FI89922C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-(substituerad amino)-8-(fenyl eller substituerad fenyl)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftylen-3-oner - Google Patents

Description

.89922

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoitu amino)-8-(fenyyli tai substituoitu fenyy-li)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoitu amino )-8-(fenyyli tai substituoitu fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onien valmistamiseksi, joilla on kaava 1

10 r3--N

yyy^Ol, 15 /N\ R2 Rl jossa toinen ryhmistä Rx ja R2 on vety ja toinen ryhmistä

Rx ja R2 on vety, alkyyliiC^), bentsoyyli, mono- tai dis- ubstituoitu bentsoyyli, jossa substituentteina ovat al- 20 kyyli(C1.6), alkoksi (Cx_6), asyylioksi(C2.7), halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, tai ryhmä, jolla on kaava 0 0 0 0

Il II II II

-C-CF3, -C-CH2-C1, -C-0-CH2CH3, -C-0CH2CC13, 0 0 /—\ . . 25 -C-CH2-0-<Q> , -C-CH2-N λ

tai -(CH0) -R

z n jossa n on kokonaisluku 1-3 ja R on hydroksi, 4-morfoli-nyyli, lH-imidatsol-l-yyli, -CH[alkoksi(C1.3)]2, a-hydrok-sibentsyyli, fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyy-30 li, jossa substituentteina ovat halogeeni tai alkyyli-(Ci_6), tai Rt ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-morfolinyyli-, pyrro-lidinyyli- tai piperidinyyliryhmän; R3 on vety tai al-kyyli( Cx.6); R4 on vety, halogeeni, alkoksiiC^ ), alkyyli-35 (Cx_3) tai trifluorimetyyli; ja R5 on vety tai alkyyli- (C^g). Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia aineita tajunnan sisältöön ja siihen läheisesti liittyvien her- . 89922 2 mostollisten käyttäytymissairauksien hoidossa nisäkkäillä.

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 87 459 on kuvattu kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöai-5 neena käytetyt 7-fenyylipyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- karboksiamidijohdannaiset ja niillä on ilmoitettu olevan samankaltaisest terapeuttiset ominaisuudet kuin uusilla kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä. Lisäksi tällaisia yhdisteitä on kuvattu eurooppa-patenttijulkaisussa 25 819 ja 10 129 847, saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 741 763 ja US-patenttijulkaisuissa 4 178 449 ja 4 576 943. Nämä tunnetut yhdisteet ovat kuitenkin rakenteeltaan erilaisia kuin uudet kaavan 1 mukaiset yhdisteet.

Tämän keksinnön tarkoituksiin soveltuva halogeeni 15 voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 5-(subs-tituoitu amino)-4-(fenyyli tai substituoitu fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia aineita tajunnan si-20 sältöön ja siihen läheisesti liittyvien hermostollisten käyttäytymissairauksien hoidossa nisäkkäillä, on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksessa 1 tun-nusmerkkiosassa.

Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä saadaan val-25 keina - ruskeina kiteisinä aineina, joilla on tyypilliset sulamispisteet ja absorptiospektrit. Yleensä ne liukenevat sellaisiin orgaanisiin liuottimiin kuten trifluori-etikkahappoon tai dimetyylisulfoksidiin ja näiden kaltaisiin liuottimiin ja ovat niukkaliukoisia sellaisiin 30 liuottimiin kuten N,N-dimetyyliformamidiin tai klorofor miin ja näiden kaltaisiin liuottimiin, mutta ovat yleensä veteen liukenemattomia.

Keksinnön mukaisia uusia 5-(substituoitu amino)- 8-(fenyyli tai substituoitu fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tet-35 ra-atsa-asenaftylen-3-oni-yhdisteitä voidaan valmistaa helposti seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyllä tavalla.

3 ’i 9 9 2 2

Kaavio 1 r« ~u j3 R4_C3

R- R5I NaBH3CN

5 R —HgS°-» r3 jääetik- J=L CN /i=L CONHg kahappo N <8> N <7> R<0 10 X N _

Rsr *\ y-"· CONHg

_ N <6> r4 N I Rj H

/7^~\ s

ic WJ II Η=χ II /=" NaH/THF

15 [_yN-c"\J _78°c s <5) (4) «_

H

, I

/ * R^-N-R, (2) CH3I / 1 2

20 / — IN NaOH/DOF

NaH/THF / N.

/ χ·Α j4 R--I R3 R4 H--------I— Rj SCH3 Rj-N-Rg <3) 70°Z / 30 ♦ H A (1)

OO

jossa , R2, R3, R4 jn Rs ovat odolln määritol t y i«i.

4 39 92 2

Edellä olevan reaktiokaavion (kaavio 1) mukaisesti, sopivasti 7-substituoitu pyratsolo^T,5-a7~pytimidiini-3-karbonitriili (8), jota on valmistettu tässä ja US-pa-tentissa 4 236 005 selostetulla tavalla, muutetaan vas-5 taavaksi 7-substituoiduksi pyratsolo/1,5-a_/pyrimidiini- 3-karboksiamidiksi (7) antamalla sen reagoida vahvan epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon kanssa, minkä jälkeen seuraa reaktio veden kanssa; sitten neutraloidaan kaikki ylimääräinen happo. 3-karboksiamidi-yhdisteen 10 (7) annetaan sitten reagoida natriumsyaaniboorihydridin kanssa sekoittamalla jääetikkahapossa typen suojaamana jäähauteessa noin tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa 1-12 tuntia. Muodostunut sakka kootaan talteen, pestään vedellä, liuotetaan inerttiin liuottimeen kuten 15 dikloorimetaaniin tai asetonitriiliin ja näiden kaltai seen liuottimeen ja pestään kyllästetyllä natriumvetvkar-bonaattiliuoksella. Erottamalla ja haihduttamalla kuiviin orgaaninen faasi saadaan 4,5-dihydro-7-substituoitu-py-ratsolo/T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidiväliyhdistet-20 tä (6), joka kiteytetään uudelleen sellaisista liuotti mista kuten isopropyylialkoholi tai asetonitriili ja näiden kaltaisesta liuottimesta tai liuottimien seoksesta kuten eetteri-heksaanista, kloroformi-metanolista tai N,N-dimetyyliformamidi-asetonitriilistä ja näiden 25 kaltaisesta liuotinseoksesta. Pelkistettyä 7-substitu- oitua pyratsolo/T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidia (6) sekoitetaan inertissä liuottimessa kiten kuivassa tet-rahydrofuraanissa tai p-dioksaanissa ja näiden kaltaises-sa liuottimessa vahvan emäksen kuten natriumhydridin, 30 litiumdi-isopropyyliamidin, tai kaliumamidin kanssa typen tai argonin suojaamana noin -78°C:ssa olevan hauteen lämoötilassa 20 minuuttia - 3 tuntia, sitten lisätään 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolia (5) tai tio-fosgeenia ja reaktioseosta sekoitetaan kylmässä yhden -- 35 kolmen tunnin ajan, sitten sen annetaan palautua huoneen 5 9 9 ? 2 lämpötilaan sekoittamalla 24-48 tuntia. Reaktioseos sammutetaan vedellä ja neutraloidaan pH-arvoon 7,0 5-%:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella. 4,5-dihydro-5-tiokso-8-(substituoitu)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5 3-oniyhdiste (4) otetaan talteen seostamalla, tai uutta malla liuottimena kuten kloroformilla tai eetterillä ja näiden kaltaisella liuottimella, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Liuokseen, jossa 5-tioksoyhdiste (4) on liuottimessa hxten N,N-dimetyyliformamidissa ja tämän 10 kaltaisessa liuottimessa, lisätään 1 ekvivalentti 1-norm.

natriumhydroksidia, reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen jäähauteessa ja tiputtamalla lisätään 3 ekvivalenttia 30 %:sta vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa noin 30 minuuttia, sitten lisätään yhtenä eränä sopivaa 15 primääristä alifaattista amiinia ryhmästä, jonka muo dostavat etanoliamiini, metyvliamiini, etyyliamiini, iso-propyyliamiini, n-butyyliamiini, isobutyyliamiini, amino-asetaldehydi-dimetyyliasetaali, isopropvyliamiini, 2-metyylibentsyyliamiini, 4-klooribentsyyliamiini, bent-20 syyliamiini, sek.-butyyliamiini, 2-amino-1-fenyylieta- noli, N-(2-aminoetyyli)morfoliini, 1-imidatsolyvlipro-pyyliamiini ja näiden kaltaiset amiinit tai syklistä sekundääristä amiinia kuten pyrrolidiinia tai piperidii-niä ja näiden kaltaista amiinia ja sekoitetun reaktiose-25 oksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan usean tunnin aikana, sitten suodatetaan saostuneen 5-^(substituoitu)-amino7-8-fenyyli- tai /Tsubstituoitu)fenyyli7-3H,6H-1,4, 5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni tuotteen (1) keräämiseksi talteen, joka pestään vedellä ja sitten eette-30 rillä.

Vaihtoehtoisesti 5-tiokso-yhdiste (4) liuotetaan sellaiseen liuottimeen kuten kuivaan tetrahydrofuraaniin ja tämän kaltaiseen liuottimeen, sitten sekoitetaan nnt-riumhydridinkanssa 0°C:ssa noin 15 minuuttia ja tätä 35 seosta käsitellään metyylijodidi -ylimäärän kanssa ja 6 89922 annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittamalla 3 tuntia. Sitten seos jäähdytetään vedellä ja uutetaan liuottaneen kuten kloroformiin ja tämän kaltaiseen liuotti-meen. Haihduttamalla liuotin pois saadaan 5-metyylitio-5 8 (substituoitu)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 3-oni-yhdistettä (3). 5-metyylitio-yhdiste (3) suspen-doidaan primääriseen alifaattiseen amiiniin kuten bent-syyliamiiniin tai 4-klooribentsyyliamiiniin ja näiden kaltaiseen amiiniin, sitten seosta lämmitetään 70°C:ssa 10 12-48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, sitten suodate taan kiinteän aineen keräämiseksi talteen, joka pestään eetterillä, jolloin saadaan 5/(substituoitu)-amino7-8-fenyyli- tai /Tsubstituoitu)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tet-ra-atsa-asenaftylen-3-oni-tuotetta (1).

