KR102344295B1 - 헤테로사이클 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히스타민 4 수용체의 다양한 기능과 연관된 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 새로운 헤테로사이클 화합물에 관한 것으로서, 상기 의약은 특히, 염증 장애, 알레르기, 통증, 비강 용종, 알레르기성비염, 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 알레르기성 결막염, 안염, 안구 건조증, 노인황반변성, 아테롬성 동맥 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 갑상선 자가 면역질환, 면역 매개 당뇨병, 낭창, 수술 후 접착 형성, 전정장애, 그리고 암 등의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

헤테로사이클 유도체 및 이의 용도{Heterocyclic Derivatives and Use Thereof}
본 발명은 히스타민 4 수용체의 다양한 기능과 연관된 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 새로운 헤테로사이클 화합물에 관한 것으로서, 상기 의약은 특히, 염증 장애 (inflammatory disorder), 알레르기 (allergy), 통증 (pain), 비강 용종 (nasal polyps), 비염 (rhinitis), 만성 부비동염 (축농증, chronic sinusitis), 비충혈 (코막힘, nasal congestion), 코 가려움증 (nasal itch), 천식 (asthma), 만성 폐색성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 건선 (psoriasis), 습진 (eczema), 소양증 (pruritus), 피부 가려움증 (itch skin), 두드러기 (urticaria), 특발성 만성 두드러기 (idiopathic chronic urticaria), 경피증 (scleroderma), 알레르기성 결막염 (conjunctivitis), 각결막염 (keratoconjunctivitis), 안염 (ocular inflammation), 안구 건조증 (dry eye), 노인황반변성 (age-related macular degeneration), 심부전 (cardiac dysfunction), 부정맥 (arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증 (atherosclerosis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease) [대장염 (colitis), 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis)], 염증 통증 (inflammatory pain), 신경성 동통 (neuropathic pain), 골관절염 통증 (osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환 (autoimmune thyroid disease), 면역 매개 (또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병 (immune-mediated [also known as type I] diabetes), 낭창 (lupus), 수술 후 접착 형성 (post-operative adhesions), 전정장애 (vestibular disorders), 및 암 (cancer) 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
생체아민 (biogenic 아민)인 히스타민은 신경전달 물질로서의 역할뿐만 아니라 면역반응과 염증 반응에서 중심적인 역할을 한다. 예를 들어, 히스타민은 항원제공세포 (antigen-presenting cells; dendritic cells, macrophages), T 세포, B 세포, 상피세포 (epithelial cells), 내피세포 (endothelial cells) 등의 다양한 기능들을 조절하며, T 세포의 증식이나 수상돌기세포 (dendritic cells)와 비만세포 (mast cells)에서의 사이토카인 분비를 조절한다 (W. B
Figure 112019056016181-pat00001
umer et al., J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010, 8, 495-504). 히스타민 수용체는 네 개의 아류형 (히스타민 1 수용체, 히스타민 2 수용체, 히스타민 3 수용체 및 히스타민 4 수용체)이 보고되어 있다 (M. E. Parsons et al., Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S127-S135). 우리 몸에 편재해 있는 히스타민 1 수용체에 의해서는 급성 알레르기 반응이 조절되고 (A. S. F. Ash et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1966, 27, 427-439), 히스타민 1 수용체와 마찬가지로 편재해 있는 히스타민 2 수용체에 의해서는 위산분비가 조절된다 (J. W. Black et al., Nature 1972, 236, 385-390). 신경세포에서 발현되는 히스타민 3 수용체에 의해서는 중추신경계에서 신경전달물질 분비가 조절되는 것으로 알려져 있다 (J. M. Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837). 히스타민 4 수용체는 히스타민 1 수용체, 히스타민 2 수용체, 그리고 히스타민 3 수용체로만 설명되지 않는 많은 신호전달 과정의 생리학적 기능들을 추가적으로 설명해주고 있다. 히스타민 4 수용체는 1994년에 처음 밝혀졌고, 2000년이 돼서야 클로닝 (cloning)이 이루어졌다. G-단백질 공역 수용체 (G-protein coupled receptor)인 히스타민 4 수용체는 390개의 아미노산으로 구성되어 있으며 Gi/o 단백질과의 결합에 의하여 활성화되어 칼슘농도를 증가시키거나 고리형 아데노신1인산 (cAMP) 분비를 억제한다 (M. Shahid et al., The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41). 히스타민 4 수용체는 주로 골수나 산호성백혈구 (eosinophils), 호염기성백혈구 (basophils), T 세포, 비만세포 (mast cells), 단핵백혈구 (monocytes), 및 수상돌기세포 (dendritic cells) 등에서 발현되며, 비장 (spleen), 흉선 (thymus), 폐 (lung), 심장 (heart) 및 장 (intestines)에서도 관찰되고 있다 (R. L. Thurmond et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53; T. Nakamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620). 히스타민 4 수용체는 면역반응에서 중추적 기능을 할 뿐 아니라 다양한 면역세포의 활성화와 이주 (migration), 그리고 사이토카인 (cytokine)과 케모카인 (chemokine) 생성에 영향을 준다 (R. Gutzmer et al., J. Immunol. 2005, 174, 5224-5232; C. L. Hofstra et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212-1221; D. Dijkstra et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 300-307; M. O'Reilly et al., J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448).
다양한 동물 실험 (in vivo)에서 히스타민 4 수용체는 염증과 가려움에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (P. J. Dunford et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119, 176-183; R. L. Thurmond et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413). 특히 히스타민 4 길항제 (antagonist)는 알레르기성 마우스 천식 모델에서 Th2 (T helper type 2) 반응을 조절함으로써, 폐 염증을 완화시키는 것으로 밝혀졌고, 히스타민에 의해 유발된 가려움도 효과적으로 억제시키는 것이 확인되었다. 이와 같은 알레르기성 염증과 가려움에 대한 이중적 효과는 히스타민 4 수용체가 아토피 피부염과 같은 알레르기성 피부 질환을 치료하는 좋은 타겟 (target)이 될 수 있는 근거가 된다 (J. M. Cowden et al., J. Invest. Dermatol. 2010, 130, 1023-1033).
면역세포에 있어서 히스타민 4 수용체의 다양한 기능에 대한 길항작용은 염증 장애 (inflammatory disorder), 가려움 (pruritus), 통증 (pain), 알레르기성 비염 (allergy rhinitis), 천식 (asthma), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 특발성 만성 두드러기 (idiopathic chronic urticaria), 염증 통증 (inflammatory pain), 신경병성 통증 (neuropathic pain), 및 골관절염 통증 (osteoarthritic pain) 등의 질환에도 유용할 것으로 기대된다. 최근에는 노인황반변성 질환에서의 맥락막혈관신생 (choroidal neovascularization)이 히스타민 4 길항제에 의해 억제되는 연구결과로부터 치료제로서의 가능성이 보고되었다 (H. Kaneko et al., Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 3754-3763).
