PL166100B1

PL166100B1 - Sposób wytwarzania nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno- 3,5(4H)-dionów PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL166100B1
Application number: PL91289157A
Authority: PL
Inventors: Shin S Tseng; Joseph W Epstein; Jeremy I Levin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-21
Publication date: 1995-03-31
Also published as: KR0183395B1; EP0443312B1; AU640202B2; FI93963C; NO910686D0; NO177749B; HU910584D0; CS41991A3; NZ237123A; EP0443312A3; JP3046851B2; GR3024063T3; FI93963B; PT96805B; NO910686L; EP0443312A2; IE910575A1; PL289157A1; JPH04211086A; ES2102371T3

Abstract

1 6 6 1 0 0 B 1 Sposób wytwarzania nowych 2,4,8 - tripodstawionych (-3H,6H) - 1,4,5a,8a-tetra-azaacenaftyleno-3,5(4H)-dionów o wzorze 3, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1 -10 atomów wegla, grupe karboksamidometylowa, 4- chlorofenylowa, ben- zylowa i (4-nitrofenylo)metylowa; R2 i R 3 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla; R4 oznacza grupe 3-pirydynylowa lub grupe o wzorze 24, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i sa wybrane sposród atomów wodoru, chlorowców, grup alkilowych zawierajacych 1-3 atomów wegla, grup alkoksylowych zawierajacych 1-3 atomów wegla, grup N-alkilo-N-acyloaminowych, w których grupa acylowa i aminowa zawieraja 1-3 atomów wegla, grupy nitrowej i trifluorometylowej, przy czym atomy chlorowców wybrane sa sposród chloru, bromu, fluoru i jodu; R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1-10 atomów wegla, A-B oznacza grupe -C=C-R3 - lub -CH-CH(R3)- lub jego farmaceutycznie dopusz- czalnej soli, znam ienny tym, ze a) poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 30, w którym R2, R3, R4, R 5 i A-B maja wyzej okreslone znaczenie z 1,1’-karbo- nylodiimidazolem, fosgenem lub karbonianem dimetylu w dioksanie lub tetrahydrofuranie pod azotem, w temperaturze wrzenia, w ciagu od okolo 4 do okolo 96 godzin, b) odparowuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie wode w celu rozlozenia nadmiaru 1,1'-karbonylodiimidazolu, fosgenu lub karbonianu dimetylu, c) zbiera sie cialo stale, suszy sie i rekry- stalizuje z rozpuszczalnika w celu wytworzenia dionu o wzorze 29, w którym R2, R3. R4, R5 i A-B sa okreslone powyzej, d) alkiluje sie wytworzony dion w ciagu okolo 6-60 godzin w rozpuszczalniku pod azotem, w temperaturze pokojowej, stosujac wodorek sodu jako zasade, za pomoca srodka alkilujace- go wybranego z grupy skladajacej sie z jodku metylu, 2-jodoacetamidu i bromku benzylu 1 e) odparowuje sie mieszanine reakcyjna do suchosci i f pozostalosc oczyszcza sie konwencjonalnymi sposobami. W Z Ó R 3 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H, 6H-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dionów. Związki te są użyteczne jako środki przeciwko nadciśnieniu i środki do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych proble mów behawioralnych u ssaków oraz jako związki pośrednie.

Znane jest stosowanie związków organicznych Jako środków przeciwko nadciśnieniu i środków do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych problemów behawioralnych u ssaków.

Amerykański opis patentowy nr 4 236 005 ujawnia podstawione pirazole/1,5-a/pirymidyny o wzorze 1 oraz imidazo-/1,4-a/pirymidyny o wzorze 2, w których R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, R2 oznacza grupę fenylową, orto-trifluorometylofenylową, meta-trifluorometylofenylową lub meta-metoksyfenylową, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę cyjanową, cyjanometylową, karbamoilową, lub alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla i R4 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę formylową, karboksylową, cyjanową, hydroksymetylową, N-hydroksyformimidoilową, alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę o wzorach 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, które wykazują aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego i są stosowane jako środki anksjolityczne.

W amerykańskim opisie patentowym nr 4 281 000 ujawnione są pirazolo-/1,5-a/pirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów

166 100 węgla, R₂ oznacza grupę o wzorach 11, 12, 13 lub 14, w których R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, R3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupę cyjanową, cyjanometylową, karbamoilową lub alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, R4 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę formylową, karboksylową, cyjanową, hydroksymetylową, N-hydroksyformimidoilową, alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, grupę o wzorach 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, które posiadają aktywność anksjolityczną,

W amerykańskim opisie patentowym nr 4 178 449 opisane są podstawione pirazolo/1,5-a/pirymidyny i imidazo/1,5-a/pirymidyny o wzorach 1 i 2, w których Rj, R₂, R3 mają wyżej podane znaczenie, które posiadają aktywność anksjolitycznę.

Amerykańskie zgłoszenie patentowe nr 07/278296, dokonane 30 listopada 1988, ujawnia związki o wzorze 15, w którym R^ i R2 każdy indywidualnie oznacza atom wodoru, grupę /C1-C4/alkilową, grupę benzoilową, mono- i dwupodstawioną grupę benzoilową, w których podstawnikami są grupa /C1~Cg/alkilowa, /C1-C5/alkoksylowa, /C2”C₇/acyloksylowa, atomy chlorowca, grupy nitrowe, lub trifluorometylowe i grupy o wzorach 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, w których n jest liczbę całkowitą od 1 do 3 i R oznacza grupę hydroksylową, 4-morfolinylową, 1H-imidazol' -1-ilową, -CH/alkoksy/C1-Cg/2, α -hydroksybenzylową, fenylową, lub mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w których podstawnikami są atom chlorowca lub grupa /C1-Cg/alkilowa, grupy R1 i R2 razem z sąsiadującym atomem azotu oznaczają grupę 4-morfolinylową lub grupę o wzorze -N/CH2/m' w którym m Jest liczbą całkowitą od 2 do 6, R3 oznacza atom wodoru lub grupę /C^Cg/alkilową, R4 oznacza atom wodoru, grupę /C1-C2/alkoksylową, atom chlorowca, grupę /^C1-C3/alkilowę lub trifluorometylowę i R5 oznacza atom wodoru lub grupę /C1-Cg/alkilową, które są użyteczne w leczeniu zaburzeń świadomości i zaburzeń behawioralnych u zwierząt ciepłokrwistych.

