WO2015158204A1 - 酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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胡齐悦
金芳芳
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Definitions

  • the present invention relates to a novel class of amide derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and the use thereof as a therapeutic agent, particularly as a microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) inhibitor And use in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a disease or condition such as inflammation and/or pain.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • Inflammatory diseases affecting people include asthma, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rhinitis, conjunctivitis and dermatitis. Inflammation is also a common cause of pain, which can be caused by a variety of causes, such as infections, surgery or other trauma. At the same time, some diseases including malignant tumors and cardiovascular diseases also have symptoms of inflammation.
  • Prostaglandin E2 is one of the most common prostaglandins (PG). It is a strong pro-inflammatory mediator that induces fever and pain and participates in various physiological and pathophysiological processes. Its chemical synthesis consists of three consecutive enzymatic reactions: (1) arachidonic acid (AA) is liberated from phospholipids on the membrane by phospholipase A2 (PLA2); (2) AA produces PGG2 and PGH2 under the action of cyclooxygenase (COX); (3) PGE2 synthase (PGES) catalyzes PGH2 production of PGE2, PGF2, PGD2, prostacyclin and thromboxane A2.
  • AA arachidonic acid
  • PAG2 phospholipase A2
  • COX cyclooxygenase
  • PGES PGE2 synthase
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 and/or COX-2 inhibitors have been shown to inhibit inflammation by ultimately reducing PGE2 formation, such as "NSAID” (non-steroidal anti-inflammatory drugs) and "coxib” (selective COX-2 inhibitors).
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • coxib selective COX-2 inhibitors
  • target COX reduces the formation of all metabolites of arachidonic acid (AA), which contain beneficial ingredients for the human body, so COX inhibitors may have adverse biological effects on the human body. Therefore, the development of new drugs that are safer and more effective for inflammatory diseases has great clinical significance and market value.
  • the enzyme system PGES that directly targets PGE2 synthesis is the terminal rate-limiting enzyme in the PGE2 synthesis process.
  • PGES cytosolic PGES
  • PGES-3 membrane-bound PGES-1
  • mPGES-2 membrane-bound PGES-2
  • cPGES is a GSH-dependent constitutive enzyme, an enzyme widely expressed in various tissues and cells by housekeeping genes, and is not affected by inflammatory stimulators.
  • mPGES-2 is a GSH-independent constitutive enzyme mainly expressed in tissues with relatively low expression of mPGES-1, such as brain, heart, kidney, small intestine, etc., and is not induced by tissue inflammation and damage.
  • mPGES-1 is a GSH-dependent inducible expression of an enzyme that can be expressed by proinflammatory cytokines and expressed in large quantities in pathophysiological processes in various diseases such as arthritis, inflammation-related fever and pain, atherosclerosis and cancer. Focus on To be effective.
  • the human mPGES-1 gene is located on chromosome 9q34.3 and comprises three exons and two introns, approximately 14.8 kb in length, and the cDNA encodes a polypeptide of 152 amino acids.
  • the primary structure of the mPGES-1 protein of different species has more than 80% homology.
  • mPGES-1 inhibitors are AAD-2004 from Korea GNT (Neurotech) and LY-3023703 from Eli Lilly.
  • AAD-2004 is not for pain, but a potent spin-trapping molecule and microsomal prostaglandin E synthase-1 inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and motor neuron disease.
  • LY-3023703 was used to treat osteoarthritis pain. It entered the first phase of clinical trial in June 2012. So far, Eli Lilly's mPGES-1 project has only published two patents WO2012087771 and WO2012161965.
  • microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) inhibitors have been disclosed, there is still a need to develop new compounds with better pharmacodynamics, and the design of the present invention has a general formula through continuous efforts.
  • the compound of the structure shown in (I), and the compound having such a structure was found to exhibit excellent effects and effects.
  • the object of the present invention is to provide a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring P is selected from a 5-membered heteroaryl group and a 5-membered heterocyclic group
  • Ring Q is selected from aryl or heteroaryl, preferably phenyl, pyridyl or pyrimidinyl;
  • A, B or Y is selected from -CH- or N;
  • R 1 is selected from alkyl or cycloalkyl, wherein said alkyl or cycloalkyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl, halo or haloalkyl;
  • R 2 is selected from halogen or haloalkyl
  • Each R 3 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an oxo group, a -C(O)OR 5 group , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC( Or) NR 6 R 7 or -C(O)NR 6 R 7 wherein said alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy and cyanide Base, nitro, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalky
  • R 4 is selected from aryl or heteroaryl, preferably phenyl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, Alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC(O)NR 6 R 7 or -C(O)NR 6 R 7 Substituted by a substituent, wherein the haloalkyl group is preferably a trifluoromethyl group;
  • R 5 is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is optionally further Or substituted with a plurality of substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters;
  • R 6 or R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloalkyl group,
  • the heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero Substituted by a substituent of an aryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 6 or R 7 together with a nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group, wherein said heterocyclic group contains one or more N, O or S(O) m heteroatoms, and said heterocyclic group Optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters Replace
  • n 0, 1 or 2;
  • s is an integer from 0 to 3;
  • t 0 or 1.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein t is 1 when R 2 is a halogen.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (II) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a conformation, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from -CH- or N;
  • the ring P, A, B, Y, s, t, R 1 to R 4 are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (III), (IV) or (V) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an antipode Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • X is selected from -CH- or N;
  • E, G and W are each independently selected from CR a , NR b , N, O or S;
  • R a and R b are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, -C(O)OR 5 , -OC(O)R.
  • alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further selected from one or more halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, alkyl , haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C (O) a substituent of R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC(O)NR 6 R 7 or -C(O)
  • A, B, Y, t, R 1 to R 2 and R 4 to R 7 are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (VI) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a conformation, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from -CH- or N;
  • R b is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC(O)NR 6 R 7 or -C(O) NR 6 R 7 wherein said alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, hydroxy Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O
  • A, B, Y, t, R 1 to R 2 and R 4 to R 7 are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (VII) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a conformation, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from -CH- or N;
  • R b is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC(O)NR 6 R 7 or -C(O) NR 6 R 7 wherein said alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, hydroxy Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O
  • R 8 is selected from the group consisting of halogen, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC Substituted by a substituent of (O)NR 6 R 7 or -C(O)NR 6 R 7 wherein said haloalkyl group is preferably a trifluoromethyl group;
  • A, B, Y, R 1 to R 2 and R 5 to R 7 are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (VII) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (VII-A), (VII-B) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an antipode Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • A, B, X, Y, R 1 to R 2 , R 8 and R b are as defined in the formula (VII).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, and a mixture form, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, B and Y are selected from CH.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of A, B and Y is N and the other two are -CH-.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the group
  • R 3 and R 4 are as defined in the formula (I).
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R 1 is selected from alkyl or haloalkyl, preferably t-butyl, isopropyl,
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R 1 is selected from cycloalkyl, wherein cycloalkyl is further substituted by haloalkyl, and R 1 is preferably
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof. a method of form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • a compound of the formula (I) or a salt thereof is subjected to a condensation reaction with a compound of the formula (IB) under basic conditions to give a compound of the formula (I);
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • the ring P, ring Q, A, B, Y, s, t, R 1 to R 4 are as defined in the formula (I).
  • the alkaline conditions include organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, hexamethyldisilazide sodium. , n-butyllithium, potassium t-butoxide or tetrabutylammonium bromide, the inorganic bases include, but are not limited to, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, Potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate, preferably triethylamine.
  • Catalysts include, but are not limited to, palladium on carbon, Raney nickel.
  • Condensing agents include, but are not limited to, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-di Propylcarbodiimide, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7- Azobenzotriazole, O-benzotriazole-N,N,N',N'-four Methylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-yloxy Tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidin
  • the present invention also provides a compound of the formula (IA) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a heterocyclic group, wherein the alkyl group is optionally further substituted by one or more substituents selected from alkoxy or heterocyclic groups; preferably a C 1 -C 4 alkane a group, a C 1 -C 4 alkoxy group or a tetrahydrofuranyl group;
  • R 4 is selected from aryl or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen or haloalkyl, wherein said haloalkyl is preferably three a fluoromethyl group; R 4 is preferably a phenyl group, wherein the phenyl group is further substituted with a halogen or a halogenated alkyl group;
  • t 1;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from alkoxy or heterocyclic groups;
  • R 4 is selected from phenyl, wherein said phenyl group is further substituted with a substituent of a haloalkyl group; wherein said haloalkyl group is preferably a trifluoromethyl group;
  • R 3 is selected from a heterocyclic group
  • R 4 is selected from phenyl, wherein the phenyl group is further substituted with a substituent of a halogen or a haloalkyl group.
  • the compound represented by the formula (IA) includes, but is not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (IB) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof. , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • the ring Q, R 1 and R 2 are as defined in the formula (I).
  • the compound represented by the formula (IB) includes, but is not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating a microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) mediated disease.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for inhibiting microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1).
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or condition, including inflammation, pain, cancer, diabetes and diabetic complications or neurodegenerative disorders
  • the inflammation includes an autoimmune disease associated with inflammation, a skin disease, a lung disease, a visceral condition, an oropharyngeal or oropharyngeal disease, or a cardiovascular disease, wherein the autoimmune diseases include arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis.
  • rheumatoid arthritis ankylosing spondylitis, gout, rheumatic fever, bursitis, systemic lupus erythematosus or multiple sclerosis
  • skin diseases including dermatitis, eczema, psoriasis, burns or tissue trauma
  • lung diseases including asthma, Chronic obstructive pulmonary disease or pulmonary fibrosis
  • visceral disorders including inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, irritating bowel syndrome, gastric ulcer, bladder , prostatitis, pancreatitis or nephritis
  • ear, nose and oropharyngeal diseases including influenza, viral infections, bacterial infections, fever, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, conjunctivitis, ulceris, scleritis or uveitis
  • Vascular diseases include atherosclerosis, thrombosis, stroke or coronary heart disease; the pain includes neur
  • the invention also relates to a method of treating a microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) mediated disease comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or An isomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • the present invention also relates to a method for inhibiting the activity of microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or tautomerism thereof. a form, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • the invention relates to a method of treating or preventing a disease or condition comprising administering a desired condition A therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, the disease or condition comprising inflammation, pain, cancer, diabetes and diabetic complications or neurodegenerative disorders, etc., wherein the inflammation comprises autoimmunity associated with inflammation Sexual diseases, skin diseases, lung diseases, visceral diseases, oropharyngeal or oropharyngeal diseases or cardiovascular diseases, among which autoimmune diseases include arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Gout, rheumatic fever, bursitis, systemic lupus erythematosus or multiple sclerosis; skin diseases including dermatitis, e
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, as a medicament for treating a microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1) mediated disease.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is a medicament for inhibiting the activity of microsomal prostaglandin E synthetase-1 (mPGES-1).
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E synthetase-1
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is a medicament for treating or preventing a disease or a condition, including inflammation, pain, cancer, diabetes and diabetic complications or neurodegenerative diseases, and the like, wherein
  • the inflammation includes an autoimmune disease associated with inflammation, a skin disease, a lung disease, a visceral condition, an otolaryngeal or oropharyngeal disease, or a cardiovascular disease, wherein the autoimmune diseases include arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, and the like.
  • Rheumatoid arthritis ankylosing spondylitis, gout, rheumatic fever, bursitis, systemic lupus erythematosus or multiple sclerosis
  • skin diseases including dermatitis, eczema, psoriasis, burns or tissue trauma
  • lung diseases including asthma, chronic obstruction Pulmonary disease or pulmonary fibrosis
  • visceral disorders include inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, irritating bowel syndrome, gastric ulcer, cystitis, prostatitis, pancreatitis or nephritis
  • Pharyngeal diseases include influenza, viral infections, bacterial infections, fever, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, conjunctivitis, ulceris, scleritis or uveitis
  • cardiovascular diseases including atherosclerosis, thrombosis, stroke Or coronary heart disease, etc.
  • the pain includes neuropathic pain, inflammatory pain
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferred, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle Alkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyl, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 ,
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or -butenyl and the like.
  • a C 2-10 alkenyl group is preferred, a C 2-6 alkenyl group is more preferred, and a C 2-4 alkenyl group is most preferred.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxylic acid, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 ,
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- Or 3-butynyl and the like.
  • a C 2-10 alkynyl group is preferred, a C 2-6 alkynyl group is more preferred, and a C 2-4 alkynyl group is most preferred.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxylic acid, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 ,
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 The carbon atom, most preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • Spirocycloalkyl means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • spirocycloalkyl groups include
  • fused cycloalkyl means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atomous all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl group.
  • fused cycloalkyl groups include
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ -electron system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyl, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m ( Wherein m is a hetero atom of 0 to 2, but does not include a ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the heterocyclyl ring contains from 3 to 10 ring atoms, more preferably the heterocyclyl ring contains from 5 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiroheterocyclyl” means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m A hetero atom (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include
  • “Fused heterocyclyl” refers to 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent pair of atoms of a polycyclic heterocyclic group with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation A ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples comprising:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyl, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C(O)R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 ,
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (i.e., a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, more preferably benzene.
  • the base and naphthyl are most preferably phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heteroaryl refers to a 5 to 14 membered aryl group having from 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, the remaining ring atoms being carbon, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably 5- or 6-membered, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, pyrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyl, carboxylate, -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NHS(O) m R 5 , -C( O) R 5 , -NHC(O)R 5 , -NHC(O)OR 5 , -NR 6 R 7 , -OC(O
  • Alkoxy means -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Haloalkyl means that the alkyl group is substituted by one or more halogens, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Hydrophilicity refers to an -OH group.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Niro means -NO 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylic acid ester group means -C(O)O(alkyl) or (cycloalkyl) wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • amino protecting group is such that the amino group remains unchanged during the reaction of other parts of the molecule, and the amino group is protected with a group which is easily removed.
  • Non-limiting examples include formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, aralkylcarbonyl, aralkoxycarbonyl, trityl, phthaloyl, N,N-dimethyl Aminoaminomethylene, substituted silyl group, and the like. These groups may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents selected from halogen, alkoxy or nitro.
  • the amino protecting group is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and Shape agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • R 5 to R 7 are as defined in the compound of the formula (I).
  • the compound of the formula (Ia) is subjected to a reduction reaction in the presence of a catalyst to obtain a compound of the formula (IA) or a salt thereof;
  • a compound of the formula (I) or a salt thereof is subjected to a condensation reaction with a compound of the formula (IB) under basic conditions to give a compound of the formula (I);
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • the ring P, ring Q, A, B, Y, s, t, R 1 to R 4 are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (IIIa) is subjected to a coupling reaction with a compound of the formula (IIIb) under catalytic conditions to obtain a compound of the formula (IIIc); and the compound of the formula (IIIc) is subjected to a reduction reaction under catalytic conditions to obtain a formula (IIIA).
