BR112020023946A2 - composto heterocíclico, e, composição farmacêutica. - Google Patents

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Soon Ok Lee
Young Jin Kwon
Jee Hun YUN
Nam Chul Cho
Ji Eun Lee
Jung Sook Kim
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Abstract

A presente invenção se refere a compostos heterocíclicos novos úteis no preparo de fármacos para o tratamento de doenças associadas com várias funções do receptor de histamina 4. Especificamente, estes fármacos são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbio inflamatório, alergia, dor, pólipos nasais, rinite, sinusite crônica, congestão nasal, coceira nasal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, dermatite atópica, psoríase, eczema, prurite, coceira na pele, urticária, urticária idiopática crônica, escleroderrma, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação ocular, olho seco, degeneração macular relacionada à idade, disfunção cardíaca, arritmia, aterosclerose, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (colite, doença de Crohn, colite ulcerativa), dor inflamatória, dor neuropática, dor osteoartrítica, doença autoimune da tireoide, diabetes imunomediada (também conhecida como tipo I), lúpus, adesões pós-operatórias, distúrbios vestibulares e câncer.

Description

1 / 82 COMPOSTO HETEROCÍCLICO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a compostos heterocíclicos novos úteis na preparação de fármacos para o tratamento de doenças associadas com várias funções do receptor de histamina 4. Especificamente, estes fármacos são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbio inflamatório, alergia, dor, pólipos nasais, rinite, sinusite crônica, congestão nasal, coceira nasal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, dermatite atópica, psoríase, eczema, prurite, coceira na pele, urticária, urticária idiopática crônica, escleroderrma, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação ocular, olho seco, degeneração macular relacionada à idade, disfunção cardíaca, arritmia, aterosclerose, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (colite, doença de Crohn, colite ulcerativa), dor inflamatória, dor neuropática, dor osteoartrítica, doença autoimune da tireoide, diabetes imunomediada (também conhecida como tipo I), lúpus, adesões pós- operatórias, distúrbios vestibulares e câncer.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] A histamina, que é uma amina biogênica, exerce um papel central na resposta imune e inflamatória e também é um neurotransmissor. Por exemplo, a histamina controla várias funções das células que apresentam antígeno (células dendríticas e macrófagos), células T, células B, células epiteliais e endoteliais, e proliferação de células T ou secreção de citocina em células dendríticas e células mastoides (W. Bäumer et al., J. Dtsch. De Rmatol. Ges. 2010, 8, 495-504). Existem 4 receptores de histamina (receptor de histamina 1, receptor de histamina 2, receptor de histamina 3 e receptor de histamina 4) (M. E. Parsons et al., Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S127-S135). Uma reação alérgica aguda é controlada pelo receptor de histamina 1, que é distribuído de forma onipresente em todo o corpo (A. S. F. Ash et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1966, 27, 427-439), e uma secreção de ácido gástrico
2 / 82 é controlada pelo receptor de histamina 2, que também é distribuído de forma onipresente no corpo como o receptor de histamina 1 (J. W. Black et al., Nature 1972, 236, 385-390). Sabe-se bem que a secreção do neurotransmissor no sistema nervoso central é controlada pelo receptor de histamina 3, que é expresso em neurônios (J. M. Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837). O receptor de histamina 4 explica adicionalmente as funções fisiológicas de muitos processos de sinalização que não são explicados somente pelo receptor de histamina 1, receptor de histamina 2 e receptor de histamina 3. O receptor de histamina 4 foi reportado pela primeira vez em 1994 e sua clonagem foi realizada somente a partir de 2000. O receptor de histamina 4, que é um receptor acoplado de proteína G, consiste em 390 aminoácidos e é ativado pela ligação com a proteína Gi/o para aumentar a concentração de cálcio ou suprimir a adenosina monofosfato cíclica (cAMP) (M. Shahid et al., The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41). O receptor de histamina 4 é expresso principalmente na medula óssea ou eosinófilos, basófilos, células T, células mastoides, monócitos e células dendríticas, e também é observado no baço, timo, pulmão, coração e intestinos (R. L. Thurmond et al., Nat. Rev. Fármaco Discov. 2008, 7, 41-53; T. Nakamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620). O receptor de histamina 4 não somente exerce um papel central na resposta imune, mas também tem efeitos na ativação e migração de vários imunócitos, e na produção de citocinas e quimiocinas (R. Gutzmer et al., J. Immunol. 2005, 174, 5224-5232; C. L. Hofstra et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212-1221; D. Dijkstra et al., J. Alergia Clin. Immunol. 2007, 120, 300-307; M. O’Reilly et al., J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448).
[003] Em vários experimentos in vivo, sabe-se bem que o receptor de histamina 4 exerce um papel importante na inflamação e coceira (P. J. Dunford et al., J. Alergia Clin. Immunol. 2007, 119, 176-183; R. L. Thurmond et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413).
3 / 82 Especificamente, como resultados das pesquisas, foi verificado em um modelo de asma de camundongo alérgico que os antagonistas da histamina 4 aliviam a inflamação no pulmão controlando a reação do Th2 (T auxiliar tipo 2), e confirmou que os antagonistas da histamina 4 eficazmente suprime a coceira induzida por histamina. Um efeito duplo como este contra a inflamação alérgica e coceira é uma base para o fato que o receptor de histamina 4 pode ser um bom alvo para tratar doenças alérgicas de pele, como dermatite atópica (J. M. Cowden et al., J. Invest. De Rmatol. 2010, 130, 1023- 1033).
[004] Em tais imunócitos, o antagonismo contra as várias funções do receptor de histamina 4 é um foco principal de estudo de doenças inflamatórias, prurite, dor, rinite alérgica, asma, artrite reumatoide, dermatite atópica, urticária idiopática crônica, dor inflamatória, dor neuropática e dor osteoartrítica. Recentemente, a possibilidade como um agente terapêutico foi reportada nos resultados de pesquisa em que a neovascularização coroidal na degeneração macular relacionada à idade foi inibida por um antagonista do receptor de histamina 4 (H. Kaneko et al., Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 3754- 3763).
[005] Além do mais, foi anunciado um estudo recente relacionado à eficácia anticancerígena contra a monoterapia ou a terapia de combinação do agonista para o receptor de histamina 4, e assim espera-se seu desenvolvimento como fármaco anticancerígeno (W. K. Cai et al., Eur. J. Cancer 2014, 50, 1195-1206; N. A. Massari et al., Oncotarget 2017, 8, 26471- 26491; A. M. B. Abiuso et al., Eur. J. Cancer 2018, 91, 125-135).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[006] Desta forma, a finalidade de uma presente invenção é o fornecimento de compostos heterocíclicos novos que regulam o receptor de histamina 4.
4 / 82
[007] Uma outra finalidade de uma presente invenção é o fornecimento de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com ativação ou inibição de receptor de histamina 4.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[008] De acordo com uma presente invenção, é fornecido um composto heterocíclico da seguinte Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] em que cada um de X1, X2, X3 e X4 é independentemente C ou N; R1 é um mono ou poli-heterociclila de 3 a 12 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S), em que R1 é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C6 e –amino-alquila C1-C6; R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e cada um deles é independentemente selecionado a partir de –H, -alquila C1-C6, - haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1-C6, -cicloalquila C3-C8, -halogênio (-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, - per-haloalcóxi C1-C6, -alquenila C2-C7, -alquinila C2-C8, -amino, -aceto, - amido, -sulfonamida, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, - alquilcarboxila C1-C6, -carboxil (-COOH), -acila C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), -
5 / 82 arila C6-C10l, -heterociclila, e -O-alquil C1-C6-heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente heteroátomos selecionados a partir de N, O e S); desde que quando X1 for N, R2 não exista; quando X2 for N, R3 não exista; quando X3 for N, R4 não exista; e quando X4 for N, R5 não exista; e quando todos de X1, X2, X3 e X4 forem C, R3 não seja hidrogênio ou flúor (F); cada um de Y1 e Y2 é independentemente C ou N; anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo pelo menos 2 heteroátomos (preferencialmente os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S); e cada um de R6 e R7 é independentemente oxo (=O) ou =NH, e um de R6 e R7 pode não existir; em que cada um dos grupos alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, alquenila, alquinila, acila e arila pode ser independentemente não substituído ou substituído com um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em -alquila C1-C4, - halogênio (-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -alcóxi C1-C4, -amino, -amido, -carboxil (- COOH), -acila C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), heterociclila e fenila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente, os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S).
[009] De acordo com uma modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, cada um de X1, X2, X3 e X4 é independentemente C ou N; R1 é um mono- ou poli-heterociclila de 3 a 10 membros saturado ou instaurado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o heterociclila é não substituído ou substituído com 1 ou 2
6 / 82 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C6 e -amino-alquila C1-C6; R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e cada um deles é independentemente selecionado a partir de -H, -alquila C1-C6, - haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1-C6, -cicloalquila C3-C8, -halogênio, -CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, -per-haloalcóxi C1- C6, -amino, -aceto, -sulfonamino, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, - alquilcarboxila C1-C6, -carboxila, -OH, -nitro, -arila C6-C10l, -heterociclila, e - O-alquil C1-C6-heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; cada um de Y1 e Y2 é independentemente C ou N; o anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 2-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; e cada um de R6 e R7 é independentemente oxo ou =NH, e um de R6 e R7 pode não existir.
[0010] De acordo com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, X1 e X2 são C, e cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N.
[0011] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N, e X3 e X4 são C.
[0012] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, R1 é um mono- ou poli-heterociclila de 3 a 10 membros saturado ou instaurado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N e O, em que o heterociclila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C4 e -amino-alquila C1- C4 .
[0013] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e
7 / 82 cada um deles é independentemente selecionado a partir de -H, -alquila C1-C6, -haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1-C6, -halogênio, - CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, -per-haloalcóxi C1-C6, -amino, -aceto, - sulfonamino, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, -alquilcarboxila C1-C6, -carboxila, -OH, -nitro, e -heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.
[0014] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, Anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N e S.
[0015] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, R6 é oxo ou =NH, e R7 não existe.
[0016] De acordo ainda com uma outra modalidade de uma presente invenção, na Fórmula 1, R6 e R7 são oxo.
[0017] A menos que mencionado de outra forma, substituinte alquila como descrito neste documento e resíduo de alquila em outros substituintes (por exemplo, alcóxi) como descrito neste documento podem ser lineares ou ramificados. Além do mais, halogênio inclui flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).
[0018] Como exemplos representativos do composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção, os seguintes compostos podem ser mencionados, mas não estão limitados a eles: 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; (R)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; (S)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-
8 / 82 ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-ona]pirazin-1(2H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-7-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 9-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-[1,2,4]triazino[4,3- ona]quinoxalin-2(3H)-ona; 8,9-dibromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; N-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-8-il)metanossulfonamida; 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-amino-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona;
9 / 82 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; Cloridrato de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[4,3- e]pirazin-8(9H)-ona; Cloridrato de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazolo[4,3-ona]pirazine 2,2-dióxido; Cloridrato de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona; 2-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona; 2-cloro-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona; e 2-bromo-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona
[0019] Os nomes listados anteriormente dos compostos estão
10 / 82 descritos de acordo com o método de nomenclatura fornecido por ChemDraw Professional (Version 15.0.0.106) da PerkinElmer.
