KR20210031925A - Ｐ2ｘ3 수용체 길항제 - Google Patents

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다비드 그라치아니
세르지오 메네곤
파트리치아 안젤리코
카를로 리바
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레코다티인더스트리아치미카이파마슈티카에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물; 및 P2X3 및 P2X2/3 수용체 활성의 길항제로서의 이들의 용도, 이런 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 COPD 및 난치성 만성기침으로부터 선택된 통증, 만성 통증 및 암 통증, 중독 및 내성, 호흡기 질환 및 기능장애의 치료 또는 예방에 사용아래 위한 화합물, 및 활동성 방광, 비뇨기에서 선택된 비뇨생식기 질환 요실금, 방광 통 증후군, 배뇨장애 및 자궁내막증, 편두통 및 가려움증과 관련된 과민성 대장 증후군(IBS) 및 구강 작열감 증후군(BMS)에서 선택된 심혈관 질환, 내장기관 질환 및 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함해 P2X3와 P2X2/3에 관련된 특징을 갖는 장애의 치료나 예방에 사용된다.

Description

Ｐ2Ｘ3 수용체 길항제
본 발명은 4-이미노-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온과 7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-이민 유도체를 포함해 융합된 헤테로시클릭 유도체, P2X3 및 P2X2/3 수용체 활성의 길항제로서의 용도, 이런 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 치료 방법에 관한 것이다.
아데노신-5'-트리포스페이트(ATP; adenosine-5'-triphosphate)는 두 가지 퓨린성 수용체인 이온성 P2X 수용체와 G-단백질-결합 P2Y 수용체에에서 건강하거나 손상된 세포로부터 방출된 후 세포외 신호전달 분자로 작용한다(G. Bumstock,"Discovery of purinergic signalling, the initial resistance and current burst of interest", Br. J. Pharmacol.(2012),No.167, pp.238-55 참조).
P2X 수용체는 동종- 또는 이종-삼량체로서 7개의 P2X1-7 서브유닛 결합에 의한 이온 채널이다(RA North,"P2X 수용체의 분자 생리학", Physiol. Rev.(2002),No.82, pp.1013-67).
동종 삼량체 P2X3 수용체와 이종 삼량체 P2X2/3 수용체는 주로 등쪽 뿌리신경절과 두개골 감각신경절 내의 중소 직경 C-, Aδ-섬유 감각뉴런, 및 피부, 관절, 내장을 포함한 조직내의 이들의 말초신경에 국한되어있다. P2X3 수용체는 척수의 등쪽 뿔과 뇌간에 있는 감각뉴런의 중앙 돌출부에도 존재하며, 여기서 글루타메이트와 물질 P의 방출을 증가시키는 역할을 한다. 특정의 제한된 위치 때문에, P2X3 수용체 아형은 감각 및 통각 수용 메커니즘을 조사아래 위한 고유 기회를 제공한다(C. Volonte, G. Bumstock,"P2X3 수용체-새로운 신호전달'CASKade'", J. Neurochem.(2013),No.126, pp. 1-3).
P2X3 수용체는 통증 증상이 말초 구심성 경로의 만성 감작(실시예; 과민성 방광염, 과민성 대장 증후군, 만성 가려움증과 기침,기도 과민성)에서 비롯되는 많은 상태에도 관여한다.
기침을 유발하는 구심성 섬유는 거의 모두 미주신경에 국한되어 있고, 전임상 연구는 C 섬유(화학수용체)와 Aδ 섬유(메카노수용체) 둘다에 대한 핵심 역할을 시사한다. P2X3 수용체는 두개골과 등쪽 뿌리 신경절 양쪽에서 생기는 1차 구심성 신경 집단에 선택적으로 국한된 ATP-게이트 이온 채널이다.
기니피그에서, 기도를 자극하는 미주 C 섬유는 P2X3 수용체를 발현하고 기도로 방출된 ATP에 의해 활성화될 수 있다. 또, 기니피그가 ATP와 히스타민 에어로졸에 노출되면, P2X 수용체를 통해 기침 자극에 대한 기침 반응이 증가한다. P2X3R은 통증 증상이 말초 구심성 경로의 만성 감작에서 비롯되는 많은 상태(실시예:과민성 방광염, 과민성 대장 증후군, 만성 가려움증과 기침, 기도 과민성)에도 관여한다.
P2X3 이온 채널 수용체는 삼차 신경계내 소직경의 1차 통각수용체의 부분모집단에 의해 발현되고, 아데노신 삼인산(ATP)에 의해 활성화되었을 때 타는듯한 통증을 유발할 수 있다. 일시적인 수용체 잠재적 서브패밀리 멤버 V1(TRPV1) 이온 채널과 결합되고 신경 성장인자 NGF의 P2X3 수용체는 구강 화상 증후군에서 과잉발현된다. 이런 이유로, P2X3 수용체에 작용하는 화합물은 구강 화상 증후군의 치료에 잠재적인 역할을 할 수 있다(“Burning Mouth Syndrome:Aetiopathogenesis and Principles of Management”, L. Feller, J. Fourie, M. Bouckaert, RAG Khammissa, R. Ballyram 및 J. Lemmer, Pain Research and Management, Vol. 2017, Article ID 1926269, 6 페이지).
오르토스테릭 P2X3 수용체 길항제의 일일 전신 주사는 모르핀과 비교해 폰 프레이와 열 자극에 대한 모르핀-유도 항통각 내성을 약화시켰으며, 이는 P2X3 수용체 길항제가 모르핀 내성을 반전시킬 수 있고 모르핀-유도 항진통작용에 대한 내성방지의 새로운 치료목표일 수 있음을 보여준다("P2X3 수용체 길항제에 의한 척추 모르핀 내성의 차단 및 반전", Ma X and Xu T, Xu H, Jiang W, Behavioral Pharmacology, (2015), Vol.26( 3), pp. 260-267). P2X3 수용체 길항제 모르핀 내성 약화는 시냅토솜 막에서 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 서브유닛 NR1 및 NR2B 발현의 저하 및 모르핀 내성 쥐에서 흥분성 아미노산 방출의 억제에 기인할 수 있다("Purinergic P2X 수용체 조절 N-Methyl-D-aspartate Receptor Expression and Synaptic Excitatory Amino Acid Concentration in Morphine-tolerant Rats”, Yueh-Hua Tai, Pao-Yun Cheng, Ru-Yin Tsai, Yuh-Fung Chen, Chih-Shung Wong, Anesthesiology, (2010) ), Vol.113(5), pp.1163-75).
현재, 고혈압 쥐와 인간에서 교감흥분 반응이 강화되기 때문에 경동맥이 고혈압의 치료 표적으로 고려되고 있다. 또, 고혈압에 기여하는 비정상적인 신호는 쥐의 경동맥 탈신경으로 정상화될 수 있다. P2X3 수용체 mRNA 발현은 고혈압 쥐의 화학수용성 추체신경절 뉴런에서 과잉발현된다. 이 뉴런은 고혈압 쥐에서 강장 구동과 과반사 둘다를 일으키고, 두 현상 모두 P2X3 수용체 길항제에 의해 정상화된다. P2X3 수용체의 길항작용은 동맥압과 기저 교감 활동도 감소시키고 고혈압이 있는 의식이 있는 쥐의 경동맥 과반사를 정상화한다. 경동맥에 존재하는 퓨린성 수용체는 인간의 고혈압 조절을 위한 잠재적인 새로운 표적으로 간주될 수 있다(Wioletta Pijacka, Davi JA Moraes, Laura EK Ratcliffe, Angus K Nightingale, Emma C Hart, Melina P da Silva, Benedito H Machado , Fiona D McBryde, Ana P Abdala, Anthony P Ford & Julian FR Paton).
자궁내막증은 자궁내막이 자궁 외부에 있어 월경통, 성교통, 골반통 및 불임을 특징으로 하는 일반적인 부인과 질환으로, 효과적인 임상 치료가 부족하다(Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ 3rd. "자궁내막증과 불임:가임 여성과 불임 여성의 자궁내막증에 대한 복강경 연구", Fertility and sterility, (1982), Vol.38(6), pp.667-72). 자궁내막증은 염증성 및 신경성 통증의 일종으로 간주되며, 자궁내막증 통증 감작과 전달에서 아데노신 삼인산(ATP)과 P2X3 수용체의 중요성을 나타내는 증거가 증가하고 있다. P2X3는 자궁내막 상피세포와 자궁내막 기질 세포에서 발현된다. P2X3는 자궁내막증 자궁내막과 자궁내막 병변에서 과발현되며, 둘다 대조군 자궁내막에 비해 현저히 높으며, 둘 다 통증 및 자궁내막증에 걸린 여성의 통증과 양의 상관관계가 있다. 인산화된 ±ERK(p-ERK), 인산화된-cAMP-반응 요소 결합 단백질(p-CREB) 및 자궁내막 기질세포(ESC)내 P2X3의 발현 수준은 모두 인터루킨(IL)-1β나 ATP(adenosine triphosphate)로 처리한 뒤의 초기 수준에 비해 유의하게 증가했고, ERK1/2 억제제로 ESC를 전처리한 후 증가하지 않았다. P2X3 수용체는 자궁내막증의 비호르몬 치료를 위한 매우 혁신적인 표적이 될 수 있다("ERK 신호전달 경로를 통한 자궁내막증 통증에서의 P2X3 수용체 관여", Shaojie Ding, Libo Zhu, Yonghong Tian, Tianhong Zhu, Xiufeng Huang, Xinmei Zhang; PLoS ONE , (2017), Vol.l2(9):eO184647).
P2X2, P2X3, P2X4 및 P2X7을 포함한 몇몇 P2X 수용체 아형은 말초 신경계에서의 빠른 전달의 매개와 중추신경계에서의 뉴런 활동의 조절을 포함해 중추 통증의 발병 기전에 다양한 역할을하는 것으로 밝혀졌다. P2X3 수용체는 신경성 및 염증성 통증에 중요한 역할을 한다. ATP의 척수강내 투여에 의해 생기는 장기적인 이질통은 P2X2/3 수용체를 통해 일어나기 쉽다. 척추 P2X2 및 P2X3 수용체는 쥐의 만성 수축 손상 모델에서 신경성 통증에 관여하는 것으로 보고되었다("중추 통증 증후군에서 P2X 수용체를 통한 통각 수용 전달 및 조절", Kuan, YH 및 Shyu, BC Mol. Brain(2016), Vol.9, pp.58). P2X3 수용체는 빠른 탈감작 개시와 느린 회복의 조합을 보여준다. P2X3 수용체는 염증성 및 신경성 통증, 편두통 및 삼차 통증, 암 통증과 같은 만성 통증의 억제를 목표로 하는 탈감작 촉진을 통해 새로운 진통제의 개발에 매력적인 표적임을 나타낸다("통증 신호를 형성하는 P2X3 수용체의 탈감작 특성, Rashid Giniatullin and Andrea Nistri”, Front. Cell. Neurosci., (2013), Vol.7, pp.245).
발명의 요약
본 발명은 화학식 I, 또는 이것의 거울상체, 부분입체이성질체, N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합에 따른 화합물을 제공하는데:
Figure pct00001
화학식 I
여기서, A는 C,N, S 또는 O 원자;
X와 Y는 C나 N이고, 단위 X-Y는 각각 N-C 기나 C=N 기;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 임의로 치환된 히드록시, 카르보닐, 카르복실, 아미노, 아미도, C1-C6 알킬이나 C1-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C1-C13 헤테로시클릭 기;
R2는 없거나, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 기, C4-C14 아릴알킬기, C4-C14 헤테로아릴알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C1-C13 헤테로시클릭 기;
R3와 R4 기, 또는 R3와 R5 기는 서로 연결되어 하나 이상의 기 nR6로 임의로 치환된,N, O, S로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, R3 기에 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않는 R4나 R5의 나머지는 없거나 X-Y 함유 고리에 직접 이중결합된 N, O, S로부터 독립적으로 선택된 원자;
R6은 수소나, F, Cl, Br, I로부터 선택된 할로겐 원자; 또는 임의로 치환된 카르보닐, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬 기, 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭하는 C1-C13 헤테로시클릭 기로서 N, O, S에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 대안으로 2개의 R6 그룹이 서로 연결되어 화학식 -(Zp)-의 기를 형성하되 p는 3 내지 5의 정수이고 Z는 산소원자나 임의로 치환된 메틸렌기이며, 단 2개의 인접한 Y 모이어티들은 산소 원자를 나타내지 않음;
n은 0 내지 3에서 선택된 정수.
본 발명의 화합물은 통증과 만성 통증, 진통제에 대한 내성, 호흡기 질환 및 기능장애의 치료 및/또는 예방, 그리고 과민성 방광염, 방광 통증 증후군, 배뇨장애, 비뇨생식기 질환, 심혈관 장애의 치료, 구체적으로는 P2X3 및 P2X2/3 수용체의 관련을 특징으로 하는 내장기관 질환과 장애의 잠재적인 치료에 사용될 수 있다.
임의의 치환기는 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 옥소, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬카르보닐, 설파모일, C1-C6 알킬설파모일, 디(C1-C6)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 (C1-C6)알킬카르보닐(C1-C6)알킬 기로 이루어진 군으로부터, 그리고 화학식의 기 -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -D, -O-D, -C(=O)-D, -(CH2)q-D, -NR**-D, -C(=O)-NR**-D, -NR**C(=O)-D 및-OC(=O)-D로부터 선택되는데, 여기서 R*는 수소원자 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐 또는 벤질 기이고, R**는 수소원자 또는 C1-C6 알킬 기이며, q는 1~6의 정수, D는 페닐 기 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C8 헤테로시클릭 기; C1-C6 시클로알킬 기이며; 각 D는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환될 수도 있으며, 임의의 치환기는 할로겐원자와 C1-C6 알킬 기로 구성된 군에서 선택되는 것이 좋다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기들 중 하나가 헤테로원자를 갖고 나머지 3개의 A 기는 탄소 원자를 갖는 화합물이다. 일례로 A 기들 중 하나가 질소 원자를 갖고 나머지 3개의 A 기들 각각이 탄소 원자를 가져, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 피리딘 고리인 것이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기들 중 2개가 헤테로원자를 포함하고 나머지 2개 A 기가 탄소 원자를 포함하는 화합물이다. 일례로, 2개의 A 기들이 질소 원자를 포함하고 나머지 2개의 A 기들이 각각 탄소 원자를 포함하여, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리인 것이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기들 중 3개가 헤테로원자를 포함하고 나머지 A 기가 탄소 원자를 포함하는 화합물이다. 그 예로, 3개의 A 기들이 질소 원자를 포함하고 나머지 A 기가 탄소 원자를 포함하여, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 1,2,3-트리아진 또는 1,2,4-트리아진 고리인 것이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 4개의 A 기 모두가 헤테로원자를 포함하는 화합물이다. 일례로, 4개의 A 기 모두가 질소 원자를 포함하여, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 1,2,3,4-테트라진 고리인 것이 있다.
당업자라면 전술한 각각의 실시예에 대해, 원자 결합 및 원자가와 관련된 일반적인 규칙을 충족시키기 위해 탄소나 다른 헤테로시클릭 원자를 갖는 각각의 A 기나 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 원자들에 직접 부착된 하나 이상의 수소 원자, 및/또는 n개의 (앞에서 정의한) R1 기를 더 가질 수 있음을 알 수 있다.
본 발명은 또한 각각의 C,N, S 또는 O로부터 선택된 원자로 표현되는 헤테로시클릭 고리를 포함한 각각의 A 기로 형성된 헤테로시클릭 고리를 포함한 다른 헤테로원자 조합을 제공하여, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리가 피페리딘, 피리딘, 테트라히드로피란, 피란, 티안, 티오피란, 모르폴린, 옥사진, 티오모르폴린, 티아진, 디옥산, 디옥신, 디티안, 디티인, 트리옥산 또는 트리티안 유도체이다.
일례로, 이렇게 형성된 헤테로시클릭 고리로 2H-1,2-옥사진, 4H-1,2-옥사진, 6H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 4H-1,3-옥사진, 6H-1,3-옥사진, 2H-1,4-옥사진, 4H-1,4-옥사진, 티오모르폴린, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,4-디옥산, 1,2-디옥신, 1,4-디옥신, 1,2-디티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 1,2-디티인 및 1,4-디티인 , 1,2,3-트리옥산 또는 1,2,4-트리옥산 유도체가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 N-C 기를 나타내고, 이렇게 형성된 6원 중심 헤테로시클릭 고리가 피리미딘 고리인 화합물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 C=N 기를 나타내고, 이렇게 형성된 6원 중심 헤테로시클릭 고리가 피라디진 고리인 화합물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 N-C 기를 나타내고, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이며, 이런 헤테로원자는 하나 이상의 기 nR6로 치환될 수도 있고, R5는 카르보닐 기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 N-C 기를 나타내고 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물(실시예:2-이미다졸린, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸 또는 피리미딘)로서, 피리도[2,3-e]이미다졸로[1,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-e]이미다조[1,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-e]1,2,4-트리아졸로[1,2-d]피리미딘 또는 1,4,5,6-테트라히드로피리미도[2,1-f]피리도[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않으며, R5는 카르보닐기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 N-C 기를 나타내고, 기 R3 및 R5가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이고, 이런 헤테로원자는 하나 이상의 기 nR6로 치환될 수도 있으며, R4는 카르보닐 기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 N-C 기를 나타내고 기 R3 및 R5가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물(실시예:1,2,4-트리아졸)로서, 피리도[2,3-e]1,2,4-트리아졸로[2,1-b]피리미딘 유도체로부터 선택되지만 이에 제한되지 않고, R4는 카르보닐기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 C=N 기를 나타내고, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이고, 이런 헤테로원자는 하나 이상의 기 nR6으로 치환될 수 있으며, R5는 없다.
본 발명의 바람직한 화합물은 기 X-Y가 C=N 기를 나타내고 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물(실시예:1,2,4-트리아졸)로, 피리도[3,2-d]1,2,4-트리아졸로[1,2-d]1,4,5,6-테트라히드로피리다진으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않고, R5는 카르보닐기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 H, Br, 히드록시, 카르복실, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3차부톡시카르보닐아미노, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐 또는 피롤리디닐 모이어티나 그 유도체, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 바이- 또는 트리시클릭 C1-C13 헤테로시클릭 기를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 매우 바람직한 화합물은 R1이 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 3-메톡시메틸아제티딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일-카르보닐, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 디메틸아미노피페리딘-1-일, 히드록시메틸피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노카르보닐 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 수소 원자 또는 임의로 치환된 벤질 기나 그 유도체인 화합물이다.
본 발명의 매우 바람직한 화합물은 R2가 수소 원자이거나, 3,5-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질 또는 4-클로로-2,6-디플루오로벤질을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R6이 페닐, (1-페닐)에틸, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,5-디메틸-1,2-1,2옥사졸-4-일, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 모르폴린-4-일-카르보닐, 피리딘-3-일-메틸, 옥소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3차-부틸 , 메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, (프로판-2-일옥시)메틸, 3차-부톡시메틸, 프로프-1-엔-2-일, 프로판-2-일-아세트아미드, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 -(Zp)-가 -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-CH2- 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2에서 선택된 기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기들 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이이고, R5는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자이므로, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[2,3-e]이미다졸로[1,2-d]피리미딘 유도체로 아래 화학식 1a에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00002
화학식 1a
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이고, R5는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자로, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[2,3-e]이미다조[1,2-d]피리미딘 유도체이고 화학식 1b에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00003
화학식 1b
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물로, R5는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자이고, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[2,3-e]1,2,4-트리아졸로[1,2-d]피리미딘 유도체로 화학식 1c에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00004
화학식 1c
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N = C 기이며, 기 R3 및 R4는 서로 연결되어 3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물로서, R5는 XY 함유 고리(카르보닐 기)에 직접 이중결합된 산소 원자이고, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[3,2-d]1,2,4-트리아졸로[1,2-d]1,4,5,6-테트라히드로피리다진 유도체로 화학식 1d에 따른 구조를 갖는다 :
Figure pct00005
화학식 1d
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물로서, R5는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자이고, 이렇게 형성된 화합물은 1,4,5,6-테트라히드로피리미도[2,1-f]피리도[3,2-d]피리미딘 유도체로 화학식 1e에 따른 구조를 갖는다 :
Figure pct00006
화학식 1e
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R5가 서로 연결되어 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물로, R4는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자이므로, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[2,3-e]1,2,4-트리아졸로[2,1-b]피리미딘 유도체이고 화학식 lf에 따른 구조를 갖는다 :
Figure pct00007
화학식 1f
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A 기 중 하나가 질소 원자이고 나머지 3개의 A 기가 탄소 원자이고, X-Y 단위가 N-C 기이며, 기 R3 및 R4가 서로 연결되어 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭(이미다졸린) 고리를 형성하는 화합물로서, R5는 XY 함유 고리(카르보닐기)에 직접 이중결합된 산소 원자이고 적어도 하나의 nR6 기는 R3/R4에 직접 이중결합된 산소 원자이어서, 이렇게 형성된 화합물은 피리도[2,3-e]이미다조[1,2-d]피리미딘 디온 유도체이고 화학식 1g에 따른 구조를 갖는다 :
Figure pct00008
화학식 1g
여기서 기 R1, R2, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화합물이나 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합으로, 아래 표 1의 화합물에서 선택된 화학식 1a나 1g에 따라 제공된다:
표 1:화학식 1a, 1g에 따른 본 발명의 화합물
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화합물 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합으로, 아래 표 2의 화합물에서 선택된 화학식 1b나 1c에 따라 제공된다:
표 2:화학식 1b, 1c에 따른 본 발명의 화합물.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 아래 표 3의 화합물로부터 선택된 화학식 1d에 따라 제공되는 화합물 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합이다 :
표 3:화학식 1d에 따른 선택된 본 발명의 화합물.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 아래 표 4의 화합물로부터 선택된 화학식 1e에 따라 제공되는 화합물 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합이다 :
표 4:화학식 1e에 따른 본 발명의 화합물.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 아래 표 5의 화합물로부터 선택된 화학식 1a-1f에 따라 제공되는 화합물 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합이다 :
표 5:화학식 1a-1f에 따른 본 발명의 화합물.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이나 그 조합, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하기도 하는데, 여기서 A, X, Y, R1 내지 R6 및 n은 전술한 의미를 갖고 통증, 만성 통증 및 진통제에 대한 내성, 호흡기 장애 및 기능장애, 과민성 방광염, 방광 통증 증후군, 배뇨장애 및 일반적인 비뇨생식기 질환, 심혈관 질환 등의 치료 및/또는 예방, 및 일반적으로 내장기관 질환과 장애의 잠재적 치료에 사용되고, 이런 질환들은 P2X3 및 P2X2/3와 관련되는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00060
화학식 I
본 발명은 또한 화학식 1a 내지 1g 중 어느 하나의 화합물, 또는 거울상체, 부분입체이성질체,N-옥사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이나 그 조합, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약조성물을 제공하기도 하고, 여기서 A, X, Y, R1 내지 R6 및 n은 전술한 의미를 갖고 통증, 만성 통증 및 진통제에 대한 내성, 호흡기 장애 및 기능장애, 비뇨생식기 질환 및 심혈관 질환 등의 치료 및/또는 예방, 및 일반적으로 내장기관 질환과 장애의 잠재적 치료에 사용되고, 이런 질환들은 P2X3 및 P2X2/3와 관련되는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00061
화학식 1a
Figure pct00062
화학식 1b
Figure pct00063
화학식 1c
Figure pct00064
화학식 1d
Figure pct00065
화학식 1e
Figure pct00066
화학식 1f
Figure pct00067
화학식 1g
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 1a 내지 1g 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공하기도 하고, 이런 화합물은 천식, 기침, COPD 및 난치성 만성기침으로부터 선택된 통증, 만성 통증 및 암 통증, 중독 및 내성, 호흡기 질환 및 기능장애의 치료 또는 예방에 사용아래 위한 화합물, 및 활동성 방광, 비뇨기에서 선택된 비뇨생식기 질환 요실금, 방광 통 증후군, 배뇨장애 및 자궁내막증, 편두통 및 가려움증과 관련된 과민성 대장 증후군(IBS) 및 구강 작열감 증후군(BMS)에서 선택된 심혈관 질환, 내장기관 질환 및 전술한 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함해 P2X3와 P2X2/3에 관련된 특징을 갖는 장애의 치료나 예방에 사용할 수 있다.
사용된 용어 및 정의
달리 언급된 경우를 제외하고, 아래 정의는 본 명세서와 청구범위 전체에 적용된다. 이런 정의는 용어가 단독으로 사용되는지 다른 용어와 함께 사용되는지에 관계없이 적용된다. 예를 들어,"알킬"의 정의는 알킬기 그 자체뿐만 아니라 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오 또는 알킬카르보닐기 등의 알킬 부분에도 적용된다. 또한 화학 기에 대해 설명된 모든 범위, 예를 들어"1 ~ 13개의 탄소 원자"나"C1-C6 알킬"은 이 범위의 모든 조합과 하위조합 및 범위내 특정 수의 탄소 원자를 포함한다.
당업자라면 기 A, X, Y, R1 내지 R6 및 n이 모두 전술한 것처럼 주어진 의미를 갖는다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어,"기 X와 Y는 C와 N 원자로부터 선택되며, 단위 X-Y는 각각 N-C 기나 C=N 기를 나타낸다".
