JPWO2010110231A1 - 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物、より好ましくはキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す、下記式（Ｉ）で表される置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体を提供する。［式中、Ｒ１は、水素等であり、Ｒ２は、アミノ、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基等であり〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、水素、ヒドロキシ等であり、Ｙは、単結合、Ｓ等であり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、Ｚは環式基を有する有機基等である〕、Ｒ３は、カルボキシ等であり、Ｒ４は、水素等である］

Description

本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するシンメトレル（Symmetrel；商品名：アマンタジン（Amantadine））やフルマジン（Flumadine；商品名：リマンタジン（Rimantadine））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミヴィル（Oseltamivir；商品名：タミフル（Tamiflu））やザナミヴィル（Zanamivir；商品名：リレンザ（Relenza））が公知である。しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。キャップ依存的エンドヌクレアーゼは宿主ｍＲＮＡ前駆体を基質とし、キャップ構造を含む９〜１３塩基（キャップ構造の塩基は数に含めない）の断片を生成するエンドヌクレアーゼ活性である。この断片はウイルスＲＮＡポリメラーゼのプライマーとして機能し、ウイルス蛋白質をコードするｍＲＮＡの合成に使われる。すなわちキャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質は、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することでウイルス蛋白質の合成を阻害した結果、ウイルス増殖を阻害すると考えられる。
キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質としては、フルチミド(ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ；特許文献１ならびに非特許文献１及び２）や４−置換２，４−ジオキソブタン酸（非特許文献３〜５）等が報告されているが、未だ臨床で抗インフルエンザ薬として使用されるには到っていない。また、特許文献２にはＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物として、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに関する記載は無い。さらに、これらの先行技術文献に開示されている化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
ＧＢ第２２８０４３５号明細書 国際公開第２００６／０３０８０７号パンフレット
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９５， ３６（１２），２００５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９５， ３６（１２），２００９ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｄｅｃ． １９９４， ｐ．２８２７−２８３７ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｍａｙ １９９６， ｐ．１３０４−１３０７ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３，４６，１１５３−１１６４
本発明の目的は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物を提供することである。本発明はより好ましくは、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有することによって、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する化合物及びそれを含有する医薬を提供する。
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2010110231
［式中、Ｒ１は、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれ、
１）水素
２）置換基Ａを有していてもよい低級アルキル
３）置換基Ａを有していてもよい低級アルケニル
４）置換基Ａを有していてもよい低級アルキニル
ここで、置換基Ａとは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、

Ｒ２は、以下の１）〜５）からなる置換基群より選ばれ、
１）置換基Ｂを有していてもよいアミノ
ここで、置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは以下のａ）〜ｌ）からなる置換基群より選ばれる
Figure 2010110231
Figure 2010110231
ｃ）Ａ５−Ｑ−Ｃ＝Ｃ−Ｐ−
ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−
ｅ）Ａ７−Ｑ−ＣＯ−Ｐ−
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
ｇ）Ａ９−Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ３−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−
ｋ）Ａ１３−Ｑ−ＳＯ２−Ｐ−、ならびに
Figure 2010110231
（但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
Ｔは、単環式複素環基であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４及びＡ１５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシアリール、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、オキソ、アリールアミノカルボニル及びハロゲンからなる置換基群より選ばれ、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
３）Ｃ４−Ｃ１０アルキル
４）低級アルコキシ低級アルキル
５）以下に示される基
Figure 2010110231
Ｒ３は、以下の１）〜６）からなる置換基群より選ばれ、
１）ヒドロキシ
２）カルボキシ
３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル
４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
５）置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基
６）置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基
ここで、置換基Ｃとは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
ｂ）ハロゲン
ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
ｄ）単環式複素環基、ならびに
ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、

Ｒ４は、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれ、
１）水素
２）置換基Ｄを有していてもよい低級アルキル
３）置換基Ｄを有していてもよい低級アルケニル
４）置換基Ｄを有していてもよい低級アルキニル
ここで、置換基Ｄとは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである］
で表わされる化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が、水素、又は置換基Ａを有していてもよい低級アルキルである、項目１記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｒ４が、水素、又は置換基Ｄを有していてもよい低級アルキルである、項目１又は２記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｒ３が、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれる、項目１〜３いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
１）ヒドロキシ
２）カルボキシ
３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル
４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
ここで、置換基Ｃとは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
ｂ）ハロゲン
ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
ｄ）単環式複素環基、ならびに
ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである
（項目５）
Ｒ３が、カルボキシである、項目４記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｒ３が、以下の５）及び６）からなる置換基群より選ばれる、項目１〜３いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
５）置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基
６）置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基
ここで、置換基Ｃとは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）、及び
ｂ）ハロゲン
からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである
（項目７）
Ｒ２が、以下の１）〜５）からなる置換基群より選ばれる、項目１〜６記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
１）置換基Ｂを有していてもよいアミノ
ここで、置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
Figure 2010110231
（Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、オキソ、アリールアミノカルボニル及びハロゲンからなる置換基群より選ばれる）
Figure 2010110231
（Ａ４は、水素である）
ｃ）Ａ５−Ｑ−Ｃ＝Ｃ−Ｐ−（Ａ５は、水素、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルコキシである）
ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、低級アルキル、アリール、ニトリル、又はハロゲンである）
ｅ）Ａ７−Ｑ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ７は、水素、又はハロゲンである）
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシアリール、ニトリル、又はハロゲンである）
ｇ）Ａ９−Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ３−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ９は、水素である）
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素、又は低級アルキルである）
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、水素、又はヒドロキシ低級アルキルである）
ｋ）Ａ１３−Ｑ−ＳＯ２−Ｐ−（Ａ１３は、水素、又はハロゲンである）、ならびに
Figure 2010110231
（Ａ１４及びＡ１５は、それぞれ独立して、水素、又はオキソである）
からなる置換基群より選ばれる
（但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びフェニルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、単環式炭化水素基、多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
Ｔは、単環式複素環基であり、ならびに
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
３）Ｃ４−Ｃ１０アルキル
４）低級アルコキシ低級アルキル
５）以下に示される基
Figure 2010110231
（項目８）
Ｒ２が、以下の２）に示される置換基である、項目１〜７記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
Figure 2010110231
（Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、アリールアミノカルボニル、及びハロゲン、ならびに以下に示され基
Figure 2010110231
からなる置換基群より選ばれる）
ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、ニトリル、又はハロゲンである）
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシアリール、ニトリル、又はハロゲンである）
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素である）、ならびに
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、ヒドロキシ低級アルキルである）
からなる置換基群より選ばれる
（但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
（項目９）
Ｒ２が、以下の２）に示される置換基である、項目１〜８いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、又はフェニルであり、Ｙは、単結合、又はＳであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
Figure 2010110231
（Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、フェノキシ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、フェニルアミノカルボニル、フッ素、及び塩素、ならびに以下に示される基
Figure 2010110231
からなる置換基群より選ばれる）
ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、ニトリル、又は塩素である）
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、ニトリル、又はフッ素である）
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素である）、ならびに
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、ヒドロキシメチルである）
からなる置換基群より選ばれる
（但し、Ｐは、単結合、又は
Figure 2010110231
で示されるいずれかの基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、又はフェニルで置換されていてもよく（但し、オキソで置換される場合、Ｐは飽和の単環式炭化水素基、又は飽和の単環式複素環基である）、
Ｑは、
Figure 2010110231
で示されるいずれかの基であり、ならびに
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
（項目１０）
Ｒ２が、
Figure 2010110231
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、フェノキシ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、フッ素、及び塩素からなる置換基群より選ばれる）
で示されるいずれかの基である、項目１〜９いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（項目１１）
項目１〜１０いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
（項目１２）
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する、項目１１記載の医薬組成物。
（項目１３）
インフルエンザ感染症治療剤である、上記項目１２記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
（項目１４）
上記項目１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするインフルエンザ感染症の治療方法。
（項目１５）
インフルエンザ感染症の治療のための医薬を製造するための、上記項目１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（項目１６）
インフルエンザ感染症の治療のための上記項目１記載の式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有し、インフルエンザ感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。
「Ｃ４〜Ｃ１０アルキル」とは、その数の範囲の炭素数を有するアルキルであり、上記「低級アルキル」に例示されるものを包含する。
「アリール低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシアリール」、「低級アルキルアミノカルボニル」、「低級アルキルカルボニルアミノ」「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、及び「低級アルキルスルホニルアミノ」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」及び「ハロゲノ低級アルキルカルボニル」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。ここでそれぞれ「低級アルキル」、「低級アルコキシ」及び「低級アルキルカルボニル」のアルキル基上の任意の位置が、同一又は異なる１または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
「低級アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」の例として、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルコキシ」の例として、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルカルボニル」の例として、モノフルオロメチルカルボニル、モノクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。好ましくは、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシアリール」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「アリール低級アルキル」の例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル等が挙げられる。
「低級アルコキシアリール」の例として、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロピルオキシフェニル、イソプロピルオキシフェニル等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル」、の例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ」の例として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル」の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシブチル等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルコキシ」の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシ、メトキシブチルオキシ、エトキシプロピルオキシ、エトキシブチルオキシ等が挙げられる。
「低級アルキルアミノカルボニル」の例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ」の例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ」の例として、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「単環式炭化水素基」とは、環中の全ての炭素間結合が単結合である、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜７の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシル等の「シクロアルキル」を包含し、または前記「炭素環式基」の環中の任意の位置に１以上の二重結合を有している炭素環式基であり、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロヘキサジエニル、フェニル等の「シクロアルケニル」を包含する。
「単環式複素環基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、好ましくは４員〜８員、より好ましくは５〜６員であり、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリル等の「芳香族複素環式基」；ならびにジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、及びテトラヒドロピリダジニル等の「非芳香族複素環式基」が挙げられる。
「縮合多環式炭化水素基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」及び「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的には、アダマンチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。
「縮合多環式複素環基」とは、上記「単環式複素環基」に対して、「単環式複素環基」及び「単環式炭化水素基」から選択される１または２個以上の環状基が縮合した基を包含し、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル、ピロロピリジニル、ジヒドロインデニル及びジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；ならびにカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、及びテトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキルアミノ」のシクロアルキル部分も上記「単環式炭化水素基」に例示される「シクロアルキル」と同様である。「シクロアルキル低級アルキルアミノ」の例として、シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
前記項目９のＰ及び／又はＱにおける環式基は、化学上結合手を有しうる環内の任意の炭素原子及び／又は窒素原子において、隣接基と２本以上の結合を形成しうる。なお、下記置換基群
Figure 2010110231
から選択されるＰ及び／又はＱにおける環式基において、“−Ｎ−”で示される窒素原子が上記の結合形成に関与しない場合は、該窒素原子は、水素原子と結合する。この場合、それぞれの環式基は、具体的には、
Figure 2010110231
を表わす。
Ｒ１における、「置換基Ａを有していてもよい低級アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ１における、「置換基Ａを有していてもよい低級アルケニル」とは、例えば、エチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、３−アミノプロペニル、３−ヒドロキシプロペニル等が挙げられ、好ましくは、エチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル等が挙げられる。
Ｒ１における、「置換基Ａを有していてもよい低級アルキニル」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３，３，３−トリフルオロプロピニル、３−アミノプロピニル、３−ヒドロキシプロピニル等が挙げられ、好ましくは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３，３，３−トリフルオロプロピニル等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換基Ｂを有していてもよいアミノ」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ等が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられる。
Ｒ３における、「置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル」とは、例えば、フェニルアミノカルボニル、４−メチルフェニルアミノカルボニル、３，５−ジメチルフェニルアミノカルボニル、２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、３，５−ジフルオロアミノカルボニル、２，６−ジフルオロフェニルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、２，６−ジフルオロフェニルアミノカルボニルである。
Ｒ３における、「置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル」とは、例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、プロピルスルホニルアミノカルボニル、ブチルスルホニルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、１，５−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−メチル−４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−メチル−４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３，５−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２，６−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル、フェネチルスルホニルアミノカルボニル、２−チオフェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、トリクロロメチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
Ｒ３における、「置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基」における「単環式複素環基」とは、上記「単環式複素環基」を包含し、好ましくは、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、インドリル等が挙げられる。ここで、「置換基Ｃ」の好ましい態様としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フッ素、塩素等が挙げられる。
Ｒ３における、「置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基」における「単環式複素環基」とは、上記「単環式複素環基」を包含し、好ましくは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル等が挙げられる。ここで、「置換基Ｃ」の好ましい態様としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フッ素、塩素等が挙げられる。
Ｒ４における、「置換基Ｄを有していてもよい低級アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ４における、「置換基Ｄを有していてもよい低級アルケニル」とは、例えば、エチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３，３，３−トリフルオロプロペニル、３−アミノプロペニル、３−ヒドロキシプロペニル等が挙げられ、好ましくは、エチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル等が挙げられる。
Ｒ４における、「置換基Ｄを有していてもよい低級アルキニル」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３，３，３−トリフルオロプロピニル、３−アミノプロピニル、３−ヒドロキシプロピニル等が挙げられ、好ましくは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３，３，３−トリフルオロプロピニル等が挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチレニル、エチニルであり、より好ましい態様は、水素、メチル、エチルであり、さらに好ましくは、水素である。
Ｒ２のＰに定義される「単環式炭化水素基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＰに定義される「単環式複素環基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、“−N−”で示される窒素原子は、Ｐの隣接基と結合しない場合、水素原子と結合する）であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＰに定義される「縮合多環式炭化水素基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＰに定義される「縮合多環式複素環基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、“−N−”で示される窒素原子は、Ｐの隣接基と結合しない場合、水素原子と結合する）であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＱに定義される「単環式炭化水素基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＱに定義される「単環式複素環基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、“−N−”で示される窒素原子は、Ｐの隣接基と結合しない場合、水素原子と結合する）であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＱに定義される「縮合多環式炭化水素基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＱに定義される「縮合多環式複素環基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、“−N−”で示される窒素原子は、Ｑの隣接基と結合しない場合、水素原子と結合する）であり、より好ましい態様は、
Figure 2010110231
である。
Ｒ２のＴに定義される「単環式複素環基」の好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、“−N−”で示される窒素原子は、Ｔの隣接基と結合しない場合、水素原子と結合する）である。
Ｒ３の好ましい態様は、ヒドロキシ、カルボキシ、２，６−ジフルオロフェニルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、ブチルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、１，５−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−メチル−４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−メチル−４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３，５−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２，６−ジフルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、３−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、４−フルオロフェニルスルホニルアミノカルボニル、２−フルオロ−３−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル、２−チオフェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニルであり、より好ましい態様は、ヒドロキシ、カルボキシであり、さらに好ましくは、カルボキシである。
Ｒ４の好ましい態様は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチレニル、エチニルであり、より好ましい態様は、水素、メチル、エチルであり、さらに好ましくは、水素である。
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩、又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸又はヨウ化水素酸等）、及び有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
本発明に係る化合物の特徴の一つは、式（Ｉ）におけるＲ２に対して、水素以外の置換基、好ましくは以下の１）〜５）からなる置換基群より選ばれる置換基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
１）置換基Ｂを有していてもよいアミノ
ここで、置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは以下のａ）〜ｌ）からなる置換基群より選ばれる
Figure 2010110231
Figure 2010110231
ｃ）Ａ５−Ｑ−Ｃ＝Ｃ−Ｐ−
ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−
ｅ）Ａ７−Ｑ−ＣＯ−Ｐ−
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
ｇ）Ａ９−Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ３−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−
ｋ）Ａ１３−Ｑ−ＳＯ２−Ｐ−
Figure 2010110231
Ｔは、単環式複素環基であり、
（但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４及びＡ１５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシアリール、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、オキソ、アリールアミノカルボニル及びハロゲンからなる置換基群より選ばれ、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
３）Ｃ４−Ｃ１０アルキル
４）低級アルコキシ低級アルキル
５）以下に示される基
Figure 2010110231
Ｒ２の好ましい態様は、上記の２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基である。
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、
Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、又はＣＯＮＨであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、
Ｚは、
Figure 2010110231
（Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、アリールアミノカルボニル及びハロゲンならびに以下に示される基
Figure 2010110231
からなる置換基群より選ばれる

ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、ニトリル、又はハロゲンである）
ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシアリール、ニトリル、又はハロゲンである）
ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素である）、ならびに
ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、ヒドロキシ低級アルキルである）
からなる置換基群より選ばれる
（但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
Ｒ２のさらに好ましい態様は、
Figure 2010110231
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、フェノキシ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、フッ素、及び塩素からなる置換基群より選ばれる）
で示されるいずれかの基である。
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ３に対して、以下の１）〜６）からなる置換基群より選ばれる置換基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
１）ヒドロキシ
２）カルボキシ
３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル
４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
５）置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基
６）置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基
ここで、置換基Ｃとは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
ｂ）ハロゲン
ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
ｄ）単環式複素環基、ならびに
ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
Ｒ３の好ましい態様は、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれる置換基である。
１）ヒドロキシ
２）カルボキシ
３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル
４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
ここで、置換基Ｃとは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
ｂ）ハロゲン
ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
ｄ）単環式複素環基、ならびに
ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである
Ｒ３のさらに好ましい態様は、カルボキシである。
本発明の好ましい実施態様を以下に例示する。各記号は上記と同義である。
式（Ｉ）：
Figure 2010110231
において、
１）
Ｒ１が、水素である化合物（以下、Ｒ１がＲ１−１とする）、
Ｒ１が、置換基Ａを有していてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−２とする）、
ここで置換基Ａは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
２）
Ｒ２が、置換基Ｂを有していてもよいアミノである化合物（以下、Ｒ２がＲ２−１とする）、
ここで置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
Ｒ２が、
Figure 2010110231
で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−２とする）、
Ｒ２が、
Figure 2010110231
で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−３とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−Ｃ＝Ｃ−Ｑ−Ａ５で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−４とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｑ−Ａ６で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−５とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−ＣＯ−Ｑ−Ａ７で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−６とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｑ−Ａ９で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−７とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ−Ａ１０で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−８とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−Ｏ−Ｑ−Ａ１１で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−９とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−Ｓ−Ｑ−Ａ１２で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−１０とする）、
Ｒ２が、−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−ＳＯ２−Ｑ−Ａ１３で表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−１１とする）、
