CN106699809A - 一种唑来膦酸的合成工艺 - Google Patents

一种唑来膦酸的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN106699809A
CN106699809A CN201611114482.9A CN201611114482A CN106699809A CN 106699809 A CN106699809 A CN 106699809A CN 201611114482 A CN201611114482 A CN 201611114482A CN 106699809 A CN106699809 A CN 106699809A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zoledronic acid
acid
zoledronic
synthesis technique
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611114482.9A
Other languages
English (en)
Inventor
武永德
陈兴贺
刘凯
张玉辉
张恺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201611114482.9A priority Critical patent/CN106699809A/zh
Publication of CN106699809A publication Critical patent/CN106699809A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Abstract

本发明涉及一种唑来膦酸的合成工艺，其以咪唑‑1‑乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷三种原料进行反应制备唑来膦酸，所述反应的过程中不使用反应溶剂。本发明的技术方案制备工艺简单、对环境无污染、合成效率高、产品纯度高、成本低等优势，且便于规模化生产。

Description

一种唑来膦酸的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种双膦酸盐类药物的制备方法。
背景技术
唑来膦酸(Zoledronic Acid)的化学名:1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物，其结构如下：
唑来膦酸是由瑞士Novartis公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa。唑来膦酸用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症(HCM)及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，对恶性肿瘤所致HCM、晚期肿瘤转移和变形性骨炎有治疗作用，可降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，并有望用于骨质疏松症的治疗。与其他同类药物相比，唑来膦酸具有疗效高、安全性高、给药方便、用药剂量小等优点，是目前FDA批准的唯一的治疗实体瘤骨转移的双膦酸盐药物。
目前，为了利于唑来膦酸化学合成反应的进行，本领域技术人员一直在寻找合适的反应溶剂，如氯苯、离子化试剂、环丁砜等。
例如，US4939130和WO2005063717公开了唑来膦酸的合成方法，即以咪唑-1-乙酸盐酸盐为起始原料和三氯化磷或三氯氧磷与亚磷酸或磷酸在大量氯苯存在下反应，后水解合成唑来膦酸，该方法采用了对人体和环境危害极大的氯 苯作溶剂，而且水解后，把丙酮加入水解液中，极易形成油状物。另一方面，氯苯容易残留在产品中，且因沸点高而较难去除。
又如，专利WO03093282采用了离子化试剂作为溶剂，后处理反复调酸碱，且采用甲醇加入水相中析晶，易形成油状物。
又如，CN104610357A以咪唑-1-乙酸盐酸盐为原料，离子化试剂作为溶剂，后处理过程先加入盐酸水解，过滤，滤饼再加入盐酸水解，水解后合并滤液减压蒸馏至干，再加入有机溶剂搅拌析晶，其后处理过程较复杂，涉及到蒸干大量的盐酸水溶液，且蒸干之后，油状物直接加入有机溶剂。同时，以上溶剂法制备的唑来膦酸产品纯度差，杂质C(结构见下式)含量高，其中杂质C为季铵盐结构，具有电正性中心，毒性较大。
再如，WO2005044831和CN201110169320.6均以咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷为原料，加热制备唑来膦酸，因存在惰性溶剂环丁砜(又名四氢噻吩-1，1-二氧化物)而使得反应过程中易于搅拌。但是，上述技术方案因使用环丁砜而存在诸多缺点，如：①环丁砜沸点高，不易烘干，容易残留在产品中，给用药安全带来隐患。②环丁砜不易回收，高温分解；③生产过程中，产生大量的含环丁砜的废水不易处理，环保压力大；④环丁砜价格较高，导致唑来膦酸产品的生产成本较高。
因此，如何克服唑来膦酸现有制备工艺的不足，开发出一条制备工艺简单、对环境无污染、合成效率高、产品纯度高的唑来膦酸化学合成工艺成为本领域迫切需要解决的技术问题。
发明内容
针对唑来膦酸的化学合成工艺，申请人为寻找一种能替代环丁砜并具有成本低、易于回收、毒性小等优点的溶剂，曾对氯苯、甲苯、二甲基亚砜等多种惰性溶剂进行了试验研究，发现其均存在诸多问题，例如氯苯存在溶剂毒性大，具有基因毒性等问题，甲苯存在反应收率低，产品质量差等问题，二甲基亚砜同环丁砜一样存在不易回收、产生含二甲基亚砜废水多、成本高等问题。
在多年的研发工作中，申请人意外地发现，以咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷为原料加热制备唑来膦酸，在不使用氯苯、甲苯、二甲基亚砜、环丁砜等反应溶剂的条件下，不但反应进程未受影响，而且产品的有关物质含量降低、产品纯度提高，残留溶剂还得到减少或降低。在上述发现的基础上，申请人完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种唑来膦酸的合成工艺，其以咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷三种原料进行反应制备唑来膦酸，所述反应的过程中不使用反应溶剂，其合成路线如下：
