FI89487B

FI89487B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-/(substituerad)alkylkarbonyl/-4,5-dihydro- och -4,5,6,7-tetrahydro-7-/(substituerad)fenyl/pyrazolo-/1,5-a/pyrimidin-3-karbonitriler

Info

Publication number: FI89487B
Application number: FI904198A
Authority: FI
Inventors: John Paul Dusza; Joseph William Epstein; Shin Shyong Tseng; Herbert Joseph Brabander
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-10-16
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1993-06-30
Also published as: FI89487C; FI904198A0

Description

1 8 9 4 7

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-[(substituoitu)al-kyylikarbonyyli]-4,5-dihydro- ja -4, 5,6,7-tetrahydro-7-[ ( substituoitu)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]-pyramidiini-3-karbonitriilien valmistamiseksi 5

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 874547

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-[(substituoitu)alkyylikarbonyyli]-4,5-di- 10 hydro- ja -4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituoitu)fenyyli]- pyratsolo-[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriilien valmistamiseksi, joilla on kaava 15 r^f7 M <3,

Rs_ J.- I CN

20 \ S

N ^^ 0=C-CH2-N^_^N-R10 jossa R7 on mono- tai disubstituentti, joka on vety, alempi Cj.j-25 alkyyli, alempi C1.3-alkoksi, halogeeni, nitro tai trifluo- rimetyyli; R4 ja R5 ovat molemmat vetyjä tai C1.3-alkyylejä; ja R10 on C1.3-alkyyli tai bentsyyli, jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina C1.3-alkyyli, C^-alkoksi, kloori, 30 fluori tai trifluorimetyyli; sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että amiini, jolla on kaava 35 -^

Rio" N /NH ( 1 ) 2 89487 jossa R10 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7 5

J

1_ /Nv r4—(2) R5 _J^ J=-L cn

10 N

o=c-ch2x jossa R7, R4 ja R7 ovat edellä määritellyt ja X on kloori tai jodi.

15 US-julkaisusta 4 448 962 tunnetaan samantyyppisiä mutta 10-jäsenisen renkaan sisältäviä yhdisteitä, kun taas kaavan 3 mukaiset yhdisteet sisältävät 9-jäsenisen rengas-rakenteen. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kognitii-20 visia ja näihin läheisesti liittyviä ongelmia, mitä ei esitetä mainitussa US-julkaisussa.

Esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää 4-[(substituoitu)alkyylikarbonyyli]-4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydro-7-[ ( substituoitu)fenyyli]pyratsolo-25 [1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriiliyhdisteiden valmista miseksi valaisee seuraava reaktiokaavio: I Ν**Ε07 on Lv. J tolueeni

^ T

ϋ,Λ-Ζ NH * JL. N

10 \_/ R ·. r2 C 1 > ·> *- - 35

0=C-(CHi>nX

<2> Ψ I, i 3 89487

O

,0=1¾ 10 / \ C=C-(CH2,n-N^ /Z-S)0 < 3 ) 15

Edellä olevan reaktiokaavion mukaan amiini (1), jossa Z ja R10 ovat edellä selostetun mukaisia, saatetaan reagoimaan halogeenialkanoyyli-4,5-dihydro- tai -4,5,6,7-tetrahydro-7-substituoidun fenyylipyratsolo[1,5-a]pyrimi-20 diini-3-karbonitriilin (2), jossa n, R7, R2, R4 ja R5 ovat edellä kuvattuja, X on halogenidi, kuten kloori tai jodi, ja alkalikarbonaatin kanssa tolueenissa, palautusjäähdy-tyslämpötilassa, ja näin saadaan tuotteet (3).

FI-kuulutusjulkaisussa 87459 esitetään keksintö, 25 joka koskee uusia orgaanisia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistettaessa kaavan 3 mukaisia yhdisteitä. Erityisesti FI-kuulutusjulkaisu 87459 koskee menetelmää uusien 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyrat-30 solo[l,5-a]pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia myös rauhoittavina aineina, verenpainetta alentavina aineina sekä aineina, joita käytetään hoidettaessa vanhuuden tylsistymistä, havaintokykyyn liittyviä ongelmia ja vastaavia hermostollisia käyttäytymisongelmia, 35 ja antidepressiivisinä aineina nisäkkäissä. Näillä yhdisteillä on kaava 4 89487 J3

Ra N^N-R

46 " 2 K2 5 (I) Κ5“\ν^-R1 R6 jolloin 10 symboli --- merkitsee C6- ja C7-asemien välistä vaihtoeh toista yksinkertaista tai kaksoissidosta; R3 on vety, kloori, karbamoyyli, karboksyyli, C1.3-alkoksi- 0 0__ karbonyyli, syaani, -CO—^ j' , -COC(CH3)3 tai ^ , R2, R4, R5 ja R6 voivat kukin olla vety tai C1.3-alkyyli; R3 on vety, C^-alkyyli, _// \\ , jossa R7 ja Re voivat V=T^r8 20 olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogeeni, C1.3-alkyyli, nitro, C1.3-alkoksi, trifluorimetyyli, ase-tyyliamino tai N-alkyyliasetyyliamino, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, tai R3 on yksiarvoinen 3-pyri-dyyli- tai 4-pyridyyliradikaali, jolloin kukin pyridyyli-•25 radikaali on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyyliradi- kaalilla.

Nämä välituotteina esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä uusien kaavan 3 mukaisten 4-[(substituoitu )alkyylikarbonyyli]-4,5-di-hydro- ja -4,5,6,7-tetra-30 hydro-7- [ ( substituoitu) fenyyli] pyratsolo- [ 1,5-a] -pyrimi- diini-3-karbonitriilien valmistamiseksi käyttökelpoiset 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyrimi-diinit saadaan kiteisinä aineina, jotka ovat väriltään värittömästä keltaiseen ja joilla on tunnusomaiset sula-35 mispisteet ja absorptiospektrit. Ne liukenevat tavallises ti orgaanisiin liuottimiin, kuten alempiin alkanoleihin,

I: I

5 89487 kloroformiin, tetrahydrofuraaniin. N,N-dimetyyliformami-diin, dikloorimetaaniin, asetoniin ja vastaaviin mutteivät tavallisesti liukene veteen.

Seuraavat reaktiokaaviot ja esimerkit 1-63 valai-5 sevat keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjen kaavan I mukaisten 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidiinijohdannaisten valmistamista. Yksityiskohtaisemmin menetelmää on selostettu Fl-patenttihakemuk-sessa 874547.

10 Kaaviossa 1 kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa symboli --- merkitsee kaksoissidosta, on merkitty kaavalla

Ia ja vastaavasti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa symboli --- merkitsee yksinkertaista sidosta, on merkitty kaavalla Ib.

15 Kaavio 1 2 N 2T"^2 | NaBH3CH-etikkahappo __ 20 r5-^ 3| Rl II 1

N I

III

\ / 25 Ia

NaBH4-tetrahydrofuraani, metanoli *3

Ib λ R4-'^N‘ ^ V* (C2H5 )3SiHCF3C02H__ tai H2/katalyytti/liuotin ^5—\ / 1

35 B

Ia

V

6 89487 + r6x r3 i λ N i 5 R4“f '^Vr2 I_ R3

R5\ y-L(?i λ N

h R4T Γ V2 10 lb **\ J==^l

+ R6X--f I

R6 15 jossa Rx, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä ja X on halogeeni.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen vaikutus esitetään seuraavissa kokeissa.

20 Koe, jota käytetään tuskaa lievittävien vaikutus ten arvioimiseksi, on ei-ehdollisen, passiivisen välttelyn menetelmä, joka on selostettu julkaisussa Vogel, J. R., Beer, B. ja Clody, D. E., "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents", Psycho-25 pharmacologia 21 (1971) 1-7. Ristiriitatilanne aiheutetaan rotissa tämän menetelmän muunnelman mukaisesti seuraavasti .

Ryhmille, joissa oli kahdeksan tavallista, Wistar-suvun urospuolista rottaa, joista kukin painoi 200 - 240 30 g, ei annettu vettä 48 tuntiin. Koeyhdisteet annettiin yksittäisinä tai jaettuina, suun kautta annettavina annoksina suspendoituina seokseen, jossa oli 2 % tärkkelystä ja 5 % polyeteeniglykolia tislatussa vedessä sekä yksi tippa polysorbaatti-80:tä. Kontrollieläimet saivat yksistään 35 apuainetta. 60 minuutin kohdalla kukin rotta asetettiin li i 7 89487 yksittäiseen, kirkkaasta muovista valmistettuun lokeroon. Vesijohtovettä oli saatavilla ad libitum suuttimesta, joka sijaitsi jonkin matkan päässä päälokerosta olevassa mustassa laatikossa. 0,7 milliamperin vaihtojännitteinen, 5 sysäyksittäinen sähkövirta asetettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetun verkkolattian ja vesihanan välille. Kunkin 20 sähköiskuttoman vesikulauksen jälkeen rotille annettiin kahden sekunnin sähköisku. 20 sähköiskuttoman vesikulauksen ja sitä seuraavan kahden sekunnin sähköiskun 10 suhde sisältyi kokonaisaikaan, joka oli kolme minuuttia. Kunkin rotan vastaanottamien sähköiskujen määrä kolmen minuutin aikana tallennettiin ja sitä verrattiin kontrolliryhmään. Koeyhdisteiden katsotaan vaikuttavan, mikäli koeryhmän saamien sähköiskujen määrä on merkittävästi suu-15 rempi kuin kontrolliryhmän Mann-VJhitney' n U-kokeella. Ts. koeyhdisteiden katsotaan vaikuttavan, mikäli kokeessa ilmenee, että käsitelty rotta kestää hiukan enemmän kuin kaksinkertaisen määrän sähköiskuja verrattuna käsittelemättömään rottaan. Tästä in vivo -kokeesta saadut tulok-20 set, jotka saatiin käyttäen edustavia kaavan 3 mukaisia aktiivisia yhdisteitä, annetaan taulukossa I.

TAULUKKO I

Ristiriitamenetelmä rotissa 25 Tulos

Annos (sähköiskujen

Yhdiste (mg/kg) määrä/3 min) 30 4,5-dihydro-4-[(4-metyyli-l-pipe- ratsinyyli)asetyyli]-7-[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 25 17,4 35 4-{[4-(2-sykloheksyylietyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-4,5-dihydro- 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-: 40 karbonitriili 25 18,0 β 39487

Toinen koe, jota käytettiin tuskaa lievittävän vaikutuksen määrittämiseksi, on koe, jossa mitataan koeyhdis-teen kyky estää trituroidun bentsodiatsepiinin sitoutuminen nisäkkään aivoille ominaisiin reseptoreihin. Käytet-5 tiin menetelmää, joka oli muunnelma menetelmästä, joka on selostettu julkaisuissa Squires, R. F. et ai.. Nature 266(21) (huhtikuu 1977) 732, ja Mohler, H. et ai.. Science 198 (1977) 849.

Urospuoliset albinorotat (Wistar-sukuisia, kukin 10 painoltaan 150 - 200 g) saatiin Royalhart Farms -yhtiöstä. 3H-metyylidiatsepaami (79,9 Ci/mmol) ja 3H-metyyliflunit-ratsepaami (84,3 Ci/mmol) saatiin New England Nuclear -yhtiöstä. Koeyhdisteet liuotettiin dimetyyliformamidiin, etikkahappoon, etanoliin tai suolahappoon. Seurattiin seu-15 raavaa menetelmää.

Rottien koko aivokuori homogenoitiin varovasti 20 tilavuuteen jääkylmää 0,32 M sakkaroosia, sentrifugoitiin kahdesti 1 000 g:ssä 10 minuutin ajan ja sitten uudelleen 30 000 g:ssä 20 minuutin ajan, jolloin muodostui käsitte-20 lemätön P2-synaptosomaalinen fraktio. P2-fraktio joko (1) suspendoitiin uudelleen hypotoniseen, 50 mM Tris-HCl:iin (pH 7,4), jota oli alkuperäiseen tilavuuteen verrattuna kaksinkertainen määrä, tai (2) suspendoitiin uudelleen hypotoniseen, 10 mM Tris-HCl:iin (pH 7,4), jota oli puolet 25 alkuperäisestä tilavuudesta, ja jäähdytettiin (-20 °C), kunnes se otettiin käyttöön.

Jäätyneet P2-preparaatit sulatettiin ja suspendoitiin uudelleen nelinkertaiseen homogenointitilavuuteen koehetkellä.

30 Sitoutumiskoe koostui 300 pirsta P2-fraktiosuspen- siota (0,2 - 0,4 mg proteiinia), 100 pirsta koelääkeainet-ta ja 100 pirsta 3H-diatsepaamia (1,5 nM, lopullinen pitoisuus) tai 3H-flunitratsepaamia (1,0 nM, lopullinen pitoisuus), joka lisättiin 1,5 mlraan 50 nM Tris.HClra (pH 35 7,4). Epäspesifisen sitoutumisen kontrollit ja kokonaissi- ls 9 89437 toutumisen kontrollit saivat 100 μΐ diatsepaamia (lopullinen pitoisuus 3 μΜ) ja vastaavasti 100 μΐ deionisoitua vettä koeyhdisteen sijaan. Näytteitä inkuboitiin jäissä 30 minuuttia ja inkubointi päätettiin suodatukseen tyhjös-5 sä lasikuitusuodattimen läpi. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää 5 mM Tris-HCl:a (pH 7,4) ja laitettiin ampulleihin tuikelaskentaa varten. Kun oli kuivattu 50 -60 °C:ssa 30 minuutin ajan, lisättiin 10 ml laimenninta ja radioaktiivisuus määritettiin nestetuikelaskimella.

10 Sitoutumisen ehkäisy laskettiin kokonaissitoutumi- sen ja koeyhdisteen läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen välisenä erotuksena jaettuna kokonaissitoutumiselle kerrottuna sadalla.

Fysiologinen vaikutus voidaan osoittaa koeyhdis-15 teellä, joka inhiboi 3H-bentsodiatsepiinisitoutumista 12 % tai enemmän. Tällainen in vitro -vaikutus on biologisesti merkityksellinen, kun koeyhdiste osoittaa myös tilastollisesti merkittävää rauhoittavaa vaikutusta in vivo -kokeissa.

20 Tulokset tästä in vitro -kokeesta, jossa käytettiin edustavia kaavan 3 mukaisia yhdisteitä, annetaan taulukossa II .

TAULUKKO II

3 H-bentsodiatsepiinin sitoutumisen estäminen aivoille 25 ominaisiin reseptoreihin rotissa

Yhdiste Ehkäisy- % 30 4,5-dihydro-4-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- asetyyli]-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 41 4,5-dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-l-piper-35 atsinyyli]asetyyli}-7-[3 — (trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-nitriili 17 4{[4-(3,4-dikloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]-40 asetyyli}-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)- fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-nitriili, hydrokloridi 12 10 89 487

Taulukko II (jatkuu)

Yhdiste Ehkäisy- % 5 __ 4-[(diheksyyliamino)asetyyli]-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili 24 10 4.5- dihydro-4-({4-[2-(4-morfolinyyli)-2-okso- etyyli]-1-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3 - (tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili 41 15 4-(2-{3-syyani-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-4(5H)-yyli]-2-oksoetyyli}-N-(1-metyylietyyli)-l-piper-atsiiniasetamidi 41 20 4.5- dihydro-4-({4-[2-okso-2-(1-pyrrolidi-nyyli)etyyli]-l-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 33 25 4-{[4 —(2-sykloheksyylietyyli)-1-piperatsinyyli ] asetyy li] -4,5-dihydro-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini- 3- karbonitriili, dihydrokloridi 14 30 4- (2-{3-syaani-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-4(5H)-yyli}-2-oksoetyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihappo, etyyliesteri 45 35 4-{C 4 —(2-furanyylikarbonyyli)-l-piperatsi-nyyli]asetyyli}-4,5-dihydro-7-[(3-trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, hydrokloridi 12 40 4.5- dihydro-4-(1-piperatsinyyliasetyyli)-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 25 45 4-(2-{3-syaani-7-[3-(trifluorimetyyli)- fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-4(5H)-yyli}-2-oksoetyyli)-N-fenyyli-1-piperat-siinikarboksiamidi 24 50 N-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-(2-(3- syaani-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidin-4(5H)-yyli}-2-oksoetyyli)-l-piperatsiiniasetamidi 15 55 I ,

Taulukko II (jatkuu) 11 39 4 87

Yhdiste Ehkäisy- % 5 _________________________________________________ ______________ 4.5.6.7- tetrahydro-4-[(4-fenyylimetyyli-1-piperatsinyyli)asetyyli]-7-[3 - (tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-10 pyrimidiini-3-karbonitriili 14 4.5.6.7- tetrahydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini - 15 3-karbonitriili, dihydrokloridi 12

Tietyt keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista yhdisteistä ovat tehokkaita verenpainetta alentavia aineita, kun niitä annetaan nisäkkäille myrkyttöminä annoksina. 20 Näiden yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus tutkittiin julkaisussa Chan, P. S. ja Poorvin, D. W., "Clinical and Experimental Hypertension", 1(6) (1979) 817 - 830, kuvatun menetelmän mukaisesti seuraavasti.

Kokeessa käytetään urospuolisia, 16 viikkoa vanho-25 ja, luonnollisesti kohonneen verenpaineen omaavia Okamoto-suvun rottia, joiden keskimääräinen valtimon keskiarvove-renpaine on 160 ± 1,5 mmHg. 1-3 rottaa käytetään koeyh-distettä varten. Rotalle annetaan letkun avulla koeyhdis-tettä, joka on suspendoituna 2-%:iseen, esikeitettyyn 30 tärkkelykseen pitoisuutena 50 mg/ml, annoksena 100 mg/kg kehon painoa tai vähemmän, yhdessä 0,9-%:isen natriumklo-ridin kanssa, jota oli 25 ml/kg kehon painoa. Toinen samanlainen annos koeyhdistettä ilman natriumkloridia annetaan 24 tuntia myöhemmin. 28 tunnin kuluttua alkuperäisen 35 annoksen antamisesta valtimon keskiarvoverenpaine mitataan

Chanin ja Poorvinin menetelmällä vide supra. Menetelmä toistetaan tarvittaessa toisella ja kolmannella rotalla.

Tulokset tästä kokeesta, jossa käytettiin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja edustavia yhdis-40 teitä, ilmenevät taulukosta III.

12 39 4 87

TAULUKKO III

Valtimon keskiarvoverenpaineen alentaminen luonnollisesti korkean verenpaineen omaavissa rotissa 5 Yhdiste VKVP/mmHg 4.5- dihydro-4-{[4-( fenyylimetyyli)-l-piper-atsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)- 10 fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili 120 4.5- dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piper-atsinyyli]asetyyli}-7-[3 — (trifluorimetyyli)- 15 fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbo- nitriili, dihydrokloridi 137 4-({4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli}asetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-20 (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]- pyrimidiini-3-karbonitriili 134 4.5- dihydro-4-[(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-asetyyli]-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- 25 pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 137 4-{[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]-asetyyli}-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-30 karbonitriili 124 4.5- dihydro-4-{[4 —(2-pyrimidinyyli)-l-piper- atsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fe-nyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo- 127 35 nitriili 4-{[4—(4-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli]ase-tyyli}-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-40 nitriili 130 4 — ( 3—{4—[(4-kloorifenyyli)metyyli]-1-piperatsi-nyyli}-l-oksopropyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimi-45 diini-3-karbonitriili 138 4.5- dihydro-4-({4-[2-(4-morfolinyyli)-2-okso-etyyli]-1-piperatsinyyli]asetyyli]-7-[3-(trifluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimi- 50 diini-3-karbonitriili 129

II

Taulukko III (jatkuu) 13 89 4 87

Yhdiste VKVP/mmHg 5 ~~ “ " “ ' 4-(2-{3-syaani-7-[3—(trifluorimetyyli)fenyyli-pyratsolo[l,5-a]pyrimidin-4(5H)-yyli}-2-okso-etyyli)-N-(1-metyylietyyli)-l-piperatsiini-asetamidi 129 10 4—({4—[bis(4-fluorifenyyli)metyyli]-1-piper-atsinyyli}asetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimi-diini-3-karbonitriili 121 15 4-(2-{3-syaani-7-[3-(tri fluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-4 ( 5H)-yyli}-2-oksoetyyli)-N-fenyyli-1-piperat-siinikarboksiamidi 125 20 N-(5-kloori-2-metoksifenyyli)-4-( 2-{3-syaani-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidi n-4(5H ) -yyli}- 2-oksoetyyli)-1-piperatsiiniasetamidi 139 25 4.5- dihydro-4-{[4-(2-propenyyli)-1-pi-peratsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimi- diini-3-karbonitriili 139 30 4-[(4-syklobutyyli-l-piperatsinyyli)ase-tyyli]-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3- karbonitriili ' 124 35 4.5- dihydro-4-{[4 — (1-metyylietyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimi- diini-3-karbonitriili 139 40

Uusilla kaavan 3 mukaisilla yhdisteillä on kyky kohottaa hermotoimintaa lämminverisissä eläimissä, joilla on käyttäytymiseen liittyviä hermostollisia ongelmia, mukaan lukien havaintokyvyn heikkeneminen, johon liittyy vähenty-45 nyt hermotoiminta, jollaista ilmenee aivojen toiminnanvajavuuden, ikääntymisen, tylsistymisen ja vastaavanlaisten olosuhteiden yhteydessä.

Eräs käyttökelpoinen in vivo -koe, joka liittyy heikentyneeseen hermotoimintaan, on passiivisen välttelyn 14 6 9 437 hapen puutteella aiheutettu muistinmenetyskoe. Tätä koetta käytetään hapen puutteella aiheutetun muistinmenetyksen heikentymisen määrittämiseksi hiirissä, joita on käsitelty lääkkeellä, verrattuna suolaliuoksella käsiteltyihin kont-5 rollieläimiin, jotka eivät ole saaneet lääkeainetta.

