KR102201768B1 - 벤조인다졸론 화합물 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 면역 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 벤조인다졸론 화합물, 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물; 이를 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.

Description

벤조인다졸론 화합물 및 그 용도 {BENZOINDAZOLONE COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 염증성 면역 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 벤조인다졸론 화합물, 이를 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
우리 몸의 면역체계는 내부 혹은 외부로부터 인체를 보호하기 위해 다양한 방어체계를 구축하고 있는데, 이러한 면역체계의 작용은 면역을 증진하는 면역반응(immunity)과 면역반응의 과도한 증가를 억제하는 면역관용(immune tolerance)으로 구분될 수 있다. 이 두 가지 면역작용이 적절하게 균형을 이루는 것을 면역 항상성(immune homeostasis)이라고 하는데 이는 건강을 유지하는 데에 매우 중요하다.
하지만 면역작용은 인체 내외부의 여러 원인으로 인해 불균형이 야기될 수 있다. 면역반응이 면역관용보다 강할 경우, 즉 과도한 면역세포들이 활성화되는 경우 염증성 질환이나 자가 면역 질환이 발생할 수 있으며, 반대로 면역관용이 면역반응보다 강할 경우, 즉 면역체계가 제 기능을 하지 못하는 경우 감염성 질환이나 암과 같은 질환을 초래한다. 그러므로 면역반응 활성화와 억제 사이의 균형을 유지하는 면역체계의 항상성을 유지를 통해 여러 면역 관련 질병을 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
염증성 질환 중에서 궤양성 대장염(ulcerative colitis)은 유전적 요인 혹은 과도한 면역반응으로 인해 대장에 염증 혹은 궤양이 발생하는 염증성 장질환이다. 흔한 증상으로는 혈액과 점액이 함유된 대변이나 설사와 함께 심한 복통, 체중감소, 출혈 등이 나타날 수 있다. 많은 경우 약화와 호전이 반복되기도 하고 다른 합병증이나 대장암으로 진행되기도 한다. 궤양성 대장염에 관한 연구는 활발히 진행되고 있지만 완치할 수 있는 치료법은 아직 개발되지 않았으며, 항염증제, 부신 피질 호르몬제 등이 흔하게 사용되고 환자의 상태에 따라 면역억제제, 스테로이드, 항생제 등이 사용되기도 한다. 수술을 통한 완치가 가능하지만, 수술의 복잡성이나 후유증으로 인한 부작용이 커서 수술보다는 약물요법이 권장되는 실정이다.
자가면역질환(autoimmune disease)은 면역반응이 과도하게 일어나서 건강한 세포까지 공격하는 불균형으로 초래되는 질병이다. 대표적인 예로는 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 염증성 장질환, 아토피 피부염 등을 들 수 있다.
자가면역질환의 억제 혹은 과도한 면역반응을 줄여 면역 항상성을 유지하기 위해 인체는 다양한 종류의 면역 억제 세포(immune suppressor cell)들을 보유하고 있는데, 이들 중에서 대식세포(macrophage)는 선천 면역을 담당하는 매우 중요한 면역세포로서 인체 모든 조직에 다양한 형태로 분포하고 있다.
대식세포는 정상상태에서는 외부 항원이 침입하면 포식작용이나 독소를 분비하여 파괴함으로써 몸을 보호하는 역할을 한다. 또한, 대식세포는 우리 몸의 상처 치료, 염증 반응 등 면역반응에서 역할이 매우 다양하다. 대식세포는 병리학적인 조건에 따라 전통적으로는 M1 또는 M2 표현형으로 나누어진다. 그러나 최근 연구 동향에 따르면 이러한 전통적인 이분법적 분류보다는 대식세포의 기원, 존재하는 장소, 미세환경, 그리고 병적인 상황 등에 따라 다양한 형태의 표현형을 가지는 것으로 알려져 있다(Nature Immunology 2016(17), 34; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016(311), G59). M1 표현형인 전염증성 대식세포(proinflammatory-macrophage)는 리포다당류(lipopolysaccharides, LPS)나 종양괴사인자 알파(TNFα)에 의해 활성화되고, IL-1β, IL-6, TNFα 등을 배출하며, 그 주요 대사경로는 미토콘드리아보다는 세포질 내의 해당작용이다. 한편 M2 표현형 대식세포의 주요 대사경로는 미토콘드리아의 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)이며, IL-4 혹은 IL-10 등에 의해 활성화되며, 주로 염증을 완화하거나 상처 치유에 중요한 역할을 한다(Frontiers in immunology 2017, 61).
생체 내에서 NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1(NQO1)이 활성화되면 NAD+와 NAD+/NADH 비가 높아지고, 미토콘드리아 활성화로 인한 세포 대사의 변화를 일으켜 대식세포의 세포 대사를 해당작용보다는 미토콘드리아의 산화적 인산화 방향으로 유도하여, 항염증성 대식세포(anti-inflammatory macrophage) 표현형으로 분극(polarization) 시키고, 그 결과 염증성 사이토카인의 발현과 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다(Frontiers in immunology 2017, 289).
본 발명의 목적은 염증성 면역 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 새로운 벤조인다졸론 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물; 이를 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 및 그 제조 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 신규한 벤조인다졸론 화합물이 NQO1의 활성화를 통해 염증성 면역 질환을 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112020135001556-pat00057
식 중에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, 할로, 나이트로 및 아미노로 구성된 군에서 1개 이상 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소 원자(H), 산소 원자(O), C1-6 알킬 및 C6-10 치환 또는 비치환 아릴 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 탄소 원자(C) 및 질소 원자(N) 중에서 선택되되, 이들 중 2개는 N이고,
Figure 112019021273942-pat00002
는 R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬이고, 아릴기가 치환되는 경우 그 치환기는 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 두 번째 측면은 상기 화학식 1 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112020135001556-pat00058
식 중에서, R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4 및
Figure 112019021273942-pat00004
는 화학식 1에 대해 정의한 것과 같다.
본 발명의 세 번째 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물을 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 염증성 면역 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 신규한 벤조인다졸론 화합물, 이를 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 그 제조 중간체가 제공되었다.
