KR101739361B1 - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 대사성 질환 치료 또는 예방 효과를 가지는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112014127737488-pat00119
(1)
상기 화학식 (1)에서, R1 내지 R6, X1 내지 X4, 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.

Description

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 {1,2-Naphthoquinone-based Derivatives and and Methods for Preparing them}
본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭하며, 심장마비, 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암, 담석증, 관절염, 관절통, 호흡기계질환, 수면성무호흡증, 전립선비대증, 월경불순등과 같은 질병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있다. 2001년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40 인치(102 cm), 여자 35 인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④ 혈압 130/85 mmHg 이상, ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인의 경우, 허리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있으며, 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사성 질환 증상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.
이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족, 수명 연장 및 노화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고, 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있다.
치료방법으로 식사요법, 운동요법, 행동조절요법, 약물치료 등이 행해지고 있으나, 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보고되고 있지 않은 것도 현실이다.
한편, 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)에서 NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라, 과잉의 경우 반응성 산소종(ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로, ROS로 인한 염증질환을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD+ 및 NADP+에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.
이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)+의 농도 및 비율을 높이는 방법은, 첫째, NAD(P)+ 생합성 공정인 salvage 합성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효소의 유전자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)+ 농도를 높이는 방법, 셋째, NAD(P)+ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부터 공급하여 NAD(P)+의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.
NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉, NQO1과 NQO2로 존재한다(ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테인(flavoprotein)으로서, 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원(two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용을 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반응성이 매우 큰 퀴논 대사물의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone을 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다. NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 암세포조직, 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제, 중금속, 자외선, 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이러한 방어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리기 및 종양형성(neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.
그 중, NQO1은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기, 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음을 뜻한다. 최근, NQO1의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방조직에서 매우 증가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지방세포에서 NQO1의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQO1의 발현량이 비례적으로 감소하였다. NQO1의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQO1의 발현이 adiposity, 포도당내성, 간기능 지표와의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQO1의 역할이 있을 것으로 판단된다(The Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism 92(6):2346. 2352).
이에 대해, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.
Figure 112014127737488-pat00001
(1)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(CO(O)R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -CO(O)R’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, -SO(O)R’1, -SO(O)NR’1R’2, -NR’1(SO(O)R’2), -CSNR’1R’2, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR’’1R’’2이고; 여기서 R’’1 및 R’’2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R’’1 및 R’’2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3, -SO(O)NR’3R’4, -NR’3(SO(O)R’4), -CSNR’3R’4, 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이며;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(O)R’’3, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R’’3는 C1-C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
단, R3와 R4가 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조, R4와 R6이 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조, R3가 상기와 같이 정의되고 R4가 수소, 메틸, 또는
Figure 112014127737488-pat00002
인 구조, 및 R5가 페닐인 구조를 제외하며;
m 와 m’은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; 및
n은 0 또는 1이며, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
또한, 상기 식에서
Figure 112014127737488-pat00003
는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며,
Figure 112014127737488-pat00004
는 이를 포함하는 환형 구조가 방향족(aromatic)일 수도 있고, 방향족이 아닐 수도 있음을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려지지 않은 신규한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 발휘한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도록 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지(energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현으로 지방 대사를 촉진하여, 부족한 ATP 에너지를 보충하도록 한다. 또한 증가된 NAD+는 체내에서 포도당, 지방 대사 관련 효소의 보조인자(cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD+가 분해되어 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca2+을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용(synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져올 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 “약제학적으로 허용되는 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.
용어 “수화물”, “용매화물”, “프로드럭”, “토토머”, “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체” 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 “수화물(hydrate)”은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 “용매화물(solvate)”은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 “프로드럭(prodrug)”은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(“프로드럭”)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 “토토머”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다.
용어 “거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 “거울상 이성질체”는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, “부분입체 이성질체”는 트랜스형, 시스형과 같이 거울상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며, 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고, 또한 구조 이성질체를 포함하므로, 예를 들어, C3 알킬의 경우, 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.
용어 “알켄(alkene)”은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)”은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalky)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.
용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 오쏘(o), 메타(m), 파라(p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.
용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 “할로겐”은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 상세하게는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.
용어 “아릴옥시”는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와 산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 -O-C6H5, -C6H4-O-로 표시할 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물일 수 있다.
Figure 112014127737488-pat00005
(2)
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112014127737488-pat00006
(2-1)
본 발명에 따른 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및/또는 화학식 (4)의 화합물일 수 있다.
Figure 112014127737488-pat00007
(3)
Figure 112014127737488-pat00008
(4)
상기 식에서,
상기 R1 내지 R4, R6, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
상세하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물에서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1(C(O)R’2), -NR’1(SO2R’2), -NR’1(CO2R’2), -NR’1(C(O)NR’1R’2), -COOR’1, -C(O)NR’1R’2, -CN, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
여기서 R’1 및 R’2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴이며; 여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 또는 -NHCH2C6H5F일 수 있고,
X2 및 X3은 각각 CH일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 또는 -NHCH2C6H5F이고;
X2 및 X3은 각각 CH이며;
R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6))m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A이며;
R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, 치환 또는 비치환의 -(CR’5R’6)m-OR’3, -NR’3R’4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이고;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(O)R’’3, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5, 및 R’6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R’’3는 C1-C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m은 1 내지 4의 자연수이고; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상인;일 수 있다.
좀 더 상세하게는,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 또는 -NHCH2C6H5F이고;
X2 및 X3은 각각 CH이며;
R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A이며;
R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4, -NR’3R’4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이고;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -COOC(CH3)3, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
R’5는 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m은 1 내지 4의 자연수이고; 및
헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상;일 수 있다.
또한, 더욱 상세하게는,
상기 R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 비치환의 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C6 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C4-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO(O)R’3, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -CH2A이며;
여기서, R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C5 시클로 알킬이며, R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있고; R’ 5 는 H이고;
치환기는 메틸, 할로겐 원소, 또는 히드록시이며; 및,
M는 1 내지 3일 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 할로겐 원소는 플루오르 또는 염소일 수 있으며, 아릴은 C6 아릴일 수 있다.
또한, 더욱 상세하게는,
상기 R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C5 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C3 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C5-C6 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C5-C6 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR’3R’4, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3-C5-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR’5)m-NR’3R’4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 “A”일 때 -A이고;
R’3, R’4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 -COOC(CH3)3이고, 또는 R’3 및 R’4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬의 환형 구조를 이룰 수 있으며; R’ 5 는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고;
치환기는 메틸, 할로겐 원소, 히드록시이고; 및
M는 1, 또는 2일 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 할로겐 원소는 플루오르일 수 있으며, 아릴은 C6 아릴일 수 있다.
상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상으로 예시될 수 있으나, 하기 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
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좀 더 바람직하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다.
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Figure 112014127737488-pat00019