"알킬"은 사슬에 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄나 측쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 사슬에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직한 알킬기는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"은 직쇄나 측쇄일 수 있는 사슬에 약 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 적당한 알킬기로는 메틸, 에틸,N-프로필, 이소프로필, sec-부틸,N-부틸 및 t-부틸이 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 사슬에 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄나 측쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 사슬에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직한 알케닐 기는 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알케닐"은 직쇄나 측쇄일 수 있는 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미한다. 적당한 알케닐 기로 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐,N-부테닐, 1-헥세닐 및 3-메틸부트-2-에닐이 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 사슬에 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄나 측쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 사슬에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직한 알키닐 기는 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알키닐"은 직쇄나 측쇄일 수 있는 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 의미한다. 적당한 알키닐기로는 티닐, 프로피닐 및 2-부티닐이 있다.
"모노-, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭"은 2 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖고 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 5개의 고리 원자를 단독으로나 조합하여 함유하는 방향족이나 비방향족 포화 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바이- 및 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 2지점이나 4지점에서 융합되거나, 결합이나 헤테로원자 고리커(O, S,NH 또는 N(C1-C6 알킬)를 통해 1지점에서 연결된다. "모노-, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭"은 고리에서 이용가능한 수소를 동일하거나 다른 하나 이상의 치환기로 대체하여 고리에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 질소나 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드, S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적당한 헤테로시클릭의 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 아크리디닐과 벤조가속사졸릴, 아지리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 있다.
방향족 특성을 갖는 헤테로시클릭을 헤테로아릴이나 헤테로 방향족이라 할 수 있다. 적당한 헤테로 방향족의 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인도릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤조이속사졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 3-페닐피리딘, 3-시클로헥실 피리딘, 3-(피리딘-3-일)모르폴린, 3-페닐이속사졸 및 2-(피페리딘-1-일)이 있다.
"모노-, 바이- 또는 트리시클릭 아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바이- 및 트리시클릭 아릴 기는 2지점이나 4지점에서 융합되거나 결합 또는 헤테로원자 고리커(O, S,NH 또는 N(C1-C6 알킬)(실시예, 바이페닐, 1-페닐나프틸)를 통해 1지점에서 연결된다. 아릴 기는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6개의 치환기로 고리에서 임의로 치환될 수 있다. 적당한 아릴 기로페닐과 나프틸이 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭이나 바이시클릭 탄소 고리 시스템을 의미한다. 시클로알킬은 고리의 이용 가능한 수소를 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 대체함으로써 고리에서 임의로 치환될 수 있다. 적당한 모노시클릭 시클로알킬로 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 적당한 멀티시클릭 시클로알킬로 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸이 있다.
"시클로알케닐"은 시클로알킬과 같은 의미를 갖지만, 고리 내에 하나나 두개의 이중결합을 갖는 것(실시예, 시클로헥세닐, 시클로헥사디엔)이다.
"아민"은 하나 이상의 수소 원자가 알킬이나 아릴 기와 같은 치환기로 대체된 암모니아의 유도체이다. 이들을 각각 알킬아민과 아릴아민이라고도 하고, 2가지 치환기 모두 하나의 질소 원자에 부착된 아민을 알킬아릴아민이라 한다.
아민은 4개의 하위 카테고리로 더 구성될 수 있다. 1차 아민은 암모니아의 3개 수소 원자 중 하나가 알킬이나 방향족 기로 대체될 때 생긴다(각각 N-알킬아미노 또는 N-아릴아미노). 적당한 1차 알킬아민으로 방향족 아민의 예로서 메틸아민이나 에탄올아민, 또는 아닐린(페닐아민)이 있다. 2차 아민은 하나의 수소(또는 치환기 결합 중 하나가 이중이면 수소가 없음)와 함께 질소 원자에 결합된 두개의 유기 치환기(독립적으로 알킬이나 아릴 기)를 갖는다. 적당한 2차 아민으로 디메틸아민 및 메틸에탄올아민있지만, 방향족 아민으로는 디페닐아이 있다. 이런 화합물을 치환기의 성질에 따라"N,N-디알킬아미노","N,N-디아릴아미노" 또는"N,N-알킬아릴아미노" 라고도 한다. 본원에 정의된 바와 같이, 알콕시기로 치환된 2차 아민을 예를 들어"N-알킬-N-알콕시아미노" 화합물이라고 한다. 3차 아민에서, 3개의 수소 원자는 모두 트리메틸아민과 같은 유기 치환기로 대체된다. 최종 하위 카테고리는 2차나 3차 아민인 시클릭 아민이다. 적당한 시클릭 아민으로 3원 고리 아지리딘과 6원 고리 피페리딘이 있다. N-메틸피페리딘과 N-페닐피페리딘이 시클릭 3차 아민의 적당한 예이다.
"아미드"는 카르보닐기에 질소원자가 부착되어 R-CO-NR'R"구조를 갖는 화합물로, R'과 R" 기는 본원에 정의된 알킬이나 방향족 기에서 선택된다. 예를 들어, R'가 수소이고 R"가 3-피리딜 기이면, 생성된 아미드는 3-피리딜아미노 치환기를 갖는다. 또는, R'가 수소이고 R"가 시클로펜틸 기이면, 생성된 아미드는 시클로펜틸아미노 치환기를 갖는다.
"할로겐","할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 가장 바람직한 것은 불소 및 염소이다.
"아실"은 단독으로나 "아실아미노"와 같은 용어에서 사용되는지 여부에 관계없이 유기산에서 하이드록실을 제거한 후 잔기에 의해 제공되는 라디칼을 의미한다. "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. "아실아미노" 라디칼로는 CH3C(=O)-NH-이고, 여기서 아민은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기로 더 치환될 수 있다.
"축합 고리"는 2개의 고리가 2개 이상의 공통 원자를 공유하는 분자내 폴리시클릭 고리 시스템이다. 두개의 원자와 하나의 결합을 공통으로 갖는 두개의 고리는 예를 들어 직교융합이라 하고, 나프탈렌이 일례이다. 멀티시클릭 화합물에서, 직교융합된 다른 두 고리의 다른 측면에 직교융합된 고리(즉, 첫번째 고리와 다른 두 고리 사이에 세개의 공통 원자가 있음)는 다른 2개의 고리에 직교 및 주변 융합되었다고 한다. 페날렌은 세개의 벤젠 고리로 구성되어 있으며, 각 고리는 다른 두개에 직교 및 주변 융합되어 있다. 융합 명명법은 최대의 비누적 이중결합 수를 가진 폴리시클릭 고리 시스템의 2차원 표현과 관련이 있다. 또, 이 시스템은 연결되거나 어셈블리나 스피로- 시스템에 포함될 수 있다(아래 참조). 고리 시스템의 경우, 모든 측면에서 다른 고리에 융합된 고리는 모두 자체으로 명명되어야 한다(즉, 구멍으로 처리되지 않음). 명명 목적상, 두개의 원자와 하나의 결합을 공통으로 갖는 두개의 고리는 별도의 객체로서 두개의 고리에서 파생된 것으로 간주될 수 있다. 이런 식으로 고리를 결합하는 과정을 융합이라 한다. 본 명세서에 예시되거나 설명된 임의의 융합 화합물은 "융합 및 가교 융합 고리 시스템의 명명법"에 맞춰 명명된다(IUPAC 권고 1998, IUPAC, Pure Appl. Chem., (1999), Vol.70, pp.143-216).
스피로 화합물은 하나의 원자만 공통으로 갖는 2개(또는 3개의) 고리를 가지며, 2개(또는 3개의) 고리는 다리로 연결되지 않는다. 고리는 다른 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다(융합 고리, 브리지 융합 고리, von Baeyer 명명법으로 명명된 시스템 등). 공통 원자는 스피로 원자로 알려져 있으며, 스피로 융합은 스피로 결합이라고도 한다. 두개의 모노시클릭 고리를 가진 모노스피로 탄화수소는 대괄호 안의 von Baeyer 서술어 앞에 접두사 스피로를 붙여 명명(각 고리의 스피로 원자에 연결된 탄소 원자의 수를 오름차순으로 표시하고 마침표로 구분)한 다음 총 골격 원자수를 나타내는 모 탄화수소의 명칭을 붙이며, 예를 들면 스피로[4.4]노난과 같이 한다. 두개의 모노시클릭 고리를 가진 모노스피로 탄화수소는 스피로 원자 옆의 원자에서 더 작은 고리에서 시작하여 더 작은 고리 주변에서 다시 스피로 원자로 진행한 다음 두 번째 고리를 둘러싸 번호가 매겨진다. 헤테로원자는 대체 접두사로 표시되고 불포화는 일반적인 방식으로 엔, 디엔 등으로 표시된다. 낮은 위치는 라디칼 위치에, 또는 고리 시스템이 치환기인 경우 부착 지점에 할당된다. 숫자를 선택할 수 있는 경우 스피로 원자의 하위 위치를 지정하는 명칭이 선택된다. 본원에 예시되거나 설명된 모든 스피로 화합물은 "스피로 화합물에 대한 명명법의 확장 및 개정"(IUPAC 권고 1999)"에 맞춰 명명된다(IUPAC, Pure Appl. Chem., (1999), Vol.71, pp.531.538. 참조).
별표는 본원에 정의된 바와 같은 모 또는 코어 분자에 연결된 결합을 나타 내도록 아속-공식이나 기에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 등은 질병이나 장애의 증상을 제거나 완화하고, 악화되는 것을 방지(안정화)하며, 구체적으로는 원하는 생리적, 약리학적 효과를 가져오는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "예방" 등은 이런 질환이나 장애의 증상의 발현을 억제나 지연시키거나, 마커의 비정상 값을 감소(경우에 따라서는 증가) 또는 제거하는 것을 포함한다.
입체 화학
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서와 청구범위 전체에 걸쳐 주어진 화학식이나 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체(실시예; 거울상체, 부분입체이성질체, +/-, R/S, E/Z 이성질체 등), 라세미 혼합물 및 이들의 라세미체를 포함한다. 또, 분리된 거울상체의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이런 이성질체 및 거울상체가 존재하는 임의의 상기 형태의 혼합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예컨대 수화물, 유리화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 유도체
본 발명은 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 생성물 및 활성 대사산물을 추가로 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 사용된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산이나 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 염 또는 유기산 염; 카르복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 예를 들어, 이런 염에는 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데놀, 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨 , 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화 아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브 산, L-아스파르트 산, 벤젠설폰산 , 벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포 산, (+)-캄포-10-술폰산, 탄산, 신남산, 구연산, 시클라믹산, 데칸 산 , 도데실 황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 겐티신산, D-글루코헵토닉산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루타믹산, 글루타르산, 2-옥소-글루타릭산, 글리세로인산, 글리세린, 글리코릭산, 헥사노익산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 라이신, 말레산, (-)-L-말산, 말 론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(엠본산), 인산 , 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-주석산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터 양이온으로 형성될 수 있다(Pharmaceutical salts, Berge, SM et al., J. Pharm. Sci., (1977) 참조) ), Vol.66, pp.1-19).
약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법으로 염기성이나 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제에서 충분한 양의 적당한 염기나 산과 이들 화합물의 유리 산이나 염기 형태를 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물의 정제나 분리에 유용한 전술한 것 이외의 다른 산의 염(실시예:트리플루오로아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 포함한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 원하는 산이나 염기를 적절하게 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과로 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액을 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 증발건조(동결건조)하여 산부가염을 고체로 얻을 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물은 적당한 용매, 예를 들어 이소프로판올과 같은 알코올에 용해될 수 있고, 산은 동일한 용매 또는 다른 적당한 용매에 첨가될 수 있다. 생성된 산부가염은 직접 침전되거나 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 저극성 용매의 첨가로 침전되고 여과로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산부가염은 일반적으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성해 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 일반적으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시켜 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 각각의 염 형태와 다소 다르지만, 그렇지 않으면 이런 염은 본 발명의 목적상 각각의 유리 염기와 동등하다.
또, 전체 및 부분 염, 즉 화학식 I의 산 1몰당 염기 1, 2 또는 3 당량, 바람직하게는 2당량을 갖는 염 또는 1, 2 또는 화학식 I의 염기 1몰당 산 1, 2 또는 3 당량, 바람직하게는 1당량을 갖는 염이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있고, 적당한 아민으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민,N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
상기 산성 화합물의 염기부가염은 일반적으로 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 분리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성 핵과 산성 핵을 모두 가져, 양쪽성 이온 또는 내부 염의 형태일 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 원하는 산이나 염기를 적절하게 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과로 수집되거나 용매의 증발로 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액을 화학식 I의 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 증발건조(동결건조)하여 산부가염을 고체로 얻을 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물은 적당한 용매, 예를 들어 이소프로판올과 같은 알코올에 용해될 수 있고, 산은 동일한 용매 또는 다른 적당한 용매에 첨가될 수 있다. 생성된 산부가염은 직접 침전되거나 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 저극성 용매의 첨가로 침전되고 여과로 분리될 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자라면 많은 유기 화합물이 용매와 반응해 복합물을 형성하거나, 이런 용매로부터 침전 또는 결정화되는 것을 알 수 있을 것이다. 이런 복합물을 "용매화물"이라 한다. 예를 들어, 물과의 복합물을 "수화물"이라 한다. 본 발명의 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위내에 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 용매화물(실시예, 수화물)을 형성할 수 있으며, 본 발명은 이런 모든 용매화물도 포함한다. "용매화물"의 의미는 용매와 용질의 상호 작용(즉, 용매화)으로 형성된 화합물로서 당업자에게 잘 알려져있다. 용매화물의 제조 기술은 당업계에 공지되어 있다(실시예, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker,New York, 1999 참조).
본 발명은 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드도 포함한다. "N-옥사이드"란 달리 비치환된 sp2 N 원자를 함유하는 헤테로사이클에 대해 N 원자가 공유결합된 O 원자, 즉 N→O를 가질 수 있음을 의미한다. 이런 N-옥사이드 치환된 헤테로사이클의 예로피리딜 N-옥사이드, 피리미딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피라졸릴 N-옥사이드가 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물, 즉 포유류 대상체에게 투여되었을 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 대사 변환에 의해 약리학적 활성제로 전환되는 약리학적 활성 또는 좀더 일반적으로는 비활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출하도록 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조된다. 생체내에서, 전구약물은 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 겪으며(실시예를 들어, 자연적으로 발생하는 효소에 작용하여 약리학적 활성제를 방출한다). 전구약물은 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서 화학식 I 화합물의 히드록시, 아미노 또는 카르복시 기는 각각 생체내에서 절단되어 유리 히드 록실, 아미노 또는 카르복시기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된다. 전구약물로는 화학식 I의 화합물의 에스테르(실시예를 들어, 아세테이트, 포름산 및 벤조 에이트 유도체) 또는 생리학적 pH에 도달하거나 효소 작용을 통해 활성 모 약물로 전환되는 임의의 다른 유도체를 포함한다. 적당한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정은 당업계에 알려져 있다(실시예, Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 참조).
전구약물은 활성성분과 비슷한 유효량으로 투여될 수 있는데, 전구약물은 이런 활성성분으로 변환되거나 저장 형태, 예를 들어, 시간이 가면서 전구약물을 활성성분으로 서서히 (효소나 기타 적당한 시약의 제공으로) 전환하여 환자에게 전달할 수 있도록 하는 경피 패치나 다른 저장기 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 또한 대사산물을 포함한다. 화합물의 "대사산물"이란 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이란 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. "대사"란 특정 물질이 생체에서 변경되는 과정의 합을 의미한다. 간단히 말해서, 신체에 존재하는 모든 화합물은 에너지를 유도하거나 신체에서 제거아래 위해 신체내 효소로 조작된다. 특정 효소는 화합물에 특정 구조적 변화를 일으킨다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화환원 반응을 촉매하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설프히드릴 군에 전달하는 것을 촉매한다. 대사에 대한 추가 정보는 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996), 페이지 11-17에서 얻을 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에 투여하고 숙주로부터 조직 샘플을 분석하거나, 화합물을 시험관에서 간세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석해 확인될 수 있다. 두 방법 모두 당업계에 잘 알려져있다.
"담체"린 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체의 조합을 함유할 수 있다. 이런 약제학적 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액 및 오일을 포함하고, 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 포함하며, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨 등일 수 있다. 물이나 수용액 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 특히 주사용 용액의 경우 담체로 사용된다. 적당한 약제학적 담체는 E.W. Martin, 18th Edition의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명되어 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로도 바람직하지도 않은 약제학적 조성물을 준비하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간 약제뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 사용하다. 본 출원에서 사용되는"약제학적으로 허용되는 부형제"는 이런 부형제를 하나 이상 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간이나 수의학 약제로 사용아래 위해 임의의 편리한 방식으로 투여하도록 제형화될 수 있으며, 따라서 본 발명은 인간 또는 수의학에 사용아래 위해 개조된 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 이런 조성물은 하나 이상의 적당한 담체의 도움으로 통상적인 방식으로 사용하도록 제공될 수 있다. 치료용으로 허용되는 담체는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)에 설명되어 있다. 약제학적 담체의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체에 추가하여 임의의 적당한 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물
화합물 I이 벌크원료로 투여될 수 있지만, 약제학적 제형에 활성 성분을 제공하는 것이 바람직한바, 예를 들어 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택된 약제학적으로 허용되는 담체와 약제가 혼합된다. .
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 이성질체(실시예를 들어, 거울상체, 부분입체이성질체 등), N-옥사이드 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 더 제공한다. "담체"는 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 다른 요법 및/또는 활성제와 조합하여 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 용매화물, 수화물, 이성질체(실시예를 들어, 거울상체, 부분입체이성질체 등), N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 제 2 활성제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 그 외에도 담체로서 임의의 적당한 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제를 더 포함할 수 있다.
방부제, 안정제, 염료 및 향미제도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 항산화제와 현탁제도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적당한 입자 크기를 얻기 위해 미세 입자 형태로 환원될 수 있다(실시예, 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 공정을 사용하여 밀링). 본 발명의 화합물의 미분(나노입자) 제제는 당업계에 공지된 공정으로 제조될 수 있다(WO02/00196 참조).
투여 경로 및 단위 투여 형태
투여 경로는 경구(실시예:정제, 캡슐, 또는 소화가능한 용액), 국소, 점막(실시예:비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸), 비강, 비경구(실시예:주사제 형태), 위장, 척추내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안구내, 피내, 두개내, 척수강내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 안과(경막내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 협측, 경막외 및 혀밑을 포함한다. 본 발명의 조성물은 특히 이런 투여 경로 어떤 것으로도 제형화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구 전달에 적당한 형태로 제제화되는 것이 좋다.
전달 시스템에 따라 조성/제형 요건이 다를 수 있다. 모든 화합물이 동일한 경로로 투여될 필요는 없다. 마찬가지로, 조성물이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 이런 성분들이 다른 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 미니 펌프를 사용하여 또는 점막을 통해, 예를 들어 흡입이나 소화가능한 용액을 위한 비강 스프레이나 에어로졸로서, 또는 조성물이 비경구적으로 전달되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하경로를 통해 전달하도록 주사 가능한 형태로 제형화될 수 있다. 또는, 제형이 여러 경로를 통해 전달되도록 설계될 수도 있다.
약제가 위장 점막을 통해 점막으로 전달되는 경우, 위장관을 통해 이동하는 동안 안정적으로 유지될 수 있어야 한다. 예를 들어, 단백질 분해에 대한 내성, 산 pH에서 안정하고 담즙의 세제 효과에 내성이 있어야한다. 예컨대, 화학식 I의 화합물이 장코팅층으로 코팅될 수 있다. 장코팅층 재료는 물이나 적당한 유기용매에 분산되거나 용해될 수 있다. 장코팅층 중합체로서, 다음 중 하나 이상을 개별적으로나 조합하여 사용할 수 있다; 예, 메타크릴 산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테가트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셸락 또는 다른 적당한 장코팅층 중합체의 용액이나 분산액. 환경적인 이유로 수성 코팅 공정이 선호될 수 있다. 이런 수성 공정에서 메타크릴 산 공중합체가 가장 바람직하다.
적당한 때, 약제학적 조성물은 흡입, 좌약 또는 페서리 형태로, 국소적으로는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말 형태로, 피부 패치를 사용하여, 경구로는 전분이나 유당과 같은 부형제를 함유한 정제의 형태로, 단독으로나 부형제와 혼합된 캡슐이나 난자로, 향미제나 착색제를 함유한 보약이나 용액이나 현탁액 형태로, 또는 정맥내, 근육내, 피하. 협측 또는 설하와 같이 비경구적으로 주사될 수 있다. 경구나 설하 투여를 위해, 조성물이 정제나 캔디 형태로 투여될 수도 있으며, 이런 조성물은 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 아래 방식으로 투여된다:정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여; 및/또는 주입법.
본 발명의 약제학적 조성물은 주입이나 주사에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 주사나 주입에 적당한 약제학적 조성물은 활성 성분을 함유한 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말의 형태일 수 있고, 필요한 경우 주입이나 주사에 맞는 제제용으로 조정될 수 있다. 이 제제는 리포솜으로 캡슐화될 수도 있다. 어떤 경우에도, 최종 제제는 생산과 보관 조건에서 멸균되고 액체이며 안정적이어야 한다. 저장 안정성 향상을 위해, 이런 제제가 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유할 수도 있다. 미생물 작용의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 아세트산 나트륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨 또는 아스코브르산과 같은 다양한 항균제와 항진균제를 첨가하여 달성할 수 있다. 체액, 특히 혈액의 삼투압과 비슷한 삼투압을 보장아래 위해 많은 경우 등장성 물질(실시예:설탕, 완충액 및 염화나트륨)이 권장된다. 이런 주사용 혼합물의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트나 젤라틴과 같은 흡수지연제를 도입하여 달성할 수 있다.
분산액은 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일 및 이들의 혼합물과 같은 액체 담체나 중간체로 제조될 수 있다. 액체 담체나 중간체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(실시예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세린 에스테르 및 이들의 적당한 혼합물을 함유하는 용매나 액체 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은 리포솜의 생성, 분산액의 경우 적당한 입자 크기의 투여 또는 계면활성제의 첨가로 유지될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물은 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염이나 포도당을 포함할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3에서 9). 무균 조건하에 적당한 비경구 제제의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 제약 기술에 의해 쉽게 할 수 있다.
멸균 주사액은 화학식 I의 화합물을 적당한 용매 및 하나 이상의 전술한 담체와 혼합한 후 멸균 여과하여 제조할 수 있다. 멸균 주사액의 제조에 사용하기에 적당한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공건조와 동결건조를 포함하며, 이 방법으로 멸균액의 후속 제조를 위해 알도스테론 수용체 길항제와 원하는 부형제의 분말 혼합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 주사(실시예, 정맥내 볼루스 주사나 주입, 또는 근육내, 피하 또는 척수강내 경로를 통해)에 의해 인간이나 수의학에서 사용아래 위해 제형화될 수 있으며, 앰플이나 다른 단위투여용기의 단위투여 형태나 멀티투여용기로, 필요하면 방부제를 추가하여 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 유성이나 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 멸균, 무발열원 물과 같은 비히클로로 재구성하도록 멸균분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 난자, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 (실시예를 들어, 경구나 국소로) 투여될 수 있고, 여기에 향미제나 착색제를 함유할 수 있으며, 즉시, 지연, 변형, 지속, 펄스 또는 방출제어를 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구나 구강 투여에 적당한 형태, 예를 들어 용액, 겔, 시럽, 구강 세정제나 현탁액, 또는 사용 전에나 선택적으로 향미제와 착섹제와 같이 물이나 기타 비히클로 재구성할 건조분말의 형태로 인간이나 수의학적 용도로 제공될 수 있다. 정제, 캡슐, 로젠지, 캔디, 알약, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 총알 또는 프리믹스 제제와 같은 고체 조성물이 사용될 수도 있다. 경구용 고체와 액체 조성물들은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 이런 조성물은 고체나 액체 형태인 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 부형제를 함유할 수도 있다.
정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 구연산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 복합 규산염과 같은 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제를 함유할 수 있다.
추가로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다.
조성물은 신속/방출제어 정제, 마이크로입자, 미니 정제, 캡슐, 봉지, 경구액이나 현탁액, 또는 그 제조용 분말의 형태로 경구투여될 수 있다. 활성 물질로서의 본 발명의 판토프라졸의 새로운 고체 형태에 추가하여, 경구 제제는 결합제, 충전제, 완충제, 윤활제, 활택제, 염료, 붕괴제, 냄새제, 감미료, 계면활성제, 이형제, 점착 방지제 및 코팅제와 같은 다양한 표준 제약 담체와 부형제를 포함할 수도 있다. 일부 부형제는 조성물에서 여러 역할, 예를 들어 결합제와 붕괴제 역할을 할 수 있다.
경구 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 붕괴제로는 전분, 젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 알기네이트, 수지, 계면활성제, 발포성 조성물, 수성 알루미늄 실리케이트 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이 있다.
경구 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 결합제로는 아카시아; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴, 포도당, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 트라가칸트, 잔탄 수지, 알기네이트, 마그네슘-알루미늄 규산염, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토나이트가 있다
경구 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 충전제로는 락토스, 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(특히 미세결정질 셀룰로스), 디히드로- 또는 무수-인산 칼슘, 탄산 칼슘 및 황산 칼슘이 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드의 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 콜로이달 이산화규소가 있다.
