a câmara de trás» uma porta fecha automaticamente o animal e é~lhe fornecido ao pé um- choque eléctrico suave <®,4 mft durante 4 segundos), Depois do choque do pé, os ratoa são colocados inicialmente num meio anóxico C® por cento de oxigénio) durante 12 segundos, que induz rapidamente inconsciência» Bão depois colocados num meio hipóxico C15 por cento de oxigénio) durante 4 minutos que prolonga o estado privado de oxigénio, mantendo a inconsciência. Todo o teste é realizado 24 horas mais tarde, e em todos os casos os ratos parecem toíalmente recuperados do anterior tratamento anóxico/hipóxico» Todos os compostas teste são administrados intra.peritonea.lmente com uma dose de 1® a. 2$® mqZkg, 3® minutos antes da experiência e do teste. Os animais controlo são injectados intraperitonealmente apenas com solução salina a ®,®lcc/g de peso de corpo,

A latência para entrar na câmara, de trás é registada, quer para treino quer para festagem, Presumivelmente, quanto mais o animal se lembra de ser submetido a choque, mais ira inibir-se de entrar na câmara de trás e maior será a sua latência para, reentrar. Um aumento de 3® por cento sobre os valores controlo da solução salina é considerado activo, 0 resultado deste teste num composto representativo do presente invento aparece na Tabela III.

Teste de Amnésia Induzida por Impediment

ΗΠ Ο X 5. C O

Composto ηη=.ί

Hercentagem )?= Aumento

í J 4-Meti1-8-(3-(trifluorometi!)-		j ΐ
\| fenx 1)--3H.,·&H-1,4 „5a,Ba-tetra-aza-		i I
[ acenafti1eno-3.5 ί 4H)-d iona	10©	í
l........ .. .		! !

DescobriU-se que >-?=:· nuvos uGiapustos do presente invento são altamente úteis para baixar a tensão arterial em mamíferos quando administrados em quantidades da gama de cerca de 2₅© mg até cerca de 10© mg/kg de peso de corpo por dia» Um regime de dosagem preferida para resultados óptimos será de cerca de 5® mg até cerca de 75© mq por dose» Estas unidades de dosagem são utilizadas de modo a que seja administrado um total de cerca de 2©0 mg até cerca de 3,® g do composto activo, para um indivíduo de csrca ué z© tq ue peso os corpo, num perxodo de ^2 4 horas.

úescooriu—se que os compostos do presente invento são úteis para o tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relacionados em mamíferos quando administrados em quantidades da gama de cerca da 5 mg até cerca de 2© mg/fcg de peso de corpo, por dia» Um regime de dosagem preferido para resu.lta.dos opcxmos será os cerca de 1© roq até cerca de 5© mg/kg de peso de corpo por dia e estas unidades de dosagem são utilizadas de modo que seja administrada durante um período de 24 horas um total de 7©® mg até cerca de 3,5 g do composto activo para um indivídua de cerca de 7© kg de peso de corpo.

regime de dosagem aqui atrás descrito para baixar a tensão arterial elevada s o tratamento doo problemas de comportamento neurológico em mamíferos pode ser ajustado para se obter a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, pode ser administrado diariamente várias doses divididas ou a dose pode ser reduzida proporcionalmente como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Uma vantagem prática decidida é que estes compostos activos podem ser administrados de qualquer forma conveniente tal como pelas vias oral, intravenosa, intramuscular ou subcutânea,

Os compostos activos podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um dilusnte inerte ou com um veículo facilmente assimilável, ou podem ser fechados em cápsulas de gelatina dura ou macia, ou podem ser apertados em comprimidos ou podem ser incorporados directamente com a comida da dieta, Para administração terapêutica oral, estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, comprimidos bocais, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e semelhantes, Estas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento do composto -activo, A percentagem das composições e preparações pode ser variado, evidentemente, e pode estar convenientemente entre cerca de 2 por cento até cerca de 60 por cento do peso da unidade, A quantidade de composto activo em tais composições terapeuticamente úteis ê tal que será obtida uma dosagem adequada, As composições ou preparações preferidas, d© acordo com o presente inventa são preparadas de modo que uma forma de dosagem unitária oral contém entre cerca de 5 e cerca de 20O mg de composto activo,

Os comprimidos, hóstias, pilulas, cápsulas e semelhantes também podem conter o seguinte?. Um ligante tal como goma de traçacanto, acácia, amido de milho ou gelatina? excipientes tal como fosfata dicálcico? um agente desintegrante tal como amido de ;

milho, amido ds batata, ácido alginico s semelhantes^ um lubrificante tal como estearato de magnésios; e pode ser adicionado um agente adoçante tal como sucross, lactose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã pimenta, óleo de verdura de Inverno ou aromaticante de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, em adição aos materiais do tipo anterior, um veiculo líquido. Podem estar presentes muitos outros materiais como revestimentos ou para modificar de outro modo a forma física da unidade de dosagem, Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos, Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sucrose como um agente adoçante, metil e propilpara.benos como preservativos, um corante s aromatizante tal como aroma de cereja ou laranja, Claro que, qualquer material usado na preparação de qualquer forma da unidade de dosagem deve ser farmãceuticamente puro e substancialmente não-tóxico nas quantidades usadas, Em adição, estes compostos activos podem ser incorporados em preparações de libertação prolongada e formulaç ões,

Estes compostos activos Também podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente, As soluções ou suspensões destes compostos activos como base livre ou sal farmacologicaments aceitável podem ser preparados em água misturada de forma adequada com um surfatante como hidroxipropilcelulose, As dispersões também podem ser preparadas em glicsrol, polistileno glicóis líquidos, e suas misturas em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm um preservativo para impedir o crescimento de preservativos.

