DK172397B1 - 5-Amino-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-forbindelser, farmaceutisk præparat og anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutisk præparat - Google Patents

Description

DK 172397 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte organiske forbindelser og angår nærmere bestemt hidtil ukendte 5-(substitueret amino)-8-(phenyl eller substitueret phenyl ) -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-derivater, 5 som er anvendelige som midler til behandling af cognitive og beslægtede neurale adfærdsforstyrrelser hos pattedyr.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har følgende strukturformel

10 o —--N

K3 -1 ^ R4 1 T r5 15 Ab R2 Ri 20 hvori R;l og R2 hver især er valgt blandt hydrogen, ((^-04) -alkyl, benzoyl, mono- eller disubstitueret benzoyl, hvori substituent erne er (Cj^-Cg)-alkyl, (Ci"Cg) -alkoxy, (C2-C7)-acyloxy, halogen, nitro eller trifluormethyl, og grupper med formlen 25 0 0 0 fj

II II II H

-C-CF3, -C—CHg—Cl, -C-0-CH2CH3, -C-OCHgCC13,

eller -<CH2>„-R

35 2 DK 172397 B1 hvori n er et helt tal på 1-3, og R er hydroxy, 4-morpholi-nyl, lH-imidazol-l-yl, -CH- [ (C]_-C3) -alkoxy] 2> ar-hydroxyben-zyl, phenyl eller mono- eller disubstitueret phenyl, hvori substituenterne er halogen eller (02-05)-alkyl, Rl °9 R2 5 sammen med nitrogenet, hvortil de er bundet, er 4-morpholinyl eller en gruppe med formlen -N (CH2)m, hvori m er et helt tal på 2-6, R3 er hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl, R4 er hydrogen, halogen, (C1-C3)-alkyl, (C2-C3)-alkoxy eller trifluor-methyl, og R5 er hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl. For så vidt 10 angår den foreliggende opfindelse kan halogen være fluor, chlor, brom eller iod.

Den foreliggende opfindelse angår også hidtil ukendte præparater indeholdende en effektiv mængde af de ovenfor definerede, hidtil ukendte 5-(substitueret amino)-8-(phenyl 15 eller substitueret phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaph-thylen-3-on-forbindelser, som er anvendelige som midler til behandling af cognitive og beslægtede neurale adfærdsforstyrrelser hos pattedyr, og anvendelse af forbindelserne med formlen I til fremstilling af farmaceutiske præparater til 20 behandling af cognitive og beslægtede neurale adfærdssygdomme .

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan fås som hvide til brune krystallinske materialer med karakteristiske smeltepunkter og absorptionsspek-25 tra. De er i almindelighed opløselige i organiske opløsningsmidler, såsom trifluoreddike syre eller dimethylsulfoxid og lignende, og er tungtopløselige i opløsningsmidler som N,N-dimethylformamid eller chloroform og lignende, men er i almindelighed uopløselige i vand.

30 De hidtil ukendte 5-(substitueret amino)-8-(phenyl eller substitueret phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaph-thylen-3-on-forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan let fremstilles som beskrevet i de følgende reaktionsskemaer .

35 3 DK 172397 B1

Skema 1 «4 —k J] R4~f{ l]

R R*| N*8H3CN

r5 —Hg-S-4>· <^>s'N^'NC^pR3 iseddikens. ^--cn s^. - —-L conh2 syre N (8> N <7> 10 /v.

β<·0 "=fi V *3 ^-τ—l CONHg 15 R <6>

R4 N------p- Rj H

\ / iT I Γ N=v II /=M NaH/THF

Rg-Vs^Nv^^1” |^\ -C- N^J -78eC

S ¢5) <4> -- 20

H

/1 + R,-N-R2 (2)

v IN NaOH/OOF

\ X30X H202 «4 N-__^|-R3- *4 y ^ULj" R3 sch3 Rj-N-R2 <3> 7Qoq* .,-2-¾ A <!> (2) m 4 DK 172397 B1 hvori Ri, R2, R3, R4 og R5 har den ovennævnte betydning.

I overensstemmelse med reaktionsskemaet (skema 1) ovenfor omdannes et passende 7-substitueret pyrazolo[l,5- a]-pyrimidin-3-carbonitril (8), fremstillet som beskrevet i 5 den foreliggende beskrivelse og i US patentskrift nr.

4.236.005, til det tilsvarende 7-substitueret pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (7) ved omsætning med en stærk mineralsyre, såsom svovlsyre, efterfulgt af omsætning med vand, hvorpå al overskydende syre neutraliseres. 3-Carbox-10 amid-forbindelsen (7) omsættes derpå med natriumcyanobor-hydrid ved omrøring i iseddikesyre under nitrogen i et isbad i ca. 1 time og derpå ved stuetemperatur i 1-12 timer. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand, opløses i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller 15 acetonitril og lignende, og vaskes med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat. Fraskillelse og inddampning af den organiske fase giver 4,5-dihydro-7-substitueret pyrazo-lo [ 1,5-a]pyriraidin-3-carboxamid-mellemstadieforbindelsen (6), som omkrystalliseres fra opløsningsmidler, såsom iso-20 propylalkohol eller acetonitril og lignende, eller fra en blanding af opløsningsmidler, såsom ether-hexan, chloroform-methanol eller Ν,Ν-dimethylformamid-acetonitril og lignende.

Det reducerede 7-substitueret pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (6) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom 25 tørt tetrahydrofuran eller p-dioxan og lignende, omrøres med en stærk base, såsom natriumhydrid, 1ithiumdiisopropyl-amid eller kaliumamid, under nitrogen eller argon ved en temperatur på ca. -78°C bad) i 20 minutter til 3 timer, hvorpå l,l'-thiocarbonyldiimidazol (5) eller thiophosgen 30 tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres i kulden i 1-3 timer og derefter får lov til at antage stuetemperatur roed omrøring i 24-48 timer. Reaktionen standses med vand, og reaktionsblandingen neutraliseres til en pH-værdi på 7,0 med 5% vandig saltsyre. 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(substitu-3 5 eret) -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-forbindelsen (4) udvindes ved udfældning eller ved ekstraktion med et 5 DK 172397 B1 opløsningsmiddel, såsom chloroform eller ether og lignende, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Til en opløsning af 5-thioxo-forbindelsen (4) i et opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid og lignende, sættes 1 ækvivalent IN natrium-5 hydroxid, reaktionsblandingen afkøles til 0°C i et isbad, og der tilsættes dråbevis 3 ækvivalenter 30%'s hydrogen-peroxid. Reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i ca. 30 minutter, hvorpå en passende primær aliphatisk amin valgt blandt f.eks. ethanolamin, methylamin, ethylamin, isopropylamin, 10 n-butylamin, isobutylamin, aminoacetaldehyddimethylacetal, isopropylamin, 2-methylbenzylamin, 4-chlorbenzylamin, ben-zylamin, sek.butylamin, 2-amino-l-phenyl-ethanol, N-(2-amino-ethyl)-morpholin, 1-imidazolylpropylamin og lignende, eller en cyclisk sekundær amin, såsom pyrrolidin eller piperidin 15 og lignende, tilsættes i én portion, og den omrørte reaktionsblanding får lov til at opvarme til stuetemperatur i flere timer, hvorpå den filtreres til opsamling af det udfældede 5-[(substitueret)amino]-8-phenyl- eller [(substitueret ) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-20 produkt (1), som vaskes med vand og derpå med ether.

Alternativt opløses 5-thioxo-forbindelsen (4) i et opløsningsmiddel, såsom tørt tetrahydrofuran og lignende, hvorpå opløsningen omrøres med natriumhydrid ved 0°C i ca.

15 minutter, og denne blanding behandles med et overskud af 25 methyl iodid og får lov til at opvarme til stuetemperatur med omrøring i 3 timer. Derpå standses reaktionen med vand, og blandingen ekstraheres i et opløsningsmiddel, såsom chloroform og lignende. Afdampning af opløsningsmidlet giver 5-methylthio-8 (substitueret)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-30 naphthylen-3-on-forbindelsen (3). 5-Methylthio-forbindelsen (3) suspenderes i en primær aliphatisk amin, såsom benzylamin eller 4-chlorbenzylamin og lignende, hvorpå blandingen opvarmes ved 70°C i 12-48 timer. Reaktionsblandingen afkøles, hvorpå den filtreres til opsamling af det faste stof, som 35 vaskes med ether til dannelse af 5-[(substitueret)amino]-8-phenyl- eller [(substitueret)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- DK 172397 B1 6 azaacenaphthylen-3-on-produktet (1).

5 Skema 2 R,_0

10 * VW

I )-1- COHHg N <6)

H \ NiH/THF

cnb/V7000 d N. R4 H . i— R·» 15 ^ /τΗ\ (i)

RgC 1 / Δi/Tørt THF (Β2)2ο 20 / Base X Δ R4 Μ Γ~Κ'> N^N "-rR3 25 5 1^

H-N-Rg \ /I I

Wrs^Yn h\tori R2 er -c-och2-cci3 h-n-R2

O

II 0

τη OR -C-CHg-Cl II

JU hvori R2 er -C-CF3 (la) (lb) 35 7 DK 172397 B1 I overensstemmelse med skema 2, hvori R3, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, opløses det reducerede 7-sub-stitueret pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (6), fremstillet som beskrevet i skema 1, i tørt tetrahydrofuran og 5 afkøles til -78lC. Blandingen behandles derpå med natrium-hydrid i ca. 30 minutter, hvorefter der tilsættes cyanogen-bromid og omsættes ved -78°C i ca. 4 timer og derpå ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, og produktet (1) , hvori R^ og R2 begge er hydrogen, 10 opsamles ved filtrering og vaskes derpå med vand og ether.