또한, 히스타민 4 수용체에 대한 작용제의 단독 혹은 병용에 대한 항암효능과 관련된 연구결과가 발표되어 (W. K. Cai et al., Eur. J. Cancer 2014, 50, 1195-1206; N. A. Massari et al., Oncotarget 2017, 8, 26471-26491; A. M. B. Abiuso et al., Eur. J. Cancer 2018, 91, 125-135), 항암제로서의 개발도 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스타민 4 수용체를 조절하는 새로운 헤테로사이클 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 히스타민 4 수용체의 활성화나 억제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체가 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112019056016181-pat00002
상기 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이며(여기서 R1은 비치환되거나, -C1-C6 알킬 및 -아미노-C1-C6 알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다);
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6 알킬; -C1-C6 할로알킬; -C1-C6 퍼할로알킬; -아미노-C1-C6 알킬; -C3-C8 사이클로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -C1-C6 퍼할로알콕시; -C2-C7 알케닐; -C2-C8 알키닐; -아미노; -아세토; -아미도; -설폰아미드; -설포닐; -아미노설포닐-C1-C6 알킬; -C1-C6 알킬카복실; -카복실(-COOH); -C1-C6 아실; -OH; -니트로(-NO2); -C6-C10 아릴; -헤테로사이클릴; 및 -O-C1-C6 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택되나(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다);
단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고; X1, X2, X3 및 X4 모두가 C인 경우 R3는 수소 또는 불소(F)가 아니며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A 환은 적어도 2개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소(=O) 또는 =NH이고, R6 및 R7 중 하나는 존재하지 않을 수 있으며;
상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아실 및 아릴기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, 또는 -C1-C4 알킬, -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -C1-C4 알콕시, -아미노, -아미도, -카복실(-COOH), -C1-C6 아실, -OH, -니트로(-NO2), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1-3개 치환기)의 그룹으로 치환된 형태일 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-10원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, -C1-C6 알킬 및 -아미노-C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -아미노-C1-C6 알킬, -C3-C8 사이클로알킬, -할로겐, -CN, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알콕시, -C1-C6 퍼할로알콕시, -아미노, -아세토, -설폰아미노, -설포닐, -아미노설포닐-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬카복실, -카복실, -OH; -니트로, -C6-C10 아릴, -헤테로사이클릴 및 -O-C1-C6 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
A 환은 N, O 및 S로부터 선택된 2-4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소 또는 =NH이며, R6 및 R7 중 하나는 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, X1 및 X2는 C이고, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, X3 및 X4는 C이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R1은 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-10원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, -C1-C4 알킬 및 -아미노-C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -아미노-C1-C6 알킬, -할로겐, -CN, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알콕시, -C1-C6 퍼할로알콕시, -아미노, -아세토, -설폰아미노, -설포닐, -아미노설포닐-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬카복실, -카복실, -OH; -니트로, 및 -헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, A 환은 N 및 S로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R6은 옥소 또는 =NH이고, R7은 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R6 및 R7은 옥소이다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 언급된 알킬 및 본 발명에서 언급된 다른 기(예를 들어 알콕시)의 알킬 잔기는, 선형 또는 분지쇄일 수 있다. 또한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다:
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
(R)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
(S)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1(2H)-온;
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-7-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
9-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴녹살린-2(3H)-온;
8,9-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
N-(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)메탄술폰아미드;
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-아미노-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 히드로클로리드;
3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[4,3-e]피라진-8(9H)-온;
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드;
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아졸로[4,3-a]피라진 2,2-디옥사이드;
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드;
2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온;
2-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온;
2-클로로-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온; 및
2-브로모-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온.
상기 화합물들의 명명은 퍼킨엘머(PerkinElmer)의 ChemDraw Professional (Version 15.0.0.106)에서 제공하는 명명법에 준하여 기재하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체 등의 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 라세미체인 경우, 이 라세미체는 통상의 분리방법에 의하여, 예컨대 순상 또는 역상의 카이랄 컬럼크로마토그래피로 그에 해당하는 전개용매, 바람직하게는 순상에서 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올 등을 혼합하거나, 역상에서는 물과 아세토니트릴 등을 혼합하여 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 벤조산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산 및 운데실렌산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 그 밖에도 아민 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 염을 포함할 수도 있다. 이들은 통상 알려진 공정에 의하여 제조된다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 하기 실시예에 기술된 방법에 의거하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 우수한 휴먼 히스타민 4 수용체 (hH4R)를 조절할 수 있는 활성을 가진다. 따라서 본 발명은 또한, 활성성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 안 질환, 피부 질환, 호흡기 질환, 통증성 질환, 심장 질환 및 휴먼 히스타민 4 수용체 (hH4R)와 관련된 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 휴먼 히스타민 4 수용체 (hH4R) 활성 저해제로, 염증 장애, 알레르기, 통증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염, 비충혈 (코막힘), 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 건선, 습진 (eczema), 소양증 (pruritis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 결막염, 각결막염 (keratoconjunctivitis), 안염, 안구 건조증, 심부전 (cardiac dysfunction), 노인황반변성 (age-related macular degeneration), 부정맥 (arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증 (atherosclerosis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 염증성 장 질환 (대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증 통증, 신경성 동통 (neuropathic pain), 골관절염 통증 (osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환 (autoimmune thyroid disease), 면역 매개 (또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병 (immune-mediated [also known as type I] diabetes), 낭창 (lupus), 수술 후 접착 형성 (post-operative adhesions), 전정장애 (vestibular disorders), 및 암 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 수용체, 결합제, 안정화제 및/또는 희석제와 활성성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주사액의 형태로 제조할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 및/또는 등장제를 본 발명의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체와 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 조제 기술 및 적합한 약제학적 부형제를 사용하여, 약제학적 약제의 하나 이상의 투여량 유닛을 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 장관외, 직장, 국소, 또는 안 경로에 의하거나 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 약학 제제는 정제, 캡슐, 향낭 (sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지 (lozenge), 사용시조제 (reconstitution)용 분말, 액상 제재 또는 좌제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정맥내 주입, 분무용, 국소투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 시간은 환자의 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 조성물은 성인에 있어서, 매일 0.1~2,000 mg, 바람직하게는 1~200 mg을 1회에 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 헤테로사이클 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는 히스타민 4 수용체의 활성화나 억제 효과가 우수하므로, 이를 함유하는 약제학적 조성물은 히스타민 4 수용체를 조절해야 하는 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화학식 1의 헤테로사이클 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는 비교적 긴 반감기를 갖기에 보다 오랜 시간동안 히스타민 4 수용체의 활성을 조절가능하여 히스타민 4 수용체를 조절해야 하는 관련 질환을 보다 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 하나의 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서 사용된 약어의 정의는 다음과 같다.