[0020] Em virtude de o composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção poder ter um centro de carbono assimétrico e eixo ou plano assimétrico, ele pode existir como isômero E- ou Z-, isômero R- ou S-, misturas racêmicas ou misturas de diastereoisômeros e cada diastereoisômero, todos os quais estão no escopo de uma presente invenção.
[0021] No caso do composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção ser um racemato, o racemato pode ser separado nos seis respectivos isômeros usando um método de separação convencional, por exemplo, uma cromatografia em coluna quiral de fase normal ou fase reversa e empregando o solvente correspondente, preferencialmente uma mistura de solventes de hexano, acetato de etila, diclorometano e metanol em uma fase normal e uma mistura de solventes de água e acetonitrila em uma fase reversa.
[0022] O composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção também pode formar um sal farmaceuticamente aceitável. Os ácidos representativos úteis na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável como este (por exemplo, sais de adição de ácido) incluem, mas não se limitam a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iopidrico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético ou ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p- tolueno sulfônico, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforssulfônico, ácido (+)- (1S)- camforssulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hodroxoetanossulfônico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptanoico, ácido D-glucônico, ácido
11 / 82 D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)-DL-lático, ácido lactobiônico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metano sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido undecilênico e semelhantes. Além do mais, outros sais de ácido que são conhecidos e usados na técnica de derivados de amina podem estar incluídos. Eles podem ser preparados por processos convencionalmente conhecidos.
[0023] O composto da Fórmula 1 como definido anteriormente de acordo com uma presente invenção pode ser preparado, mas não limitado, pelos métodos descritos nos seguinte Exemplos.
[0024] O composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção tem uma excelente atividade para regular o receptor de histamina 4 humano (hH4R). Desta forma, uma presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0025] O composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção é útil para prevenir ou tratar doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças alérgicas, doenças oculares, doenças de pele, doenças respiratórias, doenças de dor, doenças cardíacas, e doenças relacionadas ao receptor de histamina 4 humano (hH4R).
[0026] Em virtude de o composto da Fórmula 1 de acordo com uma presente invenção apresentar uma forte atividade inibitória do receptor de histamina 4 humano (hH4R), ele é útil para prevenir ou tratar distúrbio
12 / 82 inflamatório, alergia, dor, pólipos nasais, rinite, sinusite crônica, congestão nasal, coceira nasal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, dermatite atópica, psoríase, eczema, prurite, coceira na pele, urticária, urticária idiopática crônica, escleroderrma, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação ocular, olho seco, disfunção cardíaca, degeneração macular relacionada à idade, arritmia, aterosclerose, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (colite, doença de Crohn, colite ulcerativa), dor inflamatória, dor neuropática, dor osteoartrítica, doença autoimune da tireoide, diabetes imunomediada (também conhecida como tipo I), lúpus, adesões pós-operatórias, distúrbios vestibulares e câncer.
[0027] Uma composição farmacêutica de acordo com uma presente invenção pode ser preparada misturando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, com um carreador farmaceuticamente aceitável, aglutinante, estabilizante e/ou diluente. Além do mais, quando a composição farmacêutica de acordo com uma presente invenção for preparada em uma forma líquida de injeção, um tampão, adjuvante de dissolução e/ou agente isotônico farmaceuticamente aceitável pode ser misturado com o composto da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada em uma forma de distribuição de uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais unidades de dosagem de agente farmacêutico usando uma técnica de preparação conhecida ou disponível para um versado, e um excipiente farmacêutico adequado. Em um método de uma presente invenção, a composição pode ser administrada por meio da via de administração adequada, por exemplo, como administração oral ou parenteral, percutânea, retal, tópica ou ocular, ou por inalação. A formulação farmacêutica pode estar em uma forma de comprimido, cápsula,
13 / 82 saco, pílula revestida com açúcar, pó, grânulo, losango, pó para reconstituição, preparação líquida ou supositório. Por exemplo, a composição pode ser formulada em uma forma para administração por injeção intravenosa, jato, tópica ou oral.
[0029] No caso da preparação de uma formulação na forma de dosagem oral, quaisquer carreadores farmacêuticos convencionais podem ser usados. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes podem ser usados como um carreador no caso de formulações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; e amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes podem ser usados como um carreador no caso de formulações sólidas, como pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em virtude da facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas são as formas de dosagem mais convenientes, e comprimidos e pílulas são preferencialmente preparados como formulações de revestimento entérico.
[0030] No caso de formulações parenterais, água esterilizada é usada normalmente e outro(s) ingrediente(s), como um adjuvante de dissolução também pode(m) estar compreendido(s). As formulações para injeção, por exemplo, suspensão à base de água ou óleo esterilizada para injeção podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas usando agente de dispersão, agente umectante ou agente de suspensão apropriado. Os solventes úteis para esta finalidade incluem água, solução de ringer e solução de NaCl isotônica, e óleos esterilizados, imobilizados também são usados como um solvente ou um meio de suspensão convencionalmente. Quaisquer óleos imobilizados não irritantes incluindo mono- e di-glicerídeos podem ser usados para esta finalidade, e ácidos graxos, como um ácido oleico podem ser usados para uma formulação para injeção.
[0031] No caso de formulações percutâneas, um agente que melhora a penetração e/ou um agente umectante adequado pode ser usado como um
14 / 82 carreador, opcionalmente em combinação com aditivo(s) não irritante(s) adequado(s) para a pele. Como tais aditivos, os úteis para melhorar a administração através da pele e/ou preparar a composição desejada podem ser selecionados. A formulação percutânea pode ser administrada de várias formas, por exemplo, como um adesivo transdérmico, um tratamento local ou um unguento.
[0032] O tempo de administração e dosagem da composição farmacêutica de acordo com uma presente invenção podem ser adequadamente determinados de acordo com a doença, condição, idade, peso corporal e forma de administração do paciente. No caso de adultos, a composição farmacêutica pode ser administrada em uma quantidade de 0,1 a
2.000 mg, preferencialmente 1 a 200 mg por dia, em uma dose única ou múltiplas doses, mas não limitadas a ela.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0033] O composto heterocíclico da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com uma presente invenção apresenta um excelente efeito na ativação ou inibição do receptor de histamina 4 e, assim, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo é útil na prevenção ou tratamento de doenças associadas com a regulação do receptor de histamina 4. Além do mais, em virtude de o composto heterocíclico da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com uma presente invenção ter meia-vida relativamente longa, o composto heterocíclico da Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com uma presente invenção pode regular a atividade do receptor de histamina 4 por um tempo relativamente longo e pode mais eficazmente prevenir ou tratar doenças associadas com a regulação do receptor de histamina 4.
MODO PARA A INVENÇÃO
[0034] Daqui em diante, uma presente invenção é explicada em mais
15 / 82 detalhes com os seguintes exemplos e experimentos. Entretanto, os seguintes exemplos e experimentos se destinam somente a facilitar o entendimento de uma presente invenção, e o escopo de proteção de uma presente invenção não está limitado a eles.
[0035] As abreviações usadas nos seguintes exemplos estão definidas como se segue. Abreviação Nome Completo Salmoura Salmoura é água, saturada ou quase saturada com sal (normalmente cloreto de sódio) Celite Nome comercial de terra de diatomácea CDCl3 Clorofórmio deuterado CH3CN Acetonitrila CDI Carbonildi-imidazol CsF Fluoreto de césio CuBr2 Brometo de cobre (II) conc Concentrado DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA N,N-Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila DMSO-d6 Sulfóxido de dimetila completamente deuterado EtOH Álcool etílico Et2O Éter dietílico EtOAc Acetato de etila Fe Ferro H 2O Água HCl Ácido clorídrico n-Hex n-Hexano IPA Álcool iso-propílico K2CO3 Carboneto de potássio KOCN Cianato de potássio MeOH Álcool metílico MgSO4 Sulfato de magnésio Na2SO4 Sulfato de sódio NaH Hidrato de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio NH3 Amônia NH4Cl Cloreto de amônio POBr3 Brometo de fosforila POCl3 Cloreto de fosforila SOCl2 Cloreto de tionila TBAC Cloreto de tetrabutilamônio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano Exemplo 1: Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
16 / 82 (a) Síntese de 7-bromo-2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina
[0036] 7-Bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (10,0 g, 35,9 mmol) e 1-metilpiperazina (3,78 mL, 34,1 mmol) foram dissolvidos em DCM (359 mL), e TEA (15,0 mL, 108 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas, H2O (250 mL) foi adicionada a ela, e extraída com DCM (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 2:1) em sílica amina, e as frações contendo as frações do produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 7-bromo- 2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (8,50 g, 69%) em marrom.
[0037] LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
[0038] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,79 (m, 4H), 2,65 - 2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) (b) Síntese de N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)- 2-hidroxiacetamida
[0039] 7-Bromo-2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina (500 mg, 1,46 mmol) e glicolamida (131 mg, 1,75 mmol) foram dissolvidos em DMF (14,6 mL), e K2CO3 anidro (303 mg, 2,19 mmol) foi adicionado a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-
17 / 82 il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (351 mg, 63%) em amarelo.
[0040] LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
[0041] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,88 - 3,86 (m, 4H), 2,50 - 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (c) Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona
[0042] N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)- 2-hidroxiacetamida (351 mg, 0,921 mmol) foi dissolvido em DMF (18,4 mL), e cloreto de metanossulfonila (2,15 mL, 27,6 mmol) e TEA (3,85 mL, 27,6 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 65:35) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo- 4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (207 mg, 62%) em marrom.
[0043] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[0044] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 4H), 2,50 - 2,47 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) Exemplo 2: Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-
18 / 82 il)(metil)carbamato de terc-butila
[0045] 7-Bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (10,0 g, 35,9 mmol) e azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (6,68 g, 35,9 mmol) foram dissolvidos em tolueno (179 mL), e TEA (9,99 mL, 71,7 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a 0℃ por 1 hora, H2O (250 mL) foi adicionada a ela, e extraída com DCM (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 4:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(7-bromo-2- cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (7,00 g, 46%) em amarelo.
[0046] LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
[0047] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,17 - 4,92 (m, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,57 - 4,53 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) (b) Síntese de (1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0048] (1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,17 mmol) e glicolamida (105 mg, 1,40 mmol) foram dissolvidos em DMF (5,83 mL), e K2CO3 anidro (242 mg, 1,75 mmol) foi adicionada a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 50:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(7- bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (330 mg, 61%) em amarelo.
19 / 82
[0049] LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
[0050] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,99 - 4,27 (m, 7H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) (c) Síntese de (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0051] (1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (330 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em DMF (7,06 mL), e cloreto de metanossulfonila (1,65 mL, 21,2 mmol) e TEA (2,95 mL, 21,2 mmol) foram adicionados a ele a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 65:35) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 50:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (33,0 mg, 10%) em marrom.
[0052] LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
[0053] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 3H), 4,65 (br s, 2H), 4,49 (br s, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) (d) Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
[0054] (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (33,0 mg, 0,0730 mmol) foi dissolvido em DCM (0,294 mL), e TFA (0,169 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. DIPEA (0,300 mL) foi adicionado à mistura de reação a 0℃, e o solvente foi
20 / 82 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 50:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo- 4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)- ona (18,0 mg, 70%) em amarelo.