7 o?y22 s~\

Kaavio 2 5 R‘“0 I R3 «,/Λ —=-1 CONHg N (6)

H \ NaH/THF

10 A^CC

NH2 (1)

RjCl / kuiva THF CR252° emäs ^

Rs_Xs/M\i?'N *♦ N_:-| Rj 20 I γτλ h-n-Rj X /—ίΓ nr 0 D -ϋ -Ν. ^.Ν π γ jossa R, on -c-oCH.-cci, 1 C 11 H-N-R, 0 *

II

tai -c-CHj-ci II

25 jossa R2 cti-c-CFj (la) (lb)

Kaavion 2 mukaisesti, jossa Rja R^ ovat edellä mää-·. . riteltyjä, pelkistetty 7-substituoitu-pyratsolo/T,5-a_7- 30 pyrimidiini-3-karboksiamidi (6), gota on valmistettu kaaviossa 1 selostetulla tavalla, liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin ja jäähdytetään -78°C:seen. Sitten seosta käsitellään natriumhydridin kanssa noin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään syaanibromidia, ja annetaan 35 reagoida -78°C:ssa noin 4 tuntia ja sitten huoneen lämpö- 8 99S22 tilassa 16 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuote (1), jossa R1 ja R2 ovat molemmat vetyjä, kootaan talteen suodattamalla, pestään sitten vedellä ja eetterillä. Kun tuotteen (1) suspensiota kuivassa tetrahyd-5 rofuraanissa lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia siten, että läsnä on /1,8-bis(dimetyyliamino)naftaleenia, Ν,Ν,Ν', N 1-tetrametyyli-1,8-naftaleenidiamiinia7ja happokloridia kuten 2,2,2-trikloorietyyli-klooriformiaattia tai kloori-asetyylikloridia ja reaktioseos sammutetaan vedellä, saa-10 daan tuotteita (1a).

Kun edellä oleva tuote (1) suspendoidaan happoan-hydridiin kuten trifluorietikkahappoanhydridiin ja lämmitetään kiehuttaen noin 24 tuntia, reaktioseos suodatetaan ja sakka pestään eetterillä ja kloroformilla ja 15 orgaaninen liuos erotetaan, pestään kyllästetyllä natri- umvetykarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan tuotetta 1b.

9 19922

Kaavio 3 5 R* ~

In + r3n=c=s

Rs —|^fK^rR3 L J-rl C-NH; / (11) *y / 1° /

“O

JL ^ r5 ^-r3 15 L J-:1- C-NHg

N II

i 0 c=s

NH \ NaOH

4, c"’\ (id) > 20 *4 “(kj)

JL N

R3 — L I ' ~L C - NH g n"^ 11 • / ' ° ; : em^jys' C-SCH3

25 R4 »_r-R3 ^ L N

*E <9’ HN-Rj 30 (1) ίο 0 9 922

Kaavion 3 mukaisesti, jossa R^, R4 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, sopivasti substituoidun pelkistetyn 7-substituoitu-pyratsolo^T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiami-din (6), jota on valmistettu kaaviossa 1 selostetulla 5 tavalla, annetaan reagoida ylimäärän kanssa sopivaa R2~ isotiosyanaattia (11) kuten bentsoyyli-isotiosyanaattia kuivassa asetonissa typen suojaaman. Seosta lämmitetään kiehuttaen noin 20 tuntia, sitten jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 4-/(bentsoyyliamino)-tiokso-10 metyyli7-pyratsolo/T,5-a/pyrimidiini-karboksiamidia (10).

Yhdiste (10) yhdistetään N,N-dimetyyliformamidissa 1-norm, natriumhydroksidin kanssa ja käsitellään sitten metyyli-jodidin kanssa, jolloin vesiseoksesta saadaan vastaava -4(5H)-karboimidotiohappo, metyyliesteriä (9). p-diok-15 saanissa olevaa metyyliesteriä (9) kiehutetaan 7-norm.

natriumhydroksidin läsnä ollessa useita tunteja ja neutraloidaan sitten 6-norm. kloorivetyhapolla halutun /3-ok-so-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftyIen-5-yyli7bentsamidi-tuotteen (1) saostamiseksi.

20 Vaihtoehtoisesti, sopiva karboksiamidi (6) jäähdy tetään kuivassa tetrahydrofuraanissa -78°C:seen ja sekoitetaan natriumhydridin kanssa noin tunnin ajan, ja sitten lisätään sopivaa isotiosyanaattia (11) kuten etoksikar-bonyyli-isotiosyanaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 25 -78°C:ssa vielä useita tunteja. Sitten sekoittamista jat ketaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos sammutetaan vedellä, uutetaan eetterillä ja vesikerros neutraloidaan 5 —% : sella kloorivetyhapolla ja uutetaan liuottimena kuten kloroformilla, jolloin saadaan haluttua 30 tuotetta (1).

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet omaavat kyvyn lisätä hermotoimintaa lämminverisissä eläimissä, joita vai-vaavat käyttäytymiseen liittyvät neurologiset omgelmat, mukaan lukien tajunnan sisällön rappeutuminen, joka on 35 yhteydessä heikentyneeseen hermotoimintaan, jota esiintyy 11 39922 aivojen vajaatoiminnan, vanhenemisen, dementian yhteydessä, ja näiden kaltaisissa tiloissa.

Käyttökelpoinen in vivo-koe, jolla määritetään kuinka tehokkaasti keskushermosto-systeemiin vaikuttavat 5 rohdokset lisäävät eloon jäämistä niukkahappisessa ympäristössä, todennäköisesti parantamalla tarvittavan ener-giatäydennyksen suhdetta, tunnetaan nimellä "Hypoxic Survival Test". Tämä koe osoittaa koeyhdisteen aktiivisuuden suhteessa tunnettuun vertailuyhdisteeseen kuten 10 yhdisteeseen physostigmine. Tämä koe osoittaa koe-eläin- ten eloonjäämisen lisääntyneen niukkahappisessa ympäristössä rohdoksella käsittelyn jälkeen, verrattuna suolaliuoksella käsiteltyihin rohdosta saamattomiin kontrolli-eläimiin. Laajakantoinen tutkimus onosoittanut, että 15 10 % happea sisältävissä olosuhteissa ainoastaan 5-20 % kontrolli-eläimistä (käsitelty suolaliuoksella) jää eloon 5 minuutin kuluttua, kun taas 60-80 % vertailu-yhdisteellä käsitellyistä hiiristä jää eloon. Rohdoksia koestetaan injektoimalla hiiriryhmiä vatsaontelon sisäi-20 sesti 30 minuuttia ennen niiden sijoittamista niukkahappiseen seokseen ja määrittämällä eloon jääminen. Tämän kokeen perustana on se, että rohdokset, jotka lisäävät eloon jäämistä niukkahappisissa olosuhteissa, aiheuttamatta seurausvaikutuksia, depressiota tai rauhoittavia 25 sivuvaikutuksia, voivat saada tämän aikaan lisäämällä energia-aineenvaihduntaa, tai suojaamalla normaalia aivotoimintaa alentuneen energia-aineenvaihdunnan mukaisissa olosuhteissa. Edellyttäen aivojen olevan riippuvuussuhteessa jatkuvaan energian täydennykseen, rohdok-30 silla, joilla on tämä ominaisuus, voi olla kauaskantoisia terapeuttisia hoitosyitä, mukaanluettuna toipuminen halvauksesta ja siihen liittyvästä pään vammasta, samoin kuin vähentäessään vanhenevan keskushermosto-systeemin haitallisia vaikutuksia. Esimerkiksi ikääntyneillä ja vanhuuden 35 tylsistämillä potilailla energia-metabolismin tiedetään 12 j?922 olevan puutteellista, ja sen katsotaan myötävaikuttavan merkittävästi vanhentumisen neurokemiallisiin ja neurofysiologisiin toimintahäiriöihin.

20:n Royal Hart-hiiren ryhmille (6-8 viikon ikäi-5 sille) annetaan vatsaontelon sisäisinä ruiskeina koeyh-distettä normaalisti 10 ja 100 mq/kq 30 minuuttia ennen niiden sijoittamista niukkahappiseen seokseen (10 % happea, 90 % hiilidioksidia) ja eloon jääminen määritetään 5 minuutin kuluttua. Ajoittain jatkokoestus voi vaatia 10 rajoissa 1-200 mg/kg olevia annoksia.

Erilliselle 20 hiiren ryhmälle annetaan vatsaontelon sisäisinä ruiskeina suolaliuosta (0,01 cm3/g kehon painoa) ja jatkokäsitellään edellä selostetulla tavalla.

Edelleen muulle 20 hiiren ryhmälle annetaan vatsa-15 ontelon sisäisinä ruiskeina tunnettu vaikuttava annos vertailuyhdistettä, esim. 0,125 mg/kg yhdistettä physos-tigmine, ja jatkokäsitellään edellä selostetulla tavalla.

Tämän kokeen tuloksia tyypillisten tämän keksinnön yhdisteiden osalta on esitetty taulukossa I.

20

Taulukko I

Hypoxic Survival Test , Annos Eloonjää-

Yhdiste mg/kg mis-% 25 /3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7“ 100 40 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 5-yyli7karbamiinihappo-etyyliesteri 5-(2-metyylipropyyliamino)-8-/3-(tri- 50 50 30 f luorimetyyli) f enyyli_7-3H, 6H-1,4,5 a , 8 a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7- 50 60 3Π, 611—1, 4,5a , 8a-tetra-atsa-asena f tylen- 100 67,5 35 3-oni 200 60 13 '3 9 92 2 N-^3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/ 10 45 3H, 6H-1 , 4,5a, 8a-tetra~atsa-asenaf tyl.en- 100 70 5-yyli7-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 5 3-nitro-N-£3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli) - 1 00 70 fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-ase-naftylen-5-yyli7bentsamidi 3,4-dikloori-N-/3-okso-8-/3-(trifluori- 100 60 1 o metyyli) fenyyli7_3H, 6H-1_, 4,5a, 8a-tetra- atsa-asenaftyyli-5-yyli/bentsamidi 5-etyyliamino-8-/3-(trifluorimetyyli)- 100 65 fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 15 2,2,2-trifluori-N-/3-okso-8-/3-(trifluori- 100 42,5 metyyli)fenyyli/-3fl,6H~2,4,5 a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli/asetamidi /3-okso-8-/3-trifluorimetyyli)fenvyli7- 100 55 20 3H,6H-1_,4,5a, 8a-tetra-atsa-asenaf tylen- 5-yyli/-2,2,2-trikloorietyyliesteri-karbamiinihappo 5-/72,2-dimetoksietyyli)amino7-3-/3- 100 60 (trifluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H-T,4,5a,8a-25 tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-//2-(4-morfolinyyli)etyyli7amino7~8- 100 45 /_3- (trif luorimetyyli) fenyyli/-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 30 5-/72-hydroksi-2-fenyylietyyli)amino7-8- 10 42,5 /3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-3H,6H- 100 70 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-/72,2-dimetoksietyyli)amino7-8-fenyyli 25 55 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen 50 40 25 3-oni 100 55 14 β 9 9 2 2 5-(butyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a- 50 40 tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 100 70 200 60 5-(etyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a- 100 72,5 5 tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 200 65 5-/774-kloorifenyyli)metyyli7amino7-8-£3- 100 55 (trifluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H-T,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 10 5-/T2-hydroksietyyli)amino7-8-fenvyli- 100 60 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-(metyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 100 95 15 5-(butyyliamino)-8-^3- (trifluorimetyvli)- 100 57,5 fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-//T2-hydroksietyyli)amino7-8-/3-(trifluori-20 metyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-3-oni 100 80 5^7^2-metyylifenyyli)metyyli7amino7-8- 25 47,5 /3-(trifluorimetyyli)fenyyii7~3H,6H- 50 52,5 T,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 100 70 25 5-(etyyliamino)-8-(3-fluorifenyyli)-3H,6H- 10 55 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 100 55