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、
Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２及びＡ１３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシアリール、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、及びハロゲンからなる置換基群より選ばれ、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
Ｒ２が、Ｃ４−Ｃ１０アルキルで表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−１２とする）、
Ｒ２が、低級アルコキシ低級アルキルで表わされる基である化合物（以下、Ｒ２がＲ２−１３とする）、
３）
Ｒ３が、ヒドロキシである化合物（以下、Ｒ３がＲ３−１とする）、
Ｒ３が、カルボキシである化合物（以下、Ｒ３がＲ３−２とする）、
Ｒ３が、置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニルである化合物（以下、Ｒ３がＲ３−３とする）、
Ｒ３が、置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニルである化合物（以下、Ｒ３がＲ３−４とする）、
Ｒ３が、置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基である化合物（以下、Ｒ３がＲ３−５とする）、
Ｒ３が、置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基である化合物（以下、Ｒ３がＲ３−６とする）、
ここで置換基Ｃは
ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
ｂ）ハロゲン
ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
ｄ）単環式複素環基、ならびに
ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
４）
Ｒ４が、水素である化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１とする）、
Ｒ４が、置換基Ｄを有していてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２とする）、
ここで、置換基Ｄとは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の組み合わせが以下のものである化合物。
(R1-1, R2-1, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-1, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-1, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-2, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-2, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-3, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-3, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-4, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-4, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-5, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-5, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-6, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-6, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-7, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-7, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-8, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-8, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-9, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-9, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-10, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-10, R3-6, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-1, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-1, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-2, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-2, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-3, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-3, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-4, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-4, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-5, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-5, R4-2)、(R1-1, R2-11, R3-6, R4-1)、(R1-1, R2-11, R3-6, R4-2)、
(R1-2, R2-1, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-1, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-1, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-2, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-2, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-3, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-3, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-4, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-4, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-5, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-5, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-6, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-6, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-7, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-7, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-8, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-8, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-9, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-9, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-10, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-10, R3-6, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-1, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-1, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-2, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-2, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-3, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-3, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-4, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-4, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-5, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-5, R4-2)、(R1-2, R2-11, R3-6, R4-1)、(R1-2, R2-11, R3-6, R4-2)。
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明の化合物の代表的な一般合成法を以下に示す。
一般的合成法及び実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＩ：ジメチルイミダゾリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｆｍｏｃ：9−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
ＤＩＢＡＬＨ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＷＳＣ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシミド
ＩＢＸ：２−ヨ−ドキシ安息香酸
ピロン環誘導体Ｉ−１又はピリジノン環誘導体Ｉ−２の合成
Figure 2010110231
（式中、Ｌ０は低級アルコキシ等の脱離基であり、Ｐ１及びＰ２はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護及び／又は脱保護できる基であればよく、例えばＰ１は低級アルキル等のカルボキシ保護基、Ｐ２はアラルキル等のヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
市販又は公知の方法により調製できる化合物ａａを酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンならびに塩化マグネシウムを加える。ここに目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬（ＭＡｌＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＰ２、式中ＭＡｌはアルカリ金属を示す。）を加え、２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜８０℃にて２時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第二工程
化合物ａｂに酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、及び４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下、目的とする化合物に対応する置換基Ｒ４を有する試薬ａｇを加え、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
第三工程
市販又は公知の方法により調製できる化合物ａｃならびにピリジン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下、エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、−４０℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃にてベンジルオキシアセチルクロリド等の目的とする化合物に対応する置換基を有する酸ハライド試薬ａａを加える。混合溶液を−４０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
第四工程
化合物ａｄにエタノール、メタノール、アセトニトリル等の溶媒の存在下又はそれらの混合溶媒中、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩を加え、加熱還流条件下にて０．２時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜２時間反応させることにより、化合物ａｅを得ることができる。
第五工程
水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基にエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、化合物ａｄ又は化合物ａｅを加え、−４０℃〜２０℃、好ましくは−４０℃〜０℃にて反応させる。この反応液にギ酸メチル、酢酸メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬ａｆを加え、−４０℃〜４０℃、好ましくは−４０℃〜２０℃にて０．５時間〜６時間、好ましくは１時間〜４時間反応させることにより、ピロン環誘導体Ｉ−１又はピリジノン環誘導体Ｉ−２を得ることができる。
目的化合物Ｔ−１及び目的化合物Ｔ−２の合成
Figure 2010110231
（式中、Ｘはハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基であり、Ｒａは水素、Ｒｂは置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよい複素環スルホニル、置換されていてもよいフェニル等の目的物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物Ｉ−１に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬（Ｘ−Ｒ２）を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．２時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物Ｉ−３を得ることができる。
第二工程
化合物Ｉ−３に、エタノール、メタノール、水等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を加え、２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜８０℃にて０．２時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物Ｉ−４を得ることができる。
第三工程
化合物Ｉ−４は、ヒドロキシ保護基について公知の脱保護反応に付すことにより目的化合物Ｔ−１を得ることができる。例えば、Ｐ２がベンジルの場合は、化合物Ｉ−４又は化合物ｂｂに、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノールの存在下又はそれらの混合溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等の触媒を加え、水素雰囲気下、１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間、還元反応を行うことにより、目的化合物Ｉ−１又は目的化合物Ｔ−２を得ることができる。あるいは、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、ＴＦＡ等の酸試薬を加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間反応を行うことにより、目的物を得ることができる。
第四工程
エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンの存在下、イソブチルカルボノクロリデート、ＨＡＴＵ等のアミド化試薬を加え、ここに化合物Ｉ−４を加え、−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃にて０．１時間〜２時間、好ましくは０．２時間〜１時間反応させる。この反応液に、メチルスルホンアミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｂｂを得ることができる。
第五工程
化合物Ｉ−１に、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸及びＨ２Ｎ−Ｒ２を加え、２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物Ｉ−３を得ることができる。
化合物ｃｃの合成
Figure 2010110231
（式中、Ｌ１は、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル等、Ｌ１Ｏとして脱離基を形成し、Ａは炭素環式基又は複素環式基等、目的とする化合物に対応する環式基であり、Ｌ２はハロゲンであり、ＭはＢ（ＯＲＬ）２又はＳｎＲＬ ３等の有機金属試薬であり、ＲＬは水素、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルを示し、Ｒｃは目的とする化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物Ｉ−１に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬ｃａ又はｃａ’を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．２時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｃｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｃｂをテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、水等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、化合物Ｍ−Ｒｃ、テトラキストリフェニルホスフィン等の０価パラジウム触媒ならびに、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド等の塩基を加え、５０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｃｃを得ることができる。
化合物ｄｄの合成
Figure 2010110231
（式中、ｔ及びｓはそれぞれ独立して０〜４の整数であり、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立して低級アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ｄａをエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、Ｒｃ−（ＣＨ２）ｓ−１−ＣＨＯを加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＨ、ＮａＢＨ４等の還元剤を加え、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜４時間反応させることにより、化合物ｄｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｄｂをエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン等の塩基及びＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ等を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｄｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｄｃと化合物Ｉ−２をＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基と混合し、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｄｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｄｃにＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、アジ化ナトリウムを加え、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、アジド化された中間体化合物を得ることができる。この化合物に、エーテル、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、を加え、水素雰囲気下、１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間、還元反応を行うことにより、化合物ｄｅを得ることができる。
なお別の態様として、化合物ｄｅの合成において、化合物ｄｂとフタルイミドの縮合反応後に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ヒドラジン、メチルヒドラジン等を反応させてアミノ基を発生させる方法も適用できる。
第五工程
化合物Ｉ−１に、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸及び化合物ｄｅを加え、４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜８０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｄを得ることができる。
目的化合物ｅｇの合成
Figure 2010110231
（式中、Ｐ３はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護及び／又は脱保護できる置換基であればよく、例えばＦｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基等であり、Ｒ５は目的とする化合物に対応する各種置換基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ｅａをエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン等の塩基及びＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ等を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｅｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｅｂにＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、アジ化ナトリウムを加え、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、アジド化された中間体化合物を得ることができる。この化合物に、エーテル、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等の触媒を加え、水素雰囲気下、１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１２時間、還元反応を行うことにより、化合物ｅｃを得ることができる。
なお別の態様として、化合物ｅｃの合成において、化合物ｅａとフタルイミドの縮合反応後に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ヒドラジン、メチルヒドラジン等を反応させてアミノ基を生成させる方法も適用できる。
第三工程
化合物ｅｂと化合物Ｉ−２をＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基と混合し、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｅｄを得ることができる。
第四工程
化合物Ｉ−１に、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸及び化合物ｅｃを加え、４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜８０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅｄを得ることができる。
第五工程
化合物ｅｄに、エタノール、水等のプロトン性溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、ピペリジン、モルホリン等の塩基を加え、２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅｅを得ることができる。
第六工程
化合物ｅｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、Ｒ５−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ（式中、Ｒ５及びＸは前記と同義である。）ならびに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基と混合し、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅｆを得ることができる。
第七工程
化合物ｅｇは化合物ｅｆに対して、公知の脱保護反応に付すことによって得ることがで
きる。
化合物ｆｅの合成
Figure 2010110231
（式中、Ｒｇ及びＲｆはそれぞれ独立して水素、炭素環式基、複素環式基等、目的の化合物に対応する基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物Ｉ−１にエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒の存在下、化合物ｆａならびに炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｆｃは、化合物ｆｂに対して、公知の脱保護反応に付すことによって得ることができる。
第三工程
あるいは化合物ｆｃを、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ＲｇＲｆＮＨと−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｆｅは、化合物ｆｄに対して、公知の脱保護反応に付すことによって得ることができる。
化合物ｇｐの合成
Figure 2010110231
（式中、Ｌ２はハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基であり、Ｃｙは目的物に対応する環式基を示し、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ｇａに、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、ＤＭＳＯ等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ＮａＨ、ＬＤＡ等の塩基を加え、化合物ｇｂをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、ＤＭＳＯ等の溶媒又はそれらの混合溶媒中に溶解した溶液を加え、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｇｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｇｄは、化合物ｇｃに対して、公知の脱保護反応に付すことによって得ることができる。
第三工程
化合物ｇｄを、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム等の脱水縮合剤存在下、アンモニア水又は塩化アンモニウムを加え、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で０．１時間〜６時間、好ましくは０．２時間〜２時間反応させることにより、化合物ｇｅを得ることができる。
第四工程
ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、化合物ｇｅの溶液を加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃で０．２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させる。続いて、フッ化カリウムを加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇｊを得ることができる。
第五工程
化合物ｇｆをエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン等の塩基及びＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ等を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｇｇを得ることができる。
第六工程
化合物ｇｇにＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ及びＤＭＳＯ等の溶媒の存在下、ＮａＣＮ又はＫＣＮを加え、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．２時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｇｈを得ることができる。
第七工程
第一工程と同様の手法により、化合物ｇｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｇｉにメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒の存在下、アンモニアとラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇｊを得ることができる。
第九工程
化合物ｇｉにｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ＤＩＢＡＬＨを加え、−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−４０℃にて０．２時間〜４時間、好ましくは０．２時間〜１時間反応させることにより、化合物ｇｋを得ることができる。
第十工程
化合物（ＲｐＯ）２Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＰ３（式中、Ｒｐは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル等であり、Ｐ３は前記と同義である。）にテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の溶媒の存在下、ＮａＨ、ＬＤＡ等の塩基を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜２時間、好ましくは０．１時間〜１時間反応させる。続いて、化合物ｇｋの溶液を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｇｌを得ることができる。
第十一工程
化合物ｇｌにメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等の触媒を加え、水素雰囲気下、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、還元反応に付すことにより、化合物ｇｍを得ることができる。
第十二工程
化合物ｇｎは、化合物ｇｍに対して、公知の脱保護反応に付すことによって得ることができる。
第十三工程
化合物ｇｎにトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ＤＰＰＡを加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させる。続いて、ｔ−ＢｕＯＨ等のアルコールを加え、４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｇｏを得ることができる。
第十四工程
化合物ｇｏにトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸を加え、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｇｐを得ることができる。
化合物ｈｆの合成
Figure 2010110231
（式中、ＹはＯ又はＳであり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ｈａにジクロロエタン、四塩化炭素等の溶媒の存在下、臭素及びＣｌＳＯ３Ｈを加え、加熱還流下、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１６時間反応させる。さらに、公知の一般的なカルボキシ保護反応に付すことにより、化合物ｈｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｈｂにアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒の存在下、Ｒｃ−ＹＨ及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、４０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃にて１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｈｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｈｄは、カルボン酸エステル体ｈｃを公知の一般的な脱保護反応に付すことにより得ることができる。
第四工程
化合物ｈｄに、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ等の脱水縮合剤存在下、アンモニア水又は塩化アンモニウムを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｈｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｈｅに、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４等の還元剤を加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃で０．２時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｆを得ることができる。
目的化合物Ｔ−３の合成
Figure 2010110231
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物Ｉ−４に、ＨＭＰＡ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、塩化チオニル、塩素ガス等を加え、−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で０．１時間〜４時間、好ましくは０．２時間〜２時間反応させることにより、酸クロリド中間体を生成させる。ここに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃で０．５時間〜６時間、好ましくは０．５時間〜３時間反応させることにより、化合物ｉａを得ることができる。
第二工程
化合物ｉａに、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、メチルマグネシウムブロミドの前記溶液を加え、−８０℃〜０℃、好ましくは−６０℃〜−１０℃で０．１時間〜６時間、好ましくは０．２時間〜２時間反応させることにより、化合物ｉｂを得ることができる。
第三工程
化合物ｉｂに、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、トルエン、クロロホルム等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ｍ−クロロ過安息香酸を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｉｃを得ることができる。
第四工程
化合物Ｔ−３は、化合物ｉｃをアルコール保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより得ることができる。
化合物Ｔ−３の合成
Figure 2010110231
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物Ｉ−３に、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４等の還元剤を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜４時間反応させることにより、化合物ｊａを得ることができる。
第二工程
化合物ｊａに、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ等の溶媒中、ＭｎＯ２、ピリニウムジクロメート等の酸化試薬を加え、２０℃〜９０℃、好ましくは４０℃〜７０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物Ｉ−５を得ることができる。
第三工程
化合物Ｉ−５に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＩ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬（Ｘ−Ｒ２）を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｊｂを得ることができる。
第四工程
化合物ｊｂに、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、トルエン、クロロホルム等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、ｍ−クロロ過安息香酸を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、中間体化合物を得ることができる。この中間体化合物を、アルコール保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより得ることができる。
化合物ｋｅの合成
Figure 2010110231
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
化合物ｋａに、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒又はそれらの混合溶媒の存在下、臭素又はＮＢＳ等のハロゲン化試薬を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｋｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｋｂに、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸及びＲ２−Ｈ２Ｎを加え、２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｋｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｋｃに、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒の存在下、Ｒ３−Ｍ（ＭはＢ（ＯＲＬ）２又はＳｎＲＬ ３等の有機金属試薬）を加え、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｋｅを得ることができる。
第四工程
第三工程と同様の方法によって、化合物ｋｄを得ることができる。
第五工程
第二工程と同様の方法によって、化合物ｋｅを得ることができる。
本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療、予防、及び／又は症状改善に有効である。
本発明に係る化合物は、ウイルス、特にインフルエンザ特異的な酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼに対して、阻害活性が高く、かつ選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。
さらに、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）インテグレースやＨＩＶリボヌクレアーゼＨ、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）リボヌクレアーゼＨなど、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに類似したウイルス由来酵素に対する阻害活性も期待されるので、インフルエンザ以外のウイルスに対する医薬品にもなりうる。
さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高い、半減期が長い、肝代謝安定性が高い、非タンパク結合率が高い、ｈＥＲＧチャネル阻害が低い、ＣＹＰ阻害が低い、及び／又は光毒性試験、Ａｍｅｓ試験及び遺伝毒性試験で陰性を示す等の利点も有することから、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に係る化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明に係る化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
以下に本発明の実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ａ (12.8 g, 89.4 mmol) とピリジン (8.50 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら benzyloxyacetyl chloride (19.8 g, 107 mmol) のジクロロメタン(90 mL) 溶液を50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15℃に上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサンで溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として22.2 g の化合物１Ｂを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(3H, brs), 3.24(3H, brs), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 4.58(2H, s), 7.25-7.38(5H, m), 7.72(1H, s).