  • a compound or a salt thereof; a compound of the formula (IIIA) or a salt thereof and a compound of the formula (IIIB) are condensed under basic conditions to give a compound of the formula (III);
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R d is selected from halogen, preferably bromine or iodine;
  • E, G and W are each independently selected from CR a , NR b , N, O or S;
  • A, B, X, Y, t, R 1 , R 2 and R 4 are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (VIa) is subjected to a coupling reaction with a compound of the formula (IIIb) in the presence of a catalyst to obtain a compound of the formula (VIb); and the compound of the formula (VIb) is subjected to a reduction reaction in the presence of a catalyst to obtain a formula (VIA).
  • a compound or a salt thereof; a compound of the formula (VIA) or a salt thereof and a compound of the formula (VIB) are subjected to a condensation reaction under basic conditions to give a compound of the formula (VI);
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R d is selected from halogen, preferably bromine or iodine;
  • A, B, X, Y, t, R 1 , R 2 , R 4 are as defined in the general formula (I);
  • R b is as described in the general formula (IV).
  • the compound of the formula (VIa) is subjected to a coupling reaction with a compound of the formula (VIb) in the presence of a catalyst to obtain a compound of the formula (Vb); and the compound of the formula (Vb) is subjected to a reduction reaction in the presence of a catalyst to obtain a formula (VA).
  • a compound or a salt thereof; a compound of the formula (VA) or a salt thereof and a compound of the formula (VB) are subjected to a condensation reaction under basic conditions to give a compound of the formula (VII);
  • R c is selected from a hydroxyl group or a halogen
  • R d is selected from halogen, preferably bromine or iodine;
  • A, B, X, Y, R 1 , R 2 are as defined in the general formula (I);
  • R b is as defined in the general formula (IV);
  • R 8 is as defined in the formula (VII).
  • the reagent for basic conditions includes an organic base and an inorganic base
  • the organic base includes, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, hexamethyldiene.
  • said inorganic bases including but not limited to lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate
  • Sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate preferably triethylamine.
  • Catalysts include, but are not limited to, palladium on carbon, Raney nickel, tetra-triphenylphosphine palladium, palladium dichloride, palladium acetate, 1,1'-bis(dibenzylphosphine) dichlorodipentadium iron palladium or tri Dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Condensing agents include, but are not limited to, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-di Propylcarbodiimide, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7- Azobenzotriazole, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluron hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N, N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazole hexafluorophosphate- 1-yl
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methylsilane
  • chemical shifts are given in units of 10 -6 (ppm).
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm silica gel plate.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Dari Companies such as chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution unless otherwise specified.
  • the temperature of the reaction was room temperature unless otherwise specified.
  • Room temperature is the most suitable reaction temperature, and the temperature range is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system for the eluent of the column chromatography and the system for the thin layer chromatography of the developer used for the purification of the compound include: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: n-hexane and acetone
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic or alkaline reagent.
  • Ethyl 5-cyano-2-(difluoromethyl)nicotinate 1c (606 mg, 2.7 mmol) was dissolved in 15 mL of ethanol and concentrated hydrochloric acid (1 mL, 37%) and palladium/carbon (180 mg, 10%) The hydrogen was replaced three times, and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered over EtOAc EtOAc (EtOAc) 99%.
  • Ethyl 2-(difluoromethyl)-5-(isobutylamidomethyl)nicotinate 1e (790 mg, 2.6 mmol) was dissolved in 10 mL of 1,4-dioxane, and 5 mL of water and hydrate were added. Lithium hydroxide (291 mg, 6.9 mmol) was stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc was evaporated. EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc) The obtained residue was combined with EtOAc EtOAc (EtOAc md. .
  • 2-Amino-3-bromo-5-nitropyridine 3b (1.0 g, 4.6 mmol), 4-fluorophenylacetylene 3a (1.24 g, 10.3 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (0.25) g, 0.35 mmol), cuprous iodide (7 mg, 0.35 mmol) And triethylamine (0.7 mL, 4.6 mmol) was sequentially added to 20 mL of N,N-dimethylformamide, and after the addition, the mixture was stirred uniformly, argon was replaced three times, and the reaction was stirred for 16 hours. The reaction mixture was filtered through EtOAc (EtOAc)EtOAc. The crude pyridin-2-amine 3c (1.7 g, brown solid) was used directly in the next step.
  • EtOAc EtOAc
  • 1-ethyl-1H-indole-5-amine 12a (50 mg, 0.31 mmol, prepared by a known method "Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13 (10), 3531-3541”), 2-(difluoro) Methyl)-5-(isobutyrylmethyl)nicotinic acid 1f (70 mg, 0.26 mmol), O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ( 124 mg, 0.39 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (100 mg, 0.78 mmol) were sequentially added to 5 mL of N,N-dimethylformamide, heated to 75 ° C, and the reaction was stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAcjjjjjjjjj 5-(-Isobutyrylmethyl)nicotinamide 12 (20 mg, brown solid), yield: 18.9%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified mjjjjjjj -N-(1-Methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-indol-5-yl)nicotinamide 15 (4 mg, pale yellow solid), yield: 4.2 %.
  • 2-(2-Chlorophenyl)-1-ethyl-1H-indole-5-amine 19c 80 mg, 0.30 mmol
  • 2-(difluoromethyl)-5-((2-fluoro-2) -methylpropionamido)methyl)nicotinic acid 14b 86 mg, 0.30 mmol
  • 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride 115 mg, 0.60 mmol
  • 1-Hydroxybenzotriazole 40 mg, 0.30 mmol
  • triethylamine 118 mg, 1.17 mmol
  • 2-(3-Chlorophenyl)-1-ethyl-1H-indole-5-amine 20c 45 mg, 0.17 mmol
  • 2-(difluoromethyl)-5-((2-fluoro-2) -methylpropionamido)methyl)nicotinic acid 14b 49 mg, 0.17 mmol
  • 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride 48 mg, 0.25 mmol
  • 1-Hydroxybenzotriazole 23 mg, 0.17 mmol
  • triethylamine 68 mg, 0.66 mmol
  • reaction liquid was evaporated under reduced pressure of ethanol, and the mixture was adjusted to pH 4 to 5 with 6M hydrochloric acid, and a large amount of solid was precipitated, and ethyl acetate (100 mL) was added thereto, and the mixture was stirred, filtered, and the filter cake was dried to give the title product 2-(difluoromethyl)- 5-((1-(Trifluoromethyl)cyclopropanecarboxamide)methyl)nicotinic acid 21c (2.0 g, white solid).
  • the p-trifluoromethylaniline 24a (2.35 g, 14.56 mmol) was dissolved in 50 mL of 1,2-dichloroethane, and o-nitrobenzaldehyde 24b (2.0 g, 13.23 mmol) was added, and the reaction was stirred and stirred. An additional hour, additional sodium triacetoxyborohydride (5.6 g, 26.46 mmol) was added and the reaction was stirred for 16 h. 100 mL of dichloromethane and 100 mL of water were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred, and the organic layer was evaporated to dryness. Benzyl)-4-(trifluoromethyl)aniline 24c (3.5 g, yellow oil), yield: 89.4%.
  • Zinc powder (1.73 g, 27.04 mmol) was added to 50 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred uniformly. Titanium tetrachloride (2.57 g, 13.55 mmol) was slowly added thereto, and the mixture was heated to 70 ° C, and the reaction was stirred for 2 hours. The heating was stopped, the temperature of the reaction solution was naturally cooled to room temperature, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 8 with triethylamine.
  • N-(2-Nitrobenzyl)-4-(trifluoromethyl)aniline 24c (1.0 g, 3.38 mmol) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and stirred for 30 minutes.
  • the pH of the reaction mixture was adjusted to 3 with 6M hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane (100 mL ⁇ 3).
  • the organic phase was combined, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained residue was purified to purified crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • reaction mixture was filtered over EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • 6-Amino-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)isoindolin-1-one 25c 64 mg, 0.22 mmol was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, and lithium aluminum hydride (51 mg, 1.32 mmol) was added. After the addition, heat to 65 ° C, stir the reaction It should be 16 hours. 0.1 mL of a sodium hydroxide solution (15%) and 0.4 mL of water were added to the reaction solution, magnesium sulfate was added thereto, and the mixture was stirred for 5 minutes, and the filtrate was filtered, washed with ethyl acetate, and the organic layer was evaporated. The obtained residue was purified with EtOAc EtOAc (EtOAc) .
  • EtOAc EtOAc
  • 5-Nitroindole 30a (810 mg, 5.0 mmol) was dissolved in 10 mL of N,N-dimethylformamide, and sodium hydride (300 mg, 7.5 mmol) was added, and the ice bath was removed. The temperature of the reaction mixture was naturally raised to room temperature, and the reaction was stirred for 10 minutes, and tetrahydrofuran-3-ylmethanesulfonate 30b (1.66 g, 10.0 mmol) was added by a known method "Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(14), 5397- 5409" was prepared), added, heated to 50 ° C, and stirred for 16 hours.
  • 5-Nitroindole 30a (9.0 g, 55.3 mmol) and cesium carbonate (36.0 g, 110.6 mmol) were dissolved in 100 mL of N,N-dimethylformamide, and (R)-tetrahydrofuran-3-yl group was added.
  • Sulfonate 31a (18.4 g, 110.6 mmol, prepared by a known method "Nature Chemical Biology, 2008, 4 (11), 691-699"
  • the mixture was heated to 70 ° C and stirred for 16 hours. The heating was stopped, 400 mL of ice water was added to the reaction mixture, a large amount of solid was precipitated, and the mixture was filtered.
  • 5-Nitroindole 30a (5.0 g, 30.8 mmol) and cesium carbonate (20.0 g, 61.3 mmol) were dissolved in 70 mL of N,N-dimethylformamide, and (S)-tetrahydrofuran-3-yl group was added.
  • the sulfonate 32a (10.0 g, 60.2 mmol, obtained by a known method "Nature Chemical Biology, 2008, 4 (11), 691-699" was added, heated to 70 ° C, and stirred for 16 hours.
  • 2-(3-Chlorophenyl)-1-methyl-1H-indole-5-amine 33b (269 mg, 1.05 mmol), 2-(difluoromethyl)-5-((2-fluoro-2) -methylpropionamido)methyl)nicotinic acid 14b (305 mg, 1.05 mmol), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride (302 mg, 1.58 mmol), 1-Hydroxybenzotriazole (14 mg, 0.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (271 mg, 2.1 mmol) were sequentially added to 10 mL of N,N-dimethylformamide, and the mixture was stirred and stirred.
  • 6-Chloropyridin-3-amine 35a (1 g, 7.78 mmol) was dissolved in 20 mL of N,N-dimethylformamide, and N-iodosuccinimide (2.27 g, 10.11 mmol) was added at room temperature. The reaction was carried out for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced vacuoljjjjjjjjj %.
  • 6-Chloro-2-iodopyridin-3-amine 35b (1.37 g, 5.38 mmol), 3-chlorophenylacetylene (882 mg, 6.46 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (378 mg, 0.54 mmol) ), cuprous iodide (205 mg, 1.08 mmol), N,N-diisopropylethylamine (1.39 g, 10.76 mmol) and 10 mL of N,N-dimethylformamide in a reaction flask, argon atmosphere The reaction was stirred at 100 ° C for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced vacuoljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • 6-Chloro-2-((3-chlorophenyl)ethynyl)pyridin-3-amine 35c (871 mg, 3.32 mmol), potassium t-butoxide (746 mg, 6.64 mmol) and 20 mL of N,N-dimethyl
  • the carboxamide was placed in a reaction flask, and the reaction was stirred at 70 ° C for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced vacuol ⁇
  • the crude pyridine 35d (1.17 g, yellow solid) was used directly in the next step.
  • 5-Amino-2-nitropyridine 36a (1 g, 7.2 mmol), potassium iodate (770 mg, 3.6 mmol) and potassium iodide (1.2 g, 7.2 mmol) were sequentially added to 30 mL of sulfuric acid (2N), added, heated The reaction was stirred at 80 ° C for 16 hours. The heating was stopped, the reaction solution was naturally cooled to room temperature, and a 2N sodium hydroxide solution was added dropwise to adjust the pH of the reaction mixture to 10, and a large amount of solid was precipitated. Filtration, the filter cake was washed with water and dried to give the title product 4- ⁇ /RTI> ⁇ RTIgt; ⁇ /RTI> ⁇ RTIgt;
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure of 1,4-dioxane, and 6 M hydrochloric acid was added dropwise to pH 4 to 5, and a large white solid was precipitated, and 30 mL of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and filtered. The filter cake was collected, the organic layer was separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • -((1-Methylcyclopropionamido)methyl)nicotinic acid 42c (1 g, white solid), yield: 91.7%.