As formas farmacêuticas adequadas paira uso injectável são as soluções aquosas esterilizadas ou dispersões e pós esterilizados para a preparação extemporânea ds soluções injectáveis

•S :

esterilizadas ou dispersões» tm todos os casos, a forma deve ser esterilizada e deve ser fluida de tal modo que seja de fácil uso em seringas» Deve ser estável sob as condições de manufactura e armazenamento s deve ser preservado contra a acção de contaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos» 0 veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol Cp-or ex« glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas, e óleos vegetais»

Os exemplos seguintes ilustram o presente invento, mas não devem ser considerados de forma alguma como limitações das reivindicações»

EXEMPLO i

7-í3-íTrifluorometil)fenil5 pirazolo(1,5-a)pirimidina-3-csrboxamida á agitada à temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 3,0 g de 7---C3--Í trif luorometil Ifenil IpirazoloC i ,5~a)pirifflidina-3-carbonitriIo (preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos da América No» 4 236 ®®5) e 15® ml de ácido sulfúrico concentrado» A solução é depois vertida cuidadosaments em água gelada com agitação» 0 precipitado branco que se forma ê recolhido, lavado com água e depois com bicarbonato de sódio saturado atê as águas de lavagem serem neutras» 0 sólido é aquecido com 1 litro de álcool isopropílico s filtrada» 0 sólido

branco é seco ao vácuo e dá o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor, com o ponto de fusão de 256 - 258^5, gXfeMPtOte

7-(2,5-Dic1orofsni1)--2-raeti1pirasolo C1,5-a)pirimidina-3-carhoxamida

Uma mistura de 3i₅ô g de 2',5'-dicloroacetofenona e 25 ml de N.hHdimetíIformamida dimetíl acetai é aquecida num banho de vapor durante 6 horas, e depois evaporada até à secura ao vácuo« Q resíduo é misturado com hsxano, filtrado, s dá 35,3 g de 2^J ,5'-dicloro-3--dimetilaminoacriIofenona sob a forr/ia de cristais cor de laranja, com o ponto de fusão de 83 - 85 °C, é aquecido num banho de vapor durante 4 horas uma mistura de 12,2 g de 3-amino-4-ciano-5-meti1piracolo e 24,4 g de 2^J,5'-dicloro-S-dimetilaminoacrilofenona em 25Θ ml de ácido acético glacial, A mistura é arrefecida e filtrada e dá 21,28 g de 7-<2,S~tíiclorofenil)— 2-metilpirazoloí 1,5-a) pirimidina-3-carbonitrilo, sob a forma de cristais esbranqiçados»

Dissolveu-se 21,28 g do produto anterior em ácido sulfárico concentrado s agitou-se durante 5 horas, A solução é vertida cuidadosamente em gelo, 0 precipitado que se forma é recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar o produto do exemplo sob a forma de cristais incolores, com o ponto de fusão de 234 - 236*C,

TEMPLO

HS

DloCl ,_f5~ que são preparadas a

-carboxamidí adiciona n c* 1 dos corrsspondent.es pirszoioi pirimioina-^-oarbonirrixos pele processo atrás descrito Exemplo 1 sáo x.i.stacas na Taoels iv_a is

i....

no

Z.L.W

Pi razol ο (1,3—a) pirisnidin-s

-ca r bo x a<nλ daí

ί---------------------------j EX „ COMPOSTO j3 7-Fer?i 1pirazoloí i J 3--carboKSínidâ

a)pirimidin

H

_v «V

EXEM£LD_8

4,5-Di hidro~7~<3~<trif luorometil ífenil Ipirasoloí 1 _?5~a)pirimidina-3-carboxam ida é agitada safa azoto í©₃© g de 7-C3-ítrifluorometil)fe~ nil IpirasoloC í ₃5-s ?pirimidina-S-carboxamida (preparada pela processo descrita na Exempla i) coma uma suspensão eni 12© ml de ácida acético glacial (arrefecido num banho de gelo) e depois s adiei onadc_? em porções., 5_;,S g de cianoborohidrefco de sódio à mistura reaccional com mais 3© ml de ácido acético glacial,. Depois de uma hora de agitação no banho de gelo a mistura é agitada è temperatura ambiente durante 19 horas» A solução é evaporada até à secura, em seguida é adicionado água e o precipitado branco que se forma é recolhido por filtração e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio =.· e depois com água., O sólido ê tratado com lô© ml de acetonitrilo, isolado e seco para dar S₃25 g do produto desejado,, que è recristalizado a partir de acetonitrilo_? com o ponto de fusão as 157-ló©°C»

EXEMPLO 9

7-C2_?5~Diclorofsnil)~4_s5-di-hidro-2-metilpirazoloí í₃5-a)pirimidin a -3 -carbo x am i d a é suspensa uma porção de 3₃2i g de /—C2_so-diclorofenil) -2-metiIpirazoloíí_?5-a)pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 2) em 15© ml de ácido acético glacial s agitada sob azoto & temperatura ambiente, Em seguida» ê adicionado em porções i_?5 g de cianoborohidreto de sódio e a agitação é continuada durante 3 horas, A

mistura reaccional é evaporada até à secura ao vácuo e quando é adicionado água ao resíduo forma-se um precipitado branco» Este sólido é recolhido e dissolvido em dicloromstsno, e esta solução é lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio» Em seguida a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado» 0 filtrado ê evaporado ao vácuo e dá '2»95 g do produto deste exemplo sob a forma de um sólido branco, com o ponto de fusão de 93-96°C.

