CN107954876B - 3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基‑4‑羟基‑5‑硝基苯甲醛的制备方法，以3‑甲基‑4‑羟基苯甲醛为原料，通过微通道反应方法进行硝化反应，60%硫酸溶液作为溶剂，含量98%的工业硝酸作为硝化剂；3‑甲基‑4‑羟基苯甲醛含量为10g/100g H2SO4，3‑甲基‑4‑羟基苯甲醛与硝酸流量比为20ml/min:15ml/min，反应温度为50℃，微通道反应管线长为2m。本发明工艺简便，外观良好，收率可达80%以上。

Description

3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法。
背景技术
自1994年血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体抑制剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强了其降血压疗效，延长了作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了称为“沙坦类”的系列化学药物。
沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。目前有研究机构正在开展治疗糖尿病和心衰的临床研究，试图增加更多新的适应症，以获取更大的效益。
AngⅡ受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4。在人体心血管、肾上腺皮质和肾脏中，AT1受体占绝对优势，目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT1受体抑制剂。
近年来，由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ受体抑制剂的研究进展迅速，并有了重大的突破。目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为三类：
A、联苯四氮唑类：氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦。
B、非联苯四氮唑类：依普沙坦、替米沙坦。
C、非杂环类：缬沙坦。
到2000年底，相继有8个单方制剂和3个复方制剂经美国FDA批准上市。2001年全球沙坦类药物的总销售额为56亿美元，氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦进入了最畅销的200种处方药行列，销售额合计为47.37亿美元。在国外有10多个研发厂家展开激烈竞争。据IMS预测，2004年，沙坦类药物将占欧洲抗高血压市场销售额的19.5％左右。
除上述药物外，日本三共公司的olmesartan(Medo x omil/CS－866)目前正处于市场开发阶段，2000年向德国和美国提出申请后获准上市。随着新化合物的不断问世，及各沙坦类药物与氢氯噻嗪联合应用的推广，未来沙坦类药物的市场将会有较理想的发展前景。
替米沙坦由德国勃林格殷格翰、葛兰素惠康开发的选择性AT1受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。该药能特异性抑制AT－Ⅱ的作用，从而可完全阻滞肾素－血管紧张素系统，是抗高血压新药。上述公司还在开发替米沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂。
该化合物最早在1992年9月9日获得欧洲专利，1997年在美国申请了专利，其美国专利于2014年1月7日到期，新药保护期至2003年11月10日。从临床疗效与经济学角度认为，该品对高血压病人的舒张压降低作用比氯沙坦钾或氨氯地平的作用更佳，比ACE抑制剂更安全、更理想。该药在德国每日剂量花费为1.30德国马克(0.70美元左右)，在价格上占有一定的优势。我国2001年已有替米沙坦进口，国内也已有单位作为四类新药上报临床备案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、收率高的3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法，其特征是：以3-甲基-4-羟基苯甲醛为原料，通过微通道反应方法进行硝化反应，60％硫酸溶液作为溶剂，含量98％的工业硝酸作为硝化剂；3-甲基-4-羟基苯甲醛含量为10g/100g H2SO4，3-甲基-4-羟基苯甲醛与硝酸流量比为20ml/min:15ml/min，反应温度为50℃，微通道反应管线长为2m。
反应后的液体直接通入冰水浴中，收集析出浅黄色粉末，抽滤，水洗，干燥，制得成品。
Figure BDA0001491208820000041
本发明工艺简便，外观良好，收率可达80％以上。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是产物进行纯化，经GC检测的谱图。
具体实施方式