Znane są także triazolochinazoliny o wzorze 23, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, pirydylową, furylową, tienylową, dihydro- lub tetrahydrofuranylową lub tienylową, piranylową lub O-rybofuranozylową, R₂ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę o wzorze NRg, w którym Rg oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylo-niższą alkilową, cykloalkilową, niższą alkenylową, w której wiązanie nienasycone jest oddzielone od atomu azotu co najmniej jednym nasyconym atomem węgla, niższą grupę alkinylową, w której nienasycone wiązanie jest oddzielone od atomu azotu co najmniej jednym nasyconym atomem węgla, grupę arylową, amino-niższą alkilową, niższą alkiloamino-niższą alkilową, di-niższą alkiloamino-niższą alkilową lub hydroksyniższą alkilową i pierścień A jest niepodstawiony lub podstawiony niższą grupą alkilową, niższą alkoksylową, grupą hydroksylową, atomem chlorowca, grupą trifluorometylową, nitrową, aminową, niższą alkilotio, niższą alkilosulfonylową, niższą alkilosulfinylową lub grupą arylo-niższą alkoksylową, które są użyteczne jako antagoniści adenozyny i benzodiazepiny,

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 614 732 znane są N6-acenaftyloadenozyny i ich analogi, które nadają się do obniżania ciśnienia krwi u ssaków,

W żadnym z powyższych opisów patentowych nie wymieniono nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H,6H,-1,4,5a,8a-tetraazaacrnaftylrno-3,5/4H/dionów i 2,4,8-tripodstawionych-4,5-dihydro-5-tiokso-3H,6H-1 ^^a^a-tetraazaacmaftylen^-onów wytwarzanych sposobem według wynalazku, Nieoczekiwanie diony wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność przeciwnadciśnieniową i są użyteczne jako środki do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych problemów behawioralnych u ssaków, natomiast związki 5-tiokso oprócz tego są użyteczne jako półprodukty,

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 3, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, zawierającą 1 do 10 atomów węgla, grupę karboksamidometylową, 4-chlorofenylową, benzylową i /4-nitrofenylo/metylową; R2 i R3 mogą oznaczać atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla; R4 oznacza grupę 3-pirydynylową lub grupę o wzorze 24, w którym R6 i R_y mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród atomów wodoru, chlorowców, grup alkilowych zawierających 1-3 atomów węgla, grup alkoksylowych zawierających 1-3 atomów węgla, N-alkilo-N-acyloaminowych, w których zarówno

166 100 grupa alkilowa, jak i acylowa, zawierają 1-3 atomów węgla, grupy nitrowej i trifluorometylowej, przy czym atom chlorowca jest wybrany spośród atomów chloru, bromu, fluoru i joduj Rę oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-10 atomów węglaj A-B oznacza grupę -C=C-R3- lub -CH-CH/R3/-.

Szczególnie korzystny jest 7-/3-/trifluorometylo/f enylo/-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion, 7,8-dihydro-8-/3-trifluorometylo/fanylo-3H,6H-1,4,5a,Ba-tetraazaacenaftyleno-3,5-/4H/-dion, 8-/2,5-dichlorofenylo/-2-metylo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion, 4-metylo-8-/3-t rifluorometylo/fenylo/-3H, 6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftyleno3,5/4H/-dion, 8-/3-pirydynylo/-3H,6H-l ,4,5a ,8a-tetraazaacena f tyleno-3,5/4H/-dion, 4-/4-chloro fenylo/-8-/3-t rifluorometylo/fenylo 3H,6M-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaf tyleno-3,5/4H/-dion, 3,5-diokso-8-/3-trifluoromatylo/fsnylo-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-4/5H-acetamid, 4-etylo-8-/3-/trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion, 4-//4-nitrofenylo/metylo/-8-/3-trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a -tetraazaacenaftyleno3,5/4H/-dion i 4-/fenylometylo/-8-/3-t rifluorometyio/fenylo/-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią składniki nowych środków nadających się do stosowania jako środki przeciw nadciśnieniu i jako środki nootropowe dla ssaków. Nowe związki organiczne, a zwłaszcza nowe 2,4,8-tripodstawione-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-4,5-dihydro-5-okso- i 5-tiokso-3H,6H-1,4 ,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-ony są użyteczne jako środki przeciw nadciśnieniu i/lub jako środki do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych problemów behawioralnych u ssaków.

Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są także użyteczne jako półprodukty do wytwarzania ich alkilowanych analogów.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki zwykle w postaci białych do bladożółtych krystalicznych ciał stałych o charakterystycznej temperaturze topnienia i widmie absorpcyjnym. Są one zwykle rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych takich jak niższe alkohole, acetonitryl, chloroform, dichlorometan, N,N-dimetyloformamid, dioksan, toluen itp., ale na ogół są nierozpuszczalne w wodzie.

