JP6052673B2

JP6052673B2 - ピラゾール誘導体またはその塩ならびにそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP6052673B2
Application number: JP2013092023A
Authority: JP
Inventors: 加藤　貴之; 貴之加藤; 敦平井; 松岡　雅雄; 雅雄松岡; 和也志村
Original assignee: Kyoto University; Fujifilm Corp
Current assignee: Kyoto University; Fujifilm Corp
Priority date: 2013-04-25
Filing date: 2013-04-25
Publication date: 2016-12-27
Anticipated expiration: 2033-04-25
Also published as: JP2014214118A

Description

本発明は、ピラゾール誘導体またはその塩ならびにそれらを含有する医薬組成物に関し、詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）等のウイルス感染症の治療および／または予防などの処置のために有用なピラゾール誘導体またはその塩ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。

HIV感染症の治療は、これまで逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤を組み合わせたHAART療法により一定の効果が認められている。また、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤とは異なる作用機序を有する薬剤としては、すでに市販されている膜融合阻害剤であるFuzeonがその代表例である。また、HIVに対して薬理作用を有する、ピラゾール誘導体化合物も報告されている（特許文献１参照）。

特開平８−２４５３８４号公報

HIVは突然変異により薬剤耐性を獲得しやすく、従来の薬剤での治療が困難となるケースが頻繁に認められることから、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤などの既存のものとは異なる作用機序を有する薬剤の開発が必要とされている。また、膜融合阻害剤であるFuzeonは、ペプチド性の化合物であることから、生体内安定性や吸収性の面に問題があるため、同様もしくは代替となる作用を有する低分子化合物の開発が望まれている。これまでに、特許文献１に記載の、ピラゾール誘導体化合物の他、様々な骨格を有する化合物で、新規の抗HIV活性化合物探索研究が行われているが、実用化に至った低分子化合物の報告例は少ない。

そこで、本発明の課題は、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置に有用な新規化合物および医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、前記課題を解決すべく、鋭意研究を続けた結果、特定の構造を有する、ピラゾール誘導体またはその塩が、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記一般式（I）、

（上記式中、
Ｒ^１は、C_１−６アルキル基；C_３−８シクロアルキル基；置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基；または；フェニル基を有してもよいチアゾリル基、ピリジル基、キノリル基もしくはイソキノリル基を表し、
ここで、置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子を有してもよいC_１−６アルキル基；ハロゲン原子を有してもよいC_１−６アルコキシ基（結合する炭素原子およびそれに隣接炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子を有してもよい1,3−ベンゾジオキソール環を形成してもよい）； C_１−６アシルアミノ基；または；ハロゲン原子、C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基および（Ｎ−C_１−６アルキル）C_１−６アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基もしくはキノリル基；であり、
Ｒ^２は、水素原子、C_１−３アルキル基またはフェニル基を表し、
Ｒ^３は、水素原子、シアノ基またはC_１−６アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ^４およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子；ハロゲン原子；C_１−６アルキル基；C_１−６アシルアミノ基；C_１−６アルキルアミノカルボニル基；または；C_１−６アルコキシ基を有してもよいフェニル基；を表し、但し、Ｒ^４およびＲ^６の少なくとも一方は、水素原子以外の置換基であり、
Ｒ^５は、水素原子、水酸基またはC_１−６アルコキシ基を表し、但し、Ｒ^５と、Ｒ^４もしくはＲ^６と、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
Ｘ^１は、＊−CH＝CH−＊＊、＊−CH₂−NH−＊＊、＊−NH−CH₂−＊＊または＊−N＝N−＊＊を表し、ここで、＊は上記式中のピラゾール環側との結合、＊＊は上記式中のフェニル環側との結合である）で表されるピラゾール誘導体またはその塩を提供する。

また、本発明は、本発明のピラゾール誘導体またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置のための医薬組成物として好適に用いられ、特に、ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）である医薬組成物として好適に用いられる。

さらに本発明は、ウイルス感染症の治療方法および／または予防方法を提供する。好ましくは、上記のピラゾール誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類または哺乳動物に投与する工程を含む方法、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の治療方法であって、上記のピラゾール誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類または哺乳動物に投与する工程を含む方法が提供される。さらに本発明は、医薬組成物の製造のための、本発明のピラゾール誘導体またはその塩の使用、特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）などのウイルス感染症の治療および／または予防などの処置のための医薬組成物の製造のための、本発明のピラゾール誘導体またはその塩の使用を提供する。

本発明のピラゾール誘導体またはその塩は、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置の効果に優れ、本発明の医薬組成物は、本発明のピラゾール誘導体またはその塩を含有し、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置の効果に優れた医薬組成物である。特に、RNAウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の治療および／または予防などの処置の効果に優れる。

以下、本発明の化合物について詳述する。
なお、本明細書において、特にことわらない限り、以下のように定義する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ_1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-6アルキル基を意味する。
Ｃ_1-3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ_3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ_3-8シクロアルキル基を意味する。
Ｃ_1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-6アルキルオキシ基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ_2-12アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
Ｃ_1-6アシルアミノ基とは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒで表され、ＲがＣ_1-6アルキル基である置換基を意味する（炭素数はカルボニル基の炭素数を含まない）。ここで、Ｃ_1-6アルキル基は、前述の通りである。
Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲで表され、ＲがＣ_1-6アルキル基である置換基を意味する（炭素数はカルボニル基の炭素数を含まない）。ここで、Ｃ_1-6アルキル基は、前述の通りである。

脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。

ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。

一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。

塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。

酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明のピラゾール誘導体は、下記一般式（I）、

で表されることを特徴とするものである。

Ｒ^１は、C_１−６アルキル基；C_３−８シクロアルキル基；置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基；または；フェニル基を有してもよいチアゾリル基、ピリジル基、キノリル基もしくはイソキノリル基である。Ｒ^１は、好ましくは、C_３−８シクロアルキル基；置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基；または；フェニル基を有してもよいチアゾリル基、ピリジル基、キノリル基もしくはイソキノリル基であり、より好ましくは、置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基；または；キノリル基であり、更に好ましくは、置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有するフェニル基；または；キノリル基である。
ここで、C_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基およびプロピル基を好適に挙げることができ、より好ましくはメチル基である。
C_３−８シクロアルキル基としては、好ましくは、シクロヘキシル基である。

置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子を有してもよいC_１−６アルキル基；ハロゲン原子を有してもよいC_１−６アルコキシ基（結合する炭素原子およびそれに隣接炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子を有してもよい1,3−ベンゾジオキソール環を形成してもよい）； C_１−６アシルアミノ基；または；ハロゲン原子、C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基および（Ｎ−C_１−６アルキル）C_１−６アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基もしくはキノリル基である。置換基群αは、好ましくは、ハロゲン原子；C_１−６アルキル基；C_１−６アルコキシ基；または；ハロゲン原子、C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基および（Ｎ−C_１−６アルキル）C_１−６アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基および（Ｎ−C_１−６アルキル）C_１−６アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基である。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子を好適に挙げることができ、より好ましくは、塩素原子である。なお、C_１−６アルキル基に置換するハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子である。
C_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基およびプロピル基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メチル基である。
C_１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基およびエトキシ基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メトキシ基である。
C_１−６アシルアミノ基としては、好ましくは、炭素数（カルボニル基の炭素数を含まない）が１〜３、より好ましくは１〜２、更に好ましくは１である。

Ｒ^１が、置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有するフェニル基である場合、フェニル基に置換する、置換基群αから選択される置換基の置換位置は、好ましくは、３位および／または５位であり、より好ましくは、３位である。フェニル基に置換する、置換基群αから選択される置換基として、好ましくは、ハロゲン原子、C_１−６アルキル基およびC_１−６アルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、塩素原子である。
C_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基およびプロピル基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メチル基である。
C_１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基およびエトキシ基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メトキシ基である。

Ｒ^１が、キノリル基である場合、

（＊は結合位置）が好ましい。

Ｒ^２は、水素原子、C_１−３アルキル基またはフェニル基である。Ｒ^２は、好ましくは、水素原子またはC_１−３アルキル基であり、より好ましくは、C_１−３アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基またはエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。

Ｒ^３は、水素原子、シアノ基またはC_１−６アルコキシカルボニル基である。Ｒ^３は、好ましくは、水素原子またはシアノ基であり、より好ましくはシアノ基である。
ここで、C_１−６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基を好適に挙げることができ、より好ましくは、エトキシカルボニル基である。