EXEMPLO,!©

4,5“Di-hidrO”7~í3-piridínil )pirazolo( i ,5-a)pirimidina-3-carboxami da é suspensa unja quantidade de 2®,© g de 7-13-piridinil >pirazoloC1,5-a>pirimidína~3-carboxamida (preparado como descrito no Exemplo 5) em 2©© ml de ácido acético glacial com agitação sob azoto & temperatura ambiente» Em seguida é adicionado em porções Í4 g d© cianoborohidreto de sódio e a mistura é agitada durante 3 horas» A mistura ê deixada em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas» s depois a mistura reaccional é evaporada- até á secura» é adicionada água, seguido por bicarbonato de sódio saturado até ser atingido um pH de 8_?© e precipita um sólido gomoso» Este sólido é recolhido por filtração e dissolvido em acetonitrilo» 0 acetonitrilc? é evaporado e dá 1®,® g de sólido amarelo (AíO filtrado aquoso anterior é evaporado até â secura e extraído com acetonitrilo» Ã evaporação dá um sólido gomoso (B>« Os sólidos (A) e (B) são combinados e triturados com álcool isopropílico» Um sólido amarelo é isolado e seco ao vácuo para dar 6,19 g do produto desejado que é recristalizado a partir de isopropanol-acetonitrilo, com o ponto de fusão de 182 - 184*C»

7- <3-FIuorofenil >-~4,5-dihidropirazolo< 1,5-a)pirimidina-S-carboxa·-mida é agitado à temperatura ambiente uma quantidade de 136,3 g de 7--(3-fluorofenilIpirazoloC1,5-a)pirimidina-3-carboxa~ <nida (preparada como descrito no Exemplo 7í em 1 litro de ácido acético glacial, e depois è adicionado porção a porção sob azoto

83,6 g de cianoborohidreto de sódio, A mistura é agitada durante 16 horas, os cristais precipitados são depois recolhidos por filtração e triturados com bicarbonato de sódio saturado até ser atingido o pH de 7 - 8„ Os cristais são lavados com água e secos ao vácuo para dar 63,O g do produto sob a forma de cristais de cor creme, com o ponto de fusão de 122 - 125°C.

EXEMPLÍL12 éster etílico do ácido 4,5“Di-hidro~7-(3“(trif luorometil >fenil )·pirazoloC1,5~a)pirimidina-3-carboxíIico é adicionado, porção a porção, Í0,0 g de cianoborohidreto de sódio sob azoto, a uma quantidade de 20,0 g de éster etílico do ácido 7--(3--( trif luorometil) fenil) pirazoloC 1,5~a) pirimidina--3-carboxíIico (Patente dos Estados Unidos da América Mo »4 178 449, Exemplo 16) aceitado em Í00 ml de ácido acético glacial e arrefecido num banho de água» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A evaporação da mistura ao vácuo dá um óleo que solidifica por tratamento com água. Este sólido é recolhido por filtração e é depois agitado com uma solução

saturada de água e seca a partir de com o ponto bicarbonato de sódio, depois é fi ao vácuo para dar um sólido branco álcool isopropílico dá 18,2 g do rjgfr fu-jcto d£í Í0S lÍ0**’Cn com *Cre.Q3. h 1-3.V3.G3.

H rSC Λ X produto desejado.

EXEMPLO 15

7- fef ra-hidra-7- C r i m i d i n a-3-carboxam ida riflo fértil Ipírasoloí í ,5-alpiUma solução de 0,4^· g oe 1 IpirszoIoC 1,5--a}pirimidirr

4,o—d i-hid ro— ”3-car bo xamid til)feni

4Θ	ml de	ácido	trtlucro
60	°C num	banho	de óleo,
si.	lano e	a mi.st	ura è ag

reaccional é cios .cético έ agitada sob azoto ® Em seguida ê adicionado 5,0 ε tada a ò0*C durante 24 horas e vertida cuidadosamente num í 3-t r i f1uo rome(Exemplo 8) em aguec os coso .1.0a ate trieti1 mistura contendo uma solução aquosa a 2o% de hidróxido de potássio s gelo esmagado. O produto que precipita é extraído em clorofórmio, e o extrato é lavado com água, seco sobr filtrado, 0 filtrado é evaporado ao são depois recristalizsdos a partir c produto desejado, com o ponto de fus§ e sulfato de sódio anidro e vácuo para dar cristais que a tolueno-hexano oara dar o

EXEMELQJJ.

8-C 3-(Tr i f1uorometi1> f eni1)-3H,6H-1,4,3a,Sa-tetra-asa-acensf tileno~3,5 C 4H)-diona

A uma mistura agitada de 10,® g ds 4,5-di“hidro-7-(3-trifluorometil>fenil>pirazoloC1,5-a/pirimidina-3-carboxamida < preparada coma descrito na Exempla 8) em 2ã® ml ds dioxsna à temperatura ambiente sob azoto é adicionado 2®_?@ g de ί,ί''-carbonildiimidazole» A mistura é depois aquecida a refluxo durante 5 horas, e depois é arrefecida, e filtrada» □ filtrado s evaporado até à secura ao vácuo e é adicionado um excesso de água ao resíduo» O sólido branco que se forma é recolhido e ê recristslizado a partir de acetonitrilo-etano1 para dar 6,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, com o ponto ds fusão de 2ó® - 202*0,

EXEMPLO- 13

7,S-Di-hidro-S-C3-C trif luoromet.il) fenil >-3H,óH-í ,4,5a,8a~tetra-aza-acenaftí Xeno-3,5 C 4H)-diona

A uma porção de .5,0 g de 4,5,ó,7-tstra--hidro“/-C3“trif luoromet.il) fenil)pirazoloC í ,3-a> pírimidina-3-carboxamida (Exemplo 13) suspensa am 4® ml de tetra-hidrofurano seco é adicionado, porção a porção e sob azoto, 8,@ g ds 1,1'-carbonildiimidazol© e ó® ml de tetra-hidrofurano seco» A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 9ó horas, e dpois é arrefecida para dar um precipitado branco que é recolhido por filtração» 0 precipitado é

S -.

tratado com 1® ml de água, filtrado e seco para produto desejado sob a forma de um sólido branco,, fusão de 297 - 3Θ®*C, dar l..®>

om ο ροη to•XEMPLO 16

8— (2,5-D.i.í... 1 oroteí s i 1) —2—me 11.1 ~3H, άΗ~ í eno-3,5-(4H)-diona h uma o-uantidads de 3,® q ds do de a,Sa-tetra—aza-acenafti

C2,5-diclorofeni 1 )-4,5-dihidro-2-metilpirazolo( í,5~a)pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 9) suspensa e agitada em ÍO® ml ds β-dioxano, sob azoto, é adicionado 3,® g de 1,1'-carbonildiimidazole, A mistura é evaporada até à secura ao vácuo e o resíduo ê tratado com água para decompor o excesso de ί,1'—carbonildíimidazole, O sólido restante é recolhido por filtração s depois agitado com 5® ml ds tetrahidrofurano. 0 sólido é recolhido s seco para dar 1,6 g do produto desejado, sob a forma de um sólido branco, 0 produto é recristalizado a partir de etanol—aeetonitrilo e foi obtido um ponto de fusão ds 2®5 - 209*0,