[0055] LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
[0056] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,70 - 3,77 (m, 4H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) Exemplo 3: Síntese de (R)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de (R)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila
[0057] 7-Bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (600 mg, 2,15 mmol) e (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (392 mg, 1,96 mmol) foram dissolvidos em DCM (19,6 mL), e TEA (0,818 mL, 5,87 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a 25℃ por 1 hora, H2O (25,0 mL) foi adicionada a ela, e extraída com DCM (25,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 50:50) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (R)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin- 3-il)(metil)carbamato de terc-butila (582 mg, 67%) em amarelo.
[0058] LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
21 / 82
[0059] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) (b) Síntese de (R)-(1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0060] (R)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (582 mg, 1,32 mmol) e glicolamida (118 mg, 1,58 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,57 mL), e K2CO3 anidro (273 mg, 1,97 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 55:45) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 50:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (R)-(1- (7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (460 mg, 73%) em amarelo.
[0061] LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
[0062] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,10 (br s, 1H), 5,59 (br s, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 2H), 4,79 (br s, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,22 - 2,04 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) (c) Síntese de (R)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0063] (R)-(1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (460 mg, 0,956 mmol) foi dissolvido em DMF (9,56 mL), e cloreto de metanossulfonila (0,371 mL, 4,78 mmol) e TEA (0,666 mL, 4,78 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O
22 / 82 contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 40:60) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 90:10) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (R)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (125 mg, 28%) em marrom.
[0064] LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
[0065] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,23 - 2,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) (d) Síntese de (R)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
[0066] (R)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (125 mg, 0,270 mmol) foi dissolvido em DCM (1,08 mL), e TFA (0,620 mL) foi adicionada a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. DIPEA (1,20 mL) foi adicionado à mistura de reação a 0℃, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (R)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (81,0 mg, 83%) em amarelo.
[0067] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[0068] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,89 (br s, 2H), 3,65 (br s, 1H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H) Exemplo 4: Síntese de (S)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
23 / 82 (a) Síntese de (S)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]-pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila
[0069] 7-Bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (300 mg, 1,08 mmol) e (S)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (196 mg, 0,978 mmol) foram dissolvidos em DCM (9,78 mL), e TEA (0,409 mL, 2,93 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a 25℃ por 1 hora, H2O (10,0 mL) foi adicionada a ela, e extraída com DCM (10,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 2:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (S)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (303 mg, 70%) em amarelo.
[0070] LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
[0071] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,91 - 4,75 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) (b) Síntese de (S)-(1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0072] (S)-(1-(7-bromo-2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (303 mg, 0,684 mmol) e glicolamida (61,6 mg, 0,821 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,42 mL), e K2CO3 anidro (142 mg, 1,03 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 60:1) em
24 / 82 sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (S)-(1-(7-bromo-2-(2- hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (240 mg, 73%) em amarelo.
[0073] LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
[0074] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,05 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 2H), 4,79 (br s, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) (c) Síntese de (S)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[0075] (S)-(1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (240 mg, 0,499 mmol) foi dissolvido em DMF (4,99 mL), e cloreto de metanossulfonila (0,387 mL, 4,99 mmol) e TEA (0,695 mL, 4,99 mmol) foram adicionados a ele a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 40:60) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 19:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (S)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (117 mg, 51%) em marrom.
[0076] LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
[0077] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,84 (br s, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) (d) Síntese de (S)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-
25 / 82 ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
[0078] (S)-(1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (115 mg, 0,248 mmol) foi dissolvido em DCM (0,993 mL), e TFA (0,570 mL) foi adicionada a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. DIPEA (1,20 mL) foi adicionado à mistura de reação a 0℃, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (S)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (75,0 mg, 83%) em amarelo.
[0079] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[0080] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,87 (br s, 2H), 3,64 (br s, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H) Exemplo 5: Síntese de 8-bromo-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin- 2(1H)-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de 7-bromo-2-cloro-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)pirido[2,3-b]pirazina
[0081] 7-Bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (300 mg, 1,08 mmol) e octa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazina (123 mg, 0,978 mmol) foram dissolvidos em DCM (9,78 mL), e TEA (0,409 mL, 2,93 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a 25℃ por 1 hora, H2O (10,0 mL) foi adicionada a ela, e extraída com DCM (10,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro,
26 / 82 filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 2:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 7-bromo-2-cloro-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)pirido[2,3-b]pirazina (165 mg, 46%) em amarelo.
[0082] LC/MS ESI (+): 368 (M+1)
[0083] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 12,5, 10,5 Hz, 1H), 2,49 (td, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H) (b) Síntese de N-(7-bromo-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida
[0084] 7-Bromo-2-cloro-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)pirido[2,3-b]pirazina (163 mg, 0,442 mmol) e glicolamida (39,8 mg, 0,531 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,42 mL), e K2CO3 anidro (92,0 mg, 0,663 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 75:25) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 30:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(7- bromo-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)-il)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)-2-hidroxiacetamida (75,0 mg, 42%) em amarelo.
[0085] LC/MS ESI (+): 407 (M+1)
[0086] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,09 - 5,99 (m, 1H), 5,58 - 5,47 (m, 1H), 5,05 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 12,6, 10,5 Hz, 1H), 2,41 (td, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m,
27 / 82 1H) (c) Síntese de 8-bromo-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
[0087] N-(7-bromo-3-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (74,0 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em DMF (3,63 mL), e cloreto de metanossulfonila (0,282 mL, 3,63 mmol) e TEA (0,507 mL, 3,63 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 15 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (14,0 mg, 20%) em amarelo.
[0088] LC/MS ESI (+): 389 (M+1)
[0089] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,18 - 3,01 (m, 3H), 2,83 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 1H) Exemplo 6: Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-ona]pirazin-1(2H)-ona (a) Síntese de 7-bromo-2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina
[0090] 7-Bromo-2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-
28 / 82 b]pirazina (250 mg, 0,730 mmol) obtida na etapa (a) do Exemplo 1 e hidrazina mono-hidratada (0,142 mL, 2,92 mmol) foram dissolvidos em EtOH (1,46 mL), agitados a temperatura ambiente por 30 minutos e destilados sob pressão reduzida. Et2O foi adicionado ao resíduo, e a mistura resultante foi filtrada e seca sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 7-bromo-2- hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (247 mg, 100%) em amarelo.
[0091] LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
[0092] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,01 - 7,45 (m, 1H), 7,09 (br s, 4H), 3,96 - 3,74 (m, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,21 (s, 3H) (b) Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-ona]pirazin-1(2H)-ona
[0093] 7-Bromo-2-hidrazinil-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina (100 mg, 0,296 mmol) foi dissolvido em DMF (1,48 mL), e CDI (96,0 mg, 0,591 mmol) e TEA (0,0820 mL, 0,591 mmol) foram adicionados a eles. A mistura de reação foi agitada a 65oC por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico = 100) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 80:20) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3- ona]pirazin-1(2H)-ona (5,80 mg, 5,4%) em branco.
[0094] LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
[0095] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,16 (br s, 1H), 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,19 (br s, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) Exemplo 7: Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin-2(1H)-ona
29 / 82 (a) Síntese de fluoridrato de 3-hidrazinil-2-nitropiridina
[0096] 3-Fluor-2-nitropiridina (5,56 g, 39,1 mmol) e hidrazina mono- hidratada (2,28 mL, 47,0 mmol) foram dissolvidos em THF (78,0 mL) e agitados a temperatura ambiente por 13 horas. Hidrazina mono-hidratada (0,569 mL, 11,7 mmol) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 9 horas e destilada sob pressão reduzida. Et2O foi adicionado ao resíduo, e este resíduo foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, fluoridrato de 3- hidrazinil-2-nitropiridina (6,55 g, 96%) em vermelho.
[0097] LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
[0098] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,89 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 3,9, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H) (b) Síntese de 2-(2-nitropiridina-3-il)hidrazin-1-carboxamida
[0099] 3-Hidrazinil-2-nitropiridina (3,19 g, 20,7 mmol) e KOCN (2,52 g, 31,0 mmol) foram dissolvidos em H2O (20,7 mL), e HCl 1N (41,4 mL, 41,4 mmol) foi adicionado e eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, e H2O foi adicionada a ela. O sólido obtido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 2-(2-nitropiridin-3-il)hidrazin-1-carboxamida (3,79 g, 93%) em amarelo.
[00100] LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
[00101] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,07 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,24 (br s, 2H) (c) Síntese de 1-(2-nitropiridin-3-il)-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
[00102] 2-(2-Nitropiridina-3-il)hidrazin-1-carboxamida (3,79 g, 19,2 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (0,366 g, 1,92 mmol) foram dissolvidos
30 / 82 em trietoximetano (80,0 mL, 481 mmol) e agitados a 120oC por 1 hora. EtOH foi adicionado à mistura de reação, e esta mistura foi filtrada e seca sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 1-(2-nitropiridin-3-il)-1,2-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (3,05 g, 77%) em amarelo.
[00103] LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
[00104] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,78 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H) (d) Síntese de 2-(4-metoxibenzil)-1-(2-nitropiridin-3-il)-1,2-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona
[00105] 1-(2-Nitropiridin-3-il)-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (3,05 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em DMF (147 mL), e 60% de NaH (0,589 g, 14,7 mmol) foi lentamente adicionado a eles a 0oC e agitados por 30 minutos. Cloreto de 4-metoxibenzila (2,31 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em DMF (147 mL), e adicionado lentamente à mistura de reação a 0oC e agitado a temperatura ambiente por 19 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 1:3) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-(4-metoxibenzil)-1-(2- nitropiridin-3-il)-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (3,48 g, 72%) em laranja.
[00106] LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
[00107] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,33 (s, 3H) (e) Síntese de 1-(2-aminopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-1,2-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona
31 / 82
[00108] 2-(4-Metoxibenzil)-1-(2-nitropiridin-3-il)-1,2-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona (3,48 g, 10,6 mmol) foi dissolvido em EtOH (53,2 mL) e H2O (4,02 mL), e Fe (5,94 g, 106 mmol) e HCl conc. (0,404 mL, 13,3 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. MeOH foi adicionado à mistura de reação, e esta mistura foi filtrada com celite e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc = 100) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 1-(2-aminopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-1,2-di-hidro-3H-1,2,4- triazol-3-ona (2,33 g, 74%) em amarelo.
[00109] LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
[00110] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,77 (s, 3H) (f) Síntese de 1-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-1,2-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
[00111] 1-(2-Aminopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-1,2-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona (2,33 g, 7,84 mmol) foi dissolvido em CH3CN (78,0 mL), e N-bromosuccinimida (1,40 g, 7,84 mmol) foi adicionada a ele. A mistura de reação foi agitada a 0oC por 30 minutos e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 1-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)- 1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (2,27 g, 77%) em marfim.
[00112] LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
[00113] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m,
32 / 82 2H), 6,56 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,33 (s, 3H) (g) Síntese de 8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin- 2,4(1H,5H)-diona
[00114] 1-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)-2-(4-metoxibenzil)-1,2-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (1,10 g, 2,92 mmol) foi dissolvido em 1,2- diclorobenzeno (29,2 mL), e CDI (1,90 g, 11,7 mmol) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada a 170oC por 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. H2O foi adicionado à mistura de reação, e o composto sólido obtido por filtração foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 85:15) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin- 2,4(1H,5H)-diona (181 mg, 22%) em marrom escuro.