Når en suspension af produktet (1) i tørt tetrahydrofuran opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer i nærværelse af [1,8-bis (dimethylamino) naphthalen, Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetramethyl-l, 8-naphthalendiamin] og et syrechlorid, såsom 2,2,2-trichlor-15 ethylchlorformiat eller chloracetylchlorid, og reaktionen standses med vand, fås produkterne (la).

Når det ovennævnte produkt (1) suspenderes i et syre-anhydrid, såsom trifluoreddikesyreanhydrid, og opvarmes ved tilbagesvaling i ca. 24 timer, hvorpå reaktionsblandingen 20 filtreres, og bundfaldet vaskes med ether og chloroform, og den organiske opløsning fraskilles, vaskes med mættet na-triumhydrogencarbonat, tørres og koncentreres, fås produktet lb.

25 30 35 8 DK 172397 B1

Skema 3 5

r< O

j + r2n=c=s r3 —r3 10 I J-L Γ.-NH» / (11) II / H <6 > /

«. "O

15

L N

r5 —r3 I I-Lr-NH.

II

i 0 c=s

20 nh \n»0H

Re CHj \ <10)

r< -O

- R= -m!:,,

Va 8l”/ c-sch3

s II

R* Μ ~Γ~83 ^ /-K !, i >0 R C9> 30 (''Vlf TY ** wr5-jl^Y" hn-r2 (1) 35 9 DK 172397 B1 I overensstemmelse med skema 3, hvori 1*3, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, omsættes et passende substitueret reduceret 7-substitueret pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (6), fremstillet som beskrevet i skema 1, med et 5 overskud af et passende R2-isothiocyanat (11), såsom ben-zoylisothiocyanat i tør acetone under nitrogen. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i ca. 20 timer, hvorpå den afkøles og filtreres til dannelse af 4-[(benzoylamino)thioxo-methyl]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidincarboxamidet (10). Forbin-10 delsen (10) i Ν,Ν-dimethylformamid kombineres med IN natriumhydroxid og behandles derpå med methyliodid til dannelse af den tilsvarende -4(5H)-carboimidothiosyre-methylester (9) fra en vandig blanding. Methylesteren (9) i p-dioxan i nærværelse af 7N natriumhydroxid tilbagesvales i flere timer 15 og neutraliseres derpå med 6N saltsyre til udfældning af det ønskede [3-oxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 5-yl]-benzamidprodukt (1).

Alternativt afkøles et passende carboxamid (6) i tørt tetrahydrofuran til -78*C og omrøres med natriumhydrid 20 i ca. 1 time, hvorpå der tilsættes et passende isothiocyanat (11), såsom ethoxycarbonylisothiocyanat, og reaktionsblandingen omrøres ved -78eC i flere timer. Omrøringen fortsættes derefter ved stuetemperatur i 48 timer. Reaktionen standses med vand, blandingen ekstraheres med ether, og det vandige 25 lag neutraliseres med 5% saltsyre og ekstraheres med et opløsningsmiddel, såsom chloroform, til dannelse af det ønskede produkt (1) .

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er i stand til at forøge neural funktion hos varm-30 blodede dyr, der lider af adfærdsmæssige neurologiske problemer, herunder den cognitive svækkelse, som er knyttet til formindsket neural funktion, som optræder ved cerebral insufficiens, ældning, dementia og lignende tilstande.

Et anvendeligt in vivo-forsøg, som måler hvor effek-35 tivt lægemidler, som virker på centralnervesystemet, forøger overlevelse i et hypoxisk miljø, formodentlig ved at forbedre 10 DK 172397 B1 forholdet mellem energitilførsel og -efterspørgsel, er kendt som "The Hypoxic Survival Test". Dette forsøg demonstrerer forsøgsforbindelsens aktivitet i forhold til en kendt referenceforbindelse, såsom physostigmin. Dette forsøg viser 5 forsøgsdyrs forøgede overlevelse i et hypoxisk miljø efter behandling roed et lægemiddel sammenlignet med kontroldyr, der er behandlet med saltopløsning uden lægemiddel. Omfattende forsøg har vist, at under betingelser med 10% oxygen overlever kun 5-20% kontrolmus (behandlet med saltopløsning) 10 efter 5 minutter, hvorimod 60-80% af musene behandlet med referenceforbindelsen overlever. Lægemidler testes ved intra-peritonealt at injicere grupper af mus 30 minutter før de anbringes i en hypoxisk blanding og overlevelsen måles. Den logiske begrundelse for dette forsøg er, at lægemidler, 15 som forøger overlevelse under hypoxiske betingelser uden ledsagende depression eller sedative bivirkninger, kan gøre dette ved at fremme energimetabolisme eller ved at bevare normal hjernefunktion under tilstande med reduceret energimetabolisme. På grund af hjernens afhængighed af en konstant 20 tilførsel af energi kan lægemidler, som har denne egenskab, have mange vidtrækkende terapeutiske indikationer, herunder restitution efter slagtilfælde og intern hovedlæsion, samt formindske det aldrende centralnervesystems skadelige virkninger. F.eks. er det kendt, at energimetabolisme hos gamle 25 og senile demente patienter er mangelfuld og menes at bidrage væsentligt til de neurokemiske og neurofysiologiske dysfunktioner af ældning.

Grupper på 20 "Royal Hart"-mus (6-8 uger gamle) gives intraperitonealt injektioner med forsøgsforbindelse, normalt 30 ved 10 og 100 mg/kg 30 minutter før de anbringes i en hypoxisk blanding (10% oxygen, 90% carbondioxid), og efter 5 minutter måles overlevelsen. Til tider kan yderligere testning kræve doser fra 1-200 mg/kg.

En separat gruppe på 20 mus gives intraperitonealt 35 injektioner med saltopløsning (0,01 cm3/g kropsvægt) og behandles som beskrevet ovenfor.

11 DK 172397 B1

En anden gruppe på 20 mus gives intraperitonealt injektioner med en kendt aktiv dosis af referenceforbindelsen, f.eks. 0,125 mg/kg physostigmin, og behandles som beskrevet ovenfor.

5 Resultaterne af dette forsøg for repræsentative for bindelser ifølge den foreliggende opfindelse er anført i tabel I.

Tabel I

10 Hvpoxisk overlevelsesforsøa

Dosis % Over-

Forbindelse mg/kg levelse [3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 100 40 15 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 5-yl]-carbaminsyre-ethylester 5-(2-Methylpropyl)-8-[3-(trifluor- 50 50 methyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-20 tetraazaacenaphthylen-3-on 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 50 60 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 100 67,5 3-on 200 60 25 N-[3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 10 45 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 100 70 5-yl]-3-(trifluormethyl)-benzamid 30 3-Nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluorme- 100 70 thyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-azaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 3,4-Dichlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluor- 100 60 3 5 methyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- azaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 12 DK 172397 B1

Tabel I (fortsat)

Hvpoxislc overlevelsesforsøg

Dosis % Over-

Forbindelse mg/kg levelse 5 --- 5-Ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)- 100 65 phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace- naphthylen-3-on 10 2,2,2-Trifluor-N-[3-OXO-8-[3-(tri- 100 42,5 fluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-acetamid [3-Oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 100 55 15 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 5-yl]-2,2,2-trichlorethylester-carbaminsyre 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)-amino]-8-[3- 100 60 20 (trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[[2-(4-Morpholinyl)-ethyl]-amino]-8- 100 45 [3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-25 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-amino]-8- 10 42,5 [3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 100 70 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 30 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)-amino]-8- 25 55 phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza- 50 40 acenaphthylen-3-on 100 55 35 5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H- 50 40 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 100 70 200 60 13 DK 172397 B1

Tabel I (fortsat)

Hvooxisk overlevelsesforsøg

Dosis % Over-

Forbindelse mg/kg levelse 5 -—- 5-(Ethylamino)-8-phenyl-3H,6H- 100 72,5 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 200 65 5-[[(4-Chlorphenyl)-methyl]-amino]- 100 55 10 8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-8-phenyl- 100 60 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-15 3-on 5-(Methylamino)-8-phenyl-3H,6H- 100 95 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 20 5-(Butylamino)-8-[3-(trifluormethyl)- 100 57,5 phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on 5-[[(2-Hydroxyethyl)-amino]-8-[3- 100 80 25 (trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 3-on 5“Ct(2-Methylphenyl)-methyl]-amino]- 25 47,5 30 8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 50 52,5 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 100 70 5-(Ethylamino)-8-(3-fluorphenyl)- 10 55 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthyl- 100 55 35 en-3-on 14 DK 172397 B1

Et andet in vivo-forsøg, som er forbundet med formindsket neural funktion hos pattdyr er "The Passive-Avoidance Anoxic-Induced-Amnesia Test". Dette forsøg anvendes til bestemmelse af dæmpningen af anoxi-fremkaldt hukommel-5 sestab hos mus behandlet med lægemiddel sammenlignet med kontroldyr behandlet med saltopløsning uden lægemiddel.