  • 2-Amino-3-iodo-5-nitropyridine 44b 300 mg, 1.13 mmol
  • 4-chlorophenylacetylene 44a 325 mg, 2.38 mmol
  • bis(triphenylphosphine)palladium dichloride 40 mg, 56.5 Molmol
  • cuprous iodide 11 mg, 56.5 ⁇ mol
  • triethylamine 1.6 mL, 11.3 mmol

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Abstract

本发明涉及酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为微粒体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防炎症和/或疼痛等疾病或病症的药物中的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一类新型酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防炎症和/或疼痛等疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
许多疾病和/或失调实质上是炎性的，与现有的治疗炎性疾病有关的一个主要问题是缺乏功效和/或普遍存在的副作用。影响人们的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎等。炎症也是疼痛的一种普遍原因，炎性疼痛可以由多种原因引起，如感染、外科手术或其他外伤。同时，包括恶性肿瘤和心血管疾病在内的一些疾病也有炎症的症状。
前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)是一种最常见的前列腺素(PG)，属强促炎性介质，可诱导发热和疼痛，参与机体多种生理及病理生理过程。它的化学合成由三个连续的酶促反应组成：(1)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)的催化下从膜上的甘油磷脂中释放出来；(2)AA在环氧合酶(cyclooxygenase，COX)的作用下生成PGG2和PGH2；(3)PGE2合酶(prostaglandin E2synthase，PGES)催化PGH2生成PGE2、PGF2、PGD2、前列环素和凝血恶烷A2。
环氧合酶(COX)存在两种形式，一种在许多细胞和组织中组成型表达COX-1，一种在炎性反应期间通过促炎性刺激例如细胞因子来诱导COX-2。目前已有多种COX-1和/或COX-2抑制剂通过最终降低PGE2的形成来抑制炎症，如“NSAID”(非甾类抗炎药)和“coxib”(选择性COX-2抑制剂)。然而抑制靶点COX会减少花生四烯酸(AA)的所有的代谢物的形成，这些代谢物中包含对人体有益的成分，因此COX抑制剂可能会对人体造成不利的生物学作用。因此，开发对炎性疾病更为安全有效的新药具有重大的临床意义和市场价值。
直接靶向PGE2合成的酶系PGES是PGE2合成过程的末端限速酶，目前已知至少有3种PGES，即胞质型PGES(cPGES)或称PGES-3、膜结合型PGES-1(mPGES-1)和膜结合型PGES-2(mPGES-2)。cPGES是GSH依赖性的组成型酶，属管家基因在多种组织和细胞中广泛表达的酶，不受炎症刺激因子的影响。mPGES-2是GSH非依赖性的组成型酶，主要表达于mPGES-1表达相对较低的组织，如脑、心脏、肾、小肠等，不由组织炎症和损伤所诱导。mPGES-1属于GSH依赖性的诱导型表达的酶，能被致炎因子诱导而大量表达，在多种疾病，如关节炎、炎症相关性发热和疼痛、动脉粥样硬化及癌症的病理生理过程中均发挥着重 要作用。人mPGES-1基因位于染色体9q34.3，包括三个外显子和两个内含子，长约14.8kb，其cDNA编码一条含152个氨基酸的多肽。不同种属的mPGES-1蛋白一级结构具有80％以上的同源性。研究发现，在致炎因子(LPS,IL-1等)刺激下，多种培养细胞中的COX-2和mPGES-1表达明显增加，同时伴有PGE2合成增加，同时，免疫组化实验显示，COX-2和mPGES-1都定位于微粒体膜上，提示mPGES-1主要与COX-2偶联，在炎症因子引起的迟发型反应中共同介导PGE2的合成增加。然而，酶促动力学研究发现，COX-2和mPGES-1的诱导作用并不完全一致，某些情况下COX-2还可与mPGES-2偶联，而mPGES-1有时也可与COX-1偶联，而COX-2催化产生的PGH2除在mPGES-1作用下合成PGE2，还可合成其它类型的前列腺素，因此COX-2和mPGES-1表达的调节机制既有重叠又有区别。
目前处于临床阶段的mPGES-1抑制剂有韩国GNT(Neurotech)制药的AAD-2004和Eli Lilly公司的LY-3023703。AAD-2004的适应症并不针对疼痛，而是治疗阿尔茨海默病、帕金森氏症和运动神经元病的一种强效自旋捕获分子和微粒体前列腺素E合酶-1抑制剂。LY-3023703用于治疗骨关节炎疼痛，于2012年6月进入一期临床阶段，目前为止，Eli Lilly公司有关mPGES-1项目只公开两篇专利WO2012087771和WO2012161965。
尽管目前已公开了一系列的微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000001
其中：
环P选自5元杂芳基、5元杂环基；
环Q选自芳基或杂芳基，优选为苯基、吡啶基或嘧啶基；
A、B或Y选自-CH-或N；
R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或卤代烷基的取代基所取代；
R2选自卤素或卤代烷基；
各个R3相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
R4选自芳基或杂芳基，优选为苯基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷氧基、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
R5选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6或R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R6或R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1或2；
s为0～3的整数；
t为0或1。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中当R2为卤素时，t为1。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000002
其中：
X选自-CH-或N；
环P、A、B、Y、s、t、R1～R4的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000003
其中：
X选自-CH-或N；
E、G和W各自独立地选自CRa、NRb、N、O或S；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且
A、B、Y、t、R1～R2、R4～R7的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000004
其中：
X选自-CH-或N；
Rb选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；优选C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或四氢呋喃基；且
A、B、Y、t、R1～R2、R4～R7的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VII)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000005
其中：
X选自-CH-或N；
Rb选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
R8选自卤素、烷氧基、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；且
A、B、Y、R1～R2、R5～R7的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(VII)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VII-A)、(VII-B)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000006
A、B、X、Y、R1～R2、R8、Rb的定义如通式(VII)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A，B和Y选自CH。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A、B和Y之一为N，其余两个为-CH-。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中基团
Figure PCTCN2015075531-appb-000007
包括但不限于：
R3和R4的定义如通式(I)中所述。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中R1选自烷基或卤代烷基，优选为叔丁基、异丙基、
Figure PCTCN2015075531-appb-000009
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中R1选自环烷基，其中环烷基进一步被卤代烷基所取代，R1优选为
Figure PCTCN2015075531-appb-000010
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2选自卤代烷基，优选为-CHF2。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2选自卤代烷基，t为0。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2选自卤素，优选为氯。
本发明的又一优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中t为1。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2015075531-appb-000011
Figure PCTCN2015075531-appb-000012
Figure PCTCN2015075531-appb-000013
Figure PCTCN2015075531-appb-000014
Figure PCTCN2015075531-appb-000015
Figure PCTCN2015075531-appb-000016
Figure PCTCN2015075531-appb-000017
Figure PCTCN2015075531-appb-000018
Figure PCTCN2015075531-appb-000019
Figure PCTCN2015075531-appb-000020
Figure PCTCN2015075531-appb-000021
Figure PCTCN2015075531-appb-000022
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2015075531-appb-000023
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rc选自羟基或卤素；
环P、环Q、A、B、Y、s、t、R1～R4的定义如通式(I)中所述。
碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、六甲基二硅基胺基钠、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为三乙胺。
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍。
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四 甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
本发明还提供一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000024
包括如下基团：
Figure PCTCN2015075531-appb-000025
其中：
R3选自氢原子、烷基或杂环基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基或杂环基的取代基所取代；优选C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或四氢呋喃基；
R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或卤代烷基的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；R4优选为苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤素或卤代烷基的取代基所取代；
t为1；
条件是：
当通式(IA)为
Figure PCTCN2015075531-appb-000026
Figure PCTCN2015075531-appb-000027
时，
R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基 或杂环基的取代基所取代；
R4选自苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤代烷基的取代基所取代；其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
或者，R3选自杂环基；
R4选自苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤素或卤代烷基的取代基所取代。
通式(IA)所示的化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2015075531-appb-000028
Figure PCTCN2015075531-appb-000029
Figure PCTCN2015075531-appb-000030
Figure PCTCN2015075531-appb-000031
Figure PCTCN2015075531-appb-000032
Figure PCTCN2015075531-appb-000033
Figure PCTCN2015075531-appb-000034
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure PCTCN2015075531-appb-000035
其中：
Rc选自羟基或卤素；且
环Q、R1和R2的定义如通式(I)中所述。
通式(IB)所示的化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2015075531-appb-000036
Figure PCTCN2015075531-appb-000037
Figure PCTCN2015075531-appb-000038
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其 的药物组合物在制备治疗微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介导的疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备抑制微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病并发症或神经变性病症等，其中所述炎症包括与炎症相关的自身免疫性疾病、皮肤病、肺病、内脏病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、风湿热、粘液囊炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化等；皮肤病包括皮炎、湿疹、牛皮癣、灼伤或组织创伤等；肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纤维变性等；内脏病症包括炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、刺激性肠综合征、胃溃疡、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或肾炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、细菌感染、发烧、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓症、中风或冠心病等；所述疼痛包括神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤或其组合等；所述癌症包括前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-细胞淋巴瘤或皮肤B-细胞淋巴瘤等；所述糖尿病和糖尿病并发症包括糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性视网膜病等；所述神经变性病症包括阿尔茨海默病或帕金森氏症等；其中所述疾病或病症优选为炎症或疼痛，更优选为骨关节炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、强直性脊柱炎、或与上述疾病或病症中任一者相关的疼痛。
本发明还涉及一种治疗微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种抑制微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患 者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，所述疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病并发症或神经变性病症等，其中所述炎症包括与炎症相关的自身免疫性疾病、皮肤病、肺病、内脏病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、风湿热、粘液囊炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化等；皮肤病包括皮炎、湿疹、牛皮癣、灼伤或组织创伤等；肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纤维变性等；内脏病症包括炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、刺激性肠综合征、胃溃疡、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或肾炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、细菌感染、发烧、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓症、中风或冠心病等；所述疼痛包括神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤或其组合等；所述癌症包括前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-细胞淋巴瘤或皮肤B-细胞淋巴瘤等；所述糖尿病和糖尿病并发症包括糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性视网膜病等；所述神经变性病症包括阿尔茨海默病或帕金森氏症等；其中所述疾病或病症优选为炎症或疼痛，更优选为骨关节炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、强直性脊柱炎、或与上述疾病或病症中任一者相关的疼痛。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)介导的疾病的药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为抑制微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)活性的药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗或预防疾病或病症的药物，所述疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病并发症或神经变性病症等，其中所述炎症包括与炎症相关的自身免疫性疾病、皮肤病、肺病、内脏病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、风湿热、粘液囊炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化等；皮肤病包括皮炎、湿疹、牛皮癣、灼伤或组织创伤等；肺病包括哮喘、慢性阻塞 性肺病或肺纤维变性等；内脏病症包括炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、刺激性肠综合征、胃溃疡、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或肾炎等；耳鼻口咽疾病包括流行性感冒、病毒感染、细菌感染、发烧、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎或葡萄膜炎等；心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓症、中风或冠心病等；所述疼痛包括神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤或其组合等；所述癌症包括前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、皮T-细胞淋巴瘤或皮肤B-细胞淋巴瘤等；所述糖尿病和糖尿病并发症包括糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性视网膜病等；所述神经变性病症包括阿尔茨海默病或帕金森氏症等；其中所述疾病或病症优选为炎症或疼痛，更优选为骨关节炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、强直性脊柱炎、或与上述疾病或病症中任一者相关的疼痛。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优 选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧酸基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧酸基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure PCTCN2015075531-appb-000039
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure PCTCN2015075531-appb-000040
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
Figure PCTCN2015075531-appb-000041
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子， 其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
Figure PCTCN2015075531-appb-000042
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure PCTCN2015075531-appb-000043
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2015075531-appb-000044
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2015075531-appb-000045
等。
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2015075531-appb-000046
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2015075531-appb-000047
Figure PCTCN2015075531-appb-000048
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m、R5～R7的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
方案1
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2015075531-appb-000049
通式(Ia)化合物在催化剂存在下进行还原反应，得到通式(IA)化合物或其盐；
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rc选自羟基或卤素；
环P、环Q、A、B、Y、s、t、R1～R4的定义如通式(I)中所述。
方案二
本发明通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2015075531-appb-000050
通式(IIIa)化合物与通式(IIIb)化合物在催化条件下进行偶联反应，得到通式(IIIc)化合物；通式(IIIc)化合物在催化条件下进行还原反应，得到通式(IIIA)化合物或其盐；通式(IIIA)化合物或其盐与通式(IIIB)化合物在碱性条件下缩合反应，得到通式(III)化合物；
其中：
Rc选自羟基或卤素；
Rd选自卤素，优选为溴或碘；
E、G和W各自独立地选自CRa、NRb、N、O或S；
A、B、X、Y、t、R1、R2、R4的定义如通式(I)中所述。
通式(IV)和通式(V)的合成方法与通式(III)的合成方法相同或相似。
方案三
本发明通式(VI)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2015075531-appb-000051
通式(VIa)化合物与通式(IIIb)化合物在催化剂存在下进行偶联反应，得到通式(VIb)化合物；通式(VIb)化合物在催化剂存在下进行还原反应，得到通式(VIA)化合物或其盐；通式(VIA)化合物或其盐与通式(VIB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(VI)化合物；
Rc选自羟基或卤素；
Rd选自卤素，优选为溴或碘；
A、B、X、Y、t、R1、R2、R4的定义如通式(I)中所述；
Rb的定义如通式(IV)中所述。
方案四
Figure PCTCN2015075531-appb-000052
通式(VIa)化合物与通式(VIb)化合物在催化剂存在下进行偶联反应，得到通式(Vb)化合物；通式(Vb)化合物在催化剂存在下进行还原反应，得到通式(VA)化合物或其盐；通式(VA)化合物或其盐与通式(VB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(VII)化合物；
Rc选自羟基或卤素；
Rd选自卤素，优选为溴或碘；
A、B、X、Y、R1、R2的定义如通式(I)中所述；
Rb的定义如通式(IV)中所述；
R8的定义如通式(VII)中所述。
上述合成技术方案中，碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为三乙胺。
催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000053
Figure PCTCN2015075531-appb-000054
第一步
5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯
将3-(二甲基氨)丙烯腈1a(865mg，9.0mmol，采用公知的方法“Pharma Chemica,2010,2(3),178-186”制备而得)溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至65℃，将2-(乙氧亚甲基)-4,4-二氟-3-氧丁酸乙酯1b(2.0g，9.0mmol，采用专利申请“WO2012025469”公开的方法制备而得)溶剂于5mL的N,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应1小时。向反应液中加入乙酸铵(1.1g，14.0mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯1c(606mg，浅黄色油状物)，产率：30％。
MS m/z(ESI):227.1[M+1]
第二步
5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐
将5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯1c(606mg，2.7mmol)溶解于15mL乙醇中，加入浓盐酸(1mL，37％)和钯/碳(180mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐1d(709mg，黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI):231.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸乙酯
将5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐1d(709mg，2.7mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.9mL，10.6mmol)，加毕，向反应液中滴加异丁酰氯的二氯甲烷溶液(0.7M，5mL)，加毕，搅拌反应2小时。反应液依次用水(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)，有机相减压浓缩，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸乙酯1e(790mg，浅黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI):301.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸
将2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸乙酯1e(790mg，2.6mmol)溶解于10mL的1,4-二氧六环中，加入5mL水和水合氢氧化锂(291mg，6.9mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入5mL水搅拌均匀，用5M盐酸调节pH至2，反应液中有固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，水洗干燥，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(420mg，浅黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI):273.1[M+1]
第五步
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰氯
将2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(150mg，0.55mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺和二氯亚砜(197mg，1.65mmol)，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰氯1g粗品(160mg，浅黄色油状物)，直接用于下步反应。
第六步
1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(500mg，2.63mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13(10),3531-3541”制备而得)溶解于5mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(790mg，2.92mmol)、三苯基膦(140mg，0.53mmol)、醋酸钯(30mg，0.13mmol)和醋酸铯(1.6g，5.21mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯搅拌均匀，用水洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1j(130mg，黄色固体)，产率：14.8％。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第七步
1-乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1j(130mg，0.39mmol)溶解于 10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k粗品(120mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第八步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将1-乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(120mg，0.39mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(0.10mL，0.78mmol)，滴加5mL的2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰氯1g(160mg，0.55mmol)四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺1(25mg，黄色固体)，产率：11.5％。
MS m/z(ESI):559.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.68(s,1H),8.46(t,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.93-7.86(d,2H),7.85-7.78(d,2H),7.61-7.55(d,1H),7.47-7.42(d,1H),7.19(t,1H),6.70(s,1H),4.47-4.39(d,2H),4.31-4.20(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.21(t,3H),1.09-1.03(d,6H).