Figure 112019056016181-pat00003
Figure 112019056016181-pat00004
실시예 1: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00005
(a) 7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (10.0 g, 35.9 mmol)과 1-메틸피페라진 (3.78 mL, 34.1 mmol)을 DCM (359 mL)에 녹인 후 TEA (15.0 mL, 108 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 교반한 후, H2O (250 mL)를 붓고 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (8.50 g, 69%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
(b) N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (500 mg, 1.46 mmol)과 글리콜아미드 (131 mg, 1.75 mmol)를 DMF (14.6 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (303 mg, 2.19 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (351 mg, 63%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(c) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (351 mg, 0.921 mmol)를 DMF (18.4 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (2.15 mL, 27.6 mmol) 및 TEA (3.85 mL, 27.6 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 65:35)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (207 mg, 62%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
실시예 2: 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00006
(a) tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (10.0 g, 35.9 mmol)과 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 (6.68 g, 35.9 mmol)를 톨루엔 (179 mL)에 녹인 후 TEA (9.99 mL, 71.7 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 후, H2O (250 mL)를 붓고 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 4:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (7.00 g, 46%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (500 mg, 1.17 mmol)와 글리콜아미드 (105 mg, 1.40 mmol)를 DMF (5.83 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (242 mg, 1.75 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (330 mg, 61%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.99 - 4.27 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(c) tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (330 mg, 0.706 mmol)를 DMF (7.06 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.65 mL, 21.2 mmol) 및 TEA (2.95 mL, 21.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 65:35)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (33.0 mg, 10%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 3H), 4.65 (br s, 2H), 4.49 (br s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(d) 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (33.0 mg, 0.0730 mmol)를 DCM (0.294 mL)에 녹인 후, TFA (0.169 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반시켰다. 0℃에서 반응액에 DIPEA (0.300 mL)를 넣은 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (18.0 mg, 70%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.70 - 3.77 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)
실시예 3: ( R )-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00007
(a) tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (600 mg, 2.15 mmol)과 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (392 mg, 1.96 mmol)를 DCM (19.6 mL)에 녹인 후 TEA (0.818 mL, 5.87 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반한 후, H2O (25.0 mL)를 붓고 DCM (25.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (582 mg, 67%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (582 mg, 1.32 mmol)와 글리콜아미드 (118 mg, 1.58 mmol)를 DMF (6.57 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (273 mg, 1.97 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 55:45)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (460 mg, 73%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
(c) tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (R)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (460 mg, 0.956 mmol)를 DMF (9.56 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.371 mL, 4.78 mmol) 및 TEA (0.666 mL, 4.78 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 40:60)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (125 mg, 28%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
(d) (R)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (125 mg, 0.270 mmol)를 DCM (1.08 mL)에 녹인 후, TFA (0.620 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반시켰다. 0℃에서 반응액에 DIPEA (1.20 mL)를 넣은 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (81.0 mg, 83%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H)
실시예 4: ( S )-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00008
(a) tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]-피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (300 mg, 1.08 mmol)과 tert-부틸 (S)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (196 mg, 0.978 mmol )를 DCM (9.78 mL)에 녹인 후 TEA (0.409 mL, 2.93 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반한 후, H2O (10.0 mL)를 붓고 DCM (10.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (303 mg, 70%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 442 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (303 mg, 0.684 mmol)와 글리콜아미드 (61.6 mg, 0.821 mmol)를 DMF (3.42 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (142 mg, 1.03 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (240 mg, 73%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 481 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
(c) tert-부틸 (S)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (S)-(1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (240 mg, 0.499 mmol)를 DMF (4.99 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.387 mL, 4.99 mmol) 및 TEA (0.695 mL, 4.99 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 40:60)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 19:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (S)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (117 mg, 51%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
(d) (S)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (S)-(1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (115 mg, 0.248 mmol)를 DCM (0.993 mL)에 녹인 후, TFA (0.570 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반시켰다. 0℃에서 반응액에 DIPEA (1.20 mL)를 넣은 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (75.0 mg, 83%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H)
실시예 5: 8-브로모-4- (헥사히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00009
(a) 7-브로모-2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (300 mg, 1.08 mmol)과 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (123 mg, 0.978 mmol)을 DCM (9.78 mL)에 녹인 후 TEA (0.409 mL, 2.93 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반한 후, H2O (10.0 mL)를 붓고 DCM (10.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진 (165 mg, 46%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 368 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.5, 10.5 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H)
(b) N-(7-브로모-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진 (163 mg, 0.442 mmol)과 글리콜아미드 (39.8 mg, 0.531 mmol)를 DMF (4.42 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (92.0 mg, 0.663 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 75:25)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(7-브로모-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (75.0 mg, 42%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 407 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.05 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H)
(c) 8-브로모-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
N-(7-브로모-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (74.0 mg, 0.182 mmol)를 DMF (3.63 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.282 mL, 3.63 mmol) 및 TEA (0.507 mL, 3.63 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 15시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (14.0 mg, 20%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 389 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H)
실시예 6: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3- e ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피라진-1(2 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00010
(a) 7-브로모-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
실시예 1의 (a)단계에서 얻은 7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (250 mg, 0.730 mmol)과 히드라진 일수화물 (0.142 mL, 2.92 mmol)을 EtOH (1.46 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 교반시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 Et2O를 넣고 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (247 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.01 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (br s, 4H), 3.96 - 3.74 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H)
(b) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1(2H)-온의 합성
7-브로모-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (100 mg, 0.296 mmol)을 DMF (1.48 mL)에 녹인 후 CDI (96.0 mg, 0.591 mmol)와 TEA (0.0820 mL, 0.591 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 65℃에서 1시간 교반시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O = 100)와 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1(2H)-온 (5.80 mg, 5.4%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 13.16 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 (br s, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
실시예 7: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3- e ][1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00011
(a) 3-히드라지닐-2-니트로피리딘 히드로플로라이드의 합성
3-플루오로-2-니트로피리딘 (5.56 g, 39.1 mmol)과 히드라진 일수화물 (2.28 mL, 47.0 mmol)을 THF (78.0 mL)에 녹이고, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 히드라진 일수화물 (0.569 mL, 11.7 mmol)을 추가하고, 실온에서 9시간 교반시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 Et2O를 넣고 여과한 다음 감압하에서 건조하여 빨간색의 고체화합물 3-히드라지닐-2-니트로피리딘 히드로플로라이드 (6.55 g, 96%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.89 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H)
(b) 2-(2-니트로피리딘-3-일)히드라진-1-카복사미드의 합성
3-히드라지닐-2-니트로피리딘 (3.19 g, 20.7 mmol)과 KOCN (2.52 g, 31.0 mmol)을 H2O (20.7 mL)에 녹인 후 1N HCl (41.4 mL, 41.4 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 교반시키고 H2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 2-(2-니트로피리딘-3-일)히드라진-1-카복사미드 (3.79 g, 93%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 6.24 (br s, 2H)
(c) 1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
2-(2-니트로피리딘-3-일)히드라진-1-카복사미드 (3.79 g, 19.2 mmol)와 p-톨루엔 술폰산 (0.366 g, 1.92 mmol)을 트리에톡시메탄 (80.0 mL, 481 mmol)에 녹이고 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 EtOH을 가하여 여과한 다음 생성된 고체를 감압하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (3.05 g, 77%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 11.78 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H)
(d) 2-(4-메톡시벤질)-1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (3.05 g, 14.7 mmol)을 DMF (147 mL)에 녹인 후 60% NaH (0.589 g, 14.7 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 30분간 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (2.31 g, 14.7 mmol)를 DMF (147 mL)에 녹인 후 0℃에서 반응액에 천천히 첨가하고 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 물을 넣고 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:3)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 오렌지색의 고체화합물 2-(4-메톡시벤질)-1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (3.48 g, 72%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.01 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