EXEMPLO 17

4~Meti 1-8-(3acenaf tileno: trifluorometiI)fenil)~3H 5,5™(4H)—d i on a

n uma mxstur t i1)feni1>-3H,óH-1 ,® g de 8 •acen af t i 1 -en

5-(trif1uoroms5,5--( 4H) —d i on a

- T

(Exemplo 14) em 20 ml de N_?W--dimetiIformsmida, sob azoto, è adicionado 270 mq ds hidrato ds sódio a 60a. A mistura é agitada è temperatura ambiente durante 3 horas para formar o anião, e depois é adicionado 0,5 ml de iodeto de metilo â mistura agitada através de uma seringa hipodérmica. Depois de agitação durante 3 horas à temperatura ambiente é adicionado mais 0,5 ml de iodeto de metilo e a agitação é continuada durante 16 horas. A mistura é vertida eni água e o precipitado branco que se forma é recolhido, lavado com água e seco ao vácuo. A recristalicação a partir de álcool isopropílico dà 1,5 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, com o ponto de fusão de 19© - 192°C.

Da mesma forma, è adicionado í-iododscano ao anião anterior para dar 4-deci1-8-(3-(trifluorometilIfenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-fetra-aza-acenafti1eno-3,5—(4H>~d iona.

EXEffiULiâ

8-(3-Pi ridin i1)~3H,6H-í,4,5a,8a-tetra-aza-acsnaf tilsno-3,5-(4H)d iona έ aquecida ao refluxo durante 5 horas uma mistura de 4,0 g de 4,5-dih.itíro—7—(3-piridinil )pirazolo( i ,5-a)pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 10), 80 ml de o-dioxano e iô,© g de 1,1'—carbonildiímidazcde. Em seguida é adicionado mais 5,0 g de 1,1'-carboniIdiimidazole e o aquecimento é continuado durante 16 horas. Depois do arrefecimsnto até à temperatura ambiente o precipitado sólido é recolhido por filtração, lavado com água e seco ao vácuo para dar 2,© g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, com o ponto de fusão de 292 - 295°C.

4-C4-ClDrofen.il )--8-(3-( trif luorometi 1) feni 15--3H,6H-:l ,4,5a,8atetra-aza-acenaftileno-3,5-C 4H)-dlona

J έ aquecida ao refluxo durante íó horas unia mistura de 5,0 g cí© éster etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-(3~Ctrif luorornstil)fenil)pirazolo(1_?5~a)pirimidina-3~carboxílico (Exemplo 12) e

2,5 g d© isocianato d© g-clorofenilo em 4Θ ml de tolueno» A _J mistura reaccional é evaporada até â secura ao vácuo e é adicionado água ao resíduo. Esta mistura é extraída com clorofórmio, © a fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, A evaporação do filtrado dá 8.51 g d© um óleo, que é triturado com éter dietilico parai precipitar um sólido branco,0 sólido é recolhido © seco ao vácuo para dar 2,0 g d© éster etílico do ácido 4-C C C4-clorofenil)amino)carbonil)-4_s5-dihidro~7-<3-C trifluorometi1)fenil)pirazoloC1,5-a)pirifflidina-3-carboxí1ico, ccm o ponto de fusão de 163 - ié5*C»

Uma porção de 1,0 g do composto anterior em 20 ml de hidróxido de sódio aquoso a 5% é agitada e aquecida num banho de óleo a 12®^,;C durante 3 horas, A mistura reaccional s arrefecida

I até à temperatura -ambiente s forma-se um sólido branca» O sólido © recolhido, lavado com água e depois com ácido acético glacial. 0 produto é seco ao vácuo e dá 70® mg do produto desejado, sob a forma de um sólido amarelo claro, que é recristalizado a partir de tolueno, com o ponto de fusão de 177 - Í8®‘^:'C.

3,5-Dioxo-a- í 3- ( trif luorometi 1) f eni 1) -3H, óH-1,4,5a , Sa-tetra-asa-acenafti1eno-3,5- C 4H>-diona

A uma mistura agitada de 5,0 g de 8-Í3-Ctrifiuorometil) f eni 1)-3H,EH-1,4,5a,8a-tet ra-szs-scensfti1eno-3,5-í 4H)-diona {preparada como descrito no Exemplo 14) em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamids seca, sob azoto, é adicionado 800 mg de hidreto de sódio a 60% (dispersão em óleo mineral), A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» Em seguida ê adicionado 3,4 g de iodoacetamida e a agitação é continuada durante 48 horas, A fuisura reaccional. é evaporada até à secura e é tratada com água, 0 precipitado sólida é recolhido por filtração e seco para dar 3,0 g do produto desejado, sob a forma de us sólido branco» 0 produto é rscristalizado a partir de acetonitrilo-M,N-dimetilformamida-água, com o ponto de fusão de '282 - 284°C=

SaEL0_21

4-E t i 1 -8- C 3- í tr i f 1 uorometi 1) feni 1) ~3H, 6H-1,4,5a, 8a™tetra-azs-aeena f ti1eno-3,5-(4H)-diona

A uma mistura agitada ds 5,0 g de 8-C3-CtrifIuorometil) f en í1)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftileno-3,5-C 4H)-dlona (preparada como descrito no Exemplo 14) em 50 ml de N,N-dimeti1™ formamida, sob azoto, é adicionado 80® mg de hidreto de sódio a 60*4 (dispersão em óleo mineral), A mistura é agitada à. temperatura ambiente durante 2 horas, depois é adicionado 1® ml de iodoetano e a agitação é continuada durante 48 horas, A mistura reaccional é evaporada até â secura e depois é tratada com -água» 0 sólido gomoso que é isolado è dissolvido em clorofórmio e o extrato & seco sobre sulfato de sódio anidro» A evaporação dá um óleo que é triturado com éter distilico-hexano para se obter um sólido amarelo, que é recolhido por filtração para dar 2,@ g do produto desejado, sob a forma de um sólido branco» 0 produto é recristalizado a partir de álcool isopropílico, com o ponto de fusão de 161 - 163°C» exemplo^