实施例2
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000055
第一步
2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯
将2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酸2a(500mg，1.86mmol，采用专利申请“WO2011048004”公开的方法制备而得)溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加氯化 亚砜(0.4mL，5.58mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(550mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。
第二步
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺
将1-乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(90mg，0.27mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(75μL，0.54mmol)，滴加2mL的2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(77mg，0.27mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺2(45mg，浅黄色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI):557.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.18(t,1H),8.10(s,1H),7.92-7.87(d,2H),7.84-7.79(d,2H),7.58-7.53(d,1H),7.52-7.48(d,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.30(d,1H),6.69(s,1H),4.34-4.29(d,2H),4.29-4.21(m,2H),1.21(t,3H),1.13(s,9H).
实施例3
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000056
第一步
3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺
将2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶3b(1.0g，4.6mmol)、4-氟苯乙炔3a(1.24g，10.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.25g，0.35mmol)、碘化亚铜(7mg，0.35mmol) 和三乙胺(0.7mL，4.6mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌均匀，氩气置换三次，搅拌反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3c粗品(1.7g，棕色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):256.0[M-1]
第二步
2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3c(1.7g，4.6mmol)和叔丁醇钾(1.0g，9.2mmol)加入到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至70℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入200mL水，搅拌均匀后经硅藻土过滤，滤饼用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化，再加入20mL二氯甲烷，搅拌均匀后过滤，滤饼干燥，得到标题产物2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3d粗品(564mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
第三步
2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3d(64mg，0.25mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3e粗品(60mg，棕色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):226.1[M-1]
第四步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3e(60mg，0.25mmol)溶解于8mL四氢呋喃中，加入三乙胺(0.43mL，0.31mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(220mg，0.76mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺3(5mg，浅黄色固体)，两步产率：4.2％。
MS m/z(ESI):479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.48-7.36(m,2H),7.27-7.16(m,3H),6.41(s,1H),5.15(m,1H),4.26-4.21(m,2H),1.13(s,9H).
实施例4
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基) 苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000057
第一步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3d(60mg，0.23mmol)、碘乙烷(40μL，0.47mmol)和碳酸铯(150mg，0.47mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4a粗品(70mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):286.1[M+1]
第二步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4a(70mg，0.23mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4b粗品(60mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):256.2[M+1]
第三步
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4b(60mg，0.23mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(65μL，0.47mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(特 戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(220mg，0.74mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰胺4(5mg，黄色固体)，三步产率：4.2％。
MS m/z(ESI):507.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.56(s,1H),4.34-4.28(d,2H),4.29-4.20(m,2H),1.23(t,3H),1.12(s,9H).
实施例5
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000058
第一步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b
1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.64g，6.17mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入对氟碘苯5a(4.65g，21.0mmol)、三苯基膦(360mg，1.36mmol)、醋酸钯(70mg，0.31mmol)和碳酸铯(4.0g，12.3mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b(0.51g，黄色固体)，产率：29.1％；1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c(125mg，黄色固体)，产率：7.1％。
5b：MS m/z(ESI):285.0[M+1]
5c：MS m/z(ESI):285.1[M+1]
第二步
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5b(35mg，0.12mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(10mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚5d粗品(31mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):255.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚5d(31mg，0.12mmol)溶解于5mL乙腈中，加入三乙胺(31μL，0.22mmol)，滴加5mL的2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰氯1g(32mg，0.11mmol)的乙腈溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺5(35mg，黄色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI):509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.46-7.51(d,2H),7.44-7.39(d,2H),7.32-7.25(m,2H),7.12(t,1H),6.51(s,1H),5.36(t,1H),4.53(s,2H),4.30-4.21(m,2H),1.27(t,3H),1.20-1.14(d,6H).
实施例6
2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000059
Figure PCTCN2015075531-appb-000060
第一步
2-溴-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯
将2-溴-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酸6a(500mg，1.59mmol，采用专利申请“US20120157506”公开的方法制备而得)溶解于10mL的二氯甲烷中，加入氯化亚砜(0.4mL，4.78mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-溴-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯6b粗品(530mg，浅黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):331.1[M-1]
第二步
1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚
将1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚5c(110mg，0.39mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚6c粗品(100mg，灰色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):255.2[M+1]
第三步
2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
将1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚6c(100mg，0.39mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，滴加5mL的2-溴-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯6b(50mg，0.15mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-N-(1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺6(15mg，黄色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.66-7.56(m,4H), 7.55-7.50(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15(t,1H),6.28(s,1H),4.46-4.36(d,2H),4.30-4.20(m,2H),1.55(t,3H),1.25(s,9H).
实施例7
2-溴-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000061
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚5d(30mg，0.12mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，滴加5mL的2-溴-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯6b(50mg，0.15mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应16小时。滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺7(5mg，黄色固体)，产率：10.4％。
MS m/z(ESI):551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),4.50-4.40(d,2H),4.25-4.16(m,2H),1.33(t,3H),1.27(s,9H).
实施例8
2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000062
Figure PCTCN2015075531-appb-000063
将1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-氨基-1H-吲哚5d(38mg，0.15mmol)、2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酸2a(40mg，0.15mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)、1-羟基苯并三唑(2mg，0.015mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.3mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺8(5mg，黄色固体)，产率：6.7％。
MS m/z(ESI):506.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.95-7.90(d,2H),7.82-7.77(d,2H),7.57-7.47(d,2H),7.48-7.45(m,2H),7.30-7.22(m,1H),6.72(s,1H),4.40-4.36(d,2H),4.33-4.29(m,2H),1.21(t,3H),1.12(s,9H)
实施例9
2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000064
第一步
1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(1.0g，5.7mmol)溶解于40mL的N,N-二甲基乙 酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(1.7g，6.2mmol)、三苯基膦(300mg，1.4mmol)、醋酸钯(130mg，0.57mmol)和醋酸铯(2.2g，1.4mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯搅拌均匀，用水洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9b(350mg，黄色固体)，产率：19.4％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第二步
1-甲基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9b(350mg，1.1mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入雷尼镍(35mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-甲基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c粗品(300mg，棕色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):291.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将1-甲基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c(150mg，0.52mmol)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(141mg，0.52mmol)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(250mg，0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至75℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺9(10mg，棕色固体)，产率：2.0％。
MS m/z(ESI):545.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.68(s,1H),8.50-8.47(m,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.85(m,4H),7.56-7.54(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.75(s,1H),4.44-4.42(d,2H),3.80(s,3H),2.47-2.46(m,1H),1.07-1.05(d,6H)
实施例10
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000065
Figure PCTCN2015075531-appb-000066
第一步
1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(439mg，2.3mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入对氯碘苯10a(500mg，2.1mmol)、三苯基膦(110mg，0.42mmol)、醋酸钯(24mg，0.11mmol)和醋酸铯(806mg，4.2mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。过滤反应液，滤液中加入150mL乙酸乙酯，用水洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚10b(80mg，黄色固体)，产率：12.7％。
第二步
1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-氨基-1H-吲哚
将1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吲哚10b(80mg，0.27mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(10mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-氨基-1H-吲哚10c粗品(72mg，灰色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-氨基-1H-吲哚10c(50mg，0.18mmol)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(55mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg，0.37mmol)和1-羟基苯并三唑(25mg，0.18mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至40℃，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺10(20mg，黄色固体)，产率：27.8％。
MS m/z(ESI):525.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),8.65(s,1H),8.44(t,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,2H),7.52(d,1H),7.41(d,1H),7.39(s,1H),6.57(s,1H),4.42(d, 2H),4.21(d,2H),3.89(s,1H),1.25(d,3H),1.22(t,2H),1.03(d,6H).
实施例11
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000067
第一步
2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(0.8g，4.5mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入对氟碘苯5a(1.12g，5.0mmol)、三苯基膦(238mg，0.9mmol)、醋酸钯(51mg，0.23mmol)和醋酸铯(1.7g，0.91mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚11a(130mg，黄色固体)，产率：10.7％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第二步
2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚
将2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚11a(130mg，0.48mmol)溶解于16mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(15mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚11b粗品(130mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
第三步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚11b(70mg，0.29mmol)溶解于20mL 四氢呋喃中，加入三乙胺(85μL，0.60mmol)，滴加5mL的2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(83mg，0.29mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)苯甲酰胺11(40mg，黄色固体)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI):492.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),4.25-4.16(m,2H),3.83(t,3H),1.27(s,9H).
实施例12
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000068
将1-乙基-1H-吲哚-5-胺12a(50mg，0.31mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13(10),3531-3541”制备而得)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(70mg，0.26mmol)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(124mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至75℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺12(20mg，棕色固体)，产率：18.9％。
MS m/z(ESI):415.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),8.67(s,1H),8.46(t,1H),7.99(s,2H),7.50-7.44(d,1H),7.42-7.34(m,2H),7.18(t,1H),6.46-6.40(d,1H),4.47-4.39(d,2H),4.25-4.15(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.36(t,3H),1.10-1.01(d,6H).
实施例13
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000069
第一步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(3.30g，18.7mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入对氯碘苯10a(4.96g，20.8mmol)、三苯基膦(982mg，3.75mmol)、醋酸钯(210mg，0.94mmol)和醋酸铯(7.20g，3.75mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚13a(270mg，黄色固体)，产率：5.0％。
第二步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚13a(80mg，0.28mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(8mg)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚13b粗品(72mg，类白色固体)，直接用于下步反应。
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚13b(72mg，0.28mmol)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(77mg，0.28mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至40℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，向所得固体中加入20 mL二氯甲烷，搅拌20分钟，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺13(20mg，浅黄色固体)，产率：14.0％。
MS m/z(ESI):511.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.68(s,1H),8.45(s,1H),8.04(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.20(t,1H),6.64(s,1H),4.43(d,2H),3.76(s,3H),2.46(m,1H),1.06(d,6H).
实施例14
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000070
第一步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰乙酯
将5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐1d(2.18g，8.20mmol)加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀，依次加入2-氟异丁酸(1.04g，9.83mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.36g，12.30mmol)、1-羟基苯并三唑(1.66g，12.30mmol)和三乙胺(7mL，49.2mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液中加入100mL乙酸乙酯和50mL水，搅拌均匀后分液，有机相减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰乙酯14a(1.6g，黄色固体)，产率：61.3％。
MS m/z(ESI):319.1[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸
将2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰乙酯14a(1.60g，5.03 mmol)溶解于50mL的1,4-二氧六环中，加入25mL水和水合氢氧化锂(529mg，12.60mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入5mL水搅拌均匀，用5M盐酸调节pH至3，反应液中有固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，水洗干燥，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(500mg，白色固体)，产率：34.2％。
MS m/z(ESI):291.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-氨基-1H-吲哚10c(100mg，0.37mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(107mg，0.37mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(142mg，0.74mmol)和1-羟基苯并三唑(191mg，1.48mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺14(40mg，白色固体)，产率：19.9％。
MS m/z(ESI):543.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.69(m,1H),8.04-8.02(m,2H),7.60-7.58(m,4H),7.54-7.53(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.19(t,1H),6.59(s,1H),4.48-4.46(m,2H),4.24-4.19(m,2H),1.54-1.48(d,6H),1.26-1.15(m,3H).
实施例15
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H- 吲哚-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000071
将1-甲基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚9c(50mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(50mg，0.17mmol)、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(55mg，0.29mmol)、1-羟基苯并三唑(2.3mg，0.017mmol)和N,N-二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺15(4mg，浅黄色固体)，产率：4.2％。
MS m/z(ESI):563.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.85(m,4H),7.56-7.54(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.20(s,1H),6.75(s,1H),4.48-4.46(m,2H),3.80(s,3H),1.54-1.48(d,6H)
实施例16
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000072
第一步
2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑
冰浴冷却下，将硝酸钠(1.6g，19.2mmol)加入到10mL的硫酸中，分批加入2-(4-氯苯基)-2H-吲唑16a(2.2g，9.6mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液加热至70℃，搅拌反应1小时。反应液加入到30mL冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑16b(500mg，黄色固体)，产率：19.2％。
MS m/z(ESI):274.0[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-5-氨基-2H-吲唑
将2-(4-氯苯基)-5-硝基-2H-吲唑16b(500mg，1.8mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入雷尼镍(50mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-氯苯基)-5-氨基-2H-吲唑16c粗品(200mg，棕色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI):244.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-5-氨基-2H-吲唑16c(200mg，0.82mmol)、2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(300mg，1.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(300mg，2.32mmol)依次加入到10mL的二氯甲烷中，加毕，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺16(5mg，浅黄色固体)，产率：1.3％。
MS m/z(ESI):495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),9.12(s,1H),8.38(s,1H),8.19-8.11(m,3H),7.73-7.66(m,3H),7.51(m,1H),7.45-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,1H),4.31-4.30(m,2H),1.14(s,9H)
实施例17
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰 胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000073
将1-乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚1k(105mg，0.34mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(100mg，0.34mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(97mg，0.51mmol)、1-羟基苯并三唑(4.6mg，0.034mmol)和N,N-二异丙基乙胺(88mg，0.68mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺17(50mg，黄色固体)， 产率：25.5％。
MS m/z(ESI):577.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32(t,1H),6.69(s,1H),4.47-4.46(m,2H),4.28-4.26(m,2H),1.53-1.48(d,6H),1.22-1.09(m,3H).