Ｒ^４およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子；ハロゲン原子；C_１−６アルキル基；C_１−６アシルアミノ基；C_１−６アルキルアミノカルボニル基；または；C_１−６アルコキシ基を有してもよいフェニル基である。ここで、Ｒ^４およびＲ^６の少なくとも一方は、水素原子以外の置換基である。
Ｒ^４およびＲ^６は、それぞれ独立に、好ましくは、ハロゲン原子、C_１−６アシルアミノ基またはC_１−６アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子またはC_１−６アシルアミノ基である。Ｒ^４およびＲ^６の一方が、ハロゲン原子であり、もう一方が、C_１−６アシルアミノ基であることがより好ましい。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子である。
C_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基およびプロピル基を好適に挙げることができ、より好ましくはメチル基である。
C_１−６アシルアミノ基としては、好ましくは、炭素数（カルボニル基の炭素数を含まない）が１〜５、より好ましくは１〜３、更に好ましくは１〜２である。
C_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、好ましくは、炭素数（カルボニル基の炭素数を含まない）が１〜３、より好ましくは１〜２、更に好ましくは２である。
フェニル基に置換するC_１−６アルコキシ基としては、メトキシ基およびエトキシ基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メトキシ基である。

Ｒ^５は、水素原子、水酸基またはC_１−６アルコキシ基である。ここで、Ｒ^５と、Ｒ^４もしくはＲ^６と、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよい。
Ｒ^５は、好ましくは、水酸基またはC_１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水酸基である。ここで、C_１−６アルコキシ基としては、例えば、エトキシ基およびメトキシ基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メトキシ基である。

Ｘ^１は、＊−CH＝CH−＊＊、＊−CH₂−NH−＊＊、＊−NH−CH₂−＊＊または＊−N＝N−＊＊である。ここで、＊は上記式中のピラゾール環側との結合、＊＊は上記式中のフェニル環側との結合を表す。Ｘ^１は、好ましくは、＊−CH₂−NH−＊＊、＊−NH−CH₂−＊＊または＊−N＝N−＊＊であり、より好ましくは、＊−NH−CH₂−＊＊または＊−N＝N−＊＊であり、更に好ましくは、＊−NH−CH₂−＊＊である。

本発明のピラゾール誘導体は、下記一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール誘導体であることが好ましい。

（上記式中、
Ｒ^７は、ハロゲン原子、C_１−６アルキル基およびC_１−６アルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基を有するフェニル基；または；キノリル基を表し、
Ｒ^８は、C_１−３アルキル基を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０は、一方が、ハロゲン原子であり、もう一方が、C_１−６アシルアミノ基を表す。）

Ｒ^７が、ハロゲン原子、C_１−６アルキル基およびC_１−６アルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基を有するフェニル基である場合、当該置換基の置換位置は、好ましくは、３位および／または５位であり、より好ましくは、３位である。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくは、塩素原子である。
C_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基およびプロピル基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メチル基である。
C_１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基およびエトキシ基を好適に挙げることができ、より好ましくは、メトキシ基である。

Ｒ^７が、キノリル基である場合、

（＊は結合位置）が好ましい。

Ｒ^８は、C_１−３アルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。

Ｒ^９およびＲ^１０は、一方が、ハロゲン原子であり、もう一方が、C_１−６アシルアミノ基であり、ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子であり、C_１−６アシルアミノ基としては、好ましくは、炭素数（カルボニル基の炭素数を含まない）が１〜５、より好ましくは１〜３、更に好ましくは１〜２である。

本発明の一般式（Ｉ）のピラゾール誘導体において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
・（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−シアノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）フェニル）プロピオンアミド
・（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−(((４−シアノ−３−メチル−１−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ)メチル)−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド
・Ｎ−（５−（（（１−（（１，１'−ビフェニル）−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（５−（（（１−（３−ブロモフェニル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（５−（（（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（キノリン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
・Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド

次に、本発明の化合物であるピラゾール誘導体の製造法について説明する。
［製造法１］

上記反応式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ、前記と同様の意味であり、Ａｒは、一般式（Ｉ）中の、特定の置換基を有するフェニル基を意味する。

（１−１）
一般式Ａ３で表される化合物は、酸の存在下あるいは不存在化、一般式Ａ1で表される化合物を一般式Ａ２で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。

この反応に使用される酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類、酢酸、ギ酸などのカルボン酸類などが挙げられる。
酸の使用量は、一般式Ａ１で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2、より好ましくは、0.1〜1倍モルである。

この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、室温〜溶媒の沸点で、10分間〜24時間実施すればよい。
（１−２）
一般式Ａ４で表される化合物は、酸の存在下あるいは不存在化、一般式Ａ３で表される化合物を還元剤と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル、水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどが挙げられる。

使用される還元剤としては、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ素化ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム挙げられる。

酸を溶媒として使用してもよい。酸としては酢酸などが挙げられる。還元反応は、0〜150℃、好ましくは、0〜110℃で10分間〜24時間実施すればよい。

［製造法２］

上記反応式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡｒは、それぞれ、前記と同様の意味であり、Ｌｖは脱離基を意味する。

一般式Ａ３−１で表される化合物は、塩基の存在下、銅触媒もしくはパラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式Ａ４−１で表される化合物を一般式Ａ５で表される化合物または一般式Ａ６で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリルおよび水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。

この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびに１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ａ４−１で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。

この反応に使用される銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。この反応に使用される銅触媒の使用量は、一般式Ａ４−１で表される化合物に対して0.00001〜5倍モル、好ましくは、0.1〜2倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ａ４−１で表される化合物に対して0.00001〜5倍モル、好ましくは、0.1〜2倍モルである。

この反応に使用されるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ベンザルアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ａ４で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
この反応に使用されるリガンドとしては、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどが挙げられる。この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ａ４−１で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。

一般式Ａ５または一般式Ａ６で表される化合物の使用量は、一般式Ａ４で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。

この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、室温〜250℃で、10分間〜24時間実施すればよい。

［製造法３］

上記反応式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡｒは、それぞれ、前記と同様の意味である。

一般式Ａ７で表される化合物は、酸の存在下、一般式Ａ１で表される化合物をジアゾ化した後、一般式Ａ８で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アセトニトリルおよび水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。

この反応に使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸などが挙げられる。これらは組み合わせて使用してもよい。
酸の使用量は、一般式Ａ１で表される化合物に対して1倍モルないし溶媒として用いてもよく、好ましくは、溶媒として用いることである。

ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。
ジアゾ化剤の使用量は、一般式Ａ１で表される化合物に対して1倍モル〜10倍モル、好ましくは、1倍モル〜5倍モル、より好ましくは、1倍モル〜2倍モルである。

この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、-20℃〜室温で、10分間〜24時間実施すればよい。

［製造法４］

一般式Ａ１０で表される化合物は、一般式Ａ８で表される化合物を、塩基の存在下、一般式Ａ９で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。

この反応に使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリムメトキシド、ナトリムｔ−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ａ８で表される化合物に対して1倍モル〜5倍モル、好ましくは、1倍モル〜2倍モルである。

この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、-80℃〜室温で、10分間〜24時間実施すればよい。

［製造法５］

一般式Ａ１４で表される化合物は、製造法１と同様の手法によって一般式Ａ１１で表される化合物と一般式Ａ１２で表される化合物から合成することができる。

次に、本発明化合物の製造の原料である一般式Ａ１で表される化合物の製造法について説明する。
［製造法Ａ］

上記反応式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ、前記と同様の意味である。

一般式Ｂ1で表される化合物として、例えば、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルが知られている。一般式Ｂ２で表される化合物として、例えば、アニリンが知られている。

一般式Ａ１で表される化合物は、酸の存在下あるいは不存在化、一般式Ｂ1で表される化合物を一般式Ｂ２で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。

この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類、酢酸、ギ酸などのカルボン酸類などが挙げられる。酸の使用量は、一般式Ｂ1で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2、より好ましくは、0.1〜1倍モルである。

この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、室温〜溶媒の沸点で、10分間〜24時間実施すればよい。

上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。

本発明の医薬組成物は、前記本発明のピラゾール誘導体またはその塩を含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、ウイルス感染症の治療および／または予防などの処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。
特に、RNAウイルスであるHIVとDNAウイルスであるHSVの治療および／または予防などの処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。

一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。

本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。

錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモ
ニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。

さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。

注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。

点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。

上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。

本発明を、実施例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY（山善株式会社）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KPSilCartridge（Biotage社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用し、ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）を使用し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーは、ＰＬＣガラスプレートシリカゲルＦ６０（メルク株式会社）を使用し、マイクロウェーブ反応装置は、Initiator Sixty（Biotage社）を使用し、フロー式水素化反応装置は、H-Cube（ThalesNano社）を使用し、逆相分取ＨＰＬＣには、Waters 2998 Photodiode Array（PDA）Detector（Waters社）およびWaters 600 Controller（Waters社）、Waters 2767 Sample Manager（Waters社）一式およびYMC-Actus ProC18,30X50mmカラム（YMC社）を使用し、ＭＳスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社、イオン化法：ESI（Electro Spray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法またはLCMS-2010EV（島津製作所、イオン化法：ESIおよびAPCI（Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法を用いて測定した。

NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker
社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
NMR測定における略号は、以下の意味を有する。
s：シングレット
br：ブロード
d：ダブレット
dd：ダブルダブレット
t：トリプレット
q：クアルテット
m：マルチプレット
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド

参考例および実施例における略号は、以下の意味を有する。
Ac：アセチル
Bn：ベンジル
Et：エチル
Me：メチル
Ph：フェニル
Pr：プロピル

[実施例１]

２−クロロ−６−ニトロフェノール(2g)、活性炭(100mg)、塩化鉄（III）六水和物(18mg)のイソプロパノール(8.2mL)懸濁液に室温でヒドラジン一水和物(0.76mL)を加え、20分攪拌した。90℃に加熱し、イソプロパノール(8mL)を加え、5時間攪拌した。塩化鉄（III）六水和物(10mg)とヒドラジン一水和物(0.3mL)を加え、90℃でさらに終夜攪拌した。反応液に脱気した水、酢酸エチル、トルエンを加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して橙色固体を得た。得られた橙色固体のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に塩酸(4.0mol/L、１，４−ジオキサン溶液、4mL)を加え、析出した固体をろ取して、２−アミノ−６−クロロフェノール塩酸塩(化合物０００１−１、1.36g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):144.

２−アミノ−６−クロロフェノール塩酸塩(化合物０００１−１、5.4g)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液にピリジン(5.3mL)を加え、氷冷した後塩化プロピオニル(2.6mL)を加え、0℃で3時間攪拌した。徐々に室温に昇温し、17.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間攪拌した後、一晩静置した。反応液にジクロロメタン、酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジクロロメタンに溶かし、塩酸で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製して得られた固体をメタノールに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−２、3.74g)を得た。
MSm/z(M+H):200.

Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−２、1.72g)の酢酸(19.9mL)溶液を窒素雰囲気下で110℃に加熱し、ヘキサメチレンテトラミン(2.79g)を加えて2時間攪拌した後、130℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、0.60g)を黄色固体として得た。
MSm/z(M-H):228.

シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(51mg)のエタノール(2.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.14mL)を加え、室温で10分攪拌した後、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(69mg)を加えて室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した固体をろ別し、氷冷したエタノールで洗浄して、５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物０００１−４、55mg)を得た。
MSm/z(M+H):205.

５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物０００１−４、20mg)のりん酸(0.5mL)懸濁液を超音波処理し、水(0.05mL)を加えた。Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、18.6mg)、りん酸(0.5mL)を加え、超音波処理した後、懸濁液を-5℃に冷却し、亜硝酸イソアミル(13μL)を加えて1時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−シアノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(3.5mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.98(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,s),7.83(1H,d,J=2.0Hz),4.89-4.84(1H,m),2.57(2H,q,J=7.5Hz),2.43(3H,s),2.05-1.16(13H,m).
MSm/z(M+H):415.

[実施例２]

１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（20mg）を酢酸（1mL）、濃塩酸（10μL）に溶かし、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（8.6mg）水溶液（40μL）を加え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液にＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（25mg）のエタノール溶液（125μL）を加えた後、室温に昇温し、40分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）フェニル）プロピオンアミド（4.2mg）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.54-8.51(1H,brs),8.10(1H,d,J=2.3Hz),7.77-7.73(3H,m),7.68(1H,d,J=2.3Hz),7.63-7.41(4H,m),6.70(1H,d,J=2.3Hz),2.53(2H,q,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):370.

[実施例３]

実施例２において、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに代わりに５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いたこと以外は実施例２と同様の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ジアゼニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
MSm/z(M+H):409.

[実施例４]

氷冷下、濃硝酸(1.6mL)に濃硫酸(12mL)を加え、0℃で5分攪拌した。３−クロロ安息香酸(3g)を5分かけて加え、室温に昇温して1時間攪拌した。氷冷した水に反応液を滴下し、析出した固体をろ取し、水で洗浄して、３−クロロ−５−ニトロ安息香酸(化合物０００４−１、2.65g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):200.

イソプロパノール(78mL)、水(20mL)の混合溶液に塩化アンモニウム(0.18g)、還元鉄(1.07g)を加え、90℃で1時間攪拌した後、３−クロロ−５−ニトロ安息香酸(化合物０００４−１、1.1g)をゆっくり加え、90℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後ろ過し、メタノールで洗浄してろ液を減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)で精製して、３−アミノ−５−クロロ安息香酸(化合物０００４−２、368mg)を淡褐色固体として得た。
MSm/z(M+H):172.

３−アミノ−５−クロロ安息香酸(化合物０００４−２、130mg)のテトラヒドロフラン(3.8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.32mL)を加え、氷冷した。塩化プロピオニル(0.15mL)を加え、室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて1時間撹拌し、一晩静置した。5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加えて1.5時間攪拌し、さらに5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて30分攪拌した。6.0mol/L塩酸(3mL)を加え、次いで酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)で精製し、３−クロロ−５−プロピオンアミド安息香酸(化合物０００４−３、92mg)を得た。
MSm/z(M+H):228.

３−クロロ−５−プロピオンアミド安息香酸(化合物０００４−３、92mg)のテトラヒドロフラン(1.1mL)溶液にトリエチルアミン(56μL)を加え、-10℃に冷却した。クロロぎ酸エチル(39μL)を加え、30分攪拌した。反応液をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム(48.8mg)を加え、メタノール(0.26mL)を加えて1時間攪拌した。反応液に10%塩酸を加え、さらに酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピオンアミド(化合物０００４−４、18mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):213.

Ｎ−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピオンアミド(化合物０００４−４、18mg)のジクロロメタン(4.3mL)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(56mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）プロピオンアミド(化合物０００４−５、15mg)を得た。
MSm/z(M+H):212.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの代わりに、５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドの代わりに３−クロロ−Ｎ−エチル−５−ホルミルフェニルプロピオンアミドを用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.56-7.28(8H,m),4.99-4.96(1H,m),4.56(2H,d,J=5.9Hz),2.41(2H,q,J=7.7Hz),2.32(3H,s),1.29-1.20(3H,m).
MSm/z(M+H):394.

[実施例５]

５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(19.3mg)、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、14.8mg)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(20.1mg、約1.0当量)のトルエン(10mL)溶液を2.5時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体にエタノール(0.66mL)を加え、0℃、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg)のエタノール(0.66mL)溶液を滴下した後、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、得られた固体をエタノール(0.66mL)に溶かし、0℃、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(5mg)のエタノール(0.4mL)溶液を滴下した後、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(3.2mg)を橙色固体として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.73(1H,s),7.66(1H,s),7.57-7.44(6H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.64-4.62(1H,m),4.57(2H,d,J=5.3Hz),2.48(2H,q,J=7.5Hz),1.31-1.27(3H,m).
MSm/z(M+H):396.

[実施例６]

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物０００１−４)を用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.88-7.85(2H,m),7.58-7.55(1H,m),7.13(1H,d,J=1.3Hz),4.50(2H,d,J=5.9Hz),4.24-4.21(1H,m),3.68-3.66(1H,m),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.24(3H,s),1.90-1.17(13H,m).
MSm/z(M+H):416.

[実施例７]

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００５４−１)を、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを用いた代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−（３’−メチル−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.61-7.65(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.35-7.36(4H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,d,J=4.0Hz),7.14(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),5.54(1H,s),4.54-4.60(3H,m),2.42(3H,s),2.35(3H,s).
MSm/z(M+H):429.