4--Í C4-NitroíenilImetil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-3Η,6Η~ϊ,4,5a, Sa-tetra-aza-acenaf ti 1 eno-3,5- (4H 5 -d ion-a

A uma mistura agitada de 5,® g de 8--(3-( trif luorometil > •f en i 1) -3H, 6H- í , 4,5a., 8a- te t r a- az a-scen a f t i 1 eno—3,5··· (4H) —d i on a (preparada como descrito no Exempla 14 ) em 5® ml de N,N-dimeti1formamida seca, sob azoto, é adicionado 8®0 mg de hidreto de sódio a 60% (dispersão em óleo mineral)» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois são adicionados 3,3 g de brometo de 4~nitrobenzilo em 1® ml ds N₅W-dimetilformamida e a mistura ê agitada ã temperatura ambiente durante 4® horas» A mistura é evaporada até á secura ao vácuo, s depois é tratada com água para dar um sólido acastanhado» 0 sólido é recolhido por filtração, lavado com água e seco» 0 sólido é dissolvido em diclorometano e passado através de uma pequena coluna de silicato de magnésio» 0 eluato é evaporado ao vácuo para dar 5,9 g do produto desejado sob a forma tíe um sólido amarelo claro» 0 produto ê recristalizado a partir de álcool isopropílico-acetafco de etilo, com o ponto de fusão de 184 - 186*8=

fc.XEMPL.0

4- (Fen i 1 me ti 1 > -ó- C ó— C t r i f 1 uoromsti 1 —aza—acenaftileno~3, 5—(4H3—diona eni

A uma mistura agitada de 4,0 g ds 8~<õ-(trifluorometil) f en i 15 ~3H , 6H~ 1,4,5a,Sa-tet ra-a z a~ac ena f t i1en o-3,5-( 4H) ~d i on a (prspsirâuâ como oescrito no exemplo x4.» em is ml ds ÉísN qíirscií form-amida seca, sob azoto, é adicionado 65® mg ds hidreto de sódio a 00Λ. (dispersão em óleo mineral)» A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, deoois é adicionado 2,5 q r austura s evapora-os are a secura ao vaçuo, q-epois ê tratada com água para darum precipitado branco que é recolhido, lavado com água e seco ao ar. 0 sólido é dissolvido em clorofórmio e a solução é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada» 0 fitrado ê evaporado ao vácuo e dá 7,® g de um óleo que é triturado com éter dietílico-hexano para dar um sólido branco» 0 sólido é recolhido, dissolvido numa pequena quantidade de tolueno quente e filtrado através da si 1icato de magnésio» é adicionado hexano ao filtrado até se formar um precipitado branco» A mistura é arrefecida em gelo, e depois é filtrada parai se recolher o produto desejado» 0 material é seco s dá branco, com o ponto de fusão de 144 - 146‘^:‘C, de um soíxdo

ΡΎί

4,5~Di”hidro~5“ t ioxo· _Í3_

í. cr if 1·

uoromecxi?

•3H rí, orr te tra-az a-acena f ti i eno-o, o-1 4íi ) -d xona

A uma solução agitada de ί,ΟΘ g de 4,5-di-hidro-7-(3™ -- ( trifluorometil)feni1) pirazoloC 1,5-a) pirimidina-3-carboxamida (preparada coroo descrito no Exemplo 8) em 30 ml de tetra-hidrofurano seco arrefecido até -78°C é adicionado 286 mg de hidreto ds sódio a 60% (dispersão em óleo mineral), A mistura reaccional é agitada a -78°8 durante 3@ minutos, depois é adicionado 637 mg de 1,1'-tiocarbonildiimidazole e a mistura é deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e dpois é agitada durante 36 horas. A mistura é arrefecida com água, neutralizada, com ácido clorídrico aquoso a 5% e extraída com clorofórmio. A evaporação do extrato ao vácuo dá 934 mq do oroduto desejado.

1-íTicmetil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-3H,6H-l,4_sOa,8a~tetr ~aza acenaftx ien ona

A uma solução de 100 mg de 4,5—di—hidro~o—tioxo—B-(3trif luorometil) fenil )·~3Η,6Η-ί ,4,5a,8a~tet.ra~aza-acsnaf tileno— 3,5~(4Η)—diona (Exemplo- 24) era 10 ml de tetra—hidrofurano seco, arrefecida até 0°C, é adicionado 13 mg de hidreto ds sódio (6©% de dispersão em óleo mineral), A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida é adicionado um excesso de iodeto de meti lo e a mistura é deixada aquecer até ã temperatura ambiente e depois é agitada durante •3 Γ Γ S t ‘ú'*· uorsSa κ mj.s-tura

cida cosi água e extraída uom cloruiâríniu s a evaporação do extrato as vácuo dâ 47 mg do produto desejado, com o ponto de fusão de 234 - 237*C (com decomposição)„

EXErtFLU 2&

4,S-Di-hidro-S-fen i 1 -5- tioxo~3H, 6H-Í, 4, oa, 8atetra~aza~ace.naf ti 1 tei í o-ona

Uma mistura de 7,6 q de 4,b-di-hidro-/-fenil-pirazolo·< 1 , 5-a) pirimidina—3—carboxamida í preparada como

Exempla 25 da Patente dos Estados Unidos da América -No« 4 847

1/ q de hidreto de sódio (6®X de dispersão em óleo mineral). A mistura é agitada a -78°C durante 3® minutos, depois é adicionado de uma só vez 4,84 g de ί,1'-tiocarboniIdiimidazole e & temperatura é mantida a -78°C durante 2 horas e depois deixa—se aumentar lent-amente até ã temperatura ambiente» A agitação ê continuada durante 48 horas, e em seguida a mistura reacciona! é arrefecida com 50© ml de água e neutralizada com ácido clorídrico -aquoso a 5%. Forma-se um sólido cristalina que é recolhido por filtração, triturado com éter, filtrado e seco para dar 3,2 g do produto· desejado sob a forma de cristaií com pOiif.O de fusão ds 289