实施例18
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000074
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚13b(45mg，0.18mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(51mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(51mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(24mg，0.18mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺18(43mg，浅黄色固体)，产率：46.2％。
MS m/z(ESI):529.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.04(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.20(t,1H),6.64(s,1H),4.47(d,2H),3.76(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例19
N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000075
第一步
2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.0g，5.3mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入1-氯-2-碘苯19a(1.25g，5.3mmol)、三苯基膦(300mg，1.1mmol)、醋酸钯(120mg，0.53mmol)和醋酸铯(2.1g，11mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚19b(300mg，黄色固体)，产率：18.9％。
MS m/z(ESI):301.3[M+1]
第二步
2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
将2-(2-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚19b(300mg，1.0mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(50mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺19c粗品(270mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第三步
N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺19c(80mg，0.30mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(86mg，0.30mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(115mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.30mmol)和三乙胺(118mg，1.17mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加 毕，加热至40℃，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺19(10mg，黄色固体)，产率：14.3％。MS m/z(ESI):543.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.02(d,2H),7.65(d,1H),7.52-7.49(m,3H),7.42(d,1H),6.48(s,1H),4.46(d,2H),3.99-3.97(m,2H),2.88(s,1H),2.73(s,1H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.09(t,3H)
实施例20
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000076
第一步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(1.0g，5.3mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入间氯碘苯20a(1.4g，5.8mmol)、三苯基膦(276mg，1.1mmol)，醋酸钯(119mg，0.53mmol)和醋酸铯(2.0g，11mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚20b(120mg，黄色固体)，产率：7.6％。
MS m/z(ESI):301.1[M+1]
第二步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺
将2-(3-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-吲哚20b(50mg，0.17mmol)溶解于10mL 四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(5mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺20c粗品(45mg，红色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第三步
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺20c(45mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(49mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)、1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)和三乙胺(68mg，0.66mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺20(45mg，类白色固体)，两步产率：50.0％。
MS m/z(ESI):543.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.88(s,1H),8.69(s,1H),8.03(d,2H),7.57-7.55(m,6H),7.43(t,1H),7.19(s,1H),6.64(d,2H),4.49-4.47(m,2H),1.54(s,3H),1.49(s,3H),1.19(t,3H).
实施例21
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺 基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000077
第一步
2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐1d(4.0g，13.2mmol)溶解于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸21a(2.03g，13.2mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5.07g，26.4mmol)、1-羟基苯并三唑(178mg，1.32mmol)和三乙胺(5.3g，52.8mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，所得残余物依次用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)洗涤，干燥，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸乙酯21b粗品(4.83g，棕色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):367.1[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸
将2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸乙酯21b(4.83g，13.2mmol)溶解于150mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(1.38g，33.0mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压蒸除乙醇，用6M盐酸调节pH至4～5，有大量固体析出，加入100mL乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤，滤饼干燥，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸21c(2.0g，白色固体)，两步产率：44.8％。
MS m/z(ESI):339.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚13b(45mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酸21c(59mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(51mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(24mg，0.17mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)烟酰胺21(20mg，浅黄色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI):577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.67(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.03(d,2H),7.62(dd,4H),7.47(dd,2H),7.19(t,1H),6.64(s,1H),4.46(d,2H),3.76(s,3H),1.28-1.26(m,4H).
实施例22
2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000078
第一步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑
将4-三氟甲基苯甲酸22a(2.0g，10.5mmol)溶解于14mL的多聚磷酸中，加入2-氨基-4-硝基苯酚(1.62g，10.5mmol)，加毕，加热至120℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液自然冷却至室温，倒入500mL水中，分批加入氢氧化钠调节反应液pH至7，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑22b(1.5g，棕色固体)，直接用于下一步反应。
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺
将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑22b(170mg，0.55mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c粗品(150mg，棕色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):279.1[M+1]
第三步
2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入三氟乙酸(54μL，0.39mmol)，滴加2mL的2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酰氯2b(52mg，0.18mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，将所得加入到10mL乙酸乙酯中搅拌，过滤，滤饼干燥，得到标题产物2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺22(15mg，浅黄色固体)，两步产率：15.3％。
MS m/z(ESI):530.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.19(t,1H),8.11(s,1H),7.91-7.87(d,2H),7.83-7.79(d,2H),7.59-7.53(d,2H),7.53-7.48(d,2H),7.48-7.41(m,1H),4.29-4.22(m,2H),1.13(s,9H).
实施例23
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑 -5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000079
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(52mg，0.18mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(75mg，0.39mmol)、1-羟基苯并三唑(2.4mg，0.02mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)，加毕，加热至70℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，将所得加入到10mL乙醚中搅拌，过滤，滤饼干燥，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺23(10mg，浅黄色固体)，产率：10.1％。
MS m/z(ESI):551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.69(s,1H),8.45(t,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.92-7.86(d,2H),7.85-7.79(d,2H),7.61-7.56(d,1H),7.46-7.42(d,1H),7.20(t,1H),4.31-4.21(m,2H),2.49-2.40(m,1H),1.09-1.02(d,6H).
实施例24
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000080
第一步
N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
将对三氟甲基苯胺24a(2.35g，14.56mmol)溶解于50mL的1,2-二氯乙烷中，加入邻硝基苯甲醛24b(2.0g，13.23mmol)，加毕，搅拌反应0.5小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g，26.46mmol)，继续搅拌反应16小时。向反应液中加入100mL二氯甲烷和100mL水，搅拌均匀，分液，有机相减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺24c(3.5g，黄色油状物)，产率：89.4％。
MS m/z(ESI):297.1[M+1]
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
将锌粉(1.73g，27.04mmol)加入到50mL四氢呋喃中，搅拌均匀，缓慢加入四氯化钛(2.57g，13.55mmol)，加毕，加热至70℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，用三乙胺调节反应液pH为8。将N-(2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺24c(1.0g，3.38mmol)溶解于20mL四氢呋喃，加入到上述反应液中，加毕，搅拌反应30分钟。用6M的盐酸调节反应液pH为3，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24d(100mg，白色固体)，产率：11.3％。
MS m/z(ESI):263.1[M+1]
第三步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
冰浴冷却下，将硝酸钠(29mg，0.67mmol)加入到1mL的硫酸中，分批加入2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24d(50mg，0.19mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液加热至70℃，搅拌反应1小时。反应液加入到30mL冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24e(30mg，黄色固体)，产率：25.6％。
MS m/z(ESI):308.1[M+1]
第四步
2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺
将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑24e(30mg，0.098mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(3mg)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺24f粗品(27mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]
第五步
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺
将2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺24f(27mg，0.098mmol)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(27mg，0.10mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至40℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，向所得固体中加入20mL二氯甲烷，搅拌20分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL×3)，干燥后得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺24(27mg，白色固体)，产率：50.9％。
MS m/z(ESI):532.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),9.25(s,1H),8.70(s,1H),8.47(t,1H),8.38-8.33(m,3H),8.08-7.97(m,3H),7.76(d,1H),7.49(d,1H),7.19(t,1H),4.44(d,2H),2.49-2.41(m,1H),1.06(d,6H).
实施例25
2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000081
第一步
6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
将对三氟甲基苯胺24a(193mg，1.2mmol)溶解于3mL乙醇中，加入2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(274mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.0mmol)，加毕，加热至110℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，过滤反应液，滤饼干燥，得到标题产物6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25b(70mg，黄色固体)，产率：21.7％。
MS m/z(ESI):321.0[M-1]
第二步
6-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
将6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25b(70mg，0.098mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(7mg)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物6-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25c粗品(64mg，白色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):293.1[M+1]
第三步
2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺
将6-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25c(64mg，0.22mmol)溶解于10mL四氢呋喃，加入氢化锂铝(51mg，1.32mmol)，加毕，加热至65℃，搅拌反 应16小时。向反应液中加入0.1mL的氢氧化钠溶液(15％)和0.4mL水，加入硫酸镁，搅拌5分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取洗涤，有机相减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺25d(11mg，灰色固体)，两步产率：18.0％。
MS m/z(ESI):279.1[M+1]
第四步
2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
将2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺25d(11mg，0.04mmol)、2-氯-5-(特戊酰氨基甲基)苯甲酸2a(11mg，0.04mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(12mg，0.06mmol)、1-羟基苯并三唑(6mg，0.04mmol)和三乙胺(17mg，0.16mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)苯甲酰胺25(6mg，白色固体)，产率：28.6％。
MS m/z(ESI):530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.18(t,1H),7.89(s,1H),7.60-7.50(m,4H),7.42-7.34(m,3H),6.80(d,2H),4.68(d,4H),4.30(d,2H),1.14(s,9H).
实施例26
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5- 基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000082
将2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺25d(63mg，0.23mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(66mg，0.23mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg，0.23mmol)和三乙胺(93mg，0.92mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲 基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺26(50mg，白色固体)，产率：39.7％。
MS m/z(ESI):551.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.57(d,3H),7.42(d,1H),7.16(t,1H),6.80(d,2H),4.69(d,4H),4.66(d,2H),1.53(s,3H),1.48(s,3H).
实施例27
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基) 苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000083
第一步
1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚27a(2.2g，10mmol，采用专利申请“US20090076275”公开的方法制备而得)溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.7g，10mmol)、三苯基膦(564mg，2.0mmol)、醋酸钯(225mg，1.0mmol)和醋酸铯(3.8g，20mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27b(300mg，黄色固体)，产率：8.2％。
MS m/z(ESI):365.1[M+1]
第二步
1-(2-甲氧基乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-(2-甲氧基乙基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27b(100mg，0.27mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(10mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL)，滤液减压浓缩得到标题产物1-(2-甲氧基乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27c粗品(90mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
将1-(2-甲氧基乙基-5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚27c(150mg，0.44mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(128mg，0.44mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(169mg，0.88mmol)，1-羟基苯并三唑(6mg，0.04mmol)和三乙胺(178mg，1.76mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至75℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺27(60mg，黄色固体)，产率：22.4％。
MS m/z(ESI):607.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.624(s,1H),8.879(s,1H),8.692(s,1H),8.021-8.062(m,2H),7.871-7.921(m,4H),7.592-7.614(m,1H),7.421-7.438(m,1H),7.192-7.416(m,1H),6.689(s,1H),4.376-4.815(m,4H),3.548-3.575(m,2H),3.058-3.575(s,3H),1.443-1.541(d,6H)
实施例28
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰 胺)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000084
Figure PCTCN2015075531-appb-000085
第一步
1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚1h(500mg，2.63mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入3-碘三氟甲苯28a(860mg，3.16mmol)、三苯基膦(140mg，0.53mmol)、醋酸钯(119mg，0.13mmol)和醋酸铯(2.0g，11mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应16小时。向反应液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28b(100mg，黄色固体)，产率：11.4％。MS m/z(ESI):335.1[M+1]
第二步
1-乙基-5-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将1-乙基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28b(110mg，0.33mmol)溶解于8mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1-乙基-5-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28c粗品(100mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺)甲基)烟酰胺
将1-乙基-5-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚28c(50mg，0.16mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(50mg，0.16mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70mg，0.33mmol)和1-羟基苯并三唑(25mg，0.16mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至40℃，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-N-(1-乙基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺)甲基)烟酰胺28(20mg，黄色固体)，产率：21.1％。
MS m/z(ESI):575.5[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.85(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,2H),7.85-7.83(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),6.68(s,1H),4.46(d,2H),4.22-4.18(m,2H),2.87(s,1H),2.72(s,1H),1.52(s,3H),1.46(s,3H),1.22(t,3H)
实施例29
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5- 基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000086
第一步
5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃
将4-(三氟甲基)苯硼酸频哪醇酯29a(170mg，0.62mmol)溶解于6mL的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(V:V＝5:1)，依次加入2-溴-5-硝基苯并呋喃29b(100mg，0.43mmol，采用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2013,2013(9),1644-1648”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)和碳酸钠(88mg，0.83mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至100℃，搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷，硅藻土滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃29c(80mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
第二步
5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃
将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃29c(40mg，0.13mmol)溶解于10mL四氢呋喃和水的混合溶剂中(V:V＝1:1)，加入雷尼镍(40mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃29d(36mg，浅黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):278.2[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺
将5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃29d(33mg，0.12mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(35mg，0.12mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(45mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(16mg，0.12mmol)依次加入到3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至40℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺29(20mg，白色固体)，产率：30.3％。
MS m/z(ESI):550.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H),8.71(s,1H),8.49(t,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.86-7.80(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31-7.01(m,1H),7.15(s,1H),4.44-4.38(m,2H),1.55-1.49(m,6H).
实施例30
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基) 苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000087
第一步
5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚
冰浴下，将5-硝基吲哚30a(810mg，5.0mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(300mg，7.5mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应10分钟，加入四氢呋喃-3-基甲磺酸酯30b(1.66g，10.0mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2008,73(14),5397-5409”制备而得)，加毕，加热至50℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液中加入100mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚30c(1.16g，白色固体)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第二步
5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚30c(1.16g，5.0mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(1.36g，5.0mmol)、三苯基膦(282mg，1.0mmol)、醋酸钯(113mg，0.5mmol)和醋酸铯(1.9g，10mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30d(200mg，黄色固体)，产率：10.6％。
MS m/z(ESI):377.1[M+1]
第三步
5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30d(100mg，0.27mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入雷尼镍(10mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL)，滤液减压浓缩得到标题产物5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30e(85mg，黄色固体)，产率：92.4％。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
将5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚30e(70mg，0.20mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(58mg，0.20mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)，1-羟基苯并三唑(3mg，0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展 开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺30(20mg，浅黄色固体)，产率：16.1％。
MS m/z(ESI):619.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.87(s,1H),8.69(t,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.18(t,1H),6.65(s,1H),5.13(m,1H),4.68-4.67(m,2H),4.48-4.46(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.67-3.65(m,1H),2.40-2.33(m,2H),1.54-1.42(d,6H).
实施例31
(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟 甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000088
第一步
(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚
将5-硝基吲哚30a(9.0g，55.3mmol)和碳酸铯(36.0g，110.6mmol)溶解于100mL的N,N-二甲基甲酰胺，加入(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯31a(18.4g，110.6mmol，采用公知的方法“Nature Chemical Biology,2008,4(11),691-699”制备而得)， 加毕，加热至70℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液中加入400mL冰水，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(12g，黄色固体)，产率：93.8％。
MS m/z(ESI):233.0[M+1]
第二步
(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(2.0g，8.6mmol)溶解于15mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.58g，9.5mmol)、三苯基膦(450mg，1.7mmol)、醋酸钯(97mg，0.4mmol)和醋酸铯(5.0g，25.9mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31c(200mg，黄色固体)，产率：5.3％。
MS m/z(ESI):376.9[M+1]
第三步
(S)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31c(200mg，0.53mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(S)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31d(130mg，浅黄色固体)，产率：70.7％。
MS m/z(ESI):347.2[M+1]
第四步
(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟
甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
将(S)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚31d(130mg，0.38mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(100mg，0.35mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(63mg，0.69mmol)、1-羟基苯并三唑(4mg，0.03mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺31(100mg，白色固体)，产率：46.9％。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H), 8.01-8.12(d,1H),7.89-7.91(d,2H),7.75-7.77(d,2H),7.69-7.71(d,1H),7.39-7.40(d,1H),7.31(t,1H),6.64(s,1H),4.46-4.48(d,2H),4.32-4.35(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.65-3.67(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.32-2.36(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例32
(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟 甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000089
第一步
(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚
将5-硝基吲哚30a(5.0g，30.8mmol)和碳酸铯(20.0g，61.3mmol)溶解于70mL的N,N-二甲基甲酰胺，加入(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯32a(10.0g，60.2mmol，采用公知的方法“Nature Chemical Biology,2008,4(11),691-699”制备而得)，加毕，加热至70℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液中加入400mL冰水，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤(50mL×3)，干燥后得到标题产物(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(7.0g，黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):233.0[M+1]
第二步
(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(2.0g，8.6mmol)溶解于80mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-碘三氟甲苯1i(2.34g，8.6mmol)、三苯基膦(485mg，1.7mmol)、醋酸钯(200mg，0.86mmol)和醋酸铯(2.5g，12.9mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32c(300mg，黄色固体)，产率：9.4％。
MS m/z(ESI):377.3[M+1]
第三步
(R)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚
将(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32c(200mg，0.53mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(R)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32d(184mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):347.0[M+1]
第四步
(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
将(R)-5-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚32d(160mg，0.55mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(190mg，0.55mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(158mg，0.83mmol)，1-羟基苯并三唑(7mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺32(100mg，白色固体)，产率：29.4％。
MS m/z(ESI):619.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.88(s,1H),8.69(t,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.31(t,1H),6.65(s,1H),5.13(m,1H),4.48-4.46(m,2H),4.34-4.30(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.67-3.65(m,1H),2.45-2.33(m,2H),1.53-1.48(d,6H).