경구용 조성물에 적당한 약제학적으로 허용되는 냄새제로는 합성 향기와 천연 방향족 오일, 예컨대 오일, 꽃, 과일(실시예, 바나나, 사과, 신 체리, 복숭아) 및 이들의 조합 및 비슷한 향기가 있다. 그 사용은 많은 요인에 달려 있으며, 가장 중요한 것은 약제학적 조성물을 복용할 집단에 대한 관능적 수용 가능성이다.
경구용 조성물에 적당한 약제학적으로 허용되는 염료로는 이산화 티탄, 베타-카로틴 및 자몽 껍질 추출물과 같은 합성 및 천연 염료가 있다.
일반적으로 삼킴기 쉽게 하고 방출 특성을 변경하며, 외관을 개선 및/또는 조성물의 맛을 가리는데 사용되는 경구 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 코팅으로는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체가 있다.
경구용 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 감미료로는 아스파탐, 사카린, 사카린 나트륨, 나트륨 사이클라메가트, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 수크로스가 있다.
약학적으로 허용되는 완충액으로는 시트르산, 시트르산 나트륨, 중탄산나트륨, 이염기성 인산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 칼슘 및 수산화마그네슘이 있다.
약제학적으로 허용되는 계면활성제로는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트가 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전제로도 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 제제는 다양한 감미제나 향미제, 착색제나 염료, 유화제 및/또는 현탁제 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제, 및 이들의 조합과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인간 또는 수의학에 사용아래 위한 통상적인 좌약베이스를 함유하는 좌약으로서 또는 통상적인 페서리베이스를 함유하는 페서리로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림, 젤, 히드로겔, 로션, 용액, 샴푸, 분말(스프레이나 더스팅 파우더 포함), 페서리, 탐폰, 스프레이, 딥, 에어로졸, 방울(실시예:눈 귀 또는 코 방울) 또는 푸어-온의 형태로 인간 및 수의학에 사용아래 위한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다.
피부에 국소적용아래 위해, 본 발명의 제제는 예를 들어 다음 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 연고로 제형화될 수 있다:미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물. 이런 조성물은 또한 중합체, 오일, 액체 담체, 계면활성제, 완충제, 방부제, 안정화제, 항산화제, 보습제, 연화제, 착색제 및 냄새제와 같은 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
이런 국소 조성물에 적당한 약제학적으로 허용되는 중합체로는 아크릴 중합체; 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 알기네이트, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 및 사이토산과 같은 천연 폴리머가 있다.
매우 유용한 약제학적으로 허용되는 오일로는 미네랄 오일, 실리콘 오일, 지방산, 알코올 및 글리콜이 있다.
약제학적으로 허용되는 액체 담체로는 물, 알코올이나 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 또는 유사다형체가 무독성 음이온, 양이온 또는 비이온성 계면활성제의 첨가로 용해되거나 분산된 이들의 혼합물, 및 무기, 유기 완충제가 있다.
약제학적으로 허용되는 방부제의 예로는 벤조산 나트륨, 아스코르브 산, p-히드록시벤조산의 에스테르, 및 용매, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 4차 암모늄 염 및 (메틸파라벤, 에틸파라벤 및 프로필 파라벤과 같은) 파라벤과 같은 다양한 항균 및 항진균제가 있다.
약제학적으로 허용되는 안정화제 및 항산화제로는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 티오우레아, 토코페롤 및 부틸 히드로시안솔이 있다.
약제학적으로 허용되는 보습제로는 글리세린, 소르비톨, 우레아 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
약제학적으로 허용되는 연화제로는 미네랄 오일, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테가트가 있다.
화합물은 피부패치를 사용하여 피부나 경피로 투여될 수도 있다.
안과용으로, 이 화합물은 등장성, pH 조정된 멸균 식염수, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서, 또는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여 미분화된 현탁액으로 제형화될 수 있다. .
본 발명의 화합물은 비강내 투여되거나 흡입으로 투여될 수 있고, 건조분말 흡입기의 형태로나, 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네브라이저에서 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달된다. 적당한 추진제로는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 탄소 이산화물 또는 기타 적당한 가스를 사용한다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달할 밸브를 제공해 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 예를 들어, 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 사용하는 활성 화합물의 용액이나 현탁액을 함유할 수 있으며, 소르비탄 트리올레이트와 같은 윤활제를 더 함유할 수도 있다.
흡입기나 취입기에 사용할 (젤라틴 등으로 이루어진) 캡슐과 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과, 락토스나 전분과 같은 적당한 분말베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 분무기를 통해 인간이나 수의학에 사용하도록 전달될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질의 부피당 0.01 내지 99 중량%를 함유할 수 있다. 예를 들어, 국소 투여를 위해, 이 조성물은 일반적으로 0.01-10%, 더욱 바람직하게는 0.01-1%의 활성 물질을 함유한다.
활성제는 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형은 특정 환자에 대한 독성이나 부작용을 최소화하면서 최적의 활성을 얻기 위해 상기 주어진 지침에 맞게 일상적인 시험에 의해 정해진 투여량과 투여요법에 따라 투여될 수 있다. 그러나, 치료 요법의 미세 조정은 본원에 제공된 지침에 비추어 일상적이다.
본 발명의 활성제의 투여량은 기저질환 상태, 개인의 상태, 체중, 성별 및 연령, 투여 방식과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 장애를 치료아래 위한 유효량은 당업자에게 공지된 경험적 방법, 예를 들어 투여량과 투여 빈도의 매트릭스를 확립하고 매트릭스 각 지점에서 실험단위나 대상자 그룹을 비교해 쉽게 결정될 수 있다. 환자에게 투여되는 정확한 양은 질환의 상태와 중증도 및 환자의 신체 상태에 따라 다르다. 임의의 증상이나 매개 변수의 측정 가능한 개선은 당업자에 의해 결정되거나 환자가 의사에게 알려줄 수 있다.
투여되는 제제의 양은 약 0.01 내지 25 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.2 내지 5 mg/kg/일 범위일 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 장애를 치료하는데 효과적인 제제의 양 전체를 반드시 함유할 필요는 없는데, 이는 이런 약제학적 제형 용량을 수회 투여해도 이런 유효량에 이를 수 있기 때문이다. 일반적으로, "유효량"은 임상적으로 관련된 방식으로 대상의 질환이나 장애나 상태, 또는 질환이나 장애의 증상을 개선, 억제 또는 완화하는데 투여되는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 대상의 모든 임상관련 개선은 치료를 하기에 충분한 것으로 간주된다. 바람직하게는, 치료하기에 충분한 양은 감염의 발생 또는 하나 이상의 증상을 예방하는 양, 또는 대상체가 하나 이상의 증상을 앓거나 발병하는 동안의 중증도나 기간을 감소시키는 양이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 10 내지 200 mg 함유하는 캡슐 또는 정제로 제제화되고, 10 내지 300mg, 바람직하게는 20 내지 150mg, 가장 바람직하게는 약 50mg의 일일 총 투여량으로 환자에게 투여되는 것이 좋다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 총 약제학적 조성물의 100 중량%를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%의 본 발명의 활성제를 함유한다.
일반적으로, 경피투여 제제는 투여 제제의 총 중량 100%에 대해 약 0.01 내지 100 중량%의 활성제를 함유한다.
제약 조성물 또는 단위 투여 제제는 1일 1회 투여되거나, 총 1일 투여량을 분할 투여할 수 있다. 또한, 장애 치료를 위한 다른 화합물의 공동-투여나 순차적 투여가 바람직할 수도 있다. 이를 위해, 결합된 활성 성분이 간단한 투여 단위로 공식화된다.
화합물이 별도의 투여 제형으로 존재하는 조합 치료의 경우, 이 화합물은 동시에 투여되거나 각각 간격을 두고 투여될 수 있다. 추가 화합물도 특정 간격으로 투여할 수 있다. 투여 순서는 환자의 연령, 체중, 성별 및 건강 상태를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 치료할 장애의 중증도와 병인, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 환자의 치료 이력 및 환자의 반응성. 투여 순서의 결정은 미세 조정될 수 있으며 이런 미세 조정은 주어진 지침에 비추어 일상적이다.
합성
화학식 I의 화합물, 또는 화학식 1a 내지 1g의 화합물, 및 이의 거울상체, 부분입체이성질체, N-옥사이드 및 약학적으로 허용되는 염은 아래 일반적인 방법으로 제조될 수 있으며, 이 방법들은 본 발명의 특징을 이룬다.
본 발명의 화합물은 실험 섹션에서 예시되거나 당업자에게 명백한 문헌에 공지된 표준 조작에 추가하여 아래 반응식에 나타낸 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재되지 않은 출발 물질은 시중에서 입수 가능하거나 문헌에 기재된 반응을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자에게 명백하다. 다음의 실시예는 본 발명의 보다 완전한 이해를 위한 것으로, 예를 든 것일 뿐이고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
화학식 I에 따른 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 유도체를 사용하는 것이 바람직할 수 있음을 당업자라면 알 수 있을 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 공지된 방법으로 수행될 수 있다(실시예, Green, Wuts 유기 합성의 보호 기. John Wiley and Sons,New York, 1999 참조).
약어 PG는 특정 조작 전의 반응기에 도입되었다가 뒤에 제거되는"보호기(protecting group)"를 의미한다. 반응기를 보호하는 PG로는 아세틸-, 트리플루오르아세틸-, 벤조일-, 에톡시카르보닐-, N-tert-부톡시카르보닐- (BOC), N-벤질옥시카르보닐- (Cbz), 벤질-, 메톡시벤질-, 2,4-디메톡시벤질- 및 아미노기의 경우 추가로 아미노-알킬아미노나 이미노 기를 위한 프탈릴-기; 아미드기의 경우 N-메톡시메틸- (MOM),N-벤질옥시메틸- (BOM),N-(트리메틸실릴)에톡시메틸- (SEM), N-tert-부틸-디메틸실록시메틸-, N-tert-부틸-디메틸실릴- (TBDMS), N-트리이소프로필실릴- (TIPS), N-벤질-, N-4-메톡시벤질 (PMB), N-트리페닐메틸-(Tr), N-tert-부톡시카르보닐- (BOC), N-벤질옥시카르보닐- (Cbz) 또는 N-트리메틸실릴에틸설포닐- (SES); 히드록시기의 경우 메톡시-, 벤질옥시-, 트리메틸실릴- (TMS), 아세틸-, 벤조일-, tert-부틸-, 트리틸-, 벤질- 또는 테트라히드로피라닐 (THP) 기; 또는 카르복실기에 대한 트리메틸실릴- (TMS), 메틸-에틸-, tert-부틸-, 벤질- 또는 테트라히드로피라닐 (THP) 기가 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 아래 다른 반응식들에 따라 제조된다. 일부 경우에, 최종 생성물은 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이런 조작은 당업자에게 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 반응을 촉진하거나 원하지 않는 반응생성물을 피아래 위해 전술한 반응식을 수행하는 순서가 달라질 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명을 보다 잘 이해아래 위한 것으로, 예를 든 것일 뿐이다.
아래 반응식 1과 같이, 시중에서 입수 가능한 화합물 1은 당업계에 공지된 방법을 이용해 친핵성 방향족 치환이나 환원성 아민화에 의해 3-(R2-아미노)-5-브로모피리딘-2-카르보니트릴(2)로 전환될 수 있다. 다음, 2는 필요한 디아민(3)과 축합되어 R2-N-5-브로모-피리딘-3-아민 N-메틸-피리딘-3-아민의 2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)- 또는 2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 유도체(4)를 얻는다. 다음 단계로, 화합물 4는 반응물에 의해 고리화되어 상응하는 화합물 5를 얻고, 최종적으로 반응하여 R1-치환된 중간체를 직접 생성하여 화학식 1a 또는 1e의 범위에 속하는 화합물을 얻는다. 이 마지막 유도체화 과정는 표준 방법으로 수행되는데, 예컨대 Buchwald 반응, 아실화 반응, 또는 화학식 1a 및 1e에 따른 화합물을 형성하는 목적에 유용한 알킬화나 임의의 종류의 N-유도체 반응이 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 이 반응 단계들은 합성의 각 단계를 재배열, 예상 또는 연기할 수 있는바, 예컨대 Buchwald 반응을 최종 단계로 또는 첫 단계로 할 수 있다.
아래 반응식 1에 대해, 당업자라면 화합물 4 내지 6이 화합물 3과의 반응 후, NR6 치환체 함유 고리가 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리 일 수 있다는 가능성을 예시한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 정수 m'이 1이나 2의 값을 갖고 기 -(C)m'-이 단일메틸렌-브릿지 탄소 원자나 메틸렌-브릿지 탄소 원자 쌍을 순서대로 제공할 때 발생하며, 이렇게 생긴 헤테로시클릭 고리는 각각 이미다졸린 또는 피리미딘 유도체이다. 이미다졸린 유도체는 화학식 1a로 예시되고 표 1과 같이 화합물 1 내지 69를 포함하며, 피리미딘 유도체는 화학식 1에 의해 예시되고 표 4과 같이 화합물 141 내지 155를 포함한다.
Figure pct00068
반응식 1:화학식 1a와 1e에 따른 화합물의 생성
아래 반응식 2와 같이, 시중에서 입수 가능한 화합물 1은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 친핵성 방향족 치환이나 환원성 아민화에 의해 각각의 아미노나 알데히드 유도체를 메틸 3-(R2-아미노)-5-할로피리딘-2-카르복시레이트(2)로 변환한다. 다음 단계로, 화합물 2는 반응물에 의해 고리화되어 상응하는 화합물 3을 제공하고, 이 화합물은 POCl3와 반응하여 화학식 4 및 7의 화합물을 얻는다. 다음, 4는 필수 히드라지드 유도체로 고리화되어 치환된 3,4,6,8,13-펜타자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2,4,10,12-펜타엔-7-온 유도체(5)를 얻는다. 마지막 단계로, 할로겐 유도체(기 X')를 갖는 화합물 5가 최종적으로 반응하여 R1-치환된 중간체를 직접 생성하여 화학식 1c의 범위에 속하는 화합물을 얻는다. 이런 마지막 유도체화 과정은 아래와 같은 표준 방법을 사용하여 수행할 수 있다:Buchwald 반응, 방향족 친핵성 반응, 아실화 반응, 알킬화 또는 화학식 1c에 따른 화합물 6을 형성하는 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체 반응은 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 반응식 2는 또한 화합물 7이 치환된 2,4,5,7,10-펜타자트리시클로[7.4.0.03,7]트리데카-1(13),3,5,9,11-펜타엔-8-온 유도체(8)를 얻는데 필요한 히드라지드 유도체로 고리화됨을 보여준다. 마지막 단계로, 할로겐 유도체(기 X')를 갖는 화합물 8은 최종적으로 반응하여 R1-치환된 중간체를 직접 생성하여 화학식 1f의 범위에 속하는 화합물 9를 얻는다. 이 마지막 유도체화 과정는 아래와 같은 표준 방법으로 수행할 수 있다:Buchwald 반응, 방향족 친핵성 반응, 아실화 반응, 알킬화 또는 화학식 1f에 따른 화합물 형성의 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체 반응은 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 같은 반응 단계들을 합성의 각 단계를 재배열, 예상 또는 연기할 수 있어 예컨대 Buchwald 반응을 마지막이나 첫번째 단계로 할 수도 있다.
Figure pct00069
반응식 2:화학식 1c와 1f에 따른 화합물의 생성
아래 반응식 3과 같이, 시중에서 입수 가능한 화합물 1은 반응물에 의해 4-아미노-6-할로-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(2)으로 고리화될 수 있다. 다음 단계로, 화합물 2를 시약과 반응시켜 상응하는 화합물 3을 얻고, 4로 고리화하여 화합물 5를 얻는다. 차례로, 5는 최종적으로 반응하여 R1-치환된 중간체를 직접 생성하여 1b 범위에 속하는 화합물을 얻는다. 이런 마지막 유도체화 과정는 아래와 같은 표준 방법으로 수행할 수 있다:Buchwald 반응, 방향족 친핵성 반응, 아실화 반응, 알킬화 또는 화학식 1b에 따른 화합물 형성 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체 반응은 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 같은 반응 단계들을 합성의 각 단계를 재배열, 예상 또는 연기할 수 있는바, 예컨대 Buchwald 반응을 처음이나 마지막 단계로 할 수도 있다.
Figure pct00070
반응식 3:화학식 1b에 따른 화합물의 생성
아래 반응식 4와 같이, 시중에서 입수 가능한 화합물 1을 이소프로판올과 반응시켜 5-브로모-2-이소프로폭시카르보닐-피리딘-3-카르복실 산(2)을 얻을 수 있다. 다음 단계로, 화합물 2를 메틸 2-아릴아세테이트와 반응시켜 상응하는 화합물 3을 얻고, 이 화합물은 4로 가수분해된다. 차례로 4는 히드라진과 반응하여 화합물 5를 얻는다. 다음 단계로, 5는 POCl3와 반응하여 화합물 6을 얻고, 화합물 6은 필수 히드라지드 유도체와 반응하여 화합물 7을 제공한다. 화합물 7은 최종적으로 반응하여 R1-치환 중간체를 직접 생성하여 화학식 1d의 범위에 속하는 화합물을 얻는다. 이 마지막 유도체화 과정은 아래와 같은 표준 방법으로 수행할 수 있다:Buchwald 반응, 방향족 친핵성 반응, 아실화 반응, 알킬화 또는 화학식 1d에 따른 화합물을 형성하는 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체화 반응은 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 같은 반응 단계들을 재배열, 예상 또는 연기할 수 있는바, 예컨대 Buchwald 반응을 처음이나 마지막 단계로 할 수도 있다.
Figure pct00071
반응식 4:화학식 1d에 따른 화합물의 생성
아래 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 시중에서 입수 가능한 화합물 1을 반응시켜 예를 들어 다음과 같은 표준 방법으로 R1-치환된 중간체 2를 생성 할 수 있다:Buchwald 반응, 방향족 친핵성 반응, 알킬화 또는 화학식 2의 화합물을 형성하는 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체 반응은 당업자에게 매우 잘 알려져있다. 수득된 중간체 2는 Y'에 따라 예를 들어 다음과 같은 표준 방법으로 반응될 수 있다:방향족 친핵성 반응, 환원성 아민화, Buchwald 반응 또는 트리클로로아세틸이소시아네이트와의 반응에 의해 화합물 4로 고리화될 수 있는 상응하는 화합물 3을 얻는 목적에 유용한 임의의 종류의 N-유도체 반응. 차례로, 화합물 4는 화학식 1g의 범위에 속하는, 적절하게 치환된 3,6,8,13-테트라자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2,10,12-테트라엔-4,7-디온 유도체 6을 얻기 위해, 시중에서 입수 가능하거나 적절하게 합성된 중간체 5와 축합된다. 같은 반응 단계들을 재배열, 예상 또는 연기할 수 있는바, 예컨대 Buchwald 반응을 처음이나 마지막 단계로 할 수도 있다.
Figure pct00072
반응식 5:화학식 1g에 따른 화합물의 생성
현재 설명되지 않은 다른 화합물의 합성은 다음의 본 발명의 실험례에서 설명한다.
화학식 I과 1a 내지 1g에 따른 화합물의 유리 염기, 그의 부분입체이성질체나 거울상체는 당업계에 잘 알려진 표준 조건에서 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 메탄올과 같은 유기용매에 용해되고, 1당량의 말레산이나 옥살산, 1당량이나 2당량의 염산이나 메탄설폰산으로 처리된 다음, 진공에서 농축되어 상응하는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 잔류물은 적당한 유기용매 또는 메탄올/디에틸 에테르와 같은 유기용매 혼합물로부터 재결정화로 정제될 수 있다.
화학식 I과 1a 내지 1g에 따른 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 잘 알려진 간단한 산화공정으로 합성될 수 있다.
일반식 I의 화합물의 제조
달리 언급되지 않는 한, 아래 기재된 실시예의 화합물의 하나 이상의 호변이성질체 형태는 현장제조 및/또는 분리될 수 있다. 이하 기술된 실시예의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 다음의 약어를 사용한다:
AcOH 아세트산
MeCN 아세토니트릴
Aq. 수성
BOC tert-부틸옥시카르보닐
conc. 농축된
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAc N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사가드
El 전자 이온화
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HCl 염산
HCOOH 포름산
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
MW 분자량
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄(수중 암모니아 30%)
PE 석유 에테르
Rf 잔류값(박층 크로마토그래피에서)
RT 또는 r.t. 실온
Rt 잔류시간(HPLC에서)
THF 테트라히드로푸란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오르아세트산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UPLC-MS 질량 분석과 결합된 UPLC
아래 실시예는 전술한 화학식 I의 화합물의 일부를 준비하는 방법을 예시한다. 이들 실시예는 예를 든 것일 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 시약과 출발물질은 당업자가 쉽게 구할 수 있다.
실시예 1
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-엘피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 18
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
3-플루오로-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴(1단계)
0.65 mL의 모르폴린(0.65 g, 7.46 mmol) 및 2.08 mL의 TEA(1.51 g, 14.92mmol)을 마이크로파 바이알로 DMAC(5mL)내 1.04g의 3,5-디플루오로피리딘-2-카르보니트릴(7.46 mmol) 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 물로 씻은 후 건조하여 3-플루오로-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴 1.3g을 백색 고체 형태로 얻었다(수율 84%).
3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴(2단계)
DMAC(10 mL)에 녹인 0.5 g의 3-플루오로-5-모르폴리노-피리딘-2-카르보니트릴(2.41 mmol) 용액에 1.89 mL의(4-메톡시페닐)메탄아민(1.98 g, 14.48 mmol) 및 0.4mL의 TEA(0.29g 2.89mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 MW 조사하에 150℃에서 1시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후 물을 혼합물에 첨가해 백색 고체를 구했다. 이를 물로 세척하고 진공에서 건조하여 3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴 550 mg(수율 70%)을 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
2-(4-이소프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모르폴리노피리딘-3-아민(3단계)
DMAC 5mL내 녹인 3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴(0.92mmol) 300mg의 용액에 486mg의 3-메틸부탄-1,2-디아민 HCl(2.77 mmol) 및 0.77 mL의 TEA(561 mg, 5.55 mmol)을 마이크로파 바이알로 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 8시간 동안 160℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 증발건조하여 310 mg의 표제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일(81%)로 얻었다.
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 및 6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(4단계)
8mL의 아세토니트릴내 2-(4-이소프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모르폴리노피리딘-3-아민(0.73mmol) 300mg의 용액에 마이크로파 바이알로 142mg의 카르보닐디이미다졸(CDI)(0.88mmol) 및 18mg의 DMAP(0.15mmol)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 마이크로파 조사하에 150℃에서 90 분 동안 가열했다. 1.2당량의 CDI 및 0.2당량의 DMAP를 첨가하고 혼합물을 추가 90 분 동안 동일한 조건에서 가열했다. 반응혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발건조시키고 원료를 CHCl3-MeOH 95/5로 용리하는 자동 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Isolera-Dalton, SNAP25 울트라 카트리지)를 통해 정제하여 6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온을 얻었다(실시예 18).
UPLC-MS [M + H]+ = 436.3
¹H NMR(400MHz, METHANOL-d 4)δppm 8.15(d, 1H)7.18-7.32(m, 2H)6.85-6.92(m, 2H)6.74(d, 1H)5.08-5.26(m,2H)4.11-4.20(m,1H)4.00-4.09(m,1H)3.75-3.82(m,5H)3.74(s,3H03.16-3.26(m,4H)1.85-2.02(m,1H)1.05(d,3H)0.98(d,3H).
Biotage Isolera-Dalton, SNAP 10 울트라 카트리지에 의해 무색오일로서 5% 내지 10%의 MeOH 14mg의 위치이성질체 6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(실시예 1)으로부터 EtOAc-MeOH 구배로 용리하여 재정제한 후 수집된 부분의 추가 기(수율 4.4%).
UPLC-MS [M + H]+ = 436.29
¹H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δppm8.23 (d,1H),7.25(m,2H),6.92(m,2H), 6.80(d,1H),5.25(AB 사중,2H),4.54-4.69(m,1H),3.83-4.13(m,2H),3.80(m,4H), 3.78(s,3H),3.25-3.30(m, 4H),2.59-2.74(m, 1H),1.00(d,3H), 0.87(d,3H).
표 1에 예시된 화합물 2-9, 22, 35, 43, 44, 46, 47은 실시예 1의 화합물의 과정로 준비되었으나, 2단계에서 3,5-디메톡시벤질아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체했고, 필요시 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 적당한 (시중에서 구하거나 문헌에 공개된 방법으로 합성된) 1,2-디아민으로 대체했다. 보고된 수율은 최종 단계와 같다.
실시예 2
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-엘피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 3
6-(3,5-디메톡시벤질)-2-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 2(11.3%)과 실시예 3(22%)에서 황색 고체를 제공했다.
실시예 2:실시예 3의 일부 오염을 갖는 HPLC-MS [M + H]+ = 438.1
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.27-8.09(m, 1H), 6.54(d, 1H), 6.36(s, 3H), 5.31(d, 3H), 5.14(q, 2H), 4.72(s, 1H), 4.31(q, 1H), 3.80(t, 5H), 3.75(d, 7H), 3.22(dd, 4H), 1.52(dd, 3H).
실시예 3: HPLC-MS [M + H]+ = 438.1
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.22(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.46-6.30(m, 3H), 5.28-5.03(m, 2H), 4.63(q, 1H) , 4.38(t, 1H), 3.80(q, 5H), 3.75(s, 6H), 3.26(t, 4H), 1.52(d, 3H).