더욱 바람직하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다.
Figure 112014127737488-pat00020
Figure 112014127737488-pat00021
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(“당업자”)라면, 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예로서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,
A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 하기 화학식 (7)의 화합물을 합성하는 단계;
B) 단계A)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 하기 화학식 (7)의 화합물에 -NO2를 도입하는 단계;
C) 단계B)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
D) 단계C)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
E) 단계D)에서 생성된 화합물을 선택적으로 염기 조건에서 반응시킨 후, 선택적으로 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 포함하는 과정을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112014127737488-pat00022
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, 및 R4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고;
Z’는 할로겐 원소 또는 R’COO-이며, 여기서 R’는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
Y는 -NH2, -NH3Z 또는 -NO2이고, 여기서 Z는 할로겐 원소이다.
상기에서 정의하는 -NH3Z는 -NH2와 HZ이 배위 결합을 한 상태일 수 있다.
본 발명에서 염기 조건은 트리에틸 아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 산 조건은 질산, 황산, 아세트산 또는 아세트산 무수물을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 환원 반응은 예를 들어, 수소화 반응을 통해 진행할 수 있으며, 상기 수소화 반응은 수소를 Pd/C 등의 금속 촉매와 반응시키는 과정으로 당업계에 널리 알려진 바 자세한 설명은 이하 생략한다.
본 발명에서, 고리화 반응은 반응물에서 고리를 형성하는 반응을 의미한다.
본 발명에서 “선택적”이란 경우에 따라 해당 반응이 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있음을 의미한다.
상세하게는, 화학식 (5)에서 X1 및 X4은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고 X2 및 X3은 CH일 수 있다.
본 발명에서,
상기 단계B)와 단계C) 사이에,
B-1) 단계B)에서 생성된 화합물의 에스테르 가수 분해 반응을 시키는 단계; 및
B-2) 단계B-1)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반응시키는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 에스테르 가수 분해 반응은 당업계에서 널리 알려진 바 자세한 설명은 생략한다.
상기 제조 방법은,
F) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시키는 단계;
G) 상기 단계F)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계; 및
H) 상기 단계G) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 MZ’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 “순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계”란, 단계F), 또는 단계F) 및 단계G), 또는 단계F) 단계G) 및 단계H)가 선택될 수 있음을 의미한다.
또한, 본 발명은
F) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시키는 단계;
G) 상기 단계F)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계; 및
I) 상기 단계G)에서 생성된 화합물과 R1Z’’ 또는 R2Z’’ (여기서, R1 및 R2는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다.
다른 예로,
F’) 상기 단계E)에서 생성된 화합물을 (R6)2O, R3Z’’ 또는 R6Z’’ (여기서, R3 및 R6은 각각 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
G’) 상기 단계F’) 에서 생성된 화합물을 R8R9NH과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 R8은 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, R8 및 R9는 상호 결합에 의해 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
다른 예로,
F’’) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
G’’) 상기 단계F’’)에서 생성된 화합물의 수소화 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원시켜 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
H’’) 상기 단계G’’) 에서 생성된 화합물을 하기 i) 내지 iv) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
i) 산 조건에서 MZ’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z”는 할로겐 원소이다),
ii) 염기 조건에서 R’2COCl 또는 (R’2)2O(단, R’2는 제1항에서 정의한 바와 같다),
iii) NaBH3CH 또는 NaBH4 조건 하에서 파라포름 알데히드(paraformaldehyde) 또는 R7COH(R7은 C1-C4 알킬이다) 및,
iv) 산 조건에서 MZ1’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z1”는 할로겐 원소이다)와 반응 후, R3Z2’’ 또는 R6Z2’’ (여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z2”는 할로겐 원소이다)과 반응 시키는 단계.
여기서,
I’’) 상기 단계H’’) 에서 생성된 화합물을 R3Z’’ 또는 R6Z’’(여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A1) 화학식 (5)의 화합물을 염기와 반응시킨 후, Z’Z(Z’는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
B1) 단계A1)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 반응시킨 후, HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
C1) 단계B1)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
D1) 단계C1)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
E1) 단계D1)에서 생성된 화합물을 가수분해 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;(화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제10항에 정의된 바와 같다.)
상기 염기는 당업계에서 사용되는 것이라면 제한이 없으나, 예를 들어, 강염기일 수 있으나, 좀 더 상세하게는 K+(CH3)3CO- , 또는 K2CO3일 수 있다.
또한, 본 발명은
F1) 상기 단계E1)에서 생성된 화합물을 R3Z’’ 또는 R6Z’’(여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,,
A2) 화학식 (5)의 화합물을 Z’Z(Z’는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
B2) 단계A2)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
C2) 단계B2)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 염기조건 하에서 반응시킨 후 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
D2) 단계C2)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
E2) 단계D2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
F2) 단계E2)에서 생성된 화합물을 수소화 반응 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;(화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제10항에 정의된 바와 같다)를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
이 경우, 상기 화학식 (5)의 화합물에서 X1는 N이고 X2, X3, 및 X4는 CH이며, Y는 NO2일 수 있다.
상기한 본 발명에 따른 반응이 완결된 후에 일반적인 혼합물의 분리는 통상적인 후처리 방법, 예를 들어 관크로마토그래피, 재결정, HPLC등을 통하여 분리할 수 있다.
상기 제조 방법은, 상기 단계D2)와 단계E2) 사이에,
D2-1) 단계D2)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반응시키는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A3) 화학식 (5)의 화합물을 Z’Z(Z’는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
B3) 단계A3)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
C3) 단계B3)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
D3) 단계C3)에서 생성된 화합물과 R4COOH, (R4)2O, 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole: CDI), (CH2)n’(COOH)2 또는 (R4)4C (R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, n’는 0 이상의 정수이다)을 반응시키는 단계;
E3) 단계D3)에서 생성된 화합물을 선택적으로 산 조건 하에서 고리화 반응을 시키고, 선택적으로 R10R11NH과 반응시킨 후, 환원하는 단계;
F3) 단계E3)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 화학식 (5) 화합물은 제10항에 정의된 바와 같고,
R10은 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬이고, R8 및 R9는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 치환기는 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
상기 환원 반응은 예를 들어, 수소화 반응으로 진행될 수 있다.
상기에서 “선택적”의 의미는 합성하는 화합물에 따라 해당 반응의 진행 여부가 결정될 수 있다는 것이다.
예를 들어,
G3) 단계F3)에서 생성된 화합물을 CF3COOH(Trifluoroacetic acid; TFA), 또는 C1-C4 알킬과 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
C3’) 단계B3)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
D3’) 단계C3’)에서 생성된 화합물과 R4COOZ1, (R4)2O, 또는 (R4)4C (R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z1은 수소 또는 할로겐 원소다)과 반응시키는 단계;
E3’) 단계D3’)에서 생성된 화합물을 환원 후 산 조건 하에서 고리화 반응시키는 단계; 및
F3’) 단계E3’)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다..
또한,
G3’) 단계F3)에서 생성된 화합물 또는 F3’)에서 생성된 화합물을 R3Z2또는 R6Z2(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z2는 할로겐 원소이다)과 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 (8)의 화합물과 H2NCH2CH2NH2를 양성자성 용매에서 반응시켜 고리화하는 단계; 및
b) 단계a)에서 생성된 화합물의 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계를 제공한다.
상세하게는, 상기 단계a)서 H2NCH2CH2NH2는 양성자성 용매(protic solvent)에서 반응시킬 수 있으며, 상기 양성자성 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서 설명한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
용어 “약제 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는(3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. “상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논 유도체는, 생체 내 NQO1 활성을 통해 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기전인 AMPK 활성화, 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGC1a 발현 등 장기간 칼로리 제한(calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성화로 인한 미토콘드리아 생합성, 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시스템의 개선으로 신체의 활동성(physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험예 3-1의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 2는 실험예 3-2의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3는 실험예 3-3의 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 4은 실험예 3-4의 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 5는 실험예 3-5의 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 6는 실험예 3-6의 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 7은 실험예 4의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐(db/db)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 8은 실험예 4의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐(db/db)의 혈당량을 나타낸 그래프이다;
도 9는 실험예 5의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac)를 나타낸 그래프이다;
도 10는 실험예 3-7의 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다;
도 11은 실험예 3-8의 실시예 26에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다;
도 12는 실험예 3-9의 실시예 30에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다;
도 13는 실험예 3-10의 실시예 1 및 35에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다;
도 14는 실험예 3-11의 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다;
도 15는 실험예 3-12의 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다; 및
도 16는 실험예 3-13의 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐(ob/ob)의 체중 증가율(%), 체중 변화(weight(g)), 및 섭취량(g)을 나타낸 그래프이다.
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서, 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다.
본 발명에서 특별한 언급이 없는 한 온도는 섭씨를 기준으로 한다.
실시예 1. [화합물 1의 합성]: 2-isopropyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00023
1) 1Step
compound A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 500 mg, 2.55 mmol))에 Pyridine (5 ml)을 넣은 후, Ice bath를 데고 cooling시킨다. 뒤이어 Isobutyric anhydride (1.7 ml, 10.2 mmol)를 dropwise한다. 반응물은 동일온도에서 2.5 시간 동안 교반한다. 반응물은 메탄올로 quenching한 후, 감압 농축하면서 pyridine을 어느정도 제거한다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 1 N HCl 수용액으로 pH 6.5정도를 맞춘 다음, 유기층을 여러 번 씻어주므로써 남아있는 Pyridine을 제거한다. 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물은 silica gel column chromatography으로 정제하여 compound B-1 (686 mg, 90%)를 얻었다.
2) 2Step
Compound B-1(300 mg, 1.00 mmol)에 Acetic anhydride (3 ml)를 넣고, 0도에서 Fuming nitric acid (0.20 ml, 2.00 mmol)를 dropwise 한다. 반응물은 1 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 이때 걸러진 고체는 compound B-2 로써 Hexane으로 여러 번 씻어주어 얻는다. compound B-2 (217 mg, 63%).
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 9.55(s, 1H), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.73(m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
3) 3Step
Compound B-2 (500 mg, 1.45 mmol)를 에탄올 (5 ml)에 녹인 후, Pd/C (50 mg)과 Hydrazine (0.29 ml, 5.81 mmol)를 순서대로 넣는다. 반응물은 70도에서 1 시간 동안 반응한다. 반응물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농축하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound B-3 (232 mg, 51%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 245.1 (M+1)
4) 4Step
Compound B-3 (700 mg, 2.86 mmol)에 아세트산 (15 ml)을 넣고, 3 시간 동안 교반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound B-4 (575 mg, 89%)를 얻는다
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 227.0 (M+1)
5) 5Step
Compound B-4 (50 mg, 0.22 mmol)에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤, IBX (159 mg, 0.26 mmol)을 넣는다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. EA를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여 compound B-5 (47 mg, 89%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (N-H, s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 6H)
실시예 2. [화합물 2의 합성]: 1-benzyl-2-isopropyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00024
1) 1step
B-2 (429 mg, 1.56 mmol)에 아세톤 (8 ml)을 넣은 후, K2CO3 (538 mg, 3.9 mmol)를 넣고, 실온에서 교반한다. 10 분 후, BnCl(0.45 ml, 3.9 mmol)를 dropwise 하고, 실온에서 18 시간 동안 반응한다. 반응물에 EA와 증류수를 넣고 추출한 후, 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축한다. Crude product는 Ether/Hex으로 재결정 한 후, 여과하여 compound C-1 (332 mg, 47%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.67-7.44(m, 7H), 7.28(s, 1H), 7.20-7.00(m, 5H), 5.33-5.23(m, 3H), 4.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2) 2step
C-1 (200 mg, 0.44 mmol)을 EtOH (3 ml)에 녹인 후, Pd/C (20 mg)과 Hydrazine (0.12 ml, 2.2 mmol)을 순서대로 넣어 70도에서 1 시간 동안 교반 환류한다. 반응물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농축하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound C-2 (122 mg, 83%)를 얻는다.
3) 3step
Compound C-2 (500 mg, 1.49 mmol) 에 아세트산 (15 ml)을 넣고, 3.5 시간 동안 교반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound C-3 (298 mg, 63%)를 얻는다.
4) 4step
Compound C-3 (50 mg, 0.16 mmol) 에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤, IBX (113 mg, 0.19 mmol) 을 넣는다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. EA를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여 compound C-4 (41 mg, 81%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.58(s, 2H), 3.04-2.96(m, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H)
실시예 3. [화합물 3의 합성]: 2-isopropyl-1-methyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00025
1) 1step
B-2 (600 mg, 1.74 mmol)에 메탄올 (8 ml)을 넣어 녹인 후, NaOMe (94 mg, 1.74 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물은 1M HCl 수용액으로 중화한 후, EA로 추출한다. 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축한 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 D-1 (429 mg, 90%)을 얻는다.
2) 2step
D-1 (429 mg, 1.56 mmol) 에 아세톤 (8 ml)을 넣은 후, K2CO3 (538 mg, 3.9 mmol)를 넣고, 실온에서 교반한다. 10 분 후, BnCl(0.18 ml, 1.56 mmol)를 dropwise 하고, 실온에서 12 시간 동안 반응한다. 반응물에 EA와 증류수를 넣고 추출한 후, 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축한다. Crude product는 Ether/Hex으로 재결정 한 후, 여과하여 compound D-2 (380 mg, 67%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.14(s, N-H, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H ), 7.59-7.37(m, 6H), 5.41(s, 2H), 2.79-2.75(m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H));
3) 3step
D-2 (380 mg, 1.04 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후, 0도에서 NaH (63 mg, 1.56 mmol)를 넣어준다. CH3I (0.10 ml, 1.56 mmol)를 dropwise한 후, 2 시간 동안 교반한다. EA와 증류수를 넣고 추출한 다음, 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축한다. Crude product는 silica gel column chromatography으로 정제하여 compound D-3 (334 mg, 85%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.47-8.44 (m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H ), 7.57-7.42(m, 6H), 5.34(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.16-2.12(m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H),
4) 4step
D-3(500 mg, 1.45 mmol) 을 EtOH (5 ml)에 녹인 후, Pd/C (50 mg)과 Hydrazine (0.29 ml, 5.81 mmol) 을 순서대로 넣어 70도에서 1 시간 동안 교반 환류한다. 반응물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농축하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound D-4 (232 mg, 51%)를 얻는다.
5) 5step
Compound D-4 (700 mg, 2.86 mmol) 에 아세트산 (15 ml)을 넣고, 3 시간 동안 교반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound D-5(575 mg, 89%)를 얻는다.
6) 6step
Compound D-5 (50 mg, 0.22 mmol) 에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤, IBX (159 mg, 0.26 mmol) 을 넣는다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. EA를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여 compound D-6 (47 mg, 89%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
실시예 4. [화합물 4의 합성]: 2-phenyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00026
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 2.0 g, 10.22 mmol)를 MC (40 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (7.2 ml, 51.11 mmol)을 넣고 Benzoyl chloride (1.8 ml, 15.33 mmol)를 넣고 실온에서 교반시킨다. 한 시간 뒤 benzoyl chloride (0.8 ml, 7.16 mmol)를 추가로 넣고 실온에서 두 시간 더 교반시킨다. MC와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다.
E-1: 수득률 78%
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.35-8.33 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H ), 8.04-7.93 (m, 5H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 7H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H)
2) 2step
E-1 (3.86 g, 10.51 mmol)를 Acetic acid (21 ml)에 넣은 뒤 90% 질산 (1 ml, 15.76 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 증류수를 넣은 뒤 아이스배스에서 잠시동안 교반시킨다. 생성된 결정을 여과한 뒤 증류수로 씻어준다. 여과액을 MC로 추출하여 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. 앞서 여과한 고체와 함께 건조시킨다.
수득률 74%
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.83 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 4H), 7.77-7.56 (m, 9H)
위에서 얻은 nitro compound (3.1 g, 7.52 mmol)를 methanol (75 ml)에 녹인 뒤 Pd/C (1.6 g, 0.75 mmol)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 하룻동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다.
E-2: 수득률 94%
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.31-8.26 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 6H), 7.44-7.39 (m, 2H)
3) 3step
E-2 (2.67 g, 6.98 mmol)을 acetic acid (90 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 MC와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. MC로 추출한 뒤 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography와 재결정으로 정제한다.
E-3: 수득률 47%
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.45-8.42 (m, 2H), 7.84 (brs, 2H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (brs, 2H), 7.35 (brs, 5H)
4) 4step
E-3 (0.97 g, 2.66 mmol)을 MC (27 ml)와 Methanol (26 ml)에 녹인 뒤 hydrazine hydrate (50~60%, 0.65 ml, 10.38 mmol)를 넣고 실온에서 교반한다. 한 시간 뒤 섭씨 60도로 가열한다. 약 3 시간 뒤 Hydrazine hydrate (0.4 ml, 6.65 mmol)를 추가로 넣고 교반한다. 두 시간 뒤 실온으로 냉각한 후 THF와 DOWEX MAC-3를 넣는다. 용액을 여과한 뒤 여과액을 감압 농축한다. 남은 고체에 증류수를 넣고 여과한다. 여과된 고체를 증류수로 씻어준 뒤 건조한다.
E-4: 수득률 92%
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 5H), 7.07 (s, 1H)
5) 5step
E-4 (640 mg, 2.46 mmol)를 DMF (24.8 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에서 IBX (1.84 g, 2.95 mmol)를 넣어준다. 실온에서 한 시간 동안 교반한다. MC와 증류수를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography와 재결정으로 정제한다.
E-5: 수득률 71%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6): 8.30-8.27 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H)
실시예 5. [화합물 5의 합성]: 2-tert-butyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00027
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol)를 MC (60 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (11 ml, 76.65 mmol)을 넣고 pivaloylchloride (4 ml, 33.73 mmol)를 넣고 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
F-1: Light pink solid _ 3.2g(65%)
2) 2step
F-1 (3.2 g, 9.8 mmol)를 Acetic anhydride (33 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
F-2: light yellow solid_ 2.3g (64%)
3) 3step
F-2 (3.2 g, 8.6 mmol)를 methanol (86 ml)에 녹인 뒤 Pd/C을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 하룻동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
F-3: Ivory solid_ 2.57g (87%)
4) 4step
F-3 (1.6 g, 4.85 mmol)을 acetic acid (97 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 EA와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 한다. (HX:EA)
F-4: Ivory solid_ 1.48g (94%)
5) 5step
F-4 (0.2g, 0.62 mmol)에 methanol 24 ml과 증류수 12 ml, pyrrolidine 0.5 ml (3.08 mmol) 을 실온에서차례대로 넣고 교반한 후, 55도에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
F-5: Orange solid_ 0.1g (65%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (brs, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)
실시예 6. [화합물 6의 합성]: 2-cyclohexyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00028
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 1g, 4.6 mmol)를 MC (20 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (3.6 ml, 25.6 mmol)을 넣고 cyclohexanecarbonyl chloride 2.1 ml (15.33 mmol)를 넣고 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
G-1: 1.2g(70%)
2) 2step
G-1 (1.1 g, 2.9 mmol)를 Acetic anhydride (15 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.17 ml (3.5 mmol)을 넣고 실온에서 40 분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
G-2: 0.82g (67%)
3) 3step
G-2 (1.27 g, 2.99 mmol)를 methanol (30 ml)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.64g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 하룻동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
G-3: 0.97g (82%)
4) 4step
G-3 (0.56 g, 1.42 mmol)을 acetic acid (28 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 MC와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 중화시킨다. MC로 추출하고, MgSO4로 건조, 감압 농축한 뒤 crude 상태(G-4)로 다음반응 진행시킨다.
Crude G-4에 methanol 57 ml과 증류수 28 ml, pyrrolidine 0.6 ml (7.1 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 55도에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
G-5: 0.16g (41%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.15-1.32 (m, 10H)
실시예 7. [화합물 7의 합성]: 2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-f]quinoline-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00029
1) 1step
5-nitroquinolin-8-ol 10 g을 DMF 202 ml(0.26M)에 녹인 후 K2CO3 21.8g(3eq.)을 넣어 70도에서 40 분간 교반 한다. 묽은 용액에서 주황색 slush로 변함. 동일 온도에서 benzyl bromide 12.5 ml(2eq.)을 넣고 80도에서 5 시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 EA 800 ml로 반응물을 희석시킨 후, H2O 700 ml씩 3번 정도 씻어준다. EA층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, short column 한다. (Hex:MC=2:1)
H-1: Light yellow solid: 10.93g(74%)
2) 2step
H-1 17.4g에 아세톤 496 ml(0.12M)과 H2O(0.5M)을 넣어 묽은 용액을 만든다. NH4Cl 20g(6eq.)을 넣고, 내부온도를 60도로 맞춘 다음, Fe 16.8g (5eq.)을 넣고 1.5h 교반 한다. 반응은 neat로 찍어서 확인 가능하다. 만약 반응이 덜 진행됐다면, Fe를 2당량 정도 더 추가해서 출발물질이 거의 사라질 때까지 반응한다. 반응이 완료되면, celite filter하고 EA로 씻어준다. 여액은 aq.NaHCO3로 중화후, 유기층은 모으고, 수층은 MC로 다시 한번 씻어준다. EA층과 MC층을 섞은 후, MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, MC: Ether 로 재결정 하여 filter한다.
H-2: Light yellow solid: 13.588g(87%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)
3) 3step
H-2 2.3g에 Pyridine 18 ml을 넣고(0.5M), 0도에서 pivaloyl chloride 1.25 ml(1.1eq.)을 dropwise한 후, 실온에서 1.5h 동안 교반한다. 반응이 완료되면, EA를 넣고, 물로 여러 번 씻어 pyridine을 제거한다. EA층은 감압 농축 후, Ether:Hex으로 재결정하여 filter한다.
H-3: Light gray solid: 3.1g(89%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
4) 4step
H-3 3.1g에 AcOH 82 ml(0.1M)을 넣고, ice bath하에서 HNO3(90%w) 0.48 ml을 넣고, 교반한다. AcOH 20 ml에 H2SO4 4 ml을 넣은 용액을 천천히 dropwise 한 후, 실온에서 2.5h 동안 교반한다. Aq.NaHCO3로 중화 후, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, Ether:Hex 으로 재결정 하여 filter한다.
H-4: Ivory solid: 1.83g(52%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.10 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
5) 5step
H-4 1.71g에 Acetone 90 ml(0.05M)과 H2O 45 ml (0.1M)과 AcOH 9 ml(0.5M)을 넣고, 외부온도를 45도로 맞춘 후, Fe 1.2g(5eq.)을 portionwise하고, 60도로 올려 30 분 동안 교반한다. EA로 Celite filter 후, aq.NaHCO3로 중화 한다. EA층은 분리하여 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, Ether:Hex 으로 재결정 하여 filter한다.
H-5: Gray Solid: 1.5g(95%)
6) 6step
H-5 1.5g에 AcOH 54 ml을 넣은 후, 2h 동안 환류 교반한다. 반응이 완료되면, 감압 농축하여 AcOH를 어느 정도 제거하고, aq.NaHCO3로 중화 후, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4 처리, filter, 감압 농축 후, crude한 상태로 다음 step 진행한다.
H-6: Crude solid: 1.37g (96%)
7) 7step
H-6 1.37g을 MeOH 41 ml(0.1M)에 녹인 후, Pd/C 274 mg 을 넣는다. Degas 후, H2를 충전하여 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, MC를 넣어, 반응물 내부에 생긴 solid를 다 녹인 후, silicagel filter한다. 여액은 감압 농축 한다. Crude 상태로 다음 step 진행한다.
H-7: Crude solid: 1.37g(95%)
8) 8step
H-7 950 mg 을 DMF 25 ml(0.16M)에 녹인 후, 47% IBX 2.58g을 portionwise 한다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, aq.NaHCO3로 basify 한 후, EA로 여러 번 씻어준다. EA층은 MgSO4 처리 후, silicagel filter한다. 여액은 감압 농축 후, Ether/Hex으로 재결정 후 filter한다.
H-8: Light orange solid: 790 mg(79%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
실시예 8. [화합물 8의 합성]
Figure 112014127737488-pat00030
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 3.5g, 17.9 mmol)를 MC (36 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (12.6 ml, 89.5 mmol)을 넣고 Isovaleryl chloride 6.5 ml (53.7 mmol)를 넣고 실온에서 3.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
I-1: 분홍빛 아이보리고체 _ 3.6g(68%)
2) 2step
I-1 (0.5 g, 1.53 mmol)를 Acetic anhydride (8 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.09 ml(1.83 mmol)을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
I-2: solid_ 0.39g (68%)
3) 3step
I-2 (0.37 g, 0.99 mmol)를 methanol (10 ml)과 MC (10 ml)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.2g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
I-3: Ivory solid_ 0.27g (81%)
4) 4step
I-3 (0.26 g, 0.76 mmol)을 acetic acid (15 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 30 분 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반응 진행 (I-4: Crude)
Crude I-4 에 methanol 30 ml과 증류수 15 ml, pyrrolidine 0.2 ml (2.28 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 44도에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반응물은 점점 보라색으로 변한다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
I-5: reddish brown solid_ 0.07g (37%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (brs, 1H), 8.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 2.77 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.0Hz, 6H)
실시예 9. [화합물 9의 합성]
Figure 112014127737488-pat00031
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 2g, 10.22 mmol)를 MC (51 ml, 0.2M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (7 ml, 51.1 mmol)을 넣고 Propionyl chloride 2 ml (22.5 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
J-1: 연 분홍 고체_ 2.42g(97%)
2) 2step
J-1 (2.4 g, 8.85 mmol)를 Acetic anhydride (44 ml, 0.2M)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.5 ml(10.62 mmol)을 넣고 실온에서 25 분 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
J-2: solid_ 1.85g (66%)
3) 3step
J-2 (3 g, 9.48 mmol)를 methanol (95 ml, 0.1M)과 MC (95 ml, 0.1M)에 녹인 뒤 5% Pd/C 2g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 16.5 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
J-3: Ivory solid_ 2.2g (80%)
4) 4step
J-3 (2.15g, 7.51 mmol)을 acetic acid (150 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1.5 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반응 진행 (J-4: Crude)
Crude J-4 에 methanol (300 ml, 0.025M)과 증류수 (150 ml, 0.05M), pyrrolidine 5.6 ml (67.6 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 44도에서 18 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
J-5: 진한 주황색 고체 _ 0.61g (36%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.0Hz, 1H), 2.96 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.3Hz, 3H)
실시예 10. [화합물 10의 합성]
Figure 112014127737488-pat00032
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 2.5g, 12.778 mmol)를 MC (26 ml, 0.5M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (9.0 ml, 63.89 mmol)을 넣고 4-methoxybenzoyl chloride (3.8 ml, 28.111 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
K-1: solid _ 4.757g(87%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 5H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
2) 2step
K-1 (4.7 g, 10.995 mmol)를 Acetic anhydride (75 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산(0.62 ml, 13.914 mmol)을 넣고 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후, filter한다.
K-2: light yellow solid_ 3.21g (62%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 4H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)`
3) 3step
K-2 (4.09 g, 8.657 mmol)를 methanol (86 ml)과 MC 170 ml, THF 86 ml에 녹인 뒤 Pd/C 800 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 DMF를 넣어 product를 완전히 녹인 후, celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
K-3: Ivory solid_ 1.9g (50%)
4) 4step
K-3 (1.9 g, 4.29 mmol)을 acetic acid (54 ml, 0.08M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 여과하여 녹지 않은 solid는 제거하고, 여액은 감압 농축한다. 여기에 EA와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 추출한다. EA층은 분리하여 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column한다. . (HX:MC:EA=2:1:1)
K-4: solid_ 0.7g (39%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
5) 5step
K-4 (0.7g, 1.649 mmol)에 methanol 56 ml과 증류수 28 ml, pyrrolidine 0.68 ml (8.245 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 50도에서 6 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
K-5: 적갈색 solid_ 0.237g (47%)
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)
실시예 11. [화합물 11의 합성]
Figure 112014127737488-pat00033
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol)를 MC (77 ml, 0.2M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (11 ml, 76.67 mmol)을 넣고 phenylacetyl chloride 4.5 ml (33.73 mmol)를 넣고 실온에서 3.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
L-1: Ivory solid_ 4.8g(88%)
2) 2step
L-1 (1.37 g, 3.46 mmol)를 Acetic anhydride (17 ml, 0.2M)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.2 ml(4.16 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
L-2: Light yellow solid_ 0.72g (47%)
3) 3step
L-2 (0.7 g, 1.59 mmol)를 methanol (16 ml, 0.1M)과 MC (16 ml, 0.1M)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.34g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
L-3: 황토색 고체 _ 0.39g (60%)
4) 4step
L-3 (0.37g, 0.9 mmol)을 acetic acid (18 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반응 진행 (L-4: Crude)
Crude L-4 에 methanol (36 ml, 0.025M)과 증류수 (18 ml, 0.05M), pyrrolidine 1.4 ml (16.2 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 44도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 Prep TLC로 분리한다.
L-5: 적갈색 고체 _ 0.02g (8%)
1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ13.56 (brs, 1H), 7.85 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H)
실시예 12. [화합물 12의 합성]
Figure 112014127737488-pat00034
1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 4g, 20.44 mmol)를 MC (60 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (14.3 ml, 102.22 mmol)을 넣고 cyclopropylcarbonyl chloride (4 ml, 44.978 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
M-1: Light pink solid _ 4.6g(76%)
2) 2step
M-1 (4 g, 13.54 mmol)를 Acetic anhydride (68 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산(0.7 ml, 14.9 mmol)을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후, filter한다.
M-2: Ivory solid_ 3.26g (71%)
3) 3step
M-2 (3.2 g, 9.4 mmol)를 methanol (94 ml), MC (94 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 640 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagel filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Ether)
M-3: Ivory solid_ 2.7g (93%)
4) 4step
M-3 (2.7 g, 8.695 mmol)을 acetic acid (108 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1.5 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 최대한 Aceticf acid를 제거한다. NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 중화한 후, EA로 추출, MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Hex/Ether)
M-4: solid_ 1.8g (71%)
5) 5step
M-4 (1.7g, 5.815 mmol)에 methanol 246 ml과 증류수 123 ml, pyrrolidine 2.5 ml (30.787 mmol) 을 실온에 서차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 45도에서 4 시간 동안 교반시킨다. 증류수를 넣은 뒤 1 N HCl을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
M-5: Orange solid_ 0.39g (28%)
1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ 13.35 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.15-0.90 (m, 4H)
실시예 13. [화합물 13의 합성]
Figure 112014127737488-pat00035