Sposobem według wynalazku nowe związki 2,7-dipodstawiony-4,5-dihydro- lub 4,5,6,7-tetrahydropirazolo/l,5-a/pirymidyno-3-karboksamid /wytworzony przez redukcję pirazolo/1,5-a/pirymidyny sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 847 256/ poddaje się reakcji z 1,l'-karbonylodiimidazolem, fosgenem lub karbonianem dimetylu itp., pod azotem, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak p-dioksan, lub tetrahydrofuran, przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 4-96 godzin, w celu wytworzenia odpowiedniego

2.8- dipodstawionego-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dionu lub 7,8-dihydro-2,8-dipodstawionego-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dionu. Dion ten można następnie alkilować pod azotem, w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, itp. stosując jako zasadę wodorek sodu, za pomocą środka alkilującego, takiego jak jodek metylu, 2-jodoacetamid, jodoetan, bromek 4-nitrobenzylu lub bromek benzylu itp. w ciągu 6-60 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się ciało stałe, które przemywa się wodę, sączy się i oczyszcza konwencjonalnym sposobem stosując rozpuszczalniki takie jak chloroform, dichlorometan, eter, heksan, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. i otrzymuje się

2.4.8- tripodstawione-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5-/4H/-diony lub 7,8-dihydro-2,4,8 -tripodstawione-3H, 6H-1,4,5e,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-diony.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywnymi środkami obniżającymi ciśnienie krwi u ssaków w nietoksycznych dawkach. Aktywność tych związków w obniżaniu ciśnienia badano metodą P.S. Chana i W.W. Poorwina, Clinical and Experimental Hypertension, 1, /6/, 817-830 /1979/. W teście wykorzystuje się 16 - tygodniowe samce szczurów szczepu Okamoto, wykazujących nadciśnienie, które miały średnią wartość ciśnienia tętniczego 160 + 1,5 mm Hg.

Na każdy badany związek wykorzystuje się 1-3 szczurów. Szczurom podaje się przez zgłębnik badany związek w postaci zawiesiny o stężeniu 50 mg/ml w 2% wstępnie przegotowanej skrobi, w dawce 100 mg/kg wagi ciała lub mniejszej, z obciążającym 0,9% chlorkiem sodu w dawce 25 ml/kg wagi ciała. Drugą taką samą dawkę badanego związku, bez obciążającego chlorku sodu.

166 100 podaje się 24 godziny później. Po 28 godzinach od początkowej dawki mierzy się średnie ciśnienie tętnicze krwi metodę Chana i Poorvina /patrz wyżej/. Procedurę powtarza się w razie potrzeby z drugim i trzecim szczurem.

Wyniki tego testu dla reprezentatywnych związków przedstawione są w tablicy 1. Tablica 1

Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego krwi u szczurów z nadciśnieniem

Związek	1 J średnia wartość ciśnienia • tętniczego krwi/mm Hg ί /liczba szczurów/ I . x__ _ _ »
8-/3-pirydynylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra azaacenaftyleno-3,5/4H/-dion	8 1 1 1 I 9	113 /1/
4-etylo-8-/3-trifluorometylo/fenylo/- 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno- 3,5/4H/-dion	I 1 1 i I 1 1 1	130 /2/
4-//4-nitrofenylo/metylo/-8-/3-trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion	1 1 i 9 1 1 9 _____L__	110 /1/

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję zdolność wzmagania funkcji nerwowych u zwierząt ciepłokrwistych dotkniętych neurologicznymi problemami behawioralnymi, w tym pogorszoną świadomością związaną z obniżeniem funkcji nerwowych, która występuje w niewydolności mózgowej, starzeniu się, otępieniu umysłowym i w podobnych stanach.

Test na przeżycie w warunkach niedoboru tlenu /Hypoxic Survival test/ jest przeznaczony do mierzenia in vivo skuteczności leków działających na ośrodkowy układ nerwowy w podnoszeniu zdolności przeżycia w warunkach niedoboru tlenu w powietrzu oddechowym, w stosunku do znanego parasympatykomimetyko-fizostygminy. Próba ta wykazuje zwiększoną przeżywalność zwierząt w środowisku z niedoborem tlenu po podaniu im leku w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym podano solankę.

Szerokie badania wykazały, że w warunkach z 10% tlenu, po 5 minutach przeżywało tylko 5-10% myszy kontrolnych /którym podano solankę/, podczas gdy spośród myszy, którym podawano fizostygminę przeżyło 60-80%. Grupie myszy wstrzykuje się dootrzewnowo leki na 30 minut przed umieszczeniem ich w warunkach niedoboru tlenu i mierzy się przeżywalność. Z testu tego wynika, że leki, które zwiększają przeżywalność w warunkach niedoboru tlenu bez równoczesnej depresji lub uspokojenia jako efektów ubocznych, mogę działać przez zwiększenie metabolizmu mózgowego, tj. przez poprawienie dostawy energii w stosunku do zapotrzebowania i zabezpieczenie w ten sposób normalnej czynności mózgu w warunkach metabolizmu ze zmniejszoną energią. W związku z zależnością mózgu od stałej dostawy energii, z lekami, które taką właściwość wykazuję wiąże się wiele ważnych wskazań terapeutycznych, w tym okres rekonwalescencji po udarze i podobnych uszkodzeniach głowy i zmniejszanie szkodliwych efektów deficytów ośrodkowego układu nerwowego związanych z wiekiem. Np. uważa się, że u ludzi w podeszłym wieku i z demencją starczą niedobory w energii metabolizmu przyczyniają się znacznie do neurochemicznych i neurofizjologicznych zaburzeń w okresie starzenia się.

Grupie dwudziestu 6-tygodniowych myszy Royal Hart wstrzykuje się dootrzewnowo badany związek /1-200 mg/kg/ na 30 minut przed umieszczeniem ich w mieszaninie z niedoborem tlenu /10% tlenu w 90% dwutlenku węgla/ i mierzy się przeżywalność po 5 minutach.

O

Oddzielnej grupie 20 myszy wstrzykuje się dootrzewnowo roztwór solanki /0,01 cm /g wagi ciała/ i dalej postępuje się jak powyżej.

Jeszcze innej grupie 20 myszy wstrzykuje się dootrzewnowo 0,125 mg/kg fizostygminy i dalej postępuje się Jak powyżej.

166 100

Wyniki testu dla reprezentatywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, są przedstawione w tablicy 2.

Tablica 2

Test na przeżycie w warunkach niedoboru tlenu

r-»··	Związek	1 i i i ____J.	Dawka mg/kg	I i J Przeżywalność ί i % !