第二工程
化合物１Ｂ (29.7 g, 102 mmol) を EtOH (340 mL) に溶解し、酢酸アンモニウム (23.6 g, 310 mmol) を加えて45分間、加熱、還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を順次、水、重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物に n-ヘキサン-エーテルを加え析出した固体を濾取し、24.7 g の化合物１Ｃを得た。
MS: m/z = 264 [M+H] +.
第三工程
水素化ナトリウム (60%, 5.79 g, 145 mmol) を THF (170 mL) に懸濁し、-20℃に冷却した。化合物１Ｃ (12.7 g, 48.2 mmol) の THF (130 mL) を -15〜-10℃の温度を保ちながら、1.5時間掛けて滴下した。反応混合物を -12〜-10℃で1時間撹拌後、 再び -20℃に冷却した。次いで、ギ酸エチル(85 mL) を-16℃以下で滴下した。反応混合物を徐々に室温に戻し、さらに 2時間撹拌後、0 ℃に冷却、2N HCl (85 mL) を加えた。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル (300 mL)-水 (300 mL) に懸濁、撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥することにより、 6.61 g の化合物１Ｄを得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 4.98(2H, s), 7.34-7.40(6H, m), 8.11(1H, d, J=1.6Hz), 11.6 (1H, brs).
MS: m/z = 274 [M+H]+.
第四工程
化合物１Ｄ (310 mg, 1.13 mmol) の DMF (8 mL) 懸濁液に室温下、炭酸カリウム (235 mg, 1.70 mmol) を加え、 15 分間撹拌した。次いで 4-fluorobenzyl amine (330 mg, 1.75 mmol) を加え、1 時間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取、水洗後、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体に酢酸エチル-n-ヘキサンを加え析出した固体として、410 mgの化合物１Ｅ を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=6.9Hz), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 4.84(2H, s), 5.14(2H, s), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(4H, d, J=6.9Hz), 7.26-7.29(5H, m), 8.10(1H, d, J=2.4Hz).
MS: m/z = 382 [M+H]+.
第五工程
化合物１Ｅ (382 mg, 1.0 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に 2N NaOH (2 mL) を加え、1.5 時間加熱、撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を水 (10 mL) に溶解後、2N HCl を加え pH=3 に調整した。析出した沈殿物を濾取、水洗後、乾燥すると 340 mg の化合物１Ｆを得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.08(2H, s), 5.35(2H, s), 7.22(2H, t, J=9.0Hz), 7.35-7.50(7H, m), 8.11(1H, d, J=1.8Hz), 8.76(1H, d, J=1.8Hz).
MS: m/z = 354 [M+H]+.
第六工程
化合物１Ｆ (340 mg, 0.96 mmol) を THF (20 mL)-MeOH (20 mL) に溶解し、10% Pd-C(100 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をMeOH-CHCl3 に溶解し、不溶物を濾過、除去した。濾液を濃縮し、得られた固体に MeOH を加え析出した固体として、135 mg の化合物１を得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.33(2H, s), 7.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, d, J=2.1Hz), 8.68(1H, d, J=2.1Hz), 10.0(1H, brs).
MS: m/z = 264 [M+H]+.
実施例２
Figure 2010110231
実施例１に従い、化合物２を同様の手法により合成した。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.08(2H, t, J=7.5Hz), 4.34(2H, t, J=7.5Hz), 7.13(2H, t, J=9.0Hz), 7.26(1H, d, J=8.1Hz), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.84(1H, d, J=2.1Hz), 8.37(1H, d, J=2.1Hz), 10.0(1H, brs), 16.0(1H, brs).
MS: m/z = 278 [M+H]+.
実施例３
Figure 2010110231
実施例１に従い、化合物３を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 465 [M+H]+.
実施例４
Figure 2010110231
実施例１に従い、ethyl 5-(benzyloxy)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate（国際公開第２００６／０８８１７３号パンフレット）を用いて化合物４を同様の手法により合成した。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.95(3H, s), 5.45(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.50(10H, m), 8.49(1H, s).
実施例５
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ｄ (27 mg)をＤＭＦ (1 mL)に溶解し、ｍ−フルオロベンジルブロミド (22 mg)及び、炭酸セシウム (98 mg) を加え、室温下、８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分取精製した。濃縮して得られた化合物５Ａを次工程に付した。
MS: m/z = 382 [M+H]+.
第二工程
化合物５ＡのＤＭＦ (0.5 mL)溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ(50W-X8)を加え、濾過し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を濃縮後、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、80℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を濃縮後、LCMSで分取精製し、化合物５ (18.5 mg)を得た。
MS: m/z = 264 [M+H]+.
実施例５に従い、実施例６〜１８を同様の手法により合成した。
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
実施例１９
Figure 2010110231
実施例１に従い、2-chloromethyl-1-phenyl-imidazole（国際公開第２００４／０５６４８１号パンフレット）を用いて化合物１９を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 311 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.50 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45-7.58 (7H, m), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.05 (1H, s), 15.95 (1H, s).
実施例２０
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ｄ (100 mg)より、化合物１Ｆの合成法に従い、化合物２０Ａ (156 mg)を得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 4.95 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.30-7.45 (6H, m), 7.59 (1H, s) 7.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.30 (1H, s) .
第二工程
化合物２０Ａ (20 mg)のジオキサン(1 mL)溶液に、３−アセチルアミノフェニルボロン酸(10.7 mg)、テトラキストリフェニルホスフィン(6.9 mg)、２Ｎ炭酸カリウム水溶液(0.2 mL)を加え、100℃で５時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温で１時間攪拌し、反応液をセライト濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を濃縮後、ＬＣＭＳで分取精製した。濃縮して得られた化合物２０Ｂを次工程に付した。
MS: m/z = 469 [M+H]+.
第三工程
化合物２０Ｂにトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、80℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより分取精製し、化合物２０ (4.39 mg)を得た。
MS: m/z = 379 [M+H]+.
実施例２０に従い、化合物２１〜５４を同様の手法により合成した。
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
実施例５２：第二工程で用いたボロン酸５２Ｃの合成法
Figure 2010110231
第一工程
化合物５２Ａ (5.0 g)のジクロロメタン (25 mL)溶液に、シクロヘキシルアルデヒド (3.85 mL)を加え、さらにトリアセトキシボロハイドライドナトリウム (9.12 g)、酢酸 (1.82 mL)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 20 〜 1 : 4）により精製し、化合物５２Ｂ (3.45 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.91-1.10 (2H, m), 1.15-1.30 (3H, m), 1.50-1.55 (1H, m), 1.60-1.83 (5H, m), 3.07 (2H, t, J=6.3Hz), 4.57 (1H, brs), 6.28 (1H, dd, J=0.6, 9.3Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz) 8.08 (1H, dd, J=1.8, 2.4Hz).
第二工程
化合物５２Ｂ (2.97 g)のＴＨＦ (60 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%, 485 mg)を加え、室温で５分間攪拌後、60℃で１時間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、1.58Ｍ n −ブチルリチウムヘキサン溶液(14.0 mL)を滴下し、−78℃下１時間半攪拌した。反応液に、トリイソプロポキシボラン (8.4 mL)を加え、５分間攪拌し、室温に戻し２時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液、重曹水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、化合物５２Ｃ (1.69 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.85-1.68 (11H, m), 3.06 (2H, brs), 4.79 (1H, brs), 6.20-6.55 (1H, m), 7.76-8.08 (1H, m) 8.33-8.77 (1H, m).
実施例５５
Figure 2010110231
第一工程
化合物２０Ａ (20 mg)のジオキサン (1 mL)溶液に、フェニルアセチレン (4.2 mg)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム (2.9 mg)、ヨウ化銅(I) (3.9 mg)、トリエチルアミン(11 μl)を加え、110℃で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、ＬＣＭＳで分取精製し、化合物５５Ａを得た。
MS: m/z = 464 [M+H]+.
第二工程
化合物５５Ａから、化合物２０の合成法に従い、化合物５５ (6.22 mg)を得た。
MS: m/z = 346 [M+H]+.
実施例５６
Figure 2010110231
第一工程
4-フルオロベンズアルデヒド(1.24 g, 10 mmol) の塩化メチレン (30 mL) 溶液に室温下、化合物５６Ａ (1.01 g, 10 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液を滴下し、次いでトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム (4.70 g, 22 mmol) を加え、1.5 時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと水に分配し重曹 (6.0 g, 71 mmol) を加えた。酢酸エチル層を分離後、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルで溶出し、目的の画分を濃縮すると油状物として 1.30 g の化合物５６Ｂを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.60-1.95(4H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.70-2.75(1H, m), 2.92-2.98(1H, m), 3.33(1H, d, J=13.2Hz), 3.43(1H, dd, J=10.8, 2.0Hz), 3.64(1H, dd, J=10.8, 3.6Hz), 3.93(1H, d, J=13.2Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.24-7.28(2H, m).
第二工程
化合物５６Ｂ (1.3 g, 6.2 mmol) とトリエチルアミン (0.76 g, 7.5 mmol) を塩化メチレン (6 mL) に溶解し、0℃に冷却後、メタンスホニルクロリド (0.86 g, 7.5 mmol) の塩化メチレン (3 mL) 溶液を滴下した。反応液を 0℃で2時間撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に分配し、酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下、低温で濃縮し、得られた残渣を DMF (2 mL) に溶解した。この溶液を化合物１Ｄ (270 mg, 0.99 mmol) と炭酸セシウム (980 mg, 3.01 mmol) から成る DMF (8 mL) 懸濁液に室温下、を加え、1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで2 回抽出した。抽出液を3回水洗、飽和食塩水で、洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。 酢酸エチル-メタノール(10:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮し、油状物として 0.43 g の化合物５６Ｃを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.80(4H, m), 2.20-2.35(1H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.35-3.65(4H, m), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.18(1H, d, J=12Hz), 5.24(1H, d, J=12Hz), 6.95-7.09(3H, m), 7.20-7.42(7H, m), 8.10(1H, d, J=2.4Hz).
MS: m/z = 465 [M+H]+.
第三工程
化合物５６Ｃから実施例１の方法に準じて、化合物５６（70 mg）を 固体として得た。1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.40-1.95(4H, m), 2.22(1H, q, J=6.8Hz), 2.70-2.75(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.78(1H, d, J=13.2Hz), 4.07(1H, dd, J=13.2, 5.6Hz), 4.18(1H, dd, J=13.2, 4.8Hz),7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.26-7.30(2H, m), 7.83(1H, d, J=1.6Hz), 8.50(1H, d, J=1.6Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]+.
実施例５７
Figure 2010110231
実施例５６に従い、化合物５７を同様の手法により合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.78(2H, m), 1.84-2.00(1H, m), 3.01-3.08(1H, m), 3.33-3.40(1H, m), 4.18-4.26(3H, m), 6.60(2H, d, J=8.1Hz), 6.61(1H, d, J=6.9 Hz), 7.12(1H, dd, J=6.9,8.1Hz), 7.76(1H, d, J=1.8Hz), 8.37(1H, d, J=1.8Hz), 9.94(1H, s).