실시예 4
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 9
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
EtOAC 100% 내지 EtOAc:MeOH 8:2의 구배를 이용한 Isolera One(Biotage) SNAP60 카트리지 유형 SNAP50로 반응원료를 정제하여 갈색 분말을 얻었고, 이를 NH4HCO3 버퍼:MeCN 9:1 내지 NH4HCO3 버퍼:MeCN 3:7의 구배를 사용하여, 담황색 분말을 구했다. 이 샘플을 아세토니트릴로부터 결정화하고 여과하여 실시예 4(흰색 분말, 43.4%)를 얻었다. 모액은 위치이성질체의 1:1 혼합으로 회수되었다. Isolera One Biotage, 카트리지 유형 SNAP25에 의한 추가 정제는 EtOAc 100% 내지 EtOAc:MeOH 8:2의 구배를 사용하여 담황색 분말로서 실시예 9를 산출했다.
실시예 4: HPLC-MS [M + H]+ = 466.23
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17(d, 1H) 6.58(d, 1H) 6.41(d, 2H) 6.34-6.39(m, 1H) 4.95-5.29(m, 2H) 4.16-4.34(m, 1H) 4.03-4.15(m, 1H) 3.80-3.86(m, 5H) 3.77(s, 6H) 3.14-3.23(m, 4H) 1.92-2.10(m, 1H) 0.95-1.20(m, 6H).
실시예 9: HPLC-MS [M + H]+ = 466.23
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.13(d, 1H) 6.57(d, 1H) 6.37-6.49(m, 2H) 6.36(dd, 1H) 4.83-5.36(m, 2H) 4.55(ddd, 1H) 3.90-4.18(m, 2H) 3.77-3.87(m, 4H) 3.76(s, 6H) 3.15-3.30(m, 4H) 2.52-2.82(m, 1H) ) 0.74-1.09(m, 6 H)
실시예 5
6-(3,5-디메톡시벤질)-2-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 6
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료 정제로 실시예 5(19%) 및 실시예 6(5%)을 얻었다.
실시예 5: HPLC-MS [M + H]+ = 452.55
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.27(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.39(s, 3H), 5.29-5.05(m, 2H), 4.51(m, 1H), 4.36(t, 1H), 3.92(dd, 1H), 3.83(t, 4H), 3.78(s, 6H), 3.29(t, 4H), 2.10-1.92(m, 1H), 1.79(dt, 1H), 1.10(t, 3H).
실시예 6: HPLC-MS [M + H]+ = 452.1
실시예 7
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
담황색 고체(46%).
HPLC-MS [M + H]+ = 424.37
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17(d, 1H) 6.79(d, 1H) 6.50(d, 2H) 6.39(t, 1H) 5.15(s, 2H) 3.86-4.10(m, 4H) 3.60-3.78(m, 10H) 3.22-3.28(m, 4H)
실시예 8
6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
DCM내 MeOH를 용리액(0->5%)으로 사용하여 예비 TLC로 정제. 수율:29.6% HPLC-MS [M + H]+ = 452.6
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.13(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.37(m, 3H), 5.13(s, 2H), 4.65(dt, 1H), 4.53-4.40(m, 1H), 3.81(t, 4H), 3.75(s, 7H), 3.18(t, 4H), 1.45(d, 3H), 1.36(d, 3H).
실시예 22
6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-엘피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 35
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 22(16%) 및 실시예 35(11.7%)를 얻었다.
실시예 22: HPLC-MS [M + H]+ = 480.24
실시예 35: HPLC-MS [M + H]+ = 480.34
실시예 43
2-시클로헥실-6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 44
3-시클로헥실-6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료 정제로 실시예 43(56%) 및 실시예 44(8.7%)를 얻었다.
실시예 43: HPLC-MS [M + H]+ = 506.41
실시예 44: HPLC-MS [M + H]+ = 506.35
실시예 46
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 47
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 46(26.6%) 및 실시예 47(2.8%)을 얻었다.
실시예 46: HPLC-MS [M + H]+ = 500.38
실시예 47: HPLC-MS [M + H]+ = 500.26
표 1에 예시된 실시예 10-14, 25, 26, 30, 31, 36, 40, 41, 45, 50, 54, 55, 61-63은 실시예 1의 과정에 따라 제조되었지만 2단계에서 4-클로로벤질 아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하였고, 필요시 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 (시중에서 구하거나 문헌에 개시된 방법으로 합성된) 적당한 1,2-디아민으로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계에서 참조된다.
실시예 10
6-(4-클로로벤질)-2-시클로프로필-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 12
6-(4-클로로벤질)-3-시클로프로필-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
원료를 DCM내 MeOH(0 내지 5%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 예비 HPLC로 정제하여 6.6%의 실시예 10 및 2%의 실시예 12를 제공했다.
실시예 10: HPLC-MS [M + H]+ = 438.06
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17(d, 1H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.26-7.16(m, 2H), 6.46(d, 1H), 5.31-5.06(m, 2H), 4.31-4.16(m, 1H), 3.99-3.86(m, 2H), 3.87-3.80(m, 4H), 3.19(dd, 4H), 1.07(dd, 1H), 0.74-0.52(m, 3H), 0.45(q, 1H).
실시예 12: HPLC-MS [M + H]+ = 438.11
실시예 11
6-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 13
6-(4-클로로벤질)-3-(메톡시메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
원료를 DCM내 MeOH(0 내지 5%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 예비 HPLC로 정제하여 5%의 실시예 11 및 5%의 실시예 13을 제공했다.
실시예 11: HPLC-MS [M + H]+ = 442.05
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.82(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.90-6.81(m, 2H), 4.41(s, 2H), 3.95-3.84(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.31-3.16(m, 4H), 1.57(d, 6H).
실시예 13: HPLC-MS [M + H]+ = 442.12
실시예 14
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 162
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
원료를 등용매 CHCl₂-MeOH 95/5로 용리하는 자동화 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera-Dalton), SNAP25 울트라 카트리지를 통해 정제했다. 각 위치이성질체가 풍부한 2 기로 분리되었다. 각 기를 5% 내지 10%의 EtOAc-MeOH 구배로 용리하는 SNAP 10 울트라 카트리지로 재정제하여 실시예 14를 담황색 고체(50%)로, 실시예 162를 담황색 고체(3.8%)로 얻었다.
실시예 14: ¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16(d, 1H) 7.32-7.45(m, 4H) 6.73(d, 1H) 5.12-5.33(m, 2H) 3.91-4.05( m, 2H) 3.71(t, 4H) 3.52-3.65(m, 1H) 3.24(dd, 4H) 1.65-1.86(m, 1H) 0.99(d, 3H) 0.92(d, 3H)
UPLC-MS [M + H]+ = 440.24
실시예 162 :
UPLC-MS [M + H]+ = 440.28
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17(d, 1H) 7.38-7.45(m, 2H) 7.30-7.35(m, 2H) 6.76(d, 1H) 5.17-5.33(m, 2H) 4.35-4.46(m, 1H) 3.87-3.96(m, 1H) 3.77(dd, 1H) 3.70(t, 4H) 3.20-3.28(m, 4H) 2.53(br d, 1 H) 0.89(d, 3H) 0.74(d, 3H)
실시예 25
6-(4-클로로벤질)-2-시클로헥실-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 26
6-(4-클로로벤질)-3-시클로헥실-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 25(83%) 및 실시예 26(12%)을 왁스 같은 황색 고체로 얻었다.
실시예 25: HPLC-MS [M + H]+ = 480.4
실시예 26: HPLC-MS [M + H]+ = 480.4
실시예 30
6-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 31
6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 30(59%) 및 실시예 31(15%)을 왁스 같은 황색 고체로 얻었다.
실시예 30: HPLC-MS [M + H]+ = 454.46
실시예 31: HPLC-MS [M + H]+ = 454.38
실시예 36
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 45
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 36 및 실시예 45를 황색 왁스질 고체로 얻었다.
실시예 36: HPLC-MS [M + H]+ = 474.3
실시예 45: HPLC-MS [M + H]+ = 474.3
실시예 40
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,4'-피란]-5(6H)-온
및
실시예 41
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,2',3',5',6,6'-헥사히드로-5H-스피로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-3,4'-피란]-5-온
예비 HPLC로 반응원료를 정제하여 실시예 40(53%) 및 실시예 41(16.2%)을 황색 왁스질 고체로 얻었다.
실시예 40: UPLC-MS [M + H]+ = 468.4
실시예 41: UPLC-MS [M + H]+ = 468.4
실시예 50
6-(4-클로로벤질)-2-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 50(12.7%)을 황색 왁스질 고체로 얻었다.
실시예 41: UPLC-MS [M + H]+ = 426.5
실시예 54
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 55
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(모르폴린-4-일카르보닐)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 54(1.75%) 및 55(1%)를 황색 왁스질 고체로 얻었다.
실시예 54: UPLC-MS [M + H]+ = 511.32
실시예 55: UPLC-MS [M + H]+ = 511.25
실시예 61
6-(4-클로로벤질)-2-(시클로헥실메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 61(12%)을 황색 왁스 고체로 얻었다.
실시예 61: UPLC-MS [M + H]+ = 494.38
실시예 62
6-(4-클로로벤질)-2-(3-메틸부틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 63
6-(4-클로로벤질)-3-(3-메틸부틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
용리액으로서 DCM내 MeOH(0 내지 10%의 구배)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된 후 예비 HPLC로 실시예 62(25%) 및 실시예 63(8.8%)을 얻었다.
화합물 62: HPLC-MS [M + H]+ = 468.21
화합물 63: HPLC-MS [M + H]+ = 468.28
표 1에 예시된 바와 같이 3단계에서 실시예 23, 24, 28, 29, 32-34, 37, 38, 52, 53, 56, 57, 65, 66, 67은 실시예 1의 과정에 따라 제조되었지만 3-메틸부탄-1,2-디아민을 (시중에서 구하거나 문헌에 공개된 방법으로 합성된) 적당한 1,2-디아민으로 대체하였다. 보고된 수율은 마지막 단계를 참조한다.
실시예 23
2-시클로헥실-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 24
3-시클로헥실-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 23(7.4%) 및 실시예 24(2.4%)를 황색 왁스질 고체로 얻었다.
화합물 23: HPLC-MS [M + H]+ = 476.48
화합물 24: HPLC-MS [M + H]+ = 476.39
실시예 28
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 29
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 28(5.9%) 및 실시예 29(5.1%)를 황색 왁스질 고체로 얻었다.
화합물 28: HPLC-MS [M + H]+ = 470.46
화합물 29: HPLC-MS [M + H]+ = 470.39
실시예 32
2-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 32(6.6%)를 얻었다.
HPLC-MS [M + H]+ = 450.48
¹H NMR(300MHz, CHLOROLORM-d) δ ppm 8.16(d, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.93-6.83(m, 2H), 6.56(d, 1H), 5.28-5.01(m, 2H), 4.23-3.97(m, 2H), 3.90(dd, 1H), 3.85-3.74(m, 7H), 3.24-3.10(m, 4H), 1.03(s, 9H).
실시예 33
2-시클로부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 33(5.2%)을 얻었다.
HPLC-MS [M + H]+ = 448.13
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.14(d, 1H), 7.18(d, 2H), 6.93-6.82(m, 2H), 6.55(d, 1H), 5.24-5.04(m, 2H) , 4.49-4.35(m, 1H), 4.20-4.07(m, 1H), 3.86-3.75(m, 7H), 3.71(dd, 1H), 3.24-3.12(m, 4H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.20-1.85(m, 6H).
실시예 34
2-(2,2-디메틸프로필)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 34(10.4%)를 얻었다.
HPLC-MS [M + H]+ = 464.14
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.16(d, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.57(d, 1H), 5.17(s, 2H) , 4.47-4.36(m, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 3.86-3.79(m, 7H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.24-3.16(m, 4H), 2.12(dd, 1H), 1.54(dd, 1H), 1.04(s, 9H).
실시예 37
6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 38
6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료의 정제로 실시예 37(66.6%) 및 실시예 38(15.9%)을 황색 왁스 고체로 얻었다.
화합물 37: HPLC-MS [M + H]+ = 450.20
화합물 38: HPLC-MS [M + H]+ = 450.38
실시예 52
2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 53
3-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
예비 HPLC에 의한 반응원료 정제로 실시예 52(26.6%) 및 실시예 53(3%)을 황색 왁스질 고체로 얻었다.
화합물 52: HPLC-MS [M + H]+ = 422.28
화합물 53: HPLC-MS [M + H]+ = 422.36
실시예 56
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
용리액으로 플래시 크로마토그래피(DCM내 MeOH(구배 0-> 10%))에 이어 예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 56(10.4%)를 얻었다.
HPLC-MS [M + H]+ = 476.14
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.14(s, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 6.91-6.81(m, 2H), 6.56(s, 1H), 5.21-5.07(m, 2H), 4.73-4.58(m, 1H), 4.38-4.27(m, 1H), 3.96-3.86(m, 1H), 3.84-3.76(m, 7H), 3.23-3.14(m, 4H), 3.00-2.87(m, 1H), 2.46-2.28(m, 1H).
실시예 57
2-(tert-부톡시메틸)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 67
3-(tert-부톡시메틸)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
용리액으로서 플래시 크로마토그래피(DCM내 MeOH(구배 0-> 10%)에 이은 예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 57(14.8%) 및 실시예 67(3.5%))를 얻었다.
화합물 57: HPLC-MS [M + H]+ = 480.39
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.13(d, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 6.55(d, 1H), 5.25-5.07(m, 2H), 4.60-4.47(m, 1H), 4.22-4.11(m, 1H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.86-3.76(m, 7H), 3.40-3.32(m, 1H), 3.21-3.14(m, 4H), 1.20(s, 9H). 화합물 67: HPLC-MS [M + H]+ = 480.26
실시예 65
6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메톡시에틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 66
6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
용리액으로서 플래시 크로마토그래피(DCM내 MeOH(구배 0-> 10%)에 이은 예비 HPLC로 반응원료을 정제하여 실시예 65(16.6%) 및 실시예 66(8.4%)를 얻었다.
화합물 65: HPLC-MS [M + H]+ = 452.38
화합물 66: HPLC-MS [M + H]+ = 452.27
실시예 15
6-(4-클로로벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
5-브로모-2-(4-이소프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-아민(1단계)
2개의 20mL 밀봉 바이알에 DMA(0.50 mL)에 용해된 3-아미노-5-브로모피리딘-2-카르보니트릴(1.23g, 6.18mmol), 3-메틸부탄-1,2-디아민(1.262g, 12.36mmol) 및 이황화탄소(0.093mL, 1.545 mmol)를 충전했다. 반응혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하고, r.t.로 냉각하고, EtOAc로 처리했다. 유기용매를 물로 2회 세척하고, 분리하고 Na2SO4로 건조시키고, 증발건조시켜 원료를 얻고, 이를 PE/EtOAc 9/1을 사용하여 실리카에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 실시예(1.2g, 68.58%, 100% 순도)를 얻었다.
8-브로모-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 및 8-브로모-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(2단계)
20 mL 마이크로파 바이알에서 5-브로모-2-(4-이소프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-아민(1.2g, 4.24mmol)과 카르보닐디이미다졸(2.061g, 12.713 mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 녹인 후 마이크로파 바이알에서 100℃로 2시간 동안 가열했다. 침전물이 형성되었으며,이를 r.t.로 냉각한 후 여과하고 필터에서 MeCN(4ml)로 세척하였다. DCM(5ml)으로 이중 분쇄한 후, 모액을 합하고, 증발건조시키고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 잔류물을 DCM으로 2회(3ml) 분쇄하면서 다시 증발시켰다. 수집된 침전물은 1.2g의 8-브로모-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(91.59% 수율) 및 수르나탄트로부터의 이성질체 0.16g의 흰색 고체로 되었다. ).
8-브로모-6-(4-클로로벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(3단계)
8-브로모-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(700 mg, 2.26 mmol)을 교반하면서 10 mL의 DMF에 용해시켰다. 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(697.87 mg, 3.40 mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 5분 동안 교반한 다음 1 ml di DMF 건조 중의 수산화나트륨(135.85 mg, 3.396 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 급랭하고 EtOAc로 2회 추출했다. EtOAc를 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 원료를 얻고, 이를 PE/EtOAc 7/3으로 용리하는 실리카에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 630 mg의 표제 화합물(64.15% 수율)을 얻었다.
6-(4-클로로벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(4단계)
마이크로파에서 2ml 바이알을 1,4-디옥산(0.50ml), 4단계의 생성물(50mg, 0.115mmol), 탄산세슘(75.12mg, 0.23mmol) 및 크산트포스(16.01mg, 0.028mmol)에 용해시켰다. 아르곤을 반응용기 내부에서 버블한 다음 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(24.93mg, 0.087mmol), 0.75mg의 Cs2CO3 및 Pd(OAc)2(4.14mg, 0.018mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 100℃로 밤새 교반하고, 냉각시키고 MeOH로 세척하는 PTFTE 필터에서 여과 하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고 증발건조하며, 원료를 H2O(+ 0.1% NH3)/ACN에서 예비 HPLC로 정제하여 표제 생성물(23mg, 44.15% 수율)을 얻었다.
HPLC-MS [M + H]+ = 452.12
마지막 단계에서 적당한 아민을 대체하기 전에 전술한 실시예 15의 화합물에 대해 보고한 것처럼 아래 실시예들을 준비했다:
실시예 16
6-(4-클로로벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
4-메톡시피페리딘에서. 수율:22.4%.
HPLC-MS [M + H]+ = 468.16
실시예 17
6-(4-클로로벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
3-(메톡시메틸)아제티딘으로부터. 수율:33.52%.
HPLC-MS [M + H]+ = 454.32
실시예 51
6-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
4-히드록시피페리딘에서. 수율:10.1%.
HPLC-MS [M + H]+ = 454.12
다음 실시예들은 실시예 15와 같이 3단계의 알킬화 시약과 마지막 단계의 아민을 대체하여 준비되었다:
실시예 19
6-(4-메톡시벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터. 수율:43.85%
HPLC-MS [M + H]+ = 448.46
실시예 20
8-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-(4-메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
4-피페리딜메탄올에서. 수율:10.58%.
HPLC-MS [M + H]+ = 464.41
실시예 21
8-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-6-(4-메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로부터. 수율:30.88%.
HPLC-MS [M + H]+ = 477.58
다음 실시예는 1단계의 디아민, 3단계의 알킬화 시약 및 마지막 단계의 아민을 대체하여 실시예 15와 같이 준비되었다.
실시예 27
2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
[(3R)-3-메톡시피롤리딘으로부터. 수율:95%.
HPLC-MS [M + H]+ = 436.39
실시예 39
2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
3-(메톡시메틸)아제티딘으로부터. 수율:36.8%.
HPLC-MS [M + H]+ = 436.38
다음 실시예는 3단계의 알킬화 시약과 마지막 단계의 아민을 대체하여 실시예 15와 같이 준비되었다.
실시예 42
8-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
피페리딘-4-아민에서. 수율:10.6%.
HPLC-MS [M + H]+ = 479.35
실시예 49
6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
테트라히드로피란-4-아민으로부터. 수율:28.5%.
HPLC-MS [M + H]+ = 480.38
실시예 48
6-(4-클로로벤질)-8-히드록시-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
마이크로파 바이알로 8-브로모-6-(4-클로로벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 용액 (실시예 15-3단계 참조)(50 mg, 0.116 mmol), 구리(Z)-4-히드록시펜트-3-엔-2-온(0.152 mg, 0.0006 mmol), N,N'-비스(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)옥사미드(0.1893mg, 0.0006mmol) 및 수산화리튬 수화물(10.158mg, 0.242mmol)을 DMSO(0.09ml)와 물(0.03ml)의 혼합물에서 80℃에서 16시간 동안 모래조조에서 가열했다. 그 다음 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 두 액상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 X 5ml)로 추출했다.
원료를 70:30 내지 30:70으로 시작하는 NH4HCO3 물(0.5% HCOOH)/아세토니트릴 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 10 mg의 실시예 48을 백색 분말로 수집했다.(수율 = 23%)
UPLC-MS [M + H]+ = 371.05
실시예 58
6-(3,5-디메톡시벤질)-5-옥소-2-(프로판-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,5,6-테트라히드로아미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복사미드
마이크로파 바이알로 (1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-4-(3,5-디메톡시벤젠)으로 대체하여 실시예 15-3단계의 과정에 따라 준비된) 8-브로모-6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온(35 mg, 0.076 mmol), 히드록시세슘 수화물(127.96 mg, 0.762 mmol), Xantphos(4.41 mg, 0.0076 mmol), 팔라듐(II) 디아세테이트(0.428 mg, 0.002mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민(0.008 mL, 0.076 mmol)을 톨루엔(0.45 mL), DMSO(0.200 mL) 및 클로로포름(0.018 mL, 0.229 mmol)의 혼합물에서 모래조조로 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 두 액상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 5ml)로 추출했다. 원료를 70:30 내지 30:70으로 시작하는 NH4HCO3 물(0.1% NH3)/아세토니트릴 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 실시예 58의 화합물 5.4mg을 백색 분말로 수집했다. (수율 = 14%)
UPLC-MS [M + H]+ = 508.2
실시예 59
6-(3,5-디메톡시벤질)-5-옥소-2-(프로판-2-일)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복실 산
역상 컬럼 크로마토그래피로 실시예 58을 정제하는 동안 실시예 59의 화합물 을 1.6 mg을 백색 분말로 분리했다(수율:4.4%).
UPLC-MS [M + H]+ = 425.29
실시예 60
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
테트라히드로피란-4-아민을 모르폴린으로 대체하여 실시예 58과 같이 실시예 60을 준비했다. 3.8 mg의 백색 분말이 분리되었다.(수율:10%)
UPLC-MS [M + H]+ = 494.3
실시예 64
6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
3-[(4-클로로벤질)아미노]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르보니트릴(1단계)
4-메톡시벤질 아민 대신 4-클로로벤질 아민을 대체하는 실시예 1-2단계의 과정에 따라 제조됨(수율:80%, 백색 고체).
4-아미노-1-(4-클로로벤질)-7-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2(1H)-온(2단계)
THF 무수물(10 mL)내 [(4-클로로벤질)아미노]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르보니트릴(0.912 mmol, 300 mg) 용액을 0℃에서 N2분위기에서 교반하고, 트리클로로아세틸이소시아네이트(0.9124 mmol, 171. 9 mg, 0,109 mL)를 점적했다. 반응혼합물을 UPLC-MS에서 실온으로 교반하고 카르보닐 중간체의 형성이 완료되었다(M = 5l7). 반응물을 과량의 MeOH로 0℃에서 급랭하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(28 mmol, 4 mL)내 7M 암모니아 용액으로 씻고 밤새 교반했다. 백색 침전물을 여과하고 차가운 메탄올로 세척하여 표제 실시예(0.538 mmol, 200 mg)를 백색 고체로 분리했다(수율:59%).
6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온(3단계)
톨루엔(3mL)내 2-브로모-3,3-디메틸-부탄산(1.076mmol, 209.8mg) 용액에 악살일 클로라이드(1.345 mmol, 170.7mg, 0.11mL)와 DMF 2 방울을 첨가하고 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증발건조시키고 잔류물을 DMA(1 mL)에 용해시키고 4-아미노-1-[(4-클로로페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(2단계로부터)(0.269mmol, 100mg) 및 DIPEA(3.23mmol, 371.9mg, 0.493mL) 용액에 첨가했고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 120℃에서 3시간 동안 가열했다. 이어서 반응혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고,Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발건조시켰다. 원료를 예비 HPLC를 통해 정제하여 실시예 64를 제공했다(수율:5.3%).
HPLC-MS [M + H]+ = 468.1
실시예 68
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
실시예 64의 3단계에서 2-브로모-3,3-디메틸-부탄산 대신 2-브로모-4-메틸-펜탄산을 사용하여 반응을 했다. 이어서 반응혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4에서 건조하고 용매를 증발건조시켰다. 원료를 등용매 CHCl3/MeOH 95/5로 용리하는 자동 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera-Dalton), SNAP 10 카트리지를 통해 정제했다. 표제 실시예는 담황색 고체로 분리되었다.(수율:17%)
UPLC-MS [M + H]+ = 468.32
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42(m, 1H) 7.40(m, 4H) 6.82(m, 1H) 5.37(m, 2H) 4.24(m, 1H) 3.67-3.78(m, 4H) 3.41-3.51(m, 4H) 1.02(m, 9H)
실시예 69
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
3-[4-클로로벤질)아미노]-5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르보니트릴(실시예 64-1단계) 대신에 실시예 1-2단계의 화합물에서 시작하는 실시예 64의 과정에 이어 그리고 최종 단계로 2-브로모-3,3-디메틸-부탄산 대신 2-브로모-4-메틸-펜탄산을 사용해 표제 실시예를 준비했다.
UPLC-MS [M + H]+ = 464.87
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41(m, 1H) 7.32(m, 2H) 6.85-6.93(m, 3H) 5.30(m, 2H) 4.26(m, 1H) 3.68-3.77(m, 7H) 3.41-3.49(m, 4H) 1.03(m, 9H).