	7,8-dihydro-8-/3-trifluorometylo/-	i \|		9 i 1 9
	fenylo/-3^,6H-1,4,5a,8a-tet raaza-	f 1	100	! 60 !
	acenaftyleno-3,5/4H/-dion	ł 1		1 I
				...U. ______________________________—¹

Innym testem in vivo związanym ze zmniejszoną czynnością nerwową u ssaków jest test na bierne unikanie utraty pamięci wywołanej brakiem tlenu. Test ten stosuje się w celu określenia zmniejszenia niepamięci wywołanej brakiem tlenu u myszy, którym podano lek, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym podano solankę bez leku.

Stosuje się procedurę pojedyńczej próby, uzasadnioną wstrząsem. Grupę 25 9-miesięcznych myszy Swiss-Webster umieszcza się pojedyńczo w przedniej komorze 2-komorowego pudełka, skąd mogę dowolnie przechodzić do tylnej komory. Gdy tylko mysz wchodzi do tylnej komory, automatycznie zamykają się drzwi i do nóg zwierzęcia doprowadza się prąd elektryczny 0,4 mA w ciągu 4 sekund, wywołując łagodny wstrząs elektryczny. Następnie myszy umieszcza się początkowo w środowisku z brakiem tlenu /0% tlenu/ na 12 sekund, co szybko wywołuje utratę przytomności. Następnie umieszcza się je w środowisku z niedoborem tlenu /15% tlenu/ na 4 minuty, co przedłuża stan pozbawienia tlenu i utrzymuje w stanie nieprzytomności. Wszystkie badania przeprowadza się po 24 godzinach i we wszystkich przypadkach wydaje się, że myszy całkowicie odzyskuję przytomność po uprzednim przetrzymywaniu w warunkach braku i niedoboru tlenu. Wszystkie badane związki podawano dootrzewnowo w dawce 10 - 200 mg/kg na 30 minut przed ćwiczeniem i badaniem. Zwierzętom kontrolnym wstrzyknięto dootrzewnowo tylko solankę w dawce 0,01 ml/g wagi ciała.

Opóźnienie w wejściu do tylnej komory rejestruje się zarówno dla próby, jak i dla badania. Przypuszcza się, że więcej zwierząt pamięta przebyty wstrząs i że większe będzie zahamowanie przy wchodzeniu do tylnej komory i wyższe będzie opóźnienie powtórnego wejścia. Związki, które dają 30% poprawę w stosunku do solanki uważa się za aktywne. Wyniki testu dla reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawione są w tablicy 3.

Tablica 3

Test na bierne unikanie niepamięci wywołanej brakiem tlenu

1	T---------------	-----------------------,
i Związek	i Dawka	i Poprawa J
1	! mg/kg	! %
L ____________ ______ _________ —-	_Ł - _	. 1 »
i 4-metylo-8-/3-trifluorometylo/-	ł	1 1 I * \| 1
j fenylo/-3H,6H-l,4₀5a,8a-tetraaza-	J 100	5 79 !
J acenaftyleno-3,5/4H/-dion	f 1	1 1 1 9
L ____________ _ _____ _________ _____	1. . ........... .........	A. . ... .. ... _ «
Okazało się, że nowe związki wytwarzane	sposobem według	wynalazku, są bardzo użyteczne

w obniżaniu podwyższonego ciśnienia krwi u ssaków, gdy podawane są w ilości w zakresie od około 2,0 mg do około 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystny zakres dawek, które daję optymalne wyniki wynosi od około 50 mg do około 750 mg na dawkę. Takie dawki stosuje się tak, aby w ciągu 24 godzin pacjent o wadze 70 kg otrzymał od około 200 mg do około 3,0 g związku aktywnego.

Okazało się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych problemów behawioralnych u ssaków, gdy podawane są w ilości w zakresie od około 5 mg do około 20 mg/kg wagi ciała dzień166 100 nie. Korzystny zakres dawek, które dają optymalne wyniki wynosi od około 10 mg do około 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Takie dawki stosuje się tak, aby w ciągu 24 godzin pacjent o wadze 70 kg otrzymał od około 700 mg do około 3,5 g związku aktywnego.

Określony powyżej sposób dawkowania w przypadku obniżania podwyższonego ciśnienia krwi i leczenia neurologicznych problemów behawioralnych u ssaków może być tak przystosowany, aby można było uzyskać optymalną ' odpowiedź terapeutyczną. Np. można podawać kilka dawek podzielonych dziennie lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć zgodnie z wymogami sytuacji terapeutycznej.

Praktyczna korzyść polega na tym, że także związki aktywne można podawać dowolnym dogodnym sposobem, a więc doustnie, dożylnie, domięśniowo lub podskórnie.

Związki aktywne można podawać doustnie np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z przyswajalnym jadalnym nośnikiem lub można je zamykać w twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych lub można sprasowywać na tabletki lub wprowadzać bezpośrednio z pożywieniem. W celu podawania doustnego, te związki aktywne muszę być połączone z zaróbkami i stosowane w postaci tabletek nadających się do połykania, tabletek policzkowych, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków itp.

Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego. Zawartość ta oczywiście może ulegać zmianie i dogodnie może być w zakresie pomiędzy około 2% do około 60% wagowych jednostki. Ilość związku aktywnego w takich nadających się do leczenia kompozycjach jest taka, aby można było uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje lub preparaty do podawania doustnego zawierają od około 5 mg do około 200 mg związku aktywnego.