[実施例８]

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(3.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.70-7.66(1H,brs),7.70(1H,d,J=2.0Hz),7.55-7.41(5H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.63-4.58(1H,brm),4.55(2H,d,J=5.3Hz),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.27(4H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):410.

[実施例９]

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）フェニル）プロピオンアミド(3.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.76-7.73(1H,brs),7.64(1H,s),7.54-7.42(4H,m),7.34-7.31(1H,m),7.12(1H,d,J=2.0Hz),5.31(1H,s),4.16(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.07(1H,brs),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.22(3H,s),1.27(3H,t,J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):385.

[実施例１０]

Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、840mg)のトルエン（5mL）溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（10mg）を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、これに塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−カルバルデヒド（化合物００１０−１、480mg）を得た。
MSm/z(M+H):210.

７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−カルバルデヒド（化合物００１１−１、140mg）、５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（122mg）を酢酸（1.1mL）と塩化メチレン（2.2mL）の混合溶媒に溶かし、これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（212mg）を加え、マイクロウェーブ反応装置で130℃、2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−テトラヒドロフラン）で精製し、５−（（（７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１０−２、81mg）を得た。
MSm/z(M+H):316.

５−（（（７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１０−２、30mg）、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルボロン酸（31mg）を塩化メチレン（2mL）とピリジン（15μL）に溶かし、これにモレキュラーシーブス４Aと酢酸銅（II）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧下留去した。残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−５−（（（７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１０−３、16mg）を得た。
MSm/z(M+H):436.

１−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−５−（（（７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（16mg）をエタノール（1mL）に溶かし、これに濃塩酸（33μL）を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（５−（（（１−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（5.3mg）を得た。
¹H-NMR(THF-d₈)δ:9.68-9.51(1H,brs),9.22-9.16(1H,brs),7.50(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,d,J=2.0Hz),6.95-6.91(3H,m),6.14(1H,t,J=6.4Hz),6.01(2H,s),4.50(2H,d,J=6.6Hz),2.42(2H,q,J=7.0Hz),2.15(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):454.

[実施例１１]

実施例１において、塩化プロピオニルの代わりにブタン酸クロリドを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ブチルアミド（化合物００１１−１）を得た。
MSm/z(M+H):242.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００４１−１）を、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドの代わりにＮ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド（化合物００１１−１）を用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−(((４−シアノ−３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ)メチル)−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:8.46(1H,d,J=8.9Hz),8.30(1H,brs),8.11(1H,d,J=8.9Hz),7.91(1H,s),7.79-7.726(1H,m),7.65-7.55(3H,m),7.30(1H,d,J=2.3Hz),4.89(1H,s),4.86(2H,d,J=2.3Hz),2.40(2H,t,J=7.4Hz),2.30(3H,s),1.70-1.65(2H,m),0.95(3H,t,J=7.4Hz).
MSm/z(M+H):475.

[実施例１２]

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに１−（（１，１'−ビフェニル）−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００４４−１）を、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドの代わりにＮ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミド（化合物００１１−１）を用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（１−（（１，１'−ビフェニル）−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.58(7H,m),7.48-7.36(4H,m),7.11(1H,d,J=2.0Hz),4.66(1H,t,J=6.3Hz),4.56(2H,d,J=5.9Hz),2.40(2H,t,J=7.4Hz),2.34(3H,s),1.82-1.70(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
MSm/z(M+H):500.

[実施例１３]

３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸(307mg)のジクロロメタン(4.5mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.25mL)、四臭化炭素(0.6g)、エチルアミン(0.9mL)、トリフェニルホスフィン(0.47g)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた固体に酢酸エチル、ヘキサンを加えてろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシベンズアミド（化合物００１３−１、36mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):200.

実施例１において、Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを用いた代わりに３−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物００１３−１)を用いること以外は実施例１と同様の方法で、３−クロロ−Ｎ−エチル−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンズアミド（化合物００１３−２）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):228.

５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(9.2mg)、３−クロロ−Ｎ−エチル−５−ホルミル−２−ヒドロキシベンズアミド(化合物００１３−２、6.6mg)、パラトルエンスルホン酸一水和物(8.8mg、約1.0当量)のトルエン(4mL)溶液を3時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。室温に冷却し、得られた淡黄色固体にエタノール(0.29mL)を加え、0℃、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(3.3mg)のエタノール(0.26mL)溶液を滴下した後、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。室温で一晩静置した後、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.3mg)のエタノール(0.26mL)溶液を加え、再度室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシベンズアミド(4.7mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:12.97(1H,s),7.57-7.35(7H,m),6.67(1H,s),4.76(1H,t,J=6.3Hz),4.51(2H,d,J=6.6Hz),3.54-3.45(2H,m),2.31(3H,s),1.30-1.26(3H,m).
MSm/z(M+H):410.

[実施例１４]

５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(285mg)、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド(150mg)、パラトルエンスルホン酸一水和物(273mg、約1.0当量)のトルエン(15mL)溶液を1時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。得られた橙色固体にエタノール(9mL)を加え、0℃、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(103mg)のエタノール(8.2mL)溶液を滴下した後、徐々に室温に昇温して2.5時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(34mg)を0℃で加え、再度室温に昇温し、1時間攪拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(34mg)を加え、40℃で30分攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。得られた水層に塩酸を加えて中和し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、５−（（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００１４−１、84mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):350.

実施例１において、２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いた代わりに５−（（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００１４−１)を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩(化合物００１４−２）を得た。
MSm/z(M+H):320.

５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩(化合物００１４−２、16mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.23mL)溶液に、プロピオン酸(5μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(23μL)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(11mg)を加え、45℃で19時間攪拌した。プロピオン酸(5.4μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(23μL)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(11mg)を加え、45℃で1.5時間攪拌した後、60℃で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて1.5時間攪拌した後、40℃で30分攪拌した。反応液に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)を加えて45分攪拌し、6.0mol/L塩酸で酸性にした後、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(2.7mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.81(1H,s),7.49-7.42(6H,m),7.04(1H,s),7.00-6.99(2H,m),4.55(3H,s),2.49(2H,t,J=7.6Hz),2.32(3H,s),1.31-1.24(3H,m).
MSm/z(M+H):376.

[実施例１５]

実施例１において、Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを用いた代わりに２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いること以外は実施例１と同様の方法で、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（化合物００１５−１）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):202.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを用いた代わりに３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（化合物００１５−１）を、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに水素化ホウ素リチウムを用いること以外は実施例５と同様の方法で、５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１５−２）を得た。
MSm/z(M+H):384.

実施例１において、２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いた代わりに５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１５−２）を用いること以外は実施例１と同様の方法で、５−（（３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１５−３）を褐色固体として得た。
MSm/z(M+H):354.

実施例１４において、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を用いた代わりに５−（（３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１５−３）を、プロピオン酸を用いた代わりに酢酸を用いること以外は実施例１４と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.87(1H,s),7.69(1H,s),7.61(1H,s),7.54-7.50(2H,m),7.43-7.42(3H,m),7.08(1H,d,J=2.0Hz),4.66(1H,t,J=6.3Hz),4.53(2H,d,J=6.6Hz),2.31(3H,s),2.24(3H,s).
MSm/z(M+H):396.

[実施例１６]

実施例４において、３−クロロ安息香酸を用いた代わりに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いること以外は実施例４と同様の方法で、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（化合物００１６−１）を得た。
MSm/z(M+H):182.

実施例１５において、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを用いた代わりに４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンズアルデヒド（化合物００１６−１）を用いること以外は実施例１５と同様の方法で、５−（（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１６−２）を得た。
MSm/z(M+H):364.

実施例１において、２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いた代わりに５−（（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１６−２）を用いること以外は実施例１と同様の方法で、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１６−３）を褐色固体として得た。
MSm/z(M+H):334.

実施例１４において、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を用いた代わりに５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１６−３）を用いること以外は実施例１４と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.76(1H,s),7.48-7.42(6H,m),6.90(1H,s),6.84-6.83(1H,m),4.51(3H,s),2.50(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),2.26(3H,s),1.33-1.24(3H,m).
MSm/z(M+H):390.

[実施例１７]

５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１５−２、58mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8mL）に溶かし、これに炭酸カリウム（62mg）とヨウ化メチル（10.3μL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、５−（（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１７−１、27.7mg）を得た。
MSm/z(M+H):398.

実施例１において、２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いた代わりに５−（（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００１７−１）を用いること以外は実施例１と同様の方法で、５−（（３−アミノ−４−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１７−２）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):368.