1) 1 step
2-hydroxy 1,4-naphthoquinone 0.1 g (0.57 mmol)에 ethanol 19 ml를 넣고 실온에서 교반한다. Ethylenediamine 0.12 ml (1.72 mmol) 넣고 실온에서 18 시간 동안 교반한다. EA와 증류수를 넣고, NaHCO3(aq)로 EA층 씻어준다. EA층은 MgSO4처리, 여과, 감압 농축 후, Column chromatography (HX:EA=4:1)로 정제한다.
주황색 고체 48%
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.74-8.71 (m,2H), 8.40-8.37 (m,1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)
2) 2 step
benzo[f]quinoxalin-6-ol 0.5 g (2.55 mmol)에 DMF 50 ml를 넣은 후, IBX를 넣는다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, EA와 aq.NaHCO3를 넣으면 salt가 생긴다. 필터하여 salt를 제거한 후, 여액을 EA로 추출한다. EA층은 MgSO4 처리, silicagel 필터 후, 재결정 (Hex/EA)하여 필터한다.
탁한 노란색 고체 34%
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.9 Hz 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H)
실시예 14. [화합물 14의 합성]
Figure 112014127737488-pat00036
1) 1step
N-(8-(benzyloxy)-6-nitroquinolin-5-yl)pivalamide (H-4) 1g (2.236mmol)에 dry. DMF 26ml을 넣는다. 아이스베스를 데고, NaH를 넣은 후, 0도에서 30 분동안 교반한다. MeI 0.2ml (3.43mmol)을 dropwise 한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. EA를 넣고, 물로 여러 번 씻어준다. EA층은 MgSO4처리, 여과, 감압농축 후, Column chromatography로 정제한다.
697mg (67%)
2) 2step
N-(8-(benzyloxy)-6-nitroquinolin-5-yl)-N-methylpivalamide (148mg, 0.376mmol)에 Acetone (7.5ml), AcOH (0.75ml), H2O (3.7ml)을 넣고, 40-50도로 가온한다. Fe를 넣고, 60-70도에서 1.5시간 동안 교반한다. Celite 필터하여, Fe를 제거하고, 여액은 EA와 aq.NaHCO3를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4처리, 여과, 감압농축한 후, crude 상태로 다음반응 진행한다.
AcOH (4.7ml)에 녹인 후, 한시간 동안 교반 환류한다. 냉각 후, 감압 농축하여, Column chromatography로 정제한다.
3) 3step
5-(benzyloxy)-2-tert-butyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-f]quinoline (0.1g, 0.289mmol)를 methanol (5.7 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 20mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤 celite 필터한다. 여과액은 감압 농축한 뒤, Column chromatography로 정제한다.
4) 4step
2-tert-butyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-f]quinolin-5-ol (40mg, 0.157mmol)를 DMF (1.6ml)에 녹인 뒤 IBX (103mg, 0.172mmol)를 넣어준다. 실온에서 한시간 동안 교반한다. MC와 증류수를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 prep. TLC와 재결정으로 정제한다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)
실시예 15. [화합물 15의 합성] 2-neopentyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
Figure 112014127737488-pat00037