(e) 1-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
2-(4-메톡시벤질)-1-(2-니트로피리딘-3-일)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (3.48 g, 10.6 mmol)을 EtOH (53.2 mL)과 H2O (4.02 mL)에 녹인 후 Fe (5.94 g, 106 mmol)와 conc HCl (0.404 mL, 13.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 1시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 MeOH을 첨가 후 celite에서 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (EtOAc = 100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 1-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2.33 g, 74%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.62 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)
(f) 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 합성
1-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2.33 g, 7.84 mmol)을 CH3CN (78.0 mL)에 녹인 후 N-브로모숙신이미드 (1.40 g, 7.84 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체화합물 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2.27 g, 77%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
(g) 8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,4(1H,5H)-디온의 합성
1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (1.10 g, 2.92 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 (29.2 mL)에 녹인 후 CDI (1.90 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 170℃에서 1시간 교반 시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 H2O를 첨가한 후 여과하여 얻은 고체 화합물을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 85:15)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 검갈색의 고체화합물 8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,4(1H,5H)-디온 (181 mg, 22%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.92 (br s, 1H), 12.54 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H)
(h) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2(1H)-온의 합성
8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2,4(1H,5H)-디온 (50.0 mg, 0.177 mmol)을 POCl3 (0.496 mL, 5.32 mmol)에 녹인 후 100oC에서 3시간 30분 교반시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 1-메틸피페라진 (2.96 mL, 26.6 mmol)을 천천히 첨가시켰다. 반응액을 실온에서 1시간 교반시킨 후 감압하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2(1H)-온 (7.60 mg, 12%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 364 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.59 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 4.22 (br s, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 4H), 2.18 (br s, 3H)
실시예 8: 8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00012
(a) 5-브로모-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민의 합성
6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1.00 g, 5.76 mmol)을 DMF (19.2 mL)에 녹인 후 N-브로모숙신이미드 (1.13 g, 6.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, H2O (19.2 mL)를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 5-브로모-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1.27 g, 87%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 252 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.64 (s, 1H), 8.51 - 8.18 (m, 2H)
(b) 5-브로모-6-클로로피리딘-2,3-디아민의 합성
5-브로모-6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1.27 g, 5.03 mmol)을 EtOH (4.02 mL)와 H2O (1.01 mL)에 녹인 후 Fe (2.81 g, 50.3 mmol) 및 conc HCl (0.0760 mL, 2.52 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 반응액을 celite에서 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 회색의 고체화합물 5-브로모-6-클로로피리딘-2,3-디아민 (1.03 g, 92%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 222 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 6.93 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)
(c) 7-브로모-6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온의 합성
5-브로모-6-클로로피리딘-2,3-디아민 (1.03 g, 4.63 mmol)을 디에틸옥살레이트 (9.26 mL, 4.63 mmol)에 녹인 후 130℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 Et2O로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모-6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (1.19 g, 93%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 276 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.65 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)
(d) 7-브로모-2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (506 mg, 1.83 mmol)에 POCl3 (6.10 mL, 1.83 mmol)를 넣은 후 130℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하여 얼음물 (12.0 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 H2O로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모-2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (417 mg, 73%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.20 (s, 1H)
(e) 7-브로모-2,6-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (417 mg, 1.33 mmol)을 DMF (4.44 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (0.295 mL, 2.66 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반한 후, H2O (5.00 mL)를 붓고 EtOAc (10.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O와 brine으로 세척, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 7-브로모-2,6-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (195 mg, 39%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.41 (s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 2.64 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
(f) N-(7-브로모-6-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
7-브로모-2,6-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (195 mg, 0.517 mmol)과 글리콜아미드 (46.6 mg, 0.621 mmol)를 DMF (5.17 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (107 mg, 0.776 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 N-(7-브로모-6-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (115 mg, 54%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(g) 8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
N-(7-브로모-6-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (115 mg, 0.277 mmol)를 DMF (5.53 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.645 mL, 8.30 mmol) 및 TEA (1.16 mL, 8.30 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (51.0 mg, 46%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 397 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.50 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 4H), 2.48 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
실시예 9: 8-브로모-7-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00013
실시예 8에서 얻은 8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (80.0 mg, 0.201 mmol)을 DMSO (2.01 mL)에 녹인 후 CsF (92.0 mg, 0.604 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 90℃에서 1시간 교반한 후 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 H2O:CH3CN = 65:35)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-7-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (5.50 mg, 7.2%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
실시예 10: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00014
(a) 2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드의 합성
3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴녹살린 (490 mg, 1.59 mmol)과 글리콜아미드 (143 mg, 1.91 mmol)를 DMF (15.9 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (330 mg, 2.39 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드 (345 mg, 63%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
(b) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드 (345 mg, 0.996 mmol)를 DMF (9.96 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (2.32 mL, 29.9 mmol) 및 TEA (4.17 mL, 29.9 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (150 mg, 46%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 2.43 - 2.41 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)
실시예 11: 8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00015
실시예 10에서 얻은 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (105 mg, 0.320 mmol)을 EtOH (2.56 mL)와 H2O (0.640 mL)에 녹인 후 Fe (179 mg, 3.20 mmol) 및 conc HCl (0.00486 mL, 0.160 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 반응액을 celite에서 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (85.0 mg, 89%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
실시예 12: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00016
(a) 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴녹살린의 합성
2,3-디클로로-6-니트로퀴녹살린 (2.40 g, 9.83 mmol)을 DCM (98.0 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (2.74 mL, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 여과해서 불용물질을 제거하고 유기층에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기층은 H2O, brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴녹살린 (2.06 g, 68%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
(b) 2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드의 합성
3-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴녹살린 (2.06 g, 6.69 mmol)과 글리콜아미드 (0.603 g, 8.03 mmol)를 DMF (66.9 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (1.39 g, 10.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 2시간 교반시켰다. 반응액에 H2O를 넣고 EtOAc (160 mL)로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 93:7)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드 (1.08 g, 47%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 347 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(c) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
2-히드록시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2-일)아세트아미드 (1.08 g, 3.12 mmol)를 DMF (31.2 mL)에 녹인 후 TEA (4.35 mL, 31.2 mmol)와 메탄술포닐 클로라이드 (2.43 mL, 31.2 mmol)를 넣고 혼합액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (170 mL)로 추출하였다. 유기층은 H2O, brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (539 mg, 53%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
(d) 8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (539 mg, 1.64 mmol)을 EtOH (13.1 mL)와 H2O (3.28 mL)에 녹인 후 Fe (917 mg, 16.4 mmol)와 conc HCl (0.0249 mL, 0.821 mmol)을 첨가시켰다. 반응액을 2시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 MeOH를 첨가 후 celite에서 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (80.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 H2O, brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (312 mg, 64%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 299 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 4H), 2.49 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(e) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (200 mg, 0.670 mmol)을 CH3CN (4.47 mL)에 녹인 후 tert-부틸 니트라이트 (0.177 mL, 1.34 mmol)를 첨가시킨 후 실온에서 20분간 교반시켰다. 반응액에 CuBr2 (150 mg, 0.670 mmol)를 첨가시킨 후 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액에 tert-부틸 니트라이트 (0.177 mL, 1.34 mmol)를 첨가시킨 후 실온에서 1시간 30분 교반시켰다. 반응액을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)와 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (31.0 mg, 13%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
실시예 13: 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00017
(a) tert-부틸 (1-(3-클로로-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