５−（（３−アミノ−４−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（化合物００１７−２、15mg）をテトラヒドロフラン（0.2mL）に溶かし、これにトリエチルアミン（13μL）とプロピオニルクロリド（3.5μL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−３−クロロフェニル）プロピオンアミド(1.5mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.32(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,s),7.56-7.39(5H,m),7.08(1H,d,J=2.3Hz),4.62-4.55(3H,brs),3.89(3H,s),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.33(3H,s),1.27(3H,t,J=7.5Hz).
MSm/z(M+H):424.

[実施例１８]

実施例１４において、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を用いた代わりに５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩(化合物００１６−３、12mg)を、プロピオン酸の代わりに酪酸を用いること以外は実施例１４と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.68(2H,d,J=1.7Hz),7.70-7.63(1H,brs),7.55-7.41(5H,m),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.64-4.57(1H,brm),4.55(2H,d,J=5.0Hz),2.42(2H,t,J=7.4Hz),2.32(3H,s),1.84-1.72(2H,m),1.02(3H,t,J=7.4Hz).
MSm/z(M+H): 424.

[実施例１９]

実施例１４において、５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を用いた代わりに５−（（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸塩(化合物００１６−３、15mg)を、プロピオン酸の代わりにヘキサン酸を用いること以外は実施例１４と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキサンアミド(7.9mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.72(1H,s),7.64(1H,d,J=1.7Hz),7.54-7.37(5H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.64-4.58(1H,brm),4.54(2H,d,J=5.9Hz),2.43(2H,t,J=7.4Hz),2.32(3H,s),1.79-1.69(2H,m),1.40-1.32(4H,m),0.92(3H,t,J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):452.

[実施例２０]

メチルヒドラジン(89μL)のエタノール(0.8mL)溶液に２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(150mg)を加えて90℃で30分攪拌した。反応液を氷冷し、析出した固体をろ取し、５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００２０−１、92mg）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.20-4.10(2H,brs),3.58(3H,s),2.24(3H,s).

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００２０−１）を用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
MSm/z(M+H):348.

[実施例２１]

マロノニトリル(1g)にオルトプロピオン酸トリエチル(3.3mL)を加え、90℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して、２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル（化合物００２１−１、2.54g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.47(2H,q,J=6.8Hz),2.67(2H,q,J=7.5Hz),1.46(3H,t,J=6.9Hz),1.30-1.24(3H,m).

２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル(化合物００２１−１、0.31g)のエタノール(10.3mL)溶液にフェニルヒドラジン(0.34mL)を加え、室温で6.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２１−２、0.33g)を得た。
MSm/z(M+H):213.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２１−１)を用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.60-7.46(6H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.49(2H,s),2.62-2.60(2H,m),2.48-2.46(2H,m),1.26-1.21(6H,m).
MSm/z(M+H):424.

[実施例２２]

マロノニトリル(0.17g)にフェニルトリエトキシメタン(0.5mL)、無水酢酸(0.94mL)を加え、140℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、２−（エトキシ（フェニル）メチレン）マロノニトリル(化合物００２２−１、334mg)を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.69-7.59(5H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),1.34(3H,t,J=7.3Hz).

２−（エトキシ（フェニル）メチレン）マロノニトリル(化合物００２２−１、334mg)のエタノール(5.1mL)溶液にフェニルヒドラジン(0.15mL)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、５−アミノ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２２−２、0.22g)を得た。
MSm/z(M+H):261.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２２−２)を用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.85-7.82(2H,m),7.61-7.55(6H,m),7.46-7.41(3H,m),7.13(1H,d,J=2.0Hz),4.59-4.55(2H,m),2.47(2H,q,J=7.5Hz),1.26-1.18(3H,m).
MSm/z(M+H):472

[実施例２３]

実施例２２において、マロノニトリルを用いる代わりにシアノ酢酸エチルを、フェニルトリエトキシメタンを用いる代わりにオルトぎ酸トリエチルを用いること以外は実施例２２と同様の方法で、エチル２−シアノ−３−エトキシ−２−ブテノアート(化合物００２３−１)をE/Z混合物として得た。
MSm/z(M+H):184.

実施例２２において、２−（エトキシ（フェニル）メチレン）マロノニトリルを用いる代わりにエチルエチル２−シアノ−３−エトキシブト−２−エノアート（化合物００２３−１）を用いること以外は実施例２２と同様の方法で、エチル５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(化合物００２３−２)を得た。
MSm/z(M+H):246.

エチル５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(化合物００２３−２、16.2mg)、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、17.9mg)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(16.6mg)のトルエン(10mL)溶液を2時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色固体にエタノール(0.66mL)を加え、0℃、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(7.4mg)のエタノール(0.66mL)溶液を滴下した後、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(8.2mg)のエタノール(0.6mL)溶液を追加し、40分攪拌した後、室温で一晩静置した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg)のエタノール(0.6mL)溶液を追加し、1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して黄色オイルを得た。得られた黄色オイルにテトラヒドロフラン(0.66mL)を加え、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウム(3.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、66μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、エチル５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−プロピオンアミドベンジル）アミノ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート(3.4mg)を得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.52-7.42(5H,m),7.17(1H,s),6.68(1H,d,J=2.0Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),3.86(2H,s),2.44(2H,q,J=7.5Hz),2.32(3H,s),1.37-1.15(8H,m).
MSm/z(M+H):457.

[実施例２４]

ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩(0.56g)のエタノール(11.8mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で20分攪拌した。２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(150mg)を加えてさらに1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物を結晶化(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、５−アミノ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２４−１、0.41g)を得た。
MSm/z(M+H):213.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２４−１)を用いたこと以外は実施例５と同様な方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.52(1H,s),7.35(4H,q,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=1.3Hz),4.47(2H,s),2.46(2H,t,J=7.6Hz),2.42(3H,s),2.21(3H,s),1.21(3H,t,J=7.3Hz).
MSm/z(M+H):424.

[実施例２５]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりにｍ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００２５−１)を得た。
MSm/z(M+H):213.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２５−１)を用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.54(1H,s),7.44-7.41(1H,m),7.32-7.26(3H,m),7.07(1H,s),4.48(2H,s),2.48-2.45(2H,m),2.42(3H,s),2.22(3H,s),1.23-1.21(3H,m).
MSm/z(M+H):424.

[実施例２６]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりにｏ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２６−１)を得た。
MSm/z(M+H):213.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２６−１)を用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:7.46-7.37(5H,m),7.05(1H,s),4.44(2H,s),4.09(1H,q,J=7.3Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.23(3H,s),2.07(3H,s),1.29-1.19(3H,m).
MSm/z(M+H):424.

[実施例２７]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２７−１)を得た。
MSm/z(M+H):277,279.

５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２７−１、18mg)、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、18mg)にトルエン(10mL)を加え、加熱還流下30分攪拌した。トルエン(5mL)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(16.3mg)を加え、10分間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体にテトラヒドロフラン(0.66mL)を加え、窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素リチウム(3.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、66μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（５−（（（１−（３−ブロモフェニル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(18mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.77(2H,d,J=5.9Hz),7.68-7.67(4H,m),7.30-7.26(1H,m),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.56-4.54(3H,m),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.29-1.19(3H,m).
MSm/z(M+H):488,490.

[実施例２８]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、再結晶溶媒に酢酸エチル−ヘキサンを用いた代わりにヘキサンを用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２８−１)を得た。
MSm/z(M+H):267.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２８−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.77(2H,d,J=5.9Hz),7.68(3H,d,J=1.3Hz),7.63(1H,s),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.56-4.54(3H,m),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.28-1.23(4H,m).
MSm/z(M+H):478.

[実施例２９]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
MSm/z(M+H):267.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２９−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.74-7.66(2H,m),7.40-7.39(3H,m),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.60-4.56(3H,m),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.30(3H,s),1.26(3H,m,J=9.2,5.9Hz).
MSm/z(M+H):480.

[実施例３０]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３０−１)を得た。
MSm/z(M+H):229.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３０−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.82(1H,s),7.45-7.42(2H,m),7.37-7.34(1H,m),7.09-7.04(3H,m),4.52(3H,s),3.84(3H,s),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.31(3H,s),1.26(4H,td,J=7.4,1.8Hz).
MSm/z(M+H):440.