Käytetään sähköiskun vaikutuksesta yhdessä kokeessa tapahtuvaa läpi kävelyn passiivisen välttelyn menetelmää. Ryhmät, joissa on 25 Swiss-Webster, keski-ikäistä hiirtä (iältään 9 kk), asetetaan yksitellen kaksilokeroisen laa-10 tikon etummaiseen lokeroon ja niiden annetaan oma-aloit-teisesti kuljeskella takalokeroon. Heti kun hiiri on mennyt sisään takalokeroon, ovi sulkeutuu automaattisesti ja hiiren jalkoihin johdetaan heikko sähköisku (0,4 mA neljän sekunnin ajan). Sähköiskun jälkeen hiiret laitetaan ensim-15 mäiseksi hapettomaan ympäristöön (0 % happea) 12 sekunniksi, mikä aiheuttaa nopeasti tajuttomuuden. Sitten ne laitetaan vähähappiseen ympäristöön (15 % happea) neljäksi minuutiksi, mikä pitkittää happiköyhää tilaa pitäen hiiren tajuttomana. Kaikki kokeet suoritetaan 24 tuntia myöhemmin 20 ja kaikissa tapauksissa hiiret ovat täydellisesti toipuneet aikaisemmasta hapettomasta/vähähappisesta käsittelystä. Kaikki koeyhdisteet annetaan vatsakalvon sisäpuolelle annoksena, joka on 10 - 200 mg/kg, 30 minuuttia ennen kokeeseen harjoittelemista. Kontrollieläimille annetaan 25 ruiskeena vatsakalvon sisäpuolelle vain suolaliuosta 0,01 ml/g ruumiinpainoa kohden.

Latenttiaika, joka on aika ennen hiiren menemistä takalokeroon, kirjattiin ylös sekä harjoitus- että koe-tapahtumissa. Mitä paremmin hiiri muistaa saaneensa säh-30 köiskun, sitä haluttomammin se menee takalokeroon ja sitä pidempi on latenttivaihe, joka on aika ennen lokeroon uudelleen menoa. 30 %:n parannus (pidentynyt latenttiosuus) suolaliuoskontrolHarvoihin verrattuna katsotaan tehokkaaksi. Tulos tästä kokeesta, joka suoritettiin edustaval-35 la kaavan 3 mukaisella yhdisteellä, ilmenee taulukosta IV.

h i is 89437

TAULUKKO IV

Passiivisen välttelyn hapen puutteella aiheutettu muis-tinmenetyskoe

Annos Parannus- 5 Yhdiste (mg/kg) % 4,5-dihydro-4-{[4 — (fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3-10 (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- 100 65 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 200 93 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina lämminve-15 risissä eläimissä, kuten seuraavat kokeet osoittavat. Ensiksi näiden yhdisteiden antidepressiiviset ominaisuudet testattiin mittaamalla niiden kyky vastavaikuttaa masennukseen, joka oli aiheutettu eläimissä antamalla niille tetrabenatsiinimetaanisulfonaattia. Kukin koeyhdiste an-20 nettiin suun kautta 10 hiirelle annoksena, joka oli 25 mg/kg ruumiinpainoa kohden. 30 minuuttia myöhemmin kullekin hiirelle annettiin vatsakalvon sisäpuolelle tetraben-atsiinimetaanisulfonaattia annoksena, joka oli 39 mg/kg ruumiinpainoa kohden ja jollaisen annoksen tiedetään la-25 maannuttavan merkittävästi normaalien hiirien tutkivaa käyttäytymistä. 30 minuuttia myöhemmin hiirten tutkivaa käyttäytymistä tutkittiin julkaisussa Greenblatt, E. ja Österberg, A. C., "Toxicology and Applied Pharmacology" 7 (1965) 566 - 578, kuvatun menetelmän mukaisesti. Yhdiste 30 katsotaan tehokkaaksi, jos kolme tai useampi kymmenestä hiirestä on suojautunut tetrabenatsiinilla aiheutetuilta vaikutuksilta.

Tulokset edustavilla kaavan 3 mukaisilla yhdisteillä suoritetuista kokeista ilmenevät taulukosta V.

16 S 9 4 e 7

TAULUKKO V

Tetrabenatsiinilla aiheutettu masennus 5

Yhdiste Tulos 4.5- dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-l-piper- 10 atsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)- fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo- nitriili tehokas 4.5- dihydro-4-({4-[(3-metoksifenyyli)metyyli]- 15 l-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluorime tyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili tehokas 4.5- dihydro-4-({4-[(3-metoksifenyyli)metyyli]- 20 l-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluorime tyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi tehokas 4-{[4-(1,3-bentsodioksol-5-yylimetyyli)-l-25 piperatsinyyli]asetyyli}-4,5-dihydro-7-[3- (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolot1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili tehokas 30 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den tehokkuus antidepressiivisinä aineina todistettiin edelleen seuraavalla kokeella, joka mittaa koeyhdisteen kyvyn inhiboida 3H-imipramiinin sitoutumista ihmisen verihiutaleiden kalvoihin.

35 Verihiutalekalvot saatiin käyttämällä menetelmää,

joka on selostettu julkaisussa Wennogle, L. P. et ai., Pharmac. Biochem. Behav. 15 (1981) 975. Tuoretta ihmisen verihiutalekonsentraattia (vähemmän kuin 48 tuntia vanhaa) saatiin New York Blood Centeristä. Nämä konsentraatit val-40 mistettiin sitraatti-dekstroosi -hyytymistä estävässä aineessa standardimenetelmiä käyttäen. Verihiutaleet pestiin kahdesti sentrifugoimalla (2 500 x G, 10 minuuttia) 50 tilavuudessa antiproteaasipuskuria, joka sisälsi 0,005 M Tris-kaliumkloridia, 0,12 M natriumkloridia, 0,05 M

li 17 89487

Tris:ä, pH 7,5, 0,025 yksikköä/ml aprotiniinia, 0,05 pg/m pepstatiinia, 2 x 10'5 basitrasiinia, 3 mM eteenidiamiini-tetraetikkahappoa ja 1,0 mM eteeniglykoli-bis(ö-aminoetyy-lieetteri)-N,N'-tetraetikkahappoa. On osoitettu, että an-5 tiproteaasit inhiboivat 3H-imipramiinireseptorien rikkoutumista [Wennogle, L. P. et ai., (vide supra)]. Kaikki menetelmät suoritettiin 0 °C:ssa käyttäen muovisia laborato-rioastioita koko verihiutalekalvojen valmistuksen ajan. Verihiutaleet suspendoitiin uudelleen 20 tilavuuteen pus-10 kuria ja niitä sonikoitiin kolme kertaa käyttäen kymmenen sekunnin jaksoja Branson-sonikaattorilla (solumurskain 350) säädöllä 6 (3/4 tuuman standardi-päätykappale) pitäen näyte jäissä koko menetelmän ajan. Verihiutalekalvot pestiin sitten kahdesti kiihtyvyydellä 18 000 x G 20 minuutin 15 ajan 50 tilavuuden kanssa antiproteaasipuskuria ja ne suspendoitiin uudelleen 3,0 mg:aan proteiinia/ml käyttäen Bradfordin proteiinianalyysiä ja standardina härän gammaglobuliinia. Kalvot käytettiin välittömästi tai niitä säilytettiin jäädytettyinä nestemäisessä typessä.

20 Menetelmä, jossa korvattiin 3H-imipramiinin sitoutu minen ihmisen verihiutalekalvoihin, suoritettiin pääasiallisesti, kuten julkaisussa Paul, S. M. et ai., Life Sei. 26 (1980) 953 on selostettu seuraavin muunnelmin. Kalvot (0,3 mg proteiinia) suspendoitiin antiproteaasipuskuriin 25 sekä 3,0 mM kanssa 3H-imipramiinia (New England Nuclear) että korvaavan lääkeaineen tai puskurin kanssa kokonaistilavuudessa, joka oli 250 pl, lasisissa koeputkissa. Näytteitä inkuboitiin 90 minuutin ajan 100 °C:ssa, sitten ne laimennettiin 5 mlrksi liuoksessa, jossa oli 0,12 M nat-30 riumkloridia, 0,005 M kaliumkloridia, 0,05 M Trisrä, pH 7,5, (pesupuskuri), ja suodatettiin välittömästi GF/B Whatman -suodattimien läpi ja pestiin kahdesti 5 ml:11a pesupuskuria. Suodattimet laskettiin nestetuikelaskimessa sen jälkeen, kun oli lisätty Beckman HP Scintillant -tui-. 35 kenestettä.

ie 0 94 8 7 3H-imipramiinin epäspesifinen sitoutuminen määritettiin sellaisena radioaktiivisuuden fraktiona (tavallisesti 35 %), joka ei korvautunut 10 M desmetyyli-imipramiinilla. Spesifinen sitoutuminen määritettiin vähennyslaskuna, jos-5 sa tämä epäspesifinen taso vähennettiin kokonais-3H-imipra-miinisitoutumisen arvoista, jotka mitattiin inkuboimalla 3H-imipramiinia korvaavan lääkeaineen puuttuessa. Yhdisteet testattiin rinnakkaismäärityksenä koeputkissa pitoisuutena 10 μΜ. Yhdisteet, jotka inhiboivat sitoutumista 10 enemmän kuin 50 %, katsottiin tehokkaiksi.

Tulokset tästä edustavilla esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritetusta ko keesta ilmenevät taulukosta VI.

15 TAULUKKO VI

3H-imipramiinisitoutuminen ihmisen verihiutalekalvoihin

Yhdiste Ehkäisy-% 20 ' ~~ 4,5-dihydro-4-({4-[(3-metoksifenyyli)metyyli]-l-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini- 3- karbonitriili 78 25 4- {[4-(1,3-bentsodioksol-5-yylimetyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli)-4,5-dihydro-7-[3- (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili 81 30 4 -( {4-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1-piperat-sinyyli}asetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyri-midiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 72 35 4-({4-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-piper-atsinyyli}asetyyli)-4,5-dihydro-7-[3 - (tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyri-midiini-3-karbonitriili 89 40 4-(3-{4-[(4-kloorifenyyli)metyyli]-1-piperat-sinyyli-l-oksopropyyli]-4,5-dihydro-7-[3-tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolot1,5-a]pyri-midiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 85 li i

Taulukko VI Hetkuu) 19 89 4 8 7

Yhdiste Ehkäisy-% 5 ' 4-({4-[(4-kloorifenyyli)metyyli]-1-piper-atsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili 84 10 4,5-dihydro-4-{l-okso-3-[4 — (fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli]propyyli}-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 80 15 4,5,6,7-tetrahydro-4-{[4-(3-fenoksipropyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3 — (trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 57 20 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro-4-[1-okso-3 —[4 — (fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 79 25 Niukkahappisuudesta selviytymisen koe on käyttö kelpoinen in vivo -koe, kun halutaan mitata keskushermos-tojärjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden tehokkuutta lisätä selviytymistä niukkahappisessa ympäristössä, tunnettuun parasympaattikusta kiihottavaan aineeseen, fyso-30 stigimiiniin, verrattuna. Tämä koe osoittaa eläinten lisääntyneen selviytymisen niukkahappisessa ympäristössä sen jälkeen, kun niitä on käsitelty lääkeaineella, verrattuna suolaliuoksella käsiteltyihin kontrollieläimiin.

Laajat tutkimukset ovat osoittaneet, että olosuh-35 teissä, joissa on vain 10 % happea, vain 5 - 20 % kontrol-lihiiristä selviytyi hengissä viiden minuutin jälkeen, kun taas 60 - 80 % fysostigmiinillä käsitellyistä hiiristä jäi henkiin. Lääkeaineilla tehtiin kokeita siten, että hiiri-ryhmille annettiin ruiske vatsakalvon sisäpuolelle 30 mi-40 nuuttia ennen kuin ne laitettiin niukkahappiseen ympäristöön, ja hengissä selviytyminen mitattiin. Tämän kokeen periaatteena on se, että lääkeaineet, jotka lisäävät henkiin jäämistä niukkahappisissa olosuhteissa ilman niihin 20 8 9 4 8 7 liittyvää masennusta tai rauhoituslääkkeiden sivuvaikutuksia, tekevät näin lisäämällä aivojen aineenvaihduntaa eli parantamalla energian syöttöä suhteessa tarpeeseen ja siten säilyttäen normaalin aivotoiminnan olosuhteissa, 5 joissa on vähentynyt energia-aineenvaihdunta. Otettaessa huomioon se, että aivot ovat riippuvaisia jatkuvasta ener-giasyötöstä, lääkeaineilla, joilla on tämä ominaisuus, voi olla monia, kauas ulottuvia terapeuttisia indikaatioita, kuten se, että ne voivat auttaa toipumaan halvauksesta ja 10 loukkaantumisista, joissa vamma on aiheutunut pään sisälle, ja ne vähentävät ikääntymiseen liittyviä keskushermos-tojärjestelmähäiriöiden vahingollisia vaikutuksia. Esimerkiksi energia-aineenvaihduntaan liittyvien vajavuuksien on ajateltu edistävän merkittävästi ikääntymiseen ja vanhuu-15 den tylsistymiseen liittyviä neurokemiallisia ja neurofysiologisia toimintahäiriöitä.

Niukkahappisuudesta selviytymisen kokeessa hiiri-ryhmille, joissa oli 20 Royal Hart -hiirtä (kuuden viikon ikäisiä), annettiin ruiskeena vatsakalvon sisäpuolelle 20 suolaliuoksessa olevaa koeyhdistettä erilaisina annoksina, jotka vaihtelivat välillä 1 - 200 mg/kg, 30 minuuttia ennen kuin ne laitettiin niukkahappiseen seokseen (10 % happea, 90 % hiilidioksidia), ja hengissä selvityminen mitattiin viiden minuutin kuluttua.

25 Kontrolliryhmälle, jossa oli 20 hiirtä, annettiin ruiskeena vatsakalvon sisäpuolelle suolaliuosta (0,01 ml/g ruumiinpainoa kohden) ja menetelmä suoritettiin edellä selostetulla tavalla.

Toiselle ryhmälle, jossa oli 20 hiirtä, annettiin 30 ruiskeena vatsakalvon sisäpuolelle 0,125 mg/kg fysostimii- niä, joka oli suolaliuoksessa, ja menetelmä suoritettiin edellä kuvatulla tavalla.

Tulokset tästä kokeesta, joka suoritettiin edustavilla kaavan 3 mukaisia yhdisteitä yhdisteillä, ilmenevät 35 taulukosta VII.

2i 39 48 7

TAULUKKO VII

Niukkahappisuudesta selviytymisen koe

Annos Selviy-

Yhdiste (mg/kg) neet % 5 _____ 4.5- dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)- 10 40 1-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3- 100 48 (trifluorimetyyli) fenyyli]pyratsolo- 10 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-4- 10 50 {[4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]- 100 82,5 asetyyli}pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-15 3-karbonitriili 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-4- 10 55 [(4-{[2-(trifluorimetyyli)fenyyli]- 100 90 metyyli}-l-piperatsinyyli)asetyyli]-20 pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo- nitriili 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4-{[4-(2, 5-di- 100 45 metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli]- 200 80 25 asetyyli}-4,5-dihydropyratsolo[1,5-a]- pyrimidiini-3-karbonitriili 4.5- dihydro-4-({4-[4-(2-okso-l-pyrro- 100 68 lidinyyli)-2-butynyyli]-1-piperatsi- 30 nyyli}-asetyyli)-7-[3 —(trifluorime- tyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimi-diini-3-karbonitriili 4.5- dihydro-5-metyyli-4-{[4-(fenyylime- 100 43 35 tyyli)-1-piperatsinyyli]asetyyli}-7- [3 —(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 40 4,5-dihydro-6-metyyli-4-{[4-(fenyylime- 100 73 tyyli)-1-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli) fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 45 4,5,6,7-tetrahydro-4-{[4-(fenyylime- 100 80 tyyli)-l-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 50

Taulukko VII (jatkuu) 22 8 9 4 8 7

Annos Selviy-

Yhdiste (mg/kg) neet % 5 ______________________________ 4.5- dihydro-4-{[4-(fenyy]imetyyli)- 100 83 1-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[ (3- (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-10 [1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili, hydrokloridi 4.5- dihydro-4-({4-[(3-trifluori- 100 40 metyylifenyyli)metyyli]-1-piper- 15 atsinyyli}asetyyli) — 7—[3—(trifluori- metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili 4.5- dihydro-4-({4-[(3-trifluori- 100 85 20 metyylifenyyli)metyyli]-1-piper atsinyyli }asetyyli) — 7—[3—(trifluori- metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 25 7-(3-kloorifenyyli)-4-({4-[(3-kloo- 100 77 rifenyyli)metyyli]-1-piperatsinyyli}- 50 73 asetyyli)-4,5-dihydro-6-metyylipyr-atsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-30 nitriili, dihydrokloridi 7-(4-kloorifenyyli)-4-({4-[(3-kloo- 200 73 rifenyyli)metyyli]-1-piperatsinyyli}- 100 62 asetyyli)-4,5-dihydro-6-metyylipyrat-35 solo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitrii- li, dihydrokloridi 7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-6- 200 73 metyyli-4-[(4-{[3-(trifluorimetyyli)-40 fenyyli]metyyli}-l-piperatsinyyli)- asetyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini- 3- karbonitriili 4- [(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)- 100 95 45 asetyyli]-4,5-dihydro-7-[3- (tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 4.5- dihydro-4-{[4-(2-fenyylietyyli)- 100 60 50 1-piperatsinyyli]asetyyli}-7-[3- (trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi I.

Taulukko VII (jatkuu) 23 8 9 4 8 7

Annos Selviy-

Yhdiste (mg/kg) neet % 5 _ 4-({4-[bis(4-fluorifenyyli)metyyli)- 100 55 1-piperatsinyyli)asetyyli]-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyy-10 li]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili, dihydrokloridi 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro- 100 70 4-[(4-fenyyli-l-piperidinyyli)ase-15 tyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro- 100 50 4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperidi-20 nyyli]asetyyli}pyratsolo[l, 5-a]- pyramidiini-3-karbonitriili

Niitä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistet-25 tuja uusia yhdisteitä, jotka ovat tehokkaita hoidettaessa masennusta ja/tai lievitettäessä tuskaa lämminverisissä eläimissä, annetaan määrinä, jotka ovat noin 0,1 - 35,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä. Edullinen annostusohje optimaalisten tulosten saavuttamiseksi olisi noin 0,5 30 - 20,0 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä, ja käytetään sellaisia annostusyksikköjä että kokonaismäärä, noin 35 mg - noin 1,4 g, aktiivista yhdistettä annetaan kohteelle, joka on ruumiinpainoltaan noin 70 kg, 24 tunnin aikana.

Tiettyjen esillä olevan keksinnön mukaisesti val-35 mistetuista yhdisteistä on todettu olevan käyttökelpoisia aineina, joita käytetään hoidettaessa havaintokykyyn liittyviä ja vastaavia hermostollisia käyttäytymisongelmia nisäkkäissä, kun aineet annetaan määrinä, jotka ovat noin 5 - 200 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä. Edullinen 40 annostusohje optimaalisten tulosten saavuttamiseksi olisi noin 10 - 50 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä, ja tällaisia annostusyksikköjä käytetään siten, että annetaan kokonaismäärä, noin 700 mg - noin 3,5 g, aktiivista yhdistettä noin 70 kg painavalle kohteelle 24 tunnin aikana.

24 8 9 4 8 7

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit 1-63 valaisevat keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteina käyttökelpoisten 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidiinien valmistusta, jolloin esimerkit 1-18 5 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Myös esimerkit 64 -78, 172, 174, 175, 177, 178, 188 ja 189 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Esimerkit 79 - 171, 173, 176, 179 - 187 ja 190 - 192 valaisevat keksinnön mukaista menetelmää 4-[(substituoitu)alkyylikarbonyyli]-4,5-dihydro- ja 10 -4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituoitu)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilien valmistamiseksi. Esimerkki 1 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a] -pyrimidiini-3-karboksiamidi 15 Seosta, jossa oli 3,0 g 7-[a,a,a-trifluori-m-tolyy- li)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 236 005 kuvatulla tavalla) ja 150 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Sitten liuos kaadettiin varovasti 20 jääveteen samanaikaisesti sekoittaen. Muodostunut valkoi nen saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kunnes se oli neutraalia. Kiinteää ainetta kuumennettiin yhden litran kanssa isopropyylialkoholia ja suodatettiin. Valkoinen kiinteä 25 aine kuivattiin tyhjössä ja näin saatiin esimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena; sp. 256 - 258 °C.

Esimerkki 2 7-Γ 2,5-dikloorifenvvli)-2-metvvlipvratsolo Γ1.5-al-pvrimidiini-3-karboksiamidi 30 Seosta, jossa oli 31,0 g 2',5'-diklooriasetofenonia ja 25 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, kuumennettiin höyryhauteella kuusi tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin hek-saaniin ja suodatettiin ja näin saatiin 35,3 g 2',5'-di-35 kloori-3-dimetyyliaminoakrylofenonia oranssinvärisinä kiteinä; sp. 83 - 85 °C.

25 8 948 7

Seosta, jossa oli 12,2 g 3-amino-4-syaani-5-metyy-lipyratsolia ja 24,4 g 2',5'-dikloori-3-dimetyyliaminoak-rylofenonia 250 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin höyryhau-teella neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, jolloin saatiin 5 21,28 g 7-(2,5-dikloorifenyyli)-2-metyylipyratsolo[1,5- a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä harmahtavanvalkoisina kiteinä .