Toinen in vivo-koe, joka liittyy alentuneeseen hermotoimintaan nisäkkäillä, on "Passive-Avoidance 30 Anoxic-Induced-Amnesia-Test". Tätä koetta käytetään ha pettomuuden avulla aiheutetun muistikadon heikentymisen määrittämiseen rohdoksella käsitellyillä hiirillä, verrattuna suolalla käsiteltyihin rohdosta saamattomiin kontrollieläimiin.

35 0 9 922 15 Tällöin käytetään sokki-perustaista, yksinkertaista koestusta, läpi kulkemisen passiivista välttämis-menetelmää. Ryhmien joissa on 25 keski-ikäistä (iältään 9 kuukautta) Royal Hart and Taconic Farmshiirtä, hiiriä 5 sijoitetaan yksittäin 2-kammioisen karsinan etukammioon ja annetaan kulkea vapaaehtoisesti takakammioon. Niin pian kuin hiiri menee sisään takakammioon, ovi salpaa eläimen automaattisesti ja sen käpälään annetaan lievä sähköisku (0,4 mA 4 sekunnin aikana). Jalkaan annetun is-10 kun jälkeen hiiret sijoitetaan ensin hapettomaan ympäris töön (0 % happea) 12 sekunnin ajaksi, joka aiheuttaa nopeasti tajuttomuuden. Sitten ne sijoitetaan niukkahappiseen ympäristöön (15 % happea) neljän minuutin ajaksi, mikä saa hiiret virkoamaan hitaasti. Koko koes-15 tus suoritetaan 24 tunnin kuluttua, ja kaikissa tapauk sissa hiiret näyttävät toipuneen täydellisesti aikaisemmasta hapettomuus/hiukkahappisuus-käsittelystä. Kaikkia koeyhdisteitä annetaan vatsaontelon sisäisesti annoksin rajoissa 10-200 mg/kg (riippuen aikaisemmissa kokeissa 20 käytetyistä aktiivisista annoksista) 30 minuuttia ennen harjaannusta ja koestusta. Kontrollieläimiin ruiskutetaan vatsanontelon sisäisesti ainoastaan suolaliuosta 0,01 cm kehon painon grammaa kohden.

Viive takakammioon sisäänmenossa tallennetaan sekä 25 harjaantumisen että koestuksen osalta. Todennäköisesti, mitä paremmin eläin muistaa iskun saamisen, sitä enemmän se välttää menemästä takakammioon ja sitä suurempi on sen viive sinne uudelleen menemisen osalta. 30 %:n parannuksen suolaliuos-kontrolli-arvoihin verrattuna katsotaan 30 osoittavan aktiivisuutta. Tulokset tästä kokeesta tyy pillisten tämän keksinnön yhdisteiden osalta ilmenevät - - taulukosta II.

16 . S 9 9 2 2

Taulukko II

Passive Avoidance Anoxic Induced Amnesia Test ,,, ,. ^ Annos Parannus-

Yhdiste _ ,.

rnq/kg % 5 5-(2-metyylipropyyliamino)-8-^3-(tri- 50 43,5 fluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a- 100 158,0 8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli?- 5 45,8 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- 10 51,8 10 len-3-oni 100 53,5 5-(butyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 25 64,3 3-oni 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden on todettu ole van käyttökelpoisia tajunnan sisältöön ja siihen läheisesti liittyvien hermostollisten käyttäytymisongelmien hoitoaineina nisäkkäillä kun niitä annetaan määrin, jotka ovat rajoissa noin 5 mg - noin 200 mg kehon painon 20 kiloa kohden päivässä. Ensisijainen annostusohje optimi-tulosten saavuttamiseksi voisi olla noin 10 mg - noin 50 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja käytetään sellaisia annosyksiköitä, että kohteella, jonka kehon paino on noin 70 kg, annetaan kaikkiaan noin 700 mg - noin 3,5 g aktii-25 vista yhdistettä 24 tunnin aikana.

Edellä selostettua annostusohjetta hermostollisten käyttäytymisongelmien hoitamiseksi nisäkkäillä voidaan säädellä siten, että terapeuttinen reaktio saadaan optimaaliseksi. Esimerkiksi, päivittäin voidaan antaa useita 30 jaettuja annoksia tai annosta voidaan pienentää suhteel lisesti terapeuttisen tilanteen vaatimusten osoittamalla tavalla. Ilmeinen käytännöllinen etu on se, että näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa tarkoituksenmukaisella tavalla kuten suun kautta, laski-35 monsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisia teitä.

17 39922

Aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi, inertin laimentimen kanssa tai assimiloituvan syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voivat olla suljettuina kova- tai pehmeäkuorisiin gelatiinikap-5 seleihin tai ne voiva tolia puristettuina tableteiksi tai ne voivat olla sekoitettuina suoraan ruokavalion ravintoon. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antoa varten, näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa apuaineiden kanssa ja käyttää nieltävien tablettien, suussa oj-10 dettävien tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksii rien, suspensioiden, siirappien, vohvelien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Sellaisten yhdistelmien ja valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, yhdistelmien ja valmisteiden prosenttipitoi-15 suuksia voidaan, tietenkin, vaihdella ja voivat olla vä lillä noin 2 - 60 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa terpaeuttisesti käyttökelpoisissa yhdistelmissä on sellainen, että annostus saadaan sopivaksi. Ensisijaisia tämän keksinnön mukaisia yhdistelmiä 20 tai valmisteita valmistetaan siten, että suun kautta an nettava annosyksikkömuoto sisältää noin 5-200 mg aktiivista yhdistettä.

Tabletit, lääkenapit, pillerit, kapselit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia ai-25 neita: sideainetta kuten tragantti-kumia, akaasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiinia; apuaineita kuten di-kalsiumfosfaattia; hajottavaa ainetta kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa ja näiden kaltaisia aineita; luistoainetta kuten magnesiumstearaattia; 30 ja voidaan lisätä makeutusainetta kuten ruokosokeria, laktoosia tai sakariinia tai mausteainetta kuten piparminttua, wintergreen- öljyä tai kirsikkamaustetta. Annos-yksikön ollessa kapselin muodossa, se voi sisältää, edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi, nestemäistä 35 kantajaa. Erilaisia muita aineita voi olla läsnä pin- is 09922 noitteina tai modifioimassa muulla tavalla annosyksikön fysikaalista muotoa. Esimerkiksi, tabletit, pillerit tai kapselit voivat olla pinnoitettuja sellakalla, sokerilla tai kummallakin. Siirappi tai eliksiiri voi sisäl-5 tää aktiivista yhdistettä, ruokosokeria makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabeeneja suoja-aineina, väriainetta ja maustetta kuten kirsikka- tai aopelsiinimaustetta. Kaikkien minkä tahansa annosyksikkömuodon valmistuksessa käytettävien aineiden on tietenkin oltava farmaseutti-10 sesti puhtaita ja käytettävin määrin pääasiallisesti toksittomia. Lisäksi nämä aktiiviset yhdisteet voivat olla sekoitettuja hidastetusti vapautuviksi valmisteiksi ja seosmuodoiksi.

Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa myös 15 parenteraalisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Näiden vapaana emäksenä tai farmakologisesti hyväksyttävänä suolana olevien aktiivisten yhdisteiden liuoksia tai suspensioita voivaan valmistaa veteen, johon on sopivasti sekoitettu pinta-aktiivista ainetta kuten hydroksipropyy-20 liselluloosaa. Dispersioita voidaan valmistaa myös glyse roliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin öljyjen kanssa. Tavallisissa varastointi- ja käyttö-olosuhteissa, nämä valmisteet sisältävät säily-tysainetta estämään mikro-organismien kasvua.

25 Farmaseuttisia muotoja, jotka soveltuvat ruiske- käyttöön, ovat sterilit vesiliuokset tai -dispersiot ja steriilit jauheet, jotka on tarkoitettu steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden valmistamiseksi suoraan. Kaikissa tapauksissa muodon on oltava ste-: 30 riili ja oltava siinä määrin nestemäinen,että ruiskutet- tavuus on helppoa. Sen on oltava stabiili valmistus-ja varastointiolosuhteissa ja sen on oltava suojattuna mikro-oraanismien kuten bakteerien ja sienien saastuttavaa vaikutusta vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai dis-35 persioväliaine, joka sisältää, esimerkiksi, vettä, etano- 19 39922 lia, polyolia (esim. glyseriiniä, propyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), niiden sopivia seoksia, ja kasvisöljyjä.

Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seu-5 raavien spesifisten esimerkkien yhteydessä.

Esimerkki 1 7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/pyratsolo/T,5-a7~ pyrimidiini-3-karboksiamidi__

Seosta, jossa oli 3,0 g 7-(a ,ct ia -trif luori-m-10 tolyyli)-pyratsolo/T,5-a7pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-patentissa 4 236 005 selostetulla tavalla) ja 150 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Sitten liuos kaadettiin sekoittaen varovaisesti jääveteen. Muodostunut valkea 15 sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja sitten kyl lästetyllä natriumvetykarbonaati11a kunnes se oli neutraali. Kiinteätä ainetta lämmitettiin litran kanssa isopropyylialkoholia ja suodatettiin. Valkea kiinteä aine kuivattiin vakuumissa ja esimerkin tuotetta saatiin 20 värittömänä kiinteänä aineena, sp. 256-258°C.