[M + 1]+ = 464.38
실시예 70
6-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-2,3-디메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
4-아미노-7-브로모-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(1단계)
0℃에서 무수 THF 15mL에 녹인 3-아미노-5-브로모피리딘-2-카르보니트릴(5.05mmol) 1g 용액에, 2,2,2-트리클로로아세틸이소시아네이트 0.60mL(0.95g, 5.05mmol)를 질소분위기에서 점적했다. 반응혼합물을 실온에서 교반하고 TLC로 모니터했다. 반응물을 MeOH로 0℃에서 급랭하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(56mmol)내 8mL의 7M 암모니아 용액으로 헹구고 밤새 교반했다. 백색 침전물을 여과하고 MeOH로 세척하고 진공에서 60℃오븐으로 건조하여 1.13 g의 원하는 생성물(수율 93%)을 백색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.68(s, 1H).
4-아미노-7-브로모-1-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(2단계)
N2분위기에서 40 mL의 무수 DMF에 녹인 4-아미노-7-브로모-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온 1g(4.15mmol)의 용액에 오일(4.56 mmol)내 182.52mg의 NaH 60% 분산액을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 그후, 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠(4.98mmol) 1.15g을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 중에 형성된 고체를 여과하고 소량의 DMF와 물로 세척했다. 원료를 DCM으로 분쇄하고 현탁액을 여과하여 담황색 고체로서 1.2g의 원하는 생성물(수율 74%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
8-브로모-6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(3단계)
4 mL의 DMAc내 4-아미노-7-브로모-1-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(1.79mmol) 700mg 및 3-브로모부탄인-2-온(540 mg, 3.58 mmol, 2 equiv) 0.38mL의 용액을 MW 오븐에서 160℃로 45분 동안 교반했다. 반응혼합물을 r.t.로 냉각하고 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발건조시켰다. 생성된 원료를 30% PE/EtOAc 내지 100% EtOAc까지의 구배로 용리하는 자동 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Isolera-Dalton, SNAP 25 카트리지)를 통해 정제하여 260mg의 원하는 생성물(수율 33%)을 담황색 고체 형태로 얻었다.
6-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-2,3-디메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(4단계)
마이크로파 바이알에서 120mg의 8-브로모-6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(0.27 mmol) 및 35.4 mg의 옥세탄-3-일메탄아민(0.41 mmol)을 4 mL의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 이 용액을 N2로 씻어내고, 5분 후 12.15mg의 팔라듐(II)아세테이트(0.054mmol), 62.65mg의 크산트포스(0.108mmol) 및 176.4mg의 탄산세슘(0.54mmol)을 첨가하고 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 전자레인지에서 교반했다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 원료 잔류물을 EtOAc 100% 내지 EtOAc:MeOH 95:5의 구배를 사용하여 Biotage Isolera One 기기, 카트리지 유형 SNAP10으로 정제하여 100 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율 82%).
UPLC-MS [M + H]+ = 450.30
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.01(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.26-6.46(m, 3H), 5.35(s, 2H), 4.82(dd, 2 H), 4.35(brs, 1H), 4.39(dd, 2H), 3.75(s, 6H), 3.28-3.46(m, 2H), 3.03-3.22(m, 1H), 2.68( s, 3H), 2.34(s, 3H).
실시예 71
2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
4-아미노-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(1단계)
4-아미노-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온이 3-아미노피리딘-2-카르보니트릴로부터 시작하는 문헌 과정에 따라 합성되었다.
2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(2단계)
3-브로모부탄-2-온을 1-브로모-4-메틸-펜탄-2-온으로 대체하는 실시예 70의 3단계의 과정에 따라 표제 실시예를 준비했다.
담황색 고체(47%)
UPLC-MS [M + H]+ = 243.05
실시예 72
6-[(4-메틸페닐)메틸]-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠을 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠으로 대체하는 실시예 70의 2단계의 과정에 따라 표제 실시예를 준비했다.
담황색 고체(41%)
UPLC-MS [M + H]+ = 347.16
실시예 73
6-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(2-메틸프로필)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
4-아미노-7-브로모-1-[(4-클로로페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(1단계)
NaH(60mg, 1.2당량) 및 4-아미노-7-브로모-1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(실시예 70 - 1단계, 300mg, 1.0 당량)을 건조 Schlenk 플라스크에 넣고 DMF(8 mL)로 희석했다. 반응혼합물을 r.t. 30분 동안 교반했다(투명 적색의 황색 슬러리). 다음, DMF(4 mL)에 녹인 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(333 mg, 1.3 당량) 용액을 적가하고 반응물을 실온으로 냉각하고 30분 뒤 여과했다. 다음, 물(50 mL)을 여과액에 첨가하고 밤새 실온에서 교반했다. 이 고체를 여과로 수집하고 DCM(2x5 mL)으로 세척했다.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.37(m, 4H).
8-브로모-6-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(2단계)
DMA(4.5 mL)내 4-아미노-7-브로모-1-[(4-클로로페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(250 mg, 1 eq.)의 용액에 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온(134.60 μL, 2 eq.)을 첨가했다. 이 혼합물을 150℃에서 75분 동안 마이크로파 조사하에 교반했다. 물을 첨가하고 생성된 에멀젼을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다.
6-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(2-메틸프로필)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(3단계)
1,4-디옥산(1mL)내 8-브로모-6-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(60 mg, 1 eq), Xantphos(9.3mg, 0.12eq), 탄산세슘(88mg, 2eq) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(13.3mg, 1eq)의 용액이 소닉 배스에서 탈기되고 격막이 장착된 반응기에서 아르곤으로 세정되었다. 이어서 팔라듐 아세테이트를 첨가하고 반응혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고 원료를 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 결합된 부분들을 감압하에 건조시키고 생성된 잔류물을 결정화(디에틸 에테르/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(48 mg, 수율 76.9%).
HPLC-MS [M + H]+ = 463.9
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.88(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.28(d, 1H), 5.44(s , 2H), 4.86(s, 4H), 4.11(s, 4H), 2.64(dd, 2H), 2.23(dq, 1H), 1.01(d, 6H).
실시예 70-대체 과정
6-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-2,3-디메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2와 같은 실시예 70을 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나 1단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠으로, 2단계에서 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 3-브로모부탄-2-온으로, 3단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 옥세탄-3-일메탄아민으로 대체했다(수율 60%).
UPLC-MS [M + H]+ = 450.39
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(d, 1H) 6.61-6.71(m, 2H) 6.48(d, 2H) 6.40-6.45(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.60(dd, 2H) 4.24(t, 2H) 3.70(s, 6H) 3.35(dd, 2H) 2.96-3.12(m, 1H) 2.58(s, 3H) 2.21(s, 3 H)
실시예 74
6-1(3,5-디메톡시페닐)메틸]-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2와 같은 실시예 74가 실시예 73의 과정에 따라 준비되었으나 1단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠으로, 3단계에서 2-옥사-6-아자스피[3,3]헵탄을 모르폴린으로 대체했다헵탄(수율 49%).
UPLC-MS [M + H]+ = 478.30
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35(d, 1H) 7.57(s, 1H) 6.89(d, 1H) 6.41-6.48(m, 2H) 6.33-6.41(m, 1H) 5.43(s, 2 H) 3.81-3.93(m, 4 H) 3.76(s, 6 H) 3.14-3.27(m, 4 H) 2.67(d, 2 H) 2.24(dquin, 1 H) 1.02(d , 6H)
실시예 75
6-1(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2와 같은 실시예 75가 실시예 73의 과정에 따라 준비되었으나, 1단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 2-(브로모메틸)-5-클로로-1,3-디플루오로벤젠으로, 3단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 모르폴린으로 대체했다(수율 28%).
HPLC-MS [M + H]+ = 487.9
1HNMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.32(d, 1H), 7.53(s, 1H), 6.96(m, 2H), 6.87(d, 1H), 5.59(s, 2H), 3.89(dd, 4H), 3.26(dd, 4H), 2.62(d, 2H), 2.27-2.12(m, 1H), 0.98(d, 6H).
실시예 76, 77
6-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-2-에틸-3-메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
및
6-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-3-에틸-2-메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 76, 77이 실시예 70의 과정에 따라 제조되었지만 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모펜탄-3-온으로 대체했다(수율 33%).
예비 HPLC 정제로 7.2 mg의 실시예 76 및 5.2 mg의 실시예 77을 제공했다.
실시예 76
HPLC-MS [M + H]+ = 464.7
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.02(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.39(s, 3H), 5.35(s, 2H), 4.91-4.74(m, 2H), 4.40(t, 2H), 3.77(s, 6H), 3.41(d, 2H), 3.17-3.08(m, 1H), 2.78-2.65(m, 5H), 1.33(t, 3H).
실시예 77
HPLC-MS [M + H]+ = 464.7
NMR:¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d4) δ ppm 8.04(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.39(s, 3H), 5.37(s, 2H), 4.91-4.77(m, 2H) , 4.41(t, 2H), 3.77(s, 6H), 3.43(d, 2H), 3.13(m, 3H), 2.37(s, 3H), 1.30(t, 3H).
실시예 78
6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 78을 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나 2단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠으로, 3단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 모르폴린으로 대체했다(수율 67%).
UPLC-MS [M + H]+ = 448.40
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.36(d, 1H) 7.58(s, 1H) 7.23(d, 2H) 6.85-6.97(m, 3H) 5.45(s, 2H) 3.84-3.92(m, 4H) 3.81(s, 3H) 3.16-3.27(m, 4H) 2.69(d, 2H) 2.24(dquin, 1H) 1.02(d, 6H).
실시예 79
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 79를 실시예 70의 과정에 따라 준비하였으나 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로, 4단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 모르폴린으로 대체했다(수율 56%).
HPLC-MS [M + H]+ = 477.9
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.30(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.41-6.34(m, 3H), 5.34(s, 2H), 3.86-3.80(m, 4H) , 3.74(s, 5H), 3.15(dd, 4H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.70(d, 3H), 1.37(d, 6H).
실시예 80
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[4-(히드록시 아세틸)피페라진-1-일]-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 80을 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나, 1단계에서 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시-벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-클로로-벤젠으로, 3단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 2-히드록시-1-피페라진-1-일에타논으로 대체했다(수율 16%).
HPLC-MS [M + H]+ = 535.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.40(s, 3H), 5.44(s, 2H), 4.23(s , 2H), 3.84(t, 2H), 3.77(s, 6H), 3.54(s, 1H), 3.46(t, 2H), 3.28(dt, 4H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.23( dt, 1H), 1.01(d, 6H).
실시예 81
6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 81을 실시예 70의 과정에 따라 준비하였으나 4단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 옥세탄-3-일메틸아민으로 대체했다(수율 27.5%).
HPLC-MS [M + H]+ = 462.1
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.13(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.36(s, 2H), 6.31(d, J = 2.1Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.83(s, 4H), 4.08(s, 4H), 3.75(s, 6H), 2.66(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 82
6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 82를 실시예 70의 과정에 따라 준비하였으나 4단계에서 모르폴린을 옥세탄-3-일메틸아민으로 대체했다(수율 16.6%).
HPLC-MS [M + H]+ = 450.1
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.30(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.39(q, 3H), 5.37(s, 2H), 3.90-3.83(m, 4H), 3.76(s, 6H), 3.24-3.16(m, 4H), 2.70(d, 3H), 2.37(d, 3H).
실시예 83
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 83이 실시예 70의 과정에 따라 제조되었지만 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모-4-메틸-펜탄-3-온으로 대체했다(수율 19.7%).
HPLC-MS [M + H]+ = 478.6
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.15(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.37(s, 3H), 5.34(s, 2H), 4.82(dd, 2H), 4.39(t , 2H), 3.76(s, 6H), 3.39(d, 2H), 3.21-3.08(m, 3H), 2.70(s, 3H), 1.40(d, 6H).
실시예 84
8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 84가 실시예 70의 과정에 따라 준비되었으나 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로 대체하고 4단계에서 1-피페라진-1-일에타논을 옥세탄-3-일메틸아민으로 대체했다(수율 49%).
HPLC-MS [M + H]+ = 519.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.34(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.39(s, 3H), 5.37(s, 2H), 3.77(m, 8H), 3.64(t , 2H), 3.30(d, 2H), 3.18(t, 2H), 3.16-3.10(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.41(d, 6H).
실시예 85
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 85를 실시예 70의 과정에 따라 준비하였으나 4단계에서 4-메톡시피페리딘을 옥세탄-3-일메틸아민으로 대체했다.
HPLC-MS [M + H]+ = 478.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.36(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.43-6.36(m, 3H), 5.36(s, 2H), 3.77(s, 6H), 3.57-3.40(m, 5H), 3.39(m, 3H), 3.13(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.93(m, 2H).
실시예 86
5-(3,5-디메톡시벤질)-8,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]프테리딘-6(5H)-온
3-클로로-5-모르폴리노피라진-2-카르보니트릴(1단계)
1ml의 건조 THF에 녹인 모르폴린(12.5mg, 0.144mmol) 및 DIPEA(27.9mg, 0.216mmol)의 혼합물에 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴(24.9mg, 0.144mmol) 두 부분을 첨가했다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 유기층을 1M HCl 용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 원료 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
3-[(3,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피라진-2-카르보니트릴(2단계)
,4-디옥산(1 ml)내 3-클로로-5-모르폴리노피라진-2-카르보니트릴(31mg, 0.138mmol), DIPEA(21.4 mg, 0.166mmol) 및 (3,5-디메톡시페닐)메탄아민(1.2당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 원료 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
4-아미노-1-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노프테리딘-2-온(3단계)
건조 THF(1ml)내 3-[(3,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피라진-2-카르보니트릴(22mg, 0.142mmol)의 빙냉 용액에 트리코로아세틸이소시아네이트(1.5eq.)를 적가했다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 기질의 완전한 전환이 관찰될 때까지 교반을 계속 하였다(TLC, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트). 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(1ml)을 조심스럽게 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 NH3(2ml)의 7.7M 메탄올 용액으로 희석하고 실온에서 밤새 교반했다. 석출된 백색 고체를 여과하고 빙냉 메탄올로 세척하고 감압하에 건조시켰다(수율 12%).
5-(3,5-디메톡시벤질)-8,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]프테리딘-6(5H)-온(4단계)
DMA(0.5 mL)내 4-아미노-1-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노프테리딘-2-온(50 mg, 1 eq.)의 용액에 3-브로모부탄-2-온( 26.7 μL 2 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 150℃에서 75분 동안 마이크로파 조사하에 교반했다. 물을 첨가하고 생성된 에멀젼을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압하에 건조시키고 원하는 생성물을 예비 TLC를 통해 분리했다(수율 20%).
HPLC-MS [M + H]+ = 451.1
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.07(s, 1H), 6.51(d, 2H), 6.35(d, 1H), 5.45(s, 2H), 3.84-3.79(m, 4H), 3.74(s, 6H), 3.71-3.66(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.32(s, 3H).
실시예 87
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 87이 실시예 70의 과정에 따라 준비되었으나 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로, 4단계에서 옥세탄-3-일메틸아민을 4-메톡시피페리딘으로 대체했다(수율 31%).
HPLC-MS [M + H]+ = 506.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.33(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.45-6.34(m, 3H), 5.36(s, 2H), 3.76(s, 6H), 3.53-3.41(m, 3H), 3.39(s, 3H), 3.18-3.04(m, 3H), 2.72(s, 3H), 1.94(t, 2H), 1.76-1.64(m, 2H), 1.39(d , 6H).
실시예 88
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 88이 실시예 70의 과정에 따라 제조되었지만 3단계에서 3-브로모부탄-2-온을 2-브로모-4-메틸-펜탄-3-온으로, 4단계에서 옥세탄-3-일메틸아민을 3-(메톡시메틸)아제티딘으로 대체했다(수율 16%).
HPLC-MS [M + H]+ = 492.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.84(d, 1H), 6.38(s, 3H), 6.30(d, 1H), 5.32(s, 2H), 3.99(t, 2H), 3.85-3.66(m, 8H), 3.60(d, 2H), 3.41(s, 3H), 3.13-2.97(m, 2H), 2.70(s, 3H), 1.39(d, 6H).
실시예 89
6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 89를 실시예 73의 과정에 따라 준비하지만, 1단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠으로, 2단계에서 1-클로로-4-메틸-펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로, 4단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 모르폴린으로 대체했다(수율 21%).
UPLC-MS [M + H]+ = 448.32
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35(br d, 1H) 7.17-7.25(m, 2H) 6.87-6.98(m, 2H) 6.82(d, 1H) 5.39(s, 2 H) 3.83-3.94(m, 4H) 3.81(s, 3H) 3.20(dd, 4H) 3.10-3.17(m, 1H) 2.74(s, 3H) 1.42(d, 6H).
실시예 90
6-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 90이 실시예 73의 과정에 따라 제조되었지만 2단계에서 1-클로로-4-메틸-펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸-펜탄-3-온으로, 4단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 모르폴린으로대체했다(49.6% 수율).
HPLC-MS [M + H]+ = 452.5
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.32(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.69(d, 1H), 5.39(s, 2H), 3.90-3.81(m, 4H), 3.22-3.13(m, 4H), 3.13-3.02(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.39(d, 6H).
실시예 91
6-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c ]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 91을 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나 2단계에서 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로 대체했다(수율 24%).
HPLC-MS [M + H]+ = 464.5
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.85(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.22(d, 1H), 5.38(s, 2H), 4.86(s , 4H), 4.09(s, 4H), 3.10(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.39(d, 6H).
실시예 92
6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 92를 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나 2단계에서 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로, 4단계에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 3-(메톡시메틸)아제티딘으로 대체했다(수율 5%).
UPLC-MS [M + H]+ = 462.27
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) □ 7.85(d, 1H) 7.21(d, 2H) 6.79-7.00(m, 2H) 6.26-6.42(m, 1H) 5.34(s, 2H) 4.00(t, 2H) 3.80(s, 3H) 3.69-3.78(m, 2H) 3.61(d, 2H) 3.41(s, 3H) 2.95-3.20(m, 2H) 2.72(s, 3시간) 1.40(일, 6시간)
실시예 93
6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 93이 실시예 73의 과정에 따라 준비되었으나, 1단계에서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠으로, 2단계에서 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로 대체했다(수율 45%).
UPLC-MS [M + H]+ = 460.38
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) □ 7.76(d, 1H) 7.25-7.38(m, 2H) 6.86-6.94(m, 2H) 6.62(d, 1H) 5.36(s, 2H) 4.72(s, 4H) 4.11(s, 4H) 3.72(s, 3H) 3.05(spt, 1H) 2.78(s, 1H) 2.61(s, 3H) 1.24(d, 5H)
실시예 94
6-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온
표 2에 예시된 실시예 94를 2단계까지 실시예 73의 과정에 따라 준비하였으나 1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 2-브로모-4-메틸펜탄-3-온으로 대체했다. 4단계는 아래와 같이 수행되었다.
6-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(4단계)
이 반응은 2개의 챔버 플라스크에서 수행되었다. 8-브로모-6-(4-클로로벤질)-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온(50mg, 0.112mmol), 피페리딘-4-올(13.6mg, 0.135mmol), 크산트포스(3.2mg, 0.006mmol) 및 탄산세슘(109.6mg, 0.337mmol)을 챔버 A에 넣고 아르곤 분위기에서 톨루엔(1ml)으로 희석했다. 메탄설포닐 클로라이드(77mg, 0.673mmol) 및 포름산(31mg, 0.673mmol)을 챔버 B에 넣고 아르곤 분위기에서 톨루엔(0.6ml)으로 희석했다. 플라스크를 비우고 3주기의 아르곤으로 다시 채웠다. 팔라듐 아세테이트(1.3 mg, 0.006 mmol)를 챔버 A에 첨가하고 플라스크를 밀봉했다. 톨루엔에 녹인 TEA(136 mg, 1.346 mmol) 용액을 챔버 B에 주입했다. 격렬한 반응이 일어났다. 이 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 다음 밤새 100℃에서 가열했다. 원하는 생성물을 pTLC(5% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 분리했다.(수율 39.7%).
HPLC-MS [M + H]+ = 494.8
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35-7.29(m, 2H), 7.19(d, 2H), 5.44(s, 2H), 4.20-3.89(m, 3H), 3.55-3.38(m, 2H), 3.18-3.02(m, 2H), 2.74(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.38(d, 6H).
실시예 95
6-(4-클로로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-옥소-2-(프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복사미드.
표 2에 예시된 실시예 95를 실시예 94의 과정에 따라 준비하였으나 4단계에서 피페리딘-4-올을 2-아미노에탄올로 대체했다.(수율 13%)
HPLC-MS [M + H]+ = 454.7
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.86(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.25(d, 2H), 5.45(s, 2H), 3.86(s , 2H), 3.66(s, 2H), 3.20-3.04(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.35(d, 6H).
실시예 96
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
메틸 5-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리딘-2-카르복시레이트(1단계)
60ml의 아세토니트릴에 녹인 메틸 3-플루오로-5-브로모피리딘-2-카르복시레이트(3.0g, 12.82mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(2.286g, 2.17mL, 16.66mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민(3.313g , 4.39 mL, 25.64 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 아세토니트릴을 진공에서 제거했다. 원료를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기용액을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발건조시켰다. 백색 분말로서의 메틸 5-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리딘-2-카르복시레이트 4.33g을 수집하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(2단계)
35ml의 DCM내 메틸 5-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리딘-2-카르복시레이트의 교반된 용액에 2,2,2-트리클로로아세틸 이소시아네이트(7.12mmol, 0.85ml, 1.34g)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이어서 용매를 증발시키고 나트륨 메톡사이드(11.8 g, 12.4 ml, 54.4 mmol)를 첨가했다. 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 물과 빙초산을 완전히 용해될 때까지 첨가했다(pH=4-5). 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고(3회) 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 1.96 g의 7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온을 수집하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
7-브로모-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(3단계)
질소 분위기에서, POCl3(16.090 g, 9.63 mL, 104.9 mmol)내 7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(0.475g, 1.311mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.508g, 0.673mL, 3.93 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 1,4-디옥산으로 희석하고 혼합물을 증발시켰다(3회). 원료 다크 오일로서 7-브로모-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온 500mg을 수집하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
8-브로모-3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(4단계)
1,4-디옥산 40ml내 7-브로모-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(2.89g, 7.593mmol) 및 2,2-디메틸프로판이드라지드(1.764g , 15.19 mmol)를 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 다음, 물과 에틸 아세테이트를 첨가했다. 두 상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발건조시켰다. 원료를 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:9의 구배를 사용하여 Biotage Isolera One, 카트리지 유형 SNAP50로 정제했다. 원하는 생성물 1.1g을 담황색 분말로 수집했다.
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(5단계)
마이크로파 바이알로, 1,4-디옥산(2ml)내 8-브로모-3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(155mg, 0.35mmol) 및 모르폴린(45.80mg, 45.8μl, 0.5257mmol)의 용액을 질소로 세정했고; 5분 후 팔라듐(II)아세테이트(15.73mg, 0.07mmol), 크산트포스(81.11mg, 0.140mmol) 및 탄산세슘(228.4mg, 0.70mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 모래조에서 80℃로 4시간 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2개의 액상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다(2회). 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 원료 잔류물을 에틸 아세테이트 100% 내지 에틸 아세테이트:메탄올 9:1의 구배를 사용하여 Biotage Isolera One, 카트리지 유형 SNAP25로 정제했다. 수집된 부분들을 수성 중탄산암모늄 완충액:아세토니트릴 8:2 내지 1:1의 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 더 정제했다. 15mg의 3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온을 백색 분말로 수집했다.
UPLC-MS [M + H]+ = 449.26
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.90(m, 2H), 5.45(s, 2H), 3.73-3.79(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.31-3.34(m, 4H), 1.58(s, 9H).
실시예 96-대체 과정
3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르복사미드(1단계)
DMSO(400 mL)내 3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노-피리딘-2-카르보니트릴(실시예 1, 2단계, 46.24 mmol, 15g)의 빙욕 냉각 용액에 1M 수산화나트륨 용액(27.74 mL)을 과산화수소(30-35%)(55.49 mmol, 5.67 mL)에 의해 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이어서 물과 EtOAc를 첨가하고, 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 원료 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르복사미드(12g)를 얻고 갈색 고체로 분리했다. 수율:75%.
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(2단계)
질소분위기에서 무수 THF(30mL)내 3-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르복사미드(7.6mmol, 2.6g) 용액에 수산화나트륨(7.6mmol, 0.30g)을 첨가하고 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 0-4℃에서 냉각시키고 에틸 클로로포메이트(38mmol, 3.6mL)를 점적했다. 반응혼합물을 9시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 60% 수산화나트륨(1.5g)을 첨가하고, 반응을 추가로 6시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 0-4℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하고 pH를 약 8-9로 조절했다. 침전물을 여과하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(4.89mmol, 1.8g)을 얻었으며 더이상 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 수율:64%
대체 제조:1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(2단계)
이 중간체는 모르폴린과의 Buchwald 반응에 의해 주요 과정의 5단계에서 설명된대로 7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(실시예 96 주요 과정의 3단계)으로부터 대안으로 제조되었다.
4-클로로-1-[(4-4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(3단계)
에틸디이소프로필아민(1.15mL)내 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(2.24mmol, 834mg)의 현탁액에 POCl3(10mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 액체를 증발시키고, 디옥산으로 헹구고 증발시켜 4-클로로-1-[(4-4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온을 얻었고 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(4단계)
디옥산(15 mL)내 4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘-2-온(0.87 g, 2.224 mmol) 용액에 2-메틸프로판히드라지드(0.4543g, 4.448mmol)를 첨가하고, 반응혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 용매를 증발건조시켜 원료를 얻고, 이를 10:0 내지 8:2의 EtOAc-MeOH 구배로 용리하는 자동 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 97, 335mg를 얻었다. 수율 34%.