[00115] LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
[00116] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,92 (br s, 1H), 12,54 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H) (h) Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin-2(1H)-ona
[00117] 8-Bromopirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin- 2,4(1H,5H)-diona (50,0 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em POCl3 (0,496 mL, 5,32 mmol) e agitado a 100oC por 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0oC, e 1-metilpiperazina (2,96 mL, 26,6 mmol) foi lentamente adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 80:20) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1- il)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin-2(1H)-ona (7,60 mg, 12%) em marrom.
33 / 82
[00118] LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
[00119] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 4,22 (br s, 4H), 2,51 - 2,47 (m, 4H), 2,18 (br s, 3H) Exemplo 8: Síntese de 8-bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de 5-bromo-6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
[00120] 6-Cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,00 g, 5,76 mmol) foi dissolvido em DMF (19,2 mL), e N-bromosuccinimida (1,13 g, 6,34 mmol) foi adicionada a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas, e H2O (19,2 mL) foi adicionada a ela. O sólido obtido foi filtrado e seco sob pressão reduzida e seco para obter o composto sólido, 5-bromo-6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,27 g, 87%) em amarelo.
[00121] LC/MS ESI (+): 252 (M+1)
[00122] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (s, 1H), 8,51 - 8,18 (m, 2H) (b) Síntese de 5-bromo-6-cloropiridin-2,3-diamina
[00123] 5-Bromo-6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,27 g, 5,03 mmol) foi dissolvida em EtOH (4,02 mL) e H2O (1,01 mL), e Fe (2,81 g, 50,3 mmol) e HCl conc. (0,0760 mL, 2,52 mmol) foram adicionados a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100℃ por 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com celite e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 5-bromo-6-cloropiridin-
34 / 82 2,3-diamina (1,03 g, 92%) em cinza.
[00124] LC/MS ESI (+): 222 (M+1)
[00125] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,93 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,09 (s, 2H) (c) Síntese de 7-bromo-6-cloro-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona
[00126] 5-Bromo-6-cloropiridin-2,3-diamina (1,03 g, 4,63 mmol) foi dissolvida em oxalato de dietila (9,26 mL, 4,63 mmol) e agitado a 130℃ por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. O sólido obtido foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 7-bromo-6-cloro-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin- 2,3-diona (1,19 g, 93%) em marrom.
[00127] LC/MS ESI (+): 276 (M+1)
[00128] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,65 (s, 1H), 12,09 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) (d) Síntese de 7-bromo-2,3,6-tricloropirido[2,3-b]pirazina
[00129] À 7-bromo-6-cloro-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona (506 mg, 1,83 mmol) POCl3 (6,10 mL, 1,83 mmol) foi adicionado, e esta mistura foi agitada a 130℃ por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0℃, e água gelada (12,0 mL) foi adicionada lentamente a ela. O sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 7-bromo-2,3,6-tricloropirido[2,3-b]pirazina (417 mg, 73%) em marrom.
[00130] LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
[00131] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,20 (s, 1H) (e) Síntese de 7-bromo-2,6-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina
[00132] 7-Bromo-2,3,6-tricloropirido[2,3-b]pirazina (417 mg, 1,33 mmol) foi dissolvida em DMF (4,44 mL), e 1-metilpiperazina (0,295 mL, 2,66 mmol) foi lentamente adicionada a ela a 0℃. A mistura de reação foi
35 / 82 agitada a 25℃ por 1 hora, H2O (5,00 mL) foi adicionada a ela e extraída com EtOAc (10,0 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 7-bromo-2,6-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina (195 mg, 39%) em marrom.
[00133] LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
[00134] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (s, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 4H), 2,64 - 2,62 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) (f) Síntese de N-(7-bromo-6-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida
[00135] 7-Bromo-2,6-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazina (195 mg, 0,517 mmol) e glicolamida (46,6 mg, 0,621 mmol) foram dissolvidos em DMF (5,17 mL), e K2CO3 anidro (107 mg, 0,776 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(7-bromo-6-cloro-3-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (115 mg, 54%) em marrom.
[00136] LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
[00137] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,93 - 3,91 (m, 4H), 2,48 - 2,46 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (g) Síntese de 8-bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
36 / 82
[00138] N-(7-bromo-6-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (115 mg, 0,277 mmol) foi dissolvida em DMF (5,53 mL), e cloreto de metanossulfonila (0,645 mL, 8,30 mmol) e TEA (1,16 mL, 8,30 mmol) foram adicionados a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 2 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona (51,0 mg, 46%) em amarelo.
[00139] LC/MS ESI (+): 397 (M+1)
[00140] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,50 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,86 - 3,84 (m, 4H), 2,48 - 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) Exemplo 9: Síntese de 8-bromo-7-fluor-4-(4-metilpiperazin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
[00141] 8-Bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (80,0 mg, 0,201 mmol) obtida no Exemplo 8 foi dissolvida em DMSO (2,01 mL), e CsF (92,0 mg, 0,604 mmol) foi adicionado a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90℃ por 1 hora e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de TFA:CH3CN = 65:35) em sílica de fase reversa, cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica e cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1) em sílica amina. As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-7-fluor-4-(4-
37 / 82 metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (5,50 mg, 7,2%) em amarelo.
[00142] LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
[00143] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) Exemplo 10: Síntese de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona (a) Síntese de 2-hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7-nitroquinoxalin-2- il)acetamida
[00144] 3-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitroquinoxalina (490 mg, 1,59 mmol) e glicolamida (143 mg, 1,91 mmol) foram dissolvidas em DMF (15,9 mL), e K2CO3 anidro (330 mg, 2,39 mmol) foi adicionado a elas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7- nitroquinoxalin-2-il)acetamida (345 mg, 63%) em marrom.
[00145] LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
[00146] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 4H), 2,50 - 2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) (b) Síntese de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona
38 / 82
[00147] 2-Hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7-nitroquinoxalin-2- il)acetamida (345 mg, 0,996 mmol) foi dissolvida em DMF (9,96 mL), e cloreto de metanossulfonila (2,32 mL, 29,9 mmol) e TEA (4,17 mL, 29,9 mmol) foram adicionados a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 2 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 4-(4- metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (150 mg, 46%) em amarelo.
[00148] LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
[00149] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,80 - 3,78 (m, 4H), 2,43 - 2,41 (m, 4H), 2,16 (s, 3H) Exemplo 11: Síntese de 8-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona
[00150] 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona (105 mg, 0,320 mmol) obtida no Exemplo 10 foi dissolvida em EtOH (2,56 mL) e H2O (0,640 mL), e Fe (179 mg, 3,20 mmol) e HCl conc. (0,00486 mL, 0,160 mmol) foram adicionados a ela a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100℃ por 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com celite e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 10:1) em sílica e cromatografia em coluna (DCM:MeOH =
39 / 82 10:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-amino-4-(4-metilpiperazin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (85,0 mg, 89%) em amarelo.
[00151] LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
[00152] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) Exemplo 12: Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona (a) Síntese de 3-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitroquinoxalina
[00153] 2,3-Dicloro-6-nitroquinoxalina (2,40 g, 9,83 mmol) foi dissolvida em DCM (98,0 mL), e 1-metilpiperazina (2,74 mL, 24,6 mmol) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada para remover materiais insolúveis. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à camada orgânica, e esta camada foi extraída com DCM (250 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 2:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 3-cloro-2-(4- metilpiperazin-1-il)-6-nitroquinoxalina (2,06 g, 68%) em amarelo.
[00154] LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
[00155] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,79 (br s, 4H), 2,67 - 2,63 (m, 4H), 2,39 (s, 3H)
40 / 82 (b) Síntese de 2-hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7-nitroquinoxalin-2- il)acetamida
[00156] 3-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitroquinoxalina (2,06 g, 6,69 mmol) e glicolamida (0,603 g, 8,03 mmol) foram dissolvidas em DMF (66,9 mL), e K2CO3 anidro (1,39 g, 10,0 mmol) foi adicionada a elas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 2 horas. H2O foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com EtOAc (160 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 93:7) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7-nitroquinoxalin-2- il)acetamida (1,08 g, 47%) em marrom.
[00157] LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
[00158] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 4H), 2,50 - 2,48 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (c) Síntese de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona
[00159] 2-Hidróxi-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-7-nitroquinoxalin-2- il)acetamida (1,08 g, 3,12 mmol) foi dissolvida em DMF (31,2 mL), e TEA (4,35 mL, 31,2 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,43 mL, 31,2 mmol) foram adicionados a eles. A mistura resultante foi agitada a 80oC por 3 horas. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com EtOAc (170 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 90:10) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 4-(4-metilpiperazin-1-
41 / 82 il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (539 mg, 53%) em marrom.
[00160] LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
[00161] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,88 - 3,86 (m, 4H), 2,50 - 2,47 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) (d) Síntese de 8-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona
[00162] 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona (539 mg, 1,64 mmol) foi dissolvida em EtOH (13,1 mL) e H2O (3,28 mL), e Fe (917 mg, 16,4 mmol) e HCl conc. (0,0249 mL, 0,821 mmol) foram adicionados a ela. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 horas e resfriada para a temperatura ambiente. MeOH foi adicionado à mistura de reação, e esta mistura foi filtrada com celite e destilada sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada ao resíduo, e esta mistura foi extraída com EtOAc (80,0 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 1:2) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-amino-4-(4- metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (312 mg, 64%) em amarelo.
[00163] LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
[00164] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,41 - 3,38 (m, 4H), 2,49 - 2,46 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (e) Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona
[00165] 8-Amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona (200 mg, 0,670 mmol) foi dissolvida em CH3CN (4,47 mL), e
42 / 82 nitrito de terc-butila (0,177 mL, 1,34 mmol) foi adicionado a ela. Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. CuBr2 (150 mg, 0,670 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Nitrito de terc-butila (0,177 mL, 1,34 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (31,0 mg, 13%) em branco.
[00166] LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
[00167] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,68 - 3,65 (m, 4H), 2,50 - 2,47 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) Exemplo 13: Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (a) Síntese de (1-(3-cloro-6-nitroquinoxalin-2-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila
[00168] 2,3-Dicloro-6-nitroquinoxalina (2,40 g, 9,83 mmol) foi dissolvida em DCM (98,0 mL), e TEA (2,74 mL, 19,7 mmol) e cloridrato de azetidin-3-il-(metil)carbamato de terc-butila (4,38 g, 19,7 mmol) foram adicionados a ela. Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com DCM (120 mL). A camada orgânica
43 / 82 foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 4:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(3-cloro-6-nitroquinoxalin-2- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (1,66 g, 43%) em amarelo.
[00169] LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
[00170] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,69 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,74 (br s, 2H), 4,55 (br s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) (b) Síntese de (1-(3-(2-hidroxiacetamido)-6-nitroquinoxalin-2-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila
[00171] (1-(3-cloro-6-nitroquinoxalin-2-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (1,66 g, 4,22 mmol) e glicolamida (0,380 g, 5,06 mmol) foram dissolvidos em DMF (42,2 mL), e K2CO3 anidro (0,874 g, 6,32 mmol) foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada a 70 oC por 2 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com EtOAc (110 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc = 100) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(3-(2- hidroxiacetamido)-6-nitroquinoxalin-2-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (988 mg, 54%) em marrom.
[00172] LC/MS ESI (+): 433 (M+1)
[00173] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,07 - 4,15 (m, 7H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) (c) Síntese de metil(1-(8-nitro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila
44 / 82
[00174] (1-(3-(2-hidroxiacetamido)-6-nitroquinoxalin-2-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (899 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em DMF (20,8 mL), e TEA (1,74 mL, 12,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,583 mL, 7,48 mmol) foram adicionados a ele. Esta mistura foi agitada a 50oC por 22 horas. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura de reação, e esta mistura foi extraída com EtOAc (120 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 3:2) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, metil(1-(8-nitro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (691 mg, 80%) em amarelo.