[実施例３１]

実施例２４において、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例２４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３１−１)を得た。
MSm/z(M+H):244.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３１−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.38(1H,t,J=2.3Hz),8.26-8.24(1H,m),7.89(1H,d,J=7.9Hz),7.75-7.71(2H,m),7.12(1H,d,J=2.0Hz),4.58(3H,s),2.49(2H,q,J=7.5Hz),2.34(3H,s),1.28-1.25(4H,m).
MSm/z(M+H):455.

[実施例３２]

１−ナフチルヒドラジン塩酸塩(0.59g)のエタノール(10mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.42mL)を加え、室温で20分攪拌した。２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(274mg)を加えてさらに1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、５−アミノ−３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(0.33g)を得た。
MSm/z(M+H):249.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３２−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.00-7.95(2H,m),7.62-7.53(4H,m),7.46(1H,s),7.40-7.39(1H,m),6.96(1H,d,J=2.0Hz),4.48(2H,d,J=6.6Hz),4.27(1H,t,J=6.6Hz),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.37(3H,s),1.32-1.19(5H,m).
MSm/z(M+H):460.

[実施例３３]

実施例３２において、１−ナフチルヒドラジン塩酸塩を用いた代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いること以外は実施例３２と同様の方法で、５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３３−１)を得た。
MSm/z(M+H):217.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３３−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.77(1H,s),7.63(1H,s),7.51-7.46(1H,m),7.21-7.13(3H,m),4.62-4.57(3H,m),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.32(3H,s),1.30-1.24(5H,m).
MSm/z(M+H):427.

[実施例３４]

１−ヒドラジノイソキノリン塩酸塩(385mg)のエタノール(8mL)懸濁液に、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(220mg)を加えて、室温で1時間、50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、固体をろ取、エタノールで洗浄して、５−アミノ−１−（イソキノリン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３４−１、82mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):250.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１−（イソキノリン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３４−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（イソキノリン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.02(1H,d,J=8.6Hz),8.26(2H,t,J=5.0Hz),7.86(2H,t,J=5.6Hz),7.78-7.60(5H,m),7.20(1H,d,J=2.0Hz),4.73(2H,d,J=6.6Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.40(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):461.

[実施例３５]

２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル(化合物００２１−１、0.14g)のエタノール(4.8mL)溶液に２−ヒドラジノイソキノリン(227mg)を加え、室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、エタノールで洗浄して、５−アミノ−３−エチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３５−１、216mg)を得た。
MSm/z(M+H):264.

５−アミノ−３−エチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３５−１、35mg)、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、30mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(36mg)のジクロロメタン(1.2mL)、酢酸(0.1mL)混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で60分、次いで110℃で30分反応させた。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−エチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(1.6mg)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.04(2H,s),9.82(1H,s),8.57(1H,d,J=8.6Hz),8.11-8.05(2H,m),7.61(1H,s),7.49(1H,s),7.27(1H,s),4.79(2H,d,J=5.9Hz),2.73(2H,s),2.62(2H,d,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.05(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):475.

[実施例３６]

実施例３５において、２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリルを用いた代わりに２−（エトキシメチレン）マロノニトリルを用いる以外は実施例３５と同様の方法で、５−アミノ−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３６−１)を得た。
MSm/z(M+H):236.

実施例３５において、５−アミノ−３−エチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３６−１)を用いる以外は実施例３５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.03(1H,t,J=10.0Hz),9.81(1H,s),8.60(1H,d,J=9.2Hz),8.15-8.05(4H,m),7.83(1H,t,J=6.9Hz),7.63(1H,t,J=6.9Hz),7.50(1H,s),7.27(1H,s),4.81(2H,d,J=5.9Hz),2.40(2H,q,J=7.5Hz),1.05(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):447.

[実施例３７]

３−アミノベンゾニトリル(100mg)の塩酸(0.85mL)懸濁液に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(64mg)の水(0.23mL)溶液を加え、15分攪拌した。塩化すず（ＩＩ）(670mg)の水溶液(0.37mL)を加え、さらに1時間攪拌した。反応液を室温に昇温し、固体をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄し、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(化合物００３７−１、118mg)を得た。
MSm/z(M+H):134.

３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(化合物００３７−１、100mg)のエタノール(2mL)溶液にトリエチルアミン(82μL)、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル(54mg)を加え、室温で2.5時間、40℃で1時間、50℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、さらに得られた固体を結晶化(クロロホルム−ヘキサン)し、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３７−２、12mg)を得た。
MSm/z(M+H):224.

５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３７−２、12mg)、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、12mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(15mg)のジクロロメタン(0.48mL)、酢酸(53μL)混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃、30分の条件で4回反応させた。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して固体を得た。得られた固体をエタノール(0.5mL)に溶かし、0℃、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(6mg)のエタノール(0.5mL)溶液を加え、室温に昇温して2時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム(6.5mg)のエタノール(0.5mL)溶液を加え、さらに3.5時間反応させた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(6mg)のエタノール(0.5mL)溶液を加え、室温で1時間反応させた。反応液にアセトンを加え、減圧下溶媒を留去した後、得られた固体に酢酸エチル及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(4.2mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.87-7.63(5H,m),7.07(1H,d,J=15.2Hz),4.56(2H,t,J=5.3Hz),2.48(2H,dd,J=15.2,7.9Hz),2.32(3H,s),1.32-1.26(3H,m).
MSm/z(M+H):435.

[実施例３８]

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりに６−ヒドラジニルキノリン塩酸塩を用いる以外は実施例３７と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３８−１)を得た。
MSm/z(M+H):250.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００３８−１）を用いること以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)δ:8.93-8.95(1H,m),8.53(1H,d,J=7.3Hz),8.21(1H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),7.88(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),7.11(1H,d,J=2.0Hz),4.52(2H,s),2.48(2H,q,J=7.5Hz),2.26(3H,s),1.22(3H,t,J=7.5Hz).
MSm/z(M+H):461

[実施例３９]

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりに２−ヒドラジニルピリジン塩酸塩を用いる以外は実施例３７と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００３９−１)を得た。
MSm/z(M+H):200.

実施例３７において、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００３９−１）を用いること以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.56(1H,t,J=6.4Hz),8.34-8.31(1H,m),7.91(1H,d,J=8.3Hz),7.86-7.79(2H,m),7.64-7.60(1H,brm),7.61(1H,s),7.21(1H,d,J=2.0Hz),7.17-7.12(1H,m),4.73(2H,d,J=6.3Hz),2.48(2H,q,J=7.6Hz),2.31(3H,s),1.27(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):411.

[実施例４０]

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりに３−ヒドラジニルピリジン塩酸塩を用いる以外は実施例３７と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００４０−１)を得た。
MSm/z(M+H):200

実施例３７において、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００３９−１）を用いること以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.75(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=4.8Hz),7.88-7.83(1H,m),7.80-7.75(1H,brs),7.75(1H,s),7.48(1H,dd,J=8.3,4.6Hz),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.69-4.62(1H,brs),4.56(2H,d,J=5.9Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.25(3H,t,J=7.5Hz).
MSm/z(M+H):411.

[実施例４１]

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりに２−ヒドラジニルキノリンを用い、トリエチルアミンを用いないこと以外は実施例３７と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００４１−１)を得た。
MSm/z(M+H):250.

実施例３７において、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００３９−１）を用いること以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.04(1H,t,J=6.6Hz),10.00(1H,s),9.83(1H,s),8.57(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,d,J=9.2Hz),8.02(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1H,ddd,J=7.8,7.0,1.5Hz),7.61(1H,ddd,J=7.9,6.9,1.6Hz),7.48(1H,d,J=1.5Hz),7.26(1H,d,J=1.7Hz),4.79(2H,d,J=6.6Hz),2.40(2H,q,J=7.5Hz),2.24(3H,s),1.05(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):461.

[実施例４２]

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりに２−ヒドラジニル−４−フェニルチアゾールを用い、トリエチルアミンを用いないこと以外は実施例３７と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００４２−１)を得た。
MSm/z(M+H):282.

実施例３７において、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００４２−１）を用いること以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(THF-d₆)δ:9.88-9.78(1H,br.s),9.26-9.24(1H,br.s),8.72-8.66(1H,br.m),7.76-7.71(2H,m),7.54(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,s),7.39-7.25(4H,m),4.79(2H,d,J=5.6Hz),2.42(2H,q,J=7.6Hz),2.26(3H,s),1.15(3H,t,J=7.4Hz).
MSm/z(M-H₂O+H):475.