UPLC-MS [M + H]+ = 449.05
실시예 97-100, 102-105, 108이 실시예 96의 과정, 즉 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온이나 (비슷하게 준비된) 1-[(4-클로로페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온에서 시작하는 대체과정을 따라 그리고 (시중에서 구입하거나 문헌에 공개된 방법으로 합성된) 적당한 히드라지드를 이용해 피발로일 히드라지드 대신에 4단계에서 제조된다.
실시예 97
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
2-메틸프로판히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 507.10
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.37(d, 1H), 7.22(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.83(d, 1H), 5.38(s, 2H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.88(dd, 4H), 3.82(s, 3H), 3.29-3.19(m, 4H), 1.56-1.52(m, 6H).
실시예 98
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)아세토히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 507.36
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.38(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.95-6.88(m, 2H), 6.85(d, 1H), 5.40(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.98(dt, 2H), 3.96-3.82(m, 5H), 3.82(s, 3H), 3.56-3.41(m, 2H), 3.26(dd, 4H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.79-1.64(m, 2H).
실시예 99
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
2-메틸프로판히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 439.05
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.36(d, 1H), 7.40-7.31(m, 2H), 7.20(d, 2H), 6.68(d, 1H), 5.39(s, 2H), 3.99(m, 1H), 3.90-3.79(m, 4H), 3.26-3.14(m, 4H), 1.53(d, 6H).
실시예 100
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(피리딘-3-일메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
3-pyridylacetohydrazide에서.
HPLC-MS [M + H]+ = 488.02
실시예 102
6-(4-클로로벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
1-메틸시클로프로판카르보히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 451.07
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35(d, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 6.68(d, 1H), 5.41(s, 2H) , 3.91-3.81(m, 4H), 3.25-3.16(m, 4H), 1.38-1.25(m, 5H), 0.98-0.91(m, 2H).
실시예 103
2-[6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-일]-N-(프로판-2-일)아세트아미드
3-히드라지닐-3-옥소-N-(프로판-2-일)프로판아미드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 496.1
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.39-8.35(m, 1H), 7.35(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.30(brs, 1H), 5.37(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.15-4.06(m, 1H), 3.86(t, 4H), 3.23(t, 4H), 1.17(d, 6H).
실시예 104
6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
3-메틸부탄히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 449.26
실시예 105
6-(4-클로로벤질)-3-[(2-히드록시피리딘-3-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
3-(2-히드록시피리딜)아세토히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 504.00
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 12.00(br, 1H), 8.38(d, 1H), 7.46(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.20(t, 1H), 5.50(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.88-3.82(m, 4H), 3.28-3.21(m, 4H).
실시예 108
6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
3-메틸부탄히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 453.87
실시예 101
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민 대신 3,5-디메톡시페닐메탄아민을 사용하고 4단계에서 2,2-디메틸프로판히드라지드 대신 아세토히드라지드를 사용하여 실시예 96 표준 과정에서 설명된대로 제조되었다.
HPLC-MS [M + H]+ = [M + H]+ = 437.28
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.37(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.41(d, 2H), 6.37(t, 1H), 5.46(s, 2H), 3.90-3.81(m, 4H), 3.74(s, 6H), 3.31-3.21(m, 4H), 2.65(s, 3H).
실시예 106
6-(4-클로로벤질)-3-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
디옥산(0.608mmol, 237mg)내 유사체(0.608mmol, 237mg)에 대해 전술한 바와 같이 제조된 4-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-온의 용액(5 mL)에 2-(2-메틸-3-피리딜)아세토히드라지드(0.67 mmol, 88 mg)를 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 THF(5mL)에 용해시키고 Burgess 시약(0.217g, 1.5 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 밤새 실온으로 교반하고 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 용매를 증발건조시켜 원료를 얻었다. 원료를 10:0 내지 8:2까지의 EtOAc-MeOH 구배로 용리하는 자동 플래시 크로마토그래피(Biotage-Isolera Dalton)를 통해, 그리고 8:2 내지 2:8의 H2O-ACN 구배로 용리하는 SNAP30-C18 카트리지로 정제하여, 6-(4-클로로벤질)-3-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4 ]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 41mg을 얻었다. 수율 14%.
HPLC-MS [M + H]+ = 502.10
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.40(dd, 1H), 8.36(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.39-7.31(m, 2H), 7.14(d, 2H), 7.06(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 5.33(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.85(dd, 4H), 3.21(dd, 4H), 2.71(s, 3H).
실시예 106에 기재된 동일한 과정에 의해, 히드라지드를 2-(2-메틸-3-피리딜)아세토히드라지드로 대체하여 아래 실시예 107, 109, 110을 준비했다.
실시예 107
6-(4-클로로벤질)-3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4 ]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
2-에틸피라졸-3-카보히드라지드로부터.
HPLC-MS [M + H]+ = 491.10
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.38(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.20(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.32(q, 2H), 3.91-3.80(m, 4H), 3.25-3.19(m, 4H), 1.57(t, 3H).
실시예 109
6-(4-클로로벤질)-3-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4 ]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
1-에틸피라졸-3-카보히드라지드로부터.
HPFC-MS [M + H]+ = 491.12
실시예 110
6-(4-클로로벤질)-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
3,5-디메틸이속사졸-4-카르보히드라지드로부터.
HPFC-MS [M + H]+ = 492.05
실시예 111
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
5-브로모-2-이소프로폭시카르보닐피리딘-3-카르복실 산(1단계)
150ml의 이소프로판올에 녹인 3-브로모푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온(15.2g, 66.67mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다. 투명한 갈색 용액이 얻어졌다. 용매를 제거하여 건조시키고 원료를 디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 실시예 13.7g을 얻었다(수율:71%).
이소프로필 5-브로모-3-[2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-3-옥소-프로판오일]피리딘-2-카르복시레이트(2단계)
무수 DMF(10ml)내 5-브로모-2-이소프로폭시카르보닐피리딘-3-카르복실 산(1g, 3.5mmol)의 용액에 카르보디이미다졸(732mg, 4.5mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트(628 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각하고 NaH(487 mg, 4.5 mmol, 60% 오일 현탁액)를 4 부분으로 첨가했다. 반응혼합물을 반응이 완료될 때까지 -25℃에서 1시간 동안, 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 75ml의 물로 급냉시키고 2M HCl로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출했다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물 2g을 얻었다(수율 66%).
5-브로모-3-[2-(4-클로로페닐)아세틸]피리딘-2-카르복실 산(3단계)
디옥산(75ml)내 이소프로필 5-브로모-3-[2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-3-옥소-프로판오일]피리딘-2-카르복시레이트(1.5g, 3.45mmol) 용액에 6M HCl(8ml)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 아세트산 나트륨으로 중화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4'에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발건조시켰다. 원하는 실시예 906mg을 얻었다(수율 74%).
3-브로모-5-[(4-클로로페닐)메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온(4단계)
20ml의 에탄올내 5-브로모-3-[2-(4-클로로페닐)아세틸]피리딘-2-카르복실 산(906mg, 2.7mmol)의 용액에 히드라진 일수화물(203mg, 4.1mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반했다. 에탄올을 증발시키고 원료를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발건조시켰다. 원료를 0:100 내지 100:0으로 시작하는 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 350 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율 37%).
3-브로모-8-클로로-5-[(4-클로로페닐)메틸]피리도[2,3-d]피리다진(5단계)
3-브로모-5-[(4-클로로페닐)메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온(760 mg, 2.17 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(840.5 mg, 1.11 ml, 6.50 mmol)을 POCl3(26.590g, 15.9ml, 173.4mmol)이 담긴 건조 플라스크에 넣었다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 1,4-디옥산으로 희석하고 혼합물을 증발시켰다(3회 반복). 암색 오일로서 2.5 g의 목적 생성물이 수득되었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
8-브로모-3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(6단계)(실시예 112)
1,4-디옥산(20 ml)내 3-브로모-8-클로로-5-[(4-클로로페닐)메틸]피리도[2,3-d]피리다진(760 mg, 2.06 mmol) 및 2,2-디메틸프로판히드라지드(717.7 mg, 6.18mmol) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 무수물로 건조하고, 여과하고 증발건조시켰다. 수득된 원료를 석유 에테르:에틸 아세테이트 1:1 내지 에틸 아세테이트 100%까지의 구배로 용리하는 Biotage Isolera One, 카트리지 유형 SNAP50으로 정제했다. 실시예 136 560 mg을 주황색 분말로 수집했다(수율:63%).
UPLC-MS [M + H]+ = 430.16-432.23
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(d, 1H) 8.98(d, 1H) 7.42(s, 4H) 4.65(s, 2H) 1.43(s, 9H)
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(7단계)
마이크로파 바이알에서, 1,4-디옥산(2ml)내 8-브로모-3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(50 mg, 0.116mmol) 및 모르폴린(15.17mg, 0.17mmol) 용액을 N2로 세정하고; 5분 후 팔라듐(II)아세테이트(5.212mg, 0.023mmol), 크산트포스(26.87mg, 0.0464mmol) 및 탄산세슘(75.65mg, 0.232mmol)을 첨가하고 혼합물을 모래조에서 80℃로 2시간 가열했다. 그 다음 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2개의 액상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 원료 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 100:0 내지 에틸 아세테이트-메탄올 80:20의 구배를 사용하여 Biotage Isolera One, 카트리지 유형 SNAP 10로 정제했다. 수집된 부분은 황색 분말로서 원하는 생성물 24 mg을 제공하고, 이를 7:3에서 시작하는 NH4HCO3 완충액-MeCN 내지 NH4HCO3 완충액-MeCN 3:7의 구배를 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제했다. 11 mg의 실시예 137을 황색 분말로 수집했다.(수율:21%).
UPLC-MS [M + H]+ = 437.28
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.88(d, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.23(d, 2H), 4.46(s, 2H), 3.89-3.98( m, 4H), 3.27-3.36(m, 4H), 1.62(s, 9H).
실시예 113-115, 117, 137(표 3)을 실시예 111의 과정으로 준비했으나 2단계에서 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-메틸페닐)아세테이트로 대체하고, 6단계에서 (문헌에 공개된 방법으로 합성되거나 시중에서 구입한) 2,2-디메틸프로판히드라지드를 2-시클로헥실아세토히드라지드나 아세토히드라지드나 2-메틸프로판히드라지드로 치환했다. 7단계에서 모르폴린을 (시중에서 구입한) 적당한 아민으로 대체했다.
실시예 113
N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-(4-메틸벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민
황색 고체. 수율:8%.
UPLC-MS [M + H]+ = 440.28
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.73-8.57(m, 1H), 7.21-7.03(m, 5H), 4.42(s, 2H), 3.59(t, 2H), 3.38(d, 3H) , 3.28(t, 2H), 2.84(s, 3H), 2.31(s, 3H).
실시예 114
3-메틸-6-(4-메틸벤질)-N-(옥세탄-3-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민
수율:10%.
UPLC-MS [M + H]+ = 375.25
¹H NMR(400MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52(d, 1H), 7.46-6.85(m, 5H), 4.79(dd, 2H), 4.53(s, 2H), 4.42(t, 2H), 3.45(d, 2H), 3.13(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 115
6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:4%.
UPLC-MS [M + H]+ = 403.46
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.83(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.16(q, J = 8.2Hz, 4H), 4.45(s, 2H), 4.03-3.80(m , 4H), 3.71(dt, 1H), 3.35-3.14(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.60(d, 6H).
실시예 117
6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:6%.
UPLC-MS [M + H]+ = 459.1
표 3에 예시된 실시예 116 및 118-121이 실시예 111의 과정에 따라 제조되었지만, 2단계에서 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트를 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트로 대체하고 6단계에서 2,2-디메틸프로판이드라지드를 (시중에서 구입하거나 문헌에 공개된 방법으로 합성한) 적당한 히드라지드로 치환했다. 7단계에서 모르폴린은 적당한 아민으로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계를 참조하면 된다.
실시예 116 :
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:5%.
UPLC-MS [M + H]+ = 463.2
실시예 118
6-(3,5-디메톡시벤질)-N-(2-메톡시에틸)-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b ]피리다진-8-아민
수율:5%.
UPLC-MS [M + H]+ = 451.3
실시예 119
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(프로판-2-일옥시)메틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:18%.
UPLC-MS [M + H]+ = 479.2
실시예 120
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4 ]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:17%.
UPLC-MS [M + H]+ = 447.2
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.88(d, 1H), 7.46(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.44(d, 2H), 6.38(t, 1H), 5.71-5.63(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.01-3.86(m, 4H), 3.76(s, 6H), 3.39-3.22(m, 4H), 2.51(s, 3H).
실시예 121
6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:9%.
UPLC-MS [M + H]+ = 477.2
표 3에 예시된 실시예 122-125, 130이 실시예 111의 과정에 따라 준비되었으나 2단계에서 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로 대체하고, 6단계에서 적당한 히드라지드로 2-디메틸프로판히드라지드(문헌에 공개된 방법으로 합성되거나 이용 가능한 공급 업체에서 구입)를 치환했다. 7단계에서 모르폴린이 적당한 아민(사용 가능한 공급 업체에서 구입)으로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계와 같다.
실시예 122
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4 | 트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:10%.
UPLC-MS [M + H]+ = 419.15
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.82(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.90-6.81(m, 2H), 4.41(s, 2H) , 3.95-3.84(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.31-3.16(m, 4H), 1.57(d, 6H).
실시예 123 :
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:31%.
UPLC-MS [M + H]+ = 433.08
실시예 124
6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진
수율:30%.
UPLC-MS [M + H]+ = 447.17
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.82(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.18(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.40(s, 2H), 3.96-3.83(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.33-3.19(m, 4H), 1.63(s, 9H).
실시예 125
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 475.14
실시예 130 :
6-(4-메톡시벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d ][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:6%.
UPLC-MS [M + H]+ = 487.11
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.33(d, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.89-6.83(m, 2H), 4.87(s, 4H) , 4.37(s, 2H), 4.17(s, 4H), 3.94(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.46-3.32(m, 2H), 3.16(d, 2H), 2.34-2.23(m , 1H), 1.75-1.43(m, 4H).
실시예 137
3-(시클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:26%.
UPLC-MS [M + H]+ = 457.10
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.83(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.16(q, 4H), 4.44(s, 2H), 3.97-3.84(m, 4H), 3.32-3.22(m, 4H), 3.14(d, 2H), 2.34(s, 3H), 2.06(ddd, 1H), 1.74(m, 6H), 1.23-1.07(m, 4H)
실시예 125의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제의 부산물로 실시예 134의 화합물을 얻었다.
실시예 134
(4-메톡시페닐)[8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]메탄온
수율:4%.
UPLC-MS [M + H]+ = 489.23
표 3에 예시된 실시예 126-129, 132 및 133, 138, 140이 실시예 111의 과정에 따라 준비되었지만, 6단계에서 2,2-디메틸프로파니드라지드를 적당한 히드라지드로 대체했다. 7단계에서 모르폴린이 적당한 아민으로 교체되었다. 보고된 수율은 마지막 단계에서 참조된다.
실시예 126
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:17%
UPLC-MS [M + H]+ = 479.08
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.85(d, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.20(d, 2H), 4.45(s, 2H), 4.02-3.83(m, 6H) , 3.45-3.32(m, 2H), 3.32-3.23(m, 4H), 3.15(d, 2H), 2.36-2.21(m, 1H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.57-1.39(m, 2H).
실시예 127
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
백색 분말. 수율:18%.
UPLC-MS [M + H]+ = 423.08
실시예 128 :
6-(4-클로로벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진
수율:16%.
UPLC-MS [M + H]+ = 451.12
실시예 129
6-(4-클로로벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
백색 분말. 수율:2%.
UPLC-MS [M + H]+ = 491.1
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.45-8.32(m, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 6.83(d, 1H), 4.87(s, 4H), 4.41(s, 2H), 4.20(s, 4H), 4.01-3.91(m, 2H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.13(d, 2H), 2.28-2.18(m, 1H) , 1.70-1.60(m, 2H), 1.57-1.43(m, 2H).
실시예 132
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1, 2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
수율:6%.
UPLC-MS [M + H]+ = 493.13
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.85(d, 1H), 7.37-7.29(m, 3H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.44(s, 2H), 4.05-3.97(m, 1H), 3.94-3.82(m, 5H), 3.44-3.21(m, 7H), 2.21-2.11(m, 1H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.41(dt, 3H).
실시예 133 :
6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b ]피리다진
수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 437.15
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.85(d, 1H), 7.34-7.28(m, 3H), 7.23-7.17(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.95-3.86(m, 4H), 3.29-3.22(m, 4H), 3.09(d, 2H), 2.45-2.27(m, 1H), 1.03(d, 6H).
실시예 138 :
tert-부틸{1-[3-tert-부틸-6-(4-클로로벤즈]일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]피페리딘-4-일}카르바메이트
황색 분말. 수율:49%.
UPLC-MS [M + H]+ = 550.27
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96(d, 1H) 7.75(d, 1H) 7.42(d, 3H) 6.88(br d, 1H) 4.60(s, 2H) 3.93-4.13(m, 3H) 3.53(s, 1H) 2.96-3.15(m, 2H) 1.81-1.95(m, 2H) 1.43(d, 20H)
실시예 140 :
1-[3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]피페리딘-4-올
백색 분말. 수율:3%.
UPLC-MS [M + H]+ = 451.24
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) 8.88(m, 1H) 7.32-7.39(m, 2H) 7.19-7.27(m, 2H) 4.45(m, 2H) 4.08-4.20(m, 1H) 4.03(m, 1H) 3.60-3.74(m, 2H) 3.20(m, 2H) 2.07(m, 1H) 1.65-1.79(m, 5H) 1.61(m, 8H)
실시예 131
(4-클로로페닐){8-(모르폴린-4-일)-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}메탄온
및
실시예 135
(4-클로로페닐){8-(모르폴린-4-일)-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}메탄올
위 화합물(표 3)이 실시예 111에 대해 설명된 과정을 따라 6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 합성을 시도하는 동안 부산물로서 분리되었지만, 6단계에서 2,2-디메틸프로판히드라지드가 3-테트라히드로피란-4-일프로판히드라지드로 대체되었다.
실시예 131
수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 507.11
¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm d 8.95(d, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 3.98-3.84(m , 6H), 3.45-3.24(m, 6H), 3.20-3.09(m, 2H), 1.95-1.77(m, 2H), 1.69-1.29(m, 5H).
실시예 135
수율:3%.
UPLC-MS [M + H]+ = 509.09
실시예 136
3-(시클로헥실메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
이 화합물은 실시예 112에 설명된 과정에 따라 준비되나, 1단계에서 3-브로모푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온을 푸로[3,4-b]피리딘-5,7-디온으로, 2단계에서 메틸 2-(4-메틸페닐)아세테이트를 2-(4-클로로페닐)아세테이트 메틸로, 6단계에서 2,2-디메틸프로판히드라지드를 적당한 히드라지드로 대체했다. 수율:27%.
UPLC-MS [M + H]+ = 372.4
실시예 139 :
1-[3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]피페리딘-4-아민
CHCl3(1 mL)내 실시예 138(60 mg, 0.109 mmol)의 빙욕 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(2.181 mmol, 248.7 mg, 0.168 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 그 후, 클로로포름과 과잉 TFA를 감압하에 제거했다. 2N NaOH 용액 및 DCM을 첨가하고, 두 상을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 실시예 139의 화합물 39mg을 황색 분말로 수집했다(수율:79%).
UPLC-MS [M + H]+ = 450.25
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96(d, 1H) 7.73(d, 1H) 7.33-7.49(m, 4H) 4.60(s, 2H) 3.90-4.05(m, 2H) 2.96-3.11(m, 2 H) 2.77-2.91(m, 1 H) 1.69-1.88(m, 4 H) 1.44(s, 9 H) 1.19-1.36(m, 2 H)
실시예 147
5-(3,5-디메톡시벤질)-9,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
5-브로모-2-(5,5-디메틸-4,6-디히드로-1H-피리미딘-2-일)피리딘-3-아민(1단계)
3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르보니트릴(500mg, 2.52mmol), 2,2-디메틸프로판-1,3-디아민(774mg, 7.57mmol) 및 DMAc(5ml)를 마이크로파 바이알에 넣었다. 바이알을 밀봉하고 반응물을 모래조에서 160℃로 가열하고 밤새 교반했다. 반응물을 rt로 냉각하고 물을 첨가하여 침전된 고체를 얻었다. 담황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 60℃ 오븐으로 건조하여 700 mg의 원하는 생성물(수율 98%)을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
3-브로모-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(2단계, 실시예 142)
5-브로모-2-(5,5-디메틸-4,6-디히드로-1H-피리미딘-2-일)피리딘-3-아민(700mg, 2.47mmol)을 15mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 카르보닐디이미다졸(481 mg, 2.96 mmol)을 첨가한 후 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 실온에서 냉각시켰다. 고체 침전물을 얻고, 여과하고 아세토니트릴로 세척했다. 황색 고체로 분리된 원료 생성물(700 mg, 수율 91%)을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
HPLC-MS [M + H]+ = 310.08.
3-브로모-5-(3,5-디메톡시벤질)-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-1(3단계, 실시예 146)
5 mL의 DMF 무수물내 3-브로모-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-]피리미딘-6-온(150 mg, 0.485 mml)의 용액에, 질소 분위기에서 NaH 60%(23.287 mg, 0.5822 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠(123.33 mg, 0.534 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 수득된 침전물을 여과하고 소량의 DMF로 세척했다. 여과액에 물을 첨가하여 생성된 고체를 얻었다. 원료 생성물을 DCM으로 분쇄하고 현탁액을 여과하여 120 mg의 원하는 생성물(수율 54%)을 담황색 고체로 얻고 정제없이 다음 단계에 사용했다.
HPLC-MS [M + H]+ = 460.58
5-(3,5-디메톡시벤질)-9,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(4단계)
마이크로파 바이알에서, 1,4-디옥산 3ml내 3-브로모-5-(3,5-dimethoxybenzyl)-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(120mg, 0.2613mmol)의 N2 및 모르폴린(34.14mg, 0.3919mmol)로 세정된 용액에, 5분 후 팔라듐(II)아세테이트(11.73 mg, 0.052 mmol), XantPhos(60.47 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘(170 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 150℃의 마이크로파 오븐에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 무수물로 건조하고, 용매를 증발시켜 5 내지 20%의 EtOAc/MeOH-NH3 구배로 용리된 자동 플래쉬 크로마토그래피(Isolera, SNAP 10)를 통해 정제된 원료를 얻었다. 원하는 생성물(70 mg)을 담황색 고체로 분리했다.(수율 57%).
UPLC-MS [M + H]+ = 466.32
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.49(d, 2H), 6.40(dd, 1H), 5.25(s, 2H), 3.70-3.76(m, 4H), 3.70(s, 6H), 3.62(s, 2H), 3.30-3.34(m, 4H), 3.27(s, 2H), 1.01(s, 6 H).
표 4에 예시된 실시예 141, 144-146 및 148-155의 아래 화합물들을 후술하는 것과 비슷한 방식으로 준비했다 :
실시예 141
9,9-디메틸-5-[(4-메틸페닐)메틸]-3-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
3-브로모-9,9-디메틸-5-(4-메틸벤질)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(1 단계)
표제 실시예를 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠을 사용하여 실시예 146의 화합물(실시예 147 - 3단계)로 합성하여 표제 실시예를 얻었다.
9,9-디메틸-5-[(4-메틸페닐)메틸]-3-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(2단계)
모르폴린을 적당한 아민으로 대체하여 실시예 147의 화합물의 과정에 따라 표제 실시예를 준비했다. 수율 11%.
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.97(d, 1H), 7.13(s, 4H), 6.28(d, 1H), 5.20(s, 2H), 4.76(dd, 2H), 4.34(t , 2H), 3.66(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.33(dd, 2H), 3.08(q, 1H), 2.32(s, 3H), 1.06(s, 6H).
HPLC-MS [M + H]+ = 491.9
실시예 144
5-(3,5-디메톡시벤질)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
4단계에서 모르폴린 대신 에탄올아민을 사용하여 실시예 147의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 표제 실시예를 합성했다. 수율 4%.
HPLC-MS [M + H]+ = 439.9
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.88(s, 1H), 6.41-6.32(m, 4H), 5.16(s, 2H), 3.75(s, 9H), 3.65(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.20(q, 2H), 1.06(s, 6H).
실시예 148
3-브로모-5-(4-클로로벤질)-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠 대신 1-클로로-4-(클로로메틸) 벤젠을 사용하여 실시예 146의 화합물(실시예 147 - 3단계)에 대해 기재된 바와 같이 표제 실시예를 합성했다. 수율 4%.
HPLC-MS [M + H]+ = 434.91
표 4에 예시된 실시예 143 및 149는 실시예 148의 화합물로부터 시작하여 실시예 147-4단계의 화합물에 대해 설명된 과정에 따라 제조되고 모르폴린을 적당한 아민(사용 가능한 공급 업체로부터 구입 함)으로 대체했다.
실시예 143
5-(4-클로로벤질)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[ 1,2-c]피리미딘-6-온
수율 11%.
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.31(d, 1H), 5.29(s , 2H), 3.88(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.49(s, 2H), 3.15(m, 3H), 1.16(s, 6H).