实施例33
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基) 烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000090
第一步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚9a(2.0g，11.4mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入间氯碘苯20a(2.7g，11.3mmol)、三苯基膦(620mg，2.2mmol)，醋酸钯(250mg，1.1mmol)和醋酸铯(4.2g，22.0mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚33a(300mg，浅黄色固体)，产率：9.5％。
MS m/z(ESI):287.1[M+1]
第二步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
将2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚33a(300mg，1.05mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺33b粗品(269mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):257.1[M+1]
第三步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺33b(269mg，1.05mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(305mg，1.05mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(302mg，1.58mmol)、1-羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(271mg，2.1mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺33(30mg，白色固体)，两步产率： 5.4％。
MS m/z(ESI):529.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.06(d,2H),7.69(s,1H),7.56-7.51(m,4H),7.45-7.44(m,1H),7.20(s,1H),6.69(s,1H),4.48-4.46(m,2H),3.77(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H)
实施例34
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基) 苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000091
第一步
2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酸
将5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸34a(1.5g，6.8mmol，采用专利申请“WO2011048004”公开的方法制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(2.63g，20.3mmol)溶解于4mL的二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加1-(三氟甲基)环丙基甲酰氯34b(1.28g，7.5mmol，采用专利申请“WO2005023773”公开的方法制备而得)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酸34c粗品(2.4g，浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):320.1[M-1]
第二步
2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酰氯
将2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酸34c(200mg，0.62mmol) 和氯化亚砜(222mg，1.86mmol)溶解于20mL的二氯甲烷中，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酰氯34d粗品(210mg，浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
第三步
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氟苯基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲哚11b(85mg，0.35mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2-氯-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酰氯34d(120mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-((1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺基)甲基)苯甲酰胺34(20mg，浅黄色固体)，产率：10.5％。
MS m/z(ESI):544.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.53-7.35(m,7H),6.58(s,1H),4.34-4.32(m,2H),3.73(s,3H),1.34-1.24(m,4H).
实施例35
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基 丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000092
第一步
6-氯-2-碘吡啶-3-胺
将6-氯吡啶-3-胺35a(1g，7.78mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.27g，10.11mmol)，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-2-碘吡啶-3-胺35b(1.37g，棕黄色固体)，产率：69.2％。
第二步
6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺
将6-氯-2-碘吡啶-3-胺35b(1.37g，5.38mmol)、3-氯苯乙炔(882mg，6.46mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(378mg，0.54mmol)、碘化亚铜(205mg，1.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.39g，10.76mmol)和10mL的N,N-二甲基甲酰胺放入反应瓶中，氩气氛下，于100℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺35c(871mg，棕黄色固体)，产率：61.6％。
第三步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将6-氯-2-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-3-胺35c(871mg，3.32mmol)、叔丁醇钾(746mg，6.64mmol)和20mL的N,N-二甲基甲酰胺放入反应瓶中，于70℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入10mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶35d粗品(1.17g，黄色固体)，直接用于下一步反应。
第四步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶35d(1.17g，4.46mmol)溶解于15mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入60％的氢化钠(268mg，6.69mmol)，室温下反应30分钟，加入碘甲烷(761mg，5.36mmol)，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶35e(650mg，黄色固体)，产率：52.8％。
第五步
2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺
将5-氯-2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶35e(276mg，1mmol)、对甲氧基苄胺(172mg，1.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg，0.1mmol)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(125mg，0.2mmol)、磷酸钾(425mg，2mmol)和15mL1,4-二氧六环放入反应瓶中，氩气氛下，于100℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺35f(221mg，黄色固体)，产率：58.5％。
第六步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺35f(221mg，0.58mmol)溶解于5mL三氟乙酸中，于60℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺35h(207mg，棕色油状物)，直接用于下一步反应。
第七步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺
将粗品N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺35h(207mg，0.58mmol)和碳酸钾(162mg，1.17mmol)溶解于10mL乙醇中，于80℃搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺35j(30mg，淡黄色固体)，产率：20％。
第八步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(34mg，0.12mmol)、2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺35j(30mg，0.12mmol)溶解于15mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(47mg，0.46mmol)，1-羟基苯并三唑(16mg，0.12mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.17mmol)，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺35(3mg，类白色固体)，产率：4.8％。MS m/z(ESI):530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.54-7.43(m,4H),7.31(s,1H),6.93(s,1H),6.42(s,1H),4.43(s,2H),3.83(s,3H),1.64(s,3H),1.59(s,3H).
实施例36
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基 丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000093
Figure PCTCN2015075531-appb-000094
第一步
4-碘-6-硝基吡啶-3-胺
将5-氨基-2-硝基吡啶36a(1g，7.2mmol)，碘酸钾(770mg，3.6mmol)和碘化钾(1.2g，7.2mmol)依次加入到30mL硫酸(2N)中，加毕，加热至80℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液自然冷却至室温，滴加2N的氢氧化钠溶液调节反应液pH至10，有大量固体析出。过滤，滤饼经水洗后干燥，得到标题产物4-碘-6-硝基吡啶-3-胺36b(1.5g，黄色固体)，产率：79％。
第二步
4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺
将4-碘-6-硝基吡啶-3-胺36b(1.5g，5.7mmol)，3-氯苯乙炔(850mg，6.2mmol)，碘化亚铜(1.1g，5.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(834mg，1.14mmol)和三乙胺(1.6mL，11.4mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，充入氩气，反复操作3次，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺36c(1.5g，黄色固体)，产率：97％。
第三步
2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
将4-((3-氯苯基)乙炔基)-6-硝基吡啶-3-胺36c(200mg，0.73mmol)、叔丁醇钾(123mg，1.1mmol)和10mL的N,N-二甲基甲酰胺放入到50mL反应瓶中，于60℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶36d(300mg，棕色油状物)，直接用于下一步反应。
第四步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
将粗品2-(3-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶36d(300mg，1.1mmol)、碘 甲烷(233mg，1.64mmol)、碳酸铯(717mg，2.2mmol)和10mL的N,N-二甲基甲酰胺放入100mL反应瓶中，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶36e(50mg，黄色固体)，产率：15.8％。
第五步
2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺
将2-(3-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶36e(50mg，0.17mmol)，5mg雷尼镍和10mL四氢呋喃放入50mL反应瓶中，氢气置换三次，氢气氛下，室温反应2小时。减压过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺36f(40mg，淡黄色固体)，产率：88.9％。
第六步
N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(45mg，0.16mmol)，2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺36f(40mg，0.16mmol)，1-羟基苯并三唑(2.2mg，0.016mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)和5mL的N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂放入到50mL反应瓶中，于70℃搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺36(20mg，淡黄色固体)，产率：23.5％。
MS m/z(ESI):530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.67(s,1H),8.07-8.05(m,3H),7.75(s,1H),7.66-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.21(s,1H),6.72(s,1H),4.46-4.44(d,2H),3.83(s,3H),1.53(s,3H),1.48(s,3H).
实施例37
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基 丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000095
Figure PCTCN2015075531-appb-000096
第一步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰氯
将2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(1.5g，5.17mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入二氯亚砜(1.2mL，15.5mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰氯37a(1.6g，白色固体)，直接用于下一步反应。
第二步
5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶35d(0.87g，3.32mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入60％的氢化钠(0.2g，4.98mmol)，室温下反应30分钟，加入碘乙烷(0.62g，3.98mmol)，室温下反应2小时。向残余物中加入10mL水溶解，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶37b(0.35g，黄色油状物)，产率：36.3％。
第三步
2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亚甲基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺
将5-氯-2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶37b(30mg，0.1mmol)、二苯甲酮亚胺(22mg，0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.5mg，0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.021mmol)和磷酸钾(44mg，0.21mmol)溶解于2mL1,4二氧六环中，氩气氛下，于100℃搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，加入少量四氢呋喃溶解残余物，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亚甲基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺37c(50mg，灰色固体)，直接用于下一步反应。
第四步
2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺
将粗品2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亚甲基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺37c(50mg，0.12mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入4mL 2M的盐酸水溶液，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值大于7，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺37d(62mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
第五步
N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将粗品2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰氯37a(13.5mg，0.044mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(94mg，0.088mmol)和2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺37d(11.9mg，0.044mmol)，室温下反应3小时。减压浓缩反应液，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺37(5mg，白色固体)，产率：20.8％。
MS m/z(ESI):544.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.16(s,1H),8.84-8.82(d,2H),8.72-8.70(d,1H),8.26-8.24(d,1H),7.57-7.52(m,3H),7.43-7.42(d,1H),7.36-7.31(m,2H),6.81(s,1H),4.71-4.69(d,2H),4.39-4.33(m,2H),1.64(s,3H),1.59(s,3H),1.44-1.42(m,3H).
实施例38
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000097
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c(120mg，0.44mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(100mg，0.37mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.74mmol)、1-羟基苯并三唑(5mg，0.037mmol)和三乙胺(200μL，1.47μmol)，加毕，反应液加热至70℃，搅拌反应3小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，反应液减 压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺38(60mg，白色固体)，产率：30.6％。
MS m/z(ESI):533.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),8.81(s,1H),8.61(t,1H),8.21-8.27(m,3H),8.10(s,1H),7.83(d,1H),7.72(d,3H),7.22(t,1H),4.44(d,2H),2.49(d,1H),1.06(d,6H).
实施例39
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000098
将5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃29d(70mg，0.25mmol)、2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(69mg，0.25mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(97mg，0.51mmol)、1-羟基苯并三唑(3mg，0.025mmol)和三乙胺(140μL，0.80μmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至70℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺39(70mg，灰白色固体)，产率：52.2％。
MS m/z(ESI):532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,2H),8.04(s,1H),7.89(d,2H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.19(s,1H),4.44(d,2H),2.47(d,1H),1.06(d,6H).
实施例40
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000099
将2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺25d(10mg，0.036mmol)和2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(10mg，0.036mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.054mmol)和1-羟基苯并三唑(5mg，0.036mmol)，加毕，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺40(10mg，白色固体)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI):533.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.66(s,1H),8.44(d,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.85(m,4H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(t,1H),4.60(s,4H),4.41(d,2H),3.18-3.17(m,1H),1.05(s,6H)
实施例41
2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000100
Figure PCTCN2015075531-appb-000101
第一步
2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酸
将5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸34a(1.5g，6.8mmol，采用专利申请“WO2011048004”公开的方法制备而得)和三乙胺(3.2mL，23.2mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃。将1-甲基环丙基甲酰氯41a(890mg，7.47mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(22),9323-9342”制备而得)溶解于5mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中。加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酸41b粗品(4.78g，白色固体)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):266.1[M-1]
第二步
2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酰氯
将2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酸41b粗品(200mg，0.75mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加氯化亚砜(0.2mL，2.75μmol)，加毕，搅拌反应15分钟。反应液减压浓缩，得到标题产物2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酰氯41c粗品(220mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。
第三步
2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c(90mg，0.33mmol)和三乙胺(90μL，0.65μmol)溶解于5mL的四氢呋喃中，将2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)苯甲酰氯41c粗品(220mg，0.72mmol)溶解于5mL四氢呋喃，缓慢滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应30分钟。过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺41(30mg，黄色固体)，两步产率：17.4％。
MS m/z(ESI):528.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.42(d,2H),8.33(s,1H),8.23(t,1H), 8.01(d,2H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),7.39(d,1H),4.31(d,2H),1.30(s,3H),0.97(d,2H),0.54(d,2H).
实施例42
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟 酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000102
第一步
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸乙酯
将5-(氨甲基)-2-(二氟甲基)烟酸乙酯盐酸盐1d(1.8g，5.94mmol)溶解于25mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-甲基环丙烷-1-羧酸42a(594mg，5.94mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.28g，11.9mmol)、1-羟基苯并三唑(80mg，0.59mmol)和三乙胺(3.3mL，23.8mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入50mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸乙酯42b(1.2g，浅黄色油状物)，产率：64.9％。MS m/z(ESI):313.2[M+1]
第二步
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸
将2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸乙酯42b(1.2g，3.85mmol) 溶解于30mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(400mg，9.62mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压蒸除1,4-二氧六环，滴加6M的盐酸至反应液pH为4～5，有大量白色固体析出，向反应液中加入30mL乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤。收集滤饼，滤液分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸42c(1g，白色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI):285.1[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸42c(52mg，0.19mmol)、1-乙基-2-(4-氯苯基)-5-氨基-1H-吲哚10c(50mg，0.19mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)、1-羟基苯并三唑(2.5mg，18.5μmol)和三乙胺(100μL，0.74mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，再经乙醚打浆，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酰胺42(40mg，黄色固体)，产率：40.4％。
MS m/z(ESI):538.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.04(d,2H),7.55-7.69(m,3H),7.44(d,2H),7.19(t,1H),6.60(s,1H),4.43(d,2H),4.22(d,2H),1.32(s,3H),1.20(t,3H),1.00(s,3H),0.56(s,2H).
实施例43
2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000103
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺22c(50mg，0.18mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)烟酸42c(51mg，0.18mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg，0.39 mmol)、1-羟基苯并三唑(2.4mg，0.018mmol)和三乙胺(0.1mL，720μmol)，加毕，反应液加热至70℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，再经乙醚打浆，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((1-甲基环丙酰胺基)甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺43(20mg，白色固体)，产率：20.4％。
MS m/z(ESI):545.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(s,1H),8.70(d,1H),8.43(d,2H),8.30(t,2H),8.03(d,3H),7.87(d,1H),7.72(d,1H),7.19(t,1H),4.43(d,2H),1.31(s,3H),0.99(d,2H),0.56(d,2H).