Esimerkki 2 7-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyrimidiini-3-karboksiarnidi

Seosta, jossa oli 4,0 g 7-fenyylipyratsolo/T,5-a_/-pyramidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-patentin 25 4 236 005 esimerkissä 7 selostetulla tavalla) ja 40 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten liuos kaadettiin sekoittaen varovaisesti jäihin ja seos tehtiin varovaisesti juuri ja juuri emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla.

30 Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kitey tettiin uudelleen dikloorimetaanista, jolloin saatiin keltaisia neulasia, sp. 236-238,5°C.

20 3 9 92 2

Esimerkki 3 4.5- dihydro-7-fenyylipyratsolo^T,5-a_7pyrimidiini-3- karboksiamidi_ 6.0 g:n erää 7-fenyylipyratsolo/1,5-a /pyrimidii- 5 ni-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 2 seloste tulla tavalla) sekoitettiin typen suojaamana suspensiona 120 ml:ssa jääetikkahappoa (jäähdytetty jäähauteessa) ja sitten reaktioseokseen lisättiin annoksittain 3,5 g natriumsyaaniboorihydridiä. Tunnin sekoittamisen jäl- 10 keen jäähauteessa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas sa 3,5 tuntia, jonka ajan kuluessa alkuperäinen kiinteä aine liukeni. Sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan, minkä jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä ja muodostui sakkaa. Sakka 15 kerättiin talteen suodattamalla ja liuotettiin sitten dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiin-20 teätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen iso- propyylialkoholista, jolloin saatiin 5,0 g haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 149-152°C.

Esimerkki 4 4.5- dihydro-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo- 25 [λ ,5-a_7pyrimidiini-3—karboksiamidi 10.0 g:n erää 7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-pyratsolo/T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 1 selostetulla tavalla) sekoitettiin typen suojaamana suspensiona 120 ml:ssa jääetikkahappoa 30 (jäähdytetty jäähauteessa) ja sitten reaktioseokseen li sättiin annoksittain 5,5 g natriumsyaaniboorihydridiä 80 ml:n jääetikkahappo-lisäyksen kanssa. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäähauteessa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin, sit-. 35 ten lisättiin vettä ja muodostunut valkea sakka kerättiin li 2, 39922 talteen suodattamalla ja pestiin kyllästetyllä natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä. Kiinteätä ainetta käsiteltiin 100 ml:n kanssa asetonitriiliä, kerättiin sitten talteen suodattamalla ja kuivattiin, 5 jolloin saatiin 5,25 q haluttua tuotetta, joka kiteytet tiin uudelleen asetonitriilistä, sp. 157-160°C.

Esimerkki 5 7-(3-fluorifenyyli)pyratsolo/1,5-a /pyrimidiini-3-kar- boksiamidi_ 10 131,5 g:n erä 7-(m-fluorifenyyli)pyratsolo/ϊ,5-a_7~ pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-patentis-sa 4 236 005 selostetulla tavalla) liuotettiin 500 ml:aan väkevää rikkihappoa sekoittamalla huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten liuos kaadettiin varovaisesti jääveteen. 15 Muodostunut sakka kerättiin talteen suodattamalla, pes tiin sitten 1-norm. natriumhydroksidin kanssa kunnes pH-arvoksi oli saatu 7, minkä jälkeen pestiin vedellä ylimääräisen emäksen poistamiseksi. Kiteinen aine kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 136,3 g haluttua tuo-20 tetta keltaisina kiteinä, sp. 247-249°C.

Esimerkki 6 7-(3-fluorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo/T,5-a_7- pyrimidiini-3-karboksiamidi_ 136,3 g:n erää 7-(3-fluorifenyyli)pyratsolo-25 /1,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esi merkissä 5 selostetulla tavalla) sekoitettiin litrassa jääetikkahappoa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin annoksittain typen suojaamana 83,6 g natriumsy-aaniboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia, minkä : 30 jälkeen saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja trituroitiin kyllästetyn natriumvetykarbonaatin kanssa kunnes pH-arvoksi oli saatu 7-8. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 63,9 g tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 122-125°C.

22 89922

Esimerkki 7 4.5- dihydro-8-fenyyli-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- atsa-asenaftylen-3-oni_

Seosta, jossa oli 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenyylipyrat-5 solo/T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 3 selostetulla tavalla 304 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja jäähdytettiin -78°C:ssa (kuivajää, aseoni) typen suojaamana ja lisättiin 2,17 g natriumhydridiä (60 %:nen dispersio mine-10 raaliöljyssä). Seosta sekoitettiin -78°C;ssa 30 minuut tia, sitten lisättiin yhtenä eränä 4,84 g 1,1'-tiokar-bonyylidi-imidatsolia. Lämpötila pidettiin -78°C:ssa 2 tunnin ajan, sitten annettiin lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan sekoittamalla jatkuvasti 48 tunnin ajan. 15 Reaktioseos sammutettiin 500 ml :11a vettä ja neutraloi tiin pH-arvoon 6-7 5-%:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella. Muodostui kiteistä kiinteätä ainetta, joka kerättiin talteen suodattamalla, trituoroitiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 g 20 haluttua tuotetta valkeina kiteinä, sp. 289-291°C.

Esimerkki 8 4.5- dihydro-5-tiokso-8-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~ 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,00 g 4,5-di- 25 hydro-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo/T,5-a_7~ primidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 4 selostetulla tavalla) 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettynä -78°C:seen (kuivajää-asetoni), lisättiin 286 mg 60 %:sta natriumhydridiä (dispersiota mine-• 30 raaliöljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin 637 mg 1,1'-tiokarbonyyli-di-imidatsolia. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 36 tuntia. Reaktioseos sammutettiin vedellä, neutraloitiin 5 %:sella kloori-- 35 vetyhapon vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla.

23 S9922

Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin 934 mg haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 251-258°C (hajoten).

Esimerkki 9 5 5- (metyylitio)-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftvlen-3-oni_

Liuokseen, jossa oli 100 mg 4,5-dihydro-5-tiokso- 8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (esimerkki 8) 10 mlrssa kuivaa 10 tetrahydrofuraania, jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 13 mg nafriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraali-öljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin 0°Ctssa 15 minuuttia, sitten lisättiin ylimäärin metyylijodidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten 15 sekoitettiin 3 tuntia. Seos sammutettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Haihduttamalla uute kuiviin vakuumissa saatiin 47 mg esimerkin tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp. 234-237°C (hajoten).

Esimerkki 10 20 8- (3—fluorifenyyli)-4,5-dihydro-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni__

Seosta, jossa oli 63,0 g 7-(3-fluorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo/T,5-a_7pyrimidiini-3-karboksiamidia (esimerkki 6) ja 2,5 litraa kuivaa tetrahydrofuraania, 25 sekoitettiin ja jäähdytettiin -78°C:seen kuivajää-ase- toni-hauteessa, sitten lisättiin yhtenä eränä 18,0 g natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä). Tätä seosta sekoitettiin -78°C:ssa 1 1/2 tuntia, sitten lisättiin 40,0 g 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolia ja • 30 sekoittamista jatkettiin -78°C:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 48 tuntia, ja sitten reaktio sammutettiin 2,5 litralla vettä, neutraloitiin 5 %:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella. Muodosutnut kiteinen kiinteä aine kerättiin tal----.35 teen, pestiin eetterille' ja kuivattiin, jolloin saatiin 54,6 g haluttua tuotetta kermanvärisinä kiteinä, sp. 298-300°C.

24 89 922

Esimerkki 11 N-/3-ok so-8-^/3 - (tr if luor imetyy li) fenyyli7-3H, 6H-1 ,4,5a,ea-tetra-atsa-asenaf tylen-5-yyli7bentsamidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,08 g 4,5-dihyd-5 ro-7-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo/T,5-a_7pyri- midiini-3-karboksiamidia (esimerkki 4) 30 ml:ssa kuivaa asetonia typen suojaamana, lisättiin 1,5 ml bentsoyyli-isotiosyanaattia 5 ml:ssa kuivaa asetonia. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia, sitten lisättiin vielä 10 4,5 ml bentsoyyli-isotiosyanaattia ja seosta lämmitet tiin kiehuttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja muodostunut kiinteä sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 600 mg 4-/(bentsoyyliamino)tioksometyyli7~4,5-dihydro-7-15 ^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo/1,5-a_7pyrimidii- ni-3-karboksiamidia, sp. 210-212°C. Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,5 g edellä olevaa tuotetta (valmistettu edellä selostetulla tavalla), 30 ml N,N-dimetyylifor-mamidia ja 2,0 ml 1-norm. natriumhydroksidia, lisättiin 20 4,0 ml metyylijodidia. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten lisättiin vielä 1,0 ml 1-norm. natriumhydroksidia ja 2,0 ml metyylijodidia ja jatkettiin sekoittamista. Tunnin kuluttua toistettiin 1,0 ml natriumhydroksidin lisääminen ja 2,0 ml:n me-25 tyylijodidin lisääminen ja sekoittaminen lopetettiin tunnin kuluttua tämän lisäyksen jälkeen. Seos sekoi-tettiin veden kanssa ja kiinteä sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,4 g 3-(aminokarbonyyli)-N-bentsoyyli-30 7-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo/1,5-a_/pyrimidii- ni-4<5H)-karboksi-imidotiohappo-metyyliesteriä, sp. 172— 175°C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,66 g edellä olevaa yhdistettä (valmistettu edellä selostetulla ta-35 valla) 30 mlrssa p-dioksaania lisättiin 30 ml 7-norm.

25 G 9 922 natriumhydroksidia. Tätä seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Kaksikerroksinen seos jäähdytettiin, neutraloitiin sitten pH-arvoon 7,0 6-norm. kloorivetyhapolla. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, 5 pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 510 mg N-/3-okso-8-/3-(trifluo-rimetyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- S-yyli/bentsamidia valkeana kiinteänä aineena, sp. 235-239°C.

1 0 Esimerkki 12 //3-(aminokarbonyyli)-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7_ pyratsolo/T,5-a_7pyrimidin-4(5H)yyli7-tioksometyyli7- karbamiinihappo, etyyliesteri_

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,0 σ 4,5-dihyd-15 ro-7/3 - (trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo/T,5-a_7pyrimi- diini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 4 selostetulla tavalla) 90 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettynä -78°C:seen, lisättiin yhtenä eränä 584 mg natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä).