본 발명의 화합물은 NQO1의 기질로 사용되어 NQO1으로부터 전자를 받아 환원된 후 다시 그 전자를 사이토크롬 C에 주는 것을 관측할 수 있었다. 사이토크롬 C를 환원시키는 정도를 측정한 값으로부터 본 발명의 화합물이 NQO1에 대한 활성을 가지고 있다는 것이 확인되었다. 이는 본 발명의 화합물이 염증성 사이토카인의 발현과 활성을 억제할 수 있다는 것이므로, 이들 화합물은 염증성 면역 질환을 예방 또는 치료를 위한 약제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 형태를 의미한다.
용어 "수화물", "용매화물", "전구 약물", "호변체", "거울상 이성질체" 및 "부분입체 이성질체" 역시 상기와 같이 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 형태를 의미한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 또는 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산의 부가에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물에 카르복실산기가 존재하는 경우 약학적으로 허용 가능한 카르복실산의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
용어 "수화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "용매화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매화물을 위한 용매는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매라면 어떤 것이라도 무방하다.
용어 "전구 약물(prodrug)"은 생체 내에서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로 전환 가능한 물질을 의미한다. 전구 약물은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약물(parent drug)보다 투여하기 쉬워서 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여로 생리 활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구 약물은 또한 모 약물에 비해 약학적 제형에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 전구 약물은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("전구 약물") 형태일 수 있다. 전구 약물의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "호변체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 갖지만 구성 원자들의 연결 방식이 다른 구조 이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-enol) 구조와 같이 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화하는 것을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체" 또는 "부분입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 "거울상 이성질체"는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, "부분입체 이성질체"는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "알킬"은 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로, "포화 알킬" 및 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합 부위를 가지는 "불포화 알킬" 양쪽 모두를 포함하며, 직선형, 분지형 및 고리형 알킬을 포함한다.
본 발명의 첫 번째 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112019021273942-pat00005
식 중에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, 할로, 나이트로 및 아미노로 구성된 군에서 1개 이상 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, H, O, C1-6 알킬 및 C6-10 치환 또는 비치환 아릴 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되고,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되되, 이들 중 2개는 N이고,
Figure 112019021273942-pat00006
는 R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬이고, 아릴기가 치환되는 경우 그 치환기는 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 한 가지 구체례에서 상기 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-6 알콕시일 수 있으며, 이때 상기 알콕시를 구성하는 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 다른 한 가지 구체례에서 상기 R2와 X2의 결합, R3과 X3의 결합 및 R4와 X4의 결합 중 적어도 하나는 카보닐(C=O)일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 또 다른 한 가지 구체례에서 상기
Figure 112019021273942-pat00007
중 적어도 2개는 이중 결합일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 또 다른 한 가지 구체례에서 상기 X1과 X4는 탄소 원자(C)이고, X2와 X3은 질소 원자(N)일 수 있으며, 이 경우 상기 R4가 C1-6 알콕시이거나, R4와 X4의 결합이 C=O일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 또 다른 한 가지 구체례에서 상기 X1과 X2는 탄소 원자(C)이고, X3 및 X4는 질소 원자(N)일 수 있으며, 이 경우 R2가 C1-6 알콕시이거나, R2와 X2의 결합이 C=O일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 또 다른 한 가지 구체례에서 상기 X2와 X3은 탄소 원자(C)이고, X1 및 X3은 질소 원자(N)일 수 있으며, 이 경우 R2는 C6-10 치환 또는 비치환 아릴일 수 있다.
화학식 1 화합물에서 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 하기 화합물 1 내지 26을 포함한다:
화합물 1: 1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 2: 3-이소프로폭시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 3: 2-이소프로필-1-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 4: 2-이소프로필-3-메톡시-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 5: 2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 6: 3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 7: 2-에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 8: 3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 9: 2-이소부틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 10: 3-이소부톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 11: 2-이소펜틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 12: 3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 13: 2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 14: 2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인다졸-1,4,5-트리온;
화합물 15: 3-(메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 16: 1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 17: 1-이소프로필-3-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온);
화합물 18: 3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 19: 1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 20: 1-메틸-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 21: 7-플루오로-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온;
화합물 22: 7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 23: 3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 24: 7-아미노-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 25: 7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온; 및
화합물 26: 1-페닐이미다조[1,5-a]퀴놀린-4,5-디온.
본 발명의 두 번째 측면은 상기 화학식 1 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112019021273942-pat00008
식 중에서, R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4 및
Figure 112019021273942-pat00009
는 화학식 1에 대해 정의한 것과 같다.
상기 화학식 2의 화합물은
5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)온,
2-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
5-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인다졸-1-온,
1-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
5-메톡시-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
7-플루오로-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
5-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
7-브로모-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온으로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 세 번째 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물을 포함하는 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 염증성 면역 질환은 궤양성 대장염, 패혈증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 아토피 피부염으로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 중간체 1 (1-브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
Figure 112019021273942-pat00010
(1) 메틸 1-하이드록시-3-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 벤즈알데히드 (282mmol)와 디메틸 석시네이트 (310.2mmol)를 달아 넣고 메탄올 (100mL)을 가해 녹인다. 반응물이 잘 녹아들면 25% 소듐 메톡사이드 메탄올 용액 (366.6mmol)을 천천히 가한 후 온도를 올려 환류 하에 12시간 동안 반응시킨다. 반응 용액에 3M HCl을 가해 pH 1이 되도록 산성화 시킨다. 분별 깔때기로 옮긴 후 CH2Cl2로 3회 추출하고 잔여 수분은 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축하여 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 별도 정제 없이 감압 농축 후 다시 THF (80mL)에 재용해 시킨 후, 상온에서 교반 하에 트리플루오로아세트산 무수물 (trifluoroacetic anhydride) (282mmol)을 천천히 적가하고 온도를 올려 환류 하에 반응 종결이 관찰될 때까지 반응시킨다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후, 상온으로 식히고, 얼음 욕(ice bath)으로 옮기고 포화 탄산나트륨 수용액을 조심스럽게 천천히 가해 중화 (pH 7-8) 시킨다. 중화가 완료되면 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하고, 유기층을 모아 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축 후 에틸 아세테이트와 n-헥산을 이용하여 재결정하고, 모액은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다.