[M + H]+ = 413.9
실시예 149
5-(4-클로로벤질)-3-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 32%.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62(d, 1H) 7.38-7.47(m, 2H) 7.28-7.36(m, 2H) 6.26(d, 1H) 5.24(s, 2H) 3.94(t, 2H) 3.64(dd, 2H) 3.56(s, 2H) 3.50(d, 2H) 3.27(s, 3H) 3.22-3.26(m, 2H) 2.89-3.01(m , 1시간) 0.98(초, 6시간)
HPLC-MS [M + H]+ = 455.56
실시예 145
5-(3,5-디메톡시벤질)-9-메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
3-브로모-9-메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(1단계) .
표제 실시예는 1단계-실시예 147에서 2,2-디메틸프로판-1,3-디아민을 적당한 디아민으로 대체해 실시예 142의 화합물의 과정에 따라 준비했다.
3-브로모-5-(3,5-디메톡시벤질)-9-메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온(2단계)
표제 실시예를 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠 대신 1-(브로모메틸)톨루엔을 사용하여 실시예 146(실시예 147 - 3단계)으로 합성했다.
5-(3,5-디메톡시벤질)-9-메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
표제 실시예가 실시예 147-4단계로 합성되었다.
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d4) δ ppm 8.15(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.36(dd, 3H), 5.33-4.97(m, 2H), 4.48-4.22(m, 1H) , 4.00-3.85(m, 1H), 3.80(t, 4H), 3.75(s, 6H), 3.30-3.21(m, 2H), 3.15(t, 4H), 2.06(d, 1H), 1.10(d , 3H).
수율 15%.
HPLC-MS [M + H]+ = 452.5
실시예 150 및 151은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 3-[(3,5-디메톡시페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴로부터 시작하여 실시예 1의 화합물의 과정에 따라 준비하되, 2단계에서 4-메톡시벤실 클로라이드를 3,5-디메톡시벤질 클로라이드로 교체하고 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 적당한 1,3-디아민으로 교체했다. 예비 HPLC에 의한 정제가 제공되었다.
실시예 150
5-(3,5-디메톡시벤질)-10-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 4%.
HPLC-MS [M + H]+ = 512.5
실시예 151
5-(3,5-디메톡시벤질)-8-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 27%.
HPLC-MS [M + H]+ = 512.2
실시예 152 및 153은 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 적당한 1,3-디아민으로 대체해 실시예 1의 화합물의 과정에 따라 준비했다. 예비 HPLC에 의한 정제가 되었다.
실시예 152
10-에틸-5-(4-메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 17%.
HPLC-MS [M + H]+ = 482.4
실시예 153
8-에틸-5-(4-메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 4%.
HPLC-MS [M + H]+ = 482.7
실시예 154 및 155를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 3-[(4-클로로페닐)메틸아미노]-5-모르폴리노피리딘-2-카르보니트릴로부터 시작하여 실시예 1의 화합물의 과정에 따라 준비하되, 2단계에서 4-클로로벤질 클로라이드를 3,5-디메톡시벤질 클로라이드로 바꾸고 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 적당한 1,3-디아민으로 대체했다. 예비 HPLC에 의한 정제.
실시예 154
5-(4-클로로벤질)-10-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 6%.
HPLC-MS [M + H]+ = 487.4
실시예 155
5-(4-클로로벤질)-8-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온
수율 4%
HPLC-MS [M + H]+ = 487.4
실시예 156
6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c ]피리미딘-5(6H)-온
실시예 104의 6단계의 컬럼 크로마토그래피 정제 동안, 표제 화합물이 백색 분말로서 분리되었다. 수율:2%.
UPLC-MS [M + H]+ = 449.34
실시예 157
2-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온
실시예 96의 화합물의 6단계의 컬럼 크로마토그래피 정제 동안 표제 화합물도 백색 분말로 분리되었다(수율 7%).
UPLC-MS [M + H]+ = 449.26
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44(d, 1H) 7.34(d, 2H) 7.12(d, 1H) 6.89(d, 2H) 5.51(s, 2H) 3.73-3.80( m, 4H) 3.72(s, 3H) 3.32-3.40(m, 4H) 1.44(s, 9H)
실시예 158
6-(4-클로로벤질)-9-메톡시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
메틸 5-아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복시레이트(1단계)
0℃에서 디클로로메탄(100mL)과 메탄올(20mL)의 혼합물내 5-아미노-2-메틸설파닐피리미딘-4-카르복실 산(10.80mmol, 2g) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(8.6393mmol, 1.056g)에 이어서 (3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드를 첨가했다. HCl(19.44mmol, 3.73g)과 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 유기층을 물로 2회, NaHCO3 용액으로 2회, 소금물로 1회 씻어낸 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 원료를 20:80 내지 70:30으로 시작하는 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.5 g의 원하는 생성물을 황색 분말로 얻었다(수율:70%).
메틸 5-[(4-클로로페닐)메틸아미노]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복시레이트(2단계)
디클로로메탄(50mL)내 메틸 5-아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복시레이트(3.76 mmol, 750 mg), 4-클로로벤즈알데히드(7.5290mmol, 1058.3mg) 및 아세트산(7.53mmol, 0.431mL, 452.1mg)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(11.293mmol, 2393.5mg)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음, 매일 환원제1당량을 추가했다. 이어서 반응을 물로 급랭하고, 두 상을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 원료를 0:100 내지 40:60으로 시작하는 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.19 g의 원하는 생성물을 황색 오일로 얻었다(수율:97%).
5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-피리미도[5,4-d]피리미딘-6,8-디온(3단계)
DCM내 메틸 5-[(4-클로로페닐)메틸아미노]-2-메틸설파닐피리미딘-4-카르복시레이트(3.68mmol, 1.19g)의 교반된 용액에, 2,2,2-트리클로로아세틸이소시아네이트(4.01mmol, 0.477mL, 0.755) g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서 용매를 증발시키고 나트륨 메톡사이드(36.8mmol, 8.40mL, 7.94g, 25 질량%)를 첨가하고 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산을 pH=4-5가 될 때까지 첨가한 다음 물과 DCM을 첨가하고, 두 상을 분리하고 수성층을 DCM(3x)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 황색 분말을 수집하고, 디에틸 에테르에 현탁하고 여과하여 670 mg의 원하는 생성물을 담황색 분말(57%)로 얻었다.
4-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-6-메톡시-피리미도[5,4-d]피리미딘-2-온(4단계)
질소분위기에서, POCl3(374.0mmol, 34.3mL, 57350 mg)내 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-피리미도[5,4-d]피리미딘-6,8-디온(4.67mmol, 1490mg) 및 에틸디이소프로필아민(14.03mmol, 2.40mL, 1813mg)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 1,4 디옥산으로 희석하고 혼합물을 증발시켰다(3회 반복). 1550 mg의 원하는 생성물을 다크 오일로 수집하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.(수율: 98%)
6-(4-클로로벤질)-9-메톡시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(5단계)
1,4-디옥산(5mL, 100 질량%)내 (문헌에 개시된 방법으로 합성된) 4-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-6-메톡시피리미도[5,4-d]피리미딘-2-온(0.468mmol, 158mg) 및 2-테트라히드로피란-4-일아세토히드라지드(0.47 mmol, 74mg)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1시간 동안 환류 가열했다. 실온에서 냉각한 후, 물과 EtOAc를 첨가하고 두 상을 분리했다. 그 다음 물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 원료를 0:100 내지 10:90으로 시작하는 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 40 mg의 원하는 생성물이 황색 분말로서 수득되었다. 수율:19%.
UPLC-MS [M + H]+ = 441.16
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76(s, 1H) 7.45-7.54(m, 2H) 7.37-7.43(m, 2H) 5.49(s, 2H) 4.01(s, 3H) 3.85(br dd, 2H) 3.30(br dd, 2H) 3.21-3.27(m, 2H) 2.18(ttd, 1H) 1.65(br dd, 2H) 1.29-1.44(m, 2 H)
표 5에 예시된 실시예 159-160은 2단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (시중에서 구입한) (4-클로로페닐)메탄아민으로, 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민 HCl을 (시중에서 구입한) 4,4,4-트리플루오로 부탄-1,2-디아민으로 대체여 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조되었다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
실시예 159
6-(4-클로로벤질)-8-모르폴리노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 160
6-(4-클로로벤질)-8-모르폴리노-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
1차 용출: 실시예 159. 황색 끈적한 고체(수율 35%).
UPLC-MS [M + H]+ = 480.14
¹H NMR(400MHz, ACETONITRILE-d3 + TFA) δ ppm 8.36(br d, 1H), 7.32-7.45(m, 4H), 6.62(d, 1H), 5.35(s, 2H), 4.85(m, 1H), 4.63(t, 1H), 4.23(m, 1H), 3.73-3.83(m, 4H), 3.46-3.55(m, 4H), 2.78-2.97(m, 2 H)
2차 용출: 실시예 160, 황색 끈적한 고체(수율 25%)
UPLC-MS [M + H]+ = 480.14
¹H NMR(400MHz, ACETONITRILE-d3) δ ppm 8.35(d, 1H), 7.34-7.45(m, 4H), 6.61(d, 1H), 5.27(s, 1H), 5.25-5.39( m, 1H), 5.11-5.19(m, 1H), 4.39(t, 1H), 4.11(m, 1H), 3.73-3.81(m, 4H), 3.43-3.54(m, 4H), 3.15-3.29(m, 1H), 2.81-3.01(m, 1H).
실시예 161
6-(3,5-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
실시예 1의 화합물의 과정에 따라 준비되나, 2단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 3,5-디메톡시벤질 아민으로, 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민을 (시중에서 구입하거나 문헌에 기재된 방법으로 합성된) 적당한 2-메틸프로펜-1,2-디아민으로 대체한다.
황색 고체(51.8%).
HPLC-MS [M + H]+ = 452.70
1HNMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.12(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.37(dd, 3H), 5.12(s, 2H), 3.85-3.76(m, 6H), 3.75( s, 6H), 3.19-3.12(m, 4H), 1.46(s, 6H), 1.26(d, 9H), 0.92-0.80(m, 4H).
(각각 시중에서 구입하거나 문헌에 기재된 방법으로 합성된) 적당한 벤질 할로게나이드, 알파-브로모 카르복실 산 및 아민을 사용하여 이전 실시예 64에서 보고된 바와 같이 실시예 163-165를 합성했다.
실시예 163
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
황색 고체. 수율:36.78%.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46(d, 1H) 7.40(s, 4H) 6.83(d, 1H) 5.42-5.52(m, 1H) 5.25-5.38(m, 1H) 4.41(d, 1H) 3.72(t, 4H) 3.39-3.56(m, 4H) 2.76(m, 1H) 1.16(d, 3H) 0.78(d, 3H)
UPLC-MS [M + H]+ = 451.21
실시예 164
6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
황색 고체.
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45(d, 1H) 7.23-7.36(m, 2H) 6.85-6.94(m, 3H) 5.23-5.43(m, 2H) 4.43(d, 1H) 3.68-3.76(m, 7H) 3.39-3.53(m, 4H) 2.78(m, 1H) 1.17(d, 3H) 0.78(d, 3H)
실시예 165
3-tert-부틸-8-(디에틸아미노)-6-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온
황색 고체
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18(d, 1H) 7.31(d, 2H) 6.86-6.98(m, 2H) 6.47(d, 1H) 5.18-5.41(m, 2H) 4.24(s, 1H) 3.71(s, 3H) 3.38-3.58(m, 4H) 1.04(s, 9H) 1.01(t, 6H)
표 5에 예시된 실시예 166 및 168의 화합물이 화합물 158의 과정에 따라 제조되었지만, 5단계에서 2-테트라히드로피란-4-일아세토히드라지드를 (시중에서 구입한) 적당한 히드라지드로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계를 참조한다.
실시예 166
6-(4-클로로벤질)-9-메톡시-3-(1-메틸시클로프로필)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
밝은 갈색 분말. 수율:4%.
UPLC-MS [M + H]+ = 397.17
* H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.60(s, 1H) 7.34-7.45(m, 2H) 7.21-7.31(m, 2H) 5.47(s, 2H) 4.17(s, 3 H) 1.62(초, 3H) 1.32-1.40(m, 2H) 0.98-1.07(m, 2H)
실시예 168
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-9-메톡시피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:29%
UPLC-MS [M + H]+ = 399.15
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76(s, 1H) 7.45-7.51(m, 2H) 7.37-7.43(m, 2H) 5.51(s, 2H) 4.01(s , 3시간) 1.59(초, 9시간)
표 5에 예시된 실시예 167 및 169가 화합물 158의 과정에 따라 제조되었지만, 2단계에서 4-클로로벤즈알데히드를 4-메톡시벤즈알데히드로, 5단계에서 대체하고 2-테트라히드로피란-4-일아세토히드라지드를 (시중에서 구입한) 적당한 히드라지드로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계에서 참조된다.
실시예 167
3-tert-부틸-9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:17%.
UPLC-MS [M + H]+ = 395.18
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81(s, 1H) 7.37(d, 2H) 6.83-6.96(m, 2H) 5.45(s, 2H) 4.00(s, 3H) 3.73( 초, 3H) 1.60(초, 9H)
실시예 169
9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:42%.
UPLC-MS [M + H]+ = 393.21
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79(s, 1H) 7.39(d, 2H) 6.86-6.98(m, 2H) 5.45(s, 2H) 3.99(s, 3H) 3.73(s, 3H) 1.52(s, 3H) 1.18-1.28(m, 2H) 0.80-0.95(m, 2H)
표 5에 예시된 실시예 170이 화합물 158의 과정에 따라 준비되었으나 2단계에서 4-클로로벤즈알데히드를 4-메톡시벤즈알데히드로 대체했다. 보고된 수율은 마지막 단계를 참조한다.
실시예 170
9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:27%.
UPLC-MS [M + H]+ = 437.19
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80(s, 1H) 7.38(d, 2H) 6.82-6.98(m, 2H) 5.43(s, 2H) 4.00(s, 3H) 3.85(br dd, 2H) 3.73(s, 3H) 3.29(br d, 2H) 3.25(d, 2H) 2.12-2.26(m, 1H) 1.65(br dd, 2H) 1.28-1.43(m , 2시간)
실시예 172
6-(4-클로로벤질)-2-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c ]피리미딘-5(6H)-온
실시예 102의 화합물의 6단계의 컬럼 크로마토그래피 정제 동안, 실시예 172의 화합물도 분리되었다.
오렌지 분말. 수율 11%.
UPLC-MS [M + H]+ = 451.25
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, 1H) 7.39(s, 4H) 7.09(d, 1H) 5.29(s, 2H) 3.74-3.86(m, 4H) 3.34-3.44(m, 4H) 1.40(s, 3H) 1.08-1.17(m, 2H) 1.04(s, 2H)
실시예 173
3-tert-부틸-6-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 173이 2단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (5-클로로-2-피리딜)메탄아민으로 대체한 실시예 96의 화합물의 과정에 따라 준비했다. 보고된 수율은 마지막 단계에 참조된다.
황색 고체. 수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 454.21
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.54(d, 1H) 8.38(d, 1H) 7.72(dd, 1H) 7.44(d, 1H) 7.33(d, 1H) 5.51(s , 2H) 3.88-3.96(m, 4H) 3.30-3.41(m, 4H) 1.69(s, 9H)
실시예 174
6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 174가 6단계에서 2,2-디메틸프로판히드라지드를 1-메틸시클로프로판카르보히드라지드로 대체한 실시예 96의 화합물의 과정에 따라 제조되었다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
황색 고체. 수율:5%.
UPLC-MS [M + H]+ = 447.22
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.35(d, 1H) 7.23(d, 2H) 6.88-6.96(m, 2H) 6.83(d, 1H) 5.41(s, 2H) 3.84-3.92(m, 4H) 3.82(s, 3H) 3.20-3.28(m, 4H) 1.62(s, 3H) 1.30-1.39(m, 2H) 0.95-1.03(m, 2H)
실시예 177
3-tert-부틸-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 177이 5단계에서 모르폴린을 피페리딘-4-올로 대체한 실시예 96의 화합물(대체 합성물)의 과정에 따라 제조되었다. 보고된 수율은 최종 단계에 언급된다.
황색 분말. 수율:2%.
UPLC-MS [M + H]+ = 463.26
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.40(d, 1H) 7.28(s, 1H) 6.90-6.93(m, 1H) 6.85-6.90(m, 2H) 5.49(s, 2H) 4.00(tt, 1H) 3.77-3.84(m, 4H) 3.57-3.72(m, 3H) 3.11-3.26(m, 2H) 1.90-2.04(m, 3H) 1.66(ddd, 5H) 1.57(초, 10H)
실시예 177의 5단계의 컬럼 크로마토그래피 정제 동안, 실시예 175 및 실시예 176의 화합물 또한 분리되었다.
실시예 175
2-tert-부틸-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 463.32
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.41(d, 1H) 7.27(d, 2H) 6.93(d, 1H) 6.85-6.91(m, 2H) 5.49(s, 2H) 4.00(tt, 1H) 3.75-3.83(m, 3H) 3.58-3.70(m, 2H) 3.10-3.24(m, 2H) 1.91-2.06(m, 2H) 1.60-1.73(m, 3H) 1.51-1.60(m, 10H)
실시예 176
8-아미노-3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:7%.
UPLC-MS [M + H]+ = 379.26
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98(d, 1H) 7.28(d, 2H) 6.86-6.98(m, 3H) 6.78(d, 1H) 6.20(s, 2H) 5.27(s, 2H) 3.73(s, 4H) 1.49-1.64(m, 11시간)
표 5에 예시된 실시예 171이 1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-클로로페닐)메탄아민으로, 4단계에서 2,2-디메틸프로판이드라지드를 2-메틸프로판히드라지드로, 5단계에서 모르폴린을 피페리딘-4-올로 대체한 실시예 96의 대체 합성에 소개한 과정에 따라 준비되었다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
실시예 171
6-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
황색 분말. 수율:2%.
UPLC-MS [M + H]+ = 453.31
¹H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.42(d, 1H) 7.32-7.39(m, 2H) 7.24-7.28(m, 2H) 6.77(d, 1H) 5.53(s, 2H) 4.01(m, 1H) 3.57-3.69(m, 2H) 3.37(spt, 1H) 3.18(ddd, 2H) 1.90-2.04(m, 2H) 1.61-1.71(m, 2H) 1.51(d, 6H)
실시예 178
9-tert-부틸-5-(4-클로로벤질)-3-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1',5':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-6(5H)-온
메틸 6-클로로-4-((4-클로로벤질)아미노)피리다진-3-카르복시레이트(1단계)
(4-클로로페닐)메탄아민(1.95 mL, 15.94 mmol) 및 DIPEA(2.78 mL, 15.94 mmol)를 실온에서 MeCN(48.3mL, 0.925 mol)내 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카르복시레이트(3.0 g, 14.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후 형성된 침전물을 여과로 분리했다. 분말을 소량의 DMF를 함유하는 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 분말로 얻었다(3.8g, 수율:84%).
6-클로로-4-((4-클로로벤질)아미노)피리다진-3-카르복스아미드(2단계)
메틸 6-클로로-4-[(4-클로로페닐)메틸아미노]피리다진-3-카르복시레이트(3.8 g, 12.17 mmol)를 MeOH(71.3 mL)내 암모니아 7N 용액으로 실온에서 처리했다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발물을 진공에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(2.9g, 수율:80%).
3-클로로-5-(4-클로로벤질)피리미도[5,4-c]피리다진-6,8(5H,7H)-디온(3단계)
DMF(67.0 mL)내 6-클로로-4-((4-클로로벤질)아미노)피리다진-3-카르복스아미드(2.0 g, 6.73 mmol)의 교반 용액을 광유(0.807g, 20.19mmol) 및 CDI(3.3g, 20.19mmol))에 분산된 수산화나트륨 60%로 처리했다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 원료를 작은 DMSO로 용해하여 역상 정제를 수행하려는 시도에서 침전물이 형성되고 여과로 분리되어 MeCN으로 분쇄한 후 첫번째 양의 원하는 생성물(630 mg)을 얻었다. 여과액을 C18 카트리지(30gr)로 정제하고 1/1 H2O/MeCN을 사용하여 용리하여 두 번째 양의 원하는 생성물(580mg)을 얻었다. 결합된 부분이 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다(1.2 gr, 수율:55%).
3-(tert-부틸)-8-클로로-6-(4-클로로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온(4단계)
DIPEA(1.1 mL, 6.7 mmol)를 실온에서 포스포릴 클로라이드(30.0 mL)내 3-클로로-5-[(4-클로로페닐)메틸]피리미도[5,4-c]피리다진-6,8-디온(545.mg, 1.69 mmol)에 점적했다. 반응혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하여 UPLC로 모니터하였다(MeOH로 급랭하여 Cl 중간체의 형성이 메톡시 유사체 ES+ = 337로 관찰됨). 냉각 후, 휘발물을 증발시키고 생성된 잔류물을 1,4-디옥산(30.7 mL)에 용해시키고 2,2-디메틸프로판히드라지드(293.88 mg, 2.53 mmol)를 첨가했다. 50℃에서 30분 동안 계속 교반하면서 개방 중간체(ES+ = 421)의 형성을 UPLC로 모니터한 다음 환류에서 트리아졸로의 고리 닫힘을 얻었다. 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여, 여과 후 RP 크로마토그래피로 정제된 잔류물을 수득하여 표제 화합물을 얻었다(160 mg, 수율:23%).
9-tert-부틸-5-(4-클로로벤질)-3-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1',5':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-6(5H)-온(5단계)
3-(tert-부틸)-8-클로로-6-(4-클로로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온(80mg, 0.20mmol), 크산트포스(27.45mg, 0.050mmol), 탄산 디세슘(131mg, 0.40mmol)을 탈기된 1,4-디옥산(2mL)에 용해시켰다. 다음, 모르폴린(27μL, 0.30mmol) 및 Pd(OAc)2(7mg, 0.03mmol)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각 후 반응물을 SolkaFloc에서 여과하고 용매를 제거했다. 원료를 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배(8:2 내지 1:1로 시작)로 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(4 mg, 수율:5%).
UPLC-MS [M + H]+ = 454.31
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35-7.47(m, 4H), 6.80(s, 1H), 5.48(s, 2H), 3.49-3.76(m, 8H), 1.44( s, 9 H).
광유도 니켈 촉매 아민화에 대한 일반 과정
자성 PTFE/실리콘 격막이 장착된 바이알에 적당한 클로로 또는 브로모 중간체(아래 참조, 1.0 eq), 아민(1.5 eq), DABCO(1.8 eq) 및 4,4'-Di-t-부틸-2,2'-비 피리딘)비스[3,5-디플루오로-2-[5-트리플루오로메틸-2-피리디닐-kN)페닐-kC]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(0.020 eq)과, 이어서 DMA 및 DMA(총 0.25M)내 니켈(2+)클로라이드-1,2-디메톡시에탄(1:2:1)(0.050 당량)을 채웠다. 혼합물을 엄격하게 탈기한 다음(바이알을 먼저 질소로 채우고, -78℃로 냉각하고 진공에서 탈기하고, 질소로 다시 채우고 실온으로 가온, 3주기), 바이알을 파라필름 스트립으로 밀봉했다. 바이알을 365nm LED 조사(34W 청색 LED 램프로부터 2cm 거리)에 노출시켰다. 조사시 내부 온도는 약 55℃(팬 냉각 없음)였다. 2-4시간 후 반응물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 차례로 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 용매 제거 후 잔류물을 얻고 크로마토그래피 또는 RP-HPLC로 정제했다.
실시예 179
8-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 179를 화합물 178의 과정에 따라 준비하였으나, 3-(tert-부틸)-8-클로로-6-(4-클로로벤질)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온(70 mg, 0.17 mmol) 및 N-(4-피페리딜)카르바메이트(52 mg, 0.26 mmol)를 사용하여 5단계에서 광유도 니켈 촉매 아민화에 대한 일반적인 과정을 따랐다. DCM/TFA(9/1)로 2시간 동안 처리하고 용매를 제거한 후 생성된 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 고체. 수율:12%.
UPLC-MS [M + H]+ = 467.49
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78-7.91(m, 3H), 7.37-7.48(m, 4H), 6.79(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.45-4.56(m, 2H), 3.06(br t, 2H), 1.98(brd, 2H), 1.55(s, 9H), 1.37-1.52(m, 3H)
실시예 180
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 181의 화합물을, 1단계에서 (4-클로로페닐)메탄아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하고, 최종 단계를 위해 광유도 니켈 촉매 아민화를 수행했으며, 실시예 180에 소개된 것처럼 4개의 모르폴린을 아미노피페리딘으로 대체하여 실시예 178의 과정에 따라 준비했다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
옅은 갈색 고체. 수율:21%.
UPLC-MS [M + H]+ = 450.41
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36(br d, 2H), 6.91-7.01(m, 1H), 6.87(br d, 2H), 5.40(s, 2H), 3.71-3.85(m, 4H), 3.70(s, 7H), 1.55(s, 9H)
표 5에 예시된 실시예 181-185가 1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 적당한 아민으로, 최종 단계에서 광유도 니켈 촉매 아민화 과정 동안 모르폴린을 적당한 아민으로 대체하여 (최종 단계에서 Buchwald를 통해) 실시예 96의 대체 합성 과정에 따라 준비했다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
실시예 181
tert-부틸4-[3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]피페라진-1-카르복시레이트(1단계)
이 화합물은 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(80.0 mg, 0.180 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복시레이트(50.03 mg, 0.270 mmol)를 사용하여 광유도 니켈 촉매 아민화를 위한 일반적인 과정에 따라 제조되었다. 원료를 8:2 내지 1:1로 시작하는 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배료 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물을 제공했다(35 mg, 35% 수율).