Edellä mainittu tuote (21,28 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon ja liuosta sekoitettiin viisi tuntia. 10 Liuos kaadettiin varovasti jäihin. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuote värittöminä kiteinä; sp. 234 - 236 °C.

Muut pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-l-karboksiamidit, 15 jotka valmistettiin vastaavista pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriileistä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, on lueteltu taulukossa 1.

Pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilit valmistettiin menetelmillä, jotka on selostettu US-patentti-20 julkaisuissa 4 178 449, 4 236 005 ja 4 281 000, saattamalla sopiva 3-(dimetyyliamino)akrylofenonivälituote reagoimaan sopivasti substituoidun 3-aminopyratsoli-4-karbonit-riilin kanssa.

26 8 9 4 8 7

Taulukko 1

Pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamideja 5 Γ I3 6 I 3 2 * H2504 - j_3 - *^s )-—C=N >-ί—CO—NH 2 N NT X N ^ 10 i

Esim. Yhdiste R2 R3 Sp. °Cj »-------—- 3 7-fenyylipyratsolo[1,5-a]- H 236 - pyrimidiini-3-karboksiamidi < 238,5 20 4 2-metyyli-7-fenyylipyratsolo- (' |l 233 - [ 1,5-a]pyrimidiini-3- CH,. 235 karboksiamidi 5 7-(3-pyridinyyli )pyratsolo- H il 285 - 25 [1,5-aJpyrimidiini-3- 286 karboksiamidi ' 6 7-(4-pyridinyyli )pyratsolo- H r"^ 394 - [1,5-a]pyrimidiini-3- 396 30 karboksiamidi | 7 7-(3-f luorifenyyli )pyratsolo- H 247 - [ 1,5-a]pyrimidiini-3- 249 karboksamidi 35 _________

Esimerkki 8 40 Fenyyli-{7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yyli}metanoni

Reaktioseosta, jossa oli 1,87 g (3-amino-lH-pyrat-sol-4-yyli)fenyylimetanonia ja 2,43 g 3-dimetyyliamino-l-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-2-propen-l-onia 25 ml:ssa 27 89487 jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Tämä jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja dikloori-5 metaanin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten se kaadettiin ohuen vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi. Lisäämällä hek-saania palautusjäähdytyslämpötilassa olevaan eluaattiin saatiin kiteytyminen aikaan. Jäähdyttämisen jälkeen halut-10 tu tuote otettiin talteen kiteinä; sp. 148 - 150 °C.

Esimerkki 9

Fenyyli- [7- (4-pyridinyyli )pyratsolo [ 1,5-a]pyrimi- din-3-yy1i]metanoni

Seuraamalla esimerkin 8 yleistä menetelmää ja saat-15 tamalla (3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)fenyylimetanoni rea-goimaan3-dimetyyliamino-l-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-onin kanssa saatiin haluttu tuote; sp. 185 - 186 °C.

Esimerkki 10 7- (3-kloorifenyyli) pyratsolo [ 1,5-a]pyrimidiini-3-20 karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g 3'-kloori-3-dimetyyliami-no-akrylofenonia, 25,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 500 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Kuumennettaessa seoksesta tuli 25 liuos ja saostuma muodostui, kun seos oli ollut tunnin palautus-jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja kiteet otettiin talteen ja jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 49,0 ... 30 g esimerkin tuotetta värittöminä kiteinä; sp. 238 - 240 °C.

Esimerkki 11 7-(3-nitrofenyyli)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili

Seosta, jossa oli 24,4 g 3-dimetyyliamino-3'-nitro-35 akrylofenonia, 13,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 28 8 9 4 S 7 120 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa seitsemän tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Saostuma otettiin talteen, jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatin vesiliuokses-5 sa, suodatettiin ja pestiin vedellä. Sitten kiinteä aine jauhettiin hienoksi asetonitriilissä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 244 - 246 °C.

Esimerkki 12 N-[3-(3-syaanipyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)fe-10 nyyli]-N-metyyliasetamidi

Seosta, jossa oli 540 mg 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä, 1,23 g N-{3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-prop-enyyli]fenyyli}-N-metyyliasetamidia ja 50 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kahdeksan tun-15 tia, minkä jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen ja dikloorimetaa-nin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, kaadettiin vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi ja palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuneeseen suodokseen li-20 sättiin heksaania tuotteen kiteyttämiseksi. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 195 - 197 °C.

Esimerkki 13 N- [3-(3-syaanipyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)-25 fenyyli]asetamidi

Seosta, jossa oli 6,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä, 13,0 g N-{3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-prop-enyyli]fenyyli}asetamidia ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Seisotet-30 taessa huoneen lämpötilassa muodostui saostuma. Saostuma eristettiin, pestiin heksaanilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin asetonit-riili-N,N-dimetyyliformamidista ja näin saatiin otsikon tuote; sp. 252 - 254 °C.

I : 29 89437

Esimerkki 14 7-(3-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[1,5-a]pyramidiini -3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g 3-klooriasetofenonia ja 5 75,0 ml N, N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoi tettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy jauhettiin hienoksi heksaanissa samanaikaisesti jäähauteessa jäähdyttäen. Kiteiden muodostuminen saatiin 10 aikaan hankaamalla. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 60,2 g 1-(3-kloorifenyyli)-N-(dimetyyli-amino)-2-buten-l-onia punaisina kiteinä; sp. 38 - 40 °C.

Seosta, jossa oli 30,0 g edellä mainittua yhdistettä, 14,48 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 200 ml 15 jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, jolloin muodostui kiinteää ai-netta. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin. Valkoista kiteistä saostumaa jauhettiin hienoksi natriumbikarbonaatin kanssa 20 seoksen neutraloimiseksi ja sitten se suodatettiin. Kiteet pestiin runsaalla vedellä ja sitten ne kuivattiin, jolloin saatiin esimerkin tuote valkoisina kiteinä; sp. 218 -220 °C.

Esimerkki 15 25 7-(4-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[1,5-a]pyri- midiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 25,0 g 4-klooriasetofenonia ja 40 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme 30 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi n-heksaanissa ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin n-hek-saa-nilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,6 g l-(4-kloo-rifenyyli )-3-(dimetyyliamino )-2-buten-l-onia punaisina ki-35 teinä; sp. 103 - 105 °C.

30 8 9 4 8 7

Seosta, jossa oli 15,6 g edellä mainittua yhdistettä, 7,53 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 150 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 15 minuuttia. Seoksesta tuli liuos ja sit-5 ten palautusjäähdytyslämpötilassa kuumentamisen aikana muodostui saostuma. Seos suodatettiin, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, kunnes pH oli 7-8, sitten se otettiin talteen suodatta-10 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,2 g käsittelemätöntä tuotetta. 1 g tuotetta jauhettiin hienoksi vedessä ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote ruskeina kiteinä; sp. 285 - 287 °C.

15 Esimerkki 16 5-metyyli-7 - [3 - (trif luorimetyyli) fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 20,0 g 3-trifluorimetyyliasetofe-nonia ja 20 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, 20 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi n-heksaanissa ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin n-heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 18,0 g 3-(dimetyyliamino)-1-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- 2-buten-1-onia punaisina kiteinä; sp. 71 - 73 °C.

Seosta, jossa oli 18,0 g edellä mainittua yhdistettä, 7,56 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 150 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-30 tyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin keltaisenvalkoisia kiteitä. Kiteet jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja sitten seos suodatettiin. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotet-35 tiin 80 ml:aan kuumaa etanolia ja jäähdytettiin jäähau- 3i 89 4 8 7 teessä samalla hangaten kiteytymisen aikaansaamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivaamalla ja näin saatiin tuote vaaleankermanvärisinä kiteinä; sp.

153 - 155 °C.

5 Esimerkki 17 7-(3-kloorifenyyli)-6-metyylipyratsolo[1,5-a]pyri- midiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 75,0 g m-klooripropiofenonia ja 200 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoitet-10 tiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin mustaa öljyä. Öljylle suoritettiin Kugelrohrin tislaus 0,5 mmHg:ssa ja 110 °C:ssa kiehuneet fraktiot poistettiin. Tislauksen jäännös otettiin talteen, jolloin saatiin 35,0 g 3'-kloori-3-15 dimetyyliamino-2-metyyliakrylofenonia mustana öljynä.

Seosta, jossa oli 25,0 g edellä mainittua yhdistettä, 11,88 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 250 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyh-20 jössä, jolloin saatiin tummanruskeaa kiinteää ainetta.

Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja sitten seos suodatettiin, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisina kiteinä; sp. 206 - 208 °C.

25 Esimerkki 18 7-(4-kloorifenyyli)-6-metyylipyratsolo[1,5-a]pyramidiini -3-karboni tr ii li

Seosta, jossa oli 50,0 g p-klooripropiofenonia ja 200 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoitet-30 tiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 28 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljylle suoritettiin Kugelrohrin tislaus. Tislauksesta jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen ja jauhettiin hienoksi heksaanissa, jolloin saatiin kiteitä. Kiinteä 35 aine otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 32 8 9 4 3 7 21,5 g 4'-kloori-3-dimetyyliamino-2-metyyliakrylofenonia keltaisina kiteinä; sp. 45 - 47 °C.

Seosta, jossa oli 21,5 g edellä mainittua yhdistettä, 10,368 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 250 ml 5 jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 24 tuntia- Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeita kiteitä. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kanssa pH:n saamiseksi arvoon 7-8, ja sitten 10 seos suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleanruskeina kiteinä; sp. 154 - 157 °C.

Esimerkki 19 4,5-dihydro-7- [3- (trif luorimetyyli) fenyyli]pyratso-15 lo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Liuokseen, jossa oli 6,0 g 7-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriiliä (US-patenttijulkaisu 4 236 005, esimerkki 3) 100 mlrssa jääetikkaa, lisättiin vähitellen 3,0 g natriumsyaaniboorihyd-20 ridiä huoneen lämpötilassa typen läsnä ollessa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten se liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, min-25 kä jälkeen se kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena. Tuote uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista; sp. 175 - 177 °C.

30 Esimerkin 19 yleistä menetelmää seuraten ja saatta malla sopiva pyratsolo[l,5-a]pyrimidiinijohdannainen reagoimaan natriumsyaaniboorihydridin kanssa, saatiin taulukossa VII luetellut, esimerkkien 20 - 38 dihydrotuotteet.

I ! 33 3 9 4 8 7

Esimerkki 39 4,5-dihydro-4-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyy- li]pyratsolo[l,5-a]pyriraidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 1,5 g 4,5-dihydro-7-[3-(tri-5 f luor ime tyyli ) fenyyli ] pyratsolo [ 1,5-a] pyramidiini -3-karbo- nitriiliä (esimerkki 19) ja 220 mg 60-%:ista natriumhydri-diä mineraaliöljydispersiona 50 ml:ssa N, N-dimetyyliform-amidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen läsnä ollessa 3,5 tuntia. Sitten lisättiin 1 ml jodimetaania ja 10 reaktioseosta sekoitettiin typen läsnä ollessa 16 tuntia.

Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy kiteytyi n-heksaanissa hienoksi jauhettaessa, jolloin saatiin tuote, joka uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaatti/-heksaanista (1:4) ja näin saatiin haluttu tuote 15 keltaisina kiteinä; sp. 120 - 122 °C.

Esimerkki 40 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamidi

Liuosta, jossa oli 3,44 g 4,5-dihydro-7-[3-(tri-20 fluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[l, 5-a]pyrimidiini-3-kar- boksiamidia (esimerkki 24) 40 ml:ssa trifluorietikkahap-poa, sekoitettiin typen läsnä ollessa ja kuumennettiin 60 °C:seen öljyhauteella. Sitten lisättiin 5,0 ml trietyy-lisilaania ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 24 tuntia.

25 Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti dekant-terilasiin, jossa oli 25-%:ista kaliumhydroksidin vesi-liuosta ja murskattua jäätä. Saostunut tuote uutettiin kloroformiin. Kloroformi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos 30 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin tolueeni/heksaanista ja näin saatiin haluttu tuote: sp. 152 - 154 °C.

34 8 9 4 8 7

Esimerkki 41 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[1,5-a]pyrmidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 1,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-5 (tri f luorimetyyli ) fenyyli ] pyratsolo [1,5-a]pyrimidiini-3- karboksiamidia, 0,44 g kaliumkarbonaattia ja 10 ml etyyli-klooriformiaattia 30 ml:ssa p-dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös uutettiin dikloorime-10 taanilla ja yhdistetyt uutteet suodatettiin ja sitten haihdutettiin ja näin saatiin 0,6 g öljyä. Öljy jauhettiin hienoksi eetteri/heksaanilla, jolloin saatiin 250 mg valkoista kiinteää ainetta. Kiinteälle aineelle suoritettiin preparatiivinen paksukerroskromatografointi käyttäen klo-15 roformi/etanolia (10:1). Tuote, jonka Rf-arvo oli 0,64, otettiin talteen ja erotettiin, jolloin saatiin esimerkin tuote valkoisena kiinteänä aineena; sp. 183 - 185 °C.

Esimerkki 42

Fenyyli - [4,5,6, 7-tetrahydro-7-(4-pyridinyyli)pyrat-20 solo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli]metanoni 20,0 g:n annokseen fenyyli-[7-(4-pyridinyyli)pyrat-solo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli]metanonia (valmistettu esimerkissä 9 kuvatulla tavalla), jota suspendoitiin ja sekoitettiin 100 ml:ssa jääetikkaa typen läsnä ollessa, lisät-25 tiin vähitellen 8,5 g natriumsyaaniboorihydridiä ja tämän lisäyksen aikana lisättiin vielä 50 ml jääetikkaa. Kolmen tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kunnes se oli emäk-30 sinen. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saatiin kumimais-ta kiinteää ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 186 - 189 °C.

35 89437

Esimerkki 43 7- (3-fluorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 5.0 g: n annokseen, jossa oli 7-( 3-fluorifenyyli )- 5 4,5-dihydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkisssä 23 kuvatulla tavalla) 50 ml:ssa trifluorietikkahappoa ja jota sekoitettiin typen läsnä ollessa ja kuumennettiin 60 °C:seen, lisättiin 7,2 ml tri-etyylisilaania. Kuumennusta jatkettiin neljä tuntia, sit-10 ten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia.

Seos kaadettiin varovasti jäillä jäähdytettyyn dekantteri-lasiin, jossa oli 150 ml vettä ja 40 g kaliumhydroksidia. Muodostunut saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja 15 suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Haih duttamalla suodos saatiin valkoista kiinteää ainetta. Uu-delleenkiteyttämällä isopropyylialkoholista saatiin haluttu tuote; sp. 146 - 148 °C.

Esimerkki 44 20 7-(3-kloorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydropyratsolo- [1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili 8.0 g:n annokseen 7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 30 kuvatulla tavalla), joka oli 65 ml:ssa tri- 25 fluorietikkahappoa ja jota sekoitettiin typen läsnä ollessa ja kuumennettiin 55 °C:seen, lisättiin 7,3 ml trietyyli-silaania. Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin 60 °C:ssa 7,5 tuntia. Sitten seos kaadettiin varovasti jäillä jäähdytettyyn dekantterilasiin, jossa oli 100 ml 30 25-%:ista vesipitoista kaliumhydroksidia. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja 35 näin saatiin 6,8 g valkoisia kiteitä. Kiteet jauhettiin 36 89487 hienoksi eetterissä. Eetteri otettiin talteen ja kiteitä muodostui. Kiteet pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2,8 g valkoisia kiteitä. Käsittelemätön tuote (2,8 g) kromato-grafoitiin nestekromatografilla käyttäen silikageelikolon-5 nia ja eluoimi-seen 5-%:ista etyyliasetaatti/kloroformia. Haluttua tuo-tetta sisältänyt fraktio otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteitä; sp. 148 -150 °C.

Esimerkki 45 10 7- (3-kloorifenyyli) -4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli- pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Punnitsemattomaan määrään 7-(3-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 14 kuvatulla tavalla), joka oli se-15 koitetussa seoksessa, jossa oli 1 litra tetrahydrofuraania ja 1 litra metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisättiin vähitellen 20,0 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin kahdeksan tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sen annettiin seistä kolme päivää, jolloin saatiin kaksi ker-20 rosta. Päällimmäinen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljy liuotettiin 250 ml:aan kloroformia ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutettiin keltai-25 seksi öljyksi. Öljy jauhettiin hienoksi eetterissä ja kiteitä muodostui hangattaessa. Kiteet otettiin talteen ja näin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä; sp. 192 -195 °C.

Esimerkki 46 30 7- (4-kloorifenyyli )-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 17,2 g:n annokseen 7-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiinikarbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 15 kuvatulla tavalla), joka oli sekoitetussa 35 seoksessa, jossa oli 1 litra tetrahydrofuraania ja 1 litra I: : 37 δ 9 4 8 7 10,0 g natriumboorihydridiä. Seosta kuumennettiin 55 °C:ssa kuusi tuntia ja sitten se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi eetterissä, minkä jälkeen se otettiin tal-5 teen suodattamalla, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä; sp. 215 - 217 °C.

Esimerkki 47 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 14,0 g 5-metyyli- 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 16 kuvatulla tavalla) 250 mlrssa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ollessa 29,5 g natriumsyaaniboorihydridiä. Seosta kuumennet-15 tiin 55 - 60 °C:ssa vesihauteessa 16 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatissa seoksen neutraloimiseksi pH-arvoon 7-8. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja 20 liuotettiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia kuumentamalla höyryhauteella. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,1 g valkoisia kiteitä. Käsittelemätön tuote kromatografoltiin Waters Prep. 500A Liquid Chromatograph -nestekromatografilla käyttäen silikageelikolonnia ja elu-25 oiden etyyliasetaatti/heksaanilla (35:65) ja kahden piikin fraktiot kerättiin. Toisen piikin fraktio haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin esimerkin tuote valkoisina kiteinä; sp. 192 - 194 °C.

Esimerkki 48 30 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 1,5 osaa 4,5-dihydro-7-[3-(tri-f luorimetyyli ) fenyyli ]pyr at solo [ 1,5-a]pyramidiini-3-kar-bonitriiliä, 50 osaa etyyliasetaattia, 10 osaa etikkahap-35 poa ja 0,2 osaa 5-%:inen palladium/hiili -katalyyttiä, 38 8 9 4 8 7 ravisteltiin Parr-hydrauslaitteessa noin 207 kPa:n vety-paineessa 4,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos väkevöitiin liuottimen poistamiseksi. Saatu keltainen öljy kiteytettiin jauhamalla hienoksi eetterissä. Kiteinen tuo-5 te uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista lisäämällä hek-saania. Tuote, 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli )-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, suli lämpötilassa 181 - 183 °C.

Esimerkki 49 10 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karboksiamidi

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,0 g pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä 200 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin typen läsnä ollessa huoneen lämpötilas-15 sa yhtenä annoksena kolme natriumboorihydridinappia. Seosta sekoitettiin useita tunteja ja sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 1,75 g 4,5,6,7-tetrahydropyrat-solo[l,5a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 206 - 207 °C. 20 Edellä mainittu tuote (1,75 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon ja sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin varovasti jäihin ja tehtiin heikosti emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin esimerkin tuote värittöminä kitei-25 nä; sp. 247 - 248 °C.

Esimerkki 50 4,5,6,7-tetrahydro-2-metyylipyratsolo[l, 5-a]pyrimi-diini-3-karbonitriili

Sekoitettua seosta, jossa oli 7,32 g 5-amino-3-me-30 tyylipyratsoli-4-karbonitriiliä ja 10,0 g malonialdehydi-bis(dimetyyliasetaalia) 50 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kahdeksan tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorime-35 taanin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä 39 89487 natriumsulfaatilla ja kaadettiin magnesiumsilikaatin läpi. Eluentti haihdutettiin ja näin saatiin 7,65 g 2-metyylipy-ratsolo-[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 179 -181 °C.

5 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,0 g edellä mai nittua tuotetta 250 ml:ssa metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisättiin natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa useita tunteja ja sitten se vä-kevöitiin. Jäännös uudelleenkoteytettiin dikloorimetaani/-10 n-heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote värittöminä kiteinä; sp. 170 - 172 °C.

Esimerkki 51 4.5.6.7- tetrahydro-2-metyylipyratsolo[l,5-a]pyrimi- diini-3-karboksiamidi 15 1,0 g:n annos 4,5, 6,7-tetrahydro-2-metyylipyratso- lo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä liuotettiin sekoittaen 5,0 ml:aan väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadettiin jäihin. Tämä seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammonium-20 hydroksidilla ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin esimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena; sp. 234 -236 °C.

Esimerkki 52 4.5.6.7- tetrahydro-2-metyyli-5,7-dipropyylipyratso- 25 lo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Sekoitettua seosta, jossa oli 4,88 g 5-amino-3-me-tyylipyratsoli-4-karbonitriiliä ja 6,25 g 4,6-nonaanidio-nia 50 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa kymmenen tuntia. Palautusjäähdytyslämpötilas-30 sa pitämisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin esimerkissä 50 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 7,80 g 2-metyyli-5,7-dipropyylipyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriiliä; sp. 73 - 74 °C.

2,0 g:n annokseen edellä mainittua yhdistettä, joka 35 oli 80 mlrssa metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisät- 40 ϋ 9 4 8 7 tiin vähitellen 0,33 g natriumboorihydridiä samanaikaisesti liuosta sekoittaen. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorimetaanin kesken ja puhdistettiin tässä edellä 5 selostetulla tavalla ja näin saatiin esimerkin tuote; sp. 98 - 99 °C.