Der anvendes en chok-motiveret enkeltprøve-betrædel-se-passiv-undgåelsesprocedure. Grupper på 25 midaldrende (9 måneder gamle) mus ("Royal Hart" og "Taconic Farms"), 10 anbringes enkeltvis i forkammeret af en 2-rums-kasse og får lov til af sig selv at gå ind i bagkammeret. Så snart som musen går ind i bagkammeret, lukker en dør automatisk dyret inde, og det får et mildt elektrisk chok (0,4 mA i 4 sekunder) i fødderne. Efter dette chok anbringes musen til at 15 begynde med i et anoxisk miljø (0% oxygen) i 12 sekunder, hvilket hurtigt fremkalder bevidstløshed. Dyrene anbringes derpå i en hypoxisk miljø (15% oxygen) i 4 minutter, hvilket bevirker, at musene langsomt kommer til sig selv igen. Al testning gennemføres 24 timer senere, og i alle tilfælde 20 synes musene at være kommet sig helt fra den tidligere anox-iske/hypoxiske behandling. Alle forsøgsforbindelser indgives intraperitonealt i doser på 10-200 mg/kg (afhængigt af aktive doser i tidligere forsøg) 30 minutter før oplæringen og testningen. Kontroldyr injiceres intraperitonealt med kun 25 saltopløsning i en mængde på 0,01 cm3/g kropsvægt.

Tilbøjeligheden til at gå ind i bagkammeret registreres for både indlæring og testning. Jo mere dyret husker choket, jo mere vil det formentlig undgå at gå ind i bagkammeret, og jo længere vil det vare, før det går ind igen.

30 En forbedring på 30% i forhold til saltopløsningskontrolværdier anses for aktiv. Resultatet af dette forsøg for repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af tabel II.

35 15 DK 172397 B1

Tabel II

Passiv-undaåelses-forsøa for anoxi-fremkaldt hukommelsestab

Dosis % For-

Forbindelse mg/kg bedring 5 -—- 5-(2-Methylpropyl)-8-[3-(trifluor- 50 43,5 methyl)-phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- 100 158,0 tetraazaacenaphthylen-3-on 10 5-Amino-8-[3-(trifluormethyl)- 5 45,8 phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra- 10 51,8 azaacenaphthylen-3-on 100 53,5 5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H- 15 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 25 64,3 3-on

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at være anvendelige som midler til behandling 20 af cognitive og beslægtede neurale adfærdsproblemer hos pattedyr, når de indgives i mængder fra ca. 5 mg til ca. 200 mg/kg kropsvægt pr. dag. Et foretrukket dosisområde for optimale resultater er fra ca. 10 mg til ca. 50 mg/kg kropsvægt pr. dag, og der anvendes sådanne dosisenheder, at der 25 indgives en samlet mængde fra ca. 700 mg til ca. 3,5 g aktiv forbindelse til et indvidid med en kropsvægt på ca. 70 kg i en 24 timers periode.

Det ovenfor beskrevne dosisområde til behandling af neurale adfærdsproblemer hos pattedyr kan reguleres til til-30 vejebringelse af det optimale terapeutiske respons. F.eks. kan der dagligt indgives flere delte doser, eller dosis kan reduceres proportionelt som indikeret af de krav, som den terapeutiske situation stiller. Det er en afgjort praktisk fordel, at disse aktive forbindelser kan indgives på en 35 hvilken som helst hensigtsmæssig måde, f.eks. oralt, intravenøst, intramuskulært eller subcutant.

De aktive forbindelser kan indgives oralt, f.eks.

16 DK 172397 B1 med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et assimiler-bart spiseligt bæremateriale, eller de kan være indesluttet i hårde eller bløde gelatinekapsler eller komprimeret til tabletter, eller de kan inkorporeres direkte med kosten.

5 Til oral terapeutisk indgivelse kan disse aktive forbindelser være inkorporeret med excipienser og anvendes i form af indtagelige tabletter, sugetabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler og lignende. Sådanne materialer og præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv 10 forbindelse. Procenten af materialerne og præparaterne kan naturligvis varieres, og kan hensigtsmæssigt være fra ca. 2 til ca. 60 vægt-% af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige præparater er sådan, at der fås en egnet dosis. Foretrukne materialer eller præpara-15 ter ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder mellem ca. 5 og 200 mg aktiv forbindelse.

Tabletter, pastiller, piller, kapsler og lignende kan også indeholde følgende: et bindemiddel, såsom tragant-20 gummi, akacia, majsstivelse eller gelatine, excipienser, såsom dicalciumphosphat, et desintegreringsmiddel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, og et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller saccharin, eller et smagsstof, 25 såsom pebermynte, vintergrøntolie eller kirsebærsmagstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholdende et flydende bæremateriale. Forskellige andre materialer kan være til stede som overtræk eller for på anden måde at modificere dosisenhedens 30 fysiske form. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler være overtrukne med shellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som et sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsstoffer, et farve- og smagsstof, såsom 35 kirsebær- og orangesmagsstof. Naturligvis bør ethvert materiale anvendt ved fremstillingen af hver dosisenhedsform 17 DK 172397 B1 være farmaceutisk rent og i alt væsentligt ikke-toksisk i de anvendte mængder. Desuden kan disse aktive forbindelser være inkorporeret i præparater med langvarig frigørelse.

Disse aktive forbindelser kan også indgives paren-5 teralt eller intraperitonealt. Opløsninger eller suspensioner af disse aktive forbindelser som en fri base eller et farmakologisk acceptabelt salt kan fremstilles i vand, der passende er blandet med et overfladeaktivt middel, såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i 10 glycerol, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf i olier. Under almindelige opbevarings- og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater et konserveringsstof for at forhindre vækst af mikroorganismer.

De farmaceutiske former, der egner sig til injektions-15 anvendelser, omfatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterilt pulver til fremstilling på stedet af sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner. I alle tilfælde skal formen være steril og skal være flydende i en sådan grad, at den er nem at anvende i sprøjte. Den 20 skal være stabil under fremstillings- og opbevaringsbetingelserne og skal beskyttes mod mikroorganismers forurenende virkning, f.eks. bakterier og svampe. Bærematerialet kan være et opløsningsmiddel eller dispersionsmedium, f.eks. vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og 25 flydende polyethylenglycol), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier.

Opfindelsen vil blive beskrevet mere detaljeret i de følgende specifikke eksempler.

30 Eksempel 1 7-r3-(Trifluormethvll -phenvn-pvrazolon.5-alPvrimidin-3-car-boxamid

En blanding af 3,0 g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-pyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (fremstillet som beskrevet 35 i US patentskrift nr. 4.236.005) og 150 ml koncentreret svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningen 18 DK 172397 B1 hældes derpå forsigtigt i isvand med omrøring. Det dannede hvide bundfald opsamles, vaskes med vand og derpå med mættet natriumhydrogencarbonat, indtil det er neutralt. Det faste stof opvarmes med 1 liter isopropylalkohol og filtreres.

5 Det hvide faste stof tørres i vakuum, hvilket giver det ønskede produkt som et farveløst fast stof med smp. 256-258"C.

Eksempel 2 10 7-Phenvlpvrazolo Γ1.5-a1pvrimidin-3-carboxamid

En blanding af 4,0 g 7-phenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 3-carbonitril (fremstillet som beskrevet i eksempel 7 i US patentskrift nr. 4.236.005) og 40 ml koncentreret svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen hældes 15 derpå i is med omrøring, og blandingen gøres forsigtigt lige netop basisk med koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra dichlormethan, hvorved fås bleggule nåle med smp. 236-238,5eC.

20

Eksempel 3 4.5-Dihvdro-7-phenvlpvrazolori.5-alpvrimidin-3-carboxamid 6,0 g 7-phenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) omrøres under nitro-25 gen som en suspension i 120 ml iseddikesyre (afkølet i et isbad) , hvorpå 3,5 g natriumcyanoborhydrid portionsvis sættes til reaktionsblandingen. Efter 1 times omrøring i isbadet omrøres blandingen ved stuetemperatur i 3,5 timer, på hvilket tidspunkt det oprindelige faste stof opløses. Omrøringen 30 fortsættes i 1 time, hvorpå opløsningen koncentreres i vakuum. Vand sættes til remanensen, og der dannes et bundfald. Bundfaldet opsamles ved filtrering og opløses derpå i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over vandfrit na-35 triumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum til dannelse af et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres 19 DK 172397 B1 fra isopropylalkohol, hvorved fås 5,0 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 149-152°C.

Eksempel 4 5 4.5-Dihydro-7-r3-(trifluormethyH -phenvn-pvrazolori.5-al- pvrimidin-3-carboxamid 10,0 g 7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) omrøres under nitrogen som en suspension i 120 ml 10 iseddike (afkølet i et isbad), hvorpå 5,5 g natriumcyanobor-hydrid sættes til reaktionsblandingen i portioner med yderligere 80 ml iseddikesyre. Efter 1 times omrøring i isbadet omrøres blandingen ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningen inddampes til tørhed, hvorpå der tilsættes vand, og det 15 dannede hvide bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med en vandig mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat og derpå med vand. Det faste stof behandles med 100 ml ace-tonitril, hvorpå det opsamles ved filtrering og tørres, og der fås 5,25 g af det ønskede produkt, som omkrystalliseres 20 fra acetonitril, smp. 157-160°C.

Eksempel 5 7-f3-Fluorphenvl)-pvrazolon.5-alPvrimidin-3-carboxamid 131,5 g 7-(m-fluorphenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-25 3-carbonitril (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 4.236.005) opløses i 500 ml koncentreret svovlsyre ved omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen hældes derpå forsigtigt i isvand. Bundfaldet, som dannes, opsamles ved filtrering og vaskes derpå med IN natriumhydroxid, indtil 30 der er opnået en pH-værdi på 7, hvorefter der vaskes med vand til fjernelse af den overskydende base. Det krystallinske materiale tørres i vakuum, hvorved fås 136,3 g af det ønskede produkt som gule krystaller med smp. 247-249*0.