1) 1step
A (4-amino-1-naphthol hydrochloride, 5g, 25.56mmol)를 Pyridine (50 ml)에 넣은 뒤, 30 분 동안 실온에서 교반한다. 아이스배스를 데고, t-butylacetyl chloride (10.65 ml, 76.6 8mmol)를 dropwise한 후, 0도에서 2 시간 동안 교반시킨다. EA를 넣고 1M HCl 수용액으로 pH 6.5정도 맞추어 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude N-1은 silicagel column chromatography로 정제하여 N-1을 얻는다.
N-1: 5.26g (58%)
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 7.89( t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.82( d, J = 4.4Hz, 1H), 7.53( t, J = 3.8Hz, 2H), 7.37( s, 1H), 7.21 ( s, 1H), 2.62( s, 2H), 2.37( s, 2H), 1.20( s, 9H), 1.18( s, 9H)
2) 2step
N-1 (3 g, 8.44 mmol)를 Acetic anhydride (30 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산(1.15ml, 16.88mmol)을 넣고 0도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반응 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후, filter한다.
N-2: 1.84g (55%)
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 9.54( s, 1H), 8.26( dd, J =7.1Hz, 2.4Hz, 1H), 8.02( dd, J =6.9Hz, 2.2Hz, 1H), 7.80( s, 1H), 7.72-7.67( m, 2H), 2.74( s, 2H), 2.47( s,2H), 1.19( s, 9H), 1.12( s, 9H)
3) 3step
N-2 (1.7g, 4.25 mmol)를 methanol (50 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 170mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 23시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagel filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Ether)_crude N-3
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 7.71( t, J =7.1Hz, 2H), 7.42( t, J =7.7Hz, 1H), 7.23( t, J =7.7Hz, 1H), 6.91( s, 1H), 2.63( s, 2H), 2.45( s, 2H), 1.19( s, 18H)
4) 4step
Crude N-3 (1.78 g, 4.80 mmol)을 acetic acid (100 ml)에 넣은 뒤 24시간 동안 교반 환류시킨다. 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 최대한 Acetic acid를 제거한다. NaHCO3 포화 수용액을 넣어서 중화한 후, EA로 추출, MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 silicagel column chromatography로 정제하여 N-4를 얻는다.
N-4: solid_ 1.23g (72%)
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.41( d, J =8.0Hz, 1H), 7.92( d, J =8.4Hz, 1H), 7.62( t, J =7.1Hz, 1H), 7.49( t, J =7.1Hz, 1H), 7.41( s, 1H), 2.83( s, 2H), 2.67( s, 2H), 1.20( s, 9H), 1.06( s, 9H)
5) 5step
N-4 (1.92 g, 5.45 mmol)을 Methanol (16 ml)에 녹인 뒤 hydrazine hydrate (50~60%, 0.40 ml, 10.9 mmol)를 넣고 섭씨 40도에서 13 시간 동안 교반한다. 반응물은 실온으로 냉각한 뒤, 감압 농축한다. Crude N-5는 silicagel column chromatography로 정제한다.
N-5: 1.27g (92%)
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.26( t, J =9.0Hz, 2H), 7.53( t, J =7.2Hz, 1H), 7.39( t, J =7.7Hz, 1H), 6.99( s, 1H), 2.78( s, 2H), 1.05( s, 9H)
6) 6step
N-5 (1.27g, 4.99 mmol)를 DMF (50 ml)에 녹인 뒤 IBX (1.84 g, 2.95 mmol)를 넣어준다. 실온에서 한 시간 동안 교반한다. MC와 증류수를 넣은 후 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography와 재결정으로 정제한다.
N-6: 915mg (68%)
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.00( d, J =7.7Hz, 1H), 7.91( d, J =8.1Hz, 1H), 7.67( t, J =7.5Hz, 1H), 7.44( t, J =7.7Hz, 1H), 2.69( s, 2H), 1.05( s ,9H)
실시예 16. [화합물 16의 합성]
Figure 112014127737488-pat00038
플라스크에 아이스배스를 댄 후, H2SO4 (0.5 M, 4.16 ml)을 넣는다. 2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (500 mg, 2.081 mmol)을 portionwise한 후, 고르게 섞이게 stirring한다. 90% 질산을 넣고, 10 분 동안 교반한다. 반응물을 얼음물에 부은 후, NaHCO3로 중화하면, 주황색 solid가 생긴다. filter후, 위에 걸러진 solid는 물로 여러 번 씻어준다.
Orange solid: 577mg (97%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO 소량) δ 13.43 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4 Hz, , 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 17. [화합물 17의 합성]
Figure 112014127737488-pat00039
3 N HCl(2.7 ml)에 화합물 18(70 mg, 0.275 mmol)을 넣고, 실온에서 3분 동안 교반한다. 아이스배스를 데고, 물 0.5 ml에 NaNO2 (27 mg, 0.385 mmol)를 녹인 용액을 천천히 dropwise한다. 3 분동안 더 교반한 다음, CuCl2를 넣어준 후, 실온에서 18 시간 동안 교반한다. aq.NaHCO3를 넣어 중화한 후, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4처리, filter, 감압농축 후, prep TLC를 이용하여 분리한다.
Deep red: 6 mg (8%)
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.83-7.71 (m, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 18. [화합물 18의 합성]
Figure 112014127737488-pat00040
화합물 16 (570 mg, 2.0 mmol)를 methanol (20 ml), MC (10 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 114 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagel filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Ether/EA/Hex)
Indigo solid: 444mg (87%)
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.99 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 19. [화합물 19의 합성]
Figure 112014127737488-pat00041
화합물 18 (70 mg, 0.275 mmol)에 dry.CH2Cl2 (2.75 ml)를 넣고, Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol)과 Pyridine (2.75 ml)을 넣어준다. Ice bath를 대고, Ac2O (0.031 ml, 0.33 mmol)을 넣고, 실온에서 18시간 반응한다. 반응물은 감압 농축 후, MC와 증류수를 넣고, 추출한다. MC층은 MgSO4처리 후, silicagel filter한다. 여액은 감압 농축 후, EA/Hex으로 재결정하여 화합물 19을 얻는다.
(40 mg, 49%)
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 20. [화합물 20의 합성], 및 실시예 21. [화합물 21의 합성]
Figure 112014127737488-pat00042
화합물 18 (70 mg, 0.275 mmol)에 dry.CH2Cl2 (2.75 ml)를 넣고, Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol) . Ice bath를 대고, Cyclopropyl carbonyl chloride (0.031 ml, 0.33 mmol)을 넣고, 2시간 동안 반응한다. 반응물에 MC와 증류수를 넣고, 추출한다. MC층은 MgSO4처리 후, 감압 농축한다. Column chromatography로 정제한다. 화합물 20: 10 mg(11%), 화합물 21: 20 mg (19%)
화합물 20: 1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6소량) δ 13.06 (brs, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 3.18 -3.11 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.38(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
화합물 21: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
실시예 22. [화합물 22의 합성]
Figure 112014127737488-pat00043
Cornical tube에 HF-Pyridine (2 ml)을 넣고, 0 도에서 화합물 18 (100 mg, 0.392 mmol)를 넣어준 후, 15분 동안 교반한다. NaNO2 (38 mg, 0.549 mmol)을 넣고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 110 도에서 2 시간 동안 교반 한 후, 냉각하여 처리한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgSO4 처리, silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
59 mg (58%)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.82 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 23. [화합물 23의 합성]
Figure 112014127737488-pat00044
화합물 18(100 mg, 0.392 mmol)과 paraformaldehyde (26 mg, 0.86 mmol)를 MeOH에 녹인 후, 실온에서 15분 동안 교반한다. NaBH3CN (54 mg, 0.86 mmol)을 넣은 후, AcOH (0.5 ml)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgSO4 처리, silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
30 mg (27%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6소량) δ 12.82 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 7H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
실시예 24, 25, 26 [화합물 24, 25, 26의 합성]
Figure 112014127737488-pat00045
실시예 24 실시예 25 실시예 26
Ice bath에서 H2SO4를 차갑게 식힌 후, Compound 1 (1.76 g, 7.8 mmol)을 넣어 준다. HNO3 (90 %) (0.44 ml, 9.33 mmol)을 천천히 넣어준 후 30 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고 고체를 여과한다. 고체는 증류수와 EA로 씻어준다.
Orange solid 1.8 g (85 %)
실시예 24:1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.62 (br, s, 1H), 8.45-8.44 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.7 Hz, 3H)
Compound 2 를 EA (63 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.34g, 10 mol%)을 넣고 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다. Celite 필터 후 재결정으로 정제한다.
Indigo solid (quantitative yield)
실시예 25: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (br, s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H)
Cornical tube에 HF-Pyridine (2 ml)을 넣고, 0 도에서 화합물 18 (100 mg, 0.392 mmol)를 넣어준 후, 15 분 동안 교반한다. NaNO2 (38 mg, 0.549 mmol)을 넣고, 실온에서 15 분 동안 교반한다. 110 도에서 2 시간 동안 교반 한 후, 냉각하여 처리한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgSO4 처리, silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
59 mg (58%)
실시예 26: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6) δ 13.28 (brs, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 27. [화합물 27의 합성]
Figure 112014127737488-pat00046
1->2
Compound 1 (5-methoxyquinolin-8-amine, 4.5 g, 25.83 mmol)를 Methylene chloride (125 ml)에 녹인 후 Triethylamine(2.16 ml, 77.50 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한다. 반응물에 Pivaloyl chloride(2.9 ml, 31.00 mmol)를 천천히 넣어준 후 10 분간 교반 한다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 quenching한 후 유기층을 NaHCO3 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (6.05 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, N-H, 1H), 8.83-8.82 (dd, J = 4.2, 1.8Hz, 1H), 8.74-8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59-8.56 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.85-6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
2->3
Compound 2 (3.0 g, 11.61 mmol)을 Ac2O (240 ml)에 녹인 후, ice bath에서 20 분간 교반한다. 반응물에 HNO3(0.58 ml, 12.19mmol)를 천천히 넣어준다. Methanol로 quenching한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 MC로 최대한 녹인 후 short silica filter하고 MC로 씻어주어 Rf=0.3 spot을 제거해준다. 여과액을 감압 농축한 후 MC와 hexane으로 재결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.2 g, 34%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, N-H, 1H), 8.94-8.91 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.58-8.54 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.60-7.55 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
3->4
Compound 3 (1.0 g, 3.30 mmol)를 MeOH/MC(33 ml/33 ml)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.35 g, 0.165 mmol)을 넣어준다. 반응물을 degas 해준 후 H2 1기압을 가하여 상온에서 18h 교반한다. Celite filiter하여 Pd/C 제거한 후, short silica column chromatography하여 불순물 제거한 후 감압 농축하여 compound 4 (0.9 g, yield 99%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (br s, N-H, 1H), 8.71-8.69 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.37-8.33 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.13 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
4->5->6
Compound 4 (950 mg, 3.476 mmol)를 AcOH (70ml)에 녹인 후 12h reflux해준다. AcOH를 감압 농축하여 최대한 제거한다(crude compound 5). 농축된 반응물을 48% aq HBr(35ml)에 녹인 후, 12h reflux 해준다. 반응물을 Ice bath 이용하여 온도를 낮춰준 후 2N-NaOH 수용액으로 pH=7로 맞춰준다. 석출된 고체를 여과하고 물로 여러 번 씻어준다. 얻어낸 고체를 건조하여 compound 5 (710 mg, 84%, 2step yield)을 얻는다.
Compound 5 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (br s, N-H, 1H), 8.83 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41-7.36 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
Compound 6 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.86 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.69-8.66 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.40 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)
6->7
Compound 6 (700 mg, 2.9 mmol)를 DMF(60ml)에 녹인 후 Ice bath로 온도 낮춰주고 30 분간 교반한다. 반응물에 47% IBX(4.15g, 10.4 mmol)을 넣어주고 10 분간 교반한다. 반응물을 EA로 묽힌 후 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반응물을 EA와 Hexane으로 재결정 해주어 compound 7 (500 mg, 68%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.83 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.28-8.25 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.37-7.33 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)
실시예 28. [화합물 28의 합성]
Figure 112014127737488-pat00047
Ice bath에서 화합물 1 (0.1 g, 0.42 mmol)을 Pyridine (0.84 ml, 0.5 M)에 녹인다. Isobutyryl chloride (53 ul, 0.5 mmol)를 천천히 넣어준 후, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 41 mg (31 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 29. [화합물 29의 합성]
Figure 112014127737488-pat00048
SM(500 mg, 2.081 mmol)을 THF(0.2 M, 10 ml)에 녹인 후, TEA(0.44 ml, 3.121 mmol)와 Di-ter-butyldicarbonate(0.52 ml, 2.289 mmol), DMAP(50 mg)을 순서대로 넣고, 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 감압 증류 후, short column(Hex:EA=5:1)하여, 밝은 주황색 solid 594 mg(84%)을 얻었다.
실시예 30. [화합물 30의 합성]
Figure 112014127737488-pat00049
실시예 1
SM(300 mg, 1.249 mmol)에 ACN(6.2 ml, 0.2 M)과 K2CO3(518 mg, 3.747 mmol)를 넣고 실온에서 15 분 동안 교반한다. 그 후, PMB-Cl을 넣고, 15시간 동안 교반환류 한다. 반응물은 물을 넣은 후 EA로 추출한다. 분리한 유기층은 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과액은 감압 농축한다. Hex/EA로 재결정하여 주황색 solid 400 mg(89%)을 얻었다.
실시예 31. [화합물 31의 합성]
Figure 112014127737488-pat00050
실시예 1
Ice bath에서 화합물 1 (0.5 g, 2.08 mmol)을 CH3CN (10 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.9 g, 6.24 mmol)를 넣어준 후, 실온에서 10 분 동안 교반 시킨다. Benzyl chloroformate (0.36 ml, 1.2 mmol)을 넣어 준 후 21 시간 동안 환류 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 0.44 g (56 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.15 (m, 6H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 32. [화합물 32의 합성]
Figure 112014127737488-pat00051
실시예 1
SM(100 mg, 0.413 mmol)에 ACN(2 ml, 0.2 M)을 넣는다. K2CO3(172 mg, 1.248 mmol)과 Benzyl bromide(59 ul, 0.499 mmol)을 순서대로 넣고, 3 시간 동안 교반환류한다. EA와 물로 중화 후, 분리한 유기층은 MgSO4로 건조, 여과, 감압증류 후, silicagel filter 한다. 여액은 Ether로 재결정하여 얻는다. 110 mg(80%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 33. [화합물 33의 합성]
Figure 112014127737488-pat00052
실시예 1
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol)를 넣고, 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. 4-fluorobenzyl chloride (0.12 ml, 1.0 mmol)를 넣어 준 후, 4 시간 동안 환류 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다
.
Bright-orange solid 0.19 g (67 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.61-7.07 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 34. [화합물 34의 합성]
Figure 112014127737488-pat00053
실시예 1
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol)를 넣고, 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. 3-chlorobenzyl chloride (0.13 ml, 1.0 mmol)을 넣은 뒤, 4 시간 동안 환류 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 69 mg (23 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.04 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 35. [화합물 35의 합성]
Figure 112014127737488-pat00054
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol)를 넣고, 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. Iodomethane (65 ul, 1.0 mmol)을 넣은 뒤, 섭씨 80도 에서 2 시간 동안 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣고, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 0.13 g (62 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 36. [화합물 36의 합성]
Figure 112014127737488-pat00055
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol)를 넣고, 섭씨 80도에서 10 분 간 교반 시킨다. 반응 용액을 섭씨 40도로 냉각 시킨 뒤, ethyl bromide (75 ul, 1.0 mmol)을 넣고 다시 섭씨 80도에서 19 시간 더 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 64 mg (29 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 9H)
실시예 37. [화합물 37의 합성]
Figure 112014127737488-pat00056
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol)를 넣고, 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. Ethyl chloroformate (0.11 ml, 1.16 mmol)을 넣고, 30 분 동안 환류 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 67 mg (26 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 38, 39. [화합물 38, 39의 합성]
Figure 112014127737488-pat00057
실시예 38 실시예 39
실시예 38: 2-ethyl-3-methyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
실시예 39: 2-ethyl-1-methyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-ethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (700 mg, 3.097 mmol)을 CAN에 녹인다. K2CO3(1.28 g, 9.29 mmol)을 넣고, 실온에서 30 분동안 교반 후, MeI(0.27 ml, 4.33 mmol)을 넣고, 1 시간 동안 환류 교반한다. 반응물은 EA/H2O를 넣고, 추출한 후 유기층은 MgSO4를 넣어 건조, 여과, 감압 증류 한다. 마지막으로 short column 하여 화합물 얻는다. 실시예 38: 620 mg(83%), 실시예 39: 3 mg(4%)
실시예 38: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
실시예 39: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 40. [화합물 40의 합성]
Figure 112014127737488-pat00058
실시예 40: 2-ethyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-ethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (80 mg, 0.354 mmol)을 DMF (1.75 ml, 0.2 M)에 녹인 후, K2CO3 (98 mg, 0.708 mmol)을 넣어 30 분동안 교반한다. ICH2CF3 (0.35 ml, 1M) 를 넣고, 섭씨 120 도에서 16 시간 동안 반응 한다. 반응물은 EA/H2O를 넣고, 추출한 후 유기층은 MgSO4를 넣어 건조, 여과, 감압 증류 한다. 마지막으로 short column 후, prep TLC로 분리한다. 2 mg 얻음(2%)
실시예 40: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (brs, 1H), 7.73 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.17 (q, J = 6.9 hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 41, 42. [화합물 41, 42의 합성]
Figure 112014127737488-pat00059
실시예 41 실시예 42
실시예 41: 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
실시예 42: 2-ethyl-7-fluoro-1-methyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
화합물 26 (620 mg, 2.541 mmol)과 K2CO3 (1.05 g, 7.623 mmol)에 CAN을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. MeI(0.2 ml, 3.557 mmol)를 가한 후, 3 시간 40 분동안 교반 환류한다. Aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgSO4로 탈수 후, 여과, 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 실시예 41: 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione : 580mg(88%), 실시예 42: 2-ethyl-7-fluoro-1-methyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione: 10mg(2%)
실시예 41: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 42: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 43, 44, 45 [화합물 43, 44, 45의 합성]
Figure 112014127737488-pat00060
실시예 45 실시예 43 실시예 44
1step : 7-chloro-2-ethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione(화합물 45)
7-amino-2-ethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (1.65g, 6.846 mmol)에 1N HCl (68 ml, 0.1M)을 가한다. Ice bath를 댄 후, N2로 치환한다. NaNO2(661mg, 9.585 mmol)에 증류수 6.8 ml을 가한 용액을 상기 용액에 가해준 후, 10 분동안 교반한다. CuCl2(5.8 g, 34.23 mmol)에 증류수 3.4 ml을 가하여 녹인 용액을 상기 용액에 가한다. 반응물은 60oC에서 2 시간 동안 반응한다. EA를 넣어 추출한 유기층은 MgSO4로 탈수 후, 실리카겔로 여과, 감압 증류한다. 농축액은 EA/Hex으로 결정화 한 후, 여과하여 목적 화합물을 얻는다. 600mg(34%)
2step:
화합물 43: 7-chloro-2-ethyl-3-methyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione,
화합물 44: 7-chloro-2-ethyl-1-methyl-1H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
화합물 45 (100mg, 0.383mmol)과 K2CO3 (159 mg, 1.149 mmol)에 ACN을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. MeI(33 ul, 0.536 mmol)를 가한 후, 2 시간 동안 교반 환류한다. Aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgSO4로 탈수 후, 여과, 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 화합물 43: 80 mg(76%), 화합물 44: 4 mg(4%)
화합물 43: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
화합물 44: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
화합물 45: 1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO소량) δ 13.23 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예 46. [화합물 46의 합성]
Figure 112014127737488-pat00061
화합물 46: 3-benzyl-2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-h]quinoline-4,5-dione
2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-h]quinoline-4,5-dione (100 mg, 0.392 mmol)과 K2CO3 (163 mg, 1.176 mmol)에 DMF(3.9 ml, 0.1 M)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. Benzyl bromide(56 ul, 0.47 mmol)를 가한 후, 90oC에서 2 시간동안 반응한다. Aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgSO4로 탈수 후, 여과, 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 7mg(5%)
화합물 46: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (dd, J = 5.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
실시예 47. [화합물 47의 합성]
Figure 112014127737488-pat00062
화합물 25
화합물 25 (0.2 g, 0.83 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (89 ul, 0.83 mmol)을 MeOH (8.5 ml)에 녹인 뒤, 실온에서 30 분 간 교반 시킨다. NaBH3CN (62.5 mg, 0.995 mmol)을 넣고, 5 분 더 교반 시킨 후, AcOH (1.3 ml, 0.65 M)를 넣어 준다. 반응 용액은 같은 온도에서 5 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고. NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Indigo solid 0.135 g (47 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 48, 49. [화합물 48, 49의 합성]
Figure 112014127737488-pat00063
실시예 49 실시예 48
3번 화합물
2-(phenylamino)acetic acid (2 g, 13.23 mmol)에 아세톤과 물을 1:1의 비율로 11 ml 조제하여 가한다. 교반하면서 Et3N (5.76 ml, 41.01 mmol)과 (Boc)2O (8.7 g, 39.69 mmol)를 가한다. 상기 반응물은 실온에서 19 시간 동안 반응한다. EA를 가한 후, EA층은 분리하여 버리고, 수층에 1N HCl을 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4를 가해 탈수 후, silicagel filter 한다. 마지막으로 MC/MeOH을 10:1의 비율로 washing 하여 목적 화합물을 얻는다. 2.48 g(75%)
4번 화합물
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen-1-amine (400 mg, 1.359 mmol)에 EtOH (6.7 ml, 0.2 M)과 THF (6.7 ml, 0.2 M)을 가한 후, PtO2를 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, filter한다. 한쪽에서는 2-(tert-butoxycarbonyl(phenyl)amino)acetic acid(3번, 444 mg, 1.767 mmol), DMF(2 ml), HATU (723 mg, 1.903 mmol)을 넣고 실온에서 10 분동안 교반한다. Filter된 여액에 교반된 acid moiety를 넣고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물에 aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4를 넣어 탈수하고, 여과, 감압증류한 후, column 하여 목적화합물을 얻는다. 253 mg (37%)
5번 화합물
tert-butyl 2-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen-1-ylamino)-2-oxoethyl(phenyl)carbamate (253 mg, 0.509 mmol)에 AcOH(6.4 ml, 0.08 M)을 가한 후, 80oC에서 1시간 동안 반응한다. 반응종료 후, 감압증류하여 AcOH를 제거한 후, aq.NaHCO3를 넣어 중화한다. MC를 가하여 추출한 후, MC층은 MgSO4를 넣어, 탈수하고, 여과한 후, 감압 증류한다. Hex/EA로 재결정하여 목적화합물 150 mg(62%)을 얻는다.
6번 화합물
tert-butyl (5-(benzyloxy)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-yl)methyl(phenyl)carbamate (50 mg, 0.132 mmol)에 ETOH(2 ml)과 MC(2 ml)을 가한 후, Pd(OH)2 10 mg을 가한다. Degassing 후, H2로 치환하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. Celite filter 후, 여액은 감압 증류, column 하여 화합물을 얻는다. 42 mg (82%)
실시예 48
tert-butyl (5-hydroxy-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-yl)methyl(phenyl)carbamate (40mg, 0.103 mmol)에 DMF(1 ml, 0.1 M)을 가한 후, IBX (67 mg, 0.113 mmol)을 가하고 실온에서 30 분 동안 교반한다. Aq.NaHCO3를 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, prep TLC로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 11 mg(27%)
실시예 48: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)
실시예 49
실시예 48 (70 mg, 0.174 mmol)에 TFA (2 ml, 0.09 M)을 가한 후, 50oC에서 20 분간 반응한다. Aq.NaHCO3를 넣어 중화한 후, MC로 추출한다. MC층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류 후, silica filter하여 목적화합물을 얻는다. 14 mg(27%)
실시예 49: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
실시예 50. [화합물 50의 합성]
Figure 112014127737488-pat00064
Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), PtO2 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.2 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, 1.09 mmol)를 DMF (5.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반응 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다. NaHCO3 포화 수용액과 NaCl 포화 수용액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.29 g (50 %)
Compound 3 (0.29 g, 0.67 mmol)을 AcOH (9.6 ml)에 녹인 뒤, 30 분 간 환류 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.25 g (89 %)
Compound 4 (0.24 g, 0.58 mmol)를 MeOH (6 ml)과 MC (3 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)2 (20 wt%) (24 mg, 10 wt%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.18 g (95 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.16 g, 0.5 mmol)를 DMF (10 ml)에 녹인 후, IBX (0.35 g, 0.6 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 0.11 g (68 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.88 (br, s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
실시예 51. [화합물 51의 합성]
Figure 112014127737488-pat00065
methyl 2-(methyl(phenyl)amino)acetate
2-(phenylamino)acetic acid (1.5 g, 9.923 mmol)에 DMF (50 ml, 0.2 M)을 가하고, K2CO3 (4.1 g, 29.769 mmol) 과 MeI (1.36 ml, 21.831 mmol)을 순서대로 넣는다. 상기 반응물은 60oC에서 3 시간 동안 교반한다. 증류수를 가하고, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류한다. column하여 목적화합물을 얻는다. 1.5 g(84%)
2-(methyl(phenyl)amino)acetic acid
NaOH (1 g, 25.11 mmol)에 H2O (10 ml, 0.8 M)을 넣어 교반한 용액을 methyl 2-(methyl(phenyl)amino)acetate (1.5 g, 8.37 mmol)에 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 증류수와 EA를 가하여 EA은 제거하고, 물층에 3N HCl을 넣어 pH 2를 맞춘다. EA를 다시 부어 추출한 후, EA층은 MgSO4를 넣어 추출, 여과, 감압 증류하고, short column 하여 목적화합물을 얻는다. 740 mg(54%)
N-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen-1-yl)-2-(methyl(phenyl)amino)acetamide
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen-1-amine (400 mg, 1.359 mmol)에 THF (3 ml, 0.5 M)을 가한 후, PtO2(26 mg)를 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, filter한다. 한쪽에서는 2-(methyl(phenyl)amino)acetic acid (187 mg, 1.133 mmol), DMF(6 ml), HATU (430 mg, 1.133 mmol)을 넣고 실온에서 10 분 동안 교반한다. Filter된 여액에 교반한 acid moiety를 넣고, DIPEA (0.39 ml, 2.266 mmol)를 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물에 aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4를 넣어 탈수하고, 여과, 감압 증류한 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 257 mg (55%)
2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol
N-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen-1-yl)-2-(methyl(phenyl)amino)acetamide (240 mg, 0.583 mmol)에 AcOH (10 ml)을 가하고, 90oC에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물은 감압 증류 후, aq.NaHCO3를 넣어 중화하고, EA를 부어 추출한다. EA층은 MgSO4를 넣어 탈수하고, 여과, 감압 증류한다. 농축액에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. Celit 여과 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 180 mg(95%)
화합물 51: 2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol (180 mg, 0.593 mmol)에 DMF(5.9 ml, 0.1 M)을 가한 후, IBX (354 mg, 0.652 mmol)을 가하고 실온에서 16 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3를 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, Hex/EA로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 60 mg(32%)
화합물 51: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)
실시예 52, 53. [화합물 52, 53의 합성]
Figure 112014127737488-pat00066
Compound 1 (4-fluoro-2-methylaniline, 1 g, 7.99 mmol)을 CH3CN (8 ml)에 녹인 후, DIPEA (2.85 ml, 16.38 mmol)를 넣어 준다. 섭씨 60도로 가열한 후, Compound 2 (Methylbromoacetate, 0.76 ml, 7.99 mmol)를 넣어 준다. 같은 온도에서 4 시간 동안 교반, 감압 여과한 뒤 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다.
Orange liquid 1.41 g (89 %)
Compound 2 (1.3 g, 6.59 mmol)에 10 wt% NaOH (0.4 g/4 ml) 수용액을 넣는다. 반응 용액은 섭씨 70도로 가열한 뒤, 같은 온도에서 2 시간 동안 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, 1M HCl 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 1.03 g (85 %)
Ice bath에서 Compound 4 (0.9 g, 4.91 mmol)를 Acetone-H2O (8.2 ml, 1:1)에 녹인 뒤, Et3N (2.2 ml, 15.23 mmol)을 넣어 준다. 같은 온도에서 Boc2O (3.4 ml, 14.74 mmol)을 넣어 준 뒤, 실온에서 22.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액에 증류수와 EA를 넣고, 물 층을 여러 번 씻어준다. 물 층에 1M HCl 수용액을 넣어 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
White solid 1.24 g (89 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br, s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.58 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.25(d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
Figure 112014127737488-pat00067
실시예 53 실시예 52
Compound 6 (0.3 g, 1.02 mmol), PtO2 (20 mg)을 THF (2 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. Compound 5 (0.375 g, 1.325 mmol), HATU (0.504 g, 1.325 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 6 의 용액을 Celite filter 한다. 반응 용액에 DIPEA (0.36 ml, 2.04 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. NaHCO3 포화 수용액과 NaCl 포화 수용액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 정제한다.
White solid 0.19 g (35 %)
Compound 7 (0.24 g, 0.453 mmol)을 AcOH (6.5 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 80도에서 30 분 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.19 g (82 %)
Compound 8 (0.19 g, 0.0.37 mmol)를 MeOH (3.7ml)과 MC (3.7 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)2 (20 wt%) (19 mg)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.146 g (94 %)
Ice bath에서 Compound 9 (0.14 g, 0.335 mmol)를 DMF (6.7 ml)에 녹인 후, IBX (0.24 g, 0.402 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1.5 시간 동안 반응 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 95.4 mg (65 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.59 (br, s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69 (br, s, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.28 (s, 9H)
Compound 10 (62.9 mg, 0.144 mmol)을 TFA (2 ml)에 녹인 뒤 10 분 간 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Red-brown solid 41.1 mg (85 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.47 (br, s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.44(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
실시예 54. [화합물 54의 합성]
Figure 112014127737488-pat00068

Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), PtO2 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.18 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, 1.09 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter 한다. 반응 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. NaCl 포화 수용액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.24 g (43 %)
Compound 3 (0.23 g, 0.55 mmol)을 AcOH (11 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 80도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 다시 MeOH (5.5ml)과 MC (5.5 ml, 0.1 M)에 녹인다. 반응 용액에 Pd(OH)2 (20 wt%) (39 mg, 10 mol%)를 넣고, 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.11 g (66 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.105 g, 0.344 mmol)를 DMF (7 ml)에 녹인 후, IBX (0.25 g, 0.412 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2.5 시간 동안 반응 후, Ice에 반응 용액을 쏟는다. NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Brown solid 80.1 mg (73 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H)
실시예 55, 56, 57, 58. [화합물 55, 56, 57, 58의 합성]
Figure 112014127737488-pat00069
화합물 55: 3-(3-chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
화합물 1 (500 mg, 2.08 mmol)에 DMF (21 ml, 0.1 M)을 가하고, K2CO3 (431 mg, 3.12 mmol)와 1-bromo-3-chloropropane (226 ul, 2.289 mmol)을 순서대로 넣는다. 반응물은 실온에서 20시간 동안 교반한다. 증류수를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, Hex/EA로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 377 mg(57%)
화합물 55: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
화합물 56: 3-(3-(dimethylamino)propyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
3-(3-chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (90 mg, 0.284 mmol)에 DMF(1.3 ml)를 가하고, KI(46 mg, 0.28 mmol)를 넣어 실온에서 20분 동안 교반한다. Dimethylamine hydrochloride (28 mg, 0.34 mmol)과 K2CO3 (118 mg, 0.852 mmol)을 순서대로 넣고, 50oC에서 15 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, short column하여 목적화합물을 얻는다. 16 mg(17%)
화합물 56: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.25 (m, 7H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
화합물 57: 2-isopropyl-3-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
3-(3-chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (90 mg, 0.284 mmol)에 DMF (1.3 ml)를 가하고, KI(46 mg, 0.28 mmol)를 넣어 실온에서 20분 동안 교반한다. pyrrolidine (28 ul, 0.34 mmol)과 K2CO3 (77 mg, 0.5 6mmol)을 순서대로 넣고, 50oC에서 15시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, short column하여 목적화합물을 얻는다. 26 mg(26%)
화합물 57: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
화합물 58: 2-isopropyl-3-(3-morpholinopropyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
3-(3-chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione (80 mg, 0.253 mmol)에 DMF(1 ml)를 가하고, KI(42 mg, 0.253 mmol)를 넣어 실온에서 20 분 동안 교반한다. Morpholine (27 ul, 0.30 4mmol)과 K2CO3 (70 mg, 0.506 mmol)을 순서대로 넣고, 50oC에서 15 시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, short column하여 목적화합물을 얻는다. 26 mg(28%)
화합물 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 59. [화합물 59의 합성]
Figure 112014127737488-pat00070

Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), PtO2 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.11 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, 1.09 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter 한다. 반응 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 5 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, 증류수와 EA를 넣어 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.24 g (52 %)
Compound 3 (0.23 g, 0.645 mmol)을 AcOH (13 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 80도에서 2 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후 재결정으로 정제한다.
White solid 76.1 mg (36 %)
Compound 4 (71.4 mg, 0.215 mmol)를 MeOH (2 ml)과 MC (2 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)2 (20 wt%) (15 mg, 10 mol%)를 넣어 준다.수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter (EA)한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 49.2 mg (95 %)
Ice bath에서 Compound 5 (45 mg, 0.19 mmol)를 DMF (2 ml)에 녹인 후, IBX (0.14 g, 0.22 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2 시간 동안 반응 후, Ice에 반응 용액을 쏟는다. 증류수 EA를 넣고, 1M HCl로 pH를 2 정도로 맞춘 뒤 물 층을 여러 번 씻어준다. 분리한 물 층은 감압 여과 후, EA로 다시 씻어준다. Silica filter 후 Compound 6 (red-brown solid)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 3.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
실시예 60. [화합물 60의 합성]
Figure 112014127737488-pat00071

Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 1.5 g, 8.29 mmol)을 MeCN (22 ml)에 녹인다. K2CO3 (3.5 g, 24.86 mmol)을 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. dimethylamine solution (40 wt% in H2O) (3 ml, 24.86 mmol)을 넣고, 실온에서 17.5 시간 동안 교반 시킨다. 1N NaOH 수용액 (22 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반응 용액에 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
Colorless oil 0.397 g (33 %)
Compound 2 (0.375 g, 2.58 mmol)에 10 wt% NaOH (0.15 g/1.5 ml) 수용액을 넣고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, 1M HCl 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 물 층을 여러 번 씻어준 뒤, 분리한 물 층은 감압 농축한다. 농축 액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다
.
White solid (quantitative)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 2.74 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
Figure 112014127737488-pat00072

Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), PtO2 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 3 (0.21 g, 1.7 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml, 0.2 M)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반응 용액에 DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 간 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리한다.
Brown crystal 0.27 g (44 %)
Compound 5 (0.26 g, 0.72 mmol)을 AcOH (14 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리한다.
White solid 0.17 g (70 %)
Compound 6 (0.17 g, 0.484 mmol)를 MeOH (2.4 ml)과 MC (2.4 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.1 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter (EA)한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 0.11 g (90 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.1 g, 0.397 mmol)를 DMF (8 ml)에 녹인 후, IBX (0.28 g, 0.476 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반응 후, NaHCO3 포화 수용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 36.6 mg (34 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H) 2.33 (s, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LC-MS m/z 270.0 (M+1)
실시예 61. [화합물 61의 합성]
Figure 112014127737488-pat00073

Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 1.5 g, 8.29 mmol)을 MeCN (22 ml)에 녹인다. K2CO3 (3.5 g, 24.86 mmol)를 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. morpholine (2.2 ml, 24.86 mmol)을 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반 시킨다. 1N NaOH 수용액 (22 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반응 용액에 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
Colorless oil 1.09 g (70 %)
Ice bath에서 Compound 2 (1.062 g, 5.67 mmol)에 10 wt% NaOH (0.34 g/3.4 ml) 수용액을 넣고, 실온에서 3 시간 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, 4M HCl 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 물 층을 여러 번 씻어준 뒤, 분리한 물 층은 감압 농축한다. 농축액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다.
Ivory solid (quantitative)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H) 3.96-3.87 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
Figure 112014127737488-pat00074

Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), PtO2 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다. Compound 3 (0.27 g, 1.7 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 간 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리한다.
Ivory crystal 0.502 g (73 %)
Compound 5 (0.49 g, 1.21 mmol)을 AcOH (24 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정한다.
White solid 0.33 g (70 %)
Compound 6 (0.32 g, 0.83 mmol)를 MeOH (4 ml)과 MC (4 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.18 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 0.23 g (95 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.11 g, 0.37 mmol)을 DMF (7.5 ml)에 녹인 후, IBX (0.26 g, 0.44 mmol)를 넣어준다. 실온에서 30 분 동안 반응 후, NaHCO3 포화 수용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Red solid 46 mg (40 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS m/z 312.0 (M+1)
실시예 62. [화합물 62의 합성]
Figure 112014127737488-pat00075
5-(benzyloxy)-1H-naphtho[2,1-d]imidazol-2(3H)-one
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen-1-amine (1.2 g, 4.078 mmol)에 THF (14 ml, 0.3M)을 가한 후, PtO2(84 mg)를 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, filter한다. 여액에 CDI (528 mg, 3.26 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응물에 aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4를 넣어 탈수하고, 여과, 감압 증류한 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 613 mg (52%)
5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole
5-(benzyloxy)-1H-naphtho[2,1-d]imidazol-2(3H)-one (677 mg, 2.33 mmol)과 POCl3 (9 ml, 0.25M)을 가한 후, 140oC에서 18시간 동안 교반한다. 감압 증류하여 POCl3를 제거 한 후, aq.NaHCO3를 넣고, EA를 부어 추출한다. EA층은 Na2SO4로 탈수, silica filter, 감압 증류 한 후, Hex/EA로 재결정 하여 목적 화합물을 얻는다. 618 mg(86%)
5-(benzyloxy)-N,N-dimethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-amine
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), dimethylamine (in H2O) (1.5 ml), EtOH (1.5 ml)을 넣은 후, 130oC에서 41 시간 동안 반응한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, short column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 55 mg (53%)
2-(dimethylamino)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-N,N-dimethyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-amine (55 mg, 0.173 mmol)에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (10 mg)을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증류하고, 다시 silicagel 여과 후 목적 화합물을 얻는다. 22 mg(56%)
화합물 62: 2-(dimethylamino)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-(dimethylamino)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol (22 mg, 0.097 mmol)에 DMF(1 ml, 0.1M)을 가한 후, IBX (63 mg, 0.106 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHCO3을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, prep TLC로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 12 mg(51%)
화합물 62: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
실시예 63. [화합물 63의 합성]
Figure 112014127737488-pat00076
5-(benzyloxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (1 ml), EtOH (2 ml)을 넣은 후, 130oC에서 41시간 동안 반응한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, short column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 88 mg (79%)
2-(pyrrolidin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (80 mg, 0.233 mmol)에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (10 mg)을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증류하고, 다시 silicagel 여과 후 목적 화합물을 얻는다. 55 mg(93%)
화합물 63: 2-(pyrrolidin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-(pyrrolidin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol (47 mg, 0.186 mmol)에 DMF(2 ml, 0.1M)을 가한 후, IBX (66 mg, 0.1 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHCO3을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 23.1 mg(46%)
화합물 63: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H)
실시예 64, 66, 72. [화합물 64, 66, 72의 합성]
Figure 112014127737488-pat00077
화합물2번: 실시예 64
화합물3번: 실시예 66
화합물4번: 실시예 72
Compound 1 (화합물 1, 2 g, 8.32 mmol)을 DMF (83 ml)에 녹인 뒤, K2CO3 (1.73 g, 12.49 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. 1-bromo-2-chloroethane (0.76 ml, 9.16 mmol)을 넣고 같은 온도에서 29 시간 동안 더 교반 시킨다. NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 분리한다.
Red solid 0.55 g (22 %)
화합물 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Compound 2 (0.1 g, 0.33 mmol)를 DMF (3.3 ml)에 녹인다. K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol), KI (8 mg), Morpholine (0.142 ml, 3.3 mmol)을 넣고, 섭씨 80도로 가열한다. 같은 온도에서 24 시간 동안 교반 시킨다. 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 PLC로 분리한다.
Orange solid 10 mg (17 %)
화합물 66: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Compound 2 (80 mg, 0.264 mmol), KI (4.5 mg, 0.026 mmol)을 DMF (2.5 ml)에 녹인 뒤 10 분 간 교반 시킨다. dimethylamine solution (40 wt% in H2O) (0.14 ml, 2.64 mmol)을 넣고 섭씨 80도에서 20 시간 동안 가열한다. 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 PLC로 분리한다.
Orange solid 22.8 mg (28 %)
화합물 72: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 65. [화합물 65의 합성]
Figure 112014127737488-pat00078

Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 2 g, 11.05 mmol)을 MeCN (30 ml)에 녹인다. K2CO3 (4.6 g, 33.14 mmol)을 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시키면서 Pyrrolidine (2.8 ml, 33.14 mmol)을 넣어 준다. 실온에서 22 시간 동안 교반 시킨 후, 1N NaOH 수용액 (30 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반응 용액에 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
Colorless oil 1.67 g (88 %)
Ice bath에서 Compound 2 (1.5 g, 8.76 mmol)에 10 wt% NaOH (0.52 g/5.2 ml) 수용액을 넣는다. 반응 용액은 실온에서 3 시간 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, 4M HCl 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 물 층을 여러 번 씻어준 뒤, 분리한 물 층은 감압 농축한다. 농축액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다.
Ivory solid (quantitative)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.99 (br, s, 1H), 4.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H) 3.74-3.13 (m, 4H), 1.91 (s, 4H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
Figure 112014127737488-pat00079

Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), PtO2 (48 mg, 10 mol%)을 THF (8.5 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반 시킨다. Compound 3 (0.19 g, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반응 용액에 DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후 감압 농축한다. 농축 액을 AcOH (34 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
White solid 0.21 g (34 %)
Compound 6 (0.21 g, 0.56 mmol)을 MeOH (3 ml)과 MC (3 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.12 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 0.14 g (88 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.126 g, 0.45 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후, IBX (0.32 g, 0.54 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1.5 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, PLC로 분리 한다.
Red-brown solid 61.6 mg (46 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5, 7.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 67. [화합물 67의 합성]
Figure 112014127737488-pat00080
4-(5-(benzyloxy)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-yl)morpholine
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (1 ml), EtOH (2 ml)을 넣은 후, 130oC에서 72 시간 동안 반응한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, short column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 96 mg (82%)
2-morpholino-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
4-(5-(benzyloxy)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-2-yl)morpholine(90 mg, 0.25 mmol)에 MeOH (2.5 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (18 mg)을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증류하고, DMF(2.5 ml, 0.1M)을 가한 후, IBX (74 mg, 0.1 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHCO3을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 18 mg(25%)
화합물 67: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 4H)
실시예 68. [화합물 68의 합성]
Figure 112014127737488-pat00081
화합물 68: 3-(2-hydroxyethyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
화합물 1 (3g, 12.486 mmol)에 DMF (62 ml, 0.2M)을 가한 후, K2CO3 (3.45 g, 24.973 mmol), KI (2.07g, 12.486 mmol), Bromoethanol (1.8 ml, 24.97 mmol)을 순서대로 넣고, 90oC에서 2days 동안 교반한다.
증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 841 mg (24%)
화합물 68: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 69. [화합물 69의 합성]
Figure 112014127737488-pat00082
화합물 1 (500 mg, 2.08 mmol)에 DMF (20 ml, 0.1M)을 가하고 K2CO3 (575 mg, 4.16 mmol)과 Dibromomethane (173 ul, 2.479 mmol)를 넣어 50oC에서 5 시간 동안 반응한다. Aq.NaHCO3와 EA를 부어 추출한 후, MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류 후, column 하여 목적 화합물을 얻는다. 100 mg(20%)
화합물 69: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 12H)
실시예 70. [화합물 70의 합성]
Figure 112014127737488-pat00083
2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (80 mg, 0.259 mmol)에 EtOH (1 ml)을 넣고, cHCl (1 ml)을 가한다. 반응은 2.5시간 동안 교반 환류한다. Aq.NaHCO3를 넣어 중화시킨 후, EA로 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 35 mg (62%)
2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol (35 mg, 0.16 mmol)에 DMF (1.6 ml, 0.1M)을 넣은 후, IBX (105 mg, 0.177 mmol)을 넣어 2시간 동안 교반한다. Aq.NaHCO3와 EA를 부어 추출한 후, Na2SO4로 탈수, 여과, 감압 증류 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 13 mg(35%)
화합물 70: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
실시예 71, 74. [화합물 71, 74의 합성]
Figure 112014127737488-pat00084
실시예 71 실시예 74
Compound 1 (1 g, 6.4 mmol), PtO2 (0.1 g, 10 mol%)을 THF (34 ml, 0.1 M)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. Celite filter (MC 50 ml) 후, 감압 농축한다. Ice bath에서 다시 AcOH (17 ml)에 녹이고, Tetraethoxymethane (0.9 ml, 4.08 mmol)을 넣어 준다. 실온에서 30 분 간 교반 시킨 후, Ice에 반응 용액을 쏟고 녹지 않는 고체를 여과한다.
Khaki solid 0.67 g (62 %)
Compound 2 (0.67 g, 0.2.1 mmol)를 MeOH (10 ml)과 DCM (10 ml)에 녹인다. 5 % Pd/C (0.44 g, 10 mol%)를 넣고, 수소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반 시킨다. Celite filter 후 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Dark-brown solid 0.39 g (82 %)
Icebath에서 Compound 3 (0.38 g, 1.67 mmol)를 DMF (11 ml)에 녹인 후, IBX (1.2 g, 2.01 mmol)를 넣어준다. 실온에서 16 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Brown solid 0.15 g (38 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.9Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)
Compound 4 (50 mg, 0.21 mmol)를 CH3CN (4 ml)에 녹인다. K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol)를 넣고, 10 분 간 교반 시킨다. Iodomethane (18ul, 0.29 mmol)을 넣고 섭씨 80도로 가열한 뒤 1 시간 동안 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)
실시예 73. [화합물 73의 합성]
Figure 112014127737488-pat00085

Compound 1 (2 g, 6.8 mmol), PtO2 (0.15 g, 10 mol%)을 THF (68 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.59 ml, 6.12 mmol), HATU (2.3 g, 6.12 mmol)를 DMF (34 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 50 ml)한다. DIPEA (3.5 ml, 20.39 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (68 ml)에 다시 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 1.6 g (68 %)
Compound 4 (1.6 g, 4.65 mmol)를 MeOH (25 ml)과 DCM (25 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.99 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 1.06 g (90 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.157 g, 0.62 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹인 후, IBX (0.44 g, 0.74 mmol)를 넣어준다. 실온에서 24 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Red-brown solid 0.116 g (70 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.2Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H)
실시예 75. [화합물 75의 합성]
Figure 112014127737488-pat00086
5-(benzyloxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (1ml), EtOH (1 ml)을 넣은 후, 130oC에서 48 시간 동안 반응한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, short column 하여 목적 화합물을 얻는다. 150 mg (90%)
2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole-4,5-dione
5-(benzyloxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (150 mg, 0.403 mmol)에 MeOH (4 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (20 mg)을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증류하고, DMF(2 ml, 0.2 M)을 가한 후, IBX (120 mg, 0.2 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHCO3을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 20mg(17%)
화합물 75: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.0-3.89 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
실시예 76. [화합물 76의 합성]
Figure 112014127737488-pat00087

Compound 1 (0.5 g, 1.7 mmol), PtO2 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.14 g, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 10 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (34 ml)에 다시 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.28 g (50 %)
Compound 4 (0.27 g, 0.82 mmol)를 MeOH (5.5 ml)과 DCM (5.5 ml), THF (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.17 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 24 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.17 g (86 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.1 g, 0.413 mmol)를 DMF (8 ml)에 녹인 후, IBX (0.3 g, 0.495 mmol)를 넣어준다. 실온에서 4.5 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 물 층을 다시 EA로 추출한다. 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Bright-brown solid 36.1 m g (34 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.52 (br, s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (br, s, 1H), 1.80 (s, 6H)
실시예 77. [화합물 77의 합성]
Figure 112014127737488-pat00088