[00175] LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
[00176] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,12 - 4,15 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) (d) Síntese de (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00177] metil(1-(8-nitro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (629 mg, 1,52 mmol) foi dissolvido em EtOH (12,1 mL) e H2O (3,04 mL), e Fe (848 mg, 15,2 mmol) e HCl conc. (0,0231 mL, 0,759 mmol) foram adicionados a eles. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 1 hora 40 minutos e resfriada para a temperatura ambiente. Após a adição de MeOH, a mistura de reação foi filtrada com celite e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (436 mg, 75%) em amarelo.
45 / 82
[00178] LC/MS ESI (+): 385 (M+1)
[00179] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 4,30 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) (e) Síntese de (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00180] (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (408 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em CH3CN (7,08 mL), e nitrito de terc-butila (0,281 mL, 2,12 mmol) foi adicionado a ele. Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Após a adição de CuBr2 (237 mg, 1,06 mmol), a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 35:65) em cromatografia de sílica de fase reversa e em coluna (n-Hex:EtOAc = 7:2) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-bromo-2-oxo-1,2- di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (61,0 mg, 13%) em branco.
[00181] LC/MS ESI (+): 448 (M+1)
[00182] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,09 - 4,83 (m, 1H), 4,55 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 10,1, 6,2 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) (f) Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona
[00183] (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (61,0 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em DCM (0,580 mL), e TFA (0,335 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 21 horas, e DIPEA (0,760 mL) foi adicionado a 0oC e agitado por 30 minutos. A mistura de
46 / 82 reação foi purificada por cromatografia em coluna (EtOAc = 100) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (27,0 mg, 54%) em branco.
[00184] LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
[00185] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,52 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,52 (dd, J = 9,5, 7,7 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 10,1, 4,6 Hz, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) Exemplo 14: Síntese de 9-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- [1,2,4]triazino[4,3-ona]quinoxalin-2(3H)-ona (a) Síntese de 6-bromo-1,4-di-hidroquinoxalin-2,3-diona
[00186] 4-Bromobenzeno-1,2-diamina (3,68 g, 19,7 mmol) foi dissolvida em oxalato de dietila (85,0 mL, 620 mmol) e agitada a 120oC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Após a adição de EtOH, o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 6-bromo-1,4-di-hidroquinoxalin-2,3-diona (4,64 g, 98%) em marrom.
[00187] LC/MS ESI (+): 241 (M+1)
[00188] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,99 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 7,07 - 7,05 (m, 1H) (b) Síntese de 6-bromo-2,3-dicloroquinoxalina
[00189] 6-Bromo-1,4-di-hidroquinoxalin-2,3-diona (4,64 g, 19,3 mmol) foi dissolvida em POCl3 (96,4 mL, 1,03 mol), e N,N-dimetilanilina (3,52 mL, 27,8 mmol) foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada a 150oC por 67 horas e resfriada par 0℃. Após a adição lenta de H2O, o sólido
47 / 82 obtido foi lavado com H2O, e o filtrado foi seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 6-bromo-2,3-dicloroquinoxalina (3,53 g, 66%) em amarelo.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 2H) (c) Síntese de 6-bromo-2-cloro-3-hidrazinolquinoxalina
[00190] 6-Bromo-2,3-dicloroquinoxalina (724 mg, 2,60 mmol) foi dissolvida em EtOH (26,0 mL), e hidrazina mono-hidratada (0,190 mL, 3,91 mmol) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas e destilada sob pressão reduzida. DCM foi adicionado ao resíduo, e o sólido obtido foi filtrado e lavado com DCM. O filtrado foi seco sob pressão reduzida. O sólido filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 3:2) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 6-bromo-2-cloro- 3-hidrazinilquinoxalina (179 mg, 25%) em amarelo.
[00191] LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
[00192] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,17 (br s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H) (d) Síntese de (Z)-N’’-(7-bromo-3-cloroquinoxalin-2(1H)-ilideno)-2- cloroaceto-hidrazida
[00193] 6-Bromo-2-cloro-3-hidrazinilquinoxalina (179 mg, 0,654 mmol) foi dissolvida em DMF (6,54 mL), e cloreto de cloroacetila (0,0524 mL, 0,654 mmol) foi adicionado a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 50:50) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (Z)-N’’-(7-bromo-3- cloroquinoxalin-2(1H)-ilideno)-2-cloroaceto-hidrazida (215 mg, 94%) em marfim.
[00194] LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
48 / 82
[00195] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,53 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H) (e) Síntese de 9-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-[1,2,4]triazino[4,3- ona]quinoxalin-2(3H)-ona
[00196] (Z)-N’’-(7-bromo-3-cloroquinoxalin-2(1H)-ilideno)-2- cloroaceto-hidrazida (87,0 mg, 0,249 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (2,49 mL), e DBU (0,0187 mL, 0,124 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a 50℃ por 1,5 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Após a adição de 1-metilpiperazina (0,277 mL, 2,49 mmol), a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em sílica de fase reversa, cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 90:10) em sílica, cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 97:3) em sílica amina e cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 60:40) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 9-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-[1,2,4]triazino[4,3- ona]quinoxalin-2(3H)-ona (1,10 mg, 1,1%) em branco.
[00197] LC/MS ESI (+): 377 (M+1)
[00198] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,96 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,68 - 3,65 (m, 4H), 2,34 - 2,32 (m, 4H), 2,13 (s, 3H) Exemplo 15: Síntese de 8,9-dibromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona
49 / 82
[00199] O composto título foi obtido no procedimento de purificação do Exemplo 12.
[00200] LC/MS ESI (+): 440 (M+1)
[00201] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 4H), 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H) Exemplo 16: Síntese de N-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-8-il)metanossulfonamida (a) Síntese de metil(1-(8-(metilsulfonamido)-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00202] (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,260 mmol) foi dissolvido em piridina (867 µL), e cloreto de metanossulfonila (26,4 µL, 0,338 mmol) foi adicionado a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de H2O (50,0 mL), a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, metil(1-(8-(metilsulfonamido)-2- oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de
50 / 82 terc-butila (86,0 mg, 71%) em amarelo.
[00203] LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
[00204] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,09 - 4,71 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 6,3, 9,7 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) (b) Síntese de N-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-8-il)metanossulfonamida
[00205] metil(1-(8-(metilsulfonamido)-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (86,0 mg, 0,186 mmol) foi dissolvido em DCM (1,86 mL), e TFA (430 µL, 5,58 mmol) foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com DCM (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-8-il)metanossulfonamida (44,0 mg, 65%) em marfim.
[00206] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[00207] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) Exemplo 17: Síntese de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
51 / 82 (a) Síntese de 2,7-dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina
[00208] 2,3,7-Tricloropirido[2,3-b]pirazina (200 mg, 0,853 mmol) foi dissolvido em DCM (4,26 mL), e TEA (238 µL, 1,70 mmol) e 1- metilpiperazina (104 µL, 0,938 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (n- Hex:EtOAc = 1:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2,7-dicloro-3-(4- metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (61,0 mg, 44%) em marfim.
[00209] LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
[00210] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,88 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,82 (brs, 4H), 2,69 - 2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H) (b) Síntese de N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida
[00211] 2,7-Dicloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazina (61,0 mg, 0,250 mmol) foi dissolvida em DMF (2,05 mL), e glicolamida (23,0 mg, 0,307 mmol) e K2CO3 anidro (42,4 mg, 0,307 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1,5 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 80:20) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)-2-hidroxiacetamida (55,0 mg, 70%) em marfim.
[00212] LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
[00213] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
52 / 82 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (brs, 1H), 7,29 (brs, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,87 (brs, 4H), 3,39 - 3,33 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) (c) Síntese de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona
[00214] N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)- 2-hidroxiacetamida (55,0 mg, 0,163 mmol) foi dissolvida em DMF (1,63 mL), e cloreto de metanossulfonila (191 µL, 2,45 mmol) e TEA (341 µL, 2,45 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 6,5 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-cloro-4-(4- metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (9,30 mg, 13%) em marfim.
[00215] LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
[00216] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) Exemplo 18: Síntese de 8-amino-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona
[00217] (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,260 mmol) foi dissolvido em DCM (2,60 mL), e TFA (100 µL, 1,30 mmol) foi adicionado a
53 / 82 ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com DCM (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-amino-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona (40,0 mg, 54%) em amarelo.
[00218] LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
[00219] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,27 - 4,20 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 5,6, 9,0 Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,24 (s, 3H) Exemplo 19: Síntese de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (a) Síntese de (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00220] (1-(8-amino-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (300 mg, 0,780 mmol) foi dissolvido em CH3CN (7,80 mL), e nitrito de terc-butila (124 µL, 0,936 mmol), ácido p-tolueno sulfônico (178 mg, 0,936 mmol), CuCl2 (10,5 mg, 0,0780 mmol) e TBAC (260 mg, 0,936 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40℃ por 22 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 65:35) em sílica de fase reversa, e as frações
54 / 82 contendo o produto foram coletadas e destiladas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 3:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2- ona]quinoxalin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (60,0 mg, 19%) em branco.
[00221] LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
[00222] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,11 - 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 6,0, 10,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) (b) Síntese de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona
[00223] (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-4- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (60,0 mg, 0,194 mml) foi dissolvido em DCM (1,48 mL), e TFA (114 µL, 1,48 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com DCM (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona (36,0 mg, 80%) em branco.
[00224] LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
[00225] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,55 (dd, J =7,5, 9,3 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 4,8, 9,8 Hz, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,49 (s, 3H)
55 / 82 Exemplo 20: Síntese de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de (1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila
[00226] 2,3,7-Tricloropirido[2,3-b]pirazina (267 mg, 1,13 mmol) foi dissolvida em DCM (11,4 mL), e TEA (0,952 mL, 6,83 mmol) e cloridrato de azetidin-3-il-(metil)carbamato de terc-butila (279 mg, 1,25 mmol) foram adicionados a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(2,7- dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (94,0 mg, 21%) em marfim.
[00227] LC/MS ESI (+): 384 (M+1)
[00228] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 2H), 4,65 - 4,50 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) (b) Síntese de (1-(7-cloro-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00229] (1-(2,7-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (94,0 mg, 0,245 mmol) foi dissolvido em DMF (2,44 mL), e glicolamida (27,5 mg, 0,367 mmol) e K2CO3 anidro (50,7 mg, 0,367 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN
56 / 82 = 45:55) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(7-cloro-2-(2- hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (66,0 mg, 63%) em marfim.
[00230] LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
[00231] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,09 - 4,88 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,72 - 4,17 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) (c) Síntese de (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00232] (1-(7-cloro-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (66,0 mg, 0,156 mmol) foi dissolvido em DMF (1,56 mL), e cloreto de metanossulfonila (182 µL, 2,34 mmol) e TEA (326 µL, 2,34 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 3,5 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (11,0 mg, 17%) em branco.
[00233] LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
[00234] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,68 (brs, 2H), 4,51 (brs, 2H), 4,17 - 4,02 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) (d) Síntese de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona
57 / 82
[00235] (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (11,0 mg, 0,0270 mmol) foi dissolvido em DCM (272 µL), e TFA (10,4 µL, 0,136 mmol) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com DCM (50,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona (5,90 mg, 70%) em branco.