35 20 DK 172397 B1

Eksempel 6 7- (3-Fluorphenyl) -4.5-dihydropvrazolori.5-alpyrimidin-3-carboxamid 136,3 g 7-(3-fluorphenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5 3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 5) i 1 liter iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur, hvorpå der portionsvis tilsættes 83,6 g natriumcyanoborhydrid under nitrogen. Blandingen omrøres i 16 timer, hvorpå de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tritureres med mættet 10 natriumhydrogencarbonat, indtil der er opnået en pH-værdi på 7-8. Krystallerne vaskes med vand og tørres i vakuum, hvorved fås 63,0 g af produktet som cremefarvede krystaller med smp. 122-125'C.

15 Eksempel 7 4.5-Dihvdro-8-phenvl-5-thioxo-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaace-naphthvlen-3-on

En blanding af 7,6 g 4,5-dihydro-7-phenyl-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i 20 eksempel 3) i 304 ml tørt tetrahydrofuran omrøres og afkøles ved -78'C (tøris, acetone) under nitrogen, og der tilsættes 2,17 g natriumhydrid (60%·s dispersion i mineralolie). Blandingen omrøres ved -78"C i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 4,84 g 1,1'-thiocarbonyldiimidazol i én portion. Temperaturen 25 holdes ved -78°C i 2 timer, hvorpå blandingen får lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur, medens omrøringen fortsættes i 48 timer. Reaktionen standses med 500 ml vand, og der neutraliseres til en pH-værdi på 6-7 med 5%'s vandig saltsyre. Der dannes et krystallinsk fast stof, som opsamles 30 ved filtrering, tritureres med ether, filtreres og tørres, hvorved fås 3,2 g af det ønskede produkt som hvide krystaller med smp. 289-291°C.

35 21 DK 172397 B1

Eksempel 8 4.5-Dihvdro-5-thioxo-8-r3-ftrifluormethvl)-phenvn-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Til en omrørt opløsning af 1,00 g 4,5-dihydro-7-[3-5 (trifluormethyl) -phenyl] -pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-car-boxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) i 30 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78 · C (tøris-acetone) sættes 286 mg 60%'s natriumhydrid (dispersion i mineralolie). Reaktionsblandingen omrøres ved -78eC i 30 minutter, hvorpå der 10 tilsættes 637 mg l,l'-thiocarbonyldiimidazol. Blandingen får lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur og omrøres i 36 timer. Reaktionen standses med vand, blandingen neutraliseres med 5%'s vandig saltsyre og ekstraheres med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum giver 934 mg 15 af det ønskede produkt som et gult fast stof med smp. 251-258 * c (sønderdeling).

Eksempel 9 5- fMethvlthiol -8- Γ3- (trifluormethvll -phenvll-3H. 6H-1.4.5a.8a-20 tetraazaacenaphthvlen-3-on

Til en opløsning af 100 mg 4,5-dihydro-5-thioxo-8-[3 - (trifluormethyl) -phenyl]-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on (eksempel 8) i 10 ml tørt tetrahydrofuran afkølet ved 0*C sættes 13 mg natriumhydrid (60%'s dispersion 25 i mineralolie). Reaktionsblandingen omrøres ved 0*C i 15 minutter, hvorpå der tilsættes et overskud af methyliodid. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur, hvorpå den omrøres i 3 timer. Reaktionen standses med vand, og blandingen ekstraheres med chloroform. Inddampning af ek-30 strakten i vakuum giver 47 mg af det ønskede produkt som et gult fast stof med smp. 234-237eC (sønderdeling).

35 22 DK 172397 B1

Eksempel 10 8-(3-Fluorphenvll -4.5-dihvdro-5-thioxo-3H.6H-1.4.5a.8a-tetra-azaacenaphthvlen-3-on

En blanding af 63,0 g 7-(3-fluorphenyl)-4,5-dihydro-5 pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (eksempel 6) og 2,5 liter tørt tetrahydrofuran omrøres og afkøles til -78eC i et tøris-acetone-bad, hvorpå der tilsættes 18,0 g natrium-hydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Denne blanding omrøres ved -78*C i 1 1/2 time, hvorpå der tilsættes 10 40,0 g l, 1'-thiocarbonyldiimidazol, og omrøringen fortsættes ved -78°C i 2 timer. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og omrøres i 48 timer, hvorpå reaktionen standses med 2,5 liter vand, og der neutraliseres med 5%'s vandig saltsyre. Det krystallinske faste stof, som dannes, 15 opsamles, vaskes med ether og tørres, hvorved fås 54,6 g af det ønskede produkt som cremefarvede krystaller med srop. 298-300eC.

Eksempel 11 20 N- Γ 3 —Oxo-8- Γ 3- (trif luormethvl\ -phenvll-3H. 6H-1,4.5a. 8a-tetra- azaacenaphthvlen-5-vl1-benzamid

Til en omrørt opløsning af 3,08 g 4,5-dihydro-7-[3-(trif luormethyl) -phenyl ] -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-car-boxamid (eksempel 4) i 30 ml tør acetone under nitrogen 25 sættes 1,5 ml benzoylisothiocyanat i 5 ml tør acetone. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå der tilsættes yderligere 4,5 ml benzoylisothiocyanat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, og det faste bundfald, som er 30 dannet, opsamles ved filtrering og vaskes med ether, hvorved fås 600 mg 4-[(benzoylamino)-thioxomethyl]-4,5-dihydro-7-[3- (trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-car-boxamid med smp. 210-212“C. Til en omrørt blanding af 1,5 g af det foranstående produkt (fremstillet som beskrevet oven-35 for), 30 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 2,0 ml IN natriumhydroxid sættes 4,0 ml methyliodid. Denne blanding omrøres ved stue- 23 DK 172397 B1 temperatur i 3 timer, hvorpå der tilsættes yderligere 1,0 ml IN natriumhydroxid og 2,0 ml methyliodid, og omrøringen fortsættes. Efter 1 time gentages tilsætningen af 1,0 ml natriumhydroxid og 2,0 ml methyliodid, og omrøringen afslut-5 tes inden for 1 time af denne tilsætning. Blandingen blandes med vand, og det faste bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i vakuum, hvorved fås 1,4 g 3-(aminocarbonyl) -N-benzoyl-7-[3- (trif luormethyl) -phenyl] -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-4 (5H) -carboximidothiosyre-methyl-10 ester med smp. 172-175eC.

Til en omrørt blanding af 1,66 g af den foranstående forbindelse (fremstillet på måden beskrevet ovenfor) i 30 ml p-dioxan sættes 30 ml 7N natriumhydroxid. Denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Tolags-blandingen 15 afkøles og neutraliseres derpå til en pH-værdi på 7,0 med 6N saltsyre. Det dannede faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation fra acetonitril giver 510 mg N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid som et hvidt 20 fast stof med smp. 235-239eC.

Eksempel 12 Γr3-fAminocarbonvl)-7-r3-(trifluormethvH-phenvll-pvrazolo-Γ1.5-a 1 pyrimidin-4 (5H) -vi 1 -thioxomethvl 1 -carbaminsvre-ethvl-25 ester

Til en omrørt opløsning af 3,0 g 4,5-dihydro-7-[3-(trif luormethyl) -phenyl ] -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-car-boxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) i 90 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78“C sættes 584 mg natrium-30 hydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Reaktionsblandingen omrøres ved -78*C i 1 time, hvorefter der tilsættes 2,55 g ethoxycarbonylisothiocyanat. Blandingen omrøres ved -78°C i 2 timer, hvorpå den får lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres 35 ved stuetemperatur i 48 timer, hvorpå reaktionen standses med vand, og der ekstraheres med ether. Det vandige lag 24 DK 172397 B1 fraskilles, neutraliseres med 5%'s saltsyre og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne inddampes i vakuum til dannelse af det ønskede produkt som et gult fast stof.

5 Eksempel 13 Γ 3-Oxo—8—Γ 3-(trifluormethvl)-phenvl)-3H.6H-1,4.5a.8a-tetra-azaacenaphthvlen-5-vl1-carbaminsyre-ethvlester

Til en omrørt opløsning af 300 mg [ [3-(aminocarbonyl)- 7-[3- (trifluormethyl) -phenyl ]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-4 (5H) -10 yl]-thioxomethyl]-carbaminsyre-ethylester (eksempel 12) i 15,0 ml tørt tetrahydrofuran afkølet i et isbad ved 0°C sættes 30 mg natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Efter at gasudviklingen er ophørt, omrøres blandingen i yderligere 30 minutter ved 0°C, hvorpå der 15 tilsættes 1,0 ml methyliodid, og reaktionsblandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur med omrøring i 2 timer. Reaktionen standses med vand, og der fortyndes i vand. Den vandige opløsning ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne kombineres og inddampes i vakuum, og remanensen 20 tritureres med ether. Det faste stof opsamles ved filtrering, hvorved det ønskede produkt fås som et hvidt fast stof med smp. 219-220eC.