Esimerkki 53 4,5,6, 7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihappo, etyyliesteri 10 Sekoitettua seosta, jossa oli 10,88 g 5-amino-4- pyratsolikarboksyylihappoetyyliesteriä, 11,51 g malonial-dehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, sitten sitä käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla ja näin saa-15 tiin 7,8 g pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karboksyyli-hap-poetyyliesteriä.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,0 g edellä mainittua tuotetta 200 ml:ssa etyylialkoholia sekä 100 ml metyylialkoholia, lisättiin typen läsnä ollessa huoneen 20 lämpötilassa vähitellen noin 1,0 g natriumboorihydridiä.

Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikar-bonaattiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros kaadettiin lyhyen, vesipitoista magnesiumsilikaat-25 tia sisältävän kolonnin läpi ja n-heksaania lisättiin eluenttiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteyttämäl-lä dikloorimetaani/heksaanista saatiin haluttu tuote; sp. 158 - 159 °C.

Esimerkki 54 30 Fenyyli-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yyli)metanoni

Seosta, jossa oli 1,87 g (3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)fenyylimetanonia (valmistettu US-patenttihakemukses-sa sarjanumero 612 811, jätetty 24.5.1984, selostetulla 35 tavalla), 1,64 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 41 6 9 4 8 7 25 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteää ainetta käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla ja näin saatiin 1,70 g fenyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-5 yylimetanonia; sp. 174 - 175 °C.

Seosta, jossa oli 3,07 g edellä mainittua yhdistettä (valmistettu edellä selostetulla tavalla), 60 ml N, N-dimetyyliformamidia ja 600 mg 10-%:inen palladium/hiili -katalyyttiä, hydrattiin alkuperäisessä vetypaineessa, 10 joka oli 103 kPa, kunnes vetyä ei enää absorboitunut. Syntynyt seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin. Käsittelemätön tuote jaettiin dikloori-metaanin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattivesiliuoksen kesken ja erottamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla ja kaadettiin lyhyen, vesipitoista magnesiumsilikaattia sisältävän kolonnin läpi. Eluenttia kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa höy-ryhauteella lisäten vähitelleen n-heksaania. Kun kiteytyminen havaittiin, liuos jäähdytettiin ja kiinteä aine 20 otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 173 - 174 °C.

Esimerkki 55 2-furanyyli-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yyli)metanoni 25 Seosta, jossa oli 7,08 g (3-amino-lH-pyratsol-4- yyli)-2-furanyylimetanonia (valmistettu US-patenttihake-muksessa sarjanumero 612 811, jätetty 24.5.1984, selostetulla tavalla), 8,20 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaa-lia) ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdy-30 tyslämpötilassa kahdeksan tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteää ainetta käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 4,92 g 2-furanyylipyrat-solo-[1,5-a]pyrimidin-3-yylimetanonia; sp. 222 - 224 °C.

Seosta, jossa oli 1,0 g edellä mainittua yhdistet-35 tä, 100 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 500 mg 10-%:ista 42 8 9 4 8 7 palladium/hiili -katalyyttiä, hydrattiin ja eristettiin esimerkissä 54 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 2-fu-ranyyli-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidin-3-yylimetanonia; sp. 138 - 139 °C.

5 Esimerkki 56 2,2-dimetyyli-l-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-1-propanoni Seosta, jossa oli 25,0 g pivaloyyliasetonitriiliä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoi-10 tettiin huoneen lämpötilassa kahdeksan tuntia argonin läsnä ollessa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin n-heksaania sekoittaen. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 34,6 g 2-[(dimetyy-liamino)metyleeni]-4,4-dimetyyli-3-oksopentaaninitriiliä. 15 Seosta, jossa oli 18,0 g edellä mainittua yhdistet tä, 15,0 g aminoguanidiininitraattia, 250 ml etyylialkoholia ja 11,0 ml 10 N natriumhydroksidia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen kahdeksan tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä, jolloin saatiin öljyinen 20 saostuma, joka kiteytettiin hankaamalla. Saostuma jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorimetaanin kesken ja sitä käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 9,69 g tuotetta. 1,33 g tätä ainetta uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/heksaanista ja näin 25 saatiin 1,02 g 1-(3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)-2,2-dimetyy- li-l-propanonia; sp. 159 - 160 “C.

Sekoitettua seosta, jossa oli 3,34 g edellä mainittua yhdistettä (valmistettu edellä selostetulla tavalla), 3,50 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 100 ml 30 jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kahdeksan tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä ja jaettiin ja käsiteltiin tässä edellä selostetulla tavalla ja näin saatiin 3,19 g 2,2-dimetyyli-l-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli-l-propanonia; sp. 130 -35 131 "C.

I: 43 8 9 4 8 7

Seosta, jossa oli 2,0 g edellä mainittua yhdistettä, 40 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 400 mg 10-%:inen pal-ladium/hiili -katalyyttiä, hydrattiin ja eristettiin esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,2-dime-5 tyyli-1-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli-l-propanoni; sp. 169 - 170 °C.

Esimerkki 57 4,5-dihydro-7- [ 3- (trif luorimetyyli) f enyyli ] pyratso- lo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihappo 10 3,37 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyy- li]pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyylies-teriä (valmistettu esimerkissä 22 kuvatulla tavalla) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,4 g kaliumhydroksidia 100 mlrssa etanolia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-15 täen viisi tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin neutraaliksi pH-arvoon 7,0 väkevällä suolahapolla. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin 20 saatiin 2,5 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 175 -177 °C.

Esimerkki 58 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 25 Seosta, jossa oli 98,3 g 2',5'-dikloori-3-dimetyy- liaminoakrylofenonia ja 43,5 g 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä 1 litrassa jääetikkaa, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 6 3/4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin ja näin saatu saostuma otettiin talteen, 30 pes-tiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 107,6 g 7-(2,5-dikloorifenyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriiliä vaaleankeltaisina kiteinä; sp. 202 -204 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 59,7 g edellä mai-35 nittua tuotetta 600 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin typen l 44 89 487 nittua tuotetta 600 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ollessa vähitellen noin puolet 25,9 g:sta natrium-syaaniboorihydridiä. Sitten seosta lämmitettiin höyryhau-teella jatkuvasti sekoittaen, kunnes saatiin liuos. Lämmi-5 tys poistettiin, jäljelle jäänyt osa natriumsyaaniboori-hydridistä lisättiin typen läsnä ollessa ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 2,5 tuntia. Muodostunut keltainen saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja neutraloitiin sitten pesemällä sitä kyllästetyllä natrium-10 bikarbonaattiliuoksella. Saostuma kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 41,1 g esimerkin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 222 - 223 °C.

Esimerkki 59 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo[l,5-a]-15 pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 87,0 g 4'-kloori-3-dimetyyliami-noakrylofenonia ja 44,9 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitrii-liä 500 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 5,5 tuntia ja saostunut tuote otettiin 20 talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 87,7 g kiinteää ainetta. Edellä oleva suodos laimennettiin vedellä ja näin saatiin vielä saostumaan 13,6 g kiinteää ainetta. Yhdistetyt tuotteet (101,3 g) yhdistettiin 1 litraan absoluuttista alkoholia ja seos 25 kuumennettiin kiehumispisteeseen, minkä jälkeen seos suodatettiin kuumana ja saatiin 79,7 g 7-(4-kloorifenyyli)-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 244 - 245 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 46,8 g 7-(4-kloo-30 rifenyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliäl,2 litrassa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ollessa ja höy-ryhauteessa kuumentaen vähitellen 30,0 g natriumsyaaniboo-rihydridiä ja kuumennusta ja sekoitusta jatkettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Lämmitys poistettiin ja 35 sekoitusta jatkettiin. Muodostui kiinteä aine, joka otet- li 45 39 487 tiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä, sitten vesipitoisella ammoniakilla ja vielä kerran vedellä. Kiinteä aine kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 29,1 g esimerkin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; 5 sp. 208 - 209 °C.

Esimerkki 60 3-kloori-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyy-lipyratsolo[l,5-a]pyrimidiini

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 13,3 g 3-kloori-10 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidii- niä 150 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 7,02 g natriumsyaaniboori-hydridiä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy liuo-15 tettiin dikloorimetaaniin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka sitten jauhettiin hienoksi heksaanissa. Muodostuneet ki-20 teet otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 6,7 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 89 - 92 °C. Esimerkki 61 4,5-dihydro-7- [3- (tr if luorimetyyli) fenyyli]pyratso-lo[l,5-a]pyrimidiini 25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 25,0 g 7-[3-(tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiiniä 250 mlissa jääetikkaa, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 14,92 g natriumsyaaniboorihydri-diä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 24 tuntia, minkä jäl-30 keen se haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta, 35 joka kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen liuotinsysteeminä etyyliasetaattia (25 %) ja heksaania 46 89487 (75 %). Tuotefraktio otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,2 g haluttua tuotetta oranssinvärisinä kiteinä; sp. 61 - 64 °C.

Esimerkki 62 5 7- ( 2,4-dikloorifenyyli) -4,5,6, 7-tetrahydro-6-metyy- lipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g 2,5-diklooriasetofenonia ja 50 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12,5 tuntia. 10 Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin hankaamalla, ja näin saatiin tummanpunaista kiinteää ainetta. Tämä otettiin talteen ja pestiin heksaani/eetterillä, jolloin saatiin 58,8 g 1-(2,5-dikloorifenyyli)-3-(dimetyyliamino)-2-but-15 en-l-onia punaisena kiinteänä aineena.

Seosta, jossa oli 58,8 g edellä mainittua tuotetta ja 24,5 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä 400 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa noin viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennet-20 tiin vedellä ja muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla. Tämä pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 68,5 g 7-(2, 5-dikloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaa-leankel-taisena kiinteänä aineena; sp. 229 - 230 °C.

25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 68,5 g edellä mai nittua tuotetta 1 litrassa jääetikkaa ja jota lämmitettiin höyryhauteella, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa 28,4 g natriumsyaaniboorihydridiä. Lämmitystä ja sekoitusta jatkettiin noin kuusi tuntia, minkä jälkeen lisättiin 30 vielä 21,6 g natriumsyaaniboorihydridiä ja lämmitystä ja sekoitusta jatkettiin 5,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana liukenemattoman aineen poistamiseksi, jollaista oli yhteensä 23,1 g (A). Suodos jäähdytettiin jäähauteessa kiinteän aineen kiteyttämiseksi ja kiinteä aine otettiin 35 talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin I: - 47 89 487 219,9 g (B):tä. Suodos (B):stä laimennettiin vedellä, ja näin saatiin vielä sakkaa, joka otettiin talteen seisotta-misen jälkeen ja josta saatiin 19,07 g (C):tä.

Seosta, joka koostui 10,0 g:sta (A):ta, 10,0 g:sta 5 (B):tä ja 10,0 g:sta (C):tä, sekoitettiin 150 ml:ssa meta-nolia ja 500 mlrssa tetrahydrofuraania typen läsnä ollessa ja sitten lisättiin vähitellen 12,44 g natriumboorihydri-diä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen seitsemän tuntia ja suodatettiin sitten kuumana. Suodos jäähdytet-10 tiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin vettä, jolla erotettiin öljy, joka uutettiin kloroformiin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiinteää ainetta, joka jauhet-15 tiin hienoksi eetteri/heksaanissa, ja näin saatiin 19,4 g esimerkin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 184 -185 °C.

Esimerkki 63 7-(3,4-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo-20 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g 3,4-diklooriasetofenonia ja 75 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä 15 tuntia. Kiteinen saostuma 25 otettiin talteen suodattamalla, pestiin heksaanissa ja kuivattiin. Lisättäessä heksaania edellä mainittuun suo-dokseen, saostui jonkin verran lisää tuotetta, joka otettiin talteen suodattamalla. Sakat yhdistettiin, pestiin heksaanilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 55,0 g 30 3 ' , 4 ' -dikloori-3-dimetyyliaminoakrylofenonia kirkkaan kel taisina kiteinä.

Seosta, jossa oli 55,0 g edellä mainittua tuotetta ja 24,3 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä 500 mlrssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 35 viisi tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen läm- 48 89 487 pötilassa 16 tuntia. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, sitten vesipitoisella ammoniakilla ja vielä kerran vedellä. Tuote kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 62,5 g 7-(3,4-dikloorifenyyli)-5 pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaaleankel-tai-sina kiteinä.

25,0 g:n annos edellä mainittua tuotetta yhdistettiin sitten yhteen litraan jääetikkaa ja tähän seokseen lisättiin vähitellen ylimäärin natriumboorihydridiä. Seos-10 ta sekoitettiin kaksi päivää typen läsnä ollessa ylläpitäen lämpötila höyryhauteen avulla. Liuoksesta saostunut kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 12,0 g 7-(3,4-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratso-lo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriiliä vaaleankeltaisena 15 kiinteänä aineena; sp. 254 - 256 °C.

Esimerkki 64 4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-7- [3- (trif luorime- tyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-kar- bonitriili 20 8,3 g:n annos natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli 20 g 7-[3-(trifluorimetyy-li)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (US-patenttijulkaisu 4 178 449) 400 ml:ssa jääetikkaa, jäähauteen lämpötilassa ja typen läsnä ollessa sekoittaen. 25 Reaktiota sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 45 minuuttia, sitten huoneen lämpötilassa kolme tuntia, 1,7 g natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin ja sekoittamista jatkettiin vielä kaksi tuntia.

Saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja sääs-30 tettiin.

Jääetikkaliuos väkevöitiin puoleen tilavuuteensa ja laimennettiin 250 ml:11a vettä. Syntynyt saostuma otettiin talteen, pestiin kahdesti vedellä, yhdistettiin edellä mainittuun saostumaan ja liuotettiin 600 ml:aan dikloori-35 metaania. Tämä liuos pestiin kahdesti kyllästetyllä nat- ll 49 3 9 4 8 7 riumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin haalean keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kuumasta isopro-panolista, jolloin saatiin 14,8 g 4,5-dihydro-7-[3-(tri-5 fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5a]pyramidiini-3-kar- bonitriiliä.

Seosta, jossa oli 2,9 g edellä mainittua yhdistettä ja 3,4 g kloorietikkahappoanhydridiä 100 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa ja sekoittaen 10 viisi tuntia. Reaktio jäähdytettiin, 1 g kloorietikkahappoanhydridiä lisättiin, seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten seos väkevöitiin tyhjössä 15 höyryhauteen päällä. Jäännös suspendoitiin eetteriin ja valkoiset kiteet otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g haluttua välituotetta, sp. 179 - 181 °C.

Esimerkki 65 20 4-(3-kloori-l-oksopropyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(tri- f luorimetyyli) f enyyli] pyratsolo [ , 5-a]pyramidiini-3-karbonitriili

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,5 g 4,5-dihydro-7- [3-tr if luorimetyyli )f enyyli] pyratsolo [ 1,5-a] pyrimidii-25 ni-3-karbonitriiliä ja 3,6 g 1,8-bis(dimetyyliaminonafta-leenia, N,N,N',N'-tetrametyyli-1,8-naftaleenidiamiinia 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain typen läsnä ollessa liuos, jossa oli 3,9 g 3-klooripro-pionyylikloridia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta se-30 koitettiin yksi tunti, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia, sitten annettiin seistä yön yli. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä höyry-hauteen päällä. Jäännös jauhettiin hienoksi eetterissä, suodatettiin, pestiin eetterillä, kuivattiin ja kiinteä 35 aine kuumennettiin sitten liuokseksi 25 ml:ssa asetonit- so 89487 riiliä ja suodatettiin. Jääkaapissa säilytettäessä muodostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 g haluttua tuotetta, sp. 183 - 185 °C.

5 Esimerkki 66 4-(klooriasetyyli)-7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 23,4 g:n annoksen 7-(3-kloorifenyyli)pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja 11,7 g natriumsy-10 aaniboorihydridiä, jotka olivat 500 mltssa jääetikkaa, annettiin reagoida esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 18,4 g 4,5-dihydro-7-(3-kloorifenyyli)pyratsolo-[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriiliä.

18,1 g:n annoksen edellä mainittua yhdistettä ja 15 15 g kloorietikkahappoanhydridiä, jotka olivat 200 ml:ssa tolueenia, annettiin reagoida esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 15 g haluttua välituotetta, sp. 196 - 198 °C.

Esimerkki 67 20 4,5-dihydro-4-(jodiasetyyli)-7-[3-(trifluorimetyy- li)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyramidiini-3-karbonit-riili

Seosta, jossa oli 1,8 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-di-hydro-7- [3- (trif luorimetyyli ) fenyyli ] pyratsolo[ 1,5-a]pyri-25 midiini-3-karbonitriiliä ja 825 mg natriumjodidia 25 ml:ssa asetonia, sekoitettiin typen läsnä ollessa palautus jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, sitten se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jäännös jauhettiin hienoksi eetterissä, suodatettiin, pestiin eet-30 terillä ja kuivattiin. Kiinteä aine kuumennettiin liuokseksi 10 ml:ssa etyyliasetaattia, suodatettiin, jäähdytettiin ja tunnin kuluttua lisättiin 20 ml heksaania ja reak-tioseos jäähdytettiin uudelleen. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saa-35 tiin 1,3 g haluttua välituotetta, sp. 158 - 160 °C.

I ; si 89 48 7

Esimerkki 68 4-(klooriasetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini- 3- karbonitriili 5 9,0 g:n annosta 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyy li ) fenyyli]pyratsolo[ 1,5-a] pyrimidiini-3-karbonitriiliä, joka oli 90 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin argonin läsnä ollessa ja kuumennettiin 60 - 65 °C:seen.

10,8 ml:n annos trietyylisilaania lisättiin ja seosta se-10 koitettiin 60 - 65 °C:ssa 5,5 tuntia, sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin 300 ml:aan 25-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, joka sisälsi murskattua jäätä, ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä nat-15 riumkloridi11a, kuivattiin, väkevöitiin 200 ml:ksi ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jauhettiin hienoksi eetterissä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,9 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-( tri-f luorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidii-20 ni-3-karbonitriiliä.

Seosta, jossa oli 5,9 g edellä mainittua yhdistettä ja 10,2 g kloorietikkahappoanhydridiä 60 mlrssa tolueenia, sekoitettiin argonin läsnä ollessa palautusjäähdytysläm-pötilassa 18 tuntia, sitten liuotin poistettiin tyhjössä 25 höyryhauteessa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 25 ml:aan kloroformia, suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja väkevöitiin öljyksi. Öljy lisättiin eetteriin ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin haluttu välituote, sp. 157 - 159 °C.

30 Esimerkki 69 4- (klooriasetyyli)-7-(3-fluorifenyyli)-4,5-dihydro- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 7-( 3-f luorifenyyli )pyratsolo[l, 5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 selos-35 tetulla tavalla ja näin saatiin 6 g haluttua välituotetta, sp. 190 - 193 °C.

52 89487

Esimerkki 70 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-(3-nitrofenyyli)-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 7-( 3-nitrofenyyli )pyratsolo[ 1,5-a] -pyramidiini-3-5 karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 0,9 g haluttua välituotetta, sp. 164 - 167 °C.

Esimerkki 71 4- (klooriasetyyli) -7- (4-kloorifenyyli) -4,5-dihydro-10 pyratsolofl,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 7-( 4-kloorifenyyli )pyratsolo[ 1,5-a] pyramidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 12,44 g haluttua välituotetta, sp. 198 - 199 °C.

15 Esimerkki 72 4-(klooriasetyyli)-7-(2,3-dikloorifenyyli)-4,5-di-hydropyratsolo[l,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili 7-( 2,5-dikloorifenyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 20 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 39,3 g haluttua välituotetta, sp. 235 - 236 °C.

Esimerkki 73 4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-6-metyyli-7-[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-25 3-karbonitriili 6-metyyli-7- (3- (tri f luorimetyyli )fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 39,3 g haluttua välituotetta, sp. 178 - 182 °C.

30 Esimerkki 74 4- (klooriasetyyli) -4, 5-dihydro-5-metyyli-7- [3-(tri-f luorimetyyli) fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 5- metyyli-7- [3-( trifluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo- 35 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan 53 8 9 4 8 7 esimerkissä 66 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 6,2 g haluttua välituotetta, sp. 160 - 163 °C.

Esimerkki 75 4-(klooriasetyyli)-7-[3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-5 6-metyyli]pyratsolo[ 1,5-a]pyramidiini-3-karbonit- riili 7- ( 3-kloorifenyyli ) -4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan esimerkissä 66 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 12,5 g 10 haluttua välituotetta, sp. 132 - 135 °C.

Esimerkki 76 4- (klooriasetyyli) - 4,5-dihydro-7- [3 - (tri f luorime-tyyli) fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbok-syylihappo, etyyliesteri 15 100 g:n annos etyyli(etoksimetyleeni)syaaniasetaat- tia kaadettiin varovasti liuokseen, jossa oli 50 ml 85-%:ista hydratsiinihydraattia 115 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin tunti, sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, liuotettiin dikloo-20 rimetaaniin, suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi, suodos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin hek-saania. Syntyneet kiteet otettiin talteen (40,9 g).

Edellä mainittuja kiteitä ja 62,7 g 3-dimetyyli-amino-3'-(trifluorimetyyli)akrylofenonia, jotka olivat 250 25 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus j äähdytyslämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin sitten öljyksi. Öljy liuotettiin 500 mlraan dikloorimetaania ja pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 30 öljyksi. Tämä öljy liuotettiin isopropanoliin höyryhau-teella ja laitettiin sitten yöksi jäähauteeseen. Suodattamalla saatiin 67,1 g valkoisia kiteitä.