実施例５８
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ｄ (500 mg, 1.83 mmol) と炭酸セシウム (2.98 g, 9.15 mmol) から成る DMF (3 mL) 懸濁液に(S)-tert-butyl 2-((methylsulfonyloxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (Journal of the American Chemical Society; 115; 15; 1993; 7045, 2.08 g, 7.45 mmol)を加え、80度に加熱し3時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3 回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。 酢酸エチル-メタノール(10:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮し、油状物として 532 mg の化合物５８Ａを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.35-1.69(3H, m), 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 1.48(9H, s), 3.09-3.45(2H, m), 3.85-3.97(3H, m), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 5.15-5.25(2H, m), 6.81(0.32H, s), 6.93(0.68H, s), 7.27-7.40(5H, m), 7.96(1H, d. J=1.8Hz).
第二工程
化合物５８Ａ (532 mg, 1.17 mmol)を4規定塩酸の酢酸エチル溶液(3 mL)に溶解させ、室温下3時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、364 mg の粗精製物５８Ｂを得た。粗精製物５８Ｂ(641 mg, 1.80 mmol)とピリジン (153 mg, 1.94 mmol)から成る塩化メチレン溶液を氷冷下撹拌し、4-fluorobenzoyl chloride (246 mg, 1.55 mmol)を加え、室温まで昇温させた。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。 酢酸エチル-メタノール(10:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮し、油状物として 601 mg の化合物５８Ｃを得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.19(3H, t, J= 7.2Hz), 1.58-1.70(3H, m), 1.90-1.99(1H, m), 3.20-3.33(1H, m), 3.72-3.45(1H, m), 3.99-4.26(2H, m), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 4.54(1H, brs), 4.93(2H, s), 7.25(2H, t, J = 8.7Hz), 7.33-7.39(5H, m), 7.52(2H. t, J = 5.7Hz), 7.65 (1H, s), 8.19 (1H, s).
第三工程
化合物５８Ｃ (601 mg) から実施例１の方法に準じて、106 mgの化合物５８を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.91(3H, m), 1.97-2.03(1H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.49-3.55(1H, m), 4.14-4.21(1H, m), 4.33-4.39(1H, m), 4.62-4.64(1H, m), 7.25(2H, t, J=8.7Hz) 7.47(2H, t, J = 5.7Hz), 7.88(1H, s), 8.53(1H, s), 9.92(1H, brs).
実施例５９
Figure 2010110231
実施例５８の方法に準じて、化合物５９を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.57(3H, m), 1.68-1.80(1H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.29-3.41(1H, m), 4.12-4.22(3H, m), 7.45(2H, t, J = 8.7Hz), 7.83-7.89(3H, m), 8.50(1H, d, J = 8.7.8Hz) 9.97(1H, brs).
実施例６０
Figure 2010110231
第一工程
カリウムtert-ブトキシド(1.98 g, 17.6 mmol) の THF (25 mL) 溶液にギ酸エチル (30 mL) を室温下、滴下した。30分撹拌後、室温下、化合物１Ｂ(2.57 g, 8.82 mmol) の THF (15 mL) 溶液を10分間掛けて、滴下した。反応混合物を 3.5時間撹拌し、一夜放置した。反応混合物に 2N HCl (12 mL) 加え、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチルを分離後、水槽を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v) で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、 n-ヘキサンを加え析出した固体を濾取し 1.77 g の化合物６０Ａを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 5.11(2H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.55(1H, s), 8.40(1H, s).
MS: m/z = 275 [M+H]+.
第二工程
化合物６０Ａ(340 mg, 1.23 mmol) のEtOH (6 mL) 溶液に (S)-2-phenylbutan-1-amine (370 mg, 2.47 mmol) の EtOH (4 mL) 溶液を加え、室温下、 1 時間撹拌した。次いで酢酸(4 mL) を加え、80℃で 2 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-水に分配した。有機層を分離し、順次、水、重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール(20:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、n-ヘキサン-酢酸エチルを加え析出した固体を濾取し337 mg の化合物６０Ｂ を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.81(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.69(2H, m), 2.65-2.72(1H, m), 3.72(1H, dd, J=13.6, 9.2Hz), 3.93(1H, dd, J=13.6, 5.6Hz), 4.25-4.37(2H, m), 4.92(1H, d, J=12Hz), 5.09(1H, d, J=12Hz), 6.54(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.40(8H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz).
MS: m/z = 406 [M+H]+.
[α]D 21 160.1(c=1.001, MeOH).
第三工程
実施例１の方法に準じて、化合物６０を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.71(3H, t, J=7.2Hz), 1.60(2H, quintet, J=7.2Hz), 3.00-3.06(1H, m), 4.28(1H, dd, J=13, 9.6Hz), 4.42(1H, dd, J=13, 6.8Hz), 7.20-7.30(5H, m), 7.70(1H, s), 8.22(1H, s), 9.95(1H, brs).
MS: m/z = 288 [M+H]+.
[α]D 21 -112.1(c=1.015, DMSO).
実施例６１
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６１を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.05-3.20(2H, m), 3.70-3.80(2H, m), 4.55-4.65(1H, m), 5.20(1H, s), 7.16-7.30(5H, m), 7.94(1H, d, J=1.6Hz), 8.32(1H, d, J=1.6Hz).
MS: m/z = 290 [M+H]+.
実施例６２
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６２を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.45-1.60(1H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 3.10(3H, s), 3.25-3.40(4H, m), 3.50-3.60(1H, m), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 8.43(1H, d, J=2.4Hz), 10.1(1H, brs).
MS: m/z = 269 [M+H]+.
実施例６３
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６３を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 4.98(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, t, J=7.2Hz), 7.27-7.39(7H, m), 7.89(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, d, J=2.4Hz), 10.4(1H, brs), 15.5(1H, brs).
MS: m/z = 337 [M+H]+.
実施例６４
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６４を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 3.21(2H, q, J=7.2Hz), 4.28(2H, s), 7.24-7.32(5H, m), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.1(1H, brs).
MS: m/z = 289 [M+H]+.
実施例６５
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、[6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-yl]methylamine (EP 179667)を用い、化合物６５を得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.35-1.80(6H, m), 2.75-2.85(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.42(1H, brm), 4.44-4.58(2H, m), 6.88(1H, d, J=7.2Hz), 7.02(1H, t, J=7.2Hz), 7.09(1H, t, J=7.2Hz), 7.14(1H, d, J=7.2Hz), 7.79(1H, s), 8.32(1H, s), 9.95(1H, brs).
MS: m/z = 314 [M+H]+.
実施例６６
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６６を固体として得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.10-3.59 (2H, m), 4.55 (1H, d, J=12.4Hz), 4.95-5.03 (1H, m), 5.23-5.33 (1H, m), 6.80-7.18 (6H, m), 7.26 (1H, d, J=7.4Hz), 7.40 (1H, d, J=7.4Hz), 7.85 (1H, s), 8.43 (1H, s).
実施例６７
Figure 2010110231
第一工程
化合物６７Ａ (500mg)、ヨードベンゼン (1.06 g)、ヨウ化銅 (50 mg)、水酸化ナトリウム (347 mg)を2−プロパノール(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃で6時間攪拌した。ジクロロメタン(10 mL)、水 (10 mL)を加え、抽出し、さらに水層をジクロロメタン(10 mL)で抽出した。油層を合わせて、0.1M NaCl (20 mL)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物６７Ｂ (366 mg)を得た。
MS: 192.00 m/z [M+H]+.
第二工程
化合物６７Ｂ (254 mg)をジクロロメタン (3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(0.114 mL)、トリエチルアミン (0.552 mL)を加え、0℃で窒素雰囲気下4時間30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、化合物６７Ｃ (345 mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) : δ1.60-1.90(6H, m), 2.81(3H, s), 2.96-3.05(1H, m), 3.33-3.39(1H , m), 4.08-4.15(1H, m), 4.26(2H, d, J=6.0Hz), 6.83(1H, t, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=6.0Hz), 7.22-7.27(2H, m).
第三工程
化合物６７Ｃ (435 mg)をＤＭＦ (3 mL)に溶解し、室温でアジ化ナトリウム (142 mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。水 (10 mL)を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、油層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物６７Ｄ (288 mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.40-1.49(1H, m), 1.63-1.83(3H, m), 1.92-1.99(2H, m), 3.15-3.32(2H, m), 3.59-3.67(1H , m), 3.73-3.79(1H, m), 3.88(1H, dd, J=15.0, 3.0Hz), 6.66-6.73(3H, m), 7.19-7.25(2H, m).
第四工程
化合物６７Ｄ (133 mg)をTHF (2 mL)に溶解し、Pd-C (10%dry) (18 mg)を加え、室温で水素雰囲気下6時間攪拌した。Pd-Cを濾取し、減圧下溶媒を留去し、化合物６７Ｅの残渣 (126 mg)を得た。
MS: 191.20 m/z [M+H]+.
第五工程
化合物６７Ｅを用い、実施例６０の方法に準じて、化合物６７を合成した。
MS: 329.05 m/z [M+H]+.
実施例６８
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、化合物６８を合成した。
MS: m/z = 304 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.32 (6H, s), 1.42 (3H, d, J = 12.2Hz), 1.52 (3H, d, J = 12.2Hz), 1.83 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.88 (1H, s), 16.00 (1H, s).
実施例６９
Figure 2010110231
第一工程
化合物６０Ａ (14 mg)のエタノール (1 mL)溶液に、１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミン (8.54 mg)を加え、80℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＬＣＭＳで分取精製し、化合物６９Ａを得た。
MS: m/z = 424 [M+H]+.
第二工程
化合物６９Ａから、実施例５の合成法に従い、化合物６９ (2.4 mg)を得た。
MS: m/z = 306 [M+H]+.
実施例７０〜１１４
実施例６９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
実施例１１５
Figure 2010110231
第一工程
化合物１１５Ａ (1.0 g)のジオキサン (20 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム (588 mg)、水 (2 mL)、及びＦｍｏｃクロリド (1.2 g)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、４Ｎ塩酸-酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。室温で２時間攪拌し、析出した固体を濾取し、化合物１１５Ｂ (1.05 g)を得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.98-1.64 (6H, m), 2.75-3.16 (3H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 4.13-4.46 (4H, m), 7.35 (2H, t, J=7.2Hz), 7.42 (2H, t, J=7.2Hz), 7.63 (2H, d, J=5.6Hz), 7.89 (2H, d, J=7.6Hz), 7.95 (3H, brs).
第二工程
化合物１１５Ｂ (1.05 g)にトルエン (30 mL)、化合物６０Ａ (0.77 g)、トリエチルアミン (0.58 mL)を加え、100℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣に、ＤＭＦ (5 mL)、トリエチルアミン (5 mL)を加え、室温で終夜放置した。反応液を濃縮し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液 (5 mL)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えてしばらく攪拌し、上澄みを除去した。残渣を化合物１１５Ｃの粗生成物として得た。
MS: m/z = 371 [M+H]+.
第三工程
化合物１１５Ｃ (20 mg)のＤＭＦ (1 mL)溶液に、炭酸セシウム (49 mg)及び２−ブロモメチル−５−クロロベンゾチオフェン (18 mg)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、２Ｎ塩酸、クロロホルムを加え抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣を、ＬＣＭＳにより分取精製を行い、化合物１１５Ｄを得、次工程に付した。
MS: m/z = 523 [M+H]+.
第四工程
化合物１１５Ｄから、実施例５の合成法に従い、化合物１１５ (4.9 mg)を得た。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
実施例１１５と同様に、原料として化合物１１５Ｃもしくは化合物５８Ｂを用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
実施例１２５
Figure 2010110231
第一工程
化合物１１５Ｃ (20 mg)のジクロロメタン (1 mL)溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム (32 mg)、酢酸 (11 μl)、トリエチルアミン(7 μl)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に、水を加え、室温でしばらく攪拌した。反応液に、２Ｎ塩酸、クロロホルムを加え、抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をＬＣＭＳにより分取精製し、化合物１２５Ａを得、次工程に付した。
MS: m/z = 523 [M+H]+.
第二工程
化合物１２５Ａから、実施例５の合成法に従い、化合物１２５ (4.9 mg)を得た。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
実施例１２６
Figure 2010110231
第一工程
化合物１１５Ｃ (20 mg)のＤＭＦ (1 mL)溶液に、炭酸セシウム (49 mg)及び３−フルオロベンジルクロリド (5.5 mg)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、２Ｎ塩酸、クロロホルムを加え抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣を、ＬＣＭＳにより分取精製を行い、化合物１２６Ａを得、次工程に付した。
MS: m/z = 495 [M+H]+.
第二工程
化合物１２６Ａから、実施例５の合成法に従い、化合物１２６ (0.51 mg)を得た。
MS: m/z = 405 [M+H]+.
化合物１２６と同様にし、原料として化合物１１５Ｃもしくは化合物５８Ｂを用いて、以下の化合物を得た。
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
Figure 2010110231
実施例１３７
Figure 2010110231
第一工程
化合物６０Ａ (1 g, 3.65 mmol) とtert-butyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate hydrochloride (1.41 g, 5.47 mmol)から成る EtOH (10 mL) 溶液に 重曹 (460 mg, 5.47 mmol)を加え、室温下、 1 時間撹拌した。次いで酢酸 (10 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を2規定塩酸で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した。残渣を4規定塩酸ジオキサン溶液に溶解させ、室温下3時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮した。残渣 (117 mg)とWSC ( 80mg, 0.417 mmol)、HOBt ( 45mg,0.334 mmol)から成るDMF (3 mL)溶液を室温下、30分撹拌し、次いでアニリン( 38.8mg, 0.416 mmol)を加え、さらに3時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノール(10:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮し、油状物として 117 mg の化合物１３７Ａを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.96-1.02(3H, m), 3.01-3.09(1H, m), 3.37-3.41(1H, m), 3.86-3.98(1H, m), 4.69-4.83(1H, m), 4.77(2H, s), 5.35-5.41(1H, m), 6.90(2H, s), 7.05(3H, s), 7.14-7.23(6H, m), 7.47(1H, d, J = 19.2Hz), 7.58(2H, d, J = 7.5Hz), 8.16(1H, d, J = 15.6Hz), 10.61(1H, d, J = 9.0Hz).
第二工程
化合物１３７Ａを (117 mg) から実施例１の方法に準じて、25 mgの化合物１３７を固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.45(1H, dd, J=9.9Hz, 12.3 Hz), 3.61(1H, dd. J=6.6, 12.3Hz), 5.37(1H, dd, J=6.6, 9.9Hz), 7.11(1H, t, J=7.5Hz), 7.15-7.23(1H, m), 7.25-7.27(4H, m), 7.34(2H, t, J=7.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.91(1H, d, J=1.8Hz), 8.39(1H, d, J=1.8Hz), 10.15(1H, brs), 10.46(1H, s).
実施例１３８
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、4,4-diphenylcyclohexanamine（ＤＥ１７９３６１１号）を用い、化合物１３８を得た。
MS: 390.05 m/z [M+H]+ .
実施例１３９
Figure 2010110231
第一工程
化合物１３９Ａ (365mg)をDMF (3mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール (299mg)を加え、室温で25分攪拌した後、28%アンモニア水 (1.0mL)を加え、室温で30分攪拌した。水を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１３９Ｂ (279mg)を得た。
MS: 237.10 m/z [M+H]+ .