수득률 : overall 30%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.26-8.21 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
(2) 메틸 4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-히드록시-3-나프토에이트 (4.54mmol)와 탄산칼륨 (9.08mmol)을 달아 넣고 Anhydrous DMF (15mL)를 가해 녹인다. 이어서 Methyl iodide (9.54mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 분별 깔때기로 옮기고 H2O를 가하고 CH2Cl2를 이용하여 3회 추출하고 유기층을 모아 잔여 수분을 무수황산 마그네슘으로 제거한다. 감압 농축하고 별도의 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
(3) 메틸 1-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-하이드록시-3-나프토에이트 (24.7mmol)을 달아 넣고 아세토나이트릴 (60mL)를 가해 녹인다. 반응 용액에 N-브로모석신이미드 (23.7mmol)를 2분에 걸쳐서 조금씩 가해준다. 이후 60시간 동안 반응시킨다. 잔여 아세토나이트릴을 감압 농축하고 에틸 아세테이트에 재 용해시킨 후 분별 깔때기로 옮겨서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축 후 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하고, 모액은 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
수득률 : 90%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H).
(4) 중간체 1 (1-브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트 (17.8mmol, 5)을 달아 넣고, THF, 메탄올, 물 (1:1:1 v/v)를 차례로 가해 녹인다. 충분히 녹아들면 수산화칼륨 (53.4mmol)을 조심스럽게 가하고 온도를 올려 환류 하에 3시간 동안 교반한다. 상온으로 식힌 후 분별 깔때기로 옮겨 수층을 3 M HCl을 이용하여 pH 1 이하가 되도록 만들어주고 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 에틸 아세테이트를 모아 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거하고 감압 농축한다. CH2Cl2를 이용하여 재결정한다.
수득률 : 99%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
제조예 2: 중간체 2 (5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00011
(1) 1-브로모-4-메톡시- N' -페닐-2-나프토하이드라자이드의 합성
둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (7.2mmol, 중간체 1)과 페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (8.64mmol)를 달아 넣고 무수 메틸렌 클로라이드 (72mL)를 가해 녹인다. 반응 용액에 트리에틸아민 (21.3mmol)를 가하고 상온에서 5분간 교반 후 반응 용액의 색이 투명해지는 것이 관찰되면 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (8.64mmol)를 가하고 상온에서 6시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3 수용액을 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 CH2Cl2로 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 여과 후 여과액을 감압 농축하여 에틸 아세테이트와 n-헥산으로 재결정하여 정제한다.
수득률 : 80%, 노랑빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.23 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.05 (s, 3H).
(2) 중간체 2 (5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드 (3.4mmol)와 CuI (5 mol %), 1,10-페난트롤린 (10 mol %), 탄산세슘 (4.1mmol, 1.2 당량)를 달아 넣고 무수 DMSO (34mL)를 천천히 가하면서 교반한다. 상온에서 추가로 6시간 교반하여 반응시킨다. 반응 용액에 3M HCl (100mL)을 가해 반응을 종결하고 H2O를 추가로 가한 후 감압 여과한다. 생성된 고체를 건조시키고 메탄올로 재결정하여 정제한다.
수득률 : 80%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.77 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 7H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
제조예 3: 중간체 3 (2-이소프로필-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00012
(1) tert -부틸 2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-2-이소프로필하이드라진카복실레이트의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (3.6mmol, 중간체 1)과 tert-부틸 3-(이소프로필)카바제이트 (tert-butyl 3-(isopropyl)carbazate) (3.9mmol)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 86%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.40 (br s, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(2) tert -부틸 2-이소프로필-5-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-카복실레이트의 합성
tert-부틸 2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-2-이소프로필하이드라진카복실레이트 (3.4mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 95%, 갈색빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.43-8.33 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 15H).
(3) 중간체 3 (2-이소프로필-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-이소프로필-5-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[g]인다졸-1-카복실레이트 (2.1mmol)를 달아 넣고 무수 CH2Cl2 (20mL)를 가해 녹인다. 이후 트리플루오로아세트산 (42.8mmol)를 조심스럽게 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 용액에 포화 NaHCO3 용액을 가해 중화하고 H2O를 추가로 가한 후 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 91%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
제조예 4: 중간체 4 (1-이소프로필-2-페닐하이드라진 하이드로클로라이드)의 합성
Figure 112019021273942-pat00013
(1) tert -부틸 2-이소프로필-1-페닐하이드라진카복실레이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(이소프로필)carbazate (10mmol)와 CuI (5 mol%), 1,10-페난트롤린 (10 mol%), Cs2CO3 (12mmol)를 달아 넣고 교반하에 무수 DMF (15mL)를 천천히 가해주며 녹인다. 이후 요오도벤젠 (12mmol)을 가하고 온도를 올려 80℃에서 12시간 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘을 이용하여 잔여 수분을 제거한다. 감압 여과 후 여과액을 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 46%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(2) 중간체 4 (1-이소프로필-2-페닐하이드라진 하이드로클로라이드)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-이소프로필-1-페닐하이드라진카복실레이트 (1.998mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (30mL)를 가해 녹인다. 상온에서 트리플루오로아세트산 (39.94mmol)를 가하고 12시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨을 천천히 가해 중화하고 분별 깔때기로 옮긴 후 CH2Cl2로 3회 추출하고 유기층을 모아 소금물로 세척한다. 얻어진 노란색 용액에 4M HCl 1,4-디옥산 용액 (12mmol)을 주사기로 천천히 가해 30분간 교반하고 감압 농축하여 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제한다.