其中，所述的反应溶剂是惰性溶剂，如环丁砜。
其中，所述的亚磷酸与三氯化磷或三氯氧磷的摩尔比为1:1。
其中，所述的亚磷酸、咪唑-1-乙酸的摩尔比为2.5:1～4.0:1，优选3.0:1～3.5:1，最优选3.25:1。
更具体地，其中所述的咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷在40～80℃条件下反应2～6小时，加盐酸溶液或纯化水进行水解反应后，过滤，将滤液在水溶性有机溶剂中结晶，得唑来膦酸粗品。
其中，所述咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷的反应温度优选50～75℃，更优选65～70℃。
其中，所述盐酸溶液的浓度为6～9mol/L。
其中，所述水解反应的温度为70～100℃，所述盐酸溶液或纯化水与咪唑-1-乙酸的体积质量比为5:1～10:1，水解时间为3～6小时。
其中，所述的水溶性有机溶剂与咪唑-1-乙酸的体积质量比为30:1～40:1。
其中，所述的水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇之一或其混合物，优选无水乙醇。
其中，所述的唑来膦酸粗品用纯化水进行重结晶，得唑来膦酸成品。其中，所述纯化水的用量为唑来膦酸粗品重量的16～20倍。
本领域技术人员认为，合成唑来膦酸必须使用反应溶剂，本发明克服了这一技术偏见，取得了预料不到的技术效果：与采用环丁砜、氯苯等反应溶剂制备唑来膦酸的工艺(如对照例1～2)相比，虽然本发明并未使用环丁砜等任何反应溶剂(如实施例1～4)，不但反应进程并未受到影响，而且唑来膦酸产品中有关物质含量还得到降低，产品纯度还得到提高，残留溶剂还得到减少或降低(请见试验例1～2)。另外，因未使用环丁砜等反应溶剂，本发明的有机溶剂使用总量显著减少，制备过程中形成的油状物减少，产生的三废少，生产成本降低，且易于规模化生产；而且本发明使得唑来膦酸粗品的分散更均匀。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明做进一步说明，其中所用原辅料均为市购，所用设备均为常规设施。
实施例1唑来膦酸的制备(无溶剂法)
(1)粗品
于20L反应釜中加入咪唑-1-乙酸1.1kg，亚磷酸2.5kg，三氯化磷4.2kg，升温至65～70℃，保温反应4h。反应完毕，滴加9N盐酸5.5L，滴毕，升温至90～100℃，搅拌反应5h，加入活性炭0.11kg，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应釜用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓慢加入盛有32kg无水乙醇的50L反应釜中，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用1.1kg无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得唑来膦酸粗品2.0kg，收率84.4％，纯度99.8％。
(2)成品
于50L反应釜中加入纯化水25.2kg，唑来膦酸粗品1.4kg，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭70g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用1L冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末1.25kg，收率83.7％，纯度99.9％。
实施例2唑来膦酸的制备(无溶剂法)
(1)粗品
于2L反应瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸180g，三氯氧磷300g，升温至75～80℃，保温反应3h。反应完毕，滴加纯化水880mL，滴毕，升温至80～90℃，搅拌反应6h，加入活性炭11g，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应瓶用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓 慢加入盛有270g无水甲醇的反应瓶中，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用110g无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h。得唑来膦酸粗品196.1g，收率82.7％，纯度99.8％。
(2)成品
于反应瓶中加入纯化水2.24kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭7g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用100mL冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末125.3g，收率83.9％，纯度99.9％。
实施例3唑来膦酸的制备(无溶剂法)
(1)粗品
于2L反应瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸286g，三氯化磷480g，升温至50～55℃，保温反应6h。反应完毕，滴加纯化水770mL，滴毕，升温至70～80℃，搅拌反应3h，加入活性炭11g，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应瓶用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓慢加入盛有320g异丙醇的反应瓶中，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用110g无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h。得唑来膦酸粗品200.1g，收率84.3％，纯度99.8％。
(2)成品
于反应瓶中加入纯化水2.24kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭7g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用100mL冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末130.3g，收 率87.3％，纯度99.9％。