Compound 1 (0.5 g, 1.7 mmol), PtO2 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.17 ml, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 30 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (34 ml)에 다시 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography 로 분리 후 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 70.6 mg (12 %)
Compound 4 (66.7 mg, 0.194 mmol)를 MeOH (2 ml)과 DCM (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (41 mg, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한다. Ice bath에서 농축 액을 DMF (4 ml)에 녹인 후, IBX (0.14 g, 0.232 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, PLC로 정제한다.
Red solid 22.5 m g (43 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.2Hz, 6H)
실시예 78. [화합물 78의 합성]
Figure 112014127737488-pat00089
1->2
둥근 바닥 플라스크에 Compound 1(0.15 g, 0.5 mmol)을 MC(2.5 mL)에 녹여주고, Triethylamine(0.03 mL, 2.0 mmol)을 넣는다. 10 분간 교반한 뒤. 2-phenoxyacetyl chloride(1.5 mmol)을 천천히 가한다. 3시간 교반 후에 NaHCO3수용액으로 quenching한다. MC로 여러 번 추출한 후 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정하여 Compound 2(0.15g, 71%)을 얻는다.
2->3
둥근 바닥 플라스크에 Compound 2 (0.5 mmol)를 MeOH(0.2 M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05 mol %)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, 농축한다. 농축된 반응물에 AcOH(5 mL)을 넣고 5시간 reflux한다. 반응물을 감압 농축한 후, EA (20 mL)을 넣고, NaHCO3수용액으로3번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한 후, silica column chromatography 정제하여 crude-compound 3를 얻는다.
3->4
Compound 3(0.3mmol)을 DMF (0.1M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.36 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHCO3수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. silicagel column chromatography로 정제하여 compound 4(1.1 mg, 2step yield 1%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 79. [화합물 79의 합성]
Figure 112014127737488-pat00090
1->2
둥근 바닥 플라스크에 Compound 1(1.47 g, 5.0 mmol)을 MC(25 mL)에 녹여주고, Triethylamine(2.81 mL, 20 mmol)을 넣는다. 10 분간 교반한 뒤. 2-(4-fluorophenoxy)acetyl chloride(15 mmol)을 천천히 가한다. 3시간 교반 후에 NaHCO3수용액으로 quenching한다. MC로 여러 번 추출한 후 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. silicagel column chromatography로 정제하여 Compound 2(2.0g, 90%)을 얻는다.
2->3
둥근 바닥 플라스크에 Compound 2 (2.0 g, 4.48 mmol)를 MeOH(0.2 M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05 mol %)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, 농축한다. 농축된 반응물에 AcOH(20 mL)을 넣고 5시간 reflux한다. 반응물을 감압 농축한 후, EA (20 mL)을 넣고, NaHCO3수용액으로3번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한 후, EA/HX으로 재결정 하여 compound 3(0.57 g, 41 %)를 얻는다.
3->4
Compound 3(0.57 g, 1.85 mmol)을 DMF (0.05M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.32 g, 2.22 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHCO3수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. silicagel column chromatography로 정제하여 compound 4(25 mg, 5%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54(br, 1H), 8.11-8.06(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.52-7.42(m, 1H), 7.07-6.93(m, 4H), 5.27 (s, 2H)
실시예 80. [화합물 80의 합성]
Figure 112014127737488-pat00091
Compound 1(19 mg, 0.059 mmol)을 DMF (0.1 M)에 녹인다. 반응물에 K2CO3(24 mg, 0.177 mmol)을 넣어준 후 20분간 교반한다. 반응물에 CH3I(12 mg, 0.083 mmol)을 가하고, 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반응이 진행된 것을 확인 후 물(20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3번 추출한 후에 분리된 EA층을 물(20 mL)로 3번 씻어준다. 분리한 EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정하여 compound 2(7.9mg, 40 %) 를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.03(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.97-7.94(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.66-7.60(td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.44-7.38(td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.05-6.97(m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)
실시예 82. [화합물 82의 합성]
Figure 112014127737488-pat00092
4번 화합물: 5-(benzyloxy)-2-(1,1-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen-1-amine (300 mg, 1.019 mmol)에 THF (2 ml, 0.5M)을 가한 후, PtO2(20 mg)를 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, filter한다. 한쪽에서는 2,2-Difluoropropionic acid (146 mg, 1.325 mmol), DMF(6 ml), HATU (504 mg, 1.325 mmol)을 넣고 실온에서 10 분동안 교반한다. Filter된 여액에 교반한 acid moiety를 넣고, DIPEA (0.36 ml, 2.038 mmol)를 가한 후, 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. SM이 사라지면, AcOH (11 ml, 0.1M)을 붓고, 90oC에서 1 시간 동안 반응한다. 반응물에 aq.NaHCO3를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgSO4를 넣어 탈수하고, 여과, 감압증류한 후, column 하여 목적화합물을 얻는다. 182 mg (53%)
5번 화합물: 2-(1,1-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-2-(1,1-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazole (100 mg, 0.3 mmol)에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. Celit 여과 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다. 59 mg(80%)
화합물 82
2-(1,1-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,1-d]imidazol-5-ol (30 mg, 0.12 mmol)에 DMF(1.2 ml, 0.1M)을 가한 후, IBX (78 mg, 0.132 mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 1N HCl을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgSO4로 탈수, 여과, 감압 증류하고, prep TLC로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 21 mg(67%)
화합물 82: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 18.9Hz, 2H)
실시예 81, 83, 84, 85, 86 88, 89. [화합물 81, 83, 84, 85, 86 88, 89, 90의 합성]
Figure 112014127737488-pat00093

실험방법
Compound 1(1.0 mmol)을 DMF (0.2M)에 녹인다. 반응물에 K2CO3(1.5 mmol), KI(0.01 mmol)을 넣어준 후 20분간 교반한다. 반응물에 R3X(1.2 mmol)을 가하고, 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반응이 진행된 것을 확인 후 물(20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3번 추출한 후에 분리된 EA층을 물(20 mL)로 3번 씻어준다. 분리한 EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정 또는, silica column chromatography로 정제하여 compound 2 를 얻는다.
[2a, 화합물 81] yield: 10 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.53-8.50(m, 2H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 1.18-1.16(d, J = 5.4Hz, 6H)
[2b, 화합물 83] yield: 29 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.55(m, 1H), 8.52-8.51(m, 1H), 8.04-8.02(m, 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.10-3.05(m, 1H), 1.34-1.36(d, J = 6.9Hz, 6H)
[2c, 화합물 84] yield: 10 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52(m, 1H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.39-7.27(m, 2H), 7.24-7.19(m, 1H), 5.71-5.54(m, 2H), 3.36-3.32(m, 1H), 1.37-1.35(d, J = 6.9Hz, 6H)
[2d, 화합물 85] yield: 49 %, 화합물 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
[2e, 화합물 86] yield: 44 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.35-4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46-1.40 (m, 6H)
[2f, 화합물 90] yield: 10 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.93-2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44-1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
[2g, 화합물 88] yield: 10 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.94 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.71-7.68 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.27 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.34-4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 6H)
[2h, 화합물 89] yield: 10 %, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.89-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43-1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 87. [화합물 87의 합성]
Figure 112014127737488-pat00094

Compound 1 (300 mg, 6.8 mmol), PtO2 (20 mg, 10 mol%)을 THF (10 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Nicotinic acid (100 mg, 0.815 mmol), HATU (310 mg, 0.815 mmol)를 DMF (34 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 10 ml)한다. DIPEA (0.53 ml, 3.057 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟고, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (68 ml)에 다시 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHCO3 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 126mg
Compound 6 (120 mg, 4.65 mmol)를 MeOH (2 ml)과 DCM (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (24 mg, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 42mg
Ice bath에서 Compound 4 (40mg, 0.153 mmol)를 DMF (1.5 ml)에 녹인 후, IBX (100 mg, 0.168 mmol)를 넣어준다. 실온에서 24 시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgSO4로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 20mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO소량) δ 9.48(s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H)
실시예 91. [화합물 91의 합성]
Figure 112014127737488-pat00095
실험방법
Compound 1(0.10 g, 0.442 mmol)을 DMF (2.2 mL)에 녹인다. 반응물에 K2CO3(0.09 g, 0.663 mmol)을 넣어준 후 20 분간 교반한다. 반응물에 2-iodopropane(0.053 mL, 0.530 mmol)을 가하고, 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반응이 진행된 것을 확인 후, 물(20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3번 추출한 후에 분리된 EA층을 2N-NaOH(20 mL)로 3번 씻어준다. 분리한 EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. 농축된 반응물을 silica column chromatography로 정제하여 compound 2(13.1 mg, 11%) 를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.47 (br, 1H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 92. [화합물 92의 합성]
Figure 112014127737488-pat00096
1->2
둥근 바닥 플라스크에 Compound 1(0.1 g, 0.34mmol)을 THF(3.4 mL)에 녹여주고, PtO2(0.007 g, 0.07 wt. %)을 넣는다. 플라스크 내부를 H2 풍선으로 충분히 purge한 후, 상온에서 강하게 3시간 교반 한다. 다른 둥근 바닥 플라스크에 oxalic acid dihydrate(0.017 g, 0.136 mmol)을 glycol(2.7mL)에 녹이고 10 분간 교반 한다. 첫 번째 반응물을 filter paper로 여과하고 glycol(1 mL)로 씻어준 여액을 두 번째 반응물에 바로 넣어준다. Reflux하여 12시간 교반한 후 NaHCO3수용액으로 quenching한다. 반응물은 EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한 후, AcOH(10 mL)을 넣고 2시간 reflux한다. 반응물에 EA (20 mL)을 넣고, NaHCO3수용액으로3번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. 농축된 반응물을 MeOH(0.2M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05mol%)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, EA/HX으로 재결정하여 compound 2를 얻는다.
2->3
Compound 2을 DMF (0.1M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.2 eq)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHCO3수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축하여 compound 3(2.1 mg, 2step yield 2 %)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92-8.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20-8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99-7.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.83-7.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 93. [화합물 93의 합성]
Figure 112014127737488-pat00097
1->2
둥근 바닥 플라스크에 Compound 1(0.5g, 1.7mmol)을 THF(17 mL)에 녹여주고, PtO2(0.04 g, 0.08 wt. %)을 넣는다. 플라스크 내부를 H2 풍선으로 충분히 purge한 후, 상온에서 강하게 3시간 교반 한다. 다른 둥근 바닥 플라스크에 Acid(1.7 mmol), HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, 0.65 g, 1.7 mmol)을 DMF(3.5mL)에 녹이고 10 분간 교반 한다. 첫 번째 반응물을 filter paper로 여과하고 DMF(5 mL)로 씻어준 여액을 두 번째 반응물에 바로 넣어준다. 반응물에diisopropylethylamine(0.59 mL, 3.4 mmol)을 천천히 가해준다. 상온에서 2시간 교반한 후 NaHCO3수용액으로 quenching한다. 반응물은 EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한 후, AcOH(10 mL)을 넣고 2시간 reflux한다. 반응물을 감압 농축한 후, EA (20 mL)을 넣고, NaHCO3수용액으로3번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한 후, silica column chromatography 정제하여 compound 2를 얻는다.
2->3
둥근 바닥 플라스크에 Compound 2 (1.00 mmol)를 MeOH/MC(각 0.2M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05mol%)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, EA/HX으로 재결정 또는 silicagel column chromatography로 정제하여 compound 3을 얻는다.
3->4
Compound 3(1.0mmol)을 DMF (0.1M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.2 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHCO3수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHCO3수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2SO4 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정 또는 silicagel column chromatography로 정제하여 compound 4을 얻는다.
[4a, 화합물 93] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.37 (br, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H)
실시예 94, 95. [화합물 94, 95의 합성]
Figure 112014127737488-pat00098
1->2
Compound 1(2.0mmol)을 EA(0.1M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 36% conc-HCl(4.0 mmol)를 천천히 가해주고, 30 분간 교반 한다. 석출된 고체를 여과해주고 Hx(10 mL)으로 씻어준다. 건조하여 compound 4을 얻는다.
[2a, 실시예 94] yield: 97 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
[2b, 실시예 95] yield: 95 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 2.92-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36-1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 96. [화합물 96의 합성]
Figure 112014127737488-pat00099
SM (90 mg, 0.42 mmol)을 THF에 넣은 뒤, K2CO3 (112 mg, 0.84 mmol)와 CH3I (119 mg, 0.84 mmol)을 가한 후, 섭씨 70 도에서 16 시간 동안 반응한다. 반응물은 냉각 후, 물을 붓고, EA로 추출한다. 유기층은 Na2SO4로 건조, 감압 증류, 컬럼하여 목적화합물을 얻는다.
77 mg, (82%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
실시예 97. [화합물 97의 합성]
Figure 112014127737488-pat00100
1->2
Compound 1(1.0 g, 4.16 mmol)을 EA(0.1 M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. Methansulfonic acid(0.54 mL, 8.32 mmol)를 천천히 가해주고, 30 분간 교반 한다. 석출된 고체를 여과해주고 EA(10 mL)로 씻어준 후, Hx(10 mL)으로 씻어준다. 건조하여 compound 2(1.4 g, 99%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실험예 1: NQO1 활성 측정
효소 반응액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng의 NQO1 protein이 포함된다. 효소 반응은 NADH 첨가로 개시되며, 37도에서 시행한다. 이때 반응 속도는 Cytochrome C가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm에서 10 분 동안 관찰하고, NQO1 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein]으로 나타낸다.
Extinction coefficient for cytochrome C : 21.1mmol/L/cm = 21.1umol / ml / cm
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 NQO1 활성(5 uM, [nmol cytochrome C reduced / min / ug protein])
실시예 1 (화합물 1) 177
실시예 2 (화합물 2) 143
실시예 3 (화합물 3) 139
실시예 4 (화합물 4) 122
실시예 5 (화합물 5) 153
실시예 6 (화합물 6) 253
실시예 7 (화합물 7) 55
실시예 8 (화합물 8) 213
실시예 9 (화합물 9) 172
실시예 10 (화합물 10) 103
실시예 11 (화합물 11) 178
실시예 12 (화합물 12) 184
실시예 13 (화합물 13) 291
실시예 14 (화합물 14) 179
실시예 15 (화합물 15) 183.3
실시예 16 (화합물 16) 94.0
실시예 17 (화합물 17) 206.9
실시예 18 (화합물 18) 177.5
실시예 19 (화합물 19) 24.6
실시예 20 (화합물 20) 6.4
실시예 21 (화합물 21) 9.1
실시예 22 (화합물 22) 206.1
실시예 23 (화합물 23) 78.4
실시예 24 (화합물 24) 208.2
실시예 25 (화합물 25) 173.1
실시예 26 (화합물 26) 223.5
실시예 27 (화합물 27) 207.4
실시예 28 (화합물 28) 177.2
실시예 29 (화합물 29) 215.6
실시예 30 (화합물 30) 165.1
실시예 31 (화합물 31) 127.1
실시예 32 (화합물 32) 124.2
실시예 33 (화합물 33) 152.5
실시예 34 (화합물 34) 153.5
실시예 35 (화합물 35) 190.3
실시예 36 (화합물 36) 164.6
실시예 37 (화합물 37) 215.7
실시예 38 (화합물 38) 142.1
실시예 39 (화합물 39) 104.7
실시예 40 (화합물 40) 192.9
실시예 41 (화합물 41) 148.4
실시예 42 (화합물 42) 57.0
실시예 43 (화합물 43) 111.6
실시예 44 (화합물 44) 43.4
실시예 45 (화합물 45) 188.6
실시예 46 (화합물 46) 160.1
실시예 47 (화합물 47) 41.0
실시예 48 (화합물 48) 59.8
실시예 49 (화합물 49) 128.4
실시예 50 (화합물 50) 100.6
실시예 51 (화합물 51) 140.8
실시예 52 (화합물 52) 60.3
실시예 53 (화합물 53) 112.6
실시예 54 (화합물 54) 126.9
실시예 55 (화합물 55) 139.8
실시예 56 (화합물 56) 24.6
실시예 57 (화합물 57) 75.7
실시예 58 (화합물 58) 53.4
실시예 59 (화합물 59) 149.3
실시예 60 (화합물 60) 140.1
실시예 61 (화합물 61) 204.1
실시예 62 (화합물 62) 113.3
실시예 63 (화합물 63) 40.3
실시예 64 (화합물 64) 189.5
실시예 65 (화합물 65) 93.5
실시예 66 (화합물 66) 56.0
실시예 67 (화합물 67) 143.1
실시예 68 (화합물 68) 143.0
실시예 69 (화합물 69) 160.5
실시예 70 (화합물 70) 83.9
실시예 71 (화합물 71) 124.7
실시예 72 (화합물 72) 51.0
실시예 73 (화합물 73) 180.8
실시예 74 (화합물 74) 193.5
실시예 75 (화합물 75) 26.9
실시예 76 (화합물 76) 183.5
실시예 77 (화합물 77) 223.3
실시예 78 (화합물 78) 81.7
실시예 79 (화합물 79) 96.9
실시예 80 (화합물 80) 162.6
실시예 81 (화합물 81) 169.4
실시예 82 (화합물 82) 70.2
실시예 83 (화합물 83) 162.5
실시예 84 (화합물 84) 172.0
실시예 85 (화합물 85) 135.4
실시예 86 (화합물 86) 220.0
실시예 87 (화합물 87) 94.7
실시예 88 (화합물 88) 187.4
실시예 89 (화합물 89) 145.0
실시예 90 (화합물 90) 241.3
실시예 91 (화합물 91) 206.9
실시예 92 (화합물 92) 186.8
실시예 93 (화합물 93) 207.3
실시예 94 (화합물 94) 135.6
실시예 95 (화합물 95) 228.1
실시예 96 (화합물 96) 21.4
실시예 97 (화합물 97) -
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NQO1 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정
Cell에 400 ul 6% PCA 처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH를 이용하여 중화하고, 0.33 M KH2PO4/K2HPO4, pH 7.5을 이용하여 최종량을 1 ml로 맞춘다. 원심분리(13,000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate의 양 (Megazyme, K-LATE) 측정한다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 세포내의 Lactate 변화량
(nmol/mg cell)
실시예 1 (화합물 1) 6.1
실시예 2 (화합물 2) 7.3
실시예 3 (화합물 3) 11.3
실시예 4 (화합물 4) 9.1
실시예 5 (화합물 5) 8.5
실시예 6 (화합물 6) 4.6
실시예 7 (화합물 7) 11.4
실시예 8 (화합물 8) 10.0
실시예 9 (화합물 9) 8.0
실시예 10 (화합물 10) 9.9
실시예 11 (화합물 11) 7.2
실시예 12 (화합물 12) 7.0
실시예 14 (화합물 14) 12.4
실시예 15 (화합물 15) 7.2
실시예 16 (화합물 16) 5.8
실시예 17 (화합물 17) 6.0
실시예 18 (화합물 18) 6.6
실시예 19 (화합물 19) 6.5
실시예 21 (화합물 21) -
실시예 22 (화합물 22) -
실시예 22 (화합물 22) 7.3
실시예 23 (화합물 23) 5.6
실시예 24 (화합물 24) 4.3
실시예 25 (화합물 25) 6.1
실시예 26 (화합물 26) 5.7
실시예 27 (화합물 27) 9.6
실시예 28 (화합물 28) 6.8
실시예 29 (화합물 29) 8.1
실시예 30 (화합물 30) 6.3
실시예 31 (화합물 31) 5.1
실시예 32 (화합물 32) 5.8
실시예 33 (화합물 33) 4.7
실시예 34 (화합물 34) 4.9
실시예 35 (화합물 35) 8.1
실시예 36 (화합물 36) 7.8
실시예 37 (화합물 37) 10.3
실시예 38 (화합물 38) 5.2
실시예 39 (화합물 39) 8.4
실시예 40 (화합물 40) 9.7
실시예 41 (화합물 41) 7.2
실시예 42 (화합물 42) 8.9
실시예 43 (화합물 43) 6.0
실시예 44 (화합물 44) 9.5
실시예 45 (화합물 45) 5.7
실시예 46 (화합물 46) 8.9
실시예 47 (화합물 47) 5.9
실시예 48 (화합물 48) 5.1
실시예 49 (화합물 49) 5.2
실시예 50 (화합물 50) -
실시예 51 (화합물 51) -
실시예 52 (화합물 52) -
실시예 53 (화합물 53) -
실시예 54 (화합물 54) -
실시예 55 (화합물 55) -
실시예 56 (화합물 56) -
실시예 57 (화합물 57) -
실시예 58 (화합물 58) -
실시예 59 (화합물 59) -
실시예 60 (화합물 60) -
실시예 61 (화합물 61) -
실시예 62 (화합물 62) -
실시예 63 (화합물 63) -
실시예 64 (화합물 64) -
실시예 65 (화합물 65) -
실시예 66 (화합물 66) -
실시예 67 (화합물 67) -
실시예 68 (화합물 68) -
실시예 69 (화합물 69) -
실시예 70 (화합물 70) -
실시예 71 (화합물 71) -
실시예 72 (화합물 72) -
실시예 73 (화합물 73) -
실시예 74 (화합물 74) -
실시예 75 (화합물 75) -
실시예 76 (화합물 76) -
실시예 77 (화합물 77) -
실시예 78 (화합물 78) 8.0
실시예 79 (화합물 79) -
실시예 80 (화합물 80) -
실시예 81 (화합물 81) -
실시예 82 (화합물 82) -
실시예 83 (화합물 83) -
실시예 84 (화합물 84) -
실시예 85 (화합물 85) -
실시예 86 (화합물 86) -
실시예 87 (화합물 87) -
실시예 88 (화합물 88) -
실시예 89 (화합물 89) -
실시예 90 (화합물 90) -
실시예 91 (화합물 91) -
실시예 92 (화합물 92) -
실시예 93 (화합물 93) -
실시예 94 (화합물 94) -
실시예 95 (화합물 95) -
실시예 96 (화합물 96) 5.7
실시예 97 (화합물 97) -