수득률 : 88%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.94 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조예 5: 중간체 5 (5-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00014
(1) tert -부틸 1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일카바메이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (11.59mmol, 중간체 1)을 달아 넣고 무수 톨루엔 (30mL)를 가해 현탁시킨다. 반응 용액에 트리에틸아민 (12.75mmol)를 가하고 상온에서 5분간 교반 후 디페닐포스포릴 아자이드 (13.45mmol)를 가하고 곧바로 t-BuOH (30.13mmol)을 가한 후 온도를 올려 85℃에서 3시간 동안 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물로 세척한다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거하고, 감압 여과 후 여과액을 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 98%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.64 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
(2) 에틸 2-( tert -부톡시카보닐아미노)-4-메톡시-1-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일카바메이트 (11.33mmol)를 달아 넣고 무수 디에틸에테르 (90mL)를 가해 녹인다. 이후 온도를 -20℃로 낮춘 후 2.5M n-부틸리튬 헥산 용액을 주사기로 천천히 적가한다. 적가 후 2시간 동안 교반하고 에틸 클로로포메이트 (11.33mmol)을 주사기로 천천히 적가하면서 추가로 2시간 동안 반응시킨다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 천천히 가해 반응을 종결하고, H2O를 추가로 가하고 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 모아 소금물 세척 후 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 88%, 노란빛 오일.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.91 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 2H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(3) 에틸 2-아미노-4-메톡시-1-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시-1-나프토에이트 (9.93mmol)를 달아 넣고 무수 CH2Cl2 (150mL)를 가해 녹인다. 이후 트리플루오로아세트산 (198.5mmol)를 조심스럽게 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 중화하고 H2O를 추가로 가한 후 분별 깔때기로 옮겨 CH2Cl2로 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 95%, 밝은 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(4) 에틸 2-브로모-4-메톡시-1-나프토에이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-아미노-4-메톡시-1-나프토에이트 (1.02mmol)를 달아 넣고 아세트산 (6mL)를 가해 녹인다. 이후 48% 브롬산 용액 (4mL)을 가하고 얼음 욕으로 옮겨 온도를 0℃로 낮추고 아질산나트륨 (1.02mmol)을 2mL의 H2O에 녹인 용액을 5분에 걸쳐 주사기로 적가하고 2시간 동안 교반한다. 2시간 후 제일브롬화구리 (1.02mmol)를 5mL의 48% 브롬산 용액에 녹인 용액을 피펫으로 천천히 가하고 서서히 상온으로 올리면서 추가로 2시간 동안 반응시킨다. 반응 용액에 H2O를 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 모아 H2O, 소금물로 차례로 세척한 후 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 81%, 투명한 오일.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24-8.21 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(5) 2-브로모-4-메톡시-1-나프토산의 합성
둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-브로모-4-메톡시-1-나프토에이트 (1.57mmol)와 수산화리튬 (25.38mmol)를 달아 넣고 THF, MeOH, H2O (1:1:1 v/v)를 순서대로 가해 녹인다. 이후 온도를 100℃로 올려 환류 하에 96시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 분별 깔때기로 옮겨 3M HCl을 가해 pH 1-2로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 모아 H2O, 소금물로 차례로 세척한 후 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축하고 에틸 아세테이트와 n-헥산으로 재결정하여 정제한다.
수득률 : 72.5%, 연한 노랑빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.65 (br s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
(6) 2-브로모-4-메톡시- N' -페닐-1-나프토하이드라자이드의 합성
둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-메톡시-1-나프토산 (3.60mmol)를 달아 넣고 촉매량의 DMF와 무수 메틸렌 클로라이드 (20mL)을 가해 녹인다. 이후 옥살릴 클로라이드 (7.21mmol)을 주사기로 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 반응시킨다. 2시간 후 감압 농축하여 잔여 옥살릴 클로라이드와 CH2Cl2를 제거하고 30분간 진공 감압한다. 진공 감압 후 다시 무수 메틸렌 클로라이드 (40mL)을 가해 녹이고, 페닐 하이드라진 (4.33mmol), 피리딘 (7.21mmol)을 주사기로 천천히 가하고, 상온에서 2시간 동안 반응시킨다. 1M HCl을 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 CH2Cl2로 3회 추출하고 유기층을 모아 소금물 세척 후 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다.
수득률 : 39%, 주황빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.28 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
(7) 중간체 5 (5-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1-온)의 합성
앞에서 제조한 2-브로모-4-메톡시-N'-페닐-1-나프토하이드라자이드 (1.42mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 97%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.39 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
제조예 6: 중간체 6 ( tert -부틸 1-이소프로필하이드라진카복실레이트)의 합성
Figure 112019021273942-pat00015
(1) 벤질 2-이소프로필하이드라진카복실레이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 벤질 카바제이트 (Benzyl cabazate, 6.1mmol)을 달아 넣고 아세톤 (18mmol)과 디에틸에테르 (5mL)을 가해 녹이고 48시간 동안 교반한다. 이후 감압 농축하여 흰색 고체를 얻은 후, 여기에 나트륨시아노보로하이드리드 (NaBH3CN, 18mmol)을 달아 넣고 메탄올 (20mL), 아세트산 (10mL)을 가해 상온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응 종료 후 메탄올을 감압 농축하고, 에틸 아세테이트에 녹여 10% 탄산칼륨 수용액과 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 여과 후 여과액을 감압 농축하여 별도의 정제 없이 원하는 화합물을 얻는다.
수득률 : 99%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.32 (m, 5H), 6.26 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 1.05-1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
(2) 2-벤질 1- tert -부틸 1-이소프로필하이드라진-1,2-디카복실레이트의 합성
둥근 바닥 플라스크에 벤질 2-이소프로필하이드라진카복실레이트 (6.7mmol)와 디메틸아미노피리딘 (5 mol %)를 달아 넣고 아세토니트릴 (30mL)을 가해 녹인다. 여기에 디-tert-부틸 디카보네이트 (Boc2O, 7.3mmol)를 주사기로 천천히 적가하고 48시간 동안 반응시킨다. 아세토니트릴을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 노란색 투명한 액체인 혼합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
(3) 중간체 6 ( tert -부틸 1-이소프로필하이드라진카복실레이트)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 2-벤질 1-tert-부틸 1-이소프로필하이드라진-1,2-디카복실레이트 (5.3mmol)와 10 wt% Pd/C를 달아 넣고 메탄올 (100mL)을 가해 녹인다. 감압 하에 수소 기체로 5회 치환하고 수소 풍선 하에서 상온에서 12시간 반응시킨다. 셀라이트 패드(Celite pad)로 여과하고 여과액을 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
수득률 : 48%, 투명한 액체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.27-4.18 (m, 1H), 3.60 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.12-1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
제조예 7: 중간체 7 (1-이소프로필-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00016
(1) tert -부틸-2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-1-이소프로필하이드라진카복실레이트의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (2.38mmol, 중간체 1)과 t ert-부틸 1-이소프로필하이드라진카복실레이트 (2.5mmol, 중간체 6)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 71%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.13 (br s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.20-1.18 (d, J = 5.9 ppm, 6H).