Edellä mainitut kiteet, 67,1 g, liuotettiin 250 mlraan jääetikkaa ja typen läsnä ollessa lisättiin 35,5 g 35 natriumsyaaniboorihydridiä. Seosta sekoitettiin kolme tun- 54 8 9 4 8 7 tia ja sitten se haihdutettiin öljyksi. Öljy liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin natriumbikaronaatin vesiliuoksella ja seisotettaessa muodostui kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 500 ml:aan isopropanolia samanaikai-5 sesti kuumentaen, sitten se jäähdytettiin, jolloin saatiin 50,3 g kiinteää ainetta.

6,8 g:aan edellä mainittua kiinteää ainetta ja 4,0 g:aan 1,8-bis(dimetyyliamino)naftaleenia, N,N,N',N'-tetra-metyyli-1,8-naftaleenidiamiinia, jotka olivat 100 ml:ssa 10 kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin sekoittaen 4,50 g klooriasetyylikloridia, joka oli 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, tipoittain kahden tunnin aikana ja typpiat-mosfäärissä. Seosta sekoitettiin yön yli ja sitten se suodatettiin. Suodos haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi 15 ja tämä kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 5,0 g haluttua välituotetta, sp. 141 - 142 °C.

Esimerkki 77 4- (klooriasetyyli) -7- (4-kloorifenyyli) -4,5-dihydro- 6-metyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonit-20 riili 10 g:n annosta 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja 9 g 1,8-bis(dimetyyliamino)naftaleenia, N,N,N',N'-tetrame-tyyli-1,8-naftaleenidiamiinia, jotka olivat 300 ml:ssa 25 kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin typen läsnä ollessa ja 6 ml klooriasetyylikloridia, joka oli 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 15 minuutin aikana sekoittaen. Seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilas-sa 5,5 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli ja sit-30 ten se suodatettiin. Suodos väkevöitiin öljyksi. Öljy jauhettiin hienoksi eetterillä, kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 g haluttua välituotetta, sp. 138 - 140 °C.

55 89 4 8 7

Esimerkki 78 7- (4-kloorifenyyli) -4- (jodiasetyyli ) -4,5-dihydro-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 15,67 g 4-(klooriasetyyli)-7-(4-5 kloorifenyyli )-4,5-dihydropyratsolo[ 1,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriiliä ja 15,61 g kaliumjodia 150 ml:ssa asetonia, kuumennettiin ja sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilas-sa 6,5 tuntia ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin hienoksi eetterissä ja näin saatiin 10 4,51 g haluttua välituotetta.

Esimerkki 79 4,5-dihydro-4-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyy-li]-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyylijpyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 15 Seosta, jossa oli 1,3 g N-metyylipiperatsiinia, 4,4 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja 1,5 g natriumkarbonaattia 75 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia, sitten 20 annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Seosta käsiteltiin 30 ml:lla 1 N natriumhydroksidia ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kuumennettiin liuok-25 seksi 50 mlrssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja jäähdytettiin. Kiteinen kiinteä aine otettiin talteen, pestiin etyyliasetaatilla ja heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 g haluttua tuotetta, sp. 178 - 180 °C.

Esimerkin 79 yleistä menetelmää seuraten ja käyt-30 täen esimerkkien 67 - 78 välituotteita ja osoitettuja pi-peratsiineja, saatiin taulukossa 2 olevat esimerkkien 80 -139 mukaiset tuotteet.

56 89487

(NC-HCNCTiCNLncN U OCOOOcOr-COO-H

o (NHHHHHHCN

I I I I I I I I

• omcnor-ocoo

a oaor-coc'-oof-H

CO (ΝΗΗΗΗΗΗΓΊ Ή

II -HI

'—' '—I I -Η H I I Ή O II

•HI I -H H fH -H --- -Η Ϊ^Η H - v -H I

HO Η -Η -Η -H CO -H H S 0 CO H H If)

>i H H >1 I H -H I -H μ H H 4-> (S) μ H H * I

>i 0 Η >ι Η >ι μ I —- μ (0>i-H Q) +-> (0 SH 0

C CO >·. C ¢0 S μ Η-Η-μ M tH iH CO (0 μ S μ IH

•H-μ >iQ) μ μ η ΐΗ·Η ο) μ μ i co h h (U-HJ3 η μ xi a-ho h .-. a-ho ><<o μα μππ αμμ ίπομ ι μ χ) ν·η ι μ χι >ι μ ο.—> to sh -η -η ο (0 S ε <ο η ο μ >ιη η ο μ μ >·.

α·π μ S η ο, ο χ μ·ΗΛ: ι 3 co g >ι ι 3 co <ua η η οιμμ ι η ι ο) μ ι .-ή λ; h s ^-ή λ: co ι—ι a Sh α α) μ ηήπ e o co -η μι co c -h μι <o h

I tn ·Η E ·Η I -H I — 31 H -H ΓΟ μ 0) H -H CO — H

h c a-h g ι—ι μ -h -h h-h >ι μ ι <a μ S μ ι -h tn ia) ιμο ·πμ c πμο S μ h μ — s μ η h s — μ -Η Η Οΰ Η -ν Η >ι·Η·Η μ -ν G 0)·Η·Η μ C >ι C ·Η •Η - - H I 3 μ I Ή >. μ -Η 0)1 -Η απ Η 0) I *Η Q) Η Η ·Η -H Ή <0 >ι CO Ό C -Ρ Ό ΕΓΟ-Η H S H Ε 00 Η C Η Η >1 Η ·Η ·Η μ X μ ι—. -Η 0) —-H -H L_J XJ α S -Η ·Η Ljfl Η — Η >ι>.μ η -η ι ο) ι ε μ ι ε η ι -η ιμμ ηι·η co η μ μ Νμ >ι μ n e c- η ·ηγο·η ϊη ε h .μ ι — ι μ ι»ι-ιμ >ι ι ·η ιΕ·η ϊη ι η co S η e ο) c μ — -η -ηοϊη χ ι >ι c ομ — h c ι ο μ μ s g •h e o α) ι c η μ a otsa α) μ >. -πμο m μ >, ο)μο η ·η λ Eron >ι ό ι μ ι ι η ό α η ο λ ι ό a ao)J3 ϊη μ μ —1— -η >ί>ι'—ι ο) -—-.—. — >ι.—ι S 3 μ η >ι.—. η ε μ >ιΟ 10 ·Η I Ό G XI (0 Ε·Η(0 ·ΗΛ(0 S Η (0 O XI <0 α Η (0 cox nr--η α) -η ι ι η ι η -η ι c η .* co η ι ι μ α; 0) η ι >ιΐΕ μ Όιη roSiin S Τ3 m 0)·ηι ,* τ3 m hoi μμοο Son -hi - S - 5>,ι - μ μη οι - ι 3 co — ·η ι C μ μ μ ιο Η . ,ρ ,_ι c ιη η ·η μ ι Η ιη Η ·η η ι ι μ -η ο)ό>ί ο-1—1 ία).—ι α) -.—> μ ^ η ό*!—. η η η ο* μ c μ >ια ο o’ ο to ο μ·^ο ο ι c ο ^ ο >ι·η c '—1 — Ή ·Η .C r-ι Η I Η -ν' (0 Η ·Η I Η ΟΓΟ-Η CO I Η >ι ί4 Ή ή ι η μ ·η <0 λ; — ο w.—,ο μ — ο η --. η μ ο co μ η I 00 Ό Ο Ό I H H C0 I -Η (!) Ο Ή 10 AC I Τ3 G H C0 A* wT3 ^ 1 η ο ι ιο Ό η μ Ν' η μ οπμ h r- η α)πμ φι-η I ι Ε Η ΙΟ - I >Η <0 ltH(0 H>i(0 Ό I Ε X) >ι (0 £ 00 Ε 0) Or-H J* - η χ> >ι μ O S μ α: >.μ ι ο ·η ι S μ Ο --ή μ μ ι μ in·.—. - μ >ι μ c >. ιμ>ι ν< μ μ η μ >ι πιμ ο τ3 — η ι ο <ν ο) α ό -η α ν< ο) α - ό >. - a) α a* ts >ι 3 >ιΗ Οι —Η Η —^ C0 .—. (!) ι—· '—- C0 .—. ΓΟίμα Η Ο) η >ιΐα Ε-1 £ Η .—ι *—1 H O t_.(0H χ:μ·Η >—1 (0 -Η W .c >— (0 -H C0 0 .—> •ΗΪΗ(0 ItHO) I Η Ή 10 H I ι—- H I ·Η (0 I π-1 H I μ (0 Ό>(1 Ό’ίμμ 'ΐ-ΗίΗ 'Όμ&ι '»-H S 'Φ'ΟΙ 'i-HS 'ΦΌΙ I μ ΙΟ ^+J(ö -ν' Η I Q) S -ν> H S . I ΙΟ ι—IH S ^ >ι ΙΟ ιο α) ν -νθ)μ ν sc ιο ac wsc -hio - -hsc ^ .

- CO H IC0>1 l>iQ) --HQ) l>i<D l-H I >.11 l-HH

(0 .—ι ί1 ιο ft c μ o1 ομ ^ΰμ ^ΰμ το —

I I

H -H ·Η I

G -Η μ μ ι -H

•H H Oi OOh

H ίΗ I -H o -H -H -H IHO CO S

CO -H H HH C0H -H I H H μ^ l-H

μ co μ>ι x >i μ -h >i .* h ch-h oh

(0 μ O >i H O S O H *H »—I 0) O H H S

μ c o co to co μ to oshcatosh λ ω ^ jc n <no> 0) πμ ι μ a) μ η >.μ is i.*S>ica a λ a; c ό c eg a: c c ί1 c πομ co x O-H I 10) -0) IQ) I Q) o) -0) -HQ) IQ)

ιέ ft. 2 oo-Q (NX) roxo ^μχιημ hoezjC

Go

-J E

Go HO H <N CO N1 IO VO r-

<COOO CO CO CO CO CO CO CO

Η ω li 57 89 4 87 OCOCOPO'P'fin

U ooinoc^cvricovD

0 P 1“I p 1—I p r-It—I rH

I I I I I I I I

• σΐο-ίοσίοοιηοοΜ1

01 ['-inOlOUDTfOOiO

C/3 '—I p i—I t—I 1—I rH i—( I—I

I I I

I Ρ I r—1 I r-. I

1—1 E 0 I I P CO P 0

Ή ·Η I H M I—I P I '—1 p I P

Ρ P 0 0) Ρ >i ^ 0

ίρ >ι Ή W ap >i0 I—. rH ^f >ι Ρ CO I

>iQj Ρ Ρ p >i CP -HO "-'-P rH +J -HI

Pi—' >i(0 Q >i -HO H CO —· 03 >i(0 (Or-,

Q)(0 >i P I C (fl CO >i -P ICO >i p -P-H

(01 -P >i HO) +J-P >i (0 if (0 -P >i (0 rH

(Oin 0) a I P (0(0 CP I <-1 0) a P >, Λ * (0l-1 ^ ·~· -H Ρ Ρ P >1 I-l-rl-rl (fl I-1 Q) >1 Ή •rl rH (OP Ή *H rH 0 >1 (0 Qi 'Hi—I I—I (0 -rl Ql C Ή

rH I-1 f—l rH rH rH *rl Qj Ql -P <—I >—I >1 *H I-1 I—I ·Η 03 P

>1 Ο P >1 >1 >1 *rl *rl I—t (0 Ή >1 >1 *H *H >1 a Ρ P

>1 P rH>1 Ph>iP Ql *H P rH >1 C P P >1 I ·— p

CO >1 C 4-> P 4-> IH a) >1 C Ρ P >iC HHP

rH (0 >1 0) 0) 03 P rH>i a >1 Q3(0*H >1 0) I Η Ή

COP CP SEC I >1 -PC Ρ P C CP ->|C

P (0 -P ^ -P-P0 '-'C QiU ^ 10 0 P P >1 0

(OP (0 -P -P P P J3 P 0) P I P -P Η PO (0 -P -P HPO

P >1 P P rH >1 O P rH P H rp rH POP PrHrH >1 G) P

0 Q (0 >i ·Ρ >i 3 (0 ίΡ'-'-Ρ l-P-P >1 Q 10 (0 >i -P >1 E (0 a l-ι P >i -H C H X >ι Ρ P ^ Ρ P >1 -P X P >, -P C -P Jd -p-p d)PP a)pi cpp -P >i p p α I q)pp ojpi a p a a) p p-pco p >t p p Sp o> i oo a o p poco

1 >i -PEP "— P I Ό >i P >1P -P E Ρ I -PEP PCI

p >1 a p c I p p p p c >1 a) c pip a p c co p p

1C IPO ^<^C EOJO Ό E Ο P r—' C IPO AIP C

P 0) P O .Q *—1 I P P E «O P P £3 O P P P O .Q O P P

PP ICP ICOP PPP PPP 3 Ρ P I 3 P PPP

>1— ^ P (0 (O'—'Ό >0(0 P SO ~P(0 0) Ρ Ό

Sp ρρλ iip aojd a 3 a: p Sp ρ p .* e~p

Cpp ppi ο > E ι 3 ι I p I PCE ppi iiE

03 >1 P CO (flip CH P 00 NPO Pd)P >iPC0 (NCOP

P >1P SP I X rH p — P I WPI PPP >ι Ρ I '—-«—· Ph I Ρ P C — P O P >1 I P p I P P '— >1 C — P I I >1 o m o)ic ipa -^pc -i*j c I pa <dic -<f o- a —- £ P POOP P>,r-1 i_j ρ P >—|^-P 00 P I—I POOP i—i|r-, 1—1 P P p I—1 P >P >i (0 t (0 P 1—1 P p p- (0

IPC P I Ό I a 1 I I Ό I 00 Ό I >1 I P I Ό IP I

O O OhP ii Oin ifrop ^pp n p in oc^p ii pin I 3 £1 O I E IP - I p E I I E 103 - 3 ι E ι >i - 03 OPP pop oap Oi P O (- P OEp pop O Sp

P Ρ P (0 JbdPP P r—IP Ρ Γ"- P pip p-r|P PPP ppi—I

O OPJd ι Ό >ι ΌΡΟ Ό I >ι Ό 'p >ι ΌΡΟ ·Ό>ι Ό03Ο 3 >ι ρ ι co >ι a >ι ρ ρ >ίρ a >ι·Ηα >ιΟρ >ι a >ι(ορ Ε< £ pm '-'.Cr-I £ >0 ΛΡγ-ι £Ργπ £30 — £ r-, £ (0 ο Ρ ^ I I Ρ (0 Ρ >1 (0 Ρ >1 (0 Ρ >1 (0 Ρ Ρ (0 I Ρ (0 Ρ ι—ι (0 Ό I Ρ ^f Ό I Ό C Ρ Ό >1 I Ό >ι I ΌΡΡ Ί'ΌΙ ΌΡΡ ι οο C <—ι ι ιη ι ρ (0 ι Pin ι ρ in iPto >—ι ι ιη ι ρ co ιη >—ι ρ «-ρ ιη - LO (0 ρ ιη α) - ιη φ - ιη ρ ρ 'Pin - ιη>ιΡ -IP I -Ρ V Ρ >1 ι Ο Ρ -COP - Ρ >1 I -Ρ - >ι >ι ^ ό -ϊ >—ι1 Titoa if co ' ^ι ίο ι—11 rf^a ^f-f --1 "cf c a

3 P IP

3 C Ρ ρ P

X P P E I O I

PPP I >1 P P 311 P

(0(0P P >1 P P p p CO

•ρ P >1 Ρ P (0 >1P >1P PPP Ρ P P

-— co >1 op p ap ap pppop op U C O >i C I >i I >1 P >1 >1 3 >i P>1 (NO) dl P >i 0) (N >1 OH >1 P >i >1 P >i 03>i

a Ρ X C Λ C ·~τΌ -rPCPC EC

OP ι I 03 I IP IP I QJ Q) I QJ l 0)

«a 2 OOP Z ρ Ό PC oo E P Tf p CMP

D

E

Dp co σι Ο ρ oh co ^f in <coco co σ' σι σι σ' en σι ei ω 58 89487 COlDr-IrHOCMf-CTl U rfrfC>COr~l\OC>t> ° r~I H H H H H (N t—)

I I I I I I I I

• νο<ησ>σ>ο^<^ΐΓ)Γν a rf^criNHinocs

C/3 H H 1-HtHrHCNiH

I III

I r—I ι—I ,—ι r—, Ή Η II μ -Η μ •H Η II I ·Η r—I I -rl H I Ή I I μ μ

Ή N '—> 0 Ηί ·Ηι—I Ή 'Ή II '—' >—1 ι-'-ιΟ >1 N

NN Ή I—I Ή Η Ή Η ·Η -rl U Ζ N -Η -Η H H NN

N C H o H ΝΉ SH Ή N I μ H H rl o CC

Cd) N CO N N μ S S h a-H O) N μ N W HO) •H4H N μ N μ μ μ N μ i-i rH — tn -P N μ CO H-4 co ^ c ia c oh φ-μ-Η h s ή μ ή aio μ-' μ-h ·η μ ·η ε c o ui c h n hoc -h μ <o μ <o h h co N m-h o m e o n μ se o co n μ h μ μ >Ί rH μa μ μ λ j* μ ja >· qj ν·η ja μa m sh cd n -h co —· ιοομ ομμ co-h g μ μ co — a n ·η a μ ·η μ-h μ c m ι o (O a) co ό μ o <ö μ ·η ·η μ-h •h οι μ d) h uin ϋ ts 3 λ; h ,* μ ό 3 x d> μ ο,φ c a e μ a n ani ι h ι ^ o ε -h hi a n ιεμ

I ·Η -H -H S -H -H CO ^ 4H CO -H I (0 rH H CO μ N rH -H -H

μ μ c a c a μ ι ·η-hi h <n μ o-hi ac ι μ c ιοο ια) ιμ·Η μ μ μ n ι α) μμ·π id) >--00 1-13X3 ηηη-η η c Ν μ c ω μ μ c μ μ μ ·η3Λ η Η μ Ι-^rH I I ·Η Ν^ μ μ -Η (0 Ν ^ Η I μ Η Η μ Η μ (0 ^ -Η ·Η ι—ι C0 ·Η C I *Η d) rH ·Η a I ·Η ι—' ·Η ·Η Ν Η (0

Ν ·Η X ·Η rH ·Η Η >-> Ό H C0 Ό Ε >1 C I 00 Ό ·Η Η ·Η Ν ·Η X

Ν μ I H S μ ι-ΗΙ-Η Η ι—>·Η μ Ν Η Η ι— -Η Η Ν ^ μ μ I

αμοο n ν μ n ν ε ο ι ε μι·π ^ ι ε n ν μ <ι> μ co Ο^ι Ν μ η Ν ι ·η μ ν μ ο ^ ιο ι sh ν μ μ ε^-ι μι·Η cq)c μομ μιμ 3 cc μ ο ι μ μ m c ~ ι μ aco C S E O QJ μ 5η Ο Ν μ ιη (0 ΐ'-'^ι d) e o h co c 1—1 ·η a-HXi ε ό a ε μ a μ ^ μ ο μ a e ·η ja μ ι-· μ ο ι *η ομμ ^ >ν—ι ι η *—* ·η^ι*<ι) μηπ ^ μ μ s ι η c ν ό μοιο ·η £ m ^ ν (ο μ ι a 3*; 5η co -ποιο νν ό ΗΙ·Η a C X Η Ή I I H C Η ΟΝ/ Η 3 3ί C I μ Ε 0 Ε ι rH 1 Ν Ό m ιμιη ^ μ a ιμιη N μ ι 0)ΟΕ ιβ μ·π «μη s 1 - 04 ¢0 ιόι end)' Νμ ο μ μ μ •Η Ό μ '-'•HI CinrH 1—1 (0 rH CO Η Η •—‘W tH G H I H Ό μ

μ N N ι μ ·η φνΐ—ι ι ίο ι—ι ι—ι'Ei 1(0'—ι d) μ -π μ n N

s£ α μ c μ ^ ο ^ ή ο ι ·η ο μ μ e oi a Ν *Η ι—ι >—ι —' ·Η Ή I Η Η-' Ή H S μ H *—-* ·Η rH ·Η — ·Η 3 ·Η ι—ι μ ο ο ' ι η μ ~ ο '-Ι-πο ι ν μ ^ η ο μι·π μ ό <ο 0)ιι ι coo ο-neo ίΝω -h a N ι ν w o co ό μιι emin ** —> μ Ο Η μ υ ^,μ Ci-iS li >ιμ θ'—"H imin Η'' ι ι ε η ν (0 ι e co ιοιομ ι c to hie * α) ό h ον-η j< Ν μ oh μ (Old) oh μ * ν μ h μ —' ι — μιμ —- a ν μ co ν Nm μ μ co ν ιιμ en ι ι—> ο ι^ο ό ^ Ν >—> o a Όμa tn -η Όμa 'ί'-Ν ·η ι—«ο 3 C0 ·Η rH N ·Η a I μ ι—> Ν <0 r—ι I rl S n (0 <—Ι ^·Η Οι Χ3·ΗγΗ Εη '—ι rH O £3 Η 1—1 ^ι a ·Η JC μ *Η C0 ι—1 Ν £ μ Ή '—' rH ι—ι ι—ι μ ο I N C0 ·Η Ν <0 *rri O rH ·Η 0) Η ^ ο μ ·Η 0) Η ΙΝ<0 ΙΝ« •^Νμ o s ι ι ω s ό a >1 ihh) oas s ι Ί’Νμ ^μ ιο ιμιη C044N ι-ΗΝ n ο Ε ι·ΗΝ ^μίη —- 0) μ m (ϋ ι wOC inQjC - co ι mac -^d)' —·0)μ ICON -ϋ)μ lid) viQ) ι μ μ *iq) ΐ(θμ ICON ^ (0 a ^31-1 ^μμ if μ μ ro — ^τμμ —« ^fioa