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다.
실험예 3-1: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 온도 20~24 도, 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS(소듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate)을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시(시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 7 회 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.
하기 도 1의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-2: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6 주령을 준비하여 실시예 1에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다.
하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-3: 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 11 주령을 준비하여 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여하여 총 6 일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.
하기 도 3의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 6일 후 체중 증가율, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소한 것을 알 수 있다.
실험예 3-4: 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 12 주령을 준비하여 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 투여하여 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 4에 나타내었다.
하기 도 4의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 및 체중 변화가 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하고, 실시예 5에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-5: 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 15 주령을 준비하여 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 5에 나타내었다.
하기 도 5의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 5에 따른 화합물및 실시예 6에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-6: 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 실시예 5에 따른 화합물및 실시예 6에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 6에 나타내었다.
하기 도 6의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-7: 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 10에 나타내었다.
하기 도 10의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-8: 실시예 26에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 실시예 26에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 5일 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 11에 나타내었다.
하기 도 11의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 26에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-9: 실시예 30에 따른 화합물에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 30에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 12에 나타내었다.
하기 도 12의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 30에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-10: 실시예 1 및 35에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 8.5 주령을 준비하여 실시예 1 및 35에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 2주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 13에 나타내었다.
하기 도 13의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1 및 35에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-11: 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 14에 나타내었다.
하기 도 14의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-12: 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 9.5 주령을 준비하여 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 2주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 15에 나타내었다.
하기 도 15의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 3-13: 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 16에 나타내었다.
하기 도 16의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 4: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐(db/db)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 C57BLKS/J db/db 마우스 7 주령(chales river laboratories Japan, Inc)을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BLKS/J db/db 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 4 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 있는 C57BLKS/J db/db 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 측정하여 하기 도 7에 나타내었고, 혈당을 측정하여 하기 도 8에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시(시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 6 회 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다. 혈당은 시험물질 개시 전, 개시일부터 시험 종료일까지 주 1회 측정하였다.
하기 도 7 및 8의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BLKS/J db/db 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량과 혈당량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
실험예 5: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 당뇨병 쥐(db/db)에서의 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac) 측정 결과
ORIENTBIO사의 유전적 당뇨병의 특성을 갖고 있는 C57BLKS/J db/db 마우스 10 주령을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회/hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200W×260L×130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병(250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BLKS/J db/db 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BLKS/J db/db 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 14 시간 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac)를 측정하여 하기 도 9에 나타내었다.
하기 도 9의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BLKS/J db/db 마우스의 Glucose Level 및 당화혈색소(Hb1Ac)가 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머(tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00141
    (1)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴, -NO2, -NR'1R'2, -NR'1(CO(O)R'2), -NR'1(C(O)NR'1R'2), -C(O)NR'1R'2, -CN, -SO(O)R'1, -SO(O)NR'1R'2, -NR'1(SO(O)R'2), -CSNR'1R'2, 또는 R1 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있으며,
    여기서 R'1 및 R'2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR''1R''2)m'-C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR''1R''2이고; 여기서 R''1 및 R''2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R''1 및 R''2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -CO(O)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(O)R'4), -SO(O)R'3, -SO(O)NR'3R'4, -NR'3(SO(O)R'4), -CSNR'3R'4, 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH2A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이며;
    여기서, R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(O)R''3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
    R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R''3는 C1-C6알킬이며;
    여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
    단, R3와 R4가 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조를 제외하고, R4와 R6이 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조를 제외하며, R3가 상기 정의된 구조를 가질 때 R4가 수소, 메틸, 할로겐 치환의 메틸, 또는
    Figure 112016121893926-pat00142
    인 구조를 제외하고, R5가 페닐인 구조를 제외하며;
    m 와 m'은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; 및
    n은 0 또는 1이며, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00143
    (2)
    상기 식에서, R1, R2, R4, R5, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00144
    (2-1)
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00138
    (3)
    Figure 112016121893926-pat00139
    (4)
    상기 식에서,
    상기 R1 내지 R4, R6, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 또는 -NHCH2C6H5F이고;
    X2 및 X3은 각각 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 또는 -NHCH2C6H5F이고;
    X2 및 X3은 각각 CH이며;
    R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6))m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3R'4, -CO(O)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(O)R'4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH2A이며;
    R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -NR'3R'4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이고;
    단, R3 및 R6가 상기와 같이 정의될 때 R4가 할로겐 치환의 메틸인 구조를 제외하고,
    여기서, R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(O)R''3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고;
    R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R''3는 C1-C6알킬이며;
    여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
    m은 1 내지 4의 자연수이고; 및
    헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상인;
    것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00107

    Figure 112016121893926-pat00108



    Figure 112016121893926-pat00109

    Figure 112016121893926-pat00110

    Figure 112016121893926-pat00111
    Figure 112016121893926-pat00112
    Figure 112016121893926-pat00113
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00114

    Figure 112016121893926-pat00115
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
    Figure 112016121893926-pat00116

    Figure 112016121893926-pat00117
  10. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 하기 화학식 (7)의 화합물을 합성하는 단계;
    B) 단계A)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 하기 화학식 (7)의 화합물에 -NO2를 도입하는 단계;
    C) 단계B)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    D) 단계C)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
    E) 단계D)에서 생성된 화합물을 선택적으로 염기 조건에서 반응시킨 후, 선택적으로 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112014127737488-pat00118

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, 및 R4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고;
    Z’는 할로겐 원소 또는 R’COO-이며, 여기서 R’는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
    Y는 -NH2, -NH3Z 또는 -NO2이고, 여기서 Z는 할로겐 원소이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 (5)에서 X1 및 X4은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고 X2 및 X3은 CH인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 단계B)와 단계C) 사이에,
    B-1) 단계B)에서 생성된 화합물의 에스테르 가수 분해 반응을 시키는 단계; 및
    B-2) 단계B-1)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    F) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시키는 단계;
    G) 상기 단계F)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계; 및
    H) 상기 단계G) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 MZ’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    F) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시키는 단계;
    G) 상기 단계F)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계; 및
    I) 상기 단계G)에서 생성된 화합물과 R1Z’’ 또는 R2Z’’ (여기서, R1 및 R2는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    F’) 상기 단계E)에서 생성된 화합물을 (R6)2O, R3Z’’ 또는 R6Z’’ (여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
  16. 제 15 항에 있어서
    G’) 상기 단계F’) 에서 생성된 화합물을 R8R9NH과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    상기 R8은 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, R8 및 R9는 상호 결합에 의해 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
  17. 제 10 항에 있어서,
    F’’) 상기 단계E)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    G’’) 상기 단계F’’)에서 생성된 화합물의 수소화 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    H’’) 상기 단계G’’) 에서 생성된 화합물을 하기 i) 내지 iv) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    i) 산 조건에서 MZ’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z”는 할로겐 원소이다),
    ii) 염기 조건에서 R’2COCl 또는 (R’2)2O(단, R’2는 제1항에서 정의한 바와 같다),
    iii) NaBH3CH 또는 NaBH4 조건 하에서 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 또는 R7COH(R7은 C1-C4 알킬이다),
    iv) 산 조건에서 MZ1’’(단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z1”는 할로겐 원소이다)와 반응 후, R3Z2’’ 또는 R6Z2’’ (여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z2”는 할로겐 원소이다)과 반응 시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    I’’) 상기 단계H’’) 에서 생성된 화합물을 R3Z’’ 또는 R6Z’’(여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    A1) 화학식 (5)의 화합물을 염기와 반응시킨 후, Z’Z(Z’는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
    B1) 단계A1)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 반응시킨 후, HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
    C1) 단계B1)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    D1) 단계C1)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
    E1) 단계D1)에서 생성된 화합물을 가수분해 반응을 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    F1) 상기 단계E1)에서 생성된 화합물을 R3Z’’ 또는 R6Z’’(여기서, R3 및 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, Z”는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    A2) 화학식 (5)의 화합물을 Z’Z(Z’는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
    B2) 단계A2)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    C2) 단계B2)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 염기조건 하에서 반응시킨 후 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
    D2) 단계C2)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    E2) 단계D2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
    F2) 단계E2)에서 생성된 화합물을 수소화 반응 시킨 후, 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10 항에 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물에서 X1은 N이고, X2, X3, 및 X4는 CH이며, Y는 NO2인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 단계D2)와 단계E2) 사이에,
    D2-1) 단계D2)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반응시키는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    A3) 화학식 (5)의 화합물을 Z'Z(Z'는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고, Z는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계;
    B3) 단계A3)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    C3) 단계B3)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -NO2를 -NH2로 환원하는 단계;
    D3) 단계C3)에서 생성된 화합물과 R4COOH, (R4)2O, 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole: CDI), (CH2)n'(COOH)2 또는 (R4)4C(R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, n'는 0 이상의 정수이다)을 반응시키는 단계;
    E3) 단계D3)에서 생성된 화합물을 선택적으로 산 조건 하에서 고리화 반응을 시키고, 선택적으로 R10R11NH과 반응시킨 후, 환원하는 단계
    F3) 단계E3)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    상기 화학식 (5) 화합물은 제10항에 정의된 바와 같고,
    R10은 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬이고, R10 및 R11는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이룰 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 치환기는 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    G3) 단계F3)에서 생성된 화합물을 CF3COOH(Trifluoroacetic acid; TFA), 또는 C1-C4 알킬과 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제 26 항에 있어서,
    C3’) 단계B3)에서 생성된 화합물과 HNO3을 산 조건에서 반응시켜 -NO2를 도입하는 단계;
    D3’) 단계C3’)에서 생성된 화합물과 R4COOZ1, (R4)2O, 또는 (R4)4C(R4는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z1은 수소 또는 할로겐 원소다)과 반응시키는 단계;
    E3’) 단계D3’)에서 생성된 화합물을 환원 후 산 조건 하에서 고리화 반응시키는 단계; 및
    F3’) 단계E3’)에서 생성된 화합물을 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제 26 항 또는 제 28 항에 있어서,
    G3’) 단계F3)에서 생성된 화합물 또는 F3’)에서 생성된 화합물을 R3Z2또는 R6Z2(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z2는 할로겐 원소이다)과 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (8)의 화합물과 H2NCH2CH2NH2를 양성자성 용매에서 반응시켜 고리화하는 단계; 및
    b) 단계a)에서 생성된 화합물의 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016051700419-pat00140
    (8).
  31. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증, 헌팅턴 병 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  34. 삭제
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