(2) 1-브로모- N' -이소프로필-4-메톡시-2-나프토하이드라자이드의 합성
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-1-이소프로필하이드라진카복실레이트 (1.56mmol)를 메틸렌 클로라이드 (50mL) 에 녹이고 트리플루오로아세트산 (31.14mmol)을 가해 상온에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 가해 중화하고 분별 깔때기로 옮겨 H2O를 추가로 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 모아 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 필터 후 감압 농축한다. 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물을 얻는다.
수득률 : 99%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.88 (br s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 1.09-1.07 (d, J = 6.2 ppm, 6H).
(3) 중간체 7 (1-이소프로필-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-one의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-N'-이소프로필-4-메톡시-2-나프토하이드라자이드를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 94%, 노란색 고체
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.37 (br s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.48-1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
제조예 8: 중간체 8 (5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00017
(1) 1-브로모-4-메톡시- N' -(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-나프토하이드라자이드의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (3.01mmol, 중간체 1)과 (4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진 (3.3mmol)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 83%, 노랑빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.42 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
(2) 중간체 8 (5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-4-메톡시-N'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-나프토하이드라자이드를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 70%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
제조예 9: 중간체 9 (1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00018
(1) 1-브로모- N' -(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-나프토하이드라자이드의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (2.0mmol, 중간체 1)과 (4-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.2mmol)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 57%, 연한 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (br s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.81-7.66 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 5H), 4.05 (s, 3H).
(2) 중간체 9 (1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-N'-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-나프토하이드라자이드를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 69%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.79 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
제조예 10: 중간체 10 (5-메톡시-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00019
(1) tert -부틸 2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-2-페닐하이드라진카복실레이트의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (8.0mmol, 중간체 1)과 1-Boc-2-페닐하이드라진 (9.6mmol)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 5의 (6)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고, 흰색 고체를 얻어 별도 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) tert -부틸 5-메톡시-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-카복실레이트의 합성
앞에서 제조한 tert-부틸 2-(1-브로모-4-메톡시-2-나프토일)-2-페닐하이드라진카복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 5의 (6)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 98%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.67-8.63 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
(3) 중간체 10 (5-메톡시-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 tert-부틸 5-메톡시-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[g]인다졸-1-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 7의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 90%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.18 (br s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
제조예 11: 중간체 11 (1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
Figure 112019021273942-pat00020
(1) 메틸 6-플루오로-4-하이드록시-2-나프토에이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 (16.3mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : overall 26%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H).
(2) 메틸 6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 메틸 6-플루오로-1-하이드록시-3-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 연한 갈색 고체인 표제의 화합물을 합성하였고 별도 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 메틸 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 메틸 6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 92%, 연한 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.46-8.41 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (s, 3H).
(4) 중간체 11 (1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
앞에서 제조한 메틸 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 96%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.54-8.49 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
제조예 12: 중간체 12 (7-플루오로-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00021
(1) 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시- N' -페닐-2-나프토하이드라자이드의 합성
1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토산 (3.34mmol, 중간체 11)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 5의 (6)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 90%, 분홍색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
(2) 중간체 12 (7-플루오로-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드 (3.3mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 77%, 회색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.85 (br s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 6H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
제조예 13: 중간체 13 (1-브로모-4-메톡시-6-니트로-2-나프토산)의 합성
Figure 112019021273942-pat00022
(1) 메틸 4-하이드록시-6-니트로-2-나프토에이트의 합성
4-니트로벤즈알데히드 (150mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : overall 8%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.29 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
(2) 메틸 4-메톡시-6-니트로-2-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 메틸 4-하이드록시-6-니트로-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 노란색 고체인 표제의 화합물을 합성하였고 별도 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 메틸 1-브로모-4-메톡시-6-니트로-2-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 메틸 4-메톡시-6-니트로-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 62%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24-8.23 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
(4) 중간체 13 (1-브로모-4-메톡시-6-니트로-2-나프토산)의 합성
앞에서 제조한 메틸 1-브로모-4-메톡시-6-니트로-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 95%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.50-8.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
제조예 14: 중간체 14 (5-메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00023
(1) 1-브로모-4-메톡시-6-니트로- N' -페닐-2-나프토하이드라자이드의 합성
1-브로모-4-메톡시-6-니트로-2-나프토산 (4.14mmol, 중간체 13)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 5의 (6)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 80%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.01-6.84 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).
(2) 중간체 14 (5-메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-4-메톡시-6-니트로-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드 (3.4mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 74%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
제조예 15: 중간체 15 (1,6-디브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
Figure 112019021273942-pat00024
(1) 에틸 6-브로모-4-하이드록시-2-나프토에이트의 합성
4-브로모벤즈알데히드 (150mmol) 및 디에틸 석시네이트 (165mmol)를 출발물질 및 반응물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : overall 10%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.44 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
(2) 에틸 6-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 에틸 6-브로모-4-하이드록시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 흰색 고체인 표제의 화합물을 합성하였고 별도 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 에틸 1,6-디브로모-4-메톡시-나프토에이트의 합성
앞에서 제조한 에틸 6-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 60%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(4) 중간체 15 (1,6-디브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
앞에서 제조한 에틸 1,6-디브로모-4-메톡시-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 90%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.79-7.89 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
제조예 16: 중간체 16 (7-브로모-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00025
(1) 1,6-디브로모-4-메톡시- N' -페닐-2-나프토하이드라자이드의 합성
1,6-디브로모-4-메톡시-2-나프토산 (1.39mmol, 중간체 15)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 5의 (6)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 92%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.29 (br s, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
(2) 중간체 16 (7-브로모-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온)의 합성
앞에서 제조한 1,6-디브로모-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드 (1.1mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 60%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.93 (br s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 6H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
실시예 1: 화합물 1 (1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온) 의 합성
Figure 112019021273942-pat00026
(1) 5-하이드록시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
둥근 바닥 플라스크에 5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.75mmol, 중간체 2)을 달아 넣고 CH2Cl2를 가해 현탁시키고, 1M BBr3 CH2Cl2 용액 (1.88mmol)을 반응액에 천천히 적가한다. 추가로 3시간 동안 반응시키고, 반응 용액에 H2O를 천천히 가해 반응을 종결한다. 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 모아 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
수득률 : 92%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.67 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 7H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.97 (s, 1H).