实施例4唑来膦酸的制备(无溶剂法)
(1)粗品
于2L反应瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸215g，三氯化磷360g，升温至40～55℃，保温反应6h。反应完毕，滴加9N盐酸660mL，滴毕，升温至90～100℃，搅拌反应4h，加入活性炭11g，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应瓶用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓慢加入盛有350g无水乙醇的反应瓶中，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用110g无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h。得唑来膦酸粗品205.1g，收率86.4％，纯度99.8％。
(2)成品
于反应瓶中加入纯化水2.38kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭7g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用100mL冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末128.3g，收率85.9％，纯度99.9％。
对照例1唑来膦酸的制备(溶剂法)
(1)粗品
于2L反应瓶中加入400mL环丁砜，咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸224g，三氯化磷375g，升温至40～45℃，保温反应2h。反应完毕，滴加9N盐酸1100mL，滴毕，升温至90～100℃，搅拌反应5h，加入活性炭11g，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应瓶用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓慢加入盛有320g无水乙醇的反应瓶中，室温搅拌析晶4h。 过滤，滤饼用110g无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h。得唑来膦酸粗品185.3g，收率78.1％，纯度95.5％。
(2)成品
于反应瓶中加入纯化水2.24kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭7g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用100mL冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末122.0g，收率81.7％，纯度99.8％。
对照例2唑来膦酸的制备(溶剂法)
(1)粗品
于2L反应瓶中加入400mL氯苯，咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸224g，三氯化磷375g，升温至40～45℃，保温反应2h。反应完毕，滴加9N盐酸550mL，滴毕，升温至90～100℃，搅拌反应5h，加入活性炭11g，脱色30min，趁热过滤，滤干后，反应瓶用200mL纯化水淋洗，洗液淋洗滤饼。滤液冷却至室温后转入滴液漏斗中，缓慢加入盛有320g无水乙醇的反应瓶中，室温搅拌析晶4h。过滤，滤饼用110g无水乙醇洗涤一次，60℃鼓风干燥3h。得唑来膦酸粗品154.2g，收率65.0％，纯度96.8％。
(2)成品
于反应瓶中加入纯化水2.24kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，样品全部溶解后，加入活性炭7g，脱色30min，热过滤，滤液室温搅拌析晶2h，0～5℃搅拌析晶2h。过滤，反应釜用母液淋洗干净，冲洗滤饼，滤饼再用100mL冷纯化水洗涤一次，60℃鼓风干燥3h，得白色唑来膦酸结晶性粉末120.5g，收率80.7％，纯度99.8％。
试验例1唑来膦酸的有关物质、纯度检测
液相条件：
水相：称四丁基磷酸二氢铵0.68g，磷酸氢二钾2.32g，EDTA0.41g，加水至1000mL，并用磷酸调pH值7.0；
流动相：水相：乙腈＝93：7；
C18柱：柱温40度，检测波长215nm，流速1.0ml/min，进样量20μl。
按照上述方法，检测实施例1～4及对照例1～2制备的唑来膦酸粗品、成品，有关物质含量和纯度的检测结果如下。
表1唑来膦酸有关物质、纯度检测结果(％)
可见，与采用溶剂法(如对照例1～2)制备唑来膦酸相比，本发明(如实施例1～4)制备的唑来膦酸粗品、成品中有关物质含量均明显降低，而且粗品的纯度明显提高(实施例1～4的粗品纯度与对照例1～2的成品纯度相当)。
试验例2唑来膦酸残留溶剂的检测
气相测定法：取本品适量，精密称定约1.0g，加入DMF超声使其完全溶解， 作为供试品溶液；精密称取乙醇、环丁砜、氯苯适量，加DMF稀释制成每1ml中含乙醇0.5μg、含环丁砜0.1μg、含氯苯0.1μg的溶液，作为对照溶液。精密量取上述两种溶液各1μl分别注入气相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如有乙醇、环丁砜、氯苯的峰，峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。
色谱条件：
仪器：Agilent Technologies 7820A GC System；
色谱柱：固定液为聚乙二醇毛细管柱(PEG-20M：60m*300um*0.25um)；
柱温：起始温度60℃，保持60min，以40℃/min的速率升至200℃，保持10min；
进样口温度：220℃；检测器温度：260℃；
流速：5ml/min；分流比：2:1；
进样量：1μl。
按照上述方法，检测实施例1～4及对照例1～2制备的唑来膦酸成品，残留溶剂检测结果如下。
表2唑来膦酸成品残留溶剂检测结果(ppm)
注：“--”表示未检出。
可见，与采用溶剂法(如对照例1～2)制备唑来膦酸相比，本发明(如实施例1～4)制备的唑来膦酸成品中的乙醇残留量基本相当，且未检出环丁砜、氯苯。