[00236] LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
[00237] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,65 (brs, 2H), 4,20 (brs, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 2,49 (s, 3H) Exemplo 21: Síntese de cloridrato de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin- 1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona
[00238] 8-Bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0290 mmol) foi dissolvida em CH3CN (0,500 mL) e H2O (0,500 mL), e HCl 1N (0,0290 mL, 0,0290 mmol) foi adicionado a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e liofilizada para obter o composto sólido, cloridrato de 8-bromo-4-(3- (metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona (11,0 mg, 100%) em marfim.
[00239] LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
58 / 82
[00240] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,48 (brs, 2H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,59 - 4,49 (m, 2H), 4,40 - 4,35 (m, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 2,60 (brt, J = 5,3 Hz, 3H) Exemplo 22: Síntese de 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[4,3-e]pirazin-8(9H)-ona (a) Síntese de 7-cloro-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3-diona
[00241] A suspensão de 6-cloropiridin-3,4-diamina (1,00 g, 6,97 mmol) e oxalato de dietila (30,0 mL, 219 mmol) foi agitado a 120℃ por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOH e n-Hex, e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 7-cloro-1,4-di-hidropirido[3,4- b]pirazin-2,3-diona (1,22 g, 89%) em marrom.
[00242] LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
[00243] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,26 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) (b) Síntese de 3,7-dicloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazina
[00244] À suspensão de 7-cloro-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3- diona (200 mg, 1,01 mmol) e SOCl2 (2,95 mL, 40,5 mmol) DMF (7,84 µL, 0,101 mmol) foi adicionado, e esta mistura foi agitada a 100℃ por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para obter 2,3,7-tricloropirido[3,4-b]pirazina. A 2,3,7-tricloropirido[3,4- b]pirazina obtida foi dissolvida em DCM (10,1 mL), e 1-metilpiperazina (282 µL, 2,53 mmol) foi adicionada a ela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por
59 / 82 cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 3,7-dicloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazina (220 mg, 73%) em amarelo claro.
[00245] LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
[00246] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,70 (brd, J = 5,0 Hz, 4H), 3,37 - 3,36 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) (c) Síntese de N-(7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)-2- hidroxiacetamida
[00247] 3,7-Dicloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazina (220 mg, 0,738 mmol) foi dissolvida em DMF (3,69 mL), e glicolamida (66,5 mg, 0,885 mmol) e K2CO3 (153 mg, 1,11 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e Et2O, e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, N-(7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)-2-hidroxiacetamida (175 mg, 71%) em marrom.
[00248] LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
[00249] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (s, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (brs, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,01 - 3,90 (m, 4H), 2,49 - 2,44 (m, 4H), 2,22 (s, 3H) (d) Síntese de 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[4,3- e]pirazin-8(9H)-ona
[00250] N-(7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)- 2-hidroxiacetamida (175 mg, 0,520 mmol) foi dissolvida em DMF (3,46 mL), e cloreto de metanossulfonila (607 µL, 7,79 mmol) e TEA (1,09 mL, 7,79 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e H2O e EtOAc foram adicionados a eles, e esta
60 / 82 mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 30:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[4,3-e]pirazin-8(9H)-ona (115 mg, 69%) em amarelo claro.
[00251] LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
[00252] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,79 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,04 - 3,89 (m, 4H), 2,59 (brs, 4H), 2,38 (s, 3H) Exemplo 23: Síntese de cloridrato de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de N-(3,7-dicloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida
[00253] DMF (0,0780 mL, 1,01 mmol) foi adicionado à suspensão de 7-cloro-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3-diona (1,00 g, 5,06 mmol) e SOCl2 (12,9 mL, 177 mmol) a temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada a 100℃ por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para obter 2,3,7-tricloropirido[3,4- b]pirazina. A 2,3,7-tricloropirido[3,4-b]pirazina e a glicolamida (760 mg, 10,1 mmol) obtidas foram dissolvidas em DMF (16,9 mL), e DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmol) foi adicionado a elas. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados a ela, e esta mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto
61 / 82 foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(3,7- dicloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (140 mg, 10%) em amarelo claro.
[00254] LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
[00255] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,41 (brs, 1H), 5,01 (s, 2H) (b) Síntese de (1-(7-cloro-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00256] N-(3,7-dicloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (140 mg, 0,513 mmol) e cloridrato de azetidin-3-il(metil)carbamato de terc- butila (171 mg, 0,769 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,56 mL), e TEA (286 µL, 2,05 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 95:5~0:100) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(7-cloro-2-(2- hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 69%) em marrom claro.
[00257] LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
[00258] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,89 (m, 3H), 4,67 - 4,14 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) (c) Síntese de (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00259] (1-(7-cloro-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (140 mg, 0,331 mmol) e cloreto de metanossulfonila (387 µL, 4,97 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,21 mL), e piridina (26,8 µL) foi adicionada a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi
62 / 82 resfriada para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 95:5~0:100) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (72,0 mg, 54%) em branco.
[00260] LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
[00261] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,81 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,12 - 4,91 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,51 - 4,36 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) (d) Síntese de cloridrato de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona
[00262] (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em DCM (1,73 mL), e TFA (265 µL, 3,46 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 40 minutos. Após a adição de HCl 1N, a mistura de reação foi lavada com EtOAc, neutralizada por NaOH 1N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, cloridrato de 8- cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin- 2(1H)-ona (13,0 mg, 22%) em branco.
[00263] LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
[00264] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,26 (brs, 2H), 8,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,71 - 4,49 (m, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 1H), 2,65 - 2,61 (m, 3H) Exemplo 24: Síntese de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-
63 / 82 il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona
[00265] (1-(8-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 0,0740 mmol) foi dissolvido em DCM (741 µL), e TFA (113 µL, 1,48 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica amina, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-cloro-4-(3- (metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (11,0 mg, 49%) em branco.
[00266] LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
[00267] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,63 - 4,30 (m, 2H), 4,17 - 3,87 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) Exemplo 25: Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de 7-bromo-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3-diona
[00268] A suspensão de 6-bromopiridin-3,4-diamina (1,00 g, 5,32 mmol) e oxalato de dietila (22,9 mL, 168 mmol) foi agitado a 120℃ por 14 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. O sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOH e n-Hex, e seco sob pressão reduzida
64 / 82 para obter o composto sólido, 7-bromo-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3- diona (1,10 g, 85%) em marrom.
[00269] LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
[00270] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,16 (brs, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H) (b) Síntese de N-(7-bromo-3-cloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida
[00271] DMF (77,0 µL, 0,992 mmol) foi adicionado à suspensão de 7- bromo-1,4-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-2,3-diona (600 mg, 2,48 mmol) e SOCl2 (7,23 mL, 99,0 mmol) a temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada a 100℃ por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para obter 7-bromo-2,3- dicloropirido[3,4-b]pirazina. A 7-bromo-2,3-dicloropirido[3,4-b]pirazina e a glicolamida (111 mg, 1,48 mmol) obtidas foram dissolvidas em sulfolano (8,23 mL), e DIPEA (473 µL, 2,72 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a 60℃ por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados a eles, e esta mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (n-Hex:EtOAc = 1:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(7-bromo-3-cloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida (105 mg, 14%) em amarelo claro.
[00272] LC/MS ESI (+): 317 (M+1)
[00273] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,41 (brs, 1H), 5,01 (s, 2H) (c) Síntese de N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-2-il)- 2-hidroxiacetamida
[00274] N-(7-bromo-3-cloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2-
65 / 82 hidroxiacetamida (40,0 mg, 0,126 mmol) foi dissolvida em DMF (630 µL), e 1-metilpiperazina (28,0 µL, 0,252 mmol) foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada a 60℃ por 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados a eles, e esta mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida para obter o composto sólido, N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (42,0 mg, 87%) em marrom claro.
[00275] LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
[00276] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 - 8,70 (s, 1H), 7,72 - 7,71 (s, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 4,98 - 4,96 (m, 2H), 3,81 - 3,78 (m, 4H), 2,48 - 2,46 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (d) Síntese de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-2(1H)-ona
[00277] N-(7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-2-il)- 2-hidroxiacetamida (42,0 mg, 0,110 mmol) foi dissolvida em DMF (551 µL), e cloreto de metanossulfonila (129 µL, 1,65 mmol) e piridina (267 µL, 3,31 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 95:5~0:100) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (2,00 mg, 5%) em marrom.
[00278] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[00279] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,70 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 4H), 2,51 - 2,46 (m, 4H), 2,21 - 2,19 (m, 3H) Exemplo 26: Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona
66 / 82 (a) Síntese de (1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00280] N-(7-bromo-3-cloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida (66,0 mg, 0,208 mmol) e cloridrato de azetidin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (69,4 mg, 0,312 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,04 mL), e TEA (116 µL, 0,831 mmol) foi adicionada a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 95:5~0:100) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (82,0 mg, 84%) em branco.
[00281] LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
[00282] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (brs, 1H), 7,36 (brs, 1H), 4,89 (m, 3H), 4,71 - 4,21 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) (b) Síntese de (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00283] (1-(7-bromo-2-(2-hidroxiacetamido)pirido[3,4-b]pirazin-3- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (80,0 mg, 0,171 mmol) foi dissolvido em DMF (856 µL), e cloreto de metanossulfonila (200 µL, 2,57 mmol) e piridina (415 µL, 5,14 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN =
67 / 82 95:5~0:100) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(8-bromo-2-oxo-1,2- di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-4-il)azetidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (64,0 mg, 83%) em branco.
[00284] LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
[00285] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,69 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,03 - 4,73 (m, 1H), 4,68 - 4,14 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) (c) Síntese de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona
[00286] (1-(8-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-4-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (62,0 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em DCM (920 µL), e TFA (211 µL, 2,76 mmol) foi adicionado a eles. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica amina e cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(3- (metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (32,0 mg, 66%) em branco.
[00287] LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
[00288] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,66 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,60 - 4,27 (m, 2H), 4,23 - 3,84 (m, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 2,26 (s, 3H) Exemplo 27: Síntese de 2,2-dióxido de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 1H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazolo[4,3-ona]pirazina
68 / 82 (a) Síntese de 7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-amina
[00289] A suspensão de 7-bromo-2-cloro-3-(4-metilpiperazin-1- il)pirido[2,3-b]pirazina (420 mg, 1,22 mmol) e a solução de NH3 IPA 2M (6,13 mL, 12,2 mmol) foi agitada a 100℃ por 21 horas. n-Hex foi adicionado à mistura de reação, e o sólido obtido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 7-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazin-2-amina (372 mg, 94%) em branco.
[00290] LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
[00291] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (brs, 2H), 3,57 (brs, 4H), 2,67 (brs, 4H), 2,41 (s, 3H) (b) Síntese de 2,2-dióxido de 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazolo[4,3-ona]pirazina
[00292] 7-Bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-2-amina (270 mg, 0,835 mmol) foi dissolvido em piridina (2,78 mL), e cloreto de clorometanossulfonila (1,51 mL, 16,7 mmol) foi adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas. Após a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 9:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi purificado por TLC em placa (EtOAc:MeOH = 9:1), e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi agitado em Et2O por 30 minutos e filtrado para obter o composto sólido, 8-bromo-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-1H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazolo[4,3-ona]pirazina 2,2-dióxido (6,50 mg,
69 / 82 2%) em amarelo.