OEMELS^Z

8- (3-r 1 ucrcfen i 1) -4,5-d i-hidro-5-t ioxo-3H, 6H~-1,4,5a, tía tet ra-aza-acenaftilen-3-ona

Uma mistura de 63,0 g de 7-C3-fluorafenil)-4,5-di“hidropirazoloC1,5~a)pirimidina-S-carbaxamida (Exemplo ii> s 2,5 litros de tetra-hidrofurano seco é agitado e arrefecido até -78*8 num banho de gelo seco-acetona, s depois é adicionado, de uma só vez, 18,0 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral). Esta, mistura é agitada a -7Θ*ϋ durante 1 hora e meia, em seguida é adicionado 40,0 g de ί, 1' -tiocarbonildiimidazole e a agitação é continuada a -78*8 durante 2 horas» Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e a mistura ê agitada durante 48 horas, A reacção é arrefecida com 2 litros e meio de água e neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 5%, 0 sólido cristalino que se forma è recolhido, lavado com éter e seco para dar 54,6 g do produto desejado sob a forma de cristais de cor creme, com o ponto de fusão de 298 - 300*8,

EtS3aSS.2â_^_30

Faz-se reagir 2~metil-3-dimstilaminoacriioísnona com 3-amino-4-cianopirazole em ácido acético glacial de acordo com os processos descritos na Patente dos Estados Unidos da América No, 4 236 005 para dar o correspondente 6-meti 1--7-( fenil substituído) pirazoloC 1 ,5-a)pirimidina“3”carbonitrilo, apresentado na seguinte Tabela V.

EX.	2-METIL-3-DIMETILAMINO ACEILOFEMOMA	RESULTADO PONTO DE FU3S0 í *C3
28	3' -~trit luorometi 1	ó-msti1-7-(C 3-tr i f1uorometil3fsnilípxrazoloC1,5-a) pir im id ina-3-carbon i tr i1o	158-160
29	4-cloro	6-msti1-7-C 4~c1orofen i 10pirazoloC 1,5-a3pirimidina~ 3-carbonitrilo	161-163
30	3’-c1oro	6~metil-7~<3-cloroferiiI 3pirazoloC i,5-a)pirimidina3-c arbon i tr i1o	206-203

EXEKPLO^l

6-Met.il-7-í3-í trifluorcmetil ífenil /pirazoloC 1 _s5-a3pirimidina-3-carboxamida ± agitada à temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 27,6 g de 6-metiI-7-í3-ítrifluorometiI)fsnil)pirazoloí1,5-a3pirimidina-3-carbonitrilo e 175 ml ds ácido sulfúrico concentrado,: A solução é depois cuidarfosamente vertida em água gelada com agitação» 0 precipitado branco que se forma á recolhido, lavado com água e depois com bicarbonato de sódio saturado até as águas de lavagem serem neutras» 0 sólido é aquecido com 1 litro de álcool isopropílico e filtrado» 0 sólido branco resultante é seco ao seco para dar o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor,, com o ponto de fusão de 237 - 239*C„

EXEMPLOS 32

O processo do exempL· ê repetido cara. hidrolis um

6,7-pirazolo di-substituídoí í _s5-a3pirimidina-.s-carbonitrilo para a correspondente carboxamida. seguinte Tabela VI.

Os resultados são apresentados na

T ASELA

EX.

CARBONI TR I L.0

LARBOXAM í DA

6~Meti1-7-C 4-c1oro2 f en i13-p i razo1o < í ₅ 5-a 3pirimidina-3-carbonitril ò-Msti1-7—(4-c1oro— fenil3-pirazoloí1,5—aipi r i mi d i n a - 3- c a r b o x a m i d a i

j í

í s

i

6-Meti1-7-( fenil3-pira piriffiidina-c1oro- 6~Metil-7— C 3-c1oroolo<lg5-s3- fenil3-pirazoloí1₅5-s3- 21

-carbonitri lo pirimidina-3-carboxamída

UAUl

1PLQ λ

“ϊ*

4,, 5-Di-hidro-ó-meti 1-7- (3- C tri pirimidina-3-carboxamida xuorometi cr? í zuluC1a>—

Uma quantidade de 18,/ q de til Ifenil Jpirazolcí í ..S-ah-pirimidinaó-metil-7-ί roo descrito no .o 315 é agitada azotu coroo uros

-C tri f1uoromeCpreparada colo ero 20© ml de ácido acético glacial e depois é adicionada eai qarçSss sódio -i. mistura reaccional. Depoi banho de gelo, a mistura s agitada 4 horas e meia. A solução e evapor (arrefecida num banho de gelo) , 67 g d-e cianoborohidreto- de de uma hora de agitação num à temperatura ambiente durante .oa ate a secura e em seguida e icolhido por adicionas égua. tJ suixdo que ss forma

	1 a v a o o	com uma solução aquosa	saturada de bic
S	depois	com água. 0 produto s í	recristalizado a
de	e t i 1 o-	-hexano para dar 16,2 g	do produto dese
de	fUSão	de 200 — 202°C»

rbonato de sódio pa r t x r de ac e ta to ado, com o ponto é repetido o proc o uo uXfc.^!u3pj.o para reduzer uma

0,7-pirazolo di—substituído<1.5 te 4,_i5-di“hidro-6₉7-pira2ola di resultados são apresentados na ajpiriroioina para a corresponaen— substituidoC1₅5~a)pirimidina« Os sgu in te- Tafae 1 a VII.