第二工程
水素化リチウムアルミニウム (5 8mg)をTHF (3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下氷冷し、化合物１３９Ｂ (279mg)のTHF溶液 (8mL)を滴下した。0℃で1時間攪拌後、60℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和物 (600 mg)、フッ化カリウム(86 mg)を加え、4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１３９Ｃ (211mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 3.89(2H, s), 6.56(1H, s), 7.11-7.14(3H, m), 7.26-7.60(6H, m).
第三工程
実施例６０の方法に準じて、化合物１３９Ｃを用い、化合物１３９を得た。
MS: 361.05 m/z [M+H]+.
実施例１４０
Figure 2010110231
第一工程
化合物５６Ａ (500mg)、1-クロロ-2-ヨードベンゼン(1.41 g)、ヨウ化銅(47 mg)、水酸化ナトリウム(395 mg)を2−プロパノール(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃で3時間攪拌した。ジクロロメタン(10 mL)、水 (10 mL)を加え、抽出し、さらに水層をジクロロメタン(10 mL)で抽出した。油層を合わせて、0.1M NaCl (20 mL)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、化合物１４０Ａ (1.13 g)を得た。
MS: 212.00 m/z [M+H]+.
第二工程
化合物１４０Ａ (1.04 g)をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド (0.423 mL)、トリエチルアミン (2.05 mL)を加え、0℃で窒素雰囲気下3時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド (0.423 mL)、トリエチルアミン (2.05 mL)を加え、0℃で窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、化合物１４０Ｂの粗精製物(1.45 g)を得た。
第三工程
化合物１４０Ｂ (1.45 g)をDMF (7 mL)に溶解し、室温でアジ化ナトリウム (533 mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。水 (20 mL)を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、油層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１４０Ｃの粗精製物 (488 mg)を得た。
MS: 236.90 m/z [M+H]+
第四工程
化合物１４０Ｃ (488 mg)をTHF (5 mL)に溶解し、水 (0.341 mL)、トリフェニルホスフィン(496 mg)を加え、室温で30分攪拌後、50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１４０Ｄの粗精製物 (200 mg)を得た。
MS: 211.06 m/z [M+H]+.
第五工程
実施例６０の方法に準じて、化合物１４０Ｄを用い、化合物１４０を得た。
MS: 349.05 m/z [M+H]+.
実施例１４１
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、(1-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methanamine（国際公開第２００６／０６２２２４号パンフレット）を用い、化合物１４１を得た。
MS: 362.25 m/z [M+H]+ .
実施例１４２
Figure 2010110231
第一工程
化合物１４２Ａ (500mg)、1-クロロ-2-ヨードベンゼン（820 mg）、ヨウ化銅(32 mg)、水酸化ナトリウム(268 mg)を2−プロパノール(3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃で5時間攪拌した。ジクロロメタン(10 mL)、水 (10 mL)を加え、抽出し、さらに水層をジクロロメタン(10 mL)で抽出した。油層を合わせて、0.1M NaCl (20 mL)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１４２Ｂ (385 mg)を得た。
MS: 225.90 m/z [M+H]+.
第二工程
化合物１４２Ｂ (385 mg)をDMF (6 mL)に溶解し、0℃で攪拌後、窒素雰囲気下、DBU (0.309 mL)、DPPA (564 mg)を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を50℃で3時間、さらに80℃で5時間攪拌した後、アジ化ナトリウム(222 mg)を加え、60℃で12時間攪拌した。水 (20 mL)を加え、酢酸エチル抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾取し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１４２Ｃ (164 mg)を得た。
MS: 251.00 m/z [M+H]+.
第三工程
化合物１４２Ｃ (160 mg)をTHF (2 mL)に溶解し、Pd-C (10%dry) (20 mg)を加え、室温で水素雰囲気下4時間攪拌した。Pd-Cを濾取し、減圧下溶媒を留去し、化合物１４２Ｄの残渣 (144 mg)を得た。
MS: 225.20 m/z [M+H]+.
第四工程
実施例６０の方法に準じて、化合物１４２Ｄを用い、化合物１４２を得た。
MS: 363.00 m/z [M+H]+.
実施例１４３
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、cis-4-phenylcyclohexanamine（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(3), 1146-1150, 2008）を用い、化合物１４３を得た。
MS: 314.20 m/z [M+H]+.
実施例１４４
Figure 2010110231
実施例６０の方法に準じて、trans-4-phenylcyclohexanamine （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(3), 1146-1150, 2008）を用い、化合物１４４を得た。
MS: 313.95 m/z [M+H]+.
実施例１４５
Figure 2010110231
第一工程
化合物１４５Ａ (2.64 g, 15 mmol)をdichloromethane（80 mL）に溶解し、トリメチルアミン (3.033g, 30 mmol)及びMsCl (2.222g, 19.5 mmol)を0oCで滴下した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、水（20 mL）を加えた。dichloromethane (50 mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物１４５Ｂ（3.97g）を得た。
MS: m/z = 277 [M+Na] +.
1HNMR (CDCl3) δ: 3.03 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.51-7.73 (4H, m).
第二工程
化合物１４５Ｂ (3.68 g, 14 mmol)をDMSO（15 mL） に溶解し、NaCN (1.029g, 21 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水（20 mL）を加えた。ジクロロメタン (50 mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物１４５Ｃ（3.89 g）を得た。
MS: m/z = 208 [M+Na] +.
1HNMR (CDCl3) δ: 3.96 (2H, s), 7.46-7.70 (4H, m).
第三工程
NaH (1.003g, 25.08 mmol)のDMSO（7 mL）懸濁液に化合物１４５Ｃ (2.109 g, 11.4 mmol) 及び1,4-dibromobutane (2.44g, 11.4 mmol)のDMSO−Et2O (1:1, 14 mL)溶液を0oCで滴下した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、水及び10% HCl水溶液を加えた。酢酸エチル(50 mL×3) で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル = 1:9）で精製し、化合物１４５Ｄ（1.3 g, 48%）を得た。
MS: m/z = 262 [M+Na] +.
第四工程
化合物１４５Ｄ (717 mg, 3 mmol)をMeOH-NH3（20 mL）に溶解させRaney nickelを加えた。その混合物を水素気流下、室温で攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで化合物１４５Ｅ（630 mg）を得た。
MS: m/z = 244 [M+H] +.
第五工程
化合物１４５Ｅを用い、実施例６０の方法に準じて、化合物１４５を固体として得た。
MS: m/z = 382 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (2H, m), 1.90 (4H, m), 2.25 (2H, m), 4.31 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.84 (1H, s), 9.92 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例１４５に準じて、市販もしくは既知の原料を用いて化合物１４５〜１８４を合成した。
実施例１４６
Figure 2010110231
MS: m/z = 286 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (2H, t, J=5.2Hz), 1.15 (2H, t, J=5.2Hz), 4.34 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15-7.27 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.90 (1H, s), 15.87 (1H, s).
実施例１４７
Figure 2010110231
MS: m/z = 300 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.77-1.80 (1H, m), 2.11-2.14 (1H, m), 2.31-2.34 (4H, m), 4.48 (2H, s), 6.99-7.01 (2H, m), 7.19-7.31 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.86 (1H, s), 15.93 (1H, s).
実施例１４８
Figure 2010110231
MS: m/z = 328 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.26 (3H, m), 1.48-1.59 (5H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 4.19 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=2.0Hz), 9.84 (1H, s), 15.93 (1H, s).
実施例１４９
Figure 2010110231
MS: m/z = 328 [M+H]+.
1H-NMR(DMSO): 1.56 (2H, s), 1.88-1.92 (6H, m), 2.26 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.09(5H, m), 7.73 (1H, d, J=2.0Hz), 9.99 (1H, s), 15.99 (1H, s).
実施例１５０
Figure 2010110231
MS: m/z = 344 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (2H, m), 1.79-1.89 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.86 (1H, s), 15.95 (1H, s).
実施例１５１
Figure 2010110231
MS: m/z = 332 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.59 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.91-1.92 (4H, m), 4.31 (2H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 9.89 (1H, s), 15.92 (1H, s).
実施例１５２
Figure 2010110231
MS: m/z = 348 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.59 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.92-1.93 (4H, m), 4.34 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=2.0Hz), 7.31-7.34 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.93 (1H, s), 15.92 (1H, s).
実施例１５３
Figure 2010110231
MS: m/z = 405 [M+H]+
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.96-1.98 (2H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 3.54-3.56 (2H, m), 4.26 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.89 (3H, m), 7.16 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.32-7.33 (2H, m),7.71 (1H, s).
実施例１５４
Figure 2010110231
MS: m/z = 332 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (2H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.02 (2H, m), 4.33 (2H, s), 7.09 -7.21 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=1.2Hz), 9.90 (1H, s), 15.88 (1H, s).
実施例１５５
Figure 2010110231
MS: m/z = 332 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.93 (4H, m), 4.34 (2H, s), 7.01-7.15 (4H, m), 7.33 (1H, d, J=7.2Hz), 7.73 (1H, s), 9.93 (1H, s), 15.92 (1H, s).
実施例１５６
Figure 2010110231
MS: m/z = 328 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.71 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 6.97-7.01 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.0Hz), 9.86 (1H, s), 15.94 (1H, s).
実施例１５７
Figure 2010110231
MS: m/z = 344 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.92-1.97 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.79 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.25 (1H, m),7.72 (1H, d, J=2.0Hz), 9.84 (1H, s), 15.92 (1H, s).
実施例１５８
Figure 2010110231
MS: m/z = 406 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.63 (2H, m), 1.83 (2H, t, J=2.8Hz), 1.93-1.94 (4H, m), 4.32 (2H, s), 6.93-6.9 7 (4H, m), 7.10 (1H, t, J=7.6Hz), 7.20-7.24 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=2.0Hz), 9.95 (1H, s), 15.95 (1H, s).
実施例１５９
Figure 2010110231
MS: m/z = 348 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.90-1.91 (4H, m), 4.33 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=1.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=1.6Hz), 9.90 (1H, s), 15.92 (1H, s).
実施例１６０
Figure 2010110231
MS: m/z = 390 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.58 (8H, s), 4.19 (2H, s), 7.03 (3H, m), 7.22-7.37 (7H, s), 7.75 (1H, s), 9.89 (1H, s), 16.01 (1H, s).
実施例１６１
Figure 2010110231
MS: m/z = 398 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (2H, m), 1.87-1.90 (4H, m), 2.10-2.12 (2H, m), 4.29 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.26 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=1.8Hz), 9.90 (1H, s), 15.88 (1H, s).
実施例１６２
Figure 2010110231
MS: m/z = 348 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.68 (2H, m), 1.87-2.00 (4H, m), 2.13-2.16 (2H, m), 4.48 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20 (1H, t, J=7.6Hz), 7.30 (1H, t, J=7.6Hz), 7.51 (1H, d, J=7.6Hz), 7.67 (1H, s), 9.93 (1H, s), 15.88 (1H, s).
実施例１６３
Figure 2010110231
MS: m/z = 390 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.61 (2H, m), 1.81 (2H, t, J=8.4Hz), 1.86-1.95 (4H, m), 4.22 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.29-7.37 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.55-7.60 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=9.2Hz).
実施例１６４
Figure 2010110231
MS: m/z = 382 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.60 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 4.38 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=1.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=1.4Hz), 9.91 (1H, s), 15.86 (1H, s).
実施例１６５
Figure 2010110231
MS: m/z = 344 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.60 (2H, s), 1.80-1.92 (6H, m), 3.71 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.73-6.75 (2H, m), 6.80-6.82 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.4Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0Hz), 9.95 (1H, s), 15.94 (1H, s).
実施例１６６
Figure 2010110231
MS: m/z = 398 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.95 (2H, m), 4.35 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.18-7.47 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=1.2Hz), 9.90 (1H, s), 15.86 (1H, s).
実施例１６７
Figure 2010110231
MS: m/z = 382 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.59 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.98 (4H, m), 4.35 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.55-7.65 (4H, m), 9.93 (1H, s), 15.88 (1H, s).
実施例１６８
Figure 2010110231
MS: m/z = 328 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.91-1.93 (4H, m), 2.25 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=7.6Hz), 7.01-7.19 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 9.88 (1H, s), 15.93 (1H, s).
実施例１６９
Figure 2010110231
MS: m/z = 406 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.63 (2H, m), 1.75-1.76 (2H, m), 1.82-1.90 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85-6.88 (3H, m), 7.09 (2H, t, J=7.2Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0Hz), 7.32-7.37 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=2.0Hz), 9.99 (1H, s), 15.99 (1H, s).
実施例１７０
Figure 2010110231
MS: m/z = 398 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.60 (2H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.93-1.94 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 9.90 (1H, s), 15.87 (1H, s).
実施例１７１
Figure 2010110231
MS: m/z = 358 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (2H, m), 1.78-1.86 (6H, m), 4.27 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 6.79-6.88 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.99 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例１７２
Figure 2010110231
MS: m/z = 343 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.51 (8H, m), 2.65 (2H, s), 4.16 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=2.0Hz), 8.37 (1H, d, J=2.0Hz), 9.92 (1H, s), 16.01 (1H, s).
実施例１７３
Figure 2010110231
MS: m/z = 371 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.64 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=1.6Hz), 7.44 (1H, d, J=7.6Hz), 7.49 (1H, t, J=7.6Hz), 7.96 (1H, d, J=8.0Hz), 8.10 (2H, m), 9.94(1H, s), 15.83 (1H, s).
実施例１７４
Figure 2010110231
MS: m/z = 320 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.56-1.59 (2H, m), 1.76-1.78 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=2.8Hz), 6.93-6.95 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=4.0Hz), 7.77 (1H, s), 9.99 (1H, s), 15.93 (1H, s).
実施例１７５
Figure 2010110231
MS: m/z = 320 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.54 (2H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 1.93-1.95 (2H, m), 4.29 (2H, s), 7.10-7.13 (3H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, s), 10.12 (1H, s), 16.16 (1H, s).
実施例１７６
Figure 2010110231
MS: m/z = 315 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (2H, s), 1.89-1.92 (6H, m), 4.40 (2H, s), 7.22 (d, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.95 (s, 1H), 15.90 (s, 1H).
実施例１７７
Figure 2010110231
MS: m/z = 315 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.53 (2H, m), 1.77-1.86 (4H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 4.46 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 8.55-8.56 (1H, m), 9.88 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例１７８
Figure 2010110231
MS: m/z = 364 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.69 (2H, s), 1.91-1.92 (2H, m), 2.11-2.14 (2H, m), 2.29 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=1.8Hz), 7.16 (1H, d, J=7. Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4Hz), 9.88 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例１７９
Figure 2010110231
MS: m/z = 315 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, s), 1.82 (2H, s), 1.98-2.03 (4H, m), 4.38 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=2.0Hz ), 7.77 (1H, s,), 8.44 (2H, s), 9.95 (1H, s), 15.95 (1H, s).
実施例１８０
Figure 2010110231
MS: m/z = 321 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (2H, s), 1.76-1.85 (4H, m), 2.10-2.12 (2H, m), 4.43 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.84 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例１８１
Figure 2010110231
MS: m/z = 364 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (2H, s), 1.83 (2H, s), 2.02-2.07 (4H, m) , 4.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.0Hz), 7.46-7.51 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.82-7.88 (3H, m), 9.89 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例１８２
Figure 2010110231
MS: m/z = 362 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.04-3.63 (4H, m), 4.32 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.14-7.19 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.80 (4H, m) ,7.81(1H, d, J=2.0Hz), 9.89(1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例１８３
Figure 2010110231
MS: m/z = 330 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.91 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.19-7.29 (3H, m), 7.35-7.37 (2H, m) ,7.66 (1H, s), 9.88 (1H, s), 15.96 (1H, s).