(2) 화합물 1 (1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 5-하이드록시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.38mmol)를 달아 넣고 DMF (10mL)을 가해 녹인다. 이후 IBX를 한 번에 가하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝나면 포화 탄산수소나트륨 용액을 가해 반응을 종결한다. 분별 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
수득률 : 96%, 주황빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 5H), 7.52-7.42 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.32 Hz, 1H).
실시예 2: 화합물 2 (3-이소프로폭시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00027
둥근 바닥 플라스크에 1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온 (0.27mmol, 화합물 1)와 탄산칼륨 (0.80mmol)를 달아 넣고 무수 DMSO (3mL)를 가해 녹인다. 2-브로모프로판 (0.48mmol)를 가하고 승온하여 75℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응 종결 여부를 확인한 후 H2O를 가해 반응을 종결한다. 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하고 유기층을 모아 잔여 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한다. 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
수득률 : 75%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 3: 화합물 3 (2-이소프로필-1-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00028
(1) 2-이소프로필-5-메톡시-1-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
둥근 바닥 플라스크에 2-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.90mmol, 중간체 3)과 탄산칼륨 (1.80mmol)을 달아 넣고 무수 DMSO (3.0mL)를 가해 녹인다. 용액이 잘 녹아들면 요오도메탄 (1.80mmol)을 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고 분별 깔때기로 옮겨 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 여과 후 여과액을 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 70%, 핑크빛 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40-8.36 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
(2) 5-하이드록시-2-이소프로필-1-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 2-이소프로필-5-메톡시-1-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.64mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 99%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.18 (br s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
(3) 화합물 3 (2-이소프로필-1-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.63mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 84%, 주황빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 4: 화합물 4 (2-이소프로필-3-메톡시-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00029
(1) 2-이소프로필-3,5-디메톡시-2 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
2-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.90mmol, 중간체 3)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 28%, 갈색빛 노란 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(2) 2-이소프로필-3-메톡시-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 2-이소프로필-3,5-디메톡시-2H-벤조[g]인다졸 (0.28mmol, 2)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 88%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.51 (br s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(3) 화합물 4 (2-이소프로필-3-메톡시-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 2-이소프로필-3-메톡시-2H-벤조[g]인다졸-5-올 (0.25mmol, 3)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 65%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.97-7.92 (m, 2H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.35 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 3H) 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 5: 화합물 5 (2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00030
(1) 5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.41mmol, 중간체 2)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 26.5%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
(2) 5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 73.4%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.35 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.15 (s, 3H).
(3) 화합물 5 (2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 96%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 5H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H).
실시예 6: 화합물 6 (3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00031
(1) 3,5-디메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 2를 출발물질로 사용하여 실시예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 73.1%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.45 (m, 7H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
(2) 3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3,5-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 72%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 7H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H).
(3) 화합물 6 (3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 92%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 5H), 7.55-7.44 (m, 2H), 6.75 (d, 7.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 7: 화합물 7 (2-에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00032
(1) 5-메톡시-2-에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (1.09mmol, 중간체 2)와 요오드화에탄 (5.43mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 14.2%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2) 5-하이드록시-2-에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 5-메톡시-2-에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 95%, 갈색빛 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.33 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(3) 화합물 7 (2-에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 78%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 5H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 8 (3-에톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00033
(1) 3-에톡시-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 2를 출발물질로 사용하여 실시예 7의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 79.4%, 분홍색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 7H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(2) 3-에톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3-에톡시-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 82%, 주황빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.97 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 7H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(3) 화합물 8 (3-에톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 72%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.54-7.43 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 9: 화합물 9 (2-이소부틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00034
(1) 2-이소부틸-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (1.00mmol, 중간체 2)와 1-요오도-2-메틸프로판 (5.01mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 9.8%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(2) 5-하이드록시-2-이소부틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 2-이소부틸-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 97%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.34 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(3) 화합물 9 (2-이소부틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-이소부틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 68%, 주황 빛 빨간색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 5H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 10: 화합물 10 (3-이소부톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00035
(1) 3-이소부톡시-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 2를 출발물질로 사용하여 실시예 9의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 81.8%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 7H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(2) 3-이소부톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3-이소부톡시-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 84%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.96 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15-2.11 (m ,1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(3) 화합물 10 (3-이소부톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-이소부톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 61%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 11: 화합물 11 (2-이소펜틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00036
(1) 2-이소펜틸-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (1.00mmol, 중간체 2)와 1-요오도-2-메틸부탄 (5.01mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 8.6%, 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
(2) 5-하이드록시-2-이소펜틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 2-이소펜틸-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 97%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.32 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(3) 화합물 11 (2-이소펜틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-이소펜틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 64%, 노랑빛 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 5H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 2H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 12: 화합물 12 (3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00037
(1) 3-(이소펜틸옥시)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 2를 출발물질로 사용하여 실시예 11의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 83.4%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 7H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(2) 3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3-(이소펜틸옥시)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 80%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.95 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 7H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.84-1.67 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(3) 화합물 12 (3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 64%, 주황빛 빨간색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 5H), 7.54-7.43 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 13: 화합물 13 (2-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00038
(1) 1-브로모- N -이소프로필-4-메톡시- N' -페닐-2-나프토하이드라자이드의 합성
건조된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기를 조성한 후 1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (1.70mmol, 중간체 1)과 1-이소프로필-2-페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.75mmol, 중간체 4)를 출발물질 및 반응물로 사용하여 상기 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 68%, 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.31-8.09 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 2H), 7.13-6.97 (m, 3H), 6.72-7.68 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.26 (m, 6H).
(2) 2-이소프로필-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 1-브로모-N-이소프로필-4-메톡시-N'-페닐-2-나프토하이드라자이드 (1.16mmol)를 출발물질로 사용하여 상기 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 53%, 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(3) 5-하이드록시-2-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 2-이소프로필-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 95%, 보라빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.30 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(4) 화합물 13 (2-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (0.52mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 77%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 5H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 1.34-1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 14: 화합물 14 (2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1,4,5-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00039
(1) 5-메톡시-2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1-온의 합성
중간체 5를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 28%, 노랑빛 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
(2) 5-하이드록시-2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1-온의 합성
앞에서 제조한 5-메톡시-2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인다졸-1-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 85.8%, 연한 노랑빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.00 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 3.19 (s, 3H).