2,3-디클로로-6-니트로퀴녹살린 (2.40 g, 9.83 mmol)을 DCM (98.0 mL)에 녹인 후 TEA (2.74 mL, 19.7 mmol)와 tert-부틸 아제티딘-3-일-(메틸)카바메이트 히드로클로라이드 (4.38 g, 19.7 mmol)를 넣고 혼합액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (120 mL)으로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 4:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(3-클로로-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.66 g, 43%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (1-(3-(2-히드록시아세트아미도)-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(3-클로로-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.66 g, 4.22 mmol)와 글리콜아미드 (0.380 g, 5.06 mmol)를 DMF (42.2 mL)에 녹인 후 무수 K2CO3 (0.874 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 2시간 교반시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 넣고 EtOAc (110 mL)로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (EtOAc = 100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(3-(2-히드록시아세트아미도)-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (988 mg, 54%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 433 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.07 - 4.15 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(c) tert-부틸 메틸(1-(8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(3-(2-히드록시아세트아미도)-6-니트로퀴녹살린-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (899 mg, 2.08 mmol)를 DMF (20.8 mL)에 녹인 후 TEA (1.74 mL, 12.5 mmol)와 메탄술포닐 클로라이드 (0.583 mL, 7.48 mmol)를 넣고 혼합액을 50℃에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (120 mL)로 추출하였다. 유기층은 H2O, brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 3:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (691 mg, 80%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 415 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.12 - 4.15 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(d) tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (629 mg, 1.52 mmol)를 EtOH (12.1 mL)와 H2O (3.04 mL)에 녹인 후 Fe (848 mg, 15.2 mmol)와 conc HCl (0.0231 mL, 0.759 mmol)을 첨가시켰다. 반응액을 1시간 40분 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 MeOH를 첨가 후 celite에서 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (436 mg, 75%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 385 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(e) tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (408 mg, 1.06 mmol)를 CH3CN (7.08 mL)에 녹이고 tert-부틸 니트라이트 (0.281 mL, 2.12 mmol)를 첨가시킨 후 실온에서 20분간 교반시켰다. 반응액에 CuBr2 (237 mg, 1.06 mmol)를 첨가시킨 후 실온에서 1시간 교반시켰다. 반응액을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 35:65)와 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 7:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (61.0 mg, 13%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 448 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.55 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(f) 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (61.0 mg, 0.136 mmol)를 DCM (0.580 mL)에 녹인 후 TFA (0.335 mL)를 첨가시켰다. 반응액을 실온에서 21시간 교반시키고 DIPEA (0.760 mL)를 0℃에서 첨가한 후 30분간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (EtOAc = 100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (27.0 mg, 54%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.83 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)
실시예 14: 9-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -[1,2,4]트리아지노[4,3- a ]퀴녹살린-2(3 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00018
(a) 6-브로모-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온의 합성
4-브로모벤젠-1,2-디아민 (3.68 g, 19.7 mmol)을 디에틸옥살레이트 (85.0 mL, 620 mmol)에 녹인 후 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 EtOH를 첨가한 후 생성된 고체를 감압하에서 건조하여 갈색의 고체 화합물 6-브로모-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 (4.64 g, 98%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 241 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 11.99 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.07 - 7.05 (m, 1H)
(b) 6-브로모-2,3-디클로로퀴녹살린의 합성
6-브로모-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 (4.64 g, 19.3 mmol)을 POCl3 (96.4 mL, 1.03 mol)에 녹인 후 N,N-디메틸아닐린 (3.52 mL, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 150℃에서 67시간 교반시킨 후 0℃로 냉각하여 H2O를 천천히 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 H2O로 씻어준 다음 여과액을 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 6-브로모-2,3-디클로로퀴녹살린 (3.53 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H)
(c) 6-브로모-2-클로로-3-히드라지닐퀴녹살린의 합성
6-브로모-2,3-디클로로퀴녹살린 (724 mg, 2.60 mmol)을 EtOH (26.0 mL)에 녹인 후 히드라진 일수화물 (0.190 mL, 3.91 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반 시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 DCM을 첨가한 후 생성된 고체를 여과하고 DCM으로 씻어준 다음 여과액을 감압 하에서 건조하였다. 여과시킨 고체를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 3:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 6-브로모-2-클로로-3-히드라지닐퀴녹살린 (179 mg, 25%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.17 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H)
(d) (Z)-N'-(7-브로모-3-클로로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)-2-클로로아세토히드라지드의 합성
6-브로모-2-클로로-3-히드라지닐퀴녹살린 (179 mg, 0.654 mmol)을 DMF (6.54 mL)에 녹인 후 클로로아세틸 클로라이드 (0.0524 mL, 0.654 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 40분간 교반시킨 후 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체화합물 (Z)-N''-(7-브로모-3-클로로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)-2-클로로아세토히드라지드 (215 mg, 94%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 10.53 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H)
(e) 9-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴녹살린-2(3H)-온의 합성
(Z)-N'-(7-브로모-3-클로로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)-2-클로로아세토히드라지드 (87.0 mg, 0.249 mmol)를 1,4-디옥산 (2.49 mL)에 녹인 후 DBU (0.0187 mL, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 1시간 30분 교반시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 1-메틸피페라진 (0.277 mL, 2.49 mmol)을 첨가시킨 후 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응액을 감압 증류하에 건조시킨 후 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 90:10)와 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 97:3)와 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 60:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 9-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴녹살린-2(3H)-온 (1.10 mg, 1.1%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 377 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 10.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 2.34 - 2.32 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)
실시예 15: 8,9-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00019
실시예 12의 정제과정에서 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 440 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 2.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)
실시예 16: N -(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-8-일)메탄술폰아미드의 합성
Figure 112019056016181-pat00020
(a) tert-부틸 메틸(1-(8-(메틸술폰아미도)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.260 mmol)를 피리딘 (867 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (26.4 mL, 0.338 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 H2O (50.0 mL)를 붓고 EtOAc (50.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-(메틸술폰아미도)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (86.0 mg, 71%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 463 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(b) N-(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)메탄술폰아미드의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-(메틸술폰아미도)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (86.0 mg, 0.186 mmol)를 DCM (1.86 mL)에 녹인 후 TFA (430 mL, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간30분 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체화합물 N-(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)메탄술폰아미드 (44.0 mg, 65%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
실시예 17: 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00021
(a) 2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (200 mg, 0.853 mmol)을 DCM (4.26 mL)에 녹인 후 TEA (238 mL, 1.70 mmol) 및 1-메틸피페라진 (104 mL, 0.938 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체 화합물 2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (61.0 mg, 44%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.82 (brs, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)
(b) N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (61.0 mg, 0.250 mmol)을 DMF (2.05 mL)에 녹인 후 글리콜아미드 (23.0 mg, 0.307 mmol)와 무수 K2CO3 (42.4 mg, 0.307 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간30분 교반하였다. 반응액을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체 화합물 N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (55.0 mg, 70%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (brs, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
(c) 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (55.0 mg, 0.163 mmol)를 DMF (1.63 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (191 mL, 2.45 mmol) 및 TEA (341 mL, 2.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 6시간30분 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (50.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 H2O 및 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (9.30 mg, 13%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
실시예 18: 8-아미노-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00022
tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.260 mmol)를 DCM (2.60 mL)에 녹인 후 TFA (100 mL, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-아미노-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (40.0 mg, 54%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
실시예 19: 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00023
(a) tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (300 mg, 0.780 mmol)를 CH3CN (7.80 mL)에 녹인 후 tert-부틸니트라이트 (124 mL, 0.936 mmol)와 p-톨루엔 술폰산 (178 mg, 0.936 mmol)과 CuCl2 (10.5 mg, 0.0780 mmol) 및 TBAC (260 mg, 0.936 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 22시간 교반하였다. 반응액을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 65:35)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (60.0 mg, 19%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 - 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 6.0, 10.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(b) 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (60.0 mg, 0.194 mml)를 DCM (1.48 mL)에 녹인 후 TFA (114 mL, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층은 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (36.0 mg, 80%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (dd, J =7.5, 9.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 4.8, 9.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
실시예 20: 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[2,3- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00024