実施例１８４
Figure 2010110231
MS: m/z = 356 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.71(6H, m), 2.09-2.11(2H, m), 4.58(2H, s) ,7.42-7.56 (4H, m), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=2.0Hz), 9.99 (1H, s), 16.00 (1H, s).
実施例１８５
Figure 2010110231
MS: m/z = 354 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.61 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.22-2.28 (2H, m,), 2.57-2.60 (2H, m), 4.81 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=3.8Hz), 6.74(1H, d, J=2.2Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=3.8Hz), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.4 Hz, J=7.6Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.4, 4.4Hz), 9.84 (1H, s), 15.82 (1H, s).
実施例１８６
Figure 2010110231
MS: m/z = 353 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.77 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.30-2.33 (4H, m) , 4.63 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=3.2Hz), 6.50 (1H, d, J=1.6Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 9.83 (1H, s), 15.81 (1H, s).
実施例１８７
Figure 2010110231
第一工程
化合物１８７Ａ (6.2 g, 36.2 mmol)をｎ−ヘプタンに溶解させ、-60oC に冷却した。DIBALH溶液 (1M, 45.3 mL, 45.3 mmol)を滴下し、-60oC で30分間攪拌した。4N NaOH 水溶液をゆっくりと加え、一時間攪拌した。有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物１８７Ｂを油状として得た。(4.37 g, 69%).
MS: m/z = 175 [M+H] +.
第二工程
Triethylphosphonoacetate (450 mg, 2 mmol) をNaH (80 mg, 2 mmol, 60%) のTHF懸濁液に加え、10分間室温で攪拌した。化合物１８７Ｂ(177 mg, 1 mmol)のTHF溶液を加え、16時間室温で攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した(50 mL×2)。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９）で精製し化合物１８７Ｃを油状として得た。(167 mg, 68%)
MS: m/z = 245 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.68-1.81 (4H, m), 1.90-2.15 (4H, q, J=7.3Hz), 4.14 -4.18 (2H, m), 5.60 (1H, d, J=15.8Hz), 7.06 (1H, d, J=15.8Hz), 7.18-7.35 (5H, m).
第三工程
化合物１８７Ｃ (590 mg, 2.42 mmol)をメタノール（50 mL）に溶解させPtO2 (60 mg)を加えた。この混合物を水素気流下室温で3時間攪拌した。触媒を除去後、ろ液を減圧留去し、化合物１８７Ｄを油状で得た。(480 mg, 81%).
MS: m/z = 247 [M+H] +.
第四工程
化合物１８７Ｄ (480 mg, 1.95 mmol)をTHF (15 mL) 及びメタノール (15 mL)に溶解させ、LiOH (245 mg, 5.85 mmol)の水溶液（15 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。10% HCl水溶液を加え、ジクロロメタン (50 mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物１８７Ｅを黄色固体を得た。 (400 mg, 94%).
MS: m/z = 241 [M+Na] +.
第五工程
化合物１８７Ｅをトルエン（20 mL）に溶解させ、トリエチルアミン (334 mg, 3.30 mmol)及びDPPA (910 mg, 3.30 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。更に、t-BuOH (10 mL)を加え、16時間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２４）により精製し、化合物１８７Ｆを黄色固体として得た。(320 mg, 40%).
MS: m/z = 290 [M+H] +.
第六工程
化合物１８７Ｆ (320 mg, 1.10 mmol)をジクロロメタン（25 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、３時間室温で攪拌した。減圧濃縮後、化合物１８７Ｇを得た。
MS: m/z = 190 [M+H] +.
第七工程
実施例６０の方法に準じて、化合物１８７Ｇを用い、化合物１８７を得た。
MS: m/z = 328 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.63 (2H, m), 1.68-1.70 (2H, m), 1.76-1.79 (4H, m), 2.14 (2H, t, J=7.7Hz), 3.80 (2H, t, J=7.7Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz), 8.19 (1H, d, J=2.0Hz), 9.91 (1H, s), 16.05 (1H, s).
実施例１８８〜１９０
Figure 2010110231
第一工程
化合物１８８Ａを用い、実施例１４５の第四工程と同様の手法により合成し、化合物１８８Ｂを得た。
MS: m/z = 206 [M+H]+.
第二工程
化合物１８８Ｂを用い、実施例６０の第二工程と同様の手法により合成し、化合物１８８Ｃを得た。
第三工程
化合物１８８Ｃ (150 mg, 0.325 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解させ、2-Iodoxybenzoic acid (132 mg, 0.470 mmol)を加えた。その反応混合物を３時間加熱還流し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮することで化合物１８８Ｄを得た。（176 mg）
MS: m/z = 460 [M+H]+.
第四工程
化合物１８８Ｂを用い、実施例１と同様の手法により合成し、HPLCで精製することにより、化合物１８８及び化合物１８９を得た。
実施例１８８
MS: m/z = 344 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.36 (2H, m), 1.57-1.60 (2H, m), 1.93-2.05 (4H, m), 3.64 (1H, s), 4.22 (2H, s), 4.51 (1H, d, J=2.0Hz), 7.14 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 9.86 (1H, s), 15.95 (1H, s).
実施例１８９
MS: m/z = 344 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.36 (2H, m), 1.57-1.60 (2H, m), 1.93-2.06 (4H, m), 3.64 (1H, s), 4.22 (2H, s), 4.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.31-7.41 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 9.86 (1H, s), 15.94 (1H, s).
第五工程
化合物１８８Ｃを用い、実施例１と同様の手法により合成し、化合物１９０を得た。
MS: m/z = 342 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.13(6H, m), 2.22-2.24 (2H, m), 4.31 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=2.0Hz), 7.42-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0Hz), 9.89 (1H, s), 15.90 (1H, s).
実施例１９１
Figure 2010110231
第一工程
化合物１９１Ａ (1.14 g, 10 mmol) をDCE (50 mL)に溶解させ、Br2 (1.6 g, 10 mmol)及びClSO3H (1.17 g, 10 mmol)を加えた後、2時間加熱還流した。減圧濃縮後、メタノール (50 mL) を加え、終夜加熱還流した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１９）により精製し、化合物１９１Ｂを油状として得た。(1.105 g, 53%).
MS: m/z = 207 [M+H]+.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.76-1.81 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.29-2.32 (4H, m), 3.80 (3H, s).
第二工程
化合物１９１Ｂ (1.105 mg, 5.34 mmol)とフェノール (477mg, 5.07 mol) 及び 炭酸セシウム (3.83g, 11.75 mmol)をアセトニトリル (20 mL) 中、70℃、4時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチル (50 mL)−水 (50 mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１９）により精製し、化合物１９１Ｃを油状として得た。 (360 mg, 32%).
MS: m/z = 221 [M+H]+.
第三工程
化合物１９１Ｃ (360 mg, 1.64 mmol)をメタノール (10 mL)に溶解させ、NaOH (131 mg, 3.27 mmol) 水溶液（3 mL）を加えた後、1時間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣に10% HCl水溶液をpH2になるまで加え、析出した固体をろ取することで、化合物１９１Ｄを得た。 (300 mg, 89%)
MS: m/z = 207 [M+H]+.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.71-1.73 (4H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 6.72 (2H, d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, t, J=7.6Hz), 7.25 (2H, t, J=8.0Hz), 12.98 (1H, s).
第四工程
化合物１９１Ｄ (300mg, 1.456 mmol) をDMF（15 mL）に溶解させ、 DIEA (355 mg, 2.91 mmol)、HOBt (393 mg, 2.91 mmol)及びWSC (559 mg, 2.91 mmol)、更に、NH4Cl (234 mg, 4.37 mmol)を加え、終夜、攪拌した。酢酸エチル(50 mL)−水(50 mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、化合物１９１Ｅを得た。(360 mg)
MS: m/z = 206 [M+H]+.
第五工程
化合物１９１Ｅ (320 mg, 1.756 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、LiAlH4 (111mg, 2.634mmol) をゆっくりと0oCで加え、30分間加熱還流した。Na2SO4.10H2Oを加え、室温で2時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで、化合物１９１Ｆを得た。
MS: m/z = 192 [M+H]+.
第六工程
化合物１９１Ｆを用い、実施例６０と同様の手法により合成し、化合物１９１を得た。
MS: m/z = 330 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.82 (8H, m), 4.63 (2H, s), 7.01-7.10 (3H, m), 7.33 (2H, t, J=8.0Hz), 87.69 (1H, s), 8.44 (1H, s), 10.09 (1H, s), 16.05 (1H, s).
実施例１９２
Figure 2010110231
第一工程
実施例1の第四工程に準じて、化合物１９２Ａを合成した。
MS: m/z = 440 [M+H] +.
第二工程
実施例１の第五工程に準じて、化合物１９２Ａを用い化合物１９２Ｂを合成した。
第三工程
トリエチルアミン (148 mg, 1.45 mmol)及び isobutyl carbonochloridate (80.0 mg, 0.583 mmol)のジクロロメタン（50 mL）溶液に、化合物１９２Ｂ (200 mg, 0.486 mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)を滴下し、0〜5oCで30分間窒素気流下攪拌した。methylsulfonamide (55.5 mg, 0.583 mmol)及びジメチルアミノピリジン (30.0 mg, 0.243 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１９）により精製し、化合物１９２Ｃを白色固体として得た。(76.5 mg, 32%)
MS: m/z = 489 [M+H] +.
第四工程
実施例１の第六工程に準じて、化合物１９２Ｃを用い化合物１９２を合成した。
MS: m/z = 399 [M+H] +.
1HNMR (DMSO): 3.34 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.24-7.30 (5H, m), 7.41-7.45 (5H, m), 8.04 (1H, s), 9.64 (1H, s), 13.7 (1H, s).
実施例１９２に準じて、市販もしくは既知の原料を用いて化合物１９３〜２１５を合成した。
実施例１９３
Figure 2010110231
MS: m/z = 475[M+H] +.
1HNMR (DMSO): 4.80 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.23-7.49 (15H, m), 8.06 (1H, s), 9.64 (1H, s), 13.60 (1H, s).
実施例１９４
Figure 2010110231
MS: m/z = 453[M+H] +.
1HNMR (DMSO): 5.61 (2H, s), 7.25-7.47 (7H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0Hz), 8.25 (1H, d, J=2.0Hz), 11.16 (1H, s).
実施例１９５
Figure 2010110231
MS: m/z = 425[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.15 (4H, m), 3.03 (1H, q, J=8.4Hz), 5.33 (2H, s), 7.24-7.29 (5H, m), 7.29-7.47 (5H, m), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 9.64 (1H, s), 13.74 (1H, s).
実施例１９６
Figure 2010110231
MS: m/z =441[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9H, s), 5.33 (2H, s), 7.23-7.46 (10H, m), 8.00 (1H, d, J=2.0Hz), 9.63 (1H, s), 13.68 (1H, s).
実施例１９７
Figure 2010110231
MS: m/z = 441 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.90 (3H, m), 1.38-1.43 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=7.2Hz), 5.34 (2H, s), 7.23-7.47 (10H, m), 8.01 (1H, d, J=2.0Hz), 9.65 (1H, s), 13.7 (1H, s).
実施例１９８
Figure 2010110231
MS: m/z = 467[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.31 (2H, s), 7.22-7.47 (11H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2.0Hz), 9.73 (1H, s), 14.47 (1H, s).
実施例１９９
Figure 2010110231
MS: m/z = 475[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.18-7.46 (12H, m), 7.87-7.88 (3H ,m), 9.64 (1H, s), 14.12 (1H, s).
実施例２００
Figure 2010110231
MS: m/z = 475[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.19-7.31 (8H, m), 7.41-7.48 (4H, m), 7.62(1H, s), 7.81 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.0Hz), 9.73 (1H, s), 14.37 (1H, s).
実施例２０１
Figure 2010110231
MS: m/z = 479[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.27 (2H, s), 7.14-7.33 (8H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 7.99 (1H, s), 9.75 (1H, s), 14.62 (1H, s).
実施例２０２
Figure 2010110231
MS: m/z = 479[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.27 (2H, s), 7.18-7.35 (8H, m), 7.39-7.52 (4H, m), 7.88 (1H, s), 8.07-8.10 (2H, m), 9.69 (1H, s), 14.32 (1H, s).
実施例２０３
Figure 2010110231
MS: m/z = 479[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.28 (2H, s), 7.17-7.31 (8H, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.61-7.90 (5H, m), 9.21 (1H, s), 14.48 (1H, s).
実施例２０４
Figure 2010110231
MS: m/z = 495[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.28 (2H, s), 7.09-7.45 (10H, m), 7.62-7.80 (4H, m), 8.18-8.20 (1H, m), 9.79 (1H, s), 14.67 (1H, s).
実施例２０５
Figure 2010110231
MS: m/z = 495[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.29 (2H, s), 7.18-7.32 (8H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.68-7.84 (1H, m), 7.84-8.03 (4H, m), 9.75 (1H, s), 14.53 (1H, s).
実施例２０６
Figure 2010110231
MS: m/z = 495[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.28 (2H, s), 7.17-7.24 (8H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.87 (1H, s), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz), 9.73 (1H, s), 14.42 (1H, s).
実施例２０７
Figure 2010110231
MS: m/z = 493[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.36-7.39 (12H, m), 7.82 (1H, d, J=2.0Hz), 8.08-8.11 (1H, m), 9.74 (1H, s), 14.5 (1H, s).
実施例２０８
Figure 2010110231
MS: m/z = 513[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.31 (2H, s), 7.10-7.13 (1H, m), 7.20-7.33 (7H, m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m), 9.88 (1H, s) , 15.01 (1H, s).
実施例２０９
Figure 2010110231
MS: m/z = 497[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.29 (2H, s), 7.15-7.30 (10H, m), 7.34-7.48 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.87 (1H, s), 9.83 (1H, s), 14.89 (1H, s).
実施例２１０
Figure 2010110231
MS: m/z = 497[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.29 (2H, s), 7.16-7.35 (8H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.597.79 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 9.85 (1H, s), 14.94 (1H, s).
実施例２１１
Figure 2010110231
MS: m/z = 497[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.30 (2H, s), 7.22-7.47 (10H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 7.91-8.09 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 9.77 (1H, s), 14.57 (1H, s).
実施例２１２
Figure 2010110231
MS: m/z = 497[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.30 (2H, s), 7.17-7.47 (11H, m), 7.60-7.86 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 8.07-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s), 14.76 (1H, s).
実施例２１３
Figure 2010110231
MS: m/z = 493 [M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.20-7.58 (11H, m), 7.74 (2H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0Hz), 9.68 (1H, s), 14.36 (1H, s).
実施例２１４
Figure 2010110231
MS: m/z = 497[M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.31 (2H, s), 7.22-7.48 (10H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=2.0Hz), 9.82 (1H, s), 14.77 (1H, s).
実施例２１５
Figure 2010110231
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.26 (2H, s), 7.11-7.32 (8H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 9.67 (1H, brs), 14.2 (1H, brs).