Eksempel 14 25 5—(2—Methvlpropvlΐ-8-f3-ftrifluormethvl)-phenvll-3H.6H- 1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Til en opløsning af 500 mg 4,5-dihydro-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl) -phenyl] -3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 8) i 30 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 1,5 ml IN natriumhy droxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0eC i et isbad, hvorpå 0,5 ml 30%'s hydrogenperoxid dråbevis sættes til blandingen. Reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i 30 minutter, derpå tilsættes 1,0 ml isobutylamin i én portion, og 35 blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur, hvorpå den omrøres i 2 timer. Det faste stof opsamles ved filtrering 25 DK 172397 B1 og vaskes med vand og derpå ether, hvorved fås 223 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 266-268*C. Ved at følge proceduren i eksempel 14 og omsætte 4,5-dihydro-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl) -phenyl]-3H, 6H-5 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on med en passende primær aliphatisk amin eller cyclisk sekundær amin fås produkterne ifølge eksempel 15-27 som angivet i tabel III.

Tabel III

10 Eks. Amin Produkt Sirp., °C

15 Pyrrolidin 5- (1-Pyrrolidinyl) -8- [3- 255-256 (trifluormethyl) -phenyl]- (sønderdel.) 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- 15 azaacenaphthylen-3-on 16 Isopropylamin 5-[ (1-Methylethyl)-amino]- 257-260 8-[3- (trifluormethyl) - (sønderdel.) phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- 20 tetraazaacenaphthylen-3 -on 17 Aminoacetal- 5-[(2,2-Dimethoxyethyl)- 220-221 dehyddime- amino]-8-[3-(trifluor^ (sønderdel.) thylacetal methyl) -phenyl]-3H,6H- 25 1,4,5a,8a-tetraazaace- naphthylen-3-on 18 Sek.butyl- 5-[ (1-Methylprcpyl)-amino]- 245-247,5 amin 8- [ 3- (trifluormethyl) - (sønderdel.) 30 pherryl]-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on 19 Piperidin 5- (1-Piperidinyl) -8- [3- 259-261 (trif luormethyl) -phenyl]- (sønderdel.) 35 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- acenaphthylen-3-on DK 172397 B1 26

Tabel III (fortsat)

Eks. Amin Produkt Smp., "C

20 N-(2-Amino- 5-[ [2-(4-Mbrpholinyl)- 241-143 5 ethyl)-mor- ethyl]-amino]-8-[3-(tri- (sønderdel.) pholin fluormethyl) -phenyl ] - 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-azaacenaphthylen-3-on 10 21 2-Amino-l- 5-[ (2-Hydroxy-2-phenyl- 266-267 phenylethanol ethyl)-amino]-8-[3-(tri- (sønderdel.) fluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-azaacenaphthylen-3-on 15 22 n-Butylamin 5- (Butylamino) -8- [ 3- (tri- 257-259 fluormethyl)-phenyl]-3H,6H- (sønderdel.) 1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on 20 23 Ethanolamin 5-[((2-Hydroxyethyl-amino]- 247,5-249 8-[3-(trifluormethyl)- (sønderdel.) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 25 24 Methylamin 5- (Methylamino) -8-(3-( tri- 288-290 fluormethyl) -phenyl] -3H, 6H- (sønderdel.) 1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on 30 25 2-Methylben- 5-[ [ (2-Methylphenyl) - 277-280 zylamin methyl ] -amino] -8- [ 3- (sønderdel.) (trif luormethyl) -phenyl] -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraaza-35 acenaphthylen-3-on

Tabel III (fortsat)

Eks. Amin Produkt Smp., °C

27 DK 172397 B1 26 Moxpholin 5-(4-Morpholinyl) -8-[3- 240-243 5 (tri f luormethyl) -phenyl ] - (sønderdel.) 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraaza-acenaphthylen-3-on 27 Diethylamin 5-Ethylamino-8-[3-(tri- 271-273 10 fluormethyl) -phenyl ] - (sønderdel.) 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetra-azaacenaphthylen-3-on

Eksempel 28 15 5- Γ (Phenvlmethvl) -aminoΪ -8- Γ3- {trif luormethvll -phenvll-3H. 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on 200 mg 5-(methylthio)-8-[3-trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 9) suspenderes i 10,0 ml benzylamin.

20 Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og filtreres.

Det faste stof på filteret vaskes med ether og lufttørres, hvorved fås 189 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 220-224*C.

25 Eksempel 29 5-Amino-8- Γ 3- (trif luormethyl) -phenvl 1-3H. 6H-1.4.5a. 8a-tetra-azaacenaphthvlen-3-on

Til en omrørt opløsning af 556 mg 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl) -phenyl] -pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-car- 30 boxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) i 25 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen afkølet til -78eC (tøris, acetone) sættes 159 mg natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Efter omrøring af blandingen ved -78*C i 30 minutter tilsættes 191 mg cyanogenbromid i én 35 portion. Reaktionsblandingens temperatur holdes ved -78“C i 4 timer, hvorpå blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur i 16 timer. Blandingen fortyndes med vand, og DK 172397 B1 28 det faste stof, som udskilles, opsamles og vaskes med vand og ether til dannelse af produktet som et brunt fast stof med smp. 287-289'C (sønderdeling).

5 Eksempel 30 2.2.2-Trifluor-N-r3-oxo-8-r3-(trifluormethvl) -phenvl1-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-5-vl1-acetamid 750 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som be-10 skrevet i eksempel 29) suspenderes i 20,0 ml trifluored-dikesyreanhydrid, og denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og det fjernede bundfald vaskes med ether og chloroform. Filtratet ekstraheres med ether og chloroform, og den kombinerede 15 organiske opløsning vaskes med mættet natriumhydrogencar-bonat, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 627 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 184-185'C.

20 Eksempel 31 2 -Chlor-N— Γ 3-oxo-8- Γ 3- (trif luormethvll -phenvll -3H. 6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-5-vl)-acetamid 500 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som be-25 skrevet i eksempel 29) suspenderes og omrøres i 30 ml tørt tetrahydrofuran, hvorpå der tilsættes 1 ækvivalent (0,322 g) [1,8-bis-(dimethylamino)-naphthalen, N,N,N',N'-tetrame-thyl-1,8-naphthalendiamin] ("Proton Sponge") efterfulgt af 1,1 ækvivalenter (0,187 g) chloracetylchlorid. Reaktions-30 blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer og får derpå lov til at afkøle til stuetemperatur. Blandingen hældes i 200 ml vand, og det fremkomne bundfald opsamles ved filtrering, hvorved fås 423 mg af det ønskede produkt som et brunt fast stof med smp. 189-192°C (sønderdeling).

35 DK 172397 B1 29

Eksempel 32 Γ3-0XO-8-Γ 3-(trifluormethvll-phenvl1-3H.6H-1,4.5a.8a-tetra-azaacenaphthvlen-5-vli -carbaminsvre-2.2.2-trichlorethvlester 500 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-5 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 29) suspenderes og omrøres i 25,0 ml tørt tetrahydrofuran, hvorpå der tilsættes 320 mg [1,8-bis-(dimethylamino)-naphthalen, N,N,N',N'-tetramethyl-l,8-naph-thalendiamin] ("Proton Sponge") efterfulgt af 0,207 ml 2,2,2-10 trichlorethylchlorformiat. Denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionen standses ved udhældning i 200 ml vand, og det dannede bundfald opsamles ved filtrering, hvorved fås 419 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 225-226*c.

15

Eksempel 33 4-Methoxv-N-Γ3-οχο-8-Γ 3-ftrifluormethvl)-phenvll-3H.6H-1,4.5a,8a-tetraazaacenaphthvlen-5-vl1-benzamid 200 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-20 l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 29) suspenderes i 3 ml pyridin, hvorpå der tilsættes 0,2 ml p-methoxybenzoylchlorid i én portion, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionen standses i 100 ml vand, og det faste stof, som 25 dannes, opsamles ved filtrering og vaskes med ether, hvorved fås 164 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 271-273*C.

Ved anvendelse af proceduren i eksempel 33 og omsætning af 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-30 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on med et passende syre- chlorid fås produkterne ifølge eksempel 34-42 som angivet i tabel IV.

35

Tabel IV

Eks. Syrechlorid Produkt Snp., °C

30 DK 172397 B1 34 3-Trifluor- N- [ 3-Qxo-8- [3- (trifluor- 204-205 5 methylbenzoyl- methyl) -phenyl] -3H, 6H- chlorid 1,4,5a,8a-tetraazaace- naphthylen-5-yl]-3-(tri-fluormethyl)-benzamid 10 35 p-Toluoyl- 4-Methyl-N- [ 3-OXO-8- [3- 278-280 chlorid (trifluormethyl) -phenyl ] - 3H, 6H-l,4,5a, 8a-tetraaza-acenaphthylen-5-yl]-benzamid 15 36 2-Acetoxy- 2- (Acetyloxy) -N- [ 3-OXO-8- 232-236 benzoyl- [ 3- (trifluormethyl) -phe- chlorid nyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-5-20 yl]-benzamid 37 Ehenoxyace- N- [ 3-Oxo-8- [ 3- (trif luor- 180-182 tylchlorid methyl) -phenyl] -3H, 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaace- 25 naphthylen-5-yl]-2- phenoxyacetamid 38 3,5-Dime- 3,5-Methoxy-N-[3-oxo-8- 270-272 thoxybenzoyl- [ 3- (trifluormethyl) - 30 chlorid phenyl ] -3H, 6H-1,4,5a, 8a- tetraazaacenaphthylen-5-yl]-benzamid 35

Tabel IV (fortsat)

Eks. Syrechlorid Produkt Srtp., 'C

31 DK 172397 B1 39 3“Nitroben- 3-Nitro-N- [ 3-oxo-8- [3- 235-239 5 zcylchlorid (trif luormethyl) -phenyl ] - 3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylen-5-yl ] -benzamid 10 40 4-Brom- 4-Brcin-N—[3-OXO-8—[3— 269-274 benzoyl- (trif luormethyl)-phenyl]- (sønderdel.) chlorid 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetra- azaacenaphthylen-5-yl ] -benzamid 15 41 3,4-Dichlor- 3,4-Dichlor-^i- [ 3-σχο-8- 256-260 benzoyl- [ 3- (trif luormethyl) - chlorid phenyl ] -3H, 6H-1,4,5a, 8a- tetraazaacenaphthylen-5-20 y]1-benzamid 42 4-Fluor- 4-Fluor-N-[3-OXO-8-[3- 267-269 phenylben- (trifluormethyl) -phenyl ] - zcylchlorid 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraaza- 25 aoenaphthylen-5-yl ] -benz amid

Eksempel 43 5-Γ ( (4-Chlorphenvl) -methvll-amino]-8-Γ3-ftrifluormethyl) -30 phenvl1-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on 400 mg 5-(methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 9) i 25,0 ml 4-chlorbenzylamin opvarmes ved 70'C i 36 timer. Det dannede bundfald opsamles ved fil-35 trering til dannelse af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 281-282eC.