实施例44
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000104
第一步
3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺
将2-氨基-3-碘-5-硝基吡啶44b(300mg，1.13mmol)、4-氯苯乙炔44a(325mg，2.38mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(40mg，56.5μmol)、碘化亚铜(11mg，56.5μmol)和三乙胺(1.6mL，11.3mmol)依次加入到20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌均匀，氩气置换三次，搅拌反应16小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，滤液用水洗涤(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，所得残余物经乙酸乙酯打浆后，用薄层层析以展开剂体系A纯化，得到标题产物3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺44c(250mg，黄色固体)， 产率：80.9％。
MS m/z(ESI):272.0[M-1]
第二步
2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺44c(160mg，0.58mmol)和叔丁醇钾(130mg，1.17mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至70℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入50mL乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44d粗品(160mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):273.0[M-1]
第三步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44d粗品(160mg，0.58mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(380mg，1.17mmol)和碘甲烷(73μL，1.17mmol)，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44e(30mg，黄色固体)，两步产率：17.9％。
MS m/z(ESI):290.0[M+1]
第四步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44e(50mg，0.17mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V:V＝1:1)中，加入雷尼镍(30mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺44f粗品(45mg，浅黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):259.1[M+1]
第五步
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺44f粗品(50mg，0.17mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(50mg，0.17mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)和1-羟基苯并三唑(2.3mg，17.4μmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺44(3mg，黄色固体)，产率：3.3％。
MS m/z(ESI):531.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.71(s,1H),8.51(t,1H),8.20-8.27(m,2H),8.05(s,2H),7.82(d,1H),7.71(d,2H),7.19(t,1H),6.55(s,1H),4.47(d,2H),3.83(s,3H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
MS m/z(ESI):530.1[M+1]
实施例45
N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000105
第一步
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺
将2,4-二氨基苯酚(800mg，6.45mmol)和4-氯苯甲酸(1.1g，7.1mmol)溶解于10mL多聚磷酸中，加热至95℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液自然冷却至室温，倒入50mL冰水中，滴加氢氧化钠溶液至反应液pH至7，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺45a(90mg，灰色固体)，产率：5.7％。
MS m/z(ESI):245.1[M+1]
第二步
N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺
将2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺45a(80mg，0.33mmol)和2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酸1f(81mg，0.30mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(114mg，0.59mmol)、1-羟基苯并三唑(/4mg，0.030mmol)和三乙胺(0.16mL，1.19μmol)，加毕，加热至70℃，搅拌反应,3小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺基甲基)烟酰胺45(6mg，棕色固体)，产率：4.1％。MS m/z(ESI):499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),8.70(s,1H),8.51(t,1H),8.20-8.27 (m,3H),8.05(s,1H),7.82(d,1H),7.71(d,3H),7.20(t,1H),4.44(d,2H),2.49(d,1H),1.06(d,6H).
实施例46
(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000106
第一步
(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚
将(S)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚31b(2.0g，8.6mmol)溶解于15mL的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-氯碘苯46a(2.3g，9.5mmol)、三苯基膦(450mg，1.7mmol)、醋酸钯(97mg，0.4mmol)和醋酸铯(4.1g，21.6mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，向反应液中加入200mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(200mL×1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚46b(100mg，黄色固体)，产率：3.4％。MS m/z(ESI):343.1[M+1]
第二步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺
将(S)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚46b(70mg，0.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺46c粗品(64mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):313.1[M+1]
第三步
(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将(S)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺46c粗品(64mg，0.21mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(100mg，0.35mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(63mg，0.69mmol)、1-羟基苯并三唑(4.7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.2mL，1.38mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺46(30mg，黄色固体)，产率：14.9％。
MS m/z(ESI):586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.86(br,1H),8.69(d,1H),8.09(d,1H),8.01(s,1H),7.67(d,2H),7.61(d,2H),7.55(d,1H),7.36(d,1H),7.18(t,1H),6.55(s,1H),5.11(br,1H),4.47(d,2H),4.32(t,1H),4.13(dd,1H),3.91(t,1H),3.66(d,1H),2.36-2.45(m,1H),2.26-2.32(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例47
(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000107
第一步
(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚
将(R)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚32b(2.0g，8.6mmol)溶解于30mL 的N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-氯碘苯46a(2.1g，8.6mmol)、三苯基膦(508mg，1.8mmol)、醋酸钯(200mg，0.86mmol)和醋酸铯(3.5g，18mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至140℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚47a(280mg，黄色固体)，产率：9.0％。
MS m/z(ESI):343.9[M+1]
第二步
(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺
将(R)-2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚47a(280mg，0.82mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入雷尼镍(28mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺47b(230mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):313.1[M+1]
第三步
(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺
将(R)-2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-胺47b(230mg，0.74mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(213mg，0.74mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(211mg，1.1mmol)，1-羟基苯并三唑(10mg，0.074mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.47mmol)依次加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-N-(2-(4-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酰胺47(100mg，白色固体)，产率：23.3％。
MS m/z(ESI):586.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.86(t,1H),8.68(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,1H),7.61(d,2H),7.55(d,2H),7.38(d,1H),7.18(t,1H),6.55(s,1H),5.10(br,1H),4.47(d,2H),4.31(t,1H),4.13(d,1H),3.92(t,1H),3.65(dd,1H),2.40(d,1H),2.32(d,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例48
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000108
Figure PCTCN2015075531-appb-000109
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃
将3-(三氟甲基)苯硼酸频哪醇酯48a(143mg，0.53mmol)和2-溴-5-硝基苯并呋喃48b(85mg，0.35mmol，采用公知的方法“Organic&Biomolecular Chemistry,2013,11(24),4095-4101”制备而得)溶解于6mL的1,4-二氧六环和水的混合溶剂(V:V＝5:1)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.036mmol)和碳酸钠(75mg，0.71mmol)，加毕，氩气置换三次，加热至100℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃48c(64mg，黄色固体)，产率：64.0％。
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-胺
将5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃48c(64mg，0.21mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V:V＝1:1)中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-胺48d(45mg，黄色油状物)，产率：77.6％。
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺
将2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-胺48d(23mg，0.083mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(24mg，0.083mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(32mg，0.17mmol)和1-羟基苯并三唑(11.2mg，0.083mmol)加入到3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至40℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)烟酰胺48(10mg，浅黄色固体)，产率：21.7％。
MS m/z(ESI):550.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.15-8.11(d,2H),8.04-8.00(d,3H),7.61-7.52(m,3H),7.39-7.38(d,1H),7.15-6.85(m,3H),4.58-4.57(d,2H),1.64(s,3H), 1.58(s,3H).
实施例49
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000110
第一步
6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
将间氨基三氟甲苯49a(773mg，4.8mmol)溶解于15mL乙酸中，加入2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(1.1g，4.0mmol)，加毕，加热至110℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼干燥，得到标题产物6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮49b(300mg，白色固体)，产率：23.2％。
MS m/z(ESI):323.0[M+1]
第二步
6-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
将6-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮49b(300mg，0.93mmol)溶解于40mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩得到标题产物6-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮49c粗品(272mg，黑色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):293.2[M+1]
第三步
2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺
将氢化锂铝(70mg，1.86mmol)加入到10mL四氢呋喃中，搅拌均匀，冰浴冷却，缓慢滴加6-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮49c粗品(271mg，0.93mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕，撤去冰浴，加热至65℃，搅拌反应1小时。向反应液中加入氢氧化钠溶液(1M，2mL)，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩得到标题产物2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺49d粗品(258mg，黑色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):279.1[M+1]
第四步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺
将2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-胺49d粗品(258mg，0.93mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(270mg，0.93mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(357mg，1.86mmol)、1-羟基苯并三唑(13mg，0.093mmol)和三乙胺(375mg，3.72mmol)依次加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺49(25mg，黄色固体)，三步产率：4.9％。
MS m/z(ESI):551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.87(br,1H),8.69(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.58(d,1H),7.47(t,1H),7.41(d,1H),7.16(s,1H),6.97(t,2H),6.89(s,1H),4.68(d,3H),4.47(d,2H),4.39-4.44(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例50
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000111
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑
将2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50a(28mg，0.11mmol)和硝酸钠(14.5mg，0.17mmol)加入到1mL浓硫酸中，加毕，加热至70℃，搅拌反应0.5小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，将反应液倒入20mL饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50b(30mg，黄色固体)，产率：91.5％。
MS m/z(ESI):308.1[M+1]
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺
将5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑50b(30mg，0.098mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V:V＝1:1)中，加入雷尼镍(10mg)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺50c(25mg，黄色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺
将2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-胺50c(25mg，0.090mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(26mg，0.090mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg，0.18mmol)和1-羟基苯并三唑(1.2mg，9.02μmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吲唑-5-基)烟酰胺50(14mg，黄色固体)，产率：28.6％。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),9.30(s,1H),8.89(br,1H),8.70(s,1H),8.44(d,2H),8.37(s,1H),7.85(s,1H),7.76-7.81(m,2H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.20(t,1H),4.47(d,2H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
实施例51
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000112
第一步
2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将粗品2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑51e(600mg，2.29mmol，采用公知的方法“Monatshefte fuer Chemie,2009,140(5),547-552”制备而得)溶于40mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(87mg，2.29mmol)，搅拌0.5小时，加入碘乙烷(512mg，3.28mmol)，搅拌3小时。反应结束后，加入30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑51f(540mg，黄色粘稠物)，产率：82.0％。
MS m/z(ESI):302.1[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将2-(4-氯苯基)-1-乙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑51f(150mg，0.49mmol)溶于10mL甲醇中，加入15mg雷尼镍，氢气置换三次，氢气氛下，室温反应14小时。反应结束后，将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺51g粗品(100mg，褐色粘稠物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):272.2[M+1]
第三步
N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)烟酰胺
将2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺51g粗品(50mg，0.87mmol)，2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)烟酸1f(80mg，0.87mmol)，1-羟基苯并三唑(25 mg，0.87mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.367mmol)，3mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，于40℃搅拌3.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)烟酰胺51(40mg，淡黄色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI):526.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(br,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,2H),8.10(s,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.56(s,2H),6.47(s,1H),4.51(s,2H),4.15(m,2H),2.71(m,1H),1.30(m,3H),1.15(m,6H).
实施例52
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000113
将2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺51g粗品(50mg，0.87mmol)，2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酸2a(100mg，0.87mmol)，1-羟基苯并三唑(25mg，0.87mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.367mmol)，3mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，于40℃搅拌3.5小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺52(10mg，土黄色固体)，产率：10.7％。
MS m/z(ESI):523.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(br,1H),8.18(d,2H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.58(m,2H),7.56-7.53(m,3H),4.26(s,2H),4.16(m,2H),1.30(m,4H),1.21(s,9H).
实施例53
2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000114
Figure PCTCN2015075531-appb-000115
第一步
2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将4-硝基-1,2-苯二胺53a(400mg，2.6mmol)，5-氯-2-吡啶甲醛53b(92mg，0.65mmol)，6N盐酸10mL混合均匀，于65℃搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，干燥得标题产物2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑53c粗品(350mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):275.1[M+1]
第二步
2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将2-(5-氯吡啶-2-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑53c粗品(120mg，0.44mmol)溶于20mL四氢呋喃与20mL甲醇中，加入100mg雷尼镍，氢气置换三次，氢气氛下，搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺53d粗品(110mg，黑黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):245.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺
将2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰氯2b(58mg，0.20mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙基胺(53mg，0.41mmol)，加入2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺53d粗品(50mg，0.20mmol)，搅拌12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(5-氯吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺53(20mg，淡黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI):496.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.71(s,1H),8.35(d,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,1H),7.57-7.52(m,5H),5.5(s,1H),4.30(d,2H),1.13(s,9H).
实施例54
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000116
第一步
6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑
将硝酸钠(27mg，0.32mmol)和1mL浓硫酸搅拌，缓慢加入2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑54a(50mg，0.18mmo，采用公知的方法“Journal of MolecularStructure,2012,1011,81-93”制备而得)，控制加料温度低于75℃，加料完毕，于70℃搅拌1小时。反应结束后，用50％氢氧化钠溶液调节pH为9，加入50mL乙酸乙酯，20mL水，分液，有机相减压浓缩，干燥得标题产物6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑54b粗品(58mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):325.1[M+1]
第二步
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺
将6-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑54b粗品(58mg，0.179mmol)溶于5mL四氢呋喃与5mL甲醇中，加入5mg雷尼镍，氢气置换三次，氢气氛下，反应20分钟。反应结束后，将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺54c粗品(53mg，淡黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):295.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺
将2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺54c粗品(53mg，0.18mmol)，2-(二氟甲基)-5-(异丁酰胺甲基)烟酸1f(49mg，0.18mmol)，1-羟基苯并三唑(25mg，0.18mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(52mg，0.27mmol)，5mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，于40℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲 基)-5-(异丁酰胺甲基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)烟酰胺54(20mg，黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI):529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.67(s,1H),8.45(d,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.87(m,4H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.43(t,1H),4.42(d,2H),3.17-3.16(m,1H),1.05(s,6H).
实施例55
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000117
第一步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将2-(4-氯苯基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑51e(600mg，2.2mmol)，碘甲烷(0.47g，3.3mmol)，碳酸铯(2.15g，6.6mmol)混合，搅拌12小时。反应结束后，将反应液倒入50mL水中，过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，干燥得标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑55a粗品(0.35g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):288.2[M+1]
第二步
2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑55a粗品(320mg，1.11mmol)溶于1mL四氢呋喃与1mL甲醇中，加入50mg雷尼镍，氢气置换三次，氢气氛下，搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺55b粗品(112mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):258.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺55b粗品(50mg，0.19mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入2-氯-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰氯2b(56mg，0.19mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(52mg，0.39mmol)，于65℃搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，再用高效液相色谱法纯化所得残留物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(特戊酰胺甲基)苯甲酰胺55(10mg，淡黄色固体)，产率：10.1％。MS m/z(ESI):509.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(br,1H),8.16(d,2H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.68(d,1H),7.59(m,2H),7.58-7.55(m,3H),4.28(d,2H),3.98(s,3H),1.23(s,9H).