(3) 화합물 14 (2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ e ]인다졸-1,4,5-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-2-메틸-3-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인다졸-1-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 91%, 진한 보라색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 15: 화합물 15 (1-메톡시-3-페닐-3 H -벤조[ e ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00040
(1) 1,5-디메톡시-3-페닐-3 H -벤조[ e ]인다졸의 합성
중간체 2를 출발물질로 사용하여 실시예 14의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 51%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
(2) 1-메톡시-3-페닐-3 H -벤조[ e ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 1,5-디메톡시-3-페닐-3H-벤조[e]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고, 칼럼 크로마토그래피 정제 없이 다음 단계의 반응에 사용하였다. 생성물은 연노랑빛 고체로 얻어진다.
(3) 화합물 15 (1-(메톡시)-3-페닐-3 H -벤조[ e ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 1-메톡시-3-페닐-3H-벤조[e]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 40%, 빨간색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.18 (s, 3H).
실시예 16: 화합물 16 (1-이소프로필-2-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00041
(1) 1-이소프로필-5-메톡시-2-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
1-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (1.00mmol, 중간체 7)을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 33%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.32-8.29 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.53-4.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(2) 5-하이드록시-1-이소프로필-2-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 1-이소프로필-5-메톡시-2-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 70%, 초록빛 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (br s, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(3) 화합물 16 (2-이소펜틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 60%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.09-8.07 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 17: 화합물 17 (1-이소프로필-3-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00042
(1) 1-이소프로필-3,5-디메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 7을 출발물질로 사용하여 실시예 16의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 65%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.39-5.30 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(2) 1-이소프로필-3-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 1-이소프로필-3,5-디메톡시-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 82%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.73 (br s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(3) 화합물 17 (3-(메톡시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 1-메톡시-3-페닐-3H-벤조[e]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 42%, 빨간색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 18: 화합물 18 (3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00043
(1) 3,5-디메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 8을 출발물질로 사용하여 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 78%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.33-8.30 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H).
(2) 3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3,5-디메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 99%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.16 (br s, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
(3) 화합물 18 (3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 75%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.08-8.02 (m, 3H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 19: 화합물 19 (1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00044
(1) 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 9를 출발물질로 사용하여 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 42%, 노란빛 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30-8.27 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
(2) 1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메톡시-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 50%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.03 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
(3) 화합물 19 (1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 53%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.04-8.01 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 20: 화합물 20 (1-메틸-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00045
(1) 5-메톡시-1-메틸-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
중간체 10을 출발물질로 사용하여 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 90%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.34 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
(2) 5-하이드록시-1-메틸-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 5-메톡시-1-메틸-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 95%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.44 (br s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.27 (s, 3H).
(3) 화합물 20 (1-메틸-2-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 5-하이드록시-1-메틸-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 43%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.14 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).
실시예 21: 화합물 21 (7-플루오로-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00046
(1) 7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 (1.5mmol, 중간체 12)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 35%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
(2) 7-플루오로-5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3(2 H )-온의 합성
앞에서 제조한 7-플루오로-5-메톡시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 90%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.50 (br s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 3.15 (s, 3H).
(3) 화합물 21 (7-플루오로-2-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3,4,5(2 H )-트리온)의 합성
앞에서 제조한 7-플루오로-5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 60%, 빨간색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.85-7.74 (m, 6H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
실시예 22: 화합물 22 (7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00047
(1) 7-플루오로-3,5-디메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 12를 출발물질로 사용하여 실시예 21의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 56%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.89 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 6H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
(2) 7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 7-플루오로-3,5-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 98%, 노란빛 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.19 (br s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.64-7.48 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
(3) 화합물 22 (7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 92%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.76-7.63 (m, 5H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 23: 화합물 23 (3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00048
(1) 3,5-디메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 14를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 70%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.07-9.06 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
(2) 3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 3,5-디메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 62%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (br s, 1H), 9.11-9.10 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
(3) 화합물 23 (3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 74%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.60-8.59 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 5H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 24: 화합물 24 (7-아미노-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00049
둥근 바닥 플라스크에 3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.29mmol, 화합물 23)를 달아 넣고 수소 기체를 감압 치환시킨 후 10% Pd/C (10 질량%)를 가하고 메탄올 (5mL), 메틸렌 클로라이드 (5mL)을 가해 녹인다. 수소 풍선 하에 상온에서 2시간 동안 반응시키고 셀라이트 패드를 통과시킨 후 감압 농축한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 합성하였다.
수득률 : 79%, 보라색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.66-7.57 (m, 5H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.50-6.39 (m, 2H), 6.07 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 25: 화합물 25 (7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00050
(1) 7-브로모-3,5-디메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
중간체 16을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 71%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40-8.39 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 6H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
(2) 7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
앞에서 제조한 7-브로모-3,5-디메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 96%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 5H), 7.74-7.38 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
(3) 화합물 25 (7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 50%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.05 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 7H), 6.67-6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 26: 화합물 26 (1-페닐이미다조[1,5- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
Figure 112019021273942-pat00051
(1) 4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민의 합성
둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4-하이드록시퀴놀린 수화물 (5mmol)과 소듐 하이드라이드 (10mmol)를 달아 넣고 얼음 욕으로 온도를 낮춘 후 디메틸포름아미드 (20mL)을 가해 녹여 5분간 교반 후 상온으로 온도를 올린다. 이후 벤질 브로마이드 (5.5mmol)을 가하고 17시간 동안 반응시킨다. 반응 용액에 에틸 아세테이트:n-헥산 1:1 용액을 조금씩 가해 교반하고 생성된 고체를 필터 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻고 건조하여 추가 정제 없이 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 44%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.85-7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.23 (s, 2H).