[00293] LC/MS ESI (+): 399 (M+1)
[00294] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,30 (brs, 4H), 2,59 (brt, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H) Exemplo 28: Síntese de cloridrato de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (a) Síntese de N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida
[00295] N-(3,7-dicloropirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2-hidroxiacetamida (190 mg, 0,696 mmol) foi dissolvido em DMF (2,32 mL), e 1-metilpiperazina (155 µL, 1,39 mmol foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada a 60℃ por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados, e esta mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida para obter o composto sólido, N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-2-il)-2- hidroxiacetamida (220 mg, 94%) em marrom claro.
[00296] LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
[00297] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) (b) Síntese de cloridrato de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona
[00298] N-(7-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-b]pirazin-2-il)-
70 / 82 2-hidroxiacetamida (220 mg, 0,653 mmol) foi dissolvida em DMF (3,27 mL), e cloreto de metanossulfonila (764 µL, 9,80 mmol) e piridina (1,59 mL, 19,6 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, H2O e EtOAc foram adicionados a eles, e esta mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica amina e cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 20:1) em sílica, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, cloridrato de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona (26,0 mg, 11%) em branco.
[00299] LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
[00300] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,87 (brs, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,59 - 3,38 (m, 4H), 3,33 - 3,13 (m, 2H), 2,81 (s, 3H) Exemplo 29: Síntese de 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (a) Síntese de 6-cloro-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona
[00301] 6-Cloropiridin-2,3-diamina (2,00 g, 13,9 mmol) foi dissolvido em oxalato de dietila (27,9 mL), e esta mistura foi agitada a 130℃ por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 6-cloro-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona (2,70 g, 96%) em marrom.
71 / 82
[00302] LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
[00303] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,51 (brs, 1H), 12,05 (brs, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H) (b) Síntese de 2,3,6-tricloropirido[2,3-b]pirazina
[00304] POCl3 (16,9 mL) foi adicionado à 6-cloro-1,4-di- hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona (1,00 g, 5,10 mmol), e esta mistura foi agitada a 130℃ por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0℃. Após a adição lenta de água gelada (50,0 mL), o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 2,3,6-tricloropirido[2,3-b]pirazina (945 mg, 80%) em marrom.
[00305] LC/MS ESI (+): 234 (M+1)
[00306] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H) (c) N-(2,6-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida
[00307] 2,3,6-Tricloropirido[2,3-b]pirazina (945 mg, 4,00 mmol) e glicolamida (605 mg, 8,10 mmol) foram dissolvidas em DMF (13,4 mL), e DIPEA (1,40 mL, 8,10 mmol) foi adicionado a elas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 2 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(2,6-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida (373 mg, 34%) em amarelo.
[00308] LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
[00309] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,37 (brs, 1H), 4,99 (s, 2H) (d) Síntese de N-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2- hidroxiacetamida
[00310] N-(2,6-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida
72 / 82 (200 mg, 0,700 mmol) foi dissolvido em DMF (3,70 mL), e 1-metilpiperazina (162 µL, 1,50 mmol) foi lentamente adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60℃ por 10 minutos e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida (215 mg, 87%) em amarelo.
[00311] LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
[00312] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (brs, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 2,24 (s, 3H) (e) Síntese de 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona
[00313] N-(6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)- 2-hidroxiacetamida (210 mg, 0,600 mmol) foi dissolvido em DMF (6,20 mL), e cloreto de metanossulfonila (1,00 mL, 12,5 mmol) e TEA (1,70 mL, 12,5 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-cloro- 6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (142 mg, 71%) em amarelo.
[00314] LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
[00315] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 4H), 2,50 - 2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H) Exemplo 30: Síntese de 2-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-
73 / 82 ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona
[00316] 2-Cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona (95,0 mg, 0,300 mmol) foi dissolvido em CH3CN (3,00 mL), e bromotrimetilsilano (641 µL, 6,00 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 3 dias e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (24,0 mg, 22%) em amarelo.
[00317] LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
[00318] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,72 - 3,70 (m, 4H), 2,50 - 2,46 (m, 4H), 2,22 (s, 3H) Exemplo 31: Síntese de 2-cloro-6-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (a) Síntese de (1-(6-cloro-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00319] N-(2,6-dicloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida (164 mg, 0,600 mmol) foi dissolvido em DMF (3,00 mL), e cloridrato de azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (201 mg, 0,900 mmol) e TEA
74 / 82 (335 µL, 2,40 mmol) foram lentamente adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 25℃ por 30 minutos e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 50:50) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(6-cloro-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3- b]pirazin-2-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (241 mg, 95%) em amarelo.
[00320] LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
[00321] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,31 (brs, 1H), 5,81 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) (b) Síntese de (1-(2-cloro-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00322] (1-(6-cloro-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (600 mg, 1,40 mmol) foi dissolvido em DMF (14,2 mL), e cloreto de metanossulfonila (1,10 mL, 14,2 mmol) e TEA (2,40 mL, 17,0 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 2 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 40:60) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(2-cloro-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (138 mg, 24%) em marrom.
[00323] LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
[00324] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 2H), 4,44 - 4,40 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
75 / 82 (c) Síntese de 2-cloro-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona
[00325] (1-(2-cloro-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,300 mmol) foi dissolvido em DCM (1,20 mL), e TFA (567 µL, 7,40 mmol) foi adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-cloro- 6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)- ona (65,0 mg, 86%) em branco.
[00326] LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
[00327] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,56 - 4,33 (m, 2H), 4,11 - 3,86 (m, 2H), 4,61 - 3,55 (m, 1H), 2,36 (brs, 1H), 2,25 (s, 3H) Exemplo 32: Síntese de 2-bromo-6-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (a) Síntese de 6-bromo-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona
[00328] 6-Bromopiridin-2,3-diamina (1,00 g, 5,20 mmol) foi dissolvido em oxalato de dietila (10,4 mL), e esta mistura foi agitada a 130℃ por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para obter o composto sólido, 6-bromo-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona (1,20 g, 98%) em marrom.
76 / 82
[00329] LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
[00330] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,51 (brs, 1H), 12,05 (brs, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H) (b) Síntese de 2,3,6-tribromopirido[2,3-b]pirazina
[00331] 6-Bromo-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-2,3-diona (1,10 g, 4,50 mmol) e DMF (18,0 µL, 0,200 mmol) foram dissolvidos em DCE (11,4 mL), e POBr3 (3,90 g, 13,6 mmol) foi adicionado a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100℃ por 15 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 40:60) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2,3,6-tribromopirido[2,3-b]pirazina (795 mg, 48%) em amarelo.
[00332] LC/MS ESI (+): 366 (M+1)
[00333] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H) (c) Síntese de N-(2,6-dibromopirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida
[00334] 2,3,6-Tribromopirido[2,3-b]pirazina (838 mg, 2,30 mmol) e glicolamida (342 mg, 4,60 mmol) foram dissolvidas em DMF (9,10 mL), e DIPEA (0,800 mL, 4,60 mmol) foi adicionado a elas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 2 horas e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, N-(2,6-dibromopirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2- hidroxiacetamida (230 mg, 28%) em amarelo.
[00335] LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
[00336] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,37 (brs, 1H), 4,98 (s, 2H)
77 / 82 (d) Síntese de (1-(6-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00337] N-(2,6-dibromopirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2-hidroxiacetamida (225 mg, 0,600 mmol) foi dissolvida em DMF (3,10 mL), e cloridrato de azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (208 mg, 0,900 mmol) e TEA (347 µL, 2,50 mmol) foram lentamente adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 25℃ por 10 minutos e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 50:50) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(6-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3- b]pirazin-2-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (255 mg, 88%) em amarelo.
[00338] LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
[00339] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (brs, 1H), 7,34 (brs, 1H), 5,03 - 4,76 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,61 - 4,28 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) (e) Síntese de (1-(2-bromo-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00340] (1-(6-bromo-3-(2-hidroxiacetamido)pirido[2,3-b]pirazin-2- il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (250 mg, 0,500 mmol) foi dissolvido em DMF (5,40 mL), e cloreto de metanossulfonila (0,400 mL, 5,40 mmol) e TEA (0,900 mL, 6,40 mmol) foram adicionados a eles a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80℃ por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 40:60) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, (1-(2-bromo-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (67,0 mg, 28%) em
78 / 82 amarelo.
[00341] LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
[00342] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,01 - 4,69 (m, 1H), 4,59 - 4,26 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) (f) Síntese de 2-bromo-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona
[00343] (1-(2-bromo-8-oxo-8,9-di-hidroimidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (60,0 mg, 0,130 mmol) foi dissolvido em DCM (0,700 mL), e TFA (307 µL, 4,00 mmol) foi adicionado a eles a 0℃. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (H2O contendo 0,1% de ácido fórmico:CH3CN = 70:30) em sílica de fase reversa, e as frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas para obter o composto sólido, 2-bromo-6-(3- (metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona (43,0 mg, 92%) em branco.
[00344] LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
[00345] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,56 - 4,33 (m, 2H), 4,11 - 3,86 (m, 2H), 4,61 - 3,55 (m, 1H), 2,41 (brs, 1H), 2,25 (s, 3H) Exemplo Experimental 1: Análise para a afinidade de ligação do receptor de histamina 4 humano (hH4R)
[00346] Os compostos preparados nos Exemplos anteriores, o composto do Exemplo 55 do Pedido Internacional Nº WO 2010/030785 e o composto do Exemplo 4 do Pedido Internacional Nº WO 2013/048214 foram diluídos em 1.000 vezes (v/p) com DMSO, e então 1 µL da solução diluída do composto foi misturado com 99 µL da solução tampão de análise (50 mM tris-HCl pH 7,4, EDTA 5 mM) para obter a concentração de 1 μM. 20 µL da
79 / 82 solução do composto preparada foram transferidos para cada poço de uma placa de 96 poços, e então 20 µL de histamina 100 μM diluída com solução tampão de análise e 1% de DMSO foram transferidos para cada poço para calcular a ligação não específica e o grau de ligação total. 15 μg de membrana celular sobre-expressa com receptor de histamina 4 humano (Multispan) foram diluído em 160 µL de solução tampão de análise e que foram transferidos para cada poço.
A histamina marcada [3H] (PerkinElmer) foi diluída para a concentração de 10 nM, 20 µL foram alocados em cada poço, e então foram mantidos em um incubador a 27℃ por 30 minutos.
Após a reação, 100 µL da mistura foram transferidos para uma placa de fibra de vidro em que 0,5% de polietileno amina foi pré-encharcado, e então a histamina marcada [3H] não ligada foi removida em vácuo.