実施例２１６
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ｆ (1.03 g, 2.92 mmol) を HMPA (12 mL)-MeCN (1.2 mL) に溶解、-5℃ に冷却した。次いで、塩化チオニル(440 mg, 3.70 mmol) を滴下し、反応液を -5〜5℃に保ちながら1 時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (600 mg, 6.15 mmol) を加え、徐々に反応温度を 15℃に上げ、 2時間撹拌した。反応混合物に過剰の飽和重曹水を加え、酢酸エチルで 3回抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノール(20:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮することにより、油状物として 1.00 g の化合物２１６Ａを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 3.30(3H, s), 3.80(3H, s), 4.82(2H, s), 5.15(2H, s), 6.84(1H, d, J=2.4Hz), 7.04(4H, d, J=6.9Hz), 7.27-7.60(6H, m).
第二工程
化合物２１６Ａ (1.00 g, 2.52 mmol) のTHF (10 mL) 溶液を -60℃に冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミドの THF 溶液 (0.97M, 4 mL, 3.88 mmol) を滴下し、 -50℃で 30 分間撹拌した。反応液を徐々に-10℃に上げ、次いで塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで 2回抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルで溶出する目的の画分を濃縮し、得られた固体を n-ヘキサンで洗浄することにより、840 mgの化合物２１６Ｂを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.77(3H, s), 4.87(2H, s), 5.09(2H, s), 6.77(1H, d, J=2.4Hz), 7.05(4H, d, J=6.9Hz), 7.30-7.40(5H, m), 8.14(1H, d, J=2.4Hz).
第三工程
化合物２１６Ｂ(750 mg, 2.13 mmol) のクロロホルム (40 mL) 溶液に m-chloroperbenzoic acid (70%, 960 mg, 3.89 mmol) を加え、室温下、3 時間撹拌した。反応混合物に過剰の 10% 重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム層を分離し、順次、重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を EtOH (30 mL) に懸濁し、溶解するまで加熱、還流した。溶液を約半量まで濃縮後、室温に戻した。析出固体を濾過することにより、化合物２１６Ｃを得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.01(2H, s), 5.05(2H, s), 7.18(2H, t, J=9.0Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.51(1H, d, J=2.1Hz), 7.69(1H, d, J=2.1Hz).
MS: m/z = 326 [M+H]+
第四工程
化合物２１６Ｃ (210 mg, 0.65 mmol) をトリフルオロ酢酸 (8 mL) に溶解し、3 時間加熱、還流した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水で希釈後、重曹水で中和した。得られた沈殿物を濾取、水洗、エーテルで洗浄後、メタノールを加え析出した固体を濾取することにより、 100 mg の化合物２１６を得た。
1HNMR (DMSO-ｄ６) δ: 5.02(2H, s), 7.20(2H, t, J=9.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.4Hz), 7.41(1H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, s).
MS: m/z = 236 [M+H]+
実施例２１７
Figure 2010110231
第一工程
化合物１Ｄ (1.0 g)のＴＨＦ (30 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム (278 mg)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に、水 (0.3 mL)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 mL)、水 (0.9 mL)を加え、セライト濾過し、ＤＭＦで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣として化合物２１７Ａの粗生成物を得、次工程に付した。
第二工程
化合物２１７Ａの粗生成物のＴＨＦ (30 mL)、ＤＭＦ (30mL)溶液に、二酸化マンガン(3.0 g)を加え、65℃で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮し、化合物２１７Ｂを得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 5.01 (2H, s), 6.87 (1H, brs), 7.30-7.41 (5H, m), 7.53 (1H, s), 8.00 (1H, s), 9.93 (1H, s).
第三工程
化合物２１７Ｂ (20 mg)のＤＭＦ (1 mL)溶液に、炭酸カリウム (21 mg)、１−クロロ−４−（２−クロロエタンスルフォニル）ベンゼン (28.4 mg)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過後、ＬＣＭＳにより分取精製し、化合物２１７Ｃを得、次工程に付した。
MS: m/z = 432 [M+H]+.
第四工程
化合物２１７Ｃのジクロロメタン (1.5 mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸 (15.1 mg)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣にトリフルオロ酢酸 (0.8 mL)を加え、80℃で４時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳにより分取精製し、化合物２１７ (3.6 mg)を得た。
MS: m/z = 330 [M+H]+.
実施例２１７と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 2010110231
実施例２２０
Figure 2010110231
第一工程
化合物２１７Ｂ (500 mg)より、化合物１Ｅの合成法に従い、化合物２２０Ａの粗生成物を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 4.99 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=7.2), 7.14 (1H, t, J=7.2), 7.35-7.42 (6H, m), 7.64 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=7.2), 8.19 (1H, s), 10.13 (1H, s).
第二工程
化合物２２０Ａ (500 mg)のジクロロメタン (15 mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(194 mg)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、化合物２２０Ｂの粗生成物を得、次工程に付した。
第三工程
化合物２２０Ｂの粗生成物 (200 mg)のアセトン (10 mL)溶液に、炭酸カリウム (96 mg)及びベンジルブロミド (95 mg)を加え、60℃で１時間攪拌した。反応液を濾過後、ＬＣＭＳで分取精製し、化合物２２０Ｃ (51 mg)を得た。
MS: m/z = 524 [M+H]+.
第四工程
化合物２２０Ｃ (13 mg)から、実施例２０の第二工程の合成法に従い、化合物２２０Ｄを得た。
MS: m/z = 518 [M+H]+.
第五工程
化合物２２０から、実施例２０の第三工程の合成法に従い、化合物２２０ (3.7 mg)を得た。
MS: m/z = 338 [M+H]+.
実施例２２０と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 2010110231
実施例２２３
Figure 2010110231
第一工程
化合物１０（20 mg, 0.062 mmol）をDMF (1 mL)に溶解し、HATU (36 mg, 0.093 mmol)及びDIEA (16 μL, 0.093 mmol)を加え、終夜攪拌した。反応混合物をLCMSにより精製し、化合物２２３を得た（6.7 mg）
MS: m/z = 433 [M+H]+.
既知のアミンを用いて化合物６０と同様に合成した。
実施例２２４
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 378 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.33-1.38 (2H, m), 1.40-1.45 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.70-7.72 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 8.53 (1H ,d, J=2.0 Hz), 10.09 (1H, s), 15.86 (1H, s).
実施例２２５
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 286[M+H]+.
1HNMR (DMSO-d6): 2.64-2.66 (1H, m), 2.85-2.88 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.59-3.61 (1H, m), 5.15-5.20 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, s), 10.07 (1H, s), 16.09 (1H, s).
実施例２２６
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 311[M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6) : 5.36(2H, s), 6.248(1H, t, J=4.0 Hz), 6.45 (1H, s), 7.04(1H, t, J=4.0 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.43 (3H, m), 7.92(1H, d, J=8.8 Hz), 9.97 (1H, s), 15.87 (1H, s).
実施例２２７
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 288 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.32 (6H, s), 4.33 (2H, s), 7.24-7.41 (6H, m), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.92 (1H, s), 15.97 (1H, s).
既知のアルコールを用いて化合物５６と同様に合成した。
実施例２２８
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 343 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.86 (4H, s), 2.36 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.60 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.18-5.26 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.08 (1H, s), 16.02 (1H, s).
実施例２２９
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 329 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 2.06-2.13 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.26 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.45-7.49 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.11 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例２３０
Figure 2010110231
LC-MS: m/z = 329 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 2.24-2.37 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 6.98 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.18 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.79 (1H, s), 15.76 (1H, s).
実施例２３１
Figure 2010110231
第一工程
化合物２３１Ａ (950mg, 10 mmol)を無水THF (50 mL)に溶かし、-78oCに冷却後、 LDA (2M, 11 mmol)を滴下した。30分後、benzaldehyde (1.06 g, 10 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチル(50 mL*3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%~30%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製し、化合物２３１Ｂを得た(1.75g, 85%)。
LC-MS: m/z = 202 [M+H] + .
第二工程
化合物２３１Ｂを無水THF(50mL)に加えて溶かし、LiAlH4 (210mg, 5mmol)をゆっくり加えた。 20分間加熱還流後、室温に戻し、THF(200mL)を加えた。Na2SO4.10H2O (5g)をゆっくりと加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで化合物２３１Ｃを得た(896mg, 87.4%)。
LC-MS: m/z = 206 [M+H] +.
第三工程
化合物２３１Ｃを用い、実施例６０第二工程と同様の手法により化合物２３１Ｄを得た。
LC-MS: m/z = 463 [M+H]+.
第四工程
化合物２３１Ｄ(795 mg, 1.72mmol)を酢酸エチル(30mL)に溶かしIBX (1.45g, 5.16mmol)を加え、3日間加熱還流した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮後、化合物２３１Ｅを得た(763mg, 96.4%)。
LC-MS: m/z = 461 [M+H] +.
第五工程
実施例１の方法に準じて、化合物２３１を合成した。
LC-MS: m/z = 342 [M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6): 1.54 (2H, s), 1.73 (2H, s), 1.85 (2H, s), 2.12 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85-7.87 (2H, m),8.19 (1H, s), 10.10 (1H, s), 15.87 (1H, s).
実施例２３２
Figure 2010110231
第一工程
化合物２３２Ａ(586mg, 2mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999), 9(3), 369-374)をDMF (10mL)に溶かし、DIPEA (488mg, 4mmol)、HOBt (540mg, 4mmol)、EDC.HCl (768mg, 4mmol)及びaniline (186mg, 2mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL)−水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL*3)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥、溶媒を留去することにより化合物２３２Ｂを得た(1.34g)。
LC-MS: m/z = 319 [M+H] +.
第二工程
化合物２３２Ｂ (1.34g)を1, 2-dichloromethane (30mL)に溶かし、TFA (5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（dichloromethane : methanol : Et3N ＝ 40:1:0.05）により精製することで、化合物２３２Ｃを得た(412 mg)。
LC-MS: m/z = 219 [M+H]+.
第三工程
実施例６０の方法に準じて、化合物２３２を合成した。
LC-MS: m/z = 357 [M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6): 1.58-1.67 (6H, m), 2.14 (2H, s), 4.48 (2H, s), 7.09-7.80 (1H, m), 7.30-7.31 (2H, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.58 (1H, s), 10.07 (1H, s), 15.94(1H, s).
実施例２３３
Figure 2010110231
第一工程
実施例１１５の中間体である化合物２３３A (1.6 g, 3.80 mmol)をDMF (60 mL)に溶かし、DIPEA (1.96 g, 15.18 mmol)、HOBt (1.03 g, 7.60 mmol)、EDC.HCl (2.2 g, 11.4 mmol)及びNH4Cl (0.82 g, 15.18 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL)−水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL*2)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5% methanol -dichloromethane溶液)により精製し、 化合物２３３Ｂを得た(1.09 g, 68%)。
LC-MS: m/z = 421 [M+H]+.
第二工程
化合物２３３Ｂ (106 mg, 0.25 mmol)をNMP (5 mL)に溶かし、phosphoryl trichloride (0.25 mL, 2.5 mmol)を0oCで加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水(20 mL)を加え、dichloromethane(25 mL*2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5% methanol -dichloromethane溶液)により精製し、化合物２３３Ｃを得た(55 mg, 54%)。
LC-MS: m/z = 403 [M+H]+.
第三工程
化合物２３３Ｃ (80 mg, 0.2 mmol)をDMF (2 mL)に溶かし、NH4Cl (107 mg, 2.0 mmol)及び NaN3 (130 mg, 2.0 mmol)を加え、マイクロ波照射下、5時間加熱した。反応液に水（20 mL）を加えた後、dichloromethane(25 mL*2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5% methanol -dichloromethane溶液)により精製し、化合物２３３Ｄを得た(22 mg, 25%)。
LC-MS: m/z = 446 [M+H]+.
第四工程
実施例１の方法に準じて、化合物２３３を合成した。
1HNMR (DMSO-d6): 1.58-1.59 (2H, m), 1.81-1.82 (2H, m), 1.94-1.96 (4H, m), 4.29 (2H, s), 6.98-7.10 (4H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.25 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例２３４
Figure 2010110231
第一工程
実施例１４５第三工程と同様の手法により化合物２３４Ｂを合成した。
LC-MS: m/z = 217 [M+H] +.
第二工程
化合物２３４B (0.75 g, 3.5 mmol)を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、 SnCl2・2H2O (4.7 g, 20.8 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液にアンモニア水をpHが7~8になるまで加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで化合物２３４Cを得た(0.6 g, 93.4%)。
LC-MS: m/z = 187 [M+H] +.
第三工程
化合物２３４Ｃ (400 mg, 2.2 mmol)をdichloromethane (30 mL)に溶かし、DIPEA (555 mg, 4.3 mmol)及び4-bromobutanoyl chloride (600 mg, 3.2 mmol)を0oCで滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(2 M, 5 mL)を加え、dichloromethane(25 mL*2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物２３４Ｄを合成した(800 mg)。
LC-MS: m/z = 336 [M+H] +.
第四工程
化合物２３４Ｄ (800 mg, 2.4 mmol)をTHF (50 mL) に溶かし、0oCでt-BuOK (400 mg, 3.6 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(50 mL*2)で中質した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで、化合物１１Ｅを得た(350 mg, 58%)。
LC-MS: m/z = 255 [M+H] +
実施例２３５
Figure 2010110231
実施例２３４と同様の手法により、化合物２３５を合成した。
LC-MS: m/z = 411 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.60-1.62 (2H, m), 1.82-1.84 (6H, m), 1.92-1.94 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.49 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.30 (2H, s), 7.04-7.15 (4H, m), 7.30 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.86 (1H, s), 15.91 (1H, s).
実施例２３６
Figure 2010110231
実施例２３４と同様の手法により、化合物２３６を合成した。
LC-MS: m/z = 433 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.58 (2H, s), 1.80-1.82 (2H, m), 1.90-1.92 (4H, m), 2.35-2.40 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.32 (s, 2H), 6.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, J=1.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 15.93 (s, 1H).
実施例２３７
Figure 2010110231
第一工程
化合物１８８Ａ(3.24 g, 26.3 mmol)をdichloromethane(40 mL)に溶かし、(Diethylamino) sulfur trifluoride (46.7 g, 28.9 mmol)のdichloromethane (20 mL) 溶液を0oC で滴下し、2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を10 mLになるまで減圧濃縮した。MCPBA (4.5 g, 20.0 mmol)をクロロホルム(60 mL)中、30分間攪拌し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を10 mLになるまで減圧濃縮した。これに、反応処理したdichloromethane溶液を加え、室温で18時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（1.5 M, 30 mL*3）で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで化合物２３７Ａを得た(2 g)。
LC-MS: m/z = 222 [M+H] +.
第二工程
化合物１４５と同様の手法により化合物２３７を得た。
LC-MS: m/z = 364 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.47-1.62 (2H, m), 1.84 (2H, t, J=13.2 Hz,), 2.03-2.05 (2H, m), 2.37 (2H, d, J=13.2 Hz), 4.28 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.40 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.89 (1H, s), 15.88 (1H, s).
実施例２３８
Figure 2010110231
第一工程
化合物２３８Ａ（Synlett (2000), (10), 1488-1490）を用いて、実施例１４５第三工程と同様の手法により化合物２３８Ｂを合成した。
LC-MS: m/z = 253 [M+H] +.
第二工程
化合物２３８Ｂ (0.5 g, 2.0 mmol)、1H-pyrazole (0.15 g, 2.2 mmol)、CuI (40 mg, 0.2 mmol)、L-proline (46 mg, 0.4 mmol)及びK2CO3 (0.55 g, 4.0 mmol)をDMSO (50 mL)中、7日間120oCで加熱した。反応液に酢酸エチル−水を加え、酢酸エチル(50 mL*2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（10%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで化合物２３８Ｃを得た(250 mg, 52%)。
LC-MS: m/z = 239 [M+H] +.