32 DK 172397 B1

Eksempel 44 5- Γ (2-Methvlpropvl) -amino 1 -8-phenvl-3H. 6H-1,4,5a, 8a-tetra-azaacenaphthvlen-3-on

Til en opløsning af 500 mg 4,5-dihydro-8-phenyl-5-5 thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (fremstil let som beskrevet i eksempel 7) i 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 1,8 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0eC i et isbad, hvorpå der dråbevis sættes 0,6 ml 30%'s hydrogenperoxid til blandingen. Reaktionsblandingen 10 omrøres ved 0°C i ca. 30 minutter, og derpå tilsættes der 1,0 ml isobutylamin i én portion, og blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur, hvorpå den omrøres i 2 timer.

Det faste stof opsamles og vaskes med vand og derpå ether, hvorved fås 253 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast 15 stof med smp. 265-268*0 (sønderdeling).

Under anvendelse af proceduren i eksempel 44 og omsætning af 4,5-dihydro-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on med en passende primær alipha-tisk amin eller cyclisk sekundær amin fås produkterne ifølge 20 eksempel 45-51 som angivet i tabel V.

Tabel V

Eks. Amin Produkt Smp., "C

25 45 Aminoacetal- 5- [ (2,2-Diiæthoxyethyl) - 223 dehyd-dime- amino] -8-phenyl-3H, 6H- thylaoetal 1,4,5a,8a-tetraazaace-naphthylen-3-on 30 46 n-Butylamin 5- (Butylamino) -8-phenyl- 268-271 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza- (sønderdel.) aoenaphthylen-3-on 47 ammoniak/- 5-Amino-8-phenyl-3H,6H- 291-294 35 methanol 1,4,5a, 8a-tetraazaace- (sønderdel.) naphthylen-3-on

Tabel V (fortsat)

Eks. Amin Produkt Sirp., 'C

33 DK 172397 B1 48 70% ethyl- 5- (Ethylamino) -8-phenyl- 290-291 5 amin/vand 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetra- (sønderdel.) azaacenaphthylen-3-an 49 Isopropylamin 5- [ (Methylethyl) -amino] - 278-279,5 8-phenyl-3H, 6H-1,4,5a, 8a- 10 tetraazaacenaphthylen-3- on 50 Ethanolamin 5- [ (2-Hydroxyethyl) - 177-178 amino] -8-phenyl-3H, 6H- (sønderdel.) 15 1,4,5a,8a-tetraazaace- naphthylen-3-on 51 40% methyl- 5- (Methylamino) -8-phenyl- 265-268 amin/vand 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetra- (sønderdel.) 20 azaaænaphthylen-3 -on

Eksempel 52 8- (3-Fluorphenvl\ -5-Γ (2-methvlpropvl) amino 1-3H. 6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on 25 Til en opløsning af 3,00 g 8-(3-fluorphenyl)-4,5- dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (eksempel 10) i 60,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 10 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C i et isbad, hvorpå der dråbevis sættes 3,40 ml 30%'s hydrogen-30 peroxid til blandingen. Reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i 30 minutter, og derpå tilsættes 6,0 ml isobutylamin i én portion, og blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur, hvorpå den omrøres i 2 timer. Det faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med vand og derpå ether, hvorved 35 fås 1,24 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 256-259*C.

Under anvendelse af proceduren i eksempel 52 og om- DK 172397 B1 34 sætning af 8-(3-fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on med en passende primær aliphatisk amin eller cyclisk sekundær amin fås produkterne ifølge eksempel 53-57 som angivet i tabel VI.

5

Tabel V

Eks. Amin Produkt Smp., °C

53 n-Butylamin 5-(Butylamino)-8-(3- 255-257 10 fluorphenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaaoe-naphthylen-3-on 54 Sek. butyl 8-(3-Fluorphenyl)-5-[(1- 260-263 15 amin-methylpropyl) -amino] - 3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraaza-acenaphthylen-3-on 55 70% vandig 5-(Ethylamino)-8-(3-fluor- 285-287 20 ethylamin phenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3 -on 56 Aminoacetal- 5- [ (2,2-Dimethoxyethyl) - 204-208 dehyd-dime- amino]-8-(3-fluorphenyl)- 25 thylacetal 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza- acsenaphthylen-3-on 57 Isopropyl- 8- (3-Fluorphenyl) -5- [ (1- 262-264 amin methylethyl) -amino] -3H, 6H- 30 1,4,5a, 8a-tetraazaacenaph- thylen-3-on 35 35 DK 172397 B1

Eksempel 58 8- f 3-Fluorphenvl^ -5-Γ Γ3— f lH-imidazol-l-vl) -propvll-amino 1 -3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Til en omrørt opløsning af 10,0 g 8-(3-fluorphenyl)-5 4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 3-on i 300 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 18,75 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0eC i et isbad i 30 minutter, hvorpå der dråbevis sættes 6,25 ml 30%'s hydrogenperoxid til blandingen. Blandingen omrøres 10 ved 0*C i 1 time og 30 minutter, hvorpå der tilsættes 12,5 ml N-(3-aminopropyl)-imidazol i én portion. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur i 32 timer. Blandingen filtreres til fjernelse af det faste stof, som vaskes med vand. Filtratet og vaskevæsken inddampes i vakuum, hvorved 15 fås et gult fast stof. Det faste stof opløses i 250 ml chloroform, hvorpå der tilsættes 100 ml vand til dannelse af et bundfald. Lagene adskilles, og bundfaldet opsamles ved filtrering til dannelse af et hvidt fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra dimethylsulfoxid og tørres i vakuum 20 ved 60°C, hvorved fås 1,1 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 256-258*C.

Eksempel 59 5-Γ Γ 3-(lH-Imidazol-l-vl)-propvll-amino1-8-phenvl-3H. 6H-25 1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Til en omrørt opløsning af 5,0 g 4,5-dihydro-8-phenyl-5-thioxo-3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (eksempel 7) i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 9,37 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0*C i et isbad i 30 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes 3,125 ml 30%·s hydrogenperoxid. Efter omrøring af blandingen ved 0’C i yderligere 30 minutter tilsættes 6,25 ml N-(3-aminopropyl)-imidazol i én portion. Derpå får reaktionsblandingen lov til at opvarme til stuetemperatur i 24 timer. Opløsnings-35 midlet af dampes i vakuum, og der fås en gul olie. Olien blandes med 250 ml chloroform, og blandingen overføres til 36 DK 172397 B1 en skilletragt. Det organiske lag fraskilles, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, og der fås en gul olie. Denne olie tritureres med ether til udfældning af et hvidt fast stof. Det faste stof 5 opsamles ved filtrering, omkrystalliseres fra dimethylsul-foxid og ether (2:1) og tørres i vakuum ved 70'C, hvorved fås 500 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 238-240*C.

10 Eksempel 60 5-Amino-8- 13-fluorphenvl)-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaoh-thvlen-3-on

Til en omrørt suspension af 5,0 g 7-(3-fluorphenyl)- 4,5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (eksempel 15 6) i 250 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78*C (tøris, acetone) sættes 1,70 g natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Reaktionsblandingen omrøres ved -78"C i 30 minutter, og derpå tilsættes 2,05 g cyanogenbro-mid, og blandingen omrøres yderligere 2 timer ved -78°C og 20 får derpå lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, og det faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med vand og derpå ether, hvorved fås 376 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof.

25

Eksempel 61 N- Γ 3 -Oxo-8-(3-( trif luormethy 1) -phenyl] -3H. 6H-1.4.5a. 8a-tetra-azaacenaphthvlen-5-vll-4-fphenvlmethvl)-1-pjperazinacetamid 1,000 g 2-chlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phe-3 0 nyl ] -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl] -acetamid (fremstillet på måden beskrevet i eksempel 31) opløses i 50 ml tørt tetrahydrofuran, hvorpå der sættes 430 mg 1-benzyl-piperazin til blandingen i én portion. Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen afkøles, 35 gøres basisk med IN natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Opløsningsmidlet afdampes, og det faste stof renses 37 DK 172397 B1 på gængs måde, hvorved fås 426 mg af det ønskede produkt som et brunt fast stof.