Tabletki, kołaczyki, pigułki, kapsułki itp. mogę także zawierać następujące składniki; środki więżące takie jak guma tragakantowa, akacjowa, skrobia zbożowa lub żelatyna; zaróbki takie jak fosforan diwapniowy; środki dezyntegrujące takie jak skrobia zbożowa, ziemniaczana, kwas alginowy, itp.; środki smarujące takie jak stearynian magnezu i środki słodzące takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna lub środki aromatyzujące, takie jak mięta, olejek wintargrinowy lub zapach wiśniowy. Gdy postacią użytkową jest kapsułka może zawierać ciekły nośnik oprócz wymienionych wyżej substancji. Można stosować także różne inne materiały jako powłoki lub w celu modyfikowania fizycznej postaci kompozycji. Np. tabletki, pigułki lub kapsułki można powlekać szelakiem i/lub cukrem. Syrop lub eliksir może zawierać związek aktywny, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako środki konserwujące, barwniki i środki aromatyzujące takie jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy. Oczywiście wszystkie stosowane substancje powinny być farmaceutycznie czyste i zasadniczo nietoksyczne w stosowanych ilościach. Ponadto, takie związki można wprowadzać do preparatów o przedłużonym uwalnianiu.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można także podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków w postaci wolnych zasad lub farmakologicznie dopuszczalnych soli można wytwarzać w wodzie odpowiednio zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można także wytwarzać w glicerynie, ciekłych poliglikolach etylenowych i ich mieszaninach w olejach. Preparaty te zawierają środki konserwujące zapobiegające rozwojowi mikroorganizmów w zwykłych warunkach przechowywania i stosowania.

Środki farmaceutyczne nadające się do iniekcji obejmują jałowe wodne roztwory lub dyspersje oraz jałowe proszki do wytwarzania na poczekaniu jałowych roztworów lub dyspersji do iniekcji. We wszystkich przypadkach postacie te muszą być jałowe i na tyle płynne, aby dawały się łatwo wprowadzać do strzykawki. Muszę być trwałe w warunkach przechowywania i muszą być zabezpieczone przed zanieczyszczeniem mikroorganizmami takimi jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środowisko dyspergujące zawierające np. wodę, etanol, poliol /np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły poliglikol etylenowy/, ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykłady I - XIII dotyczą substratu.

Przykład I. 7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/1,5-a/-pirymidyno-3-karboksamid.

166 100

Mieszaninę 3,0 7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/l,5-a/pirymidyno-3-karbonitrylu /wytworzonego sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 236 005/ i 150 ml stężonego kwasu siarkowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór przelewa się ostrożnie do wody z lodem podczas mieszania,

Zbiera się wytrącony biały osad, przemywa się wodą, następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, aż do uzyskania obojętnego popiołu. Ciało stałe ogrzewa się z 1 l alkoholu izopropylowego, po czym odsącza się. Białe ciało stałe suszy się pod próżnię i uzyskuje żądany produkt w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 256 - 258°C.

Przykład II. 7-/2,5-dichlorofrnylo/-2-metylopirazolo-/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

Mieszaninę 31,0 g 2'^'-dichloroacetofenonu i 25 ml acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu ogrzewa się w łaźni parowej w ciągu 6 godzin, po czym odparowuje się do suchości pod próżnią. Wytwarza się zawiesinę pozostałości w heksanie, sączy się i uzyskuje 35,3 g 2',5'-dichloro-3-dimetyloaminoakrylofenonu w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 83 - 85°C.

Mieszaninę 12,2 g 3-amino-4-cyjano-5-metylopirazolu i 24,4 g 2',5’-dichloro-3-dimetyloaminoakrylofenonu w 250 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się w łaźni parowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę oziębia się i sączy, uzyskując 21,28 g 7-/2,5-dichlorofenylo/-2-metylo pirazolo/1,5-a/piryrnidyno-3-karbonitrylu w postaci białawych kryształów.

21,28 g produktu rozpuszcza się w stężonym kwasie siarkowym i miesza się w ciągu 5 godzin. Roztwór przelewa się ostrożnie do lodu. Zbiera się wytrącony osad przez odsączenie, przemywa się wodę i suszy się. Uzyskuje się żądany produkt w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 234 - 236°C.

Przykłady III - VII.

Sposobem według przykładu I wytwarza się z odpowiednich pirazolo/l,5-a/pirymidyno-3karbonitryli dodatkowe pirazolo-/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidy, przedstawione w tablicy 4

Tablica4

Pirazolo/1,5-a/piryrnidyno-3-karboksamidy Schemat 2

r-	Przykład	—Γ”	Związek	------_T- 1 i 1 1 1 1	^R2	i ^R3 1 1 1 1	1 fi 1 i 1 fl	Temperatura topnienia °C	—1
	III		7-fmylopirazolo/1,5-a/-	I 1	H	J wzór	26 i	236-238,5
	IV	1 1	pirymidyno-3-karboksamid 2-mrtylo-7-fenylopirazolo-	1 1 1 1 1 1	^CH3	I 1 ł 1 J wzór	1 1 fi 1 26 J	233-235
	V	1 1 1 1 i 1 1	/1,5-a/pirymidyno-3-karbo- ksamid 7-/3-pirydynylo/pirazolo-	1 1 1 I I I 1 1	H	1 1 1 1 1 I J wzór	1 1 1 1 I β 27 J	285-286
	VI	1 1 1 1 1 1 1 1	/1,5-a/pirymidyno-3-karbo- ksamid 7-/4-pirydynylo/pirazolo-	1 t 1 1 1 I I 1	H	s t 1 1 1 1 J wzór	9 fi 1 1 fi 28 J	394-396
	VII	1 1 1 1 1 1 ł 1	/1,5-a/pirymidyno-3-karbo- kssmid 7-/3-fluorofenylo/pirazolo-	s 1 1 I 1 1 ł 1	H	1 i 1 I 1 1 5 wzór	1 1 i 1 1 29 i	247-249
u.		1 I I u.	/1,5-a/piryrnidyno-3-karbo- ksamid	1 1 1 I ----.--A-		1 t 1 1 --1-.-.——-	1 1 1 I

Przykład VIII. 4,5-dihydro-7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/l,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

10,0 g 7-/3-trifluorometylo/frnylo/pirazolo/1„5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie I/ w postaci zawiesiny w 120 ml lodowatego kwasu

166 100 azotowego /oziębionej w łaźni lodowej/ miesza się pod azotem, po czym porcjami dodaje się 5,5 g cyjanoborowodorku sodu z dodatkowymi 80 ml lodowatego kwasu octowego. Po 1 godz. mieszania w łaźni lodowej mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Roztwór odparowuje się do suchości, następnie dodaje się wodę i odsącza się wytrącony biały osad, który przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą.