TABELA VII

EX

PIRAZOLOC1,5-a)PIRIMIDINA , 5™· DI -Η IDROPIR AZ QLOPIRIMIDINA

P„F» ( *C)

3b

6-Meti 1 -7- í 4-c lorofsn i 1) pirazoloCí,5-a)pirimidina~3---csrhoxaínxda

4»5-D i-hid ro-6~meti1-7-C 4-cIorofers.il )pirazoloC1,5-a)~ p i r i m i d 1 n a-3 -c ar bo x -am i d -a

210 a

212

6-Meti1-7-C 3-c1orofeni1)pirazoloC1,5-a)pirimidina-3-c ar boxansida

4,5~Di-hidro~6-meti1-7~C3~clorofenil)pi raso1o C1,5-a>pirifflidina-3-carboxamida

197 a

200 £MêmblQ_3Z

8-( (3-Trif luorometil) fenil )~4,5-di“hitíro-7-snetil“5-tioxo-3H,6H~ -1,4,5a ₅ 8a- te t. ra-az a-acena f t i 1 en -3-ona

Uma. mistura de 5,0 g de 7-CC3~ítrifluorometil)fenil)-4, S-di-hidro-ó-issetil pirazolo C1 ,5-a) pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 34) e @,2 litros de tetra-hidrafurano seco é agitada e arrefecida até -78^CC num banho de gelo seco-acetona, e em seguida é adicionado, de uma sé vez, 1,43 q ds hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral). Esta mistura, é agitada a -78*C durante 1 hora & meia, depois é adicionado 3,19 g de í,1 *-tiocarbonildíimidazole e a agitação é continuada a ~78*C durar?te 2 horas» Deixa-se a mistura aquecer até è temperatura ambiente e agita-se durante 48 horas. A reacção é depois

-./1

arrefecida	com 0,5 litros	de água	e neutralizada com	dL 10 O
clorídrico	·5 táí/a tc 0	sói ido	cristalino que se foi	rma é
recolhido.	lavado com éter	e ssco	para dar 4,® g do ρ;	reduto

desejado sob a forma de cristais de cor creme, com o ponto de fusão de 269 - 27Í’'C„ tn 3R

8-(4-ClorofeniI) -4,o-di-hidro -tet ra—aza-acena f ti1en-3-ona

XO--3H - 6H ι oa»8a^-·

Uma mistura de 5,0 g de /-C4™clorofenil)-4,5-di-hidro—6—mefcilpirazoloCí,5—a>—pirimidina— 3—carboxamida (Exemplo 35) e 0,2 litros de tetra-hidrofurano seco é agitada e arrefecida até -7S’^:'C num banho de gelo seco-acetona, e depois è adicionado, de uma s6 vez, 1,43 g de hidreto de sódio (6©% de dispersão em óleo mineral)» Esta mistura é agitada durante meia hora, depois é adicionado 3,19 g de i,1’-tiocarbonildiimidazole e a agitação é continuada a -78*8 durante 2 horas» Deixa-se a mistura aouecer até è‘ temperatura ambiente aqita—se durante 48 horas h reacção é depois arrefecida com 0,5 litros de água s neutralizada com ácido cioridnco aauos a □/„ u 5õhqo crisiaxino que se forma e recolhido, lavado com éter e seco para dar 4,2 g do produto desejado sob a forma de cristais de cor creme, com o ponto de fusão de 283 - 285*8- =

EXEMPLO 39

8- C 3-C 1 orof sn 11)-4, 5-di-hidro-7-meti 1 ~5~iioxo~3H, 6B- 1,4, 5a , 8a-etra-aza-acenafti1en-3-ona

Uma mistura ds 5,© g de 7-C3-clorofenil) -4,5--3i-hidro-ó-metilpirazoloCí,5-a)~pirimidina- 3-earhoxamida (Exemplo 36) e ©,2 litros ds tefcra-hidrofurano seco ê agitada e arrefecida até -7S°C ni.® banho de gelo seco-acetona, e depois ê adicionado, de uma só vez, i.43 g ds hidreto de sódio C60Z ds dispersão em óleo mineral). Esta mistura ê agitada durante uma hora e meia., depois é adicionado 3,19 g de 1,1’-tiocarbonildiimidazole e a agitação é continuada a -7S°C durante 2 horas» Deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 48 horas» A reacção é depois arrefecida com 0,5 litros de água e neutralizada com •ácido clorídrico aquoso a 57» 0 sólido cristalino que se forma é recolhido, lavado com éter e seco para dar 4,0 g do produto desejado sota a forma de cristais de cor creme, com o ponto de fusão de 289 - 291*C.

As patentes, aplicações ds patentes e publicações atrás referidas são aqui incorporadas como referência»

Muitas variações do presente invento serão evidentes para os especialistas neste domínio tendo em vista a anterior desciçãc* detalhada» Todas estas modificações óbvias estão totalmente dentre? dos objectivos das reivindicações em anexo» y -

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ, fórmulas

Processo para a preparação de um composto da era que hidrogénio benziIo e C4-nitrofenillmetilo? R_o .3Ç.

c , alquilo C„ a C, ,,, carboxamidometilo, 4-clorofenilo, i A <-^s ’

KL-. nitrogénio ou alquim '1

C~,. 5 R _Λ έ 3~·ι? i r i d i n i 1 ri m = ^? 4 ^r

G’ em que R, e R_ são iguais ou diferentes- e são selsccionad-ms a Ô Z partir de hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, alquilo a C-,., N-alquil-N-acilamino onde ambos alquilo s acilo têm ds í a 3 átomos de carbono, nitro e trifluorometilos

Rj. e hidrogénio ols alquilo

M”.

u=C-

-CH·

-p5-l)

F?

caracterizado por compreenders

Ca? a reãcçso os um comoosto da fonRuxí r

Rj-B K

R.

•C — G onde R._. R„, R_ e A—tí são como atrás definidos e G é éster λ£ p KC* * ' O etílico ou NH„ com? ou

Cb) Ci) um composto da fórmula R^-NCU quando B é éster etílico e Rj é como definido para produzir um composto da. fórmulas ^R5

C —OEt II 0

I

0=C

HN-R| onde Rj_? R.-j, R·,·, R^, Kcç e A--B são como atrás definidos s Oh representa éster etílico, e

Cb) íii) base para produzir onde

R.~, ₅ Ronde Z és reacção do produto do pa? um composto da fórmulas são como ai ( b ) (11 couê aerinií idOí

LUTí<5.