[実施例４３]

実施例３７において、３−アミノベンゾニトリルの代わりにＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドを用いること以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−ヒドラジニルフェニル）アセトアミド(化合物００４３−１)を得た。
MSm/z(M+H):166.

実施例３７において、３−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩の代わりにＮ−（３−ヒドラジニルフェニル）アセトアミド(化合物００４３−１)を用い、トリエチルアミンを用いないこと以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（３−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド(化合物００４３−２)を得た。
MSm/z(M+H):256.

実施例３７において、５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの代わりにＮ−（３−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド(化合物００４３−２)を用いたこと以外は実施例３７と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（１−（３−アセトアミドフェニル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.67(1H,s),8.41(1H,s),8.04(1H,s),7.86-7.81(2H,m),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),4.86(1H,t,J=6.5Hz),4.62(2H,d,J=6.3Hz),2.54(2H,q,J=7.6Hz),2.29(3H,s),2.26(3H,s),1.32(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):467.

[実施例４４]

５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００２７−１、100mg)、フェニルボロン酸(88mg)、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(10mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(13mg)、りん酸カリウム(130mg)に１，４−ジオキサン(1mL)、水(0.5mL)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００４４−１、71mg)を淡緑色固体として得た。
MSm/z(M+H):275.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００４４−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（５−（（（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.66-7.58(7H,m),7.48-7.33(4H,m),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.66(1H,t,J=6.3Hz),4.55(2H,d,J=5.9Hz),2.45(2H,q,J=7.5Hz),2.34(3H,s),1.40-1.19(4H,m).
MSm/z(M+H):486.

[実施例４５]

Ｎ−（５−（（（１−（３−ブロモフェニル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(実施例２７参照、20mg)、４−ピリジンボロン酸(10.1mg)、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）(1.3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.4mg)、りん酸カルシウムｎ水和物(15.3mg)の１，４−ジオキサン(0.11mL)/水(0.06mL)混合溶液を、窒素雰囲気下100℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−クロロホルム)で精製し、得られた固体を結晶化(クロロホルム−ヘキサン)で精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(4.6mg)を得た。
¹H-NMR(MeOD)δ:8.62-8.60(2H,m),7.89-7.85(2H,m),7.74-7.71(3H,m),7.64-7.60(2H,m),7.11-7.10(1H,m),4.51(2H,s),2.46-2.43(2H,m),2.25(3H,s),1.18(3H,t,J=12.9Hz).
MSm/z(M+H):487.

[実施例４６]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いること以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（キノリン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.71(1H,s),9.33(1H,d,J=2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.6Hz),8.07-8.02(4H,m),7.83-7.49(5H,m),7.37(1H,t,J=6.6Hz),7.13(1H,d,J=2.0Hz),4.47(2H,d,J=6.6Hz),2.38(2H,q,J=7.7Hz),2.17(3H,s),1.01(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):537.

[実施例４７]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりにｏ−トリルボロン酸を用いること以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(2.9mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.62-7.55(4H,m),7.41-7.39(3H,m),7.22-7.20(2H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.63(1H,t,J=5.3Hz),4.56(2H,d,J=5.9Hz),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.32(3H,s),2.24(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):500.

[実施例４８]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用い、マイクロウェーブ反応装置の反応条件を80℃、5分とする以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.76(2H,d,J=27.1Hz),7.60-7.57(2H,m),7.51-7.44(4H,m),7.34-7.30(3H,m),7.11(1H,d,J=2.0Hz),4.75(1H,t,J=6.3Hz),4.57(2H,d,J=5.9Hz),2.46(2H,q,J=7.7Hz),2.32(3H,s),1.32-1.19(3H,m).
MSm/z(M+H):520.

[実施例４９]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりにｍ−トリルボロン酸を用いる以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.56(5H,m),7.37-7.32(4H,m),7.20(1H,d,J=6.6Hz),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.66(1H,t,J=6.6Hz),4.55(2H,d,J=5.9Hz),2.46(2H,q,J=7.6Hz),2.45(3H,s),2.33(3H,s),1.27-1.24(3H,m).
MSm/z(M+H):500.

[実施例５０]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに３−クロロフェニルボロン酸を用い、マイクロウェーブ反応装置の反応条件を100℃、10分とする以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.73-7.56(6H,m),7.45-7.37(5H,m),7.12-7.09(1H,m),4.62-4.57(3H,m),2.46(2H,q,J=7.3Hz),2.34(3H,s),1.28-1.23(3H,m).
MSm/z(M+H):520.

[実施例５１]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりにｐ−トリルボロン酸を用いる以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.62(4H,m),7.56(1H,t,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.38-7.34(1H,m),7.24(1H,s),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.64(1H,t,J=5.9Hz),4.55(2H,d,J=5.9Hz),2.45(2H,q,J=7.5Hz),2.40(3H,s),2.33(3H,s),1.27-1.24(3H,m).
MSm/z(M+H):500.

[実施例５２]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、マイクロウェーブ反応装置の反応条件を100℃、10分とする以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（１−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.47(11H,m),7.09(1H,d,J=2.0Hz),4.65(1H,t,J=6.3Hz),4.55(2H,d,J=5.9Hz),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.26-1.21(3H,m).
MSm/z(M+H):520.

[実施例５３]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに３，４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、マイクロウェーブ反応装置の反応条件を80℃、5分とする以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(1.3mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.74-7.35(9H,m),7.08(1H,d,J=2.0Hz),4.64(1H,t,J=5.9Hz),4.55(2H,d,J=5.9Hz),2.49-2.42(2H,m),2.33(3H,s),1.27-1.24(4H,m).
MSm/z(M+H):554,556.

[実施例５４]

実施例４４において、フェニルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸を用いる以外は実施例４４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００５４−１)を得た。
MSm/z(M+H):289.

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００５４−１)を、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを用いた代わりに１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例５と同様の方法で、５−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.04(1H,s),7.71(1H,s),7.63-7.60(2H,m),7.54-7.48(2H,m),7.36-7.31(5H,m),7.21-7.20(1H,m),4.80(2H,d,J=5.9Hz),4.64(1H,t,J=5.9Hz),2.39(3H,s),2.35(3H,s).
MSm/z(M+H):419.

[実施例５５]

実施例３４において、１−ヒドラジニルイソキノリン塩酸塩を用いた代わりに２−ナフチルヒドラジン塩酸塩を用いる以外は実施例３４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００５５−１)を得た。
MSm/z(M+H):249.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００５５−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.00(1H,d,J=9.2Hz),7.95-7.88(3H,m),7.76(1H,s),7.63-7.52(4H,m),7.39(1H,s),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.72(1H,t,J=6.3Hz),4.57(2H,d,J=5.9Hz),2.48(2H,q,J=7.7Hz),2.35(3H,s)1.28(3H,t,J=7.3Hz).
MSm/z(M+H):460.

[実施例５６]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.81(1H,s),7.61-7.56(5H,m),7.41-7.29(3H,m),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.06-6.97(2H,m),4.80(1H,t,J=6.3Hz),4.58(2H,d,J=6.6Hz),3.73(3H,s),2.46(2H,q,J=7.7Hz),2.33(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):516.

[実施例５７]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.66-7.54(6H,m),7.40-7.35(2H,m),7.16-7.11(3H,m),6.93(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),4.62(1H,d,J=5.3Hz),4.56(2H,d,J=5.9Hz),3.86(3H,s),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.34(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):516.

[実施例５８]、[実施例５９]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(実施例５８の化合物)と、Ｎ−（５−（（（４−シアノ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピオンアミド(実施例５９の化合物)を得た。
実施例５８の化合物
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.66(1H,d,J=2.0Hz),7.63-7.50(7H,m),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.11(1H,d,J=2.0Hz),6.98(2H,dd,J=6.6,2.0Hz),4.63(1H,d,J=5.9Hz),4.56(2H,d,J=5.9Hz),3.86(3H,s),2.46(2H,q,J=7.5Hz),2.34(3H,s),1.26(t,J=7.6Hz,3H).
MSm/z(M+H):516.
実施例５９の化合物
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.69-7.68(2H,m),7.61-7.31(10H,m),7.02-6.91(5H,m),4.61(2H,d,J=5.3Hz),3.84(6H,s),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.34(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):588.