(a) tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (267 mg, 1.13 mmol)을 DCM (11.4 mL)에 녹인 후 TEA (0.952 mL, 6.83 mmol)와 tert-부틸 아제티딘-3-일-(메틸)카바메이트 히드로클로리드 (279 mg, 1.25 mmol)를 넣고 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (94.0 mg, 21%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 384 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (94.0 mg, 0.245 mmol)를 DMF (2.44 mL)에 녹인 후 글리콜아미드 (27.5 mg, 0.367 mmol)와 무수 K2CO3 (50.7 mg, 0.367 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 45:55)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 상아색의 고체 화합물 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (66.0 mg, 63%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.72 - 4.17 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(c) tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (66.0 mg, 0.156 mmol)를 DMF (1.56 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (182 mL, 2.34 mmol) 및 TEA (326 mL, 2.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 3시간30분 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (50.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (11.0 mg, 17%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (brs, 2H), 4.51 (brs, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(d) 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (11.0 mg, 0.0270 mmol)를 DCM (272 mL)에 녹인 후 TFA (10.4 mL, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간30분 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 DCM (50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온 (5.90 mg, 70%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (brs, 2H), 4.20 (brs, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
실시예 21: 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]퀴녹살린-2(1 H )-온 히드로클로리드의 합성
Figure 112019056016181-pat00025
8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 (10.0 mg, 0.0290 mmol)을 CH3CN (0.500 mL)과 H2O (0.500 mL)에 녹인 후 1N HCl (0.0290 mL, 0.0290 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 동결건조하여 상아색의 고체화합물 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 히드로클로리드 (11.0 mg, 100%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.48 (brs, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 2.60 (brt, J = 5.3 Hz, 3H)
실시예 22: 3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[4,3- e ]피라진-8(9 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00026
(a) 7-클로로-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온의 합성
6-클로로피리딘-3,4-디아민 (1.00 g, 6.97 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (30.0 mL, 219 mmol)의 현탁액을 120℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 EtOH과 n-Hex으로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-클로로-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (1.22 g, 89%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.26 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)
(b) 3,7-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진의 합성
7-클로로-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (200 mg, 1.01 mmol)과 SOCl2 (2.95 mL, 40.5 mmol)의 현탁액에 DMF (7.84 μL, 0.101 mmol)를 첨가한 후 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 농축하여 2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진을 얻었다. 얻어진 2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진을 DCM (10.1 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (282 μL, 2.53 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체 화합물 3,7-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (220 mg, 73%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.70 (brd, J = 5.0 Hz, 4H), 3.37 - 3.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
(C) N-(7-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
3,7-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (220 mg, 0.738 mmol)을 DMF (3.69 mL)에 녹인 후 글리콜아미드 (66.5 mg, 0.885 mmol)와 K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol)를 실온에서 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하고 H2O와 Et2O로 씻어준 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체 화합물 N-(7-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (175 mg, 71%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.59 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
(d) 3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[4,3-e]피라진-8(9H)-온의 합성
N-(7-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (175 mg, 0.520 mmol)를 DMF (3.46 mL)에 녹이고 메탄술포닐 클로라이드 (607 μL, 7.79 mmol)와 TEA (1.09 mL, 7.79 mmol)를 실온에서 첨가한 후 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체화합물 3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[4,3-e]피라진-8(9H)-온 (115 mg, 69%)을 얻었다
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H)
실시예 23: 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,4- e ]피라진-2(1 H )-온 히드로클로리드의 합성
Figure 112019056016181-pat00027
(a) N-(3,7-디클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
7-클로로-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (1.00 g, 5.06 mmol)과 SOCl2 (12.9 mL, 177 mmol)의 현탁액에 실온에서 DMF (0.0780 mL, 1.01 mmol)를 첨가한 후 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 농축하여 2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진을 얻었다. 얻어진 2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진과 글리콜아미드 (760 mg, 10.1 mmol)를 DMF (16.9 mL)에 녹인 후 DIPEA (1.76 mL, 10.1 mmol)를 첨가하고 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체 화합물 N-(3,7-디클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (140 mg, 10%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H)
(b) tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
N-(3,7-디클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (140 mg, 0.513 mmol) 와 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 히드로클로리드 (171 mg, 0.769 mmol)를 DMF (2.56 mL)에 녹이고 TEA (286 μL, 2.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 교반하고 역상 실리카에서 컬럼 크로마트그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 95:5~0:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 갈색의 고체 화합물 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (150 mg, 69%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.89 (m, 3H), 4.67 - 4.14 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(c) tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-클로로-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (140 mg, 0.331 mmol)와 메탄술포닐 클로라이드 (387 μL, 4.97 mmol)를 DMF (2.21 mL)에 녹인 후 피리딘 (26.8 μL)을 실온에서 첨가하고 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 역상 실리카에서 컬럼 크로마트그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 95:5~0:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (72.0 mg, 54%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
(d) 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (70.0 mg, 0.173 mmol)를 DCM (1.73 mL)에 녹인 후 TFA (265 μL, 3.46 mmol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 40분 교반하였다. 1N HCl를 첨가하고 반응액을 EtOAc로 세척한 후 1N NaOH로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드(13.0 mg, 22%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.26 (brs, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 3H)
실시예 24: 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,4- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00028
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (30.0 mg, 0.0740 mmol)를 DCM (741 μL)에 녹인 후 TFA (113 μL, 1.48 mmol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 (11.0 mg, 49%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.63 - 4.30 (m, 2H), 4.17 - 3.87 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
실시예 25: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,4- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00029
(a) 7-브로모-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온의 합성
6-브로모피리딘-3,4-디아민 (1.00 g, 5.32 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (22.9 mL, 168 mmol)의 현탁액을 120℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 EtOH과 n-Hex으로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (1.10 g, 85%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.16 (brs, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H)
(b) N-(7-브로모-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
7-브로모-1,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (600 mg, 2.48 mmol)과 SOCl2 (7.23 mL, 99.0 mmol)의 현탁액에 DMF (77.0 μL, 0.992 mmol)를 실온에서 첨가하고 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 농축하여 7-브로모-2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진을 얻었다. 얻어진 7-브로모-2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진과 글리콜아미드 (111 mg, 1.48 mmol)를 술포란(sulfolane, 8.23 mL)에 녹인 후 DIPEA (473 μL, 2.72 mmol)를 첨가하고 반응액을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체 화합물 N-(7-브로모-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (105 mg, 14%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 317 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H)
(C) N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
N-(7-브로모-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (40.0 mg, 0.126 mmol)를 DMF (630 μL)에 녹이고 1-메틸피페라진 (28.0 μL, 0.252 mmol)을 첨가한 후 반응액을 60℃에서 10분 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 연한 갈색의 고체 화합물 N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (42.0 mg, 87%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 381 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.71 - 8.70 (s, 1H), 7.72 - 7.71 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.98 - 4.96 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(d) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온의 합성
N-(7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (42.0 mg, 0.110 mmol)를 DMF (551 μL)에 녹이고 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (129 μL, 1.65 mmol)와 피리딘 (267 μL, 3.31 mmol)을 첨가한 후 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 역상 실리카에서 컬럼 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 95:5~0:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체 화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 (2.00 mg, 5%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 2.51 - 2.46 (m, 4H), 2.21 - 2.19 (m, 3H)
실시예 26: 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,4- e ]피라진-2(1 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00030
(a) tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
N-(7-브로모-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (66.0 mg, 0.208 mmol)와 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 히드로클로리드 (69.4 mg, 0.312 mmol)를 DMF (1.04 mL)에 녹이고 TEA (116 μL, 0.831 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 교반한 후 역상 실리카에서 컬럼 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 95:5~0:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (82.0 mg, 84%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 4.89 (m, 3H), 4.71 - 4.21 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-(2-히드록시아세트아미도)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (80.0 mg, 0.171 mmol)를 DMF (856 μL)에 녹이고 메탄술포닐 클로라이드 (200 μL, 2.57 mmol)와 피리딘 (415 μL, 5.14 mmol)을 실온에서 첨가한 후 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 95:5~0:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (64.0 mg, 83%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.03 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.14 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(c) 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (62.0 mg, 0.138 mmol)를 DCM (920 μL)에 녹인 후 TFA (211 μL, 2.76 mmol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 (32.0 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