^ III

3 -H I -Η μ ·Η -H

3 C *H μ ι—ΙΌ μ X Ή rH N I Ή Ν Ή *Η Ή Ο

μ ·Η Ν Ν I ·Η Ή rH Ν I Η rH I μ I *Η 3 I

(0 co Ν -η e -η η —ι ι 5η μ n s o n s μμ μ-^ •μ μ μ μ Ν μΝ ΟίΝΝιΰΐΝμίΝμΝ μμμ — (0 0) ι N a ΟΝ μιμ Ε·πμ μ-^μ ΟΝ ι μ μ

μ E 0 N 0 OC0 μ μ Ο) ι H d) SH d) o ID H1 SN

es o -Hca μ μμ oho hno ano μμ —nn a ό-ho a a;c esi» - Sib iNcoc«;c ωαμ oh ιεμ ι ια) in.* ιμ^ΗΝΛ: id) hujo a coioaiN ^ ja ^co zqjo -—co ^ja ληε

O

a ε O h m oo σι o μ es co

<cocn cr· σι σι O O O O

E* W μ μ μ μ ι 59 89 487 o es vo h vo σν o O ΗΟΟνΟνΟνΟιΟιΟΟ·

° CS C'' H H r-I H H I—I

i i i i i i i i

oomoinov^r^co aoc^vovoiniopco CO (N r-H H ι—I i—( i—I i—I

I — I

OI I -rl -rl en p i—i h e i

Il -PO) Ή ·Η ·Η I II

O '—1 (0 Oi »H >ι ·Η f—I I ·Η I—I O

M Η PH P Ό 3h Pi—I ·Η H I

UH >i a Sni a> h ip i a) >i ho o <—· a ι p ο ε ε e o a >. tP co ε ι

H tp — H Q) H H H Q) P H C >, P H I—I

H C -HI εθ HP 4-1X3 Oili CIO HIO

>i <0 H — '-'CO iP — tp I *H HP iP I

ip H H >i H HP in a HÄH H — H CO tp iP P

C -— Η ip *—I H 10 C I—1 HHH IHH Pa C '

H H H C ip P 0) 10 iPO H — H H 10 ·—. dl H

CO H H O ip ip >i HI ip I H H Cp H PH H i—> P P HP ca '-'in cinp h tp p oh ^ o ίο ipp — a) q)o I- o *p >ipp a tp ih

P P H H o H HP O' H Hvf Η >ι O H H tp O' O

0 o c h co p ho i-o-· Hie p ε c ac — cn

QEO iPAid) P>i ^0 P — 0 OHO iO ^ P

Η Η Λ >1 O P Ο P H IH Ο Η P ε P P HHH 1(0

app PICO O H H H O O H P HOP I — H O' P

10(0 OJN φ Η Ό H ICO H >i 10 H 3 (0 — Η Η ΙΪΡ h o jc ε I h ä I h op .* tp .* ϊρηλ: hhh oa 1 H I H-—ιΗ I in p p(0 IPI >ι H I HCpp P — — h co ph ip co * p Ό p o' o co e h co ipipP oh

HHI OH >i —- O' Η ΪΡ ip W-C0I OPl ip P H >i H

HPH 3 >iP —· I C Pa *—1 (0 H HPH CO C P iP H

ip P C HiPO I—O Hi—. I — C ^ C Ο ε O h ip h iP wH HI V» ΗΛ Ό H -S' H H I l H a Η P ΌΡΗ

P I H H * i—i HP I H *—IH H S’ (Ο Η Ο P P I O H

0Γ0Ό PKO —- ip (0 P — ipO 1-0-1 Ό PO(0 inenp

H i—* H Pina I ip X 'iP I >1H VH I H a 3 Λ! * (0 P

h I ε ——a 'tfpi o< p vf c ε ι ο ε ιηι o< —ή

iP C'' H I O' (0 I O CO I O IHH V» I H CS H CO I H C

iplP COIP — CO I —CO — COP I — p '— H I —HO

CO O tp *—1 C H H (0 H H (0 H P 0 H in I P H H SP

λ; p a iHH h — c η—. Hioa pna o< p c h ip p Ο Ό ι—ι M3 ip iPHH iPH ip P r-ι Ό ip ι—ι 1—I wH N C (0

PiPIO I H Η Η 3ίΗΗ ip O (0 iPiplO P-1 I H iP H

OPi η ε co CiPO C ip h cai PPI I no ccoi h H in C H X OipH OppH oh m coin o< >—< h opco a: ό * ορό h c ε h e h na^ pen* ιιε hoi

O i. I H (0 ipp HHH H H P H I H P (0 H O tv H HPH

p co in.—. >< a p p co p p in p p h 0-1-1 pip poc

O I'O (0 — (0 O P tp OPH 010 PHO Ό — ip oa-H

e es o' h iioa; oioa oioc o — h ihh tp na 3 h h H - I O CO I H HP 1—1 HPO Η Η Ο Γ-' ip O pH I—. H a Ό ι — co vin c Λίοιο JdOP achco -ipco h jp io h — h

O' HP I ' H I a ι I a P liPP Ifi CP Q ip I I Η ε 1—I H (0 CS H H CO H in COHIO CO tp (0 ΉΙ0 IPm CO H H

ν' fpp —-i—ι co w a ' ^ aJ< '-'PP inenp mo - ^ :p P

liP>1 lOP I I H III lOtp 'PtP 'C0H lipiP

p a o' η ίο r* η ι—ι r* h co tp ε a o<(oa o< io <— p a I—*

3 H I H H

3 C I H H p HHH

λ;ηα;ηηο HtPH

PH O >1 iP P I H H I H iP iP >1

(0 CO Pip >1 M H H H HIHiP C iP

-HP OP COOPiP >1 PHipCO O CO

'-'ίο ho a ' h o ip >1 OHipp a p p jd h oohoco co oipcoc o c es o iPH PaipHP P HiPPO P o a entp pa>iA;c c .* e c p a p

OH I iP (OlOPIO 0) IOOI I I

ÄiO. CSCO ϋΡΟΟΟΡ P O' H P z CS Z

id D

d E

Oho* p vo o- oo en o h < CO Ο Ο Ο Ο Ο Ο Η ι—ι

E-l Cl3 Η Η Η Η Η ι—I i-H pH

60 8948 7 mt^c^ocN^r-ir^ U νοιηοοσννο^^νο

° »—I

11*11*11 • Oinc^coo^^if) qI ^omcocovo^co^o

CO ίΗι-ΗιΗτΗιΗ^Γ-Ι»—I

l I I r—1 |

^ -H r—i I (0 I -HI O I

•H C *H Ή I i-H £β -"“o.

II rH ·Η »—H I Ό in I ·Η ·Η pH ·Η ·Η 4-> I -Η ·Η

Ο ^τΗ >1 O I ** Η Η ?ιΗ H f t0 Γ^1 Η pH

•Η Ή >ι Ό >ι Η m Μ ·Η >ι M C >ι ·ιΗ Μ μ Μ Ν Μ Η Ο Ρ M C O -1—' M N Ρ Μ Ν Μ tn Ν Μ Ν Μ Ν Μ 0) Ε MW Ο W Ρ μ Ρ CL Ν Ρ μ S-μ Ε ·η tn-μ im Sh)4j +j oj*j to--> >,

C tO M μ P <0 r-,0 C E M (OEM μ M C E P

•h μ h >i to μ m tn -h m c μ -h c a) h -h -h c co >h n cl μ N m ρ tn μ o ο)μο cl n tn u o p cl >1--. a) a >ito p o x cl o x m n p o x (0 O C<0 CL >—i SL lö 3 μ M 3 μ cl c 10 3 μ μμ α)ΐ mm ρ>ι μ m <o clm (o itu μ m <o 0) TO Pin CLM 0) CL OP* I P Jtf MP φρλ;

CL >1 — - I >1 03 ι—ι CL M I M Ml IM CL ‘H I

m £ im h > (OM m μη ι μ n — m m μη

CL M U1 >—< I C '-'M CL P I i—i P I M Sm CL Ρ I

I T3 *—1 O ' ' Q) M N I -—-- M M -— M M >1M I '—- M

Ml M M P M M N Ml C MIC >iPM MIC

Iin 10 M - -M >i P in M >ιηΜ >ΦΉ in M

i-1 * M *3* W >i M M >1 Q) i—i >—> -H >i i—'M CL E μ 1—1 *—1 M

•rlT'M IP >1M M Ctn MIT3 PITO OMP ΜΙΤΟ

Ml M —(0 P >1 μ -μ (0 MC^M (1) > M μμ·Η M Dv M

>ι ·μ M μ O) >i P tn— >i I E E I E CLOC >i I E

Sm μ M >1 M P M PM >1 o M — o M M 3 O >i O M

pmp >i cl mojc <0 m m ρμμ -μμμ en m x ρμμ

ο) >ι μ ν ^ >ι ε ο μ sh <dto>i mto > jk ρ μ α) το N

E >1 C CM N M X 0) N M E >1 CL N N CL OMfO E>iCL

— co o) m ρμμ clpm — jo —. n x <-ι c μ jk — c m P 0) X P >1 0)0(0 M 0) μ M (0 (0 C (0 (0 0) P I M <0 (0 Μρμ o >i E 3X cl E p Μμι ο)μι p w n Μμι >ι m (0 μρ imi I m m >iPin p pm iii >iPin S μ ϋ PO) m p n m μ c >iU > p o) - nnM n 0) * coi m tn ^mi too cpm μΡΜ w e cpm a) 3 n cio i μ m p 3 x o) i 1—1 oi·—> ti -μ a) · *—1

P M I II—1 ^iPC M M μ P f- O ON O Tf C-. M P O

M P M n M 1—’ --— M >i P (0 M - M M - M i—ι l Ό M * M

μ ι C —m ρ ι m n m jk μ vo o x io o >—ί-- · μ μιοο

On-μ ι >Μ ι no ρμι o 'tn -μ -tn ime o * tn O^m to N p Tjti—ι-μ 3 P n Onp τοιηρ ^mm Oinp Ρ I TO I C M IlE ja w I M - (0 I - (0 I SL M - (0 o) jk to p OM μ o n m οι m jk ^ μ m vr μ o N N jk ·*ι< μ p ι ι E μιηρ μ ι μ Mnc ι ι >ι - ι N μ p cl ιι>ι

O — M OPM Ό »m >i 3»; *—ι -μ n — CL 04 — CL Ό 0) «—< ^J1 — CL

3 '— -μ μ >ι (0 C >i M CL >ι ι -μ -—M i—ι -—- -μ ι—ι >i tn (0 M ι—ι E-i —1 m >i χ μ o xmi—i tn o- to ' m p l_jmm xioi >— m m ι >1 CL -μ Q) X M >1 (0 ι ι m ι>ιΜ ι>ιΜ ·μ nin ι Sh ** n ι το α μ το>ιΐ ^ o ε ^ n n ^ n n op- n n μριη ιμ(0 ιριη —μ-μ ^ +j wj p n imm p n

0) - n CLJK m Φ > «—ΙΌ μ ^o)C 0) C in N>-i w <d C

ι «m -il - tn m ι n n itno) itno) -NO itno) Τ' O μ ^TMn i^lO1—ι vi £ CL (0 P ^ (0 P >J C M vf 10 P

— I

3 M -μ 3 C M μ JK M Ml Oi pm ι -μ N m ι -μ O m -μ ι m (0 tn -μ m N m ι -μ m mm tn m mm mp μΝ tn N OM μ n jk n jkm μ n

—(0 ON P Ν·μ mm ON m N on ON

μ otn c pm jkn otn τo tn c N Otn

OIO) MP Q) 0) N NN MP IP Q) CL MP

a jk c x en tn p jk c mc po jkc OM 10) ι IP 13 l CL) '0) ιμ 10) sk cl ^ x z mo) 2 x nx (N x n α ^ x

LK

X

X E

2 m oi n in m o- co σν

< tn —I M M M M M M M

EL U) M ι—I M M M M M M

I: 6i 89 487 tncomoo^o-oi U PCO^fCOPCPt^C'' o pr-I Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ι—(

I I I I I I I I

• cocM-tfcricocoinco a rHco^r^Ot^ot^ CO p i—I i—I i—( t—< i—I <—I I—i I I I I I (0

i-l I I ι I—1 c—1 I—I I

Q) I—. I I—I I -HI I (0 (0 P in a-H I *H *H (D l Ή O *H I I r—l -.

•H f—I I I—i C4 p 4-1 r—i r—l P LO I IT) ι—l a >1 Q)(0 0>1 P <0 So >1' P ' >4>—' ι S ε ι c s ω ι c w sh to ρ p o p c p m η-p Jd in ρ p c >— λ;·—· α) p

ια) P «. 4-10) O' (0(0 0)1 OO GO

— 44 P P CO P P +jp 4-IO CP '-'CO

P — P S'—1 V4 (0 P 0) '—1 (0 S "-Ή 0)0 Ρ P

Ρ Ρ P CO P ·—' P GO pa IO 4-1 CO P <0

>iHP Q) ι-H —- Ρ Ρ I H 0)0 ^Cfl l-P S P

>1 >4 P 4-IO I Ρ P N o ap ^--, +J n (0 S >4 atpp w ω MNP '-'to -ho >-ρ(ο wp ca

Ο Ρ P IP >—> >4 P ip atp IP I >4 0)O

PQJ-H Tf(0 >P C P ^ <0 I JZ >4 ^a 44 p a ε c *—* p ι *h c *—‘ p fp ή i a l—* ·—' ή ό ή Ή ο co ο >p s ΙΌ 0 <— 44 P ps co ρ X) ia ρ xi ia - ι p p-h i h o£

ϋ O P 'f p <—< (0 P -M< — P in H Ό Ή TJI>1 o -H

03(0 IP IP(0 I -H Η'-H >4 >4 I >4 H Ό cp* oh ** a) * oh s ό· p j: s op * i 0) 44 I ppp I a I PS SlP-H-P PO) Iin 44 -P CO OS O-PCO OS P — Ρ Ό0) O 10 ^ ' IPI >iP P a I >iP QJ-P-P ICO >4 <0 CO Ρ Ρ XC 0) ·Ρ Ό I ·Ρ Λ Q) ·Ρ ε H C in CO ·Ρ χ: ι—> ·Ρ 1-4 I ·ρ '—' —- c ·ρ (0 H Cp '—ι C ·ρ cö Η ' ' Cp 0 - ι—ι >—ι ρ *Ρ *—ι ι - ' »-4 I I -Ρ Ό (0 ·Ρ X I ·Ρ Ό (0 ·Ρ Ρ >4.0 Ρ< ·Ρ ·Ρ Ό Η ·Ρ τ* Ρ Ρ Μ1 (Ο Ρ I ι-“» Η ·Ρ ι—' ·Ρ I ι—ι ·Ρ H C Ρ I Ρ Ρ I >4 *Ρ '—1 ι—I *Ρ in ρ ρ ό·ρό m ·ρ ρ SOiO — >4 |4 in Cn w ·— cp ρ ν ι ·ρ ήρ ι ρ ·ρ ήρ Spa; ·ρ Cp ρ 'Cp iSp I CP ε >4 ·Ρ in >4 ε ίρ ·Ρ G ·Ρ I H C ·Ρ ·Ρ ·Ρ ** +J Ρ

ι ρ INC 'S-ρ iSc ο) Ρ co Cp-PC icoc io)C

ι *—> P —'CO ^<PP —CO Ρ 0 I SO) 0 — P 0 — COO

O -P >1 Ρ Ρ Λ I 0) Cp -P -P ja -P O -P C Ρ Λ ·Ρ (0 X -Ρ (0 X) ρ h a h co ρ — ε a hcop phc q)<op hpp η — p Ό ΪΡ1—> tppio P >—ι . CpPiO OJC-P PPlO ΪΡ 0) ¢0 Cp-P(0 >1 >4 (0 SOJi H-P10 S <0 * 31 -P P CD * sajc SH ϋ xpi cpi tpHi cpi p ό pai c-pi cfpi

co a) m Q)fl)co ίΡίΡΐη o)Q)co 44 ^ p o-pco o)aco 0)iP(O

ρ ω ' nai ctp' pai ιιε oai 4411 n c 1

0) P (0 H p *P p 0) C Η ·Ρ ·Ρ *P Ό* Γ'' ·Ρ H I *P *P Ρ ·Ρ *P P *P

+j o)1—ι1—’ pac pa)·—, t4ac ^-ip ^:^ic pic pcoc O P -P O O I -Ρ ·Ρ 44 O O I ·ρ CO — ΪΡ -Ρ ι -P 0 — -p O P -p

3 I ip ip O P *P P —' P O P *P *P *P a Ό —' *P Ο ·Ρ P O 10 *P

E4 rv CP ο ΡΙΌ O-PO P I Ό X) P I—I Ι-ΡΌ ΡΡΌ ΡΡΌ ' >1 CO Jd — -p OPCO dd — -p >—i fp (0 inpp jcCp-p Λ!0)·ρ cd c ρ ι η ε pSp ι ·ρ ε ιίρι ' cp ε ιίρε iaG -·ρ co 'ί'Ρ-ρ jdSio ί> ρ·ρ '--'Pin <ncp-p ^a-ρ ^ ·ρ ·ρ ιηιοΡ Cp Ρ -'ΡΡ '-Sp wQj. wPP ^ορ ^ap ' Ρ Cp ι Cp Cp iq)Cp iSCp icop io>Cp iPCp i i Cp ΙΌ a cp p a o-Ga p-ca co >—> c^Ga ipaa cppa

— I I

3 P H -P

3 C -Ρ Ρ P *P

X -P I P O I O P I

P -P -P s 3 I -P -P 31 S -P I -P

(0C0 C0-P S P — P CO P— >4 C0-P -PP

•r->P ddp CO P P S -Cd P 44 PP CO Jd P P >4 '—1 (0 O^t P -P P S OP IPPP O >1 O Cp P C Cp C MScdpS Cp Cp C CS Oco

cn 0) coa 0) PCpPOS ^ Cp Cp 0) Q)a PP

a ho X) '-'PC ε c cocpx) po x c OP IP I 10)0)10) P0)0)l lp 10) idä coa 2 n e λ (n p X3PGZ coa ^xi

Cd

D

H G

DPO P CM CO in co o

<C0CM CM CM CM CM CM CM CM

E4[i)P p p p p p p p 62 & 9 4 8 7 ^ o- in m (N τί t-η U (HiocococN^inn

° »H *H *H |H i—( r-H Q\ r-H

I I I I I I I I

• ηνΟ(Ν)ηΗ(Ντίσι

Q tHiOCOOOCS^CTiCN

ΙΛ H ι—I H i—1 H H rH

I I I I I

~ Il H I Sh OPI

Il ·Η H H I 01 ι—ι >ί IH Q)r—i •—ή ή ie -h a: ® ci ^ o a-h

•Hio Sh -H -H Ό OI <00 <— CO -H H

HP >ί I HH I Hln PH I H Q, Sh >i >1 CO >ι TO ΚΙ I 01' 30 n ® I Sh SH a 0)H S-H 'O EH HO) lp H c CO HO -PE ^ H I ·—1 l-P O Sh 10

•HP HOI dl H 10 N O (N (0 Ola — H

0) Ό H-P EP --101 wH p Xr^ H ·— H

H SH Sh ® I SH H-P 10 I SH O-H HHH

«o x: Sh p m- a hio -a-oi ^ a ih shh h

PH H Sh ·— I—1 Sh p 1—'H 1—rH >< SH pH H

0) Ό dia -—-(O Sh Sh ή (0 ή H 1—i Sh H SH P

ai h Eo li h a ip ih ia oi h h

H l/l H HP ^in <0 i-. r? SH -<3< SH 'S'O Ed) H

a ' H TO TO 1' (OH ia I Sh Ip H EC

Ι^ίΗ I >i Oh (OH O'—' O-P oa H H 0

Hip 1D£H pi—- '-ΪΗ H PH Pd)H P . H pH P Xl

I —' -P -H H TO O H >iH TO H Ό 01 H O -H H >iOP

— H H NOH SHH H C H ShSH Sh(0H ShHH C 3 (0 H H C w|H £0 SH 0) H £SH Är-iH JO Sh H OJHÄ H Si O I in P HO) Sh H p H H h h p H >, p h h i Sh Sh Λ -31 Ή TO H C —- H TO 0) TO H H TO C H w h n

Sh C P ·—‘ h i (0 HHH ιοί i Sh h ι h h i P i

ιαΐ(0 ή ι c in p 0) h C in ia h in >1 G in m c ^ h H

inPil ι <—> O 'Sh H Sh O ί—.η 'CO '-PO ‘-•'-'C I H I ^ H JO ^ a (0 Sh Xl ^ H H TJI H Xl ^ (0 X) >—1 I H

Hpcn I H P II—. P-PP I H H I01P IpP in H

0 O ι — Sh (0 '-'H 0)0)10 — Sh P — H ® -'OI® *— Ό cooh h sh a: h h a e a; h Sh -p h ® a: h a a; i i h

a: H c H-PI HSH H H I H C H HPl H H I H N E

oash snoin Sh Sh apn sh h e >id)n Snan hi h

HHH ShOII ShH I O I ShOIO >< a I Shii Sh--’ P

TO TO Ό C (0 H CO) H3H C-PX1 C H H Chh Sh h Sh 01 h ai r—ι c olen ι h c αΐιορ oiac oiic h h a enne hhh hio h h h h p π) m-ii h h h OISh·—> H 'H HHH H H HHH H 0) X H H H H H H E (0 C<Np PSHO p h h Sh P Ό pai PIT3 pho i h i QI^Sh OShh oh h Sh h h onn o — h o Sh h in oi in