Ciało stałe zadaje się 100 ml acetonitrylu, wydziela się i suszy. Uzyskuje się 5,25 g żądanego produktu, którego temperatura topnienia po rekrystalizacji z acetonitrylu wynosi 157 - 160°C.

Przyk ład IX. 7-/2,5-dichlorofenylo/-4,5-dihydro-2-metylopirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

Wytwarza się zawiesinę 3,21 g 7-/2,5-dichlorofenylo/-2-metylopirazolo/l,5-a/piyymidyno-3-karboksamidu /przykład II/ w 150 ml lodowatego kwasu octowego i miesza się pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się porcjami 1,5 g cyjanoborowodorku sodu i miesza się dalej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do suchości pod próżnię, dodaje się wodę, która powoduje wytrącanie się białego osadu. Zbiera się wytrącone ciało stałe, rozpuszcza się w dichlorometanie, roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy się. Przesącz odparowuje się do suchości i uzyskuje się 2,95 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 93 - 96°C.

Przykład X. 4,5-dihydro-7-/3-pirydynylo/pirazol/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

Wytwarza się zawiesinę 20,0 g 7-/3-pirydynylo/pirazolo-/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie V/ w 200 ml lodowatego kwasu octowego mieszając pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się porcjami 14 g cyjanoborowodorku sodu i miesza się mieszaninę w ciągu 3 godzin. Mieszaninę pozostawia się na 16 godzin do odstania w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje się do suchości. Dodaje się wodę, następnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu aż do uzyskania pH 8,0. Wytrąca się żywicowaty stały osad, który zbiera się przez odsączenie i rozpuszcza w acetonitrylu. Odparowuje się acetonitryl i uzyskuje się 10,0 g żółtego ciała stałego /A/. Wodny przesącz uzyskany jak powyżej, z odsączenia, odparowuje się do suchości i ekstrahuje się acetonitrylem. Po odparowaniu uzyskuje się żywicowate żółte ciało stałe /B/. Łączy się ciało stałe /A/ i /B/ i rozciera się z alkoholem izopropylowym. Wydziela się żółte ciało stałe i suszy się pod próżnią. Uzyskuje się 6,19 g żądanego produktu, który po rekrystalizacji z mieszaniny izopropanolu i acetonitrylu ma temperaturę topnienia 182 - 184°C.

Przykład XI. 7-/3-fluorofenylo/-4,5-dihydropirazolo-/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

136,3 g 7-/3-fluorofenylo/pirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VII/ w 1 l lodowatego kwasu octowego miesza się w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się porcjami pod azotem 83,6 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin, następnie zbiera się wytrącone kryształy przez odsączenie i rozcie ra się z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu aż do uzyskania pH 7-8. Kryształy przemywa się wodą i suszy się pod próżnią. Uzyskuje się 63,0 g produktu w postaci kremowo zabarwionych kryształów o temperaturze topnienia 122 - 125°C.

Przyk ład XIII. 4,5,6,7-tetrahydro-7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamid.

Roztwór 3,44 g 4,5-dihydro-7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/l,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /przykład VIII/ w 40 ml kwasu trifluorooctowego miesza się pod azotem i ogrzewa się w 60°C w łaźni olejowej. Następnie dodaje się 5,0 ml trietylosilanu i miesza się mieszaninę w 60°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i ostrożnie przelewa się do zlewki zawierającej 25% wodny roztwór wodorotlenku potasu i pokruszony lód. Produkt, który wy trąca się, ekstrahuje się do chloroformu, ekstrakt przemywa się wodą, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy się. Przesącz odparowuje się pod próżnią i uzyskuje się kryształy, z których po rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu otrzymuje się żądany produkt o temperaturze topnienia 152 - 154°C.

166 100

Przykład XIV. 8-/3-/trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-l,4,5a, 8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion₀

Do mieszaniny 10,0 g 4,5-dihydro-7-/3-/trifluorometylo/fenylo/pirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VIII/ w 200 ml dioksanu podczas mieszania w temperaturze pokojowej pod azotem, dodaje się 20,0 g 1,1’-karbonylodiimidazolu. Następnie mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, następnie oziębia się i sączy. Przesącz odparowuje się do suchości pod próżnię i do pozostałości dodaje się wodę w nadmiarze. Zbiera się wytworzony biały osad, który rekrystalizuje się z mieszaniny acetonitrylu i etanolu i uzyskuje się 6,5 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego w temperaturze topnienia 260 - 262°C.

Przykład XV. 7,8-dihydro-8-/3-trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Do zawiesiny 3,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-/3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /przykład XIII/ w 40 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się porcjami pod azotem 8,0 g 1,1'-karbonylodiimidazolu i 60 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 96 godzin, następnie oziębia się i uzyskuje biały osad, który zbiera się przez odsączenie. Do osadu dodaje się 10 ml wody, sączy się i suszy. Uzyskuje się 1,05 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 297 - 300°C.

Przykład XVI. 8-/2,5-dichlorofenylo/-2-metylo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Do zawiesiny 3,0 g 7-/2,5-dichlorofenylo/-4,5-dihydro-2-metylopirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu /przykład IX/ w 100 ml suchego p-dioksanu dodaje się podczas mieszania pod azotem 8,0 g l,l'-karbonylodiimidazolu. Mieszaninę odparowuje się do suchości pod próżnię, a do pozostałości dodaje się wodę w celu rozłożenia nadmiaru 1,1*-karbonylodiimidazolu. Pozostałe ciało stałe zbiera się przez odsączenie, po czym miesza się w 50 ml tetrahydrofuranu. Zbiera się ciało stałe i suszy się. Uzyskuje się 1,6 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i acetonitrylu uzyskuje się produkt o temperaturze topnienia 205 - 209°C.