실시예 27: 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -피리도[2,3- e ][1,2,4]티아디아졸로[4,3- a ]피라진 2,2-디옥사이드의 합성
Figure 112019056016181-pat00031
(a) 7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진 (420 mg, 1.22 mmol)과 2M NH3 IPA 용액 (6.13 mL, 12.2 mmol)의 현탁액을 100℃에서 21시간 교반하였다. 반응액에 n-Hex을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민 (372 mg, 94%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.57 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.41 (s, 3H)
(b) 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아졸로[4,3-a]피라진 2,2-디옥사이드의 합성
7-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민 (270 mg, 0.835 mmol)을 피리딘 (2.78 mL)에 녹인 후 0℃에서 클로로메탄술포닐 클로라이드 (1.51 mL, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사를 plate TLC (EtOAc:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사를 Et2O에서 30분 교반한 후 여과하여 노란색 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아졸로[4,3-a]피라진 2,2-디옥사이드 (6.50 mg, 2%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 399 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.30 (brs, 4H), 2.59 (brt, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H)
실시예 28: 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,4- e ]피라진-2(1 H )-온 히드로클로리드의 합성
Figure 112019056016181-pat00032
(a) N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
N-(3,7-디클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (190 mg, 0.696 mmol)를 DMF (2.32 mL)에 녹이고 1-메틸피페라진 (155 μL, 1.39 mmol)을 첨가한 후 반응액을 60℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 연한 갈색의 고체 화합물 N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (220 mg, 94%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
(b) 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드의 합성
N-(7-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (220 mg, 0.653 mmol)를 DMF (3.27 mL)에 녹이고 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (764 μL, 9.80 mmol)와 피리딘 (1.59 mL, 19.6 mmol)을 첨가한 후 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드 (26.0 mg, 11%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 10.87 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H)
실시예 29: 2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,2- e ]피라진-8(9 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00033
(a) 6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온의 합성
6-클로로피리딘-2,3-디아민 (2.00 g, 13.9 mmol)을 디에틸 옥살레이트 (27.9 mL)에 녹인 후 130℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 Et2O로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (2.70 g, 96%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 198 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.51 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
(b) 2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
6-클로로-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (1.00 g, 5.10 mmol)에 POCl3 (16.9 mL)를 넣은 후 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하여 얼음물 (50.0 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (945 mg, 80%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 234 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
(c) N-(2,6-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진 (945 mg, 4.00 mmol)과 글리콜아미드 (605 mg, 8.10 mmol)를 DMF (13.4 mL)에 녹인 후 DIPEA (1.40 mL, 8.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(2,6-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (373 mg, 34%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 4.99 (s, 2H)
(d) N-(6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
N-(2,6-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (200 mg, 0.700 mmol)를 DMF (3.70 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (162 μL, 1.50 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 10분 교반한 후, 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (215 mg, 87%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 337 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.24 (s, 3H)
(e) 2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온의 합성
N-(6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (210 mg, 0.600 mmol)를 DMF (6.20 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.00 mL, 12.5 mmol) 및 TEA (1.70 mL, 12.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온 (142 mg, 71%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
실시예 30: 2-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,2- e ]피라진-8(9 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00034
2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온 (95.0 mg, 0.300 mmol)을 CH3CN (3.00 mL)에 녹인 후 브로모트리메틸실란 (641 μL, 6.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 3일 교반한 후, 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온 (24.0 mg, 22%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
실시예 31: 2-클로로-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,2- e ]피라진-8(9 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00035
(a) tert-부틸 (1-(6-클로로-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
N-(2,6-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (164 mg, 0.600 mmol)를 DMF (3.00 mL)에 녹인 후 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 히드로클로리드 (201 mg, 0.900 mmol) 및 TEA (335 μL, 2.40 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 30분 교반한 후, 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(6-클로로-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (241 mg, 95%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 423 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 5.81 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
(b) tert-부틸 (1-(2-클로로-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(6-클로로-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (600 mg, 1.40 mmol)를 DMF (14.2 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.10 mL, 14.2 mmol) 및 TEA (2.40 mL, 17.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 40:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-클로로-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (138 mg, 24%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 405 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(c) 2-클로로-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(2-클로로-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.300 mmol)를 DCM (1.20 mL)에 녹인 후, TFA (567 μL, 7.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 10분 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-클로로-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온 (65.0 mg, 86%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 4.61 - 3.55 (m, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.25 (s, 3H)
실시예 32: 2-브로모-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2- a ]피리도[3,2- e ]피라진-8(9 H )-온의 합성
Figure 112019056016181-pat00036
(a) 6-브로모-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온의 합성
6-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.00 g, 5.20 mmol)을 디에틸 옥살레이트 (10.4 mL)에 녹인 후 130℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 Et2O로 씻어준 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 6-브로모-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (1.20 g, 98%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.51 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
(b) 2,3,6-트리브로모피리도[2,3-b]피라진의 합성
6-브로모-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 (1.10 g, 4.50 mmol)과 DMF (18.0 μL, 0.200 mmol)를 DCE (11.4 mL)에 녹인 후 POBr3 (3.90 g, 13.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 15시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 40:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,3,6-트리브로모피리도[2,3-b]피라진 (795 mg, 48%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 366 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
(c) N-(2,6-디브로모피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드의 합성
2,3,6-트리브로모피리도[2,3-b]피라진 (838 mg, 2.30 mmol)과 글리콜아미드 (342 mg, 4.60 mmol)를 DMF (9.10 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.800 mL, 4.60 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(2,6-디브로모피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (230 mg, 28%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 4.98 (s, 2H)
(d) tert-부틸 (1-(6-브로모-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
N-(2,6-디브로모피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-히드록시아세트아미드 (225 mg, 0.600 mmol)를 DMF (3.10 mL)에 녹인 후 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 히드로클로리드 (208 mg, 0.900 mmol) 및 TEA (347 μL, 2.50 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 10분 교반한 후, 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(6-브로모-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (255 mg, 88%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 467 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.61 - 4.28 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
(e) tert-부틸 (1-(2-브로모-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(6-브로모-3-(2-히드록시아세트아미도)피리도[2,3-b]피라진-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (250 mg, 0.500 mmol)를 DMF (5.40 mL)에 녹인 후 메탄술포닐 클로라이드 (0.400 mL, 5.40 mmol) 및 TEA (0.900 mL, 6.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 40:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-브로모-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (67.0 mg, 28%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 449 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.01 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.26 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
(f) 2-브로모-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온의 합성
tert-부틸 (1-(2-브로모-8-옥소-8,9-디히드로이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (60.0 mg, 0.130 mmol)를 DCM (0.700 mL)에 녹인 후, TFA (307 μL, 4.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카에서 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산을 함유하는 H2O:CH3CN = 70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-브로모-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온 (43.0 mg, 92%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 4.61 - 3.55 (m, 1H), 2.41 (brs, 1H), 2.25 (s, 3H)
실험예 1: 휴먼 히스타민 4 수용체 (hH4R) 결합도 분석
상기 실시예에서 제조된 화합물, 국제공개번호 WO 2010/030785호의 실시예 55의 화합물, 및 국제공개번호 WO 2013/048214호의 실시예 4의 화합물을 DMSO 용액에 1,000배 (v/w) 희석한 후, 희석된 화합물 용액 1 mL를 99 mL의 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 5 mM EDTA)과 혼합하여 1 μM 농도로 조제하였다. 조제된 화합물 용액 20 mL를 96-웰(well) 플레이트의 각 웰에 분주하고, 비특이적 결합도와 총결합도를 계산하기 위하여 분석 완충액으로 희석된 20 mL의 100 μM 히스타민과 1% DMSO 용액도 각 웰에 분주하였다. 휴먼 히스타민 4 수용체가 과발현되어 있는 세포막 (Multispan) 15 μg을 160 mL의 분석 완충액에 희석하여, 각 웰에 분주하였다. [3H] 표지된 히스타민 (PerkinElmer)을 10 nM 농도로 희석시키고, 20 mL씩 각 웰에 분주한 후, 30분간 27℃수조에서 방치시켰다. 반응이 끝난 후, 0.5% 폴리에틸렌아민을 미리 흡수시킨 유리 섬유 플레이트에 100 mL의 혼합물을 분주한 후 결합하지 않은 [3H] 표지된 히스타민을 진공으로 제거시켰다. 200 mL의 세척 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 여섯번 세척 후, 플레이트를 37℃오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 100 mL의 베타신트 칵테일 용액 (betaScint cocktail solution)을 각 웰에 분주시키고, 10분 후 휴먼 히스타민 4 수용체에 결합되어 있는 [3H] 표지된 히스타민의 CPM값 (count per minute)을 마이크로 베타2 (Micro beta2TM)로 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 휴먼 히스타민 4 수용체의 결합도 (% inhibition)는 엑셀 (Excel) 프로그램으로 분석하였고 평가 결과는 표 1에 나타내었다.