Xl I a O C E OShh O ~ E Oai oh E O >1 E ι CO

01 I (η ι·“> HHH H P 0) I H H I H HHH H H H O ® H

p niio asoip asc+j -pnp ajhc a: sh p ajoip p .-.---

O ' Ή | H H HHH C --1 H I H H H E 'O H O

e h h m ό ίο a o ai e oiia το — h o e a to h a shhh

H '—'—I ' lp.—ι IHO Λ N ι—ι IHO I O ’—1 I H '—’ xl Sh O

ι Sh h in oi io ιηιοχι ι ι ® in h h in xi io in >i <o h >i to Sh-—- 'ai 'PP ^Oi 'ShE ' P ι ' >h ι Ό C H

‘—•PO n h in NO® ^ P in co Sh H (M®in n C m ih® h oi h w a s 'z ax -—1 to ' ^ e p ^ a; ' — oi » noip ie/ίο iih ι h ι ι ι—ι ι dl Sh ihh i h h * h >tf®0) [Η H I—I [—an -^1 JC '—1 C— H Ci NHU [H W I—I o a

3 H I H I

3 C ι Sh H HHH

Ai h Oi Sh Sh i hhh h ph 01 in -PH h Sh h Shh Sh Sh ®0)-PI Q1HH O 0) ShShSH Sh Γ-l-P CH E Sh Sh 0) Ai H CSh 0) 0)

— ® 0)0 h Sh Sh -P Oh (0C -P -P

P X10) TO G -P C -P Sh PO C C

oi oi ia; h ιοί o οι oish 3x1 o oi a n O H in H E Xl EC HP J3 Xl

OH ' H Sh ' H I I I Q) I ® I I

«A htOShinh Z Z ΓΊ h (NA; z z & o

-1 E

S3 H CO en O H (N n ^ tn <o)<n (N n n n n n n

E-* W H i~l 1—I H H r—i H H

63 89 487 σ> vo ·** σ» U o x> tn cn ° r-l H i—( t—t

I I I I

• 00 ^ (N 0-

Λ t'- VO IT) (S

(/} iH r*H r—t r—I

I—I

H I I

i—I I I—i I I—v I

>1 r—I -rl ·Η -HI I I-'

>1 ·Η rl ^ rt O μ H

CH >1 >1 >(H φ H

•rt >( S Ql O O. >1 cn>, +j>-< C co -h >λ μ c a> to h μ a c m a) ωι co to ta) M ft tom -!-> M h h a)r^-H (0 >1 I —' a *rt r—t ·ι-1<—( l-t a *rt rl f—t H r—t 1—1 Q) r—i -rt r-1 a >ι·η o a-h I >1 μ >1 rH "rl r—I >1 ?1 rt 4-> +J CO a>i >i4->

I φ H -rt (Λ I >1 +-> CU

— EC Cfl-P h c Φ E

•rl -r10 +J (0 I φ E -H

H μ X) (0 1-1 H H μ

>i0 It μ ίμ H Ό HO

>iD (H Q)a H H H ίμ 3

PHJ! a-~> ϊμΗ E >iH

Φ H I H -H >1 >1 (0 C <4-1 •rt ·Η Γ0 an P S*rt QJ *rt co μ ι ι ίμ φ μ co h μ

>;+J-r( r-(S E d) X -r-μ H

0 — C IC Ή E O IttC

μ I -rl -HO) H H X) I H

ΰη·Η h <w ίμ μ μ >—>γο-h >-f1—' Ό >1 .—- -r-l >(0(0 ^ < Ό £ I -rl >1 H Ό C 3 X 1 I -rl

IC-'E -PH -H Q)HI <* C- E

N I -rt Φ >i E (W W n II -H

— -h a e >i (0 —· -h i o ^ μ li—t ίμ I μ *H I 1-t Ή μ ·Η >( ίμ a ^ φ co ^ μ c ό h a 1 -1 >( r—I -— g X I—I —-·Η >1>1l-1 μ (0 I—' -rl 0 '-n I -rl x; >( to

1(1)1 I μ X) I fOd -rt +j I

i E m Ο μ -μ d Din II - 13(0 I I E 1(0-

0) ooh oha; o h inicjH

μ μ I I— μ M-ι I μ I μ -r-.u_j Ο Π ^ Ο Ό H 00 Ό r~> >, ·μο

3 ίμ H H >i 1-1 I >|Ha IHH

H x: H O X!4J-rl XlHr-. Η ίμ O

h > co ·μ —-r c -Η>ιίθ e co Ό^μ Ό I ·Η O>ii O C μ I μ (0 I co η I μ to μ -μ ίο uo Φ μ m>—«Ό m d - χιιομ - C0 >i -IH - (/) Η ΐμ>( m· ίο a o e ^(0<—I coooa

3 H

3 C I H H

X -H H H H

μπω η ίμ ρμ <o co X H >1 >1 •ο μ ο fx co to — (0 μ Η >ι μ μ μ το Η μ c c CNO) >1 >1 <D Φ Φ a χ: >1 ε ό λ ο η ι μ ι ι ι X a 2 Φ 2 2 2 * 2 J Ε !3 Η <Ω f- 00 σ> < (0 ΓΟ 00 00 C0 Ε-> ω η τ—ι t—t r—t 64 69487

Esimerkki 140 4,5-dihydro-4-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyy-li]-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 5 4,5-dihydro-4-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyy- li]-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo-[1,5-a]pyri-midiini-3-karbonitriiliä liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja käsiteltiin laimealla alkoholipitoiselle suolahapolla. Jäähdytettäessä muodostui kiinteää ainetta, 10 joka otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin.

Tämä kiinteä aine kuumennettiin kiehumispisteeseen 60 ml:ssa asetonitriiliä, suodatettiin ja suodos laimennettiin 60 ml:11a eetteriä ja laitettiin jääkaappiin. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 600 mg haluttua tuotetta, sp. 198 °C (kokonaan ).

Esimerkin 140 yleistä menetelmää seuraten ja käyttäen erilaisia orgaanisia ja epäorgaanisia liuottimia, saatiin taulukossa 3 olevat esimerkkien 141 - 158 mukai-20 set tuotteet.

i..

e5 894 8 7 VO CO CS (S (N n O' O (s es es esvOTjifo ° es es es esescses I I i i i i i • Τί VO O o o h in a es es es es no Ti en en rs es es escseses i i ή i I III r**i | ·Η I r-i

I—I O i—I O Ή O Ή O -H

Hl a H P S’ I I H P Si H I Hl Ή O Ή H H Ό rP d) ' ^ >ιΌ >ι O ΙΟ -H tP 0

>ιΗΌ a >i >i C H H H tp >i P (0 ' I Ό >i rH

>iO-H I !P JO Ή -"H H C JO d) P H Ti O H CO -H

C (I) ^ rl CH W-H-H |P d) H lllfflO I H P H (0 Ό

•H -PO I d) Ό -P H H tp H Ό (0 P H m 0 O CO P H

co (0 h >—, m <o pp ρ c r-' i >i p -h m h p ιο ρ p p ja ·η - * p S p -h-Hv h a o h p ja ra p o (Q ΪΡ O H -H -H -i H S’ <0 O P >irl p a p ϊρ h h ante p ?p h sp h ja Sp ρ ρ o d) ’—ό ippp-H -neo ra Sp h Sh o p pp ό an o an pp p Pph a -h jo p-p-h c >iP tu a Pp ·η·ηρ •HH O d) P P Ipp Q)Q)P ·Η >ι Ό (0 r—> JO QH Ό a pp h ε o) -p ^0(0 a ε p cnc>i to ·η-h i >, pp i no e -h ' 3 ja -h-h-h p <u jo h ό h pp jo

H C -H-HC '-’Hl a P C (0 VH H Pp 1C

Id)' H P 0 -HIW00 100 pm^ H Pp ' ^ Q)

m H -H >ι O O H -H I H 3 J3 0) H -H pp C H -H H -H

Ή <—I Pp 3 P ri P Ή IHP a*—IH Sv d) *—I H ' H

H*H*H C H (0 riPC ' > *P ίΟ ·Η Pp ·Η C H H H H

>1H -H Q) lp JA -P wH -H -H JA a ΪΡ -H -H m -H !p H -H

Pp Si P lp -Hl Oi -H H P I IPP tn -HP C Pp P

p Sv p h p en Eero pppeo hop php h Pp p d) P -H tnPI 'H >1^1 IE Ή (0 Si H ΌΡΗ

E d) c ja ^-h -h ie pih ^ .pC pppc Hd)C

•h e o oic hcv-h tuone h po <upo eeo

H H JO Ρ00Η Slip E ν-Ή H O JO a <U JO H H JO

fP P P d) 1H >i 0 PP ^ i h Pp 3 P H EP PPP

PpOiO E i Ό G P a HM3 PpH(0 anto Pp O (0 c 3 ji itp-H o ό ι-i HiH cp a; i p ja a o a: (Uhi eniE *p Pp <0 So E 0)hi hoi ihi ipipen '-r-n.p HjOi PpP-h ippcn i 3 en es h en

d) — H I 1—1 H P p H in C Ό P H P I H H I wd I

P lp H I H Pp O-ο > (UPpPP pwH HP H lp H

0 "Spc ^ppa o i h pc a oic pp h c Ti p c 3 -—' h p-- Pp r—i h m i—i h -h r—i oen-H >i p h ^ '-r h

E-1 WJI-H -rP(0 Λ Ό P Ό (0 H i—1 H tnPH P-1 I H

Ι00Ό ld)l h vf H -H oil A I O JA Ό Ι00Ό

Ti i—i -h Ti tn in Ό i o Ό o in m h tp h d) i h Ti / h

i i E i(0' i --n en -h Hvv Ό i E JOenE iiE

ONH O Ή H VOHPP A vf h 10 h o-—-H OC^H

plp p H ·—1 * H <0 O lii—1 v^pp HIP plp

Oh>i oho os Pp P h en^o ' Ό Pp JA n- Pp ό m pp tp-na pp Pp h pp s< ja w-hh en pp a ppia Si h a jo h >—i jo >1 ο h •-pao *—i höh wjOr-> tnor-- jo h H Pp (0 H C to Ό I d) <—lp ΙΪΡΙΟΌ I H (0 I P (0 H Pp ra

Ό ίΡ I Ό H P H Ί1 KIHO vf SPH Ti Ό I 'ί-ΌΙ O S I

i pm I to (0 P ή<ο,_ι:ρ -v-p e p i in ^ ppm i pm ind)' inppo SC Hl) p o -nin ' <—> jo in d) > ' tO H v O SH I H Si H I (0 S H l 'H IHH '(OH Tf(0u_i τί p a JA ^ H C Ό τί ra a JA TiTjii—I Ti Ό 1 τί ra -

•H

JA

1 p (0 0) 3E(po ov co esTico

Ph h es h h es es es en d) to a o) o

PA

PA H 03 JA •J I JA

Dhph es tn τί in vo p.

< to to τί τί Ti Ti Ti Ti Ti

H U E H H H H H H H

ee 89 487

lO Cv tH 00 Cv CO

O in oo (n in en o

o (N (N es CM H CM

I I I I II

• M1 in en in in in a in oo h in en o

CO CM (S 09 O'! M (M

i il i i I i—i I w i—i I Ή I r—i

Il I O -HO -H -H O CO P -H

Ή CU (Dll·! I H tl HH h PCD Hl

t M-l (Oi—i Ό iv b^tJ Cv Cv Ό (OM Cv O H

^V — H 10 -H >1 -H S >1 M >1 Sh O

H H H 1-iHX; H e JC G C £ Φ Q< I CO H

H H H H ^*rl Si Q) Ή Ή 0) Ή a' 0 H (0 M

Cv Cv H H NO CV P TD (OHO H-H Cl CO H O

Cv CV M Cv C G — p ^v aH IQ p (0 H

CPP 5h <D H H * (OH- I Cv Cv (0MJ*

H <D H CP H 10 H H M H H H Si .C M Si O

CO e e h — h p Sh il) Sh i e h a) a m p-πο co-h-h m Sh q, Sh --v a> td a —<ο <0 U £3 P H H M P H -H P -H HP H H >, m o m o cv m <d iP a e p ι ε p cv h h i cm h

an X 0) P H H H H H H H H H H SO

•h p i a a) e a m e i m e p>i-h ic a H 00 H E 0 100 I—>0 0 0) >i H -—- Q)

IMI a-Hi3 H3X) H DO E P M H PH

HP H I M M I H M H H M H Q) P H'-'H

I —- C H O (0 i—i P (0 >i P (0 HEH Jv H H

1—1 I H I 3 X H H X >iH Ä >iH C Cv H H

H 00 H — H I H M I P M I Cv M O P fv M

Hl—'TD H P 00 >iP00 dJPOO C O £3 0)>iP

S I h H H I Sv I E vv I 0) 3 M H P H

Sitvg >i M H P I H — I H P H (0 HQ)C

P I H >i P C 0) 00 C H 00 C w H .* >i E O

0) O M P —' H E *—* H H 1—1 H I H I H ,0

E M >i 0)1 H — I H S 1 H M1 M 00 P M M

— TD a HOTO H Cv Ό Cv Cv Ό i—i P I 0)0(0 H Si i—i H 1—1 H H I H C I H Ή -— H E 3

HXliO CM I E >1 O E Q)OE lie I H I

Cv H I Sv Cv H >i M H P M H 00 H H H O0

0) CvtD m CO i M COM H Ό M i —Ή wHI

P Ci - X O Si Φ Cv Cm M>1>1 O i Ό IM H

o o) m h o) m a p .e a oo a mcv-h m«pc

3 P -1—i .CXJi—i H Hi—i 3 H i—i O I E 1—'--'H

E-ι HTiO 0 Cm (0 MO ί H Ό (0 Svi-VH vjih M I H H H £! I Oli PII ÄH M Ι0ΟΌ O'—i O Ό Ä h in Omin imm (0 h Cm ·—ή

0 H CO H >i Ό - H - - M1 - - Mpva IIE

H H P M CO I H ϋ O H -vii H P S^ OCvH

JC s® o vinvI I l ·—I OT I ·—> 0)P(0 MlM

1 SMH l - O — O H — O P 0) I Oi—'Cv ^acv^: (N M1 H -v H H Λ H H I 11)10 CvHa

vv 0 a 0 vv I 0 Ή '—i H 0 H i—1 HO H Cv (0 -H £3 H I—I

>—I M I—' M I HIOO I Cv CO Ό I >i (0 Ό -i—i H TD H s ID

I a H TD M1 H PH ^ SiP H M1 >i P H lO H >—> H TD >i I

00 O H Cv ·—i H (0 M vv p (0 M vp 10 M - H O M ipm vvcoSuC wNM0 vv q) m 0 vvQJMO in Cm h 0 in a) - i Ä Sh iCvCvh icoCvh icoCvh -CvOh - co h 'j o co 'J p aii ^ o a.* <f oaci: ^ e en λ: o w 3 3 H X X P .*

(0 l M

rt CO 0) H

w36m h σι o m in M h oo ^ oo ^ ^1 oo 0) co a Q)

O

X H D ϋ O I X

D H M CO en O H (N 00 < co a) m1 M* m in m in H ω E h h h h h h I: 67 89 487 σ' o in cm cs U cm in ^ m σ'

° CM CM (N Ή H

I I I I I

• 0- 00 00 O O

a CM rf -M1 \o σ' (Λ CM CM CM i—I I—1

I I

I I—I <—. I II

H (0 II (0 —I MO

73 I H H II -HI 0 I M

I in iC H in h 0 a i—‘73 in v H H 73 - r—I ·Η ·Η '•ι—I h h ir—I ^ίΟή a*—I jc,

'M1 1—' >i 73 in >—> C W 73 I CM H

10 CMH - Ο Η -P H H CN73

-—iH +Jg ΊΉ (Λ <0 M I C

•MO α)·Η 10 -P M 0 --0)- H CO *M ε M »—' CO (0 Η ·Η Ή ·Μ

Cm -p τ3 ι >ι η -μ Maj* η ^ h

>1 (0 ·Η ·Μ* a H <0 H 0) r-, Ο >ι -Η -H

P M M W I—. Cm M 73 a-HM Cm H H

0) >1 0 ^(0 Si Cm H MHO -P CM M

co an ii -pap a Cm Cm o) Si-p (Or-..* h* m Q) ι—ι O I >ι£ ε·Ρ·Η

· · Ή 0 I - W Ή H H C H 0) C

•HHM Ο Ή (0 H JC Id)» Η ε 0 H CM 73 M >—ι ->10 —-Η Η >ι·Η X3

S' ^1 ^1 730 M >t Μ ·Η — rH Cm M M

S C .C CM H H CO H H H COO

Cd)-H £0-H Si 0) CM >iH-H 0) 3 J*

H M O -HC0 73 i>iM £ S Cm M M H I

CO ~ 73-P-M C — -P S -P — MH 00

-PH- I (0 Μ -Η ·Μ * Q) -P -M I -rH I

(0Η-Η inMO COH-M ε d) C ^ M H

M>irH - >i H -P Cm H -MHO ‘—'PC

0) Cm H nji a J* (0 CM Η ΗΜΛ ‘«M —· *M

a-P-M I ι—ι 0 M-P-H JmMM II -M

H 0) M ~ H M 0) 0) M SO IC ^ 00 73 a ε -p mho a ε -p c 3 j* ii-m I *H *H H ^i -rl "M "M O rl I Ή O'· ε

Ή M C Si S .C aMC H H 00 H I M

d) 100 S -P H 100 w-H I Si'-'M

-P M 3d COO H 3d IM-H >1 -H >i O HHM 0) CO I Η Μ Ί1 M C -PHa 3 CM H (0 H <0 - H 4H (0 <—ι — -Η ΰ) Oi —> EH >1 -H X -H — -H H -H X ή I ·Η ε >1 (0

-P M I M-MH Cm M I 100 73 I -P I

3 -P oo OHH Cm P oo ή in d) m JQ-^I Ο CM H o^-l I I ε I CO -

O I H H S M C0I*H 0 0s M 0(0H

H 00 C J* C P P00C MlM Mi—"—‘

J* 1—* H H -M H C 1—1 H 73 r-M Cm Ό h O

Cm i -h 73C0C d)i-H Cm-Ha CmHH

C0O73 Ι-ΡΟ Λ 73 dHn £ >1 O H

ι ι h in ίο Λ ι ι h -H Cm (0 -h 3m co 73

Ο ε -MM M1 O E 73 Cm I O C MM

•—MH CM(U(0 —- M H I P in I H <0 M

>—* 73 M — aj* 1-173 M in 0) - in ill M O

l^i^i I HI l^i^i - CO Η -M >iH

ifd a t> a co Mid a ^ co >— m io acc 3

3 H X X P X (0 I M

•r-) CO d) CM 0- CO σ' CM

— 3 ε m CD CO vO IN

M *H oo d) co a d) o X

X -H O X J I X

Dm M m in vo r- co < co 0) in in in in in

Eh ω ε H H H H H

68 8 9 437

Esimerkki 159 4 -{ [4-(2-furanyylikarbonyyli)-1-piperatsinyyli]-asetyyl i } -4,5-dihydro-7- [3- (tr if luor ime tyyli) fenyy-li]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, 5 hydrokloridi 2,2 g:n annoksen 2-furanyylikarbonyylipiperatsii-nia, 4 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorime-tyyli )fenyyli] pyratsolo[l, 5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja 1,6 g natriumkarbonaattia 60 ml:ssa tolueenia annettiin 10 reagoida esimerkissä 79 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 3,3 g emästä hygroskooppisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine liuotettiin etanoliin, lisättiin 10 ml 3 N etanolipitoista vetykloridia ja seosta sekoitettiin. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin etanolilla ja eetteril-15 lä ja sitten se kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 g haluttua tuotetta, sp. 240 - 243 °C.

Esimerkki 160 4- ( {4-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1-piperatsinyyli}-asetyyli) - 4,5-dihydro-7-[3- (trifluorimetyyli) fenyy-20 li]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili,di- hydrokloridi

Seos, jossa oli 1,7 g 2-dimetyyliaminoetyylipiper-atsiinia, 3,8 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-[3 — (trifluorimetyyli ) fenyyli]pyratsolo11,5-a]pyramidiini-3-kar-25 bonitriiliä, 1,2 g natriumkarbonaattia ja 65 ml tolueenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 79 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 3,2 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine saatettiin reagoimaan etanolipitoisen vetykloridin kanssa, jolloin saatiin 170 mg haluttua tuotetta, sp. 229 - 231 °C. 30 Esimerkki 161 4,5-dihydro-4- (1-piperatsinyyliasetyyli) -7- [3- (trifluorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 1,56 g 4,5-dihydro-4-(jodiasetyy-35 li)-7-[3-( trifluorimetyyli ) f enyyli] pyratsolo! 1,5-a] pyri- I: 69 6 9 4 8 7 midiini-3-karbonitriiliä ja 1 g piperatsiinia 50 ml:ssa dioksaania, kuumennettiin argonin läsnä ollessa ja sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia. Reaktio jäähdytettiin, kiinteä aine otettiin talteen, poistettiin 5 suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin jauhamalla hienoksi eetterissä ja näin saatiin 1,3 g kiteitä. Nämä kiteet kuumennettiin liuokseksi 10 ml:ssa etyyliasetaattia, laimennettiin 10 ml:11a heksaania ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, jolloin saatiin kiin-10 teää ainetta, joka otettiin talteen, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 400 mg haluttua tuotetta, sp. 151 - 154 °C.

Esimerkki 162 4,5-dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyy-15 li]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyrat- solo[1,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihappo, etyyli-esteri , dihydrokloridi

Seosta, jossa oli 2,065 g 4-( klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7- [3 - (tri f luor ime tyyli ) fenyyli ] pyratsolo [ 1,5-a] -20 pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, 535 mg 1,8-bis(dimetyylamino)naftaleenia,N,N,N',N'-tetrametyyli-1,8-naftaleenidiamiinia, 2,88 g N-bentsyylipiperatsiinia ja 100 ml kuivaa eetteriä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja sitten seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin, 25 jäännös liuotettiin 300 ml:aan eetteriä ja lisättiin 1 ml väkevää suolahappoa, joka oli 50 ml:ssa vettä. Kiinteä aine otettiin talteen ja näin saatiin 845 mg haluttua tuotetta, sp. 228 - 230 °C.