20 Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin 2,55 g etoksikarbonyyli-isotiosyanaat-tia. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tun-25 tia, sitten sammutettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesikerros erotettiin, neutraloitiin 5 %:sella kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuut-teet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin esimerkin tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.

30 Esimerkki 13 /3-okso-8/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli7karbamiinihappo, etyyliesteri______

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 300 mg //3-(ami-35 nokarbonyyli)-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsolo- 26 ‘39922 /1,5-a_7pyrimidin-4(5H)-yyli/tioksometyyli/karbamiinihap-poa, etyyliesteriä (esimerkki 12) 15,0 mlrssa kuivaa tet-rahydrofuraania jäähdytettynä jäähauteessa 0°C:seen, lisättiin 30 mg natriumhydridiä (60 %:ata dispersiota 5 mineraaliöljyssä) yhtenä eränä. Kaasun kehittymisen pää tyttyä seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0°C:ssa, sitten lisättiin 1,0 ml metyylijodidia ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittamalla 2 tuntia. Seos sammutettiin vedellä ja laimennettiin vedellä.

10 Vesiliuos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 219-220°C.

15 Esimerkki 14 5-(2-metyylipropyyliamino)-8-^3-trifluorimetyyli)fenyy- ljJ-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Liuokseen, jossa oli 500 mg 4,5-dihydro-5-tiokso- 8-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3H,6H,1,4,5a,8a-tetra-20 atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 8 se lostetulla tavalla) 10,0 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,5 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa, sen jälkeen seokseen lisättiin tiputtamalla 0,5 ml 30 % :sta vetyperoksidia.

25 Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä eränä 1,0 ml isobutyyliamiinia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitettiin 2 tuntia. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, sen jälkeen eetterillä, 30 jolloin saatiin 223 mg esimerkin tuotetta valkeana kiin teänä aineen, sp. 266-268°C.

Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää ja antamalla 4,5-dihydro-5-tiokso-8-7”3- (trifluorimetyyli) fenyyli^-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenatylen-3-onin reagoida 35 sopivan primäärisen alifaattisen amiinin tai syklisen

sekundäärisen amiinin kanssa, saatiin taulukossa III

'"> ^ rs r\ 27 J?>22 esitettyjä esimerkkien 15-27 tuotteita.

Taulukko III

Esim. Amiini_ Tuote Sp.,°C

15 Pyrrolidiini 5-(1-pyrrolidinvyli)-8-/3= 255-256 5 (trifluorimetyyli)fenyvli/- (haj.) 311,6H— 1 ,4,5a, 8a-tetra-atsa-asenaftvIen-3-oni 16 Isopropyyli 5=/Tl-metyylietyvli)amino/-8; 257-260 /3- (trif luorimetvyli) fenyyli/- (haj.) 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 10 17 Aminoasetal- 5-/T2,2-dimetoksietyyli)amino/- 220-221 dehydi-dime- 8-/3-(trifluorimetvyli)fenyy- (haj.) tyyliase- li/-3H,6H-1,4,5a-8a-tetra-atsa- taali asenaftylen-3-oni 18 sek .-butyyli- 5-/7l-metyylipropyvli)amino/- 245-247,6 amiini 8-/3-(trifluorimetyyli)fenyy- (haj.) li/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-15 asenaftylen-3-oni 19 Piperidiini 5-(1-piperidinyyli)-8-/3-(tri- 259-261 f luorimetyyli) fenyyli/-3H,6H, (haj.) 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaf-tylen-3-oni 20 N-(2-amino- 5-//2-(4-morfolinyyli)etyyli/- 241-243 2Q etyyli)mor- amino/-8-/3-(trifluorimetyyli)- (haj.) foliini fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tet- ra-atsa-asenaftyIen-3-oni 21 2-amino-1- 5-/72-hydroksi-2-fenyylietvyli)- 266-267 fenyylieta- amino/-8-/3-(trifluorimetyyli)- (haj.) noli fenyyli/-3H,6H-1,4,5a-8a-tetra- atsa-asenaftylen-3-oni 25 22 n-butyyli- 5-(butyyliamino)-8-/3=(tri- 257-259 amiini fluorimetyyli)fenyvIi/-3H,6H- (haj.) 1,4,5a ,8a-tetra-atsa-asenaf-·. : tylen-3-oni : 23 Etanoli- S-Z/^-hydroksietyyli) amino/- _ 247,5-249 amiini 8-/3-(trifluorimetyyli) fenyyli/- (haj.) 3H76H-1 ,4,5a,8a-tetra-atsa-.' J asenaftylen-3-oni 24 Metyyli- 5-(metyyliamino)-8-/3-(trifluo- 288-290 amiini rimetyyli)fenyyli/3H,6H-1,4,5a, 8a-tetra-atsa-asenaftyIen-3-oni 25 2-metyyli- 5-//"(2-metYylif enyyli) metyyli/- 277-280 bentsyyli- amino/-8-/3- (trifluorimetyyli) - (haj.) 35 amiini fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- atsa-asenaftyIen-3-oni 28 ί 9 922 26 Morfoliini 5-(4-morfolinyyli)-8-/3-(tri- 240-243 f luorimetyyli) fenyyli/-3H,6H- (haj .) 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 27 Etyyli- 5-etyyliamijio-8-/3-(trif luorime- 271-273 amiini tyyli)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- (haj.) atsa-asenaftylen-3-oni

Esimerkki 28 5-/Tfenyylimetyyli)amino7-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyy-1±/ — 3H,6H — 1,4,5a-8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 10 200 mg:n erä 5-(metyylitio)-8-/3-(trifluorimetyyli)~ fenyyli/3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 9 selostetulla tavalla) suspen-doitiin 10,0 ml:aan bentsyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodatti-15 mella ollut kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 189 mg esimerkin tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 220-224°C.

Esimerkki 29 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a- 20 tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 556 mg 4,5-dihyd-ro-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/pyratsolo/1,5-a_/pyri-midiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 4 selostetulla tavalla 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-25 raania, typen suojaamana, jäähdytettynä -78°C:seen (kuiva-jää- asetoni), lisättiin 159 mg natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä) yhtenä eränä.

Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 40 minuuttia -78°C:ssa, lisättiin yhtenä eränä 191 mg syaanibromi-30 dia. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin -78°C:ssa 4 tun nin ajan, sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 16 tunnin aikana. Seos laimennettiin vedellä ja erottunut kiinteä aine kerättiin talteen ja pestiin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin tuotetta ruskeana 35 kiinteänä aineena, sp. 287-289°C (hajoten).

29 8 9 9 2 2

Esimerkki 30 2,2,2-trifluori-N-^3-okso-8-/3-(trifluorimetvyli)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli7asetamidi 750 mg:n erä 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-5 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 29 selostetulla tavalla) suspendoitiin 20,0 ml:aan trifluorietikkahappo-anhydridiä ja tätä seosta lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja poistettu sakka pestiin eetterillä ja kloroformilla. Suo-10 dos uutettiin eetterillä ja kloroformilla ja yhdistetty orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kiiviin vakuumissa, jolloin saatiin 627 mg haluttua tuotetta valkeana kiinteänä ai-15 neena, sp. 184-185°C.

Esimerkki 31 2-kloori-N-/3-okso-8-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli7asetamidi 500 mg:n erä 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7“ 20 3H,6H -1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmis tettu esimerkissä 29 selostetulla tavalla) suspendoitiin ja sekoitettiin 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sitten lisättiin 1 ekvivalentti (0,322 g) /T,8-bis-(dimetyyli-amino)-naftaleeni, N,N,N',N'-teträmetyyli-1,8-naftaleeni-25 diamiinia7 (Proton Sponge®) ja sen jälkeen 1,1 ekvivalenttia (0,187 g) klooriasetvylikloridia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja muodostunut sakka kerättiin talteen suodattamalla, • : 30 jolloin saatiin 423 mg esimerkin tuotetta ruskeana kiin teänä aineena, sp. 189-192°C (hajoten).

30 :')y22

Esimerkki 32 ^3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli) fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli7karbamiinihappo, 2,2,2- trikloorietyyliesteri_ 5 500 mg:n erä 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyy- li/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 29 selostetulla tavalla) suspendoi-tiin ja sekoitettiin 25,0 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-na, sitten lisättiin 320 mg /T,8-bis(dimetyyliamino)-10 naftaleeni,n,N,N1,N'-tetrametyyli-1,8-naftaleenidiamii- nia7 (Proton Sponge®) ja sen jälkeen 0,207 ml 2,2,2-tri-kloorietyyliklooriformiaattia. Tätä seosta lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia. Reaktioseos sammutettiin kaatamalla se 200 ml:iaan vettä ja muodostonut sakka kerättiin tal-15 teen suodattamalla, jolloin saatiin 419 mg haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 225-226°C.

Esimerkki 33 4- metoksi-N-/3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~ 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli7bentsamidi 20 200 mg:n erä 5-amino-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyliT" 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 29 selostetulla tavalla) suspendoitiin 3 ml:aan pyridiiniä, sitten lisättiin yhtenä eränä 0,2 ml p-metoksibentsoyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 25 huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktio sammutettiin - - 100 mlrssa vettä ja muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 164 mg haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 271-2 7 3°C.