3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-8-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(2단계)
TFA(0.1 mL)를 ℃에서 DCM(0.900 mL)내 tert-부틸 4-(3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)피페라진-1-카르복시레이트(35. mg, 0.060 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응물을 실온에서 가온되도록 방치하고 2시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 원료를 8:2 내지 1:1로 시작하는 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배로 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로 제공했다(19 mg, 수율:66%).
UPLC-MS [M + H]+ = 452.46
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 8.91(brs, 2H), 8.49(brs, 1H), 7.42(s, 2H), 7.39(s, 2H), 7.08( br s, 1 H), 5.55(br s, 2 H), 3.50-3.58(m, 4 H), 3.24(br s, 4 H), 1.55(br s, 9 H)
실시예 182
2-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-8-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c ]피리미딘-5(6H)-온
최종 단계에서 실시예 181의 화합물을 컬럼 크로마토그래피 정제하는 동안 실시예 182의 화합물도 백색 분말로 분리되었다(16 mg, 수율:31%).
UPLC-MS [M + H]+ = 452.31
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78(br s, 2H), 8.49(d, 1H), 7.36-7.45(m, 4H), 7.10(d, 1H), 5.57(s , 2H), 3.55-3.70(m, 4H), 3.15-3.34(m, 4H), 1.43(s, 9H).
실시예 183
3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
이 화합물은 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(70.mg, 0.160mmol) 및 3-메톡시피롤리딘(23.77mg, 0.240mmol)를 사용하여 광유도 니켈 촉매 아민화를 위한 일반적인 과정에 따라 제조되었다. 원료를 8:2 내지 1:1로 시작하는 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배로 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(13.8 mg, 수율 19%)로 얻었다.
UPLC-MS [M + H]+ = 467.42
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19(d, 1H), 7.37-7.53(m, 4H), 5.57(s, 2H), 4.12(br s, 1H), 3.50(br s, 3H), 3.32-3.44(m, 1H), 3.26(s, 3H), 1.98-2.22(m, 2H), 1.57(s, 9H)
실시예 184
3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
표제 화합물은 8-브로모-3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(20 mg, 0.04 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민(7 mL, 0.07 mmol)를 사용하여 광유도 니켈 촉매 아민화를 위한 일반적인 과정에 따라 준비했다. 원료를 8:2에서 1:1로 시작하는 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배로 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(4 mg, 수율:15%)로 얻었다.
UPLC-MS [M + H]+ = 467.20
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09-8.26(m, 1H), 7.35-7.55(m, 4H), 6.59(d, 1H), 5.54(s, 2H), 3.83( br d, 2H), 3.53-3.69(m, 1H), 3.24-3.45(m, 2H), 1.52-1.66(m, 11H), 1.12-1.42(m, 2H).
실시예 185
3-tert-부틸-6-[(5-메틸티오 헨-2-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
8-브로모-3-(tert-부틸)-6-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)피리도[2,3-e]1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 478-100(60 mg, 0.132 mmol)를 출발물질로 사용해 광유도 니켈 촉매 아민화를 위한 일반적인 과정에 따라 표제 화합물을 준비했다. 원료를 8:2 내지 4:6으로 시작하는 물 + 0.1% TFA/ACN + 0.1% TFA 구배로 용리하는 RP 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(19mg, 수율:32%)로 제공했다.
UPLC-MS [M + H]+ = 439.19
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.66(m, 1H), 5.60(s, 2H), 3.70-3.88(m, 4H), 3.37-3.48(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.57(s, 9H).
표 5에 예시된 실시예 186-188이 (최종 단계의 Buchwald를 통해) 실시예 96의 과정으로 준비되었으나, 1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-클로로페닐)메탄아민으로, 4단계에서 1,2,2-디메틸프로파니드라지드를 적당한 히드라지드로, 5단계에서 모르폴린을 적당한 아민으로 대체했다. 사용하여 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
실시예 186
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
담황색 고체. 수율:15%.
UPLC-MS [M + H]+ = 495.20
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47(d, 1H) 7.51-7.59(m, 2H) 7.41-7.50(m, 2H) 7.07(d, 1H) 5.56(s, 2H) 3.93(dd, 2 H) 3.77-3.86(m, 4 H) 3.33-3.48(m, 6 H) 3.26(d, 2 H) 2.19-2.34(m, 1 H) 1.69-1.80(m, 2H) 1.34-1.50(m, 2 H)
실시예 187
8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(4-클로로벤질)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
담황색 고체. 수율:9%.
UPLC-MS [M + H]+ = 480.24
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45(d, 1H) 7.35-7.50(m, 4H) 7.03(d, 1H) 5.57(s, 2H) 3.52-3.65(m, 4H) 3.34-3.48(m, 4H) 3.18(spt, 1H) 2.05(s, 3H) 1.38(d, 6H)
실시예 188
6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
담황색 고체. 수율 19%.
UPLC-MS [M + H]+ = 511.21
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41(d, 1H) 7.31-7.50(m, 4H) 7.01(d, 1H) 5.50(s, 2H) 5.08(s, 2H) 3.76-3.90(m, 3H) 3.69-3.75(m, 4H) 3.25-3.42(m, 6H) 1.82-1.98(m, 2H) 1.39-1.57(m, 2H)
실시예 189
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
6-클로로-4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1단계)
MeCN(20mL)내 4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(5.78mmol, 1000mg)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(8.68mmol, 1189.4mg, 1.13mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반해, 백색 침전물이 형성되었다. 실온에서 냉각한 후, 물과 EtAcO를 첨가하고, 두 상을 분리하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 원료를 0:100 내지 30:70으로 시작하는 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물 513mg을 백색 분말로 얻었다(수율 32%).
4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-6-모르폴리노-피리딘-3-카르보니트릴(2단계)
MW 바이알내의 NMP(10 mL)에 녹인 6-클로로-4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1.87 mmol, 513 mg) 용액에 모르폴린(2.81 mmol, 244.9 mg, 0.245mL)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 2시간 동안 교반했다(1시간 후 1당량의 모르폴린 첨가). 실온에서 냉각한 후, 물과 EtOAc를 첨가하고 두 상을 분리했다. 물을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 원료를 20:80 내지 50:50으로 시작하는 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 500mg의 원하는 생성물을 백색 분말로 얻었다(수율 82%).
4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-6-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드(3단계)
DMSO(5mL)내 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-6-모르폴리노-피리딘-3-카르보니트릴(0.669mmol, 217mg)의 빙욕 냉각된 용액에 수산화나트륨 용액(0.401mmol, 0.4014mL, 1 mol/L))에 이어 과산화수소 30% 용액(0.803 mmol, 0.082 mL, 91.01 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서 물과 EtOAc를 첨가하고, 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하고 조합된 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 190 mg의 목적 생성물을 회백색 분말로 수집하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다(수율 82%).
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디온(4단계)
DMF(10 mL, 100 질량%)내 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-6-모르폴리노-피리딘-3-카르복스아미드(0.730 mmol, 250 mg) 용액에 수산화나트륨(4.381 mmol, 175.2 mg, 60 질량%)에 이어 디(이미다졸-1-일)메탄온(4.381mmol, 710.4mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. pH=3-4가될 때까지 아세트산을 첨가한 다음 물을 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 여과 후 220 mg의 원하는 생성물을 백색 분말로 수집했다(수율 = 81%).
4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-2-온(5단계)
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디온(0.271mmol, 100mg)을 질소분위기에서 에틸디이소프로필아민(0.814mmol, 0.139mL, 105.2 mg)에 현탁하고, POCl3(38 mmol, 3.49 mL, 5827 mg)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3를 감압하에 증발시키고 잔류물을 1,4 디옥산으로 세척했다(3회). 104 mg의 원하는 생성물을 원료(다크 오일)로 수집하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다(수율 99%).
3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온(6단계)
1,4 디옥산(3ml)내 4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-모르폴리노-피리도[4,3-d]피리미딘-2-온(0.269mmol, 104mg) 및 2,2-디메틸프로판히드라지드(0.403mmol, 47 mg)을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 실온에서 냉각한 후, 물과 EtOAc를 첨가하고 두 상을 분리했다. 물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 원료 잔류물을 건조 테트라히드로푸란(5 mL, 100 질량%)에 용해시키고 Burgess 시약(0.864 mmol, 0.206 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음 여과하고 증발시켰다. 원료를 50:50 내지 100:0으로 시작하는 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 20 mg의 실시예 189를 얻었다.
백색 분말. 수율:16%.
UPLC-MS [M + H]+ = 449.15
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94(s, 1H) 7.34(d, 2H) 6.86-6.96(m, 2H) 6.54(s, 1H) 5.41(s, 2H) 3.72(s, 3H) 3.64-3.71(m, 4H) 3.50-3.58(m, 4H) 1.55(s, 9H)
표 5에 예시된 실시예 190이 화합물 189의 과정에 따라 제조되었지만 6단계에서 2,2-디메틸프로판히드라지드를 1-메틸시클로프로판카르보히드라지드로 대체했다.
실시예 190
6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c ]피리미딘-5(6H)-온
담황색 분말. 수율:25%.
UPLC-MS [M + H]+ = 447.29
¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90(s, 1H) 7.37(d, 2H) 6.85-6.94(m, 2H) 6.52(s, 1H) 5.40(s, 2H) 3.72(s, 3H) 3.63-3.70(m, 4H) 3.49-3.56(m, 4H) 1.48(s, 3H) 1.14-1.19(m, 2H) 0.79-0.87(m, 2H)
표 5에 예시된 실시예 191이 화합물 180의 과정에 따라 준비되었지만, 1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-클로로페닐)메탄아민으로 대체했다.
실시예 191
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온
표 5에 예시된 실시예 192가 1단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (4-클로로페닐)메탄아민으로 대체하여 실시예 189의 화합물의 과정에 따라 준비되었다.
실시예 192
3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온
담황색 분말. 수율:23%.
UPLC-MS [M + H]+ = 452.95
표 5에 예시된 실시예 193-194가 2단계에서 (4-메톡시페닐)메탄아민을 (3,5-디메톡시페닐)메탄아민으로, 3단계에서 3-메틸부탄-1,2-디아민 HCl을 4,4-디메틸펜탄-1,2-디아민으로 대체해 실시예 1의 과정으로 준비되었다. 보고된 수율은 최종 단계에 참조된다.
실시예 193
6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(2,2-디메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
및
실시예 194
6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2,2-디메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온
1차 용출: 실시예 194. 회백색 고체(수율:25%).
UPLC-MS [M + H]+ = 494.28
¹H NMR(400MHz, Acetonitrile-d3) δ ppm 8.11(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.48(s, 2H), 6.40(brs, 1H), 5.13(brs, 2H), 4.25-4.36(m, 1H), 4.08-4.23(m, 1H), 3.75(s, 10H), 3.53(brt, 1H), 3.13-3.25(m, 4H) , 1.83(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.05(s, 9H).
2차 용출: 실시예 195. 담황색 고체(수율:13%).
UPLC-MS [M + H]+ = 494.28
¹H NMR(400MHz, Acetonitrile-d3 + TFA) δ ppm 9.63(brs, 22H), 8.33(d, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.43-6.50(m, 3H) , 5.15-5.39(m, 2H), 4.83-5.01(m, 1H), 4.24-4.40(m, 1H), 3.84-3.99(m, 1H), 3.74-3.80(m, 10H) , 3.43-3.52(m, 4H), 2.13-2.38(m, 1H), 1.97(m, 5H), 1.62-1.85(m, 1H), 1.05(s, 9H).
생물학적 분석: 칼슘 형광 측정
FLEXSTATION을 판독기로 사용하고 광단백질을 발광 판독으로 사용하는 내부 스크리닝 기기에 맞게 인간 퓨린성 P2X3 수용체에 대한 분석을 했다. 이 분석은 인간 P2rx3 수용체와 Ca2+ 민감성 광단백질을 재조합적으로 공동발현하는 CHO-K1 세포들로 구성된다. 이들 세포는 9mL의 100mM Sodium Pyruvate(LONZA cat. n°BE13-115E), 29 mL의 7.5% Sodium Bicarbonate(LONZA cat. n°:BE17-613E), 5.5 mL의 1 M Hepes(LONZA cat. n°BE17-737E), 5 mL의 100X Penicillin/Streptomycin(LONZA cat. n°DE17-602E) 및 50 mL의 Fetal Bovine Serum(Sigma cat. n° F7524), 1 mg/mL G418(Sigma cat. n° G8168) 및 5 μg/ml puromycin(Sigma cat. n° P9620)으로 보충된 DMEM F-12(1:1)혼합물(LONZA cat.n°BE04-687F/U1)에 유지된다. 표준 증식 조건은 일주일에 두 번 P75 플라스크에 시딩하여 약 80% 합류에 해당하는 약 20x106 세포를 회수하는 것으로 구성된다. 세포를 Tyrode's buffer(Standard Tyrode's buffer:in house solution, 130mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 5mM NaHCO3, 1mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서 40000개 세포/웰의 밀도로 검은 벽 투명바닥 96 웰 플레이트에 시드했다. 24시간 후 배양배지를 Tyrode's buffer(Coelenterazine:BIOSYNTH(cat. n℃-7001)내 200μL/well의 coelenterazine으로 교체했다. 10mM 스톡 용액을 DMSO 및 글루타티온에 준비하고 -20℃로 보관했다. 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하고 Tyrode 완충액에 25배 농도로 10μL/웰의 테스트 화합물을 주입했다. 4분 후 Tyrode의 완충액(α,β-Met-ATP: Tocris(cat. n° 3209)에서 물에 100mM로 용해되고 -20℃로 aliquots에 저장)에 5X α,β-Met-ATP의 50μL/웰의 두 번째 주입을 수행하고 방출된 발광신호를 FLEXSTATION III(Molecular Devices)로 기록했다. 테스트된 화합물은 1nM과 10μM 사이에서 인간 P2X3 수용체에 대한 길항작용을 나타냈다. 실시예 96 및 실시예 102는 각각 20.7 및 25.5 nM의 억제를 나타냈다.
본 발명에 따라 제조된 일부 관심 화합물에 대해 IC50(nM)으로 발현된 인간 P2X3 수용체의 선택된 길항제가 아래 표 6 내지 9에 제시된다.
표 6:본 발명의 화합물에 대한 인간 P2X3 수용체 길항제 활성.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
표 7:본 발명의 화합물에 대한 인간 P2X3 수용체 길항제 활성.
Figure pct00076
Figure pct00077
표 8:본 발명의 화합물에 대한 인간 P2X3 수용체 길항제 활성.
Figure pct00078
Figure pct00079
표 9:본 발명의 화합물에 대한 인간 P2X3 수용체 길항제 활성.
Figure pct00080
Figure pct00081
통계 분석
복제된 P2X3 수용체에서 시험된 화합물의 억제 곡선이 소프트웨어 Prism 4.0(Graphpad, San Diego, CA)을 사용한 비선형 회귀분석법으로 결정되었다. IC50 값과 슈도힐 기울기계수는 프로그램에 의해 추정되었다.

Claims (15)

  1. 화학식 I, 또는 이것의 거울상체, 부분입체이성질체, N-옥사이드, 또는 약학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합에 따른 화합물에 있어서:
    Figure pct00082

    화학식 I
    여기서, A는 C,N, S 또는 O에서 선택된 원자이고;
    X와 Y는 C와 N 원자에서 선택되며, 단위 X-Y는 각각 N-C 기나 C=N 기를 나타내고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 임의로 치환된 히드록시, 카르보닐, 카르복실, 아미노, 아미도, C1-C6 알킬이나 C1-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C1-C13 헤테로시클릭 기를 나타내며;
    R2는 없거나, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 기, C4-C14 아릴알킬기, C4-C14 헤테로아릴알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭C1-C13 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    R3와 R4 기, 또는 R3와 R5 기는 서로 연결되어 하나 이상의 기 nR6로 임의로 치환된, N, O, S로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, R3 기에 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하지 않는 R4나 R5의 나머지는 없거나, X-Y 함유 고리에 직접 이중결합된 N, O, S로부터 독립적으로 선택된 원자이며;
    R6은 수소나, F, Cl, Br, I로부터 선택된 할로겐 원자; 또는 임의로 치환된 카르보닐, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬 기, 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 C6-C14 아릴 기, 또는 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭하는 C1-C13 헤테로시클릭 기로서 N, O, S에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 대안으로 2개의 R6 그룹이 서로 연결되어 화학식 -(Zp)-의 기를 형성하되 p는 3 내지 5의 정수이고 Z는 산소원자나 임의로 치환된 메틸렌기이며, 단 2개의 인접한 Y 모이어티들은 산소 원자를 나타내지 않고;
    n은 0 내지 3에서 선택된 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 임의의 치환기는 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 옥소, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬카르보닐, 설파모일, C1-C6 알킬설파모일, 디(C1-C6)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카르보닐 및 (C1-C6)알킬카르보닐(C1-C6)알킬 기로 이루어진 군으로부터, 그리고 화학식의 기 -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -D, -O-D, -C(=O)-D, -(CH2)q-D, -NR**-D, -C(=O)-NR**-D, -NR**C(=O)-D 및-OC(=O)-D로부터 선택되고, 여기서 R*는 수소원자 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐 또는 벤질 기이고, R**는 수소원자 또는 C1-C6 알킬 기이며, q는 1~6의 정수, D는 페닐 기 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C8 헤테로시클릭 기; C1-C6 시클로알킬 기이며; 각 D는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 더 치환될 수도 있으며, 바람직하기로는 임의의 치환기가 할로겐원자와 C1-C6 알킬 기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기 X-Y는 N-C 기를 나타내고, 기 R3 및 R4는 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원이나 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 임의로 하나 이상의 nR6기로 치환되고, R5는 카르보닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기 X-Y는 N-C 기를 나타내고, 기 R3 및 R5는 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 임의로 하나 이상의 기 nR6로 치환되고, R4는 카르보닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X-Y 기가 C=N기를 나타내고, 기 R3 및 R4는 서로 연결되어 2 내지 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 임의로 하나 이상의 기 nR6로 치환되고, R5는 없는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, Br, 히드록시, 카르복실, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3차부톡시카르보닐아미노, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐이나 피롤리디닐 모이어티나 그 유도체, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 스피로-융합된 바이- 또는 트리시클릭 C1-C13 헤테로시클릭 기를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 3-메톡시메틸아제티딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일-카르보닐, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 디메틸아미노피페리딘-1-일 , 히드록시메틸피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노카르보닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 임의로 치환된 벤질 기나 그의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 수소 원자이거나, 3,5-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질 또는 4-클로로-2,6-디플루오로벤질을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐, (1-페닐)에틸, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 3,5-디메틸-1,2 옥사졸-4-일, 2-히드록시피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 모르폴린-4-일-카르보닐, 피리딘-3-일-메틸, 옥소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3차-부틸, 메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, (프로판-2-일옥시)메틸, 3차-부톡시메틸, 프로프-1-엔-2-일, 프로판-2-일-아세트아미드, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, -(Zp)-가 -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2) (CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는-((CH2)2-O-(CH2)2에서 선택되는 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 아래 화학식 1a 내지 1g 중의 하나에 따른 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00083

    화학식 1a;
    Figure pct00084

    화학식 1b;
    Figure pct00085

    화학식 1c;
    Figure pct00086

    화학식 1d;
    Figure pct00087

    화학식 1e;
    Figure pct00088

    화학식 1f; 또는
    Figure pct00089

    화학식 1g.
    R1, R2, R6 및 n 기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 아래로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-시클로프로필-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-시클로프로필-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-3-(메톡시메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    8-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-(4-메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    8-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-6-(4-메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-시클로헥실-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    3-시클로헥실-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-2-시클로헥실-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-3-시클로헥실-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-[(3r)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-시클로부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    2-(2,2-디메틸프로필)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,4'-피란]-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,2',3',5',6,6'-헥사히드로-5h-스피로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-3,4'-피란]-5-온;
    8-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-시클로헥실-6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    3-시클로헥실-6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-페닐-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-히드록시-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(프로판-2-일)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-에틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    3-에틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온 ;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(모르폴린-4-일카르보닐)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    2-(tert-부톡시메틸)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-5-옥소-2-(프로판-2-일)-n-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,5,6-테트라히드로아미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복사미드;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-5-옥소-2-(프로판-2-일)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복실 산;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-(시클로헥실메틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-(3-메틸부틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(3-메틸부틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온;
    6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메톡시에틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에틸)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    3-(tert-부톡시메틸)-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온;
    3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메틸벤질)-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-에틸-3-메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-에틸-2-메틸-8-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[4-(히드록시 아세틸)피페라진-1-일]-2-(2-메틸프로필)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디메틸-8-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온 ;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-8,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-c]프테리딘-6(5h)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-메틸-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-n-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-옥소-2-(프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-8-카르복사미드;
    3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(피리딘-3-일메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-메틸-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    2-[6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-일]-n-(프로판-2-일)아세트아미드;
    6-(4-메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-[(2-히드록시피리딘-3-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(1-에틸-1h-피라졸-5-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(1-에틸-1h-피라졸-3-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-3-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    8-브로모-3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진; n-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-(4-메틸벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민;
    3-메틸-6-(4-메틸벤질)-n-(옥세탄-3-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민;
    6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-n-(2-메톡시에틸)-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(프로판-2-일옥시)메틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-메톡시벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-클로로벤질)-8-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-3-(2-메틸프로필)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-클로로벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][ 1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][ 1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    (4-클로로페닐){8-(모르폴린-4-일)-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}메탄온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4 ]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    6-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    (4-메톡시페닐)[8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]메탄온;
    (4-클로로페닐){8-(모르폴린-4-일)-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일}메탄올;
    3-(시클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(시클로헥실메틸)-6-(4-메틸벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
    tert-부틸 n-[1-[5-tert-부틸-8-(4-클로로벤질)-3,4,6,7,13-펜타자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9), 2, 4,7,10,12-헥사 엔-11-일]-4-피페리딜] 카르바메이트;
    1-[5-tert-부틸-8-(4-클로로벤질)-3,4,6,7,13-펜타자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9), 2,4,7,10, 12-헥사 엔-11-일]피페리딘-4-아민;
    1-[5-tert-부틸-8-(4-클로로벤질)-3,4,6,7,13-펜타자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9), 2,4,7,10, 12-헥사 엔-11-일]피페리딘-4-올;
    9,9-디메틸-5-(4-메틸벤질)-3-{[(옥세탄-3-일)메틸]아미노}-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    3-브로모-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(4-클로로벤질)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-9-메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    3-브로모-5-(3,5-디메톡시벤질)-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-1;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-9,9-디메틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    3-브로모-5-(4-클로로벤질)-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(4-클로로벤질)-3-[3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일]-9,9-디메틸-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-10-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(3,5-디메톡시벤질)-8-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    10-에틸-5-(4-메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    8-에틸-5-(4-메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(4-클로로벤질)-10-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    5-(4-클로로벤질)-8-에틸-3-(모르폴린-4-일)-5,8,9,10-테트라히드로-6H-피리도[2,3-e]피리미도[1,2-c]피리미딘-6-온;
    6-(4-메톡시벤질)-2-(2-메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온;
    2-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-9-메톡시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-모르폴리노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-모르폴리노-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H , 6H)-디온;
    6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(프로판-2-일)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H , 6H)-디온;
    3-tert-부틸-8-(디에틸아미노)-6-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-2,5(3H,6H)-디온;
    6-(4-클로로벤질)-9-메톡시-3-(1-메틸시클로프로필)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 ;
    3-tert-부틸-9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-9-메톡시피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온 ;
    9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리미도[4,5-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-2-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    2-tert-부틸-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온;
    8-아미노-3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시벤질)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    9-tert-부틸-5-(4-클로로벤질)-3-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1',5':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-6(5h)-온;
    8-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    2-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-(tert-부틸)-6-(4-클로로벤질)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-[(5-메틸티오펜-2-일)메틸]-8-(모르폴린-4-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(4-클로로벤질)-3-(프로판-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)-3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-메톡시벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(4-메톡시벤질)-3-(1-메틸시클로프로필)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리미도[5,4-c]피리다진-5(6H)-온;
    3-tert-부틸-6-(4-클로로벤질)-8-(모르폴린-4-일)피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5(6H)-온;
    6-(3,5-디메톡시벤질)-2-(2,2-디메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온; 및
    6-(3,5-디메톡시벤질)-3-(2,2-디메틸프로필)-8-(모르폴린-4-일)-2,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e]피리미딘-5(3H)-온.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체나 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 천식, 기침, COPD 및 난치성 만성기침으로부터 선택된 통증, 만성 통증 및 암 통증, 중독 및 내성, 호흡기 질환 및 기능장애의 치료 또는 예방에 사용아래 위한 화합물, 및 활동성 방광, 비뇨기에서 선택된 비뇨생식기 질환 요실금, 방광 통 증후군, 배뇨장애 및 자궁내막증, 편두통 및 가려움증과 관련된 과민성 대장 증후군(IBS) 및 구강 작열감 증후군(BMS)에서 선택된 심혈관 질환, 내장기관 질환 및 제14항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함해 P2X3와 P2X2/3에 관련된 특징을 갖는 장애의 치료나 예방에 사용하기 위한 화합물.
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