Após lavagem 6 vezes com 200 µL de solução tampão de lavagem (50 mM tris-HCl, pH 7,4), a placa foi seca em um forno a 37℃ por 18 horas. 100 µL de solução de coquetel betaScint foram adicionados a cada poço, e após 10 minutos, o valor de CPM (contagem por minuto) da histamina marcada [3H] foi medido pelo uso de Micro beta2™. A afinidade de ligação (% de inibição) do receptor de histamina 4 humano para os compostos de uma presente invenção foi analisada por um programa Excel, e os resultados da análise então representados na Tabela 1. [Tabela 1] Afinidade de ligação do Afinidade de ligação do receptor de histamina 4 receptor de histamina 4 Exemplo Exemplo humano (hH4R) humano (hH4R) (% de inibição a 1μM) (% de inibição a 1μM) 1 79,7 17 87,1 2 39,5 18 34,1 3 9,80 19 96,0 4 -4,38 20 20,5 5 55,9 21 95,9 6 42,6 22 86,3 7 -1,12 23 89,4 8 88,9 24 91,9 9 94,4 25 96,9 10 98,1 26 93,4 11 44,8 27 22,6 12 101 28 96,8 13 95,8 29 97,3
80 / 82 14 52,6 30 93,2 15 99,2 31 97,7 16 -5,98 32 97,4 Exemplo 55 Exemplo 4 92,4 86,3 WO 2010/030785 WO 2013/048214 Exemplo Experimental 2: Teste para farmacocinética [Preparação do fármaco]
[00347] Como a solução de administração para camundongos dos compostos preparados nos Exemplos anteriores, o composto do Exemplo 55 do Pedido Internacional Nº WO 2010/030785 e o composto do Exemplo 4 do Pedido Internacional Nº WO 2013/048214, solução 20% de hidroxipropil-β- ciclodextrina (99,75%) e HCl 2N (0,25%) foram adicionados sequencialmente para preparar 5 mg/mL. Desde que no caso do composto do Exemplo 10, 99,5% da solução 20% de hidroxipropil-β-ciclodextrina e 0,5% de HCl 2N (0,25%) foram adicionados. [Experimento]
[00348] O peso de cada camundongo ICR foi adequadamente 20 a 30 g. A dosagem do composto de uma presente invenção foi 10 mL/kg, e administrado oralmente usando Zonde. A coleta do sangue foi realizada em 0,5, 1, 2, 4, 7 e 24 horas por coleta de sangue venoso orbital usando um tubo capilar revestido com um anticoagulante, e então o plasma foi isolado usando uma centrífuga e mantido em um congelador. [Análise]
[00349] A coleta de plasma dos animais e o material de concentração padrão foram pré-tratados usando extração em fase sólida, e a concentração de o composto da invenção foi determinada usando um cromatografia líquida- espectrômetro de massa (Agilent HPLC, API-4000 Qtrap). De acordo com o valor de concentração resultante, os parâmetros farmacocinéticos foram encontrados usando WinNonlin (Version 7,0) e meia-vida (t1/2), concentração sanguínea máxima (Cmax) e área sob a curva (AUCtodos) estão representados na Tabela 2. [Tabela 2]
81 / 82 Farmacocinética do camundongo Exemplo t1/2 (h) Cmax (µg/mL) AUCall (µg·hr/mL) 1 3,81 2,28 8,65 10 2,04 0,360 0,920 12 1,73 0,570 1,39 13 NC* 2,50 30,5 Exemplo 55 3,07 0,676 1,68 WO 2010/030785 Exemplo 4 7,61 4,63 23,6 WO 2013/048214 * NC: não calculado Exemplo Experimental 3: Modelo de coceira induzida por histamina em camundongos ICR [Animal]
[00350] Os camundongos ICR fêmeas (8 semanas de idade) foram comprados da OrientBio Co., Ltd. Os animais foram alojados sob condições de temperatura controlada (23±3℃), umidade (50±5%) e iluminação com alimento e água disponíveis ad libitum. Água e alimento foram interrompidos 1 hora antes do experimento. [Experimento: indução e medição de coceira]
[00351] Para injeção intradérmica fácil de pruritogênio (histamina, dissolvida em solução de injeção de soro fisiológico para preparar a concentração de 300 nmol por 40 µL) o pelo foi aparado usando cortadores (8000AD, THRIVE) sobre a parte rostral das costas 24 horas antes do experimento mediante anestesia por inalação com isoflurano. Os camundongos (n=10 por grupo) foram divididos em 5 grupos (grupo normal, grupo de controle e 3 grupos experimentais). Os animais foram randomizados para distribuição de peso corporal semelhante. 30 minutos antes da administração de histamina, um veículo (20% de ciclodextrina na segunda destilada água) foi administrado oralmente ao grupo normal e o grupo de controle, e o composto preparado no Exemplo 13, o composto do Exemplo 55 do Pedido Internacional Nº WO 2010/030785 e o composto do Exemplo 4 do Pedido Internacional Nº WO 2013/048214 foram administrados oralmente aos grupos experimentais (dissolvidos nos excipientes na dose de 50 mg/kg). Em virtude de a concentração sanguínea ser mantida por 24 horas, histamina foi
82 / 82 administrada 7 horas após a administração oral.
Imediatamente após a administração de histamina, os animais foram colocados em gaiolas de observação com um espaço independente entre os indivíduos, e então visualizados por 20 minutos usando uma câmera (PowerShot N2, Canon). Ao final da filmagem, o número de arranhões dos animais de teste foi contado durante 20 minutos após a administração de histamina usando o vídeo gravado.
O número de arranhões foi contado em uma série de ações desde coçar a pata traseira do animal até o momento de tirar a pata traseira da boca como um tempo (J.
Alergia Clin.
Immunol. 2007, 19(1), 176-183). Todos os dados foram analisados usando Excel e Prism, e o número de arranhões de cada grupo é expresso como a média ± S.E.M.. O efeito inibitório dos compostos é mostrado como uma porcentagem da resposta máxima para histamina (100 % de grupo de controle). A análise estatística foi analisada usando ANOVA unilateral com teste de Dunnett.
Os valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Os efeitos inibitórios do composto estão representados na Tabela 3. Efeito inibitório Número de arranhões do grupo de controle – Número de arranhões do composto (%) = do grupo experimental Ⅹ 100 Número de arranhões do grupo de controle
[Tabela 3] Taxa inibitória (%) Exemplo Após 30 minutos Após 7 horas 13 131 99,0 Exemplo 55 89,3 66,7 WO 2010/030785 Exemplo 4 110 73,7 WO 2013/048214

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto heterocíclico da seguinte Fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] caracterizado pelo fato de que cada um de X1, X2, X3 e X4 é independentemente C ou N; R1 é um mono ou poli-heterociclila de 3 a 12 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S), em que R1 é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C6 e –amino-alquila C1-C6; R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e cada um deles é independentemente selecionado a partir de –H, -alquila C1-C6, - haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1-C6, -cicloalquila C3-C8, -halogênio (-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, - per-haloalcóxi C1-C6, -alquenila C2-C7, -alquinila C2-C8, -amino, -aceto, - amido, -sulfonamida, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, - alquilcarboxila C1-C6, -carboxil (-COOH), -acila C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), - arila C6-C10l, -heterociclila, e -O-alquil C1-C6-heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente heteroátomos selecionados a partir de N, O e S); desde que quando X1 for N, R2 não exista; quando X2 for N, R3 não exista; quando X3 for N, R4 não exista; e quando X4 for N, R5 não exista; e quando todos de X1, X2, X3 e X4 forem C, R3 não seja hidrogênio ou flúor (F); cada um de Y1 e Y2 é independentemente C ou N; o anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo pelo menos 2 heteroátomos (preferencialmente os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S); e cada um de R6 e R7 é independentemente oxo (=O) ou =NH, e um de R6 e R7 pode não existir; em que cada um dos grupos alquila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, alquenila, alquinila, acila e arila pode ser independentemente não substituído ou substituído com um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em -alquila C1-C4, - halogênio (-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -alcóxi C1-C4, -amino, -amido, -carboxil (- COOH), -acila C1-C6, -OH, -nitro (-NO2), heterociclila e fenila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente, os heteroátomos selecionados a partir de N, O e S).
2. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de X1, X2, X3 e X4 é independentemente C ou N; R1 é um mono- ou poli-heterociclila de 3 a 10 membros saturado ou instaurado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o heterociclila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C6 e -amino-alquila C1-C6; R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e cada um deles é independentemente selecionado a partir de -H, -alquila C1-C6, - haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1-C6, -cicloalquila
C3-C8, -halogênio, -CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, -per-haloalcóxi C1- C6, -amino, -aceto, -sulfonamino, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, - alquilcarboxila C1-C6, -carboxila, -OH, -nitro, -arila C6-C10l, -heterociclila, e - O-alquil C1-C6-heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 3 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; cada um de Y1 e Y2 é independentemente C ou N; o anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 2-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; e cada um de R6 e R7 é independentemente oxo ou =NH, e um de R6 e R7 pode não existir.
3. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são C, e cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N.
4. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de X1 e X2 é independentemente C ou N, e X3 e X4 são C.
5. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um mono- ou poli-heterociclila de 3 a 10 membros saturado ou instaurado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N e O, em que o heterociclila é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de -alquila C1-C4 e -amino-alquila C1- C4 .
6. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2, R3, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes; e cada um deles é independentemente selecionado a partir de -H, - alquila C1-C6, -haloalquila C1-C6, -per-haloalquila C1-C6, -amino-alquila C1- C6, -halogênio, -CN, -alcóxi C1-C6, -haloalcóxi C1-C6, -per-haloalcóxi C1-C6, - amino, -aceto, -sulfonamino, -sulfonila, -aminosulfonil-alquila C1-C6, - alquilcarboxila C1-C6, -carboxila, -OH, -nitro, e –heterociclila, em que o heterociclila é um heterociclila de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.
7. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N e S.
8. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é oxo ou =NH, e R7 não existe.
9. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são oxo.
10. Composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto heterocíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em: 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; (R)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; (S)-8-bromo-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-
ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-ona]pirazin-2(1H)- il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-ona]pirazin-1(2H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-ona]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-7-fluor-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8-nitroimidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin- 2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 9-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-[1,2,4]triazino[4,3- ona]quinoxalin-2(3H)-ona; 8,9-dibromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; N-(4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroimidazo[1,2-ona]quinoxalin-8-il)metanossulfonamida; 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[2,3- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-amino-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona;
8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[2,3-e]pirazin-2(1H)-ona; cloridrato de 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]quinoxalin-2(1H)-ona; 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[4,3- e]pirazin-8(9H)-ona; cloridrato de 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1- il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-cloro-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,4- e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 8-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazolo[4,3-ona]pirazina 2,2-dióxido; cloridrato de 8-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,4-e]pirazin-2(1H)-ona; 2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona; 2-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-ona]pirido[3,2- e]pirazin-8(9H)-ona; 2-cloro-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona; e 2-bromo-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)imidazo[1,2- ona]pirido[3,2-e]pirazin-8(9H)-ona.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto heterocíclico, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 como um ingrediente ativo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição apresenta uma atividade de inibição do receptor de histamina 4 humano (hH4R).
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição é para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças alérgicas, doenças oculares, doenças de pele, doenças respiratórias, doenças de dor, doenças cardíacas, e doenças relacionadas ao receptor de histamina 4 humano (hH4R).
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição é para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbio inflamatório, alergia, dor, pólipos nasais, rinite, sinusite crônica, congestão nasal, coceira nasal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, dermatite atópica, psoríase, eczema, prurite, coceira na pele, urticária, urticária idiopática crônica, escleroderrma, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação ocular, olho seco, disfunção cardíaca, degeneração macular relacionada à idade, arritmia, aterosclerose, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (colite, doença de Crohn, colite ulcerativa), dor inflamatória, dor neuropática, dor osteoartrítica, doença autoimune da tireoide, diabetes imunomediada, lúpus, adesões pós- operatórias, distúrbios vestibulares e câncer.
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