Przykład XVII. 4-metylo-8-/3-trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Dc mieszaniny 2,0 g 8-/3-/trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dionu /przykład XIV/ w 20 ml N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania pod azotem doda je się 270 mg 60% wodorku sodu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin w celu wytworzenia anionu, następnie za pomocą strzykawki do wstrzykiwań podskórnych do mieszaniny podczas mieszania dodaje się 0,5 ml jodku metylu. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej dodaje się jeszcze dodatkowe 0,5 ml jodku metylu i miesza się przez dalsze 16 godzin. Mieszaninę przelewa się do wody i zbiera się biały wytrącony osad, przemywa się wodę i suszy pod próżnię. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego uzyskuje się 1,5 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 190-192°C.

W podobny sposób do powyższego anionu dodaje się 1-jododekan i uzyskuje się 4-decylo-8/3-trlflucrometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Przykład XVIII. 8-/3-pirydynylc/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dion.

Mieszaninę 4,0 g 4,5-dihydrc-7-/3-plrydynylc/pirazclc/l,5-a/plrymidync-3-karboksamldu /przykład X/, 80 ml suchego p-dioksanu i 10,0 g 1,1^ί-karbcnylodllmldazclu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 5 godzin. Następnie dodaje się dodatkowo 5,0 g 1,l'’-karbcnylcdllmldazclu i ogrzewa się przez następne 16 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytrącone ciało stałe zbiera się przez odsączenie, przemywa się wodę i suszy się pod próżnię. Uzyskuje się 2,0 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 292 - 295°C.

Przykład XIX - XX. 3,5-diokso-8-/3-/trifluorometylo/fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-acetamid.

166 100

Do mieszaniny 5,0 g 8-/3-/trifluorometylo/fenylo/-3H„6H-1₁,4,5a,8a-tetraazaacenaityleno-3,5/4H/-dionu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XIV/ w 50 m1 scceego Ν,Ν-dintetyloformamidu, mieszanej pod azotem dodaje się 800 mg 60¹% wodorku sodu /o oostai1 yyppersio w oleju mineralnym/. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 3,4 g 2ΝjgdgtCPtami-u i miesza się dalej w ciągu 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do suchości, następnie dodaje się wodę, wytrącony osad zbiera się przez odsączenie, suszy się i uzyskuje się 5,0 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego. Produkt po rekrystalizacji z mieszaniny acetoni^y^, N,N--lietymgformamidu i wody wykazywał temperaturę topnienia 282 - 284°C.

Przykład XXI. 4ΝetyloΝ8Ν/3-/trdfmugrgmetymo/fρnylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tPtraazaaΝ cenaftymeng-3,5/4H/-dion,,

Do mieszaniny 5,0 g 8-/3-/trlflugrgmptymg/fpπylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tPtraazaacpπaftympng-3,5/4H/Ν-ignu /wytworzonego sposobem według przykładu XIV/ w 50 ml N^-dimetyloformamidu, podczas mieszania pod azotem, dodaje się 800 mg 60% wodorku sodu /w postaci dyspersji w oleju mineralnym/. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 10 ml jodoetanu i miesza się przez następne 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do suchości, następnie dodaje się wodę, wydziela się ży/lcg/ate ciało stałe, rozpuszcza się je w chloroformie i ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu uzyskuje się olej, z którego po roztarciu z mieszaninę eteru Metylowego i heksanu, uzyskuje się żółte ciało stałe. Po odsączeniu otrzymuje się 2,0 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego, które po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego, wykazywało temperaturę topnienia 161 - 163°C.

Przykład XXII. 4-//4Νnltrgfenylo/ietylo/-8-/3Ν/Srlfluoromptylo/fenylg/-3H,6HΝ -1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylengΝ3,5/4H/-dion.

Do mieszaniny 5,0 g βΝ/3-trdfmugroiPtymo/fenylg/Ν3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftymengΝ Ν3,5/4H/-dlgnu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XIV/ w 50 ml suchego N^-d^etyloformamidu podczas mieszania po- azotem dodaje się 800 mg 60% wodorku sodu /dyspersja w oleju mineralnym/. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 3,3 g bromku 4Νndtrgbenzylu w 10 ml N,NΝ-dmptyloforiamldu i miesza się mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 40 godzin. Mieszaninę odparowuje się -o suchości, następnie dodaje się wodę i uzyskuje się brązowe ciało stałe, które odsącza się, przemywa wodę i suszy. Następnie rozpuszcza się je w dichlorometanie i przepuszcza przez krótką kolumnę z krzemianem magnezu. Eluat odparowuje się pod próżnię i uzyskuje się 5,9 g żądanego produktu w postaci jasnożółtego ciała stałego'» Po rekrystalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i octanu etylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 184-186°C.

Przykład XXIII. 4-/fenymgiesymo/-8-/3Νtrdfluorgmptymo/fenymo/Ν3H,6HΝl,4,5a,8aSPSraazaacpnaftympng-3,5/4H/Νddgn.

Do mieszaniny 4,0 g 8-/3-trlfmugromPtylg/fenymg/Ν3H,6HΝl,4,5a,8aΝteSraazaacenaftylpno-3,5/4H/Ν-ionu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XIV/ w 40 ml suchego N,NΝdimpΝ tyloformamidu, podczas mieszania pod azotem, dodaje się 650 mg 60% wodorku sodu /dyspersja w oleju mineralnym/. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, następnie dodaje się 2,5 g bromku benzylu i miesza się przez 40 godzin.

Mieszaninę odparowuje się -o suchości pod próżnię, następnie dodaje się wodę i wytrąca się biały osad, który zbiera się, przemywa wodę i suszy w powietrzu. Otrzymaną stałą substancję rozpuszcza się w chloroformie, roztwór suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy się. Przesącz odparowuje się -o suchości i uzyskuje się 7,0 g oleju, z którego po roztarciu z mieszaninę eteru Metylowego i heksanu otrzymuje się białe ciało stałe. Zbiera się je, rozpuszcza w małej ilości gorącego toluenu i sączy się przez krzemian magnezu. Do przesączu dodaje się heksan, aż -o wytrącenia białego osadu. Mieszaninę oziębia się lodem, po czym odsącza się żądany produkt. Osad suszy się i uzyskuje się 1,5 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 144 - 146°C.