一种3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法，以3-甲基-4-羟基苯甲醛为原料，通过微通道反应方法进行硝化反应，60％硫酸溶液作为溶剂，含量98％的工业硝酸作为硝化剂；3-甲基-4-羟基苯甲醛含量为10g/100g H2SO4，3-甲基-4-羟基苯甲醛与硝酸流量比为20ml/min:15ml/min，反应温度为50℃，微通道反应管线长为2m。
反应后的液体直接通入冰水浴中，收集析出浅黄色粉末，抽滤，水洗，干燥，制得成品。
实验：
以4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde为原料，通过微通道反应技术进行硝化反应，硫酸溶液作为溶剂，工业硝酸(含量98％)作为硝化剂，制备4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde，优化其生产工艺，包括底物溶液含量、反应温度、底物溶液与硝酸流量比、反应管线长度等。试验中硫酸溶液含量指工业硫酸(含量98％)与水体积比，所有反应的预热温度恒定为40℃。
1在60％硫酸溶液含量下，以不同底物溶液与硝酸流量比进行试验，微反应通道管线长30cm，管径为￠1mm，具体见表1：
表1不同浓度硫酸溶液条件下制备
4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde
Figure BDA0001491208820000051
从上表可以看出，在反应温度偏低的情况下，硝化反应可能未发生，导致产物在水相中未析出，而在反应温度偏高的情况下，硝化反应剧烈，导致副产品增多，正常产品偏少或不析出。
2.考虑适当提高反应温度，加速硝化反应速率，同时保证反应完全程度，将微反应通道管线增长至1m，管径提高至￠3mm，具体见表2：
表2提高反应温度、增长增粗管线制备
4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde
Figure BDA0001491208820000061
由此可见，当反应条件达到硝化所需极限时，该硝化反应立即发生，速率快且完成度高。白色产物遇水迅速析出，外观颜色正常，但收率略低。
3.由于3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的溶解度随溶剂中硫酸含量提高而增加，且硫酸含量不同，对硝化反应的速率影响不同，因此配制不同浓度硫酸水溶剂，观察其对硝化反应状况及产物的影响，具体见表3。
表3不同浓度硫酸水溶液下制备
4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde
Figure BDA0001491208820000062
Figure BDA0001491208820000071
从上表可以看出，随着硫酸溶液浓度不断增大，硝化反应速率也逐渐增加，80％硫酸水溶液在适当反应温度和一定流量比情况下，可适度促进硝化反应程度，并可提高底物溶解度，提升产量，但其产物颜色略偏黄，且由于硫酸含量的增加，且其不随反应的进行而消耗，因此回收液中硫酸浓度的偏高导致产物溶解度也相应提升，因此收率偏低。因此选择60％硫酸水溶液作为溶剂较合适，其产物外观正常，收率满足要求。
4.以上述实验为基础，将微通道反应管线长度由1m延长至2m进行实实验，结果见表4。
表4增长管线长度制备4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde
Figure BDA0001491208820000072
从上表可得，微通道管线增长后，硝化反应完全程度提高不明显，但部分管线可在实际生产中用于后期冷却降温系统中，便于回收产品。
总结与讨论：
1.实验室目前最佳工艺参数为：底物含量为10g/100g H2SO4(60％)，底物与硝酸流量比为20ml/min:15ml/min，反应温度为50℃，微通道反应管线长为2m。以此制得的4-Hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzaldehyde外观良好，收率可达80％以上。
2.收率计算方法是以泵入底物总量按理论完全反应后生成产物总量计算，由于平流泵自身设备因素以及后处理客观条件限制，因此导致底物泵入不完全，产物不能完全回收，因此实际收率需经中试后才可更准确计算。上表中收率按实验室实际反应产量计算，未进行误差补加。未注明收率的则认定其无产物或产物不合格，因此忽略不计。
3.产物纯度需通过液相色谱，核磁共振谱图等进一步分析计算。

Claims (2)

1.一种3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法，其特征是：以3-甲基-4-羟基苯甲醛为原料，通过微通道反应方法进行硝化反应，60%硫酸溶液作为溶剂，含量98%的工业硝酸作为硝化剂；3-甲基-4-羟基苯甲醛含量为10g/100g H2SO4，3-甲基-4-羟基苯甲醛与硝酸流量比为20ml/min:15ml/min，反应温度为50℃，微通道反应管线长为2m。
2.根据权利要求1所述的3-甲基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的制备方法，其特征是：反应后的液体直接通入冰水浴中，收集析出浅黄色粉末，抽滤，水洗，干燥，制得成品。
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