.30 Noudattamalla esimerkin 33 menetelmää ja antamalla 5- amino-8-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onin reagoida sopivan happoklo-ridin kanssa, saatiin taulukossa IV esitettyjä esimerkkien 34-42 tuotteita.

li 31 G 9 S 2 2

Taulukko IV

Esim. Happokloridi__Tuote_Sp . °C

34 3-trifluori- N-/3-okso-8-/3-_( trif luori- 204-205 metyylibentso- metyyli)fenyyli/-3H,6H- 5 yvlikloridi 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaf- tylen-5-yyli/-3-(trifluori-metyyli)bentsamidi 35 p-toluoyyli- 4-metyyli-N-^3-okso-8-/3-_ 278-280 kloridi (trifluorimetyyli)fenyyli/- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli/ bentsamidi 10 36 2-asetoksi- 2-(asetvylioksi)-N-^3-okso-8- 232-236 bentsoyyli- /3-(trifluorimetyyli)fenyyli/- kloridi 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-5-yyli/bentsamidi 37 Fenoksi- N-^3-okso-8-/3-_(trif luori- 180-182 asetyyli- metyyli)fenyyli/-3H,6H- kloridi 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- 15 len-5-yyli/-2-fenoksiasetamidi 38 3,5-dimetoksi- 3,5-metoksi-N-/3-okso-8-/3- 270-272 bentsoyyli- (trifluorimetyyli)fenyyli/- kloridi 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-5-yyli/bentsamidi 39 3-nitro- 3-nitro-N-/3-okso-8-/3-(tri- 235-239 bentsoyyli- fluorimetvvli)fenvyli/-3H,6H- 20 kloridi 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- len-5-yyli/bentsamidi 40 4-bromi- 4-bromi-N-/3-okso-8-/3-(tri- 269-274 bentsoyyli- fluorimetyyli)fenyyli/-3H,6H- (haj.) kloridi 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- len-5-yyli/bentsamidi . 25 41 3,4-dikloori- 3,4-dikloori-N-/3-okso-8-/3- 256-260 bentsoyyli- (trifluorimetyyli)fenyyli?- kloridi 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftyIen-5-yyli/bentsamidi 42 4-fluori- 4-fluori-N-/3-okso-8-/3-(tri- 267-269 fenyylibent- luorimetyyli)fenyyli/-3H,6H- ;;; soyylikloridi 1 , 4,5a, 8a-tetra-atsa-asenafty- : 30 len-5-yyli/bentsamidi 32 . 39922

Esimerkki 43 5-//74-kloorifenyyli)metyyli7amino7~8-/3-(trifluorime-tyyli)fenyyli7~3H, 6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 3-oni__________ 5 400 mg:n erää 5-(metyylitio)-8-^3-(trifluorimetyyli) fenyyli7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 9 selostetulla tavalla) lämmitettiin 25,0 ml:ssa 4-klooribentsyyliamiinia 70°C:ssa 36 tuntia. Muodostunut sakka kerättiin talteen suodatta-10 maila, jolloin saatiin esimerkin tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 281-282°C.

Esimerkki 44 5-/"(2-metyylipropyyli)amino7-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a- tetra-atsa-asenaf tylen-3-oni_______ 15 Liuokseen, jossa oli 500 mg 4,5-dihydro-8-fenyyli- 5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (valmistettu esimerkissä 7 selostetulla tavalla) 10,0 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,8 ml 1-norm. nat-riumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen 20 jäähauteessa, sitten reaktioseokseen lisättiin tiputta malla 0,6 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa noin 30 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä eränä 1,0 ml isobutyyliamiinia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitettiin 25 2 tuntia. Kiinteä aine kerättiin talteen ja pestiin ve dellä, sitten eetterillä, jolloin saatiin 253 mg haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 265-268°C (haj .) .

Noudattamalla esimerkin 44 menetelmää ja antamalla 4,5-dihydro-8-fenyyli-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-30 atsa-asenaftylen-3-onin reagoida sopivan primäärisen alifaattisen amiinin tai syklisen sekundäärisen amiinin kanssa, saatiin taulukossa V esitettyjä esimerkkien 45-51 tuotteita.

li ' ο Γ; η λ 3 3 - 2

Taulukko V

Esim, Amiini_Tuote __Sp .°C

5 45 Aminoaset- 5-/72,2-dimetoksietyyli)amino/- 223 aldehydi- 8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a- dimetyyli- tetra-atsa-asenaftvIen-3-oni asetaali 46 n-butyyli- 5-(butyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H- 268-271 amiini 1 , 4,5a, 8a-tetra-atsa-asenaf tv- , n ί · lnai . ) len-3-oni 10 47 Ammoniak- 5-amino-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a, 291-294 ki/metano- 8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni (haj . ) li 48 70 % etyyli- amiini/vesi 5-(etyyliamino)-8-fenyyli-3H,6H- 290-291 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- (haj.) 15 len-3-oni 49 Isopropyy- 5-/(metyylietyyli)amino/-8-fenyy- 278-279,5 liamiini li-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-3-oni 50 Etanoli- 5-/T2-hydroksietyyli)amino/-8- 177-178 amiini fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- (haj.) 20 atsa-asenaftylen-3-oni 51 40 % metyy- 5-(metyyliamino)-8-fenyyli- 265-268 liamiini/ 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- vesi asenaftylen-3-oni

Esimerkki 52 25 8-(3-fluorifenyyli)-5-/(2-metyylipropyyli)amino/-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Liuokseen, jossa oli 3,00 g 8-(3 — fluorifenyyli)-4,5-dihydro-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia (esimerkki 10) 60,0 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 30 lisättiin 10 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa, sitten seokseen lisättiin tiputtamalla 3,40 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä eränä 6,0 ml isobutyyliamiinia ja seok-35 sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen 34 3 2 922 sekoitettiin 2 tuntia. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, sitten eetterillä, jolloin saatiin 1,24 g haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 256-259°C. Noudattamalla esimerkin 52 menetel-5 mää ja antamalla 8-(3-fluorifenyyli)-4,5-dihydro-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onin reagoida sopivan primäärisen alifaattisen amiinin tai syklisen sekundäärisen amiinin kanssa, saatiin taulukossa VI esitettyjä esimerkkien 53-57 tuotteita.

1 0 Taulukko VI

Esim._Amiini__Tuote_Sp .°C

53 n-butyyliamiini 5-(butyyliamino)-8-(3-fluori- 255-257 fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tet-ra-atsa-asenaftylen-3-oni 54 sek.-butyyli- 8-(3-fluorifenyyli)-5-/Π1- 260-263 15 amiini metyylipropyyli)amino/-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-asa-asenaf-tylen-3-oni 55 70 %:nen vesi- 5-(etyyliamino)-8-(3-fluori- 285-287 pitoinen fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tet- etyyliamiini ra-atsa-asenaftyIen-3-oni 20 56 Aminoasetalde- 5-/72,2-dimetoksietyyli)ami- 204-208 hydidimetyyli- no7~8-(3-fluorifenyyli)-3H,6H-asetaali 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty- len-3-oni 57 Isopropyyli- 8-(3-fluorifenyyli)— 5 — /T1-me- 262-264 amiini tyylietvyli)amino/-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenafty-25 len-3-oni

Esimerkki 58 8- (3-fluorifenyyli)-5-//3-(1H-imidatsol-1-yyli)propyyli/-amino7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,0 g 8—(3— fluorifenyyli)-4,5-dihydro-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaf tylen-3-onia 300 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 18,75 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktio-seos jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa 30 minuutin ku-35 luessn, sitten seokseen lisättiin tiputtamalla 6,25 ml 35 89 922 30 %:sta vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa puolitoista tuntia, minkä jälkeen lisättiin yhtenä eränä 12,5 ml N-(3-aminopropyyli)imidatsolia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 32 tunnin akana. Seos suoda-5 tettiin kiinteän aineen poistamiseksi, joka pestiin vedellä. Suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 250 ml:aan klorofomia, sitten lisättiin 100 ml vettä, jolloin muodostui sakkaa. Kerrokset 10 erotettiin ja sakka kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyylisoksidista ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 1,1 g esimerkin tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 256-258°C.

15 Esimerkki 59 5-//3-(1H-imidatsol-1-yyli)propyyli7amino7-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,0 g 4,5-di-hydro-8-fenyyli-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-20 asenatylen-3-onia (esimerkki 7) 200 mlrssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisättiin 9,37 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseosta jäähdytettiin 0°C:ssa jäähauteessa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 3,125 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Sen jälkeen kun seoste oli se-25 koitettu vielä 30 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin yhtenä eränä 6,25 ml N (3-aminopropyyli)imidatsolia. Sitten rcak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 24 tunnin aikana. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy sekoitettiin 250 ml:n 20 kanssa kloroformia ja seos siirrettiin ©rotussuppiloon. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tätä öljyä trituroitiin eetterin kanssa valkean kiinteän ai-25 een saostamiseksi. Kiinteä aine kerättiin talteen suo- 36 3 9 922 dattamalla, kiteytettiin uudelleen dimeyylisulfoksidi-eetteriseoksesta 2:1 ja kuivattiin vakuumissa 70°C:ssa, jolloin saatiin 500 milligrammaa haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 238-240°C.

5 Esimerkki 60 5-amino-8-(3-fluorifenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-3-oni_

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g 7— (3 — fluorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo^1,5-a7pyriminiini-3-10 karboksiamidia (esimerkki 6) 250 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, jäähdytettynä -78°C:seen (kuivajää, asetoni), lisättiin yhtenä eränä 1,70 g natriumhydridiä (60 %:sta dispersitoa mineraaliöljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:Ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin 2,05 g syaani-15 bromidia ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia -78°C:ssa, sitten sen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 16 tunnin aikana. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, sitten eetterillä, jolloin saatiin 376 mg haluttua tuo-20 tetta valkeana kiinteänä aineena.

Esimerkki 61 N-/3-okso-8-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli/-4-(fenyylimetyyli)-1- piperatsiiniasetamidi_ 25 1,000 g:n erä 2-kloori-N-^3-okso-8-/3-(trifluori metyyli )fenyyli/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 5-yyli7astamidia (valmistettu esimerkissä 31 selostetulla tavalla) liuotettiin 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sitten seokseen lisättiin yhtenä eränä 430 mg 1-bentsyyli-30 piperatsiinia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, tähtiin emäksiseksi 1-norm. nat-riumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteä aine puhdistettiin tavallisin keinoin, jolloin saatiin 426 mg haluttua tuotetta 35 ruskeana kiinteänä aineena.

Il ,·' τ ? o o 37 J J Li

Esimerkki 62 7-metyyli-5-/Tl-metyylietyyli)amino7~8-^3-trifluorimetyyli) fenyyli7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftyIen-3-oni 5 Noudattamalla esimerkissä 2 selostettua menetelmää 27,6 g:sta 6-metyyli-7-(3-trifluorimetyyli)fenyyli)pyrat-solo^T,5-a7pyrimidiini-3-karbonitriiliä (paljastettu US-patentissa 4 178 449) saatiin 18,7 g 6-metyyli-7-/3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli_/pyratsoli/T,5-a7pyrimidiini-3-10 karboksiamidia, sp. 237-239°C.

Edellä mainittu tuote (18,7 g) liuotettiin 200 ml:aan jääetikkahappoa sekoittamalla tunnin ajan, typen suojaamana, jäähauteessa, sitten resaktioseokseen lisättiin annoksittain, typen suojaaman, 3,67 g natriumsyaaniboori-15 hydridiä. Liuosta sekoitettiin neljä tuntia ja 30 minuut tia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, öljyä trituroitiin kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa pH-arvoon 7,0. Muodostunut sakka kerättiin talteen suodatta-20 maila, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuo tettiin 200 mlraan etyyliasetaattia, lämmittämällä vesi-hauteella, sitten lisättiin heksaania kunnes muodostui kiteitä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 22,0 g 4,5-dihydro-6-25 metyyli-7-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyratsoli/T,5-aΊ- pyrimidiini-3-karboksiamidia valkeina kiteinä, sp. 200-202°C.