[実施例６０]

実施例４５において、４−ピリジンボロン酸を用いた代わりにＮ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用い、マイクロウェーブ反応装置の反応条件を90℃、10分とする以外は実施例４５と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（４’−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(9.4mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.74(1H,s),7.62-7.56(6H,m),7.47-7.41(4H,m),7.10(1H,d,J=2.0Hz),4.56(3H,d,J=4.0Hz),3.37(3H,s),2.88(3H,s),2.47(2H,q,J=7.7Hz),2.34(3H,s),1.26(3H,t,J=7.9Hz).
MSm/z(M+H):593.

[実施例６１]

５−（クロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（50mg）とトリフェニルホスフィン（79mg）をトルエン（1mL）に溶かし、終夜加熱還流した。生成した固体をろ取し、固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、塩化（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（化合物００６１−１、60.5mg）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):232.

Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド(化合物０００１−３、30mg)をクロロホルム（2mL）−メタノール（0.5mL）混合溶媒に溶かし、これに炭酸カリウム（59mg）、ベンジルブロミド（14μL）を加え、60℃で12.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−ホルミルフェニル）プロピオンアミド（化合物０００６２−３、34.7mg）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.90(1H,s),8.81(1H,d,J=1.7Hz),7.71(1H,d,J=1.8Hz),7.50-7.46(1H,brs),7.46-7.37(5H,m),5.16(2H,s),2.08(2H,q,J=7.5Hz),1.07(3H,t,J=7.6Hz).

塩化（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（化合物００６１−１、18mg）にテトラヒドロフラン（0.5mL）を加え、これに氷冷下で1.6mol/Lのｎ−ブチルリチウム（26μL）を加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物にＮ−（２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−ホルミルフェニル）プロピオンアミド（化合物００６１−２、12mg）のテトラヒドロフラン溶液（0.5mL）を加え、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−（２−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）プロピオンアミド（化合物００６１−３、8.8mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):497.

（Ｅ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−（２−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）プロピオンアミド（化合物００６１−３、8.8mg）をアセトニトリルに溶かし、これにヨードトリメチルシラン（25μL）を加え、50℃で９時間、80℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（4.6mg）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.21-8.18(1H,brm),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.58-7.42(7H,m),7.25(1H,d,J=2.3Hz),6.66(1H,d,J=16.5Hz),2.49(2H,q,J=7.6Hz),2.46(3H,s),1.28(3H,t,J=7.6Hz).
MSm/z(M+H):407.

[実施例６２]

（Ｚ）−３−アミノ−２−（２，２−ジクロロアセチル）−２−ブテンニトリル（386mg）とパラトルエンスルホン酸一水和物（10mg）をメタノール（10mL）に溶かし、これにフェニルヒドラジンを加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、５−（ジクロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（260mg）を得た。
MSm/z(M+H):266.

５−（ジクロロメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを20%硫酸水溶液（4.5mL）に溶かし、100℃で５時間、120℃で８時間、130℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、５−ホルミル−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００６２−２、23mg）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.89(1H,s),7.59-7.42(5H,m),2.53(3H,s).

実施例５において、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの代わりに５−ホルミル−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（化合物００６２−２）を、Ｎ−（３−クロロ−５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドの代わりにＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドを用いる以外は実施例５と同様の方法で、Ｎ−（３−（（（４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57-7.45(5H,m),7.09-7.04(1H,m),7.08(1H,t,J=8.0Hz),6.92(1H,s),6.76(1H,d,J=7.9Hz),6.25(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),4.45(2H,d,J=6.3Hz),4.03(1H,t,J=6.2Hz),2.41(3H,s),2.14(3H,s).
MSm/z(M+H):346.

[実施例６３]

実施例４４において、フェニルボロン酸を用いた代わりに２−ナフチルボロン酸を用いること以外は実施例４４と同様の方法で、５−アミノ−３−メチル−１−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００６３−１)を得た。
MSm/z(M+H):325.

実施例２７において、５−アミノ−３−メチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いた代わりに５−アミノ−３−メチル−１−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(化合物００６３−１)を用いること以外は実施例２７と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロ−５−（（（４−シアノ−３−メチル−１−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミドを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.04(1H,s),7.94-7.41(13H,m),7.11(1H,d,J=1.3Hz),4.68(1H,t,J=5.9Hz),4.57(2H,d,J=5.9Hz),2.41(2H,q,J=7.6Hz),2.35(3H,s),1.28-1.19(3H,m).
MSm/z(M+H):536.

＜試験例0001＞
本発明の抗HIV活性の評価は、 [Journal of Clinical Microbiology, 2008, 46, 792-795]に記載の方法に従って行った。即ち、NCK45-β-Gal/SEAP細胞を96ウェル平底プレートに1×10⁴ 細胞/ウェルになるように播種し、24時間培養後、上記で合成された化合物の適宜希釈液を含む培地に置換した。続けてHIV-1 (IIIB株)を60NCKユニットで感染させた。48時間の培養後、HIV-1感染細胞をX-galで染色し、カウントした。各種化合物の抗HIV-1活性は、HIV-1感染を50%阻止する濃度、EC₅₀ (50% effective concentration)として算出した。上記で合成された実施例化合物を用いて得られたEC50値をA（100nM以下）、B（100nM以上1000nM未満）、C（1000nM以上10000nM未満）、D（10000nM以上）として表１に示す。

Claims

下記一般式（I）、

（上記式中、
Ｒ¹は、C_3-8シクロアルキル基；置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基；または；フェニル基を有してもよいチアゾリル基、ピリジル基、キノリル基もしくはイソキノリル基を表し、
ここで、置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン原子を有してもよいC_1-6アルキル基；ハロゲン原子を有してもよいC_1-6アルコキシ基（結合する炭素原子およびそれに隣接炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子を有してもよい1,3−ベンゾジオキソール環を形成してもよい）； C_1-6アシルアミノ基；または；ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基および（Ｎ−C_1-6アルキル）C_1-6アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基もしくはキノリル基；であり、
Ｒ²は、水素原子、C_1-3アルキル基またはフェニル基を表し、
Ｒ³は、水素原子、シアノ基またはC_1-6アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ⁴およびＲ⁶は、それぞれ独立に、水素原子；ハロゲン原子；C_1-6アルキル基；C_1-6アシルアミノ基；C_1-6アルキルアミノカルボニル基；または；C_1-6アルコキシ基を有してもよいフェニル基；を表し、但し、Ｒ⁴およびＲ⁶の少なくとも一方は、水素原子以外の置換基であり、
Ｒ⁵は、水素原子、水酸基またはC_1-6アルコキシ基を表し、但し、Ｒ⁵と、Ｒ⁴もしくはＲ⁶と、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
Ｘ¹は、＊−CH₂−NH−＊＊、＊−NH−CH₂−＊＊または＊−N＝N−＊＊を表し、ここで、＊は上記式中のピラゾール環側との結合、＊＊は上記式中のフェニル環側との結合である）で表されることを特徴とするピラゾール誘導体またはその塩。
前記Ｒ¹が、C_3-8シクロアルキル基；置換基群αから選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基；または；フェニル基を有してもよいチアゾリル基、ピリジル基もしくはキノリル基である請求項１に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
前記置換基群αが、ハロゲン原子； C_1-6アルキル基；C_1-6アルコキシ基；または；ハロゲン原子、C_1-6アルキル基およびC_1-6アルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基である請求項１または２に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
前記Ｒ²が、水素原子またはC_1-3アルキル基である請求項１〜３のうちいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
前記Ｒ³が、水素原子またはシアノ基である請求項１〜４のうちいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
前記Ｒ⁴およびＲ⁶が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C_1-6アシルアミノ基またはC_1-6アルキルアミノカルボニル基である請求項１〜５のうちいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
前記Ｒ⁵が、水酸基またはC_1-6アルコキシ基である請求項１〜６のうちいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
下記一般式（ＩＩ）、

（上記式中、
Ｒ⁷は、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基およびC_1-6アルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基を有するフェニル基；または；キノリル基を表し、
Ｒ⁸は、C_1-3アルキル基を表し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、一方が、ハロゲン原子であり、もう一方が、C_1-6アシルアミノ基を表す）で表されることを特徴とするピラゾール誘導体またはその塩。
請求項１〜８のうちいずれか一項に記載のピラゾール誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
ウイルス感染症の治療および／または予防の処置のための請求項９記載の医薬組成物。
前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス（HIV）である請求項１０記載の医薬組成物。