Eksempel 62 5 7-Methvl-5-r (1-methvlethvl) -aminol-8-Γ3-(trifluormethyl) - phenvlΊ-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Under anvendelse af proceduren beskrevet i eksempel 2 giver 27,6 g 6-methyl-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonitril (beskrevet i US patent-10 skrift nr. 4.178.449) 18,7 g 6-methyl-7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid med smp. 237—239 eC.

Det foranstående produkt (18,7 g) opløses i 200 ml iseddikesyre ved omrøring i 1 time under nitrogen i et isbad, 15 hvorpå 3,67 g natriumcyanoborhydrid portionsvis sættes til reaktionsblandingen under nitrogen. Opløsningen omrøres i 4 timer og 30 minutter ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum, hvorved fås en olie. Olien tritureres med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning til en pH-værdi på 7,0.

20 Det dannede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Det faste stof opløses i 200 ml ethylacetat ved opvarmning på et dampbad, hvorpå der tilsættes hexan, indtil der dannes krystaller. Efter afkøling opsamles krystallerne ved filtrering, og der fås 22,0 g 4,5-dihydro-6-25 methyl-7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[l,5-a]pyrimi-din-3-carboxamid som hvide krystaller med smp. 200-202*C.

Til en omrørt suspension af 5,0 g af den foranstående dihydroforhindelse i 200 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78 * C (tøris, acetone) sættes 1,43 g natriumhydrid (60%'s 30 dispersion i mineralolie) i én portion. Reaktionsblandingen omrøres ved -78eC i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 3,185 g 1,l’-thiocarbonyldiimidazol i én portion. Den omrørte opløsning holdes ved -78°C i 2 timer, hvorpå reaktionsblandingen får lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur i 35 24 timer. Reaktionen standses med 500 ml vand, og der neu traliseres med 5%'s vandig saltsyre. Krystallerne dannet ved 38 DK 172397 B1 henstand opsamles og vaskes med ether, hvorved fås 4,0 g 4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen—3—on som hvide krystaller med smp. 269-271°C.

5 Til en omrørt opløsning af 2,5 g af den ovennævnte produkt i 150 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 7,5 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0*C i et isbad i 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes 2,5 ml 30%'s hydrogenperoxid, og blandingen omrøres ved 0eC i 1 time.

10 Der tilsættes 5,0 ml isopropylamin i én portion, og blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur i 72 timer.

Det dannede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og derpå ether og tørres, hvorved fås 600 mg af det ønskede produkt som hvide krystaller med smp. 284-286eC.

15

Eksempel 63 8-(4-Chlorphenvll -7-methvl-5-r f2-methvlpropvl) -aminol-3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

En blanding af 50,0 g p-chlorpropiophenon og 200 ml 20 Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 28 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, hvorved fås en gul olie. Olien underkastes "Kugel-rohr"-destillation. Den tilbageværende olie fra destillationen opsamles og tritureres med hexan til dannelse af 25 krystaller. Det faste stof opsamles ved filtrering og giver 21,5 g 4'-chlor-3-dimethylamino-2-methyl-acrylophenon som gule krystaller med smp. 45-47*C.

En blanding af 21,5 g af den foranstående forbindelse, 10,368 g 3-aminopyrazol-4-carbonitril og 250 ml iseddikesyre 30 omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver brune krystaller. Det faste stof tritureres med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning til opnåelse af en pH-værdi på 7-8, hvorpå blandingen filtreres. Det faste stof vaskes med vand og 35 tørres, hvorved fås 25,2 g 7-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-3-carbonitril som lysebrune krystaller 39 DK 172397 B1 med smp. 154-157*C. En blanding af 18,8 g af den foranstående forbindelse og 100 ml koncentreret svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen hældes derpå forsigtigt i is med omrøring. Det dannede faste stof opsamles ved 5 filtrering og neutraliseres derpå med IN natriumhydroxid, filtreres og vaskes med vand. Krystallerne opsamles og tørres, hvorved fås 18,7 g 7-(4-chlorphenyl)-6-methyl-pyrazo-lo[1,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid.

17,7 g af det foranstående produkt opløses i 200 ml 10 iseddikesyre ved omrøring i 1 time under nitrogen i et isbad, hvorpå der portionsvis sættes 3,88 g natriumcyanoborhydrid til reaktionsblandingen under nitrogen. Opløsningen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum til dannelse af en olie. Olien tritureres med mættet natrium-15 hydrogencarbonatopløsning til en pH-værdi på 7,0. Det dannede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres.

Det faste stof omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvorved fås 12,6 g 7-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-6-methyl-pyrazo-lo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid som hvide krystaller med 20 smp. 210-2120C.

Til en omrørt suspension af 5,0 g af den foranstående dihydroforbindelse i 200 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78“C (tøris, acetone) sættes 1,43 g natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) i én portion. Reaktionsblandingen 25 omrøres ved -78°C i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 3,185 g 1,1'-thiocarbonyldiimidazol i én portion. Den omrørte opløsning holdes ved -78*C i 2 timer, hvorpå reaktionsblandingen får lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur i løbet af 24 timer. Reaktionen standses med 500 ml vand, og 30 blandingen neutraliseres med 5%'s vandig saltsyre. Krystallerne, som dannes ved henstand, tritureres med ether og filtreres. Krystallerne sættes derpå til en l:l-blanding af methanol og chloroform, som opvarmes, afkøles og filtreres, hvorved fås 4,2 g 8-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-35 thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on som flødefarvede krystaller med smp. 283-285*C.

40 DK 172397 B1

Til en omrørt opløsning af 4,0 g af den foranstående forbindelse i 100 ml Ν,Ν-diemthylformamid sættes 7,5 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til 0*C i et isbad, hvorpå der dråbevis tilsættes 2,5 ml 30%'s hydrogen-5 peroxid, og blandingen omrøres ved 0’C i 1 time. Derpå tilsættes der 5 ml isobutylamin i én portion, og reaktionsblandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur i 48 timer. Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved fås et lysegult fast stof. Det faste stof vaskes med vand og derpå ether og 10 tørres, hvorved fås 2,6 g hvidt fast stof. Det faste stof opløses i 200 ml isopropylalkohol ved opvarmning, hvorpå der afkøles med skrabning til udfældning af produktet. Produktet opsamles ved filtrering, hvorved fås 1,4 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. 283-285eC.

15

Eksempel 64 5-iButvlamino)-2.7-dimethvl-8-phenvl-3H.6H-1,4.5a.8a-tetra-azaacenaphthvlen-3-on

En blanding af 57,0 g propiophenon i 150 ml N,N-dime-20 thylformamid-dimethylacetal omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Derpå fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og der fås en gul olie. Olien underkastes "Kugelrohr^-destil-lation, hvorved fås 69,8 g 3-dimethylamino-2-methylacrylo-phenon som en gul olie. Kp. 100eC (0,050 mm Hg).

25 En blanding af 37,6 g af den foranstående forbindelse og 24,3 g 5-amino-3-methyl-4-pyrazol-carbonitril i 500 ml iseddikesyre omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 48 timer. Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved fås et brunt fast stof. Det faste stof neutraliseres til en pH-værdi på 30 7,0 med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, filtreres, vaskes med vand og tørres. Det faste stof opvarmes på et dampbad i 800 ml absolut ethanol og filtreres, hvorved fås 11,2 g 2,6-dimethyl-7-phenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-car-bonitril som et hvidt fast stof med smp. 208-210*0.

35 En blanding af 22,8 g af det foranstående produkt (fremstillet på den ovenfor beskrevne måde) og 300 ml kon- 41 DK 172397 B1 centreret svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningen hældes derpå forsigtigt i is og giver et bundfald. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og filtreres derpå til dannelse af et gulligt fast stof.

5 Materialet neutraliseres med IN natriumhydroxid til en pH-værdi på 7,0 og vaskes derpå med vand og tørres. Det faste stof opvarmes i 900 ml absolut ethanol og filtreres derpå til opsamling af 8,2 g 2,6-dimethyl-7-phenylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-carboxamid som et hvidt fast stof med smp. 252-10 254°C. Filtratet afkøles og henstilles til krystallisering af yderligere 14,7 g produkt med smp. 252-254eC.

22,9 g af det foranstående produkt opløses i 300 ml iseddikesyre med omrøring under nitrogen i et isbad, hvorpå 13,51 g natriumcyanoborhydrid portionsvis sættes til reak-15 tionsblandingen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetempe ratur i 5 timer, hvorpå opløsningen inddampes i vakuum til dannelse af en olie. Olien neutraliseres med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning til dannelse af et bundfald. Det faste stof opsamles ved filtrering, vaskes rigeligt med 20 vand og tørres. Det faste stof opløses ved opvarmning i 6000 ml absolut ethanol. Opløsningen filtreres, og filtratet afkøles i et isbad og kradses til udfældning af et fast stof. Det faste stof opsamles ved filtrering og tørres i vakuum, hvorved fås 13,6 g 4,5-dihydro-2,6-dimethyl-7-phenyl-25 pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid som hvide krystaller med smp. 208-210°C.