Przyk ład XXIV. 6-metylo-7Ν/3Ν/trifmugrgietymo/fenylg/-pirazolg/1,5-a/plrymldyngΝ3Νkarbgkramid.

166 100

Mieszaninę 27,6 g 6-metylo-7-//3-trifluorometylo/fenylo/pirazolo/l,5-a/pirymidyno-3-karbonitrylu i 175 ml stężonego kwasu siarkowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór przelewa się ostrożnie do wody z lodem podczas mieszania. Zbiera się wytrącony biały osad, przemywa się wodę, potem nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu aż do uzyskania popłuczyn o obojętnym odczynie. Ciało stałe ogrzewa się z 1 l alkoholu izopropylowego i odsącza się. Uzyskane białe ciało stałe suszy się pod próżnię i otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 237 - 239^OC.

Przykłady XXV - XXVI. Powtarza się sposób według przykładu XXIV w celu zhydrolizowania 6,7-dipodstawionego pirazolo/1,5-a/pirymidyno-3-karbonitrylu do odpowiedniego karboksamidu. Wyniki są przedstawione w tablicy 5.

Tablica 5

i Przykład	ί Karbonitryl 9 1 t	— —— 9 1 1 1	Karboksamid	------ a I < 1	Temperatura topnienia o„	—τ 1 β 1 I
u	1 L. _ .	1		1 i	^UC	1 1
! xxv	i 6-metylo-7-/4-chloro-	i 1	6-metylo-7-/4-chlo-	I 1	276-277	TT f 1
	* fenylo/-pirazolo-	1 1 1	rofenylo/pirazolo-	1 I		1 1
	i /1,5-a/pirymidyno-	1 1	/1,5-a/pirymidyno-	t 1		9 t
	j -3-karbonitryl I	1 1 i	-3-karboksamid	1 1 1		a I 1
J XXVI	1 J 6-metylo-7-/3-chloro-	1 I 1	6-metylo-7-/3-chlo-	1 1 !	211-213	9 1 1
	i fenylo/pirazolo-	1 \|	rofenylo/pirazolo-	1 1		9 1
	¹ /1,5-a/pirymidyno-	1 t \|	/1,5-a/pirymidyno-	1 1		9 I
	i -3-karbonitryl	1 1	-3-karboksamid	t 1		1 1
		1		1		s

WZÓR 1

WZÓR 2

166 100

WZÓR 3

WZÓR 4 WZÓR 5

-ch₂-o-r

WZÓR 6

II

CH=N-0-R -C-0H-CH₂-fe-0R

WZÓR 8

166 100

II

C-O-tCH^-NH-R

O

II

-C-O-iCH^WZÓR 9

WZÓR 10 ^^R' WZÓR 11

O' i

o

WZÓR 12 WZÓR 13

166 100

R’

WZÓR 4

WZÓR 15

II

-c-cf₃

II c-ch₂-cl

WZÓR 15

WZÓR 17

166 100

II

C-O-CH₂CH₃

- c -och₂ccl₃

WZÓR 18 WZÓR 19

O II

-C-CH °“O

WZÓR 20 ¹¹ ^C'^CH2'^I<J^|-^CH'

-O

WZÓR 21

166 100

WZÓR 22

I

R₂

WZÓR 23

WZÓR 24

N —-.—Rg ^R3~^B'W^{NH R}2 ⁰

WZÓR 25

166 100

WZOR 26

WZOR 27

Ν.

WZÓR 28 ^{WZÓR 29} r₃-B A_n^L_R₅

Ro —^ί-Ν'^Ι=^^—C-NH2 ⁴ H H

O

WZÓR 30

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno-3,5/4H/-dionów o wzorze 3, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla, grupę karboksamidometylową, 4-chlorofenylową, benzylową i /4-nitrofenylo/metylowąj R₂ i R3 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla; R4 oznacza grupę 3-pirydynylową lub grupę o wzorze 24, w którym Rg i R7 są takie same lub różne i są wybrane spośród atomów wodoru, chlorowców, grup alkilowych zawierających 1-3 atomów węgla, grup alkoksylowych zawierających 1-3 atomów węgla, grup N-alkilo-N-acyloaminowych, w których grupa acylowa i aminowa zawierają 1-3 atomów węgla, grupy nitrowej i trifluorometylowej, przy czym atomy chlorowców wybrane są spośród chloru, bromu, fluoru i jodu, R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla, A-B oznacza grupę -C=C-R3- lub -CH-CH/R3/- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że a/ poddaje się reakcji związek o wzorze 30, w którym R2, Rg, R4, R5 i A-B mają wyżej określone znaczenie z 1,1'-karbonylodiimidazolem, fosgenem lub karbonianem dimetylu w dioksanie lub tetrahydrofuranie pod azotem, w temperaturze wrzenia, w ciągu od około 4 do około 96 godzin, b/ odparowuje się rozpuszczalnik, a do pozostałości dodaje się wodę w celu rozłożenia nadmiaru 1,1*-karbonylodiimidazolu, fosgenu lub karbonianu dimetylu, c/ zbiera się ciało stałe, suszy się i rekrystalizuje z rozpuszczalnika w celu wytworzenia dionu o wzorze 29, w którym R2, R₃, R4, R5 i A-B są określone powyżej, d/ alkiluje się wytworzony dion w ciągu około 6-60 godzin w rozpuszczalniku pod azotem, w temperaturze pokojowej, stosując wodorek sodu jako zasadę, za pomocą środka alkilującego wybranego z grupy składającej się z jodku metylu, 2-jodoacetamidu i bromku benzylu i e/ odparowuje się mieszaninę reakcyjną do suchości i f/ pozostałość oczyszcza się konwencjonalnymi sposobami.