Figure 112019056016181-pat00037
실험예 2: 약물동태 실험
[약물조제] 상기 실시예에서 제조된 화합물, 국제공개번호 WO 2010/030785호의 실시예 55의 화합물, 및 국제공개번호 WO 2013/048214호의 실시예 4의 화합물의 마우스 투여액은 20% 히드록시프로필-β사이클로덱스트린 용액 99.75%와 2N HCl 0.25%를 순차적으로 넣어 5mg/mL이 되도록 녹였다. 단 실시예 10의 화합물은 20% 히드록시프로필-β사이클로덱스트린 용액 99.5%와 2N HCl 0.5%를 넣었다.
[실험법] ICR 마우스는 20~30g의 무게가 적당하며 본 발명의 화합물의 투여양은 10mL/kg으로 존대를 이용하여 경구투여하였다. 0.5, 1, 2, 4, 7, 24시간에 항응고제로 코팅된 모세관을 사용하여 안와정맥채혈한 뒤, 원심분리기를 이용하여 혈장을 분리하여 냉동 보관하였다.
[분석법] 동물에서 채취한 혈장과 기준 농도 물질을 고상추출방법을 이용하여 전처리한 뒤 액체 크로마토그래피 질량분석기 (Agilent UPLC, API-4000 Qtrap)를 이용하여 본 발명의 화합물의 농도를 정량하였다. 얻어진 농도값으로 WinNonlin (Version7.0)을 사용하여 약물동태 파라미터를 구하였고 반감기 (t1/2), 최대혈중농도 (Cmax), 곡선하면적 (AUCall)은 다음의 표 2에 나타내었다.
Figure 112019056016181-pat00038
* NC: not calculated
실험예 3: 히스타민 유발 가려움증 동물모델에서 가려움증 억제효과 실험
[실험동물] ICR 마우스 (female, 8주령, ㈜ 오리엔트 바이오)를 일주일간 기본식이와 물을 충분히 공급하면서 적응시켰다. 23 ± 3℃의 온도와 50 ± 5%의 습도에서 12시간 간격으로 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다. 실험에 들어가기 1시간 전부터는 물과 식이를 중단하였다.
[실험법: 가려움 유발 및 측정]
실험에 들어가기 24시간 전에, pruritogen (히스타민, 40 μL 당 300 nmol의 농도가 되도록 식염수 주사액에 녹여 조제)의 피하투여 (intradermal injection)를 용이하게 하기 위해서 마취 (이소프로란을 이용한 흡입마취)하에 clipper (8000AD, THRIVE)를 이용하여 뒷덜미의 털을 제거하였다. 마우스는 다섯 그룹 (정상군, 대조군, 3 실험군)으로 나누어 각 그룹당 10마리로 실험을 진행하였다. 실험 전 동물의 무게로 군분리를 시행하였다. 히스타민 투여 30분 전에 정상군과 대조군에는 부형제 (2차 증류수에 20% 사이클로덱스트린을 넣고 조제)를 실험군에는 상기 실시예 13에서 제조된 화합물, 국제공개번호 WO 2010/030785호의 실시예 55의 화합물, 및 국제공개번호 WO 2013/048214호의 실시예 4의 화합물 (50 mg/kg 용량으로 부형제에 녹여서 조제)을 경구투여하였다 (10 mL/kg). 혈중농도가 24시간 지속되므로 경구 투여 7시간 후에도 히스타민을 투여하였다. 히스타민이 투여되면 곧바로 개체간 독립적인 공간으로 이뤄진 관찰용 케이지에 넣은 후 카메라 (PowerShot N2, Canon)를 이용하여 20분간 동영상촬영을 하였다. 촬영을 마치면 녹화된 동영상을 이용하여 히스타민 투여 후 20분 동안에 실험동물이 긁는 횟수를 측정하였다. 긁는 횟수는 동물의 뒷발을 들어 긁은 후, 뒷발의 발끝을 입으로 가져갈 때까지의 일련의 동작을 1회로 계수하였다 (J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 19(1), 176-183). 모든 데이터는 엑셀과 prism을 이용하여 분석하였으며, 각 투여군의 긁는 횟수를 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 실험결과는 대조군의 긁는 횟수를 100%로 하여 억제 정도를 나타내었다. 통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법 (one-way ANOVA with dunnett test)을 시행하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명의 화합물의 억제효과는 표 3에 나타내었다.
Figure 112019056016181-pat00039
Figure 112019056016181-pat00040

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112020143354084-pat00041


    상기 화학식 1에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-10원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, -C1-C6 알킬 및 -아미노-C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6 알킬; -C1-C6 할로알킬; -C1-C6 퍼할로알킬; -아미노-C1-C6 알킬; -C3-C8 사이클로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6 알콕시; -C1-C6 할로알콕시; -C1-C6 퍼할로알콕시; -아미노; -아세토; -설폰아미드; -설포닐; -아미노설포닐-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬카복실; -카복실(-COOH); -OH; -니트로(-NO2); -C6-C10 아릴; -헤테로사이클릴; 및 -O-C1-C6 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이고;
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고; X1, X2, X3 및 X4 모두가 C인 경우 R3는 수소 또는 불소(F)가 아니며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    A 환은 N, O 및 S로부터 선택된 2-4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소(=O) 또는 =NH이고, R6 및 R7 중 하나는 존재하지 않을 수 있으며;
    상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시 및 아릴기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, 또는 -C1-C4 알킬, -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -C1-C4 알콕시, -아미노, -아미도, -카복실(-COOH), -OH, -니트로(-NO2), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개 치환기의 그룹으로 치환된 형태이고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 C이고, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N인 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, X3 및 X4는 C인 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-10원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, -C1-C4 알킬 및 -아미노-C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -아미노-C1-C6 알킬, -할로겐, -CN, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알콕시, -C1-C6 퍼할로알콕시, -아미노, -아세토, -설폰아미노, -설포닐, -아미노설포닐-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬카복실, -카복실, -OH; -니트로, -헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클릴인 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    A 환이 N 및 S로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클인 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    R6은 옥소 또는 =NH이며, R7은 존재하지 않는 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    R6 및 R7이 옥소인 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  9. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    (R)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    (S)-8-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1(2H)-온;
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-7-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    8-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    9-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴녹살린-2(3H)-온
    8,9-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    N-(4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,2-a]퀴녹살린-8-일)메탄술폰아미드;
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-아미노-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온;
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-2(1H)-온 히드로클로리드;
    3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[4,3-e]피라진-8(9H)-온;
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드;
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온;
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피리도[2,3-e][1,2,4]티아디아졸로[4,3-a]피라진 2,2-디옥사이드;
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피라진-2(1H)-온 히드로클로리드;
    2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온;
    2-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온;
    2-클로로-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온; 및
    2-브로모-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[3,2-e]피라진-8(9H)-온.
  10. 활성성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 안 질환, 피부 질환, 호흡기 질환, 통증성 질환 및 심장 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, 비강 용종, 알레르기성 비염, 비알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 코 가려움증, 부비동염, 비충혈 (코막힘), 천식, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 습진, 소양증, 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 알레르기성 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 노인황반변성, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증,
    대장염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 장 질환,
    염증 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 갑상선 자가 면역 질환, 면역 매개 당뇨병, 낭창, 수술 후 접착 형성, 암 및 전정장애로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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