Esimerkki 163 30 4,5-dihydro-6-metyyli-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-pi- peratsinyyli] asetyyli} - 7- [3 - (tri f luor ime tyyli ) fenyyli] pyratsolo [ 1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi

Seos, jossa oli 3,4 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-di-35 hydro-6-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- 70 89 437 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä, 1,1 g natriumkarbonaattia, 1,7 g N-bentsyylipiperatsiinia ja 115 ml toluee-nia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 79 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin tuotteen emäsmuoto, joka muutettiin 5 dihydrokloridisuolaksi esimerkin 160 menetelmällä, ja näin saatiin 2,4 g, sp. 204 - 206 °C.

Esimerkki 164 4.5- dihydro-6-metyyli-4-{ [4-(2-pyridinyyli)-1-pipe- ratsinyyli]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyy- 10 li]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 2 g l-(2-pyridinyyli)piperatsii-nia, 2 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-6-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli ) fenyyli] pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja 60 ml asetonia, kuumennettiin palautus-15 jäähdytyslämpötilassa höyryhauteella kahdeksan tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöstä sekoitettiin vedessä ja kiinteä aine otettiin talteen. Kiinteä aine liuotettiin laimeaan suolahappoon, suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi laimealla ammoniumhydroksidilla. Kiinteä aine 20 otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,67 g haluttua tuotetta, sp. 132 -134 °C.

Esimerkki 165 7- ( 3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-6-metyyli-4-{[4-2 5 (fenyy1imetyy1i)piperatsinyy1i]asetyy1i}pyratsolo- 1.5- a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi

Seos, jossa oli 3,1 g 4-(klooriasetyyli-7-(3-kloo-rifenyyli )-4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo[ 1,5-a] pyrimidii-ni-3-karbonitriiliä, 1,1 g natriumkarbonaattia, 1,7 g N-30 bentsyylipiperatsiinia ja 115 ml tolueenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 16 kuvatulla tavalla ja näin saatiin tuotteen emäsmuoto, joka muutettiin dihydrokloridisuolaksi esimerkin 160 menetelmän mukaisesti, ja näin saatiin 1,3 g, sp. 201 - 203 °C.

7i 89487

Esimerkki 166 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-6-metyyli-4-{[4-(fenyylimetyyli)piperatsinyyli]asetyyli Jpyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydrokloridi 5 Seos, jossa oli 3,1 g 4-(klooriasetyyli)-7-(4-kloo- rifenyyli )-4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo [ 1,5-a] pyrimidii-ni-3-karbonitriiliä, 1,3 g natriumkarbonaattia, 2 g N-bentsyylipiperatsiinia ja 130 ml tolueenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 79 kuvatulla tavalla, jolloin saa-10 tiin tuotteen emäsmuoto, joka muutettiin dihydrokloridi-suolaksi esimerkin 160 menetelmällä, ja näin saatiin 1,5 g, sp. 238 - 240 °C.

Esimerkki 167 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-4-(1-piperatsinyy-15 liasetyyli)pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-karbonit- riili, hydrojodridisuola

Seosta, jossa oli 5 g 7-(4-kloorifenyyli)-4-(jodi-asetyyli)-4,5-dihydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-nitriiliä ja 3,15 g piperatsiinia asetonissa, kuumennet-20 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli ja haihdutettiin. Jäännös laitettiin veteen, haihdutettiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,27 g haluttua tuotetta, sp. 231 - 232 °C.

25 Esimerkki 168 4,5-dihydro-6-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)-4-[(4-{[3-(trlfluorimetyyli)fenyyli]metyyli}piperat-sinyyli) asetyyl i ] pyratsolo [ 1,5-a]pyrimidiini-3-kar-bonitriilihydrokloridi 30 Seos, jossa oli 1,83 g 4-(klooriasetyyli)-7-[3- (trif luorimetyyli )fenyyli]-4, 5-dihydro-6-metyylipyratsolo--[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä, 1,5 g 3-(trifluori-metyyli)bentsyylipiperatsiinia, 2 g kaliumkarbonaattia ja 60 ml tolueenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 79 ku-35 vatulla tavalla ja näin saatiin tuotteen emäsmuoto, joka 72 89 4 8 7 muutettiin hydrokloridisuolaksi esimerkin 160 menetelmällä, jolloin saatiin 1,78 g, sp. 195 - 198 °C.

Esimerkki 169 4-({4-[(2,6-dikloorifenyyli)metyyli]-1-piperatsin-5 yylijasetyyli) -4,5-dihydro-6-metyyli-7-[3-(trifluo- rimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, hydrokloridi

Seos, jossa oli 1 g 4-(klooriasetyyli)-7-[3—(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-4,5-dihydro-6-metyylipyratsolo-10 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä, 1 g 2,6-diklooribent- syylipiperatsiinia, 600 mg kaliumkarbonaattia ja 100 ml tolueenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 79 kuvatulla tavalla ja näin saatiin tuotteen emäsmuoto, joka muutettiin hydrokloridisuolaksi esimerkin 160 menetelmällä, jol-15 loin saatiin 1,66 g tuotetta, sp. 252 - 254 °C.

Esimerkki 170 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Edellä mainittu yhdiste valmistetaan 7-fenyyli-pyr-20 atsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilistä esimerkin 64 menetelmällä.

Esimerkki 171 4,5-dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyy-li]asetyyli}-7-fenyylipyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-25 3-karbonitriili

Edellä mainittu yhdiste saadaan N-bentsyylipiperat-siinista ja 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-fenyylipyr-atsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilistä esimerkin 79 menetelmällä.

30 Esimerkki 172 4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-7- (3-metoksifenyy-li)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Edellä mainittu yhdiste valmistetaan 7-(3-metoksi-fenyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilistä 35 esimerkin 64 menetelmällä.

73 8 9 4 8 7

Esimerkki 173 4,5-dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyy-li]asetyyli}-7-[3-metoksifenyyli)pyratsolo[l,5-a] -pyrimidiini-3-karbonitriili 5 Edellä mainittu yhdiste saadaan N-bentsyylipiperat- siinista ja 4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-(3-metoksi-f enyy li )pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilistä esimerkin 79 menetelmällä.

Esimerkki 174 10 3-kloori-4-(klooriasetyyli)-4,5-dihydro-7-[3-(tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini 13.3 g:n annos 3-kloori-7-[3-(trifluorimetyyli)fe-nyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiiniä ja 7 g natriumsyaani-boorihydridiä 150 ml:ssa etikkahappoa, saatettiin reagoi- 15 maan esimerkissä 64 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 6,7 g3-kloori-4,5-dihydro-7-[3 —(trifluorimetyyli)fenyyli]pyr-atsolo[1,5-a]pyrimidiiniä.

4.3 g:n annos edellä mainittua yhdistettä ja 5,8 g kloorietikkahappoanhydridiä, jotka olivat 35 ml:ssa tolu- 20 eenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 64 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 1,5 g haluttua välituotetta, sp. 116 - 119 °C.

Esimerkki 175 4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-7- (3-metyylifenyy- 25 li)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Tämä yhdiste saadaan 7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilistä esimerkin 64 menetelmällä .

Esimerkki 176 30 4,5-dihydro-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyy- li]asetyyli}-7-(3-metyylifenyyli)pyratsolo!1,5-a] -pyrimidiini

Esimerkin 79 menetelmän mukaisesti saatetaan N-bentsyylipiperatsiini reagoimaan 4-(klooriasetyyli)-4,5- 35 dihydro-7- ( 3-metyylifenyyli ) pyratsolo! 1,5-a] pyrimidiini-3-karbonitriilin kanssa. Saadaan otsikon yhdiste.

74 89487

Esimerkki 177 4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-7- [3- (trifluorime-tyyli)fenyylipyratsolo[1,5-a]pyriroidiini-3-karbok-siamidi 5 Seosta, jossa oli 2 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-di- hydro-7- [3-( trif luorimetyyli )fenyyli]pyratsolo[ 1,5-a]pyri-midiini-3-karbonitriiliä ja 20 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sitten se kaadettiin jääveteen, sekoitettiin ja suodatettiin. Tuote 10 pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 g haluttua välituotetta, sp. 174 - 176 °C.

Esimerkki 178 3-bromi-4- (klooriasetyyli) -4,5-dihydro-7- [3- (tri-fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini 15 Reaktiosta, jossa reagoi 10,0 g 3-bromi-7-[3 — (tri- fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiiniä (US-patenttijulkaisu 4 178 449) 4,59 g:n kanssa natriumsyaani-boorihydridiä 130 ml:ssa etikkahappoa 25 °C:ssa viisi tuntia, saatiin 4,4 g 3-bromi-4,5-dihydro-7-[3-(trifluorime-20 tyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiiniä keltaisina ki teinä, sp. 101 - 103 °C.

2,5 g:n annos edellä mainittua yhdistettä ja 3,0 g kloorietikkahappoanhydridiä, jotka olivat 40 ml:ssa tolu-eenia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 64 kuvatulla ta-25 valla, jolloin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä, sp. 128 - 130 °C.

Esimerkki 179 7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-6-metyyli-4-[(4-{[3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]metyyli}-l-piperat-30 sinyyli) asetyyli ] pyratsolo[ 1,5-a] pyrimidiini-3-kar- bonitriili

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-(3-trifluorimetyyli)fenyylimetyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 75 yhdisteen kanssa esimerkin 79 menetelmän mu-35 kaisesti, sp. 133 - 135 °C.

vs 39487

Esimerkki 180 4,5-dihydro-4- ( {4- [ (3-tri f luorimetyylifenyyli ) metyyli] -l-piperatsinyyli}asetyyli)-7-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyramidiini-3-kar-5 bonitriili

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-(3-trifluorimetyyli)fenyylimetyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 64 yhdisteen kanssa esimerkin 79 menetelmän mu-kaiesti, sp. 178 - 180 °C.

10 Esimerkki 181 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro-4-[(4-fenyyli-1 -piperidinyyli) asetyyli] pyratsolo [ 1,5-a] pyrimidii-ni-3-karbonitriili

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-fe- 15 nyylipiperidiini reagoimaan esimerkin 72 yhdisteen kanssa esimerkin 79 menetelmän mukaisesti, sp. 199 - 200 °C. Esimerkki 182 7 - (2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro-4-{[4-(fenyyli-metyyli)-1-piperidinyyli]asetyyli Jpyratsolo[1,5- 20 a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-bentsyylipiperidiini reagoimaan esimerkin 72 yhdisteen kanssa esimerkin 79 menetelmän mukaisesti, sp. 157 -158 °C.

25 Esimerkki 183 7-(3-kloorifenyyli)-4-({4-[(3-kloorifenyyli)metyy-li ] -1 -piperatsinyyli Jasetyyli) -4, 5-dihydro-6-metyy-lipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, di-hydrokloridi 30 Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-(3- kloorifenyyli)metyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 75 yhdisteen kanssa esimerkin 79, sitten esimerkin 140 menetelmien mukaisesti, sp. 208 - 210 °C.

35 76 59 48 7

Esimerkki 184 4.5- dihydro-4-{ [4- (2-fenyylietyyli) -1-piperatsinyy-li]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyrat-solofl,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, dihydro- 5 kloridi

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-(2- fenyylietyyli)piperatsiini reagoimaan esimerkin 64 yhdisteen kanssa esimerkin 79, sitten esimerkin 140 menetelmien mukaisesti, sp. 235 - 237 °C.

10 Esimerkki 185 7-(4-kloorifenyyli)-4-({4-[(3-kloorifenyyli)metyyli] -l-piperatsinyyli}asetyyli) -4,5-dihydro-6-metyy-lipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, di-hydrokloridi 15 Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-(3- kloorifenyyli)metyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 77 yhdisteen kanssa esimerkin 79, sitten esimerkin 140 menetelmien mukaisesti, sp. 250 °C (sintteröimällä).

Esimerkki 186 20 4- ( {4- [bis(4-fluorifenyyli)metyyli] -1-piperatsin- yyli}asetyyli) -4,5-dihydro-7-[3- (trifluorimetyyli) -fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitrii-li, dihydrokloridi

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla 4-bis-25 (4-fluorifenyyli)metyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 1 yhdisteen kanssa esimerkin 79, sitten esimerkin 140 menetelmien mukaisesti, sp. 255 - 258 °C.

Esimerkki 187 4.5- dihydro-6-metyyli-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-pi- 30 peratsinyyli] asetyyli}7- [3- (trifluorimetyyli) f enyy li ] pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili,dihydrokloridi

Yllä oleva yhdiste valmistettiin saattamalla N-bentsyylipiperatsiini reagoimaan esimerkin 73 yhdisteen 35 kanssa esimerkin 79, sitten esimerkin 140 menetelmien mukaisesti, sp. 204 - 206 eC.

77 89 4 8 7

Esimerkki 188 N-{3-[4-(klooriasetyyli) - (3-syaani-4,5-dihydropy- ratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli]fenyyli Jasetamidi

Seosta, jossa oli 7,0 g 3'-asetamido-3-(N,N-dime-5 tyyliamino)akrylofenonia ja 3,3 g 3-amino-4-syaanipyratso-lia 100 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa kahdeksan tuntia. Jäähdytettäessä syntyneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,4 g N-[3-(3-syaanipyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli) f e-10 nyyli]asetamidia, sp. 254 - 256 °C. Tämä saatettiin reagoimaan natriumsyaaniboorihydridin kanssa, jota oli 14,8 g 50 mlrssa etikkahappoa, ja näin saatiin 3,0 g N-[3-(3-sy-aani-4, 5-dihdyropyratsolo[l, 5-a] pyrimidin-7-yyli ) f enyyli] -asetamidia, sp. 251 - 254 °C. Tämä saatettiin reagoimaan 15 kloorietikkahappoanhydridin ja natriumkarbonaatin kanssa tolueenissa, kuten esimerkissä 66, jolloin saatiin otsikon tuote.

Esimerkki 189 N- {3- [4- (klooriasetyyli ) - (3-syaani-4,5-dihydropy-20 ratsolo[l,5-a]pyrimidinyyli)fenyyli-N-metyyliaset- amidi 33 g:aan 3'-asetamido-3-dimetyyliaminoakrylofeno-nia, joka oli 170 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 6,8 g 60-%:ista natriumhydridiä, sen jälkeen 40 g metyyli-25 jodidia, ja näin saatiin 10,5 g 3 ' - ( N-metyyliasetamido ) -3-(N,N-dimetyyliamino)akrylofenonia, sp. 129 - 131 °C.

Tämä saatettiin reagoimaan 4,60 g:n kanssa 3-amino-4-syaanipyxatsolia, joka oli 150 ml:ssa etikkahappoa, pitäen palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia ja näin saatiin 30 7,4 g N-[3-(3-syaanipyratsolo[1,5-a]pyrimidinyyli)fenyy li] -N-metyyliasetamidia keltaisina kiteinä, sp. 201 -203 °C. Tämä saatettiin reagoimaan natriumsyaaniboorihydridin kanssa, jolloin saatiin N-[3-(3-syaani-4,5-dihydro-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)fenyyli]-N-metyyliaset-35 amidia keltaisina kiteinä, sp. 114 - 120 °C. Tämä saate- 78 89 487 taan reagoimaan kloorietikkahappoanhydridin ja natriumkarbonaatin kanssa tolueenissa kuten esimerkissä 66, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 190 5 N-(3-{[4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]asetyy- li-(3-syaani-4,5-dihydropyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)}fenyyli)asetamidi

Yllä oleva yhdiste saadaan N-bentsyylipiperatsii-nista ja N-{3-[4-(klooriasetyyli)-(3-syaani-4,5-dihydro-10 pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)]fenyyli}asetamidista esimerkin 79 menetelmällä.

Esimerkki 191 N-(3-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli]aset-yyli- (3-syaani-4,5-dihydropyratsolo[ 1,5-a]pyrimi-15 din-7-yyli}fenyyli)-N-metyyliasetamidi

Yllä oleva yhdiste saadaan N-bentsyylipiperatsii-nista ja N-{3-[4-(klooriasetyyli)-(3-syaani-4,5-dihydro-pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yyli] f enyyli }-N-metyyliaset-amidista esimerkin 79 menetelmällä.

20 Esimerkki 192 4, 5-dihydro-6-etyyli-4-{[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli ]asetyyli}-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyy-lipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Seosta, jossa oli 3,3 g 4-(klooriasetyyli)-4,5-di-25 hydro-6-etyyli-7 - [ 3 - (tri f luorimetyyli ) f enyyli ] pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä, 1,6 ml 1-bentsyyli-piperatsiinia ja 1 g natriumkarbonaattia 110 mlrssa to-lueenia, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia. Seosta käsiteltiin 10 ml:11a 5 N natriumhydroksi-30 dia ja orgaanien faasi erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin tummaa öljyä. Tämä liuotettiin eetteriin ja sekoitettiin etanolipitoisen vetykloridin kanssa ja näin saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jol-35 loin saatiin 3,4 g otsikon yhdistettä, sp. 184 - 186 °C.

79 3 9 4 8 7

Reagenssit valmistettiin seuraavasti:

Esimerkin 65 menetelmää käyttäen 4,5-dihydro-6-etyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili saatettiin reagoimaan kloori-5 asetyylikloridin kanssa ja näin saatiin 4-(klooriasetyy-li)-4,5-dihydro-6-etyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä, sp. 150 - 152 °C.

Esimerkin 64 menetelmän mukaisesti 6-etyyli-7-10 [3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini- 3-karbonitriili saatettiin reagoimaan natriumsyaaniboori-hydridin kanssa etikkahapossa ja näin saatiin 4,5-dihydro-johdannainen, sp. 185 - 187 "C.

Seosta, jossa oli 4,0 g 3-dimetyyliamino-2-etyyli-15 3'-trifluorimetyyliakrylofenonia ja 1,5 g 3-amino-4-syaa- niyratsolia 75 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia ja näin saatiin 6-etyy-li-7-[3-( trif luorimetyyli ) fenyyli] pyratsolo [ 1,5-a] -pyrimi-diini-3-karbonitriiliä, sp. 135 - 137 °C.

20 Saattamalla 3'-trifluorimetyylibutyrofenoni rea goimaan dimetyyliformamididimetyyliasetaalin kanssa saatiin edellä olevaa akrylofenonia nesteenä, kp. 90 - 95 °C (0,05 mmHg).

30,0 g:aan 2-morfolinyyli-3’-trifluorimetyylifenyy-25 liasetonitriiliin, joka oli 250 mlrssa N,N-dimetyyliforma-midia 10 °C:ssa, lisättiin 5,2 g 50-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljyä ja tähän lisättiin 18,7 g jodipropaania. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja sitten se kaadettiin veteen ja syntynyt öljy otettiin talteen, jolloin 30 saatiin 33,2 g 2-morfolinyyli-2-propyyli-3'-trifluorime tyyli fenyyliasetonitriiliä. Tämä hydrolysoitiin kuumentamalla 70-%:isessa etikkahapossa, sitten se neutraloitiin natriumhydroksidilla, jolloin saatiin 15,3 g 3'-trifluori-metyylibutyrofenonia keltaisena nesteenä, kp. 60 - 65 °C 35 (0,05 mmHg).

Claims

80 89487 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-[(substitu-oitu)alkyylikarbonyyli]-4,5-dihydro- ja -4, 5,6,7-tetrahyd-5 ro-7- [ ( substituoitu)fenyyli]pyratsolo[l, 5-a]pyramidiini- 3-karbonitriilien valmistamiseksi, joilla on kaava □ X O) R< —f N Rs -^ - I CN ? Γ~\ 15 0=C-CH2-N^ ^N-R10 jossa R7 on mono- tai disubstituentti, joka on vety, alempi Cj.j-alkyyli, alempi Cj_3-alkoksi, halogeeni, nitro tai trifluo-20 rimetyyli; R4 ja R5 ovat molemmat vetyjä tai C1.3-alkyylejä; ja R10 on Cj.j-alkyyli tai bentsyyli, jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina C1.3-alkyyli, C^-alkoksi, kloori, fluori tai trifluorimetyyli; 25 sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amiini, jolla on kaava /^\
30 R10-^_ NH (1) jossa R10 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 35 I : β1 89487
5 R4 (2) R5___J^=±-CN N o=c-ch2x 10 jossa R7, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt ja X on kloori tai jodi. 82 39 487 Förfarande för framställning av terapeutiskt akti-va 4-[(substituerad)alkylkarbonyl]-4,5-dihydro- och 5 4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituerad)fenyl]pyrazolo - [1,5-a]pyrimidin-3-karbonitriler med formeln O" 10 X «.-f " I ? /—\ 15 0 = C-CH2-N N-R10 i vilken R7 är en mono- eller disubstituent, som är väte, nedre C^-alkyl, nedre Cj_3-alkoxi, halogen, nitro eller tri-20 fluormetyl; R4 och R5 vardera är väte eller C1.3-alkyl; och R10 är C1_3-alkyl eller bensyl, vars fenylring kan ha som substituent C1_3-alkyl, C1.3-alkoxi, klor, fluor eller tri-fluormetyl; 25 samt för framställning av deras farmakologiskt god- tagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att ett amin med formeln
30 R10-N NH (1) i vilken R10 är ovan definierad, bringas att reagera med en förening med formeln 35 l· 83 89487 o N
5 R4 γ N (2) Rs ^\n/i=-1xn f o=c-ch2x 10. vilken R7, R4 och R5 är ovan definierade och X är klor eller jod.