(2) 5-(벤질옥시)-1-페닐피롤로[1,2- a ]-퀴놀린의 합성
둥근 바닥 플라스크에 4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (2mmol)과 황 (S8, 4mmol)을 달아 넣고 시클로헥산 (2mL), DMSO (4mL)을 가해 녹인다. 이후 2-페닐아세트알데하이드 (4mmol)을 가하고 온도를 120℃로 올려 30분 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 분별 깔때기로 옮기고 H2O를 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 잔여 수분을 제거한다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률 : 31%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.27-8.24 (m, 1H), 7.55-7.27 (m, 12H), 6.95 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
(3) 1-페닐피롤로[1,2- a ]퀴놀린-5-올의 합성
둥근 바닥 플라스크에 5-(벤질옥시)-1-페닐피롤로[1,2-a]-퀴놀린 (0.8mmol)을 달아 넣고 메틸렌 클로라이드 (2mL)을 가해 녹인다. 이후 얼음 욕으로 온도를 낮추고 BBr3 (1.68mmol)을 천천히 적가하고 서서히 상온으로 올려 1시간 동안 반응시킨다. 분별 깔때기로 옮기고 H2O를 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 메틸렌 클로라이드와 n-헥산으로 재결정하여 정제한다.
수득률 : 66%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.14-8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 8H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H).
(4) 화합물 26 (1-페닐이미다조[1,5- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
앞에서 제조한 1-페닐피롤로[1,2-a]퀴놀린-5-올을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률 : 65%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20-8.17 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H).
실험예
실험예 1. 인비트로 ( in vitro ) NQO1 효소 활성 시험
실시예에서 합성한 화합물의 NQO1 효소 활성을 측정하기 위하여 다음과 같이 실험을 진행하였다.
화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 저장 용액(stock solution)을 만든 후, 다시 DMSO로 희석하여 250μM의 농도를 만들어 사용하였다. 효소 반응액은 0.14% BSA가 함유된 50mM Tris-HCl (pH 7.5) 용액 900μL에 1.54 mM 사이토크롬 C 용액을 50μL 첨가하고, 250μM 농도의 합성 시료 용액을 넣었다. 100ng/ml의 NQO1 단백질 20μL 넣어준 후, 20mM NADH 용액 10μL를 첨가하여 전체 부피를 1mL로 맞춘 다음, 550nm 파장에서 10분 동안 흡광도 변화를 측정하였다. 측정 방식은 1mL 큐벳을 이용하여 550nm의 파장에서 10분 동안 흡광도 변화를 관찰하였다. 반응속도는 사이토크롬 C가 환원되면서 흡광도가 증가하는 것을 550nm에서 10분 동안 관찰하여 흡광도 값을 구하고, NQO1에 대한 활성도는 환원되는 사이토크롬 C의 양 (nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)로 나타내었다.
사이토크롬 C의 흡광계수: 21.1 (μmol/mL)-1cm-1
BSA: 소 혈청 알부민
Tris-HC: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드 (완충액)
사용 장비 = Cary 100 UV-Vis 분광 광도계
그 결과를 하기 표 1 내지 4에 나타내었다.
NQO1 활성 (화합물 5μM, nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)
화합물 NQO1 2ng, 화합물 5μM
1 180
3 3066
5 2602
6 7706
NQO1 활성 (화합물 0.2μM, nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)
화합물 NQO1 2ng, 화합물 0.2μM
2 3531
6 3782
7 2246
8 3768
9 2474
10 3455
11 2839
12 2981
13 2137
16 4441
18 4232
19 4303
NQO1 활성 (화합물 0.2μM, nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)
화합물 NQO1 2ng, 화합물 0.2μM
6 2905
17 4488
20 436
21 1095
22 5360
NQO1 활성 (화합물 0.2μM, nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)
화합물 NQO1 2ng, 화합물 0.2μM
6 3261
23 393
24 3739
25 1445
26 2403
상기 표 1 내지 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NQO1의 기질로 사용되어 NQO1으로부터 전자를 받아 환원된 후 다시 그 전자를 사이토크롬 C에 주는 것을 관측할 수 있었다. 사이토크롬 C를 환원시키는 정도를 측정한 값으로부터 본 발명의 화합물은 NQO1에 대한 활성을 가지고 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체:
    화학식 1
    Figure 112020135001556-pat00059

    식 중에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 할로, 나이트로 및 아미노로 구성된 군에서 1개 이상 선택되고,
    R2는 H, C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 C6-10 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R3은 존재하지 않거나, C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 C6-10 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R4는 O 또는 C1-6 알콕시이고,
    X1과 X4는 각각 C이고, X2와 X3은 각각 N이며,
    Figure 112020135001556-pat00060
    는 R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
    상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬이고, 아릴기가 치환되는 경우 그 치환기는 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112020135001556-pat00061
    중 적어도 2개가 이중 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  3. 제1항에 있어서, R2는 C1-6 알킬이고, R3은 존재하지 않는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  5. 제1항에 있어서, R2는 C1-6 알킬이고, R3은 치환 또는 비치환 C6-10 아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  6. 제1항에 있어서, R2는 치환 또는 비치환 C6-10 아릴이고, R3은 존재하지 않는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  7. 제1항에 있어서, R2는 치환 또는 비치환 C6-10 아릴이고, R3은 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    3-이소프로폭시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    2-이소프로필-1-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    2-에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    3-에톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    2-이소부틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    3-이소부톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    2-이소펜틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    3-(이소펜틸옥시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    2-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    1-이소프로필-3-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온),
    3-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    1-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    1-메틸-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    7-플루오로-2-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3,4,5(2H)-트리온,
    7-플루오로-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    3-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온,
    7-아미노-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 및
    7-브로모-3-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
  13. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
    화학식 2
    Figure 112020135001556-pat00062

    식 중에서, R1은 수소, C1-6 알킬, 할로, 나이트로 및 아미노로 구성된 군에서 1개 이상 선택되고,
    R2는 H, C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 C6-10 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R3은 존재하지 않거나, C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 C6-10 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R4는 O 또는 C1-6 알콕시이고,
    X2와 X3은 각각 N이고, X4는 C이며,
    Figure 112020135001556-pat00063
    는 R2, R3, R4, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
    상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬이고, 아릴기가 치환되는 경우 그 치환기는 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
  14. 제13항에 있어서,
    5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    1-이소프로필-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    5-메톡시-2-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    7-플루오로-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온,
    5-메톡시-7-니트로-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온 및
    7-브로모-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3(2H)-온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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