实施例56
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000118
第一步
5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑
将10mL多聚磷酸加入反应瓶中，加热至120℃，分批加入3-(三氟甲基)苯甲酸56a(1.48g，7.79mmol)，2-氨基-4-硝基酚56b(1g，6.49mmol)，于120℃搅拌12小时。反应结束后，自然冷却，将反应液倒入50mL 1N氢氧化钠溶液中搅拌，冰浴下用1N氢氧化钠溶液调节pH为8～9，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑56c(0.26g，白色固体)，产率10％。
MS m/z(ESI):308.9[M+1]
第二步
2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺
将5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑56c(100mg，0.3mmol)溶于5mL四氢呋喃与5mL甲醇中，加入30mg雷尼镍，氢气置换三次，氢气氛下，搅拌1小时。反应结束后，加硅藻土将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺56d粗品(100mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):279.1[M+1]
第三步
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺
将2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺56d粗品(100mg，0.325mmol)，2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(94mg，0.325mmol)，1-羟基苯并三唑(4mg，0.03mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)，三乙胺(0.18mL，1.3mmol)，10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺)甲基)-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺56(190mg，浅黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI):551.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.94(s,1H),8.88(br,1H),8.71(d,1H),8.51(d,1H),8.46(s,1H),8.27(d,1H),8.05(d,2H),7.89-7.97(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.72(dd,1H),7.20(t,1H),4.48(d,2H),1.54(s,3H),1.49(s,3H).
实施例57
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000119
Figure PCTCN2015075531-appb-000120
第一步
2-(4-氯苯基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮
将2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯25a(200mg，0.73mmol)、4-氯苯胺(112mg，0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(113mg，0.88mmol)加入到5mL乙醇中，加毕，加热至110℃，搅拌反应16小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，过滤反应液，滤饼经乙醇洗涤(0.5mL×2)，干燥，得到标题产物2-(4-氯苯基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮57a(160mg，黄色固体)，产率：76.2％。
MS m/z(ESI):289.0[M+1]
第二步
6-氨基-2-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
将2-(4-氯苯基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮57a(160mg，0.55mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入雷尼镍(50mg)，氢气置换三次，搅拌反应4小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题产物6-氨基-2-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮57b粗品(160mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):259.1[M+1]
第三步
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
将6-氨基-2-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮57b粗品(80mg，0.31mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)溶解于10mL乙腈中，冰浴下，滴加2mL的2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰氯2b(74mg，0.26mmol)的二氯甲烷溶液，加毕，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺57(15mg，浅黄色固体)，两步产率：15.9％。
MS m/z(ESI):511.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.27(s,1H),8.19(t,1H),7.97(d,2H),7.65(d,1H),7.54(d,1H),7.50-7.53(m,3H),7.46(s,1H),7.37(d,1H),5.01(s,2H),4.30(s,2H),1.13(s,9H).
实施例58
2-氯-N-(3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000121
将6-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25c(82mg，0.28mmol)和三乙胺(0.2mL，1.49mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下，滴加10mL的2-氯-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰氯2b(80mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液，加毕，撤去冰浴，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-N-(3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)-5-(特戊酰胺基甲基)苯甲酰胺58(4mg，浅黄色固体)，产率：2.6％。
MS m/z(ESI):544.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(s,1H),8.30(d,1H),8.17(d,3H),7.87(d,1H),7.82(s,2H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.47(s,1H),7.38(d,1H),5.08(s,2H),4.30(d,2H),1.13(s,9H)
实施例59
2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(3-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺
Figure PCTCN2015075531-appb-000122
将6-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮25c(100mg，0.34mmol)、2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)烟酸14b(100mg，0.34mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(130mg，0.69mmol)和1-羟基苯并三唑(5mg，37μmol)和三乙胺(140μL，1.03mmol)加入到5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(二氟甲基)-5-((2-氟-2-甲基丙酰胺基)甲基)-N-(3-氧代-2-(3-(三氟甲 基)苯基)异吲哚啉-5-基)烟酰胺59(80mg，浅黄色固体)，产率：41.5％。
MS m/z(ESI):565.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),8.89(br,1H),8.71(d,1H),8.45(s,1H),8.27(d,1H),8.13(d,1H),8.06(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,2H),7.55(d,1H),7.20(t,1H),5.11(s,2H),4.48(d,2H),1.54(s,3H),1.48(s,3H).
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源mPGES1抑制活性的测定该方法用来测定本发明中化合物对人源mPGES1活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、PGE2Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、Prostaglandin H2(sigma，#P7867-1MG)
3、FlexStation3酶标仪。
二、实验步骤
1、获取含mPGES1酶的膜蛋白
将HEK-293F细胞密度调整至6x105个每毫升，隔天通过转染试剂PEI将含人mPGES1基因的质粒转入HEK-293F细胞，连续37℃摇床培养72小时，1100g离心5分钟收获细胞。在冰浴上超声破碎，5000g离心10分钟后取上清，所获得上清经100000g离心1小时获得沉淀，用含10％甘油的储存buffer重悬，分装，液氮迅速冷冻，-80℃保存。
2、mPGES1酶学实验
用assay buffer稀释mPGES1，每孔加49μL，每孔再加入1μL化合物(每个化合物的终浓度均为10000、1000、100、10、1、0.1和0.01nM七个浓度梯度)，摇床震荡30秒，每孔再加入3.8μL 20μg/mL冰上预冷的PGH2，冰上反应7分钟，接着每孔加入53.8μL 6mg/mL SnCl2终止反应。然后用dilute buffer 1:400稀释样品。在黑色的384-孔板中每孔加入10μL稀释后的样本、5μL PGE2-d2、5μL anti-PGE2Cryptate，4℃孵育过夜，用flexstation检测HTRF；用数据处理软件处理获得化合物的IC50。
本发明化合物对人源mPGES1的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1 本发明化合物对人源mPGES1蛋白活性抑制的IC50
实施例编号 IC50(nM)
1 8.26
5 21.97
7 6.02
8 3.88
9 15.64
10 11.15
11 5.14
13 7.43
14 4.59
15 23.44
16 9.31
17 2.68
18 5.15
19 8.12
20 3.54
21 8.24
22 6.69
23 4.73
24 17.22
25 11.86
26 3.38
27 4.77
30 2.99
31 2.95
30 1.73
31 4.12
32 2.24
33 5.33
34 7.75
35 4.07
36 4.19
37 6.46
38 5.43
39 3.68
40 22.44
41 25.65
42 7.21
43 15.96
45 49.39
46 2.71
47 5.72
48 3.58
49 8.29
54 47.09
55 29.78
56 7.74
57 6.75
58 8.51
59 1.18
结论：本发明中的化合物对人源mPGES1蛋白活性具有明显的抑制效果。
测试例2、本发明化合物对豚鼠(guinea pig)mPGES1抑制活性的测定该方法用来测定本发明中化合物对豚鼠mPGES1活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、PGE2Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、Prostaglandin H2(sigma，#P7867-1MG)
3、FlexStation3酶标仪。
二、实验步骤
1、获取含mPGES1酶的膜蛋白
将HEK-293F细胞密度调整至6x105个每毫升，隔天通过转染试剂PEI将含豚鼠mPGES1基因的质粒转入HEK-293F细胞，连续37℃摇床培养72小时，1100g离心5分钟收获细胞。在冰浴上超声破碎，5000g离心10分钟后取上清，所获得上清经100000g离心1小时获得沉淀，用含10％甘油的储存buffer重悬，分装，液氮迅速冷冻，-80℃保存。
2、mPGES1酶学实验
用assay buffer稀释mPGES1，每孔加49μL，每孔再加入1μL化合物(每个化合物的终浓度均为10000、1000、100、10、1、0.1和0.01nM七个梯度浓度)，摇床震荡30s，每孔再加入3.8μL 20μLg/mL冰上预冷的PGH2，冰上反应7分钟，接着每孔加入53.8μL 6mg/mL SnCl2终止反应。然后用dilute buffer 1:400稀释样品。
在黑色的384-孔板中每孔加入10μL稀释后的样本、5μL PGE2-d2、5μLanti-PGE2Cryptate，4℃孵育过夜，用flexstation检测HTRF；用数据处理软件处理获得化合物的IC50。
本发明中化合物对豚鼠mPGES1的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2 本发明化合物对豚鼠mPGES1蛋白活性抑制的IC50
实施例编号 IC50(nM)
11 210.60
14 91.18
18 152.50
20 74.73
32 16.86
33 107.60
35 39.88
36 137.30
37 141.10
结论：本发明中的化合物对豚鼠mPGES1蛋白活性具有明显的抑制效果。
测试例3、本发明化合物对存在IL-1β刺激的情况下A549细胞分泌PGE2抑制活性的测定。
该方法用来测定本发明化合物对存在IL-1β刺激的情况下A549细胞分泌PGE2活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、PGE2Assay kit(Cisbio,#62P2APEB)
2、IL-1β(Peprotech,#AF-200-01B)
3、Cell line:A549(ATCC:CCL-185)
4、FlexStation3酶标仪。
二、实验步骤
第一天，每孔接种40000个A549细胞于96孔板中；第二天，吸尽96孔板中的培养基，然后每孔加入90μL的用培养基稀释至(每个化合物的浓度均为11111，1111，111，11.11，1.11，0.11，0.011nM七个梯度浓度)的化合物，37℃培养箱孵育30分钟，再加入IL-1β使其终浓度为0.2ng/mL，再37℃培养24小时；第三天，每孔取上清10μL加入黑色的384-孔板中，再加5μL PGE2-d2、5μLanti-PGE2Cryptate，4℃孵育过夜；第四天，用flexstation3检测HTRF。用数据处理软件处理获得化合物的IC50。
本发明中化合物对存在IL-1β刺激的情况下A549细胞分泌PGE2的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明化合物对存在IL-1β刺激的情况下A549细胞分泌
PGE2 活性抑制的IC50
实施例编号 IC50(nM)
1 3.55
4 26.87
5 12.40
6 68.10
7 10.44
8 19.15
9 11.85
10 12.31
11 16.30
13 16.67
14 20.46
15 33.31
16 26.18
17 12.14
18 17.19
19 42.60
20 12.57
21 57.42
22 38.80
23 49.02
24 45.65
25 47.63
26 46.05
27 13.44
30 19.17
31 32.39
30 7.18
31 17.00
32 18.83
33 12.78
34 12.21
35 31.56
36 13.22
37 22.45
38 42.85
39 30.53
40 16.87
43 58.18
45 25.91
46 24.70
47 18.93
48 14.13
49 23.97
52 55.20
54 58.53
56 27.49
57 6.22
58 2.18
59 20.52
结论：本发明中的化合物对存在IL-1β刺激的情况下A549细胞分泌PGE2活性具有明显的抑制效果。
药代动力学评价
测试例4、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例8化合物、实施例11化合物、实施例14化合物、实施例17化合物、实施例20化合物、实施例27化合物、、实施例33化合物、实施例35化合物、实施例36化合物、实施例37化合物和实施例48化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例8化合物、实施例11化合物、实施例14化合物、实施例17化合物、实施例20化合物、实施例27化合物、实施例33化合物、实施例35化合物、实施例36化合物、实施例37化合物和实施例48化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠44只，雌雄各半，平均分成11组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入25μL吐温80，后加入Labrasol至终体积，超声制成0.6mg/mL溶液。
2.4给药
SD大鼠44只，雌雄各半，平均分成11组，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24小时采血0.1mL，置于EDTA抗凝试管中，3500rpm离心5分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围分别为5.00-2000ng/mL和1.00-500ng/mL，定量下限分别为5.00ng/mL和1.00ng/mL；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2015075531-appb-000123
Figure PCTCN2015075531-appb-000124
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (18)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100001
    其中：
    环P选自5元杂芳基或5元杂环基；
    环Q选自芳基或杂芳基；
    A、B或Y选自-CH-或N；
    R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或卤代烷基的取代基所取代；
    R2选自卤素或卤代烷基；
    各个R3相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
    R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷氧基、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
    R5选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    R6或R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环 基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    或者，R6或R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    m为0、1或2；
    s为0～3的整数；
    t为0或1。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100002
    其中：
    X选自-CH-或N；
    环P、A、B、Y、s、t、R1～R4的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100003
    Figure PCTCN2015075531-appb-100004
    其中：
    X选自-CH-或N；
    E、G和W各自独立地选自CRa、NRb、N、O或S；
    Ra和Rb各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且
    A、B、Y、t、R1～R2、R4～R7的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100005
    其中：
    X选自-CH-或N；
    Rb选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、 -NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；且
    A、B、Y、t、R1～R2、R4～R7的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VII)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100006
    其中：
    X选自-CH-或N；
    Rb选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
    R8选自卤素、烷氧基、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；且
    A、B、Y、R1～R2、R5～R7的定义如权利要求1中所述。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中A、B和Y选自-CH-。
  7. 根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中A、B和Y之一为N，其余两个为-CH-。
  8. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐， 其中基团
    Figure PCTCN2015075531-appb-100007
    选自：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100008
    R3和R4的定义如权利要求1中所述。
  9. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1选自烷基或卤代烷基，优选为叔丁基、异丙基、
    Figure PCTCN2015075531-appb-100009
  10. 根据权利要求1～9任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100010
    Figure PCTCN2015075531-appb-100011
    Figure PCTCN2015075531-appb-100012
    Figure PCTCN2015075531-appb-100013
  11. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100014
    通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)化合物反应，得到通式(I)化合物；
    其中：
    Rc选自羟基或卤素；
    环P、环Q、A、B、Y、s、t、R1～R4的定义如权利要求1中所述。
  12. 一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2015075531-appb-100015
    包括如下基团：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100016
    其中：
    R3选自氢原子、烷基或杂环基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基或杂环基的取代基所取代；
    R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素或卤代烷基的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；R4优选为苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤素或卤代烷基的取代基所取代；
    t为1；
    条件是：
    当通式(IA)为
    Figure PCTCN2015075531-appb-100017
    Figure PCTCN2015075531-appb-100018
    时，
    R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基或杂环基的取代基所取代；
    R4选自苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤代烷基的取代基所取代；其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
    或者，R3选自杂环基；
    R4选自为苯基，其中所述的苯基进一步被一个卤素或卤代烷基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求12所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100019
    Figure PCTCN2015075531-appb-100020
  14. 一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2015075531-appb-100021
    其中：
    Rc选自羟基或卤素；且
    环Q、R1和R2的定义如权利要求1中所述；
    具体所述化合物选自：
    Figure PCTCN2015075531-appb-100022
    Figure PCTCN2015075531-appb-100023
  15. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  16. 根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗微粒体前列腺素E合成酶-1介导的疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备抑制微粒体前列腺素E合成酶-1的药物中的用途。
  18. 根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自炎症、疼痛、癌症、糖尿病和糖尿病并发症或神经变性病症，优选为炎症或疼痛，更优选为骨关节炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、强直性脊柱炎、或与其中任一者相关的疼痛。
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