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g edellä mainittua dihydroyhdistettä 200 ml:ssa kuivaa tetrahydro-30 furaania, jäähdytettynä -78°C:seen (kuivajää, asetoni), lisättiin yhtenä eränä 1,43 g natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä eränä 3,185 g 1,11-tiokarbonyylidi-imidatsolia. Sekoitettua 35 liuosta pidettiin -78°C; ssa 2 tuntia, sitten reaktioseok- 38 3 5 922 sen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 24 tunnin aikana. Seos sammutettiin 500 ml :11a vettä ja neutraloitiin 5 %:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella. Seoksen paikoillaan ollessa muodostuneet kiteet kerättiin 5 talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4,0 g 4,5-dihydro-7-metyyli-5-tiokso-8-/3-(trifluorimetyyli)fe-nyyli7“3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia valkeina kiteinä, sp. 269-271°C.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,5 g edellä mai-10 nittua tuotetta 150 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 7,5 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa 30 minuutin aikana, sitten lisättiin tiputtamalla 2,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin 5,0 ml 15 isopropyyliamiinia yhtenä eränä ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 72 tunnin aikana. Muodostunut sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, sitten eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 600 mg esimerkin tuotetta valkeina kiteinä, sp. 284-286°C.

20 Esimerkki 63 8-(4-kloorifenyyli)-7-metyyli-5-^( 2-metyylipropyyli)-amino/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni

Seosta, jossa oli 50,0 g g-klooripropiofenonia ja 200 ml N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, 25 sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 28 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljy tislattiin sitten kuulaputkessa. Tislauksessa jälelle jäänyt öljy kerättiin talteen ja tri-turoitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin kiteitä.

30 Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja saatiin 21,5 g 4'-kloori-3-dimetyyliamino-2-metyyliakryylife-nonia keltaisina kiteinä, sp. 45-47°C.

Seosta, jossa oli 21,5 g edellä mainittua yhdistettä, 10,368 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 35 250 ml jääetikkahanpoa, sekoitettiin ja lämmitettiin

II

39 :)9522 kiehuttaen 24 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin ruskeita kiteitä. Kiinteätä ainetta trituroitiin kyllästetyn natriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa pH-arvoon 7-8, minkä jälkeen seos suodatettiin.

5 Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 25,2 7- (4-kloorifenyyli)-6-metyyli-pyratsolo/T,5-a7~ pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaaleanruskeina kiteinä, sp. 154-157°C. Seosta, jossa oli 18,8 g ecfellä mainittua yhdistettä ja 100 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huo-10 neen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten liuos kaadettiin sekoittaen varovaisesti jäihin. Muodostunut kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, neutraloitiin sitten 1-norm. natriumhydroksidilla, suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteet kerättiin talteen ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 18,7 g 7-(4-kloorifenyyli)-6-metyylipyratsolo /1,5-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia.

17,7 g:n erä edellä mainittua tuotetta liuotettiin 200 ml:aan jääetikkahappoa sekoittamalla tunnin ajan, typen suojaamana, jäähauteessa, sitten reaktioseokseen 20 lisättiin, annoksittain, typen suojaamana 3,88 g natri-umsyaaniboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin va-kuumissa öljyksi. Öljyä trituroitiin kyllästetyn natrium-vetykarbonaatti-liuoksen kanssa pH-arvoon 7,0. Muodostunut - 25 sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 12,6 g 7-(4-kloorife-nyyli)-4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo £\ ,5-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia valkeina kiteinä, sp. 210-212°C.

: 30 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g edellä mainittua dihydro-yhdistettä 200 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania, jäähdytettynä -78°C:seen (kuivajää, asetoni), lisättiin yhdenä eränä 1,43 g natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä). Reaktioseosta sekoitettiin 35 -78°C:ssä 30 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä eränä 40 39922 3,185 g 1,1'-tiokarbonyyli-imidatsolia. Sekoitettua liuosta pidettiin -78°C:ssa 2 tuntia, sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 24 tunnin aikana. Seos sammutettiin 500 ml :11a vettä ja neut-5 raloitiin 5 %:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella. Seoksen paikallaanolon aikana muodostuneet kiteet trituroi-tiin eetterin kanssa ja suodatettiin. Kiteet lisättiin sitten seokseen, jossa oli suhteessa 1:1 metanolia ja kloroformia, jota seosta lämmitettiin, jäähdytettiin ja 10 suodatettiin, jolloin saatiin 4,2 g 8-(4-kloorifenyyli)- 4,5-dihydro-7-metyyli-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia kermanvärisinä kiteinä, sp. 283-285°C.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,0 g edellä 15 mainittua yhdistettä 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 7,5 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteessa, sitten lisättiin tiputtamalla 2,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan. Sitten lisättiin yhte-20 nä eränä 5 ml isobutyyliamiinia ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 48 tunnin aikana. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine pestiin vedellä, sitten eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,6 g 25 valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin lämmittämällä 200 ml:aan isopropyylialkoholia, sitten jäähdytettiin raaputtaen tuotteen saostamiseksi. Tuote kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,4 g esimerkin tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 283-30 285°C.

Esimerkki 64 5-(butyyliamino)-2,7-dimetyyli-8-fenyyli-3H,6H-1,4,5a,8 a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni____

Seosta, jossa oli 57,0 g propiofenonia 150 ml:ssa 35 N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, sekoitettiin

II

41 .09922 ja lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy tislattiin kuulaputkessa, jolloin saatiin 69,8 g 3-dimetyyliamino-2-metyyliakrylofenonia keltaisena öl-5 jynä, kp. 100°C (0,050 mmHg).

Seosta, jossa oli 37,6 σ edellä mainittua yhdistettä ja 24,3 a 5-amino-3-metyyli-4-pyratsoli-karbonitrii-liä 500 mlrssa jääetikkahappoa, sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin 10 vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine neutraloitiin pH-arvoon 7,0 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteätä ainetta lämmitettiin vesihauteella 800 ml:ssa absoluuttista etanolia ja suo-15 datettiin, jolloin saatiin 11,2 g 2,6-dimetyyli-7-fenyy-lipyratsolo^l,5-a7pyrimidiini-3-karbonitriiliä valkeana kiinteänä aineena, sp. 208-210°C.

Seosta, jossa oli 22,8 g edellä mainittua tuotetta (valmistettu edellä selostetulla tavalla) ja 300 ml vä-20 kevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Liuos kaadettiin sitten varovaisesti jäihin ja saatiin sakkaa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin kellertävää kiinteätä ainetta. Aine neutraloitiin 1-norm. nat-25 riumhydroksilla pH-arvoon 7,0, pestiin sitten vedellä ja kuivattiin. Kiinteätä ainetta lämmitettiin 900 ml:ssa absoluuttista etanolia, sitten suodatettiin ja kerättiin talteen 8,2 g 2,6-dimetyyli-7-fenyylipyratsolo/T,5-a/~ pyrimidiini-3-karboksiamidia valkeana kiinteänä aineena, 30 sp. 252-254°C. Suodos jäähdytettiin ja annettiin olla paikoillaan, jolloin kiteytyi vielä 14,7 g tuotetta, sp. 252-254°C.

22,9 g:n erä edellä saatua tuotetta liuotettiin : 300 ml:aan jääetikkahappoa sekoittamalla typen suojaa- 35 mana jäähauteessa, sitten reaktioseokseen lisättiin an- 42 j 9 922 noksittain 13,51 g natriumsyaaniboorihydriä. Reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia, minkä jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Öljy neutraloitiin kyllästetyllä natrium-5 vetykarbonaatti-liuoksella, jolloin saatiin sakkaa. Kiin teä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin runsaalla vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin lämmittäen 6000 mltssa absoluuttista etanolia. Liuos suodatettiin ja suodos jäähdytettiin jäähauteessa ja 10 raaputeltiin kiinteän aineen saostaraiseksi. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 13,6 g 4,5-dihydro-2,6-dimetyy-li-7-fenyylipyratsolo^T,5-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia valkeina kiteinä, sp. 208-210°C.

15 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 13,6 g edellä saatua dihydroyhdistettä 600 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania, jäähdytettynä -78°C:seen (kuivajää, asetoni), lisättiin 2,1 g natriumhydridiä (60 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä) yhtenä eränä. Reaktioseosta 20 sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa, sitten lisättiin yhtenä eränä 7,74 g 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolia. Sekoitettua liuosta pidettiin -78°C:ssa 2 tuntia, sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 24 tunnin aikana. Reaktio sammutettiin . 25 500 ml:lla vettä ja neutraloitiin 5 %:sella kloorivetv- hapon vesiliuoksella. Sekoitettaessa muodostui kiteitä ja kerättiin talteen suodattamalla. Kiinteätä ainetta trituroitiin eetterin kanssa, kerättiin sitten talteen, jolloin saatiin 9,7 g 4,5-dihydro-2,7-dimetyyli-8-fe-- 30 nyyli-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 3-onia valkeina kiteinä, sp. 255-257°C.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5 g edellä saatua 3-oni-yhdistettä 200 ml:ssa N,N-dimetyylifor-mamidia, lisättiin yhtenä eränä 8,43 ml 1-norm. nat-• 35 riumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen

II

43 -9922 jäähauteessa, sitten lisättiin tiputtamalla 2,8 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunti ja kolmekymmentä minuuttia. Sitten lisättin yhtenä eränä 5,62 ml n-butyyliamiinia ja seoksen annettiin 5 lämmetä huoneen lämpötilaan 48 tunnin aikana. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta käsiteltiin sitten flrah-kromatografioimalla silikaaeelillä käyttämällä liuotinseoksena seosta 2 % metanolia/98 % kloroformia.

10 Haluttu fraktio otettiin talteen ja haihdutettiin kui viin vakuumissa, jolloin saatiin 400 mg esimerkin tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. > 300°C.

Esimerkki 65 7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo/T,5-a7pyrimidiini-3- 1 5 karboksiamidi______

Seosta, jossa on 7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo-[Λ ,5-a/pvrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-pa-tentin 4 236 005 esimerkissä 7 selostetulla tavalla) ja väkevää rikkihappoa, sekoitetaan huoneen lämpöti-20 lassa 16 tuntia. Liuos kaadetaan sitten sekoittaen va rovaisesti jäihin ja seos tehdään huolellisesti juuri ja juuri emäksiseksi väkevällä ammoniumhvdroksidilla. Kiinteä aine kerätään talteen suodattamalla, jolloin saadaan 7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo^T,5-a7pyrimidiini-25 3-karboksiamidia.