Ci_ 5 um com posto □

-C~ /=N

Cd) Ci) num solvente inerte para se obter um da fórmulas — 59

R

R r₂ o em oue R,~, R., R»~ e A—B sg'o come atrás definidos? e .i · ·> 4 · ⁵ (d) Cii) reacção do produto do passo Cd) Ci) com um agente de alguilação para se obter um composto da fórmula;

onde Rj, R.-,, R

Ce) Ci) com uma base, um composto da formulas quanoo £·' XU7 Γ© i
2~S r onde

R,

Α0 —

Rj-b^n^nh. r₂ S ε A-B são como atrás definidosa

t. s ι \ 11 / reacças -agente de alquilação de par □Ο μ íduto do passo Ce) Ci) com um oduzir um composto da fórmulas

R₂ s-ch₃ onde R ’4^S

R_ como as αδτιηΐί troces

P«5í {A
3 pr*CSP3i da fórmula ou de um seu sal farmaceutícamente aceitável e® que R_. é cionado a partir de um grupo consistindo de hidrogénio.

contendo 1 a 10 átomos de carbono, carboxamidometilo.

alquiio ’í f—C XOrOTí nilo, benzilo e (4-nitrofenilJmetiio? R._, e K-_r são hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 3 «tomos ds carbono, H., ê d—piridinilo ou em que R, e R.^ são iquais ou diferentes e são seleccionados a o z partir de hidrogénio, halogénio, alquilo contendo de í a 3 átomos de carbono, alcoxi contendo ds í a 3 átomos de carbono, N-aiquilN-acilamino onde ambos alquilo e acilo t'ê'm de i a 3 átomos de carbono, nitro e trifluorometilo e onde o halogénio é seleccionado a partir de cloro, bromo, flúor e iodo; R,— é hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 1© átomos de carbono? A~B pode ser -C-C-R^ ou -CH-CH-; caracterizado por compreenders !

I

R-r reacçao oe um composto da tormuii em que R,-,, R.-_r» R^.R,-. e A~tí são ώ' O' 4- ’ O

-carbonildi-imidazole, fosgénio solvente seleccionado a partir sob azoto, à temperatura de ref de 96 horas?

como atrás definidos, com i , 1 ' ·· ou carbonato de dimetilo num de dioxano ou tetra-hidrofurano, luxo durante cerca de 4 até cerca íb) a evaporação do solvente e com água para decompor o excesso de 1,1 fosqénio ou carbonato de dimetilo3 ratamento do resíduo carboniIdi—imidazole,

C c 5 restante a part da fórmulas acolha, secagem -s de um solvente par obter

OSCãO do “^:..,^:1XGO .tm produto diona onoe (d) a alqilação do referido produto diona durante cerca de h até cerca de 6® horas num solvente sob azoto, à temperatura ambiente, usando como base o hidreto de sódio, com ura agente ds alquilação seleccionado -a partir de um grupo consistindo de iodeto de metilo, 2-iodoacetamida e brometo ds benzilo5 e

Ce) a evaporação do produto da mistura reaccional até à secura, e

Cf) a purificação do resíduo por métodos convencionais.

3ã« - Processo ds acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 7,S-di-hIdro~B~C3~<trifluorometi!/fenil )-3Η,όΗ-ί ,4,5a,8a“tstra-aza-acenaf tileno-3g5<4H)-tíiona ou um seu sal farmaceuticsmente aceitável.
4ã. - Processo ds acordo com a reivindicação í ou 2, caracterizado por se preparar a 4—metil-Q-<3—CtrifIuorometil)fenil )- 3H,óH~l54,5a,8a“tetra“aza~acenaftíleno-3,5C4H)-diona.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação i ou 2, caracterizado por se preparar a 8~<3~piridinii)~3H,
6H~i,4,5s,8a~ -fetΓS-aza“ acensfti1eno-3,5(4H)-diona ou um seu sal farmaceuti— camente aceitável.

óâ. - Processo ds acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac teri zado por se preparar a 8-(3-C trif1uorometi1)fenil>~3H,éK--í ,4,5a,8a-tetra-aza~acenaf tileno-3,5C4H)-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7ã» -- Processa ds acordo coai a reivindicação 1 qu 2, earacísrizado por se preparar a 4-eti 1-
8-· C3-C trif luorometil') feri i1“3H,6H~ 1,4,5a,Sa-tetra-aza-acenafti1eno-3,5 ί 4H)-d iona =

Sã» _ Processo para a preparação de composições nootrópicas para o tratamento ds doenças cognitivas em seres humanos e outros mamíferos, caracterizado por se incluir nas referidas composições cerca de 5® até cerca de 25© mg de um composto preparado de acordo com a reivindicação í ou 2» em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável»
9ã« - Método para o tratamento de problemas cognitivos e de comportamento neurológico relativos a seres humanos e outros animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração, a estes seres humanos e outros -animais de sangue quente, de uma quantidade eficaz de um composto seleccionado a partir dos que têm a fórmulas ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R._} é seleccionada a partir de um grupo consistindo ds hidrogénio, alquilo contendo 1 a í® átomos de carbono, oarboxamidometilo, 4-clorofenilo, benzilo e C4-.nit.rofenil Imetilo? R,-„ e R-, são hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono, é 3-piridinilo ou ^R6 onde R.. e R-» são iquais ou diferentes s são ssleccionatios asartir £? / ~ ’ de hidrogénio, haloqénio, alquilo contendo de 1 a 3 átomos do ârbunu, alcoxi ont^udu? d?

s 3 átomos de carbono, N-alquJ acilamino onde ambos -alquilo e acilo t®'m ds 1 a 3 átomos de carbono, nitro e trifluorometilo, e onde halogénio é seleccionado a partir de cloro, bromo, flúor e iodos R^. é hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 1® átomos de carbono^ A—d pode ser —C—C—H-., -C-CH-, ou

Lisboa, rcí 7