第三工程
化合物１４５と同様の手法により化合物２３８を得た。
LC-MS: m/z = 381 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.58 (2H, s), 1.83 (2H, s), 1.99-2.02 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.57-6.58 (1H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.81 (2H, t, J=0.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.96 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例２３９
Figure 2010110231
第一工程
化合物２３８Ｂ (0.55 g, 2.2 mmol)を NMP (50 mL) に溶かし、cyclohexylmethanamine (2.5 g, 21.9 mmol)を加え、マイクロ波下、200oC、2時間攪拌した。反応液をdichloromethane−水で希釈し、dichloromethane(100 mL*2)で抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（25%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで化合物２３９Ａを得た(0.47 g, 86%)。
LC-MS: m/z = 284 [M+H] +.
第二工程
化合物１４５と同様の手法により化合物２３９を得た。
LC-MS: m/z = 426 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 0.81-0.84 (2H, m), 1.13-1.19 (2H, m), 1.56-1.58 (4H, m), 1.66 (5H, m), 1.81-1.83 (6H, m), 3.01 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.30 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.37-6.39 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.86 (2H, d, J=5.2 Hz), 9.89 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例２４０
Figure 2010110231
第一工程
NaH (1.35 g, 33.75 mmol)をDMF（100 mL）に懸濁させ、化合物２４０Ａ (2.58 g, 16.9 mmol) 及びbromoacetonitrile (3.05 g, 14.1 mmol)のDMF (30 mL) 溶液を氷冷下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水加え、酢酸エチル(100 mL*2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（3%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで化合物２４０Ｂを得た (1.28 g, 44.5%)。
LC-MS: m/z = 192 [M+H] +.
第二工程
実施例１４５と同様の手法により化合物２４０を合成した。
LC-MS: m/z = 388 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.61 (2H, d, J=4.0 Hz), 1.87 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.23-2.29 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.76 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=3.6), 8.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.84 (1H, s), 15.77 (1H, s).
実施例２４１
Figure 2010110231
市販の8-Bromomethylquinolineを用いて実施例１４５と同様の手法により化合物２４１を合成した。
LC-MS: m/z = 365 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6 ): 1.65 (2H, s), 1.89 (2H, d, J=4.0 Hz), 2.17 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14-7.44 (3H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.42-8.45 (1H, m), 8.99-9.01 (1H, m), 9.87 (1H, s), 15.86 (1H, s).
実施例２４２
Figure 2010110231
第一工程
化合物２４２Ａ (900mg, 5.73mmol, WO 200305397)をDMFに溶かし、cesium carbonate (2.156g, 6.3mmol)及びCH3I (980mg, 6.88mmol)を室温で加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで、化合物２４２Ｂを得た(475mg, 48.5%)。
LC-MS: m/z = 172 [M+H] +.
第二工程
実施例１４５と同様の手法により化合物２４２を合成した。
LC-MS: m/z = 368 [M+H]+.
1HNMR(DMSO-d6): 1.57-1.59 (2H, m), 1.78 (2H, s), 1.92-1.96 (2H, m), 2.12-2.14 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.49 (2H, s),7.23 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.68-7.70 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.98 (1H, s).
実施例２４３
Figure 2010110231
既知化合物である3-(Trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine（Synthesis, (2), 251-258; 2007）を用いて、実施例２４０と同様の手法により化合物２４３を合成した。
1HNMR(DMSO-d6): 1.62-1.63 (2H, m), 1.87-1.88 (2H, m), 2.31-2.35 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J=1.6 Hz, J=4.8Hz), 9.85 (1H, s), 15.69 (1H, s).
実施例２４４
Figure 2010110231
既知化合物である1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-cyclopentanemethanamine（Journal of Medicinal Chemistry (1996), 31(2), 123-32）を用いて、実施例６０の手法により化合物２４４を合成した。
LC-MS: m/z = 367 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.62 (2H, d, J=4.0 Hz), 1.79 (2H, d, J=2.4 Hz), 1.88-1.95 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.04-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.89 (1H, s), 15.97 (1H, s).
実施例２４５
Figure 2010110231
実施例１８５の合成中間体を用いて、実施例１９２と同様の手法により化合物２４５を合成した。
LC-MS: m/z = 431 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.61-1.62 (2H, br), 1.82-1.86 (2H, br), 2.24-2.27 (2H, br), 2.56-2.60 (2H, br), 3.29 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.2 Hz, J=4.4 Hz), 9.52 (1H, s), 13.75 (1H, s).
実施例２４６
Figure 2010110231
実施例２４４の合成中間体を用いて、実施例１９２と同様の手法により化合物２４６を合成した。
LC-MS: m/z = 444 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6): 1.61-1.63 (2H, br), 1.79-1.80 (2H, br), 1.92-1.93 (2H, br), 2.00-2.01 (2H, br), 3.29 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.96 -7.08 (3H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.47 (1H, s), 13.77 (1H, s).
実施例２４７
Figure 2010110231
第一工程
化合物２４７Ａ (1.92g, 5.87mmol, WO 2006025783A1)をDME（50 mL）中、phenylboronic acid (860mg, 7.04mmol)、Pd(PPd3)4 (348mg, 0.30mmol) 及び重曹水(11.7mL, 11.74mmol)とともに、80oC、加熱攪拌した。室温に冷却後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（5%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで、化合物２４７Ｂを得た(1.22g, 64%)。
LC-MS: m/z = 325 [M+H] +.
第二工程
化合物２４７Ｂ (790mg, 2.44mmol)をトリフルオロ酢酸（10mL）中 、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をエタノール（10mL）で結晶化させることにより、化合物２４７Ｃを得た(570mg, 87%)。
LC-MS: m/z = 269 [M+H] +.
第三工程
化合物２４７Ｃ (985mg, 3.68mmol)をDMF（25mL）に溶かし、塩化アンモニウム (390mg, 7.36mmol)、HOBt (497mg, 3.68mmol)、EDCI (1.41g, 7.36mmol)及びDIPEA (952mg, 7.36mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（50mL）を加え、酢酸エチルで抽出した(50mL*2)。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（3%酢酸エチル−石油エーテル溶液）により精製することで、化合物２４７Ｄを得た(740mg, 75%)。
LC-MS: m/z = 268 [M+H] +.
第四工程
化合物２４７Ｄ (430mg, 1.70mmol)をTHF（50mL）に溶かし、 LiAlH4 (130mg, 3.4mol)を室温で徐々に加え、加熱還流下、終夜攪拌した。冷却後、Na2SO4 10H2Oを加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで化合物２４７Ｅを得、精製することなく次の工程に用いた。
LC-MS: m/z = 254 [M+H] +.
第五工程
化合物２４７Ｅを用い、実施例６０の方法に準じて、化合物２４７を合成した。
LC-MS: m/z = 392 [M+H] +.
1HNMR (DMSO-d6 ): 1.48-1.52 (3H, m), 2.08-2.09 (1H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.81 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J=4.8 Hz, J=7.2 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.0 Hz, J=4.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.96 (1H, s), 16.08 (1H, s).
試験例 キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA（5’-pp-[m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200mLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15mL）を2.5 mL分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5mL、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5mLを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2mLを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液１mLを10mL のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）等）を使ってIC50値を求めた。被検物質のIC50値を表３６に示す。
Figure 2010110231
実施例２２６、２２７、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３６、２３８、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６も、１．０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性を有する。本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010110231
    ［式中、Ｒ１は、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれ、
    １）水素
    ２）置換基Ａを有していてもよい低級アルキル
    ３）置換基Ａを有していてもよい低級アルケニル、ならびに
    ４）置換基Ａを有していてもよい低級アルキニル
    ここで、置換基Ａとは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、

    Ｒ２は、以下の１）〜５）からなる置換基群より選ばれ、
    １）置換基Ｂを有していてもよいアミノ
    ここで、置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
    ２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
    〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは以下のａ）〜ｌ）からなる置換基群より選ばれる

    Figure 2010110231
    Figure 2010110231
    ｃ）Ａ５−Ｑ−Ｃ＝Ｃ−Ｐ−
    ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−
    ｅ）Ａ７−Ｑ−ＣＯ−Ｐ−
    ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
    ｇ）Ａ９−Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ３−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−
    ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−
    ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−
    ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−
    ｋ）Ａ１３−Ｑ−ＳＯ２−Ｐ−、ならびに
    Figure 2010110231
    （但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
    Ｔは、単環式複素環基であり、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４及びＡ１５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシアリール、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、オキソ、アリールアミノカルボニル及びハロゲンからなる置換基群より選ばれ、
    ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
    ３）Ｃ４−Ｃ１０アルキル
    ４）低級アルコキシ低級アルキル、ならびに
    ５）以下に示される基
    Figure 2010110231
    Ｒ３は、以下の１）〜６）からなる置換基群より選ばれ、
    １）ヒドロキシ
    ２）カルボキシ
    ３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル
    ４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
    ５）置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基、ならびに
    ６）置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基
    ここで、置換基Ｃとは
    ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
    ｂ）ハロゲン
    ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
    ｄ）単環式複素環基、ならびに
    ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
    からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、

    Ｒ４は、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれ、
    １）水素
    ２）置換基Ｄを有していてもよい低級アルキル
    ３）置換基Ｄを有していてもよい低級アルケニル、ならびに
    ４）置換基Ｄを有していてもよい低級アルキニル
    ここで、置換基Ｄとは、ハロゲン、アミノ、及びヒドロキシからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである］
    で表わされる化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１が、水素、又は置換基Ａを有していてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ４が、水素、又は置換基Ｄを有していてもよい低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ３が、以下の１）〜４）からなる置換基群より選ばれる、請求項１〜３いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    １）ヒドロキシ
    ２）カルボキシ
    ３）置換基Ｃを有していてもよいフェニルアミノカルボニル、ならびに
    ４）置換基Ｃを有しているスルホニルアミノカルボニル
    ここで、置換基Ｃとは
    ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）
    ｂ）ハロゲン
    ｃ）置換基を有していてもよい単環式炭化水素基（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
    ｄ）単環式複素環基、ならびに
    ｅ）置換基を有していてもよいアリール低級アルキル（但し、置換基は、低級アルキル及び／又はハロゲンである）
    からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである
  5. Ｒ３が、カルボキシである、請求項４記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ３が、以下の５）及び６）からなる置換基群より選ばれる、請求項１〜３いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    ５）置換基Ｃを有していてもよい単環式複素環基
    ６）置換基Ｃを有していてもよい縮合多環式複素環基
    ここで、置換基Ｃとは
    ａ）置換基を有していてもよい低級アルキル（但し、置換基はハロゲンである）、及び
    ｂ）ハロゲン
    からなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである
  7. Ｒ２が、以下の１）〜５）からなる置換基群より選ばれる、請求項１〜６いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    １）置換基Ｂを有していてもよいアミノ
    ここで、置換基Ｂとは、アルキル、アリール、及びアリール低級アルキルからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つであり、
    ２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
    〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
    Figure 2010110231
    （Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ニトリル、オキソ、アリールアミノカルボニル及びハロゲンからなる置換基群より選ばれる）
    Figure 2010110231
     （Ａ４は、水素である）
    ｃ）Ａ５−Ｑ−Ｃ＝Ｃ−Ｐ−（Ａ５は、水素、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルコキシである）
    ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、低級アルキル、アリール、ニトリル、又はハロゲンである）
    ｅ）Ａ７−Ｑ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ７は、水素、又はハロゲンである）
    ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシアリール、ニトリル、又はハロゲンである）
    ｇ）Ａ９−Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ３−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ９は、水素である）
    ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
    ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素、又は低級アルキルである）
    ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、水素、又はヒドロキシ低級アルキルである）
    ｋ）Ａ１３−Ｑ−ＳＯ２−Ｐ−（Ａ１３は、水素、又はハロゲンである）、ならびに
    Figure 2010110231
    （Ａ１４及びＡ１５は、それぞれ独立して、水素、又はオキソである）
    からなる置換基群より選ばれる
    （但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びフェニルからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｑは、単環式炭化水素基、多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、
    Ｔは、単環式複素環基であり、
    ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
    ３）Ｃ４−Ｃ１０アルキル
    ４）低級アルコキシ低級アルキル、ならびに
    ５）以下に示される基
    Figure 2010110231
  8. Ｒ２が、以下の２）に示される置換基である、請求項１〜７いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    ２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
    〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、又は単環式複素環基であり、Ｙは、単結合、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、又はＣＯＮＨであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
    Figure 2010110231
    （Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、アリールアミノカルボニル、及びハロゲン、ならびに以下に示される基
    Figure 2010110231
    からなる置換基群より選ばれる）
    ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、ニトリル、又はハロゲンである）
    ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシアリール、ニトリル、又はハロゲンである）
    ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
    ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素である）、ならびに
    ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、ヒドロキシ低級アルキルである）
    からなる置換基群より選ばれる
    （但し、Ｐは、単結合、単環式炭化水素基、単環式複素環基、縮合多環式炭化水素基、又は、縮合多環式複素環基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、及びアリールからなる群より選択される一以上の置換基で置換されていてもよく、Ｑは、単環式炭化水素基、縮合多環式炭化水素基、単環式複素環基、又は、縮合多環式複素環基であり、ならびに
    ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
  9. Ｒ２が、以下の２）に示される置換基である、請求項１〜８いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    ２）−（ＣＸ１Ｘ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚで表わされる基
    〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、又はフェニルであり、Ｙは、単結合、又はＳであり、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０又は１以上の整数を示し、但し、ｍ個のＸ１は異なっていても同一でもよく、ｍ個のＸ２は異なっていても同一でもよく、Ｚは
    Figure 2010110231
    （Ａ１、Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、フェノキシ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、フェニルアミノカルボニル、フッ素、及び塩素、ならびに以下に示される基
    Figure 2010110231
    からなる置換基群より選ばれる）
    ｄ）Ａ６−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ１−Ｐ−（Ａ６は、水素、ニトリル、又は塩素である）
    ｆ）Ａ８−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｐ−（Ａ８は、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、ニトリル、又はフッ素である）
    ｈ）Ａ１０−Ｑ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐ−（Ａ１０は、水素である）
    ｉ）Ａ１１−Ｑ−Ｏ−Ｐ−（Ａ１１は、水素である）、ならびに
    ｊ）Ａ１２−Ｑ−Ｓ−Ｐ−（Ａ１２は、ヒドロキシメチルである）
    からなる置換基群より選ばれる
    （但し、Ｐは、単結合、又は
    Figure 2010110231
    で示されるいずれかの基であり、ここでＰは、単結合以外の場合、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、又はフェニルで置換されていてもよく（但し、オキソで置換される場合、Ｐは飽和の単環式炭化水素基、又は飽和の単環式複素環基である）、
    Ｑは、
    Figure 2010110231
     で示されるいずれかの基であり、ならびに
    ｒ１、ｒ２、及びｒ３は、それぞれ独立して、１以上の整数を示す）〕
  10. Ｒ２が、
    Figure 2010110231
    （式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、フェノキシ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、フッ素、及び塩素からなる置換基群より選ばれる）
    で示されるいずれかの基である、請求項１〜９いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  11. 請求項１〜１０いずれか記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  12. キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する、請求項１１記載の医薬組成物。
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