Esimerkki 66 4,5-dihydro-7-(3-metyylifenyyli)pyratsolO/M ,5-a/pyrimidii- ni-3-karboksiamidi_ 7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo^T,5-a/pyrimidiini-3-30 karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 1 selostetulla tavalla) sekoitetaan suspensiona jääetikkahapossa (jäähdytetty jäähauteessa) typen suojaamana ja sitten reaktio-seokseen lisätään annoksittain ylimäärin natriumsyaani-boorihvdridiä. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäähautees-·' 35 sa seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 19 tuntia.

44 99 922 Tämä liuos haihdutetaan kuiviin, sitten lisätään vettä ja muodostuva valkea sakka kerätään talteen suodattamalla ja pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja lopuksi vedellä. Kiinteä aine kerä-5 tään talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 4.5- dihydro-7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo/T,5-a7pyrimi-diini-3-karboksiamidia.

Esimerkki 67 4.5- dihydro-5-tiokso-8-(3-metyylifenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a- 10 tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,00 g 4,5-dihyd-ro-7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo/T,5-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 4 selostetulla tavalla) kuivassa tetrahydrofuraanissa jäähdytettynä 15 -78°C:seen (kuivajää-asetoni), lisätään natriumhydridiä (60 prosenttista dispersiota mineraaliöljyssä). Reaktio-seosta sekoitetaan -78°Gsssa 30 minuuttia, sitten lisätään 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolia. Seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 36 20 tuntia. Sitten reaktioseos sammutetaan vedellä, neutra loidaan 5-prosenttisella kloorivetyhapon vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saadaan 4,5-dihydro-5-tiokso-8-(3-metyylife-: nyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia.

25 Esimerkki 68 8-(3-metyylifenyyli)-5-/T2-metyylipropyyli)amino7-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftvlen-3-oni_____

Liuokseen, jossa on 8-(3-metyylifenyyli)-4,5-dihyd-ro-5-tiokso-3H,6H,2,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-30 onia (esimerkki 10) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, lisätään 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen jäähauteessa, sitten lisätään tiputtamalla 30-pro-senttista vetyperoksidia ja reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia.

Il 45 j 9 92 2

Sitten lisätään yhtenä eränä isobutyyliamiinia ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitetaan 2 tuntia. Kiinteä tuote kerätään talteen suodattamalla, pestään kahdesti vedellä ja sitten eette-5 rillä, jolloin saadaan 8-(3-metyy lifeyyli) -5-/T2-metyyli- propyyli)aming/-3H,6H-1, 4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onia.

Esimerkki 69 7- (3-metoksifenyyli)pyratsolo/T,5-a7pyrimidiini-3-karbok- 1 0 siamidi_____________

Seosta, jossa on 7-(3-metoksifenyyli)pyratsolo-(J\ , 5-a/pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-pa-tentlssa 4 236 005 selostetulla tavalla) ja väkevää rikkihappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja 15 muodostunut liuos kaadetaan sitten sekoittaen jää-vesi- seokseen. Sakka kerätään talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 7-(3-metoksifenyyli)pyratsolo/T,5-a/pyrimidiini-3-karboksiamiinia.

Esimerkki 70 20 4 r5-dihydro-7-(3-metoksifenyyli)pyratsolo/1,5-a/pyrimi- diini_ 7-3~metoksifenyyli)pyratsolo/T,5-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 2 selostetulla tavalla) sekoitetaan typen suojaamana suspensiona jää-V ^ etikkahapossa (jäähdytetty jäähauteessa) ja sitten reak- tioseokseen lisätään annoksittain ylimäärin natriumsyaani-boorihydridiä. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäähauteessa seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten tämä liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännök-20 seen lisätään vettä ja muodostuva sakka kerään talteen suodattamina 11a ja liuotetaan sitten dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestään kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin liuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuu-35 missä, jolloin saadaan 4,5-dihydro-7-(3-metoksifenyyli)- pyratsolo/T,5-a7pyramidiinia kiinteänä aineena.

46 3 9 922

Esimerkki 71 4,5-dihydro-8-(3-metoksifenyyli)-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8 a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni_

Seosta, jossa on 4,5-dihydro-7-(3-metoksifenyyli)-5 pyratsolo/T , 5-a/'pyr imidiini-3-karboksiamidia (valmistettu esimerkissä 3 selostetulla tavalla) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa, sekoitetaan ja jäähdytetään -78°C:seen (kuivajää-asetoni) typen suojaamana ja lisätään kaksi ekvivalenttia natriumhydridiä (60-prosenttista disper-10 siota mineraaliöljyssä. Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisätään yhtenä eränä 1 , 1’-tiokarbo-nyylidi-imidatsolia. Lämpötila pidetään -78°C:ssa 2 tuntia, sitten seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoittaen jatkuvasti 48 tunnin kuluessa.

15 Reaktioseos sammutetaan vedellä ja neutraloidaan pH-ar- voon 6-7 5-prosenttisella kloorivetyhapon vesiliuoksella. Muodostuu kiteistä kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen suodattamalla, trituroidaan eetterin kanssa, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4,5-dihydro-8-20 (3-metoksifenyyli)-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa- asenaftylen-3-onia.

Esimerkki 72 8-(3-metoksifenyyli)-5-/2-metyylipropyyli)amino7~3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni___ 25 Esimerkin 68 menetelmällä 8-(3-metoksifenyyli)-4,5- dihydro-5-tiokso-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftvlee-ni-3-onin annetaan reagoida isobutyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan 8-(3-metoksifenyyli)-5-/T2-metyylipropyy-li)amino?-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftvleeni-3-onia.

1/

Claims (6)

47 b '7 >2 2

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoitu amino)-8-( fenyyli tai substituoi-5 tu fenyyli)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-onien valmistamiseksi, joilla on kaava 1 r3-1 N YrV-Q. R4 N / \ R2 R1 15 jossa toinen ryhmistä Rt ja R2 on vety ja toinen ryhmistä R: ja R2 on vety, alkyyli( Cj.,,), bentsoyyli, mono- tai dis-ubstituoitu bentsoyyli, jossa substituentteina ovat al-kyyli(C1.6), alkoksi(C1.6), asyylioksi(C2.7), halogeeni, 20 nitro tai trifluorimetyyli, tai ryhmä, jolla on kaava 0 0 0 O Il II II II -C-CF3, -C-CH2-C1, -C-0-CH2CH3, -C-0CH2CC13,

25 O 0 ^^ -C-CH2-°-<^> , -C-CH2-N^J*-CH2— tai -(CH2)n-R 30 jossa n on kokonaisluku 1-3 ja R on hydroksi, 4-morfoli-nyyli, lH-imidatsol-l-yyli, -CH[alkoksi(Cj.j ) ]2, a-hydrok-sibentsyyli, fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jossa substituentteina ovat halogeeni tai alkyyli-(Cj.g), tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin 35 kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-morfolinyyli-, pyrro- 48 39922 lidinyyli- tai piperidinyyliryhmän; R3 on vety tai al-kyyli(C1.6); R4 on vety, halogeeni, alkoksiiC^.,), alkyyli-(C1.3) tai trifluorimetyyli; ja R5 on vety tai alkyyli-(C1.6), tunnettu siitä, että 5 a) karboksiamidi-yhdistettä, jolla on kaava 6 r4— I 10 y »3 R5-(6) LnJ-=^-conh2 H 15 jossa R3, R, ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään tionireagenssilla, kuten 1,1'-tiokarbonyylidi-imid-atsolilla tai tiofosgeenilla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 4 20

25 R^v s ja joka sitten saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 2 30 H Rx - N - R2 (2) jossa R3 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin 35 muodostuu haluttu tuote, tai II 8 9 9 2 2 49 b) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava 4 N ---------R R4 ^- R5~ S 10 jossa R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, alky-lointiaineen ylimäärällä sekoittamalla inertissä orgaanisessa liuottimessa tehoavassa lämpötilassa tehoavan ajan käyttämällä natriumhydridiä emäksenä, jolloin saadaan yh-15 diste, jolla on kaava 3' Ϊ — I R3 R4 R5~3 * S-alkyyli 25 ja joka suspendoidaan amiiniin, jolla on kaava 2 H R1 - N - r2 (2) 30 jossa Rj ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja seosta kuumennetaan tehoavassa lämpötilassa tehoavan ajan, jolloin saadaan haluttu tuote, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1' 35 50 0 9 922 r4 N -t-R3 5 (_Wty ^85-νγ H-N-R2 10 jossa R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on

0 O Il II -C-0CH2-CC13, -C-CH2-C1 15 o II tai -C-CFg, karboksiamidi-yhdistettä, jolla on kaava 6 20 - 25 j- R5—(6)

25. J - - -i- CONH H jossa R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään syaanibromidilla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on 30 kaava 1” 51 i >922 I:4 N -I-R3 5 -fNTY (1" ) X=l/ R5—^Νγ^Ν nh2 10 ja joka sitten saatetaan reagoimaan sopivan happokloridin tai happoanhydridin kanssa, jolloin muodostuu haluttu tuote, tai d) kaavan 6 mukainen karboksiamidi-yhdiste saatetaan reagoimaan substituoidun isotiosyanaatin kanssa, 15 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 r4-(^j) r5 N ^—r3 (10)

20 Ln>=Lc-nh2 I, 2. C=S 0 NH R2 25 ja jota sitten käsitellään alkylointiaineella, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 9' 30 52 ‘19522 R4--I R5 --R3 I n O') 5 k ^=1-C-NH? II 1 I 0 C-S-alkyyli N r2 10 ja joka sitten saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa halutun yhdisteen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla valmistetaan 5-(2-metyylipropyyliamino)-8-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen- 15 3-oni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla valmistetaan 5-amino-8-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla 20 valmistetaan N-[3-okso-8-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5-yyli]-3-(trifluorimetyyli )bentsamidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla valmistetaan 3,4-dikloori-N-[3-okso-8-[3-(trifluorimetyy- 25 li)fenyyli]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-5- yyli]bentsamidi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla valmistetaan 5-etyyliamino-8-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli ] -3H, 6H-1,4,5a,8a-tetra-atsa-asenaftylen-3-oni. Il 53 ;) 9 2 2