Til en omrørt suspension af 13,6 g af den foranstående dihydroforbindelse i 600 ml tørt tetrahydrofuran afkølet til -78“C (tøris, acetone) sættes 2,1 g natriumhydrid (60%'s 30 dispersion i mineralolie) i én portion. Reaktionsblandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 7,74 g 1,l'-thiocarbonyldiimidazol i én portion. Den omrørte opløsning holdes ved -78°C i 2 timer, hvorpå reaktionsblandingen får lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur i 35 løbet af 24 timer. Reaktionen standses med 500 ml vand, og der neutraliseres med 5%'s vandig saltsyre. Krystaller dannes 42 DK 172397 B1 ved omrøring, og de opsamles ved filtrering. Det faste stof tritureres med ether og opsamles derpå, hvorved fås 9,7 g 4,5-dihydro-2,7-dimethyl-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on som hvide krystaller med smp.

5 255—257 * C.

Til en orarørt opløsning af 4,5 g af den foranstående

3-on-forbindelse i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 8,43 ml IN natriumhydroxid i én portion. Reaktionsblandingen afkøles til O’C i et isbad, hvorpå der dråbevis tilsættes 10 2,8 ml 30%'s hydrogenperoxid, og blandingen omrøres ved 0°C

i 1 time og 30 minutter. Derpå tilsættes der 5,62 ml n-butyl- amin i én portion, og blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur i løbet af 48 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved fås et hvidt fast stof. Det faste stof 15 underkastes derpå flashchromatografi på silicagel under anvendelse af 2% methanol/98% chloroform som opløsningsmiddelsystem. Den ønskede fraktion opsamles og inddampes i vakuum, hvorved fås 400 mg af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smp. >300°C.

20

Eksempel 65 7-l3-Methvlphenvll-pvrazolor1.5-alpyrimidin-3-carboxamid

En blanding af 7-(3-methylphenyl)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-carbonitril (fremstillet som beskrevet i eksempel 25 7 i US patentskrift nr. 4.236.005) og koncentreret svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen hældes derpå forsigtigt i is med omrøring, og blandingen gøres forsigtigt lige netop basisk med koncentreret ammoniumhy-droxid. Det faste stof opsamles ved filtrering til dannelse 30 af 7-(3-methylphenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid.

35 43 DK 172397 B1

Eksempel 66 4.5- Dihvdro-7-(3-methvlphenvl) -pyrazoloTl. S-alpyrimidin-S-carboxamid 7- [3-Methylphenyl) -pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-car-5 boxamin (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) omrøres som en suspension i iseddikesyre (afkølet i et isbad) under nitrogen, og derpå sættes et overskud af natriumcyanobor-hydrid portionsvis til reaktionsblandingen. Efter 1 times omrøring i isbadet omrøres blandingen ved stuetemperatur i 10 19 timer. Opløsningen inddampes til tørhed, hvorpå der til sættes vand, og det dannede hvide bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med en vandig mættet opløsning af natri-umhydrogencarbonat og til sidst med vand. Det faste stof opsamles ved filtrering og tørres til dannelse af 4,5-dihy-15 dro-7- (3-methylphenyl) -pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid.

Eksempel 67 4.5- Dihvdro-5-thioxo-8-(3-methvlphenvl) -3H.6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on 20 Til en omrørt opløsning af 1,00 g 4,5-dihydro-7-(3- methyl)-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) i tørt tetrahydrofuran afkølet til -78eC (tøris-acetone) sættes natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie). Reaktionsblandingen omrøres ved-25 78’C i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 1,l'-thiocarbonyl- diimidazol. Blandingen får lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur og omrøres i 36 timer. Reaktionen standses med vand, og der neutraliseres med 5%'s vandig saltsyre og ekstraheres med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet 30 i vakuum giver 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-methylphenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

35 44 DK 172397 B1

Eksempel 68 8- (3-Methvlphenvll -5- Γ (2-methvlpropvl) -amino1 -3H. 6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Til en opløsning af 8-(3-methylphenyl)-4,5-dihydro-5 5-thioxo-3H, 6H-1 f 4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (eksempel 10) i Ν,Ν-dimethylformamid sættes IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles til O'C i et isbad, hvorpå der dråbevis tilsættes 30%'s hydrogenperoxid, og reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i 30 minutter.

10 Isobutylamin tilsættes derpå i én portion, og blan dingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og omrøres i 2 timer. Det faste produkt opsamles ved filtrering, vaskes med vand og vand og derpå ether til dannelse af 8-(3-methyl-phenyl) -5-[ (2-methylpropyl) -amino] -3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraaza-15 acenaphthylen-3-on.

Eksempel 69 7-(3-Methoxvphenvl)-Pvrazolori.5-alPvrimidin-3-carboxamid

En blanding af 7-(3-methoxyphenyl)-pyrazolo[l,5-a]-20 pyrimidin-3-carbonitril (fremstillet som beskrevet i US

patentskrift nr. 4.236.005) og koncentreret svovlsyre amrøres ved stuetemperatur i 4 timer, og den fremkomne opløsning hældes derpå i en is-vand-blanding med omrøring. Bundfaldet opsamles og tørres til dannelse af 7-(3-methoxyphenyl)-pyra-25 zolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamin.

Eksempel 70 4.5-Dihvdro-7-(3-methoxvphenvl)-pvrazolo Γ1.5-alPvrimidin 7- (3-Methoxyphenyl) -pyrazolofl, 5-a]pyrimidin-3-car-30 boxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) omrøres under nitrogen som en suspension i iseddikesyre (afkølet i et isbad), og derpå sættes et overskud af natriumcyanobor-hydrid portionsvis til reaktionsblandingen. Efter 1 times omrøring i isbadet omrøres blandingen ved stuetemperatur i 35 3 timer, og derpå koncentreres opløsningen i vakuum. Vand sættes til remanensen, og det dannede bundfald opsamles ved 45 DK 172397 B1 filtrering og opløses derpå i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum til dannelse af 4,5-dihydro-7-(3-5 methoxy-phenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin som et fast stof.

Eksempel 71 4.5-Dihvdro-8- (3-methoxvphenvl) -5-thioxo-3H. 6H-1.4-5a. 8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on 10 En blanding af 4,5-dihydro-7- (3-methoxyphenyl) -pyrazo- lo-[l,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) i tørt tetrahydrofuran omrøres og afkøles ved -78eC (tøris, acetone) under nitrogen, og der tilsættes to ækvivalenter natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie).

15 Blandingen omrøres ved -78*C i 30 minutter, hvorpå l,l'-thio-carbonyldiimidazol tilsættes i én portion. Temperaturen holdes ved -78*C i 2 timer, hvorpå blandingen får lov til at opvarme langsomt til stuetemperatur, medens omrøringen fortsættes i 48 timer. Reaktionen standses med vand, og 20 blandingen neutraliseres til en pH-værdi på 6-7 med 5%' s vandig saltsyre. Der dannes et krystallinsk fast stof, som opsamles ved filtrering, tritureres med ether, filtreres og tørres til dannelse af 4,5-dihydro-8-(3-methoxyphenyl)-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.

25

Eksempel 72 8- ( 3-Methoxvphenvl^ - 5- Γ 2-methvlpropvl) -amino 1 -3H. 6H-1.4.5a.8a-tetraazaacenaphthvlen-3-on

Ved metoden i eksempel 68 omsættes 8-(3-methoxyphe- 30 nyl) -4,5-dihydro-5-thioxo-3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaph-thylen-3-on med isobutylamin til dannelse af 8-(3-methoxyphenyl) -5-[ (2-methylpropyl) -amino]-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthy1en-3-on.

35

Claims (10)

1. 46 DK 172397 B1 1. 5-Amino-8-phenyl-3H, 6H- 1,4,5a, 8a-tetraazaacenaph-thylen-3-on-forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen 5 r3-T=N N^V'N'v_^\ R4 i

   10. R5 N Ré 'Ri hvori og R2 hver især er valgt blandt hydrogen, (C^-C^)-15 alkyl, benzoyl, mono- eller disubstitueret benzoyl, hvori substituenterne er (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, (C2-C7)-acyloxy, halogen, nitro eller trifluormethyl, og grupper med formlen 000 o 20. ii II II II -C-Cr3, -C-CHg-Cl, -C-O-CHgCHj, -C-OCHgCClj, 0 0 —^ "-'H. t 25 eller hvori n er et helt tal på 1-3, og R er hydroxy, 4-morpholi-nyl, lH-imidazol-l-yl, -CH [ (¢^-03) -alkoxy] 2, a-hydroxybenzyl, phenyl eller mono- eller disubstitueret phenyl, hvori sub-30 stituenterne er halogen eller (C^-Cg)-alkyl, R^ og R2 sammen med nitrogenet, hvortil de er knyttet, er 4-morpholinyl eller en gruppe med formlen o.». 35 DK 172397 B1 47 hvori m er et helt tal på 2-6, R3 er hydrogen eller (¢^-C6)-alkyl, R4 er hydrogen, halogen, ((^-03) -alkoxy, (Οχ-C3)-alkyl eller trifluormethyl, og R5 er hydrogen eller (Οχ-Cg)-alkyl.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(2-methylpropyl)-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H- 10 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl] -3- (trifluormethyl) -benzamid.
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,4-dichlor-N-[3-oxo-8-[3-trifluormethyl)-phenyl] -3H, 6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl] -benzamid.
6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 20 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er [3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl] -carbaminsyre-2,2-tri-chlorethylester.
8. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-[2,2-dimethoxyethyl)-amino]-8-[3-(trifluor-methyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.
9. 9. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en effektiv mængde af forbindelserne 30 ifølge krav 1-8.
10. 10. Anvendelse af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-8 til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af cognitive og beslægtede neurale adfærdssygdomme . 35