Claims (13)

1.一种唑来膦酸的合成工艺，其以咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷三种原料进行反应制备唑来膦酸，所述反应的过程中不使用反应溶剂。
2.根据权利要求1所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的反应溶剂是惰性溶剂。
3.根据权利要求2所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的惰性溶剂是环丁砜。
4.根据权利要求1所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的亚磷酸与三氯化磷或三氯氧磷的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的亚磷酸、咪唑-1-乙酸的摩尔比为2.5:1～4.0:1。
6.根据权利要求1～5任一所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的咪唑-1-乙酸、亚磷酸及三氯化磷或三氯氧磷三种原料在40～80℃条件下反应2～6小时，加盐酸溶液或纯化水进行水解反应后，过滤，将滤液在水溶性有机溶剂中结晶，得唑来膦酸粗品。
7.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述盐酸溶液的浓度为6～9mol/L。
8.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述水解反应的温度为70～100℃，所述盐酸溶液或纯化水与咪唑-1-乙酸的体积质量比为5:1～10:1，水解时间为3～6小时。
9.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的水溶性有机溶剂与咪唑-1-乙酸的体积质量比为30:1～40:1。
10.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇之一或其混合物。
11.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的水溶性有机溶剂为无水乙醇。
12.根据权利要求6所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述的唑来膦酸粗品用纯化水进行重结晶，得唑来膦酸成品。
13.根据权利要求12所述的唑来膦酸的合成工艺，其中所述纯化水的用量为唑来膦酸粗品重量的16～20倍。
CN201611114482.9A 2016-12-07 2016-12-07 一种唑来膦酸的合成工艺 Pending CN106699809A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611114482.9A CN106699809A (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种唑来膦酸的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611114482.9A CN106699809A (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种唑来膦酸的合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106699809A true CN106699809A (zh) 2017-05-24

Family

ID=58936159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611114482.9A Pending CN106699809A (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种唑来膦酸的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106699809A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574113A (zh) * 2019-09-28 2021-03-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑来膦酸中间体化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063779A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Lyogen Limited A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof
WO2007069049A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Wockhardt Ltd Processes for the preparation of pure zoledronic acid
CN101443341A (zh) * 2006-03-21 2009-05-27 雅宝公司 制造二膦酸的方法
WO2010050830A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Zakłady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-1-yl)- ethylidene]bisphosphonic acid
CN102276650A (zh) * 2011-06-22 2011-12-14 苏州莱克施德药业有限公司 一种唑来膦酸的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063779A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Lyogen Limited A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof
WO2007069049A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Wockhardt Ltd Processes for the preparation of pure zoledronic acid
CN101443341A (zh) * 2006-03-21 2009-05-27 雅宝公司 制造二膦酸的方法
WO2010050830A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Zakłady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-1-yl)- ethylidene]bisphosphonic acid
CN102276650A (zh) * 2011-06-22 2011-12-14 苏州莱克施德药业有限公司 一种唑来膦酸的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574113A (zh) * 2019-09-28 2021-03-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑来膦酸中间体化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2553968T3 (es) Moduladores del receptor NMDA y sus usos
EP2743259B1 (en) Method for purifying (s)-oxiracetam
CN106632383B (zh) 莪术醇衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN107266323A (zh) 一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法
CN102816085B (zh) 碘海醇杂质的制备方法
CN108947949B (zh) 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN106366036B (zh) 6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐及其合成工艺
CN105693605B (zh) 一种光学纯(r)/(s)‑氯喹的不对称合成方法
CN107089913A (zh) 一种2‑取代的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途
CN106699809A (zh) 一种唑来膦酸的合成工艺
CN107698576A (zh) 一种高纯度盐酸阿罗洛尔的制备工艺
CN106317033B (zh) 一种水飞蓟宾23-取代衍生物及其注射剂的制备方法和用途
CN101857613A (zh) 一枝蒿酮酸糖酯类衍生物及其制备方法和用途
RU2701728C2 (ru) Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение
CN106554339A (zh) 一种异黄酮衍生物及其制备方法和用途
CN106905236B (zh) 布南色林及其制备方法
CN108530360A (zh) 一种安全性更高的塞来昔布药物组合物
CN109053479A (zh) 一种季胺内盐的合成方法
CN103739635B (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法
CN102558189B (zh) 溴甲纳曲酮的精制方法
CN104163769B (zh) 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法
CN104744512B (zh) 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺
CN106883282B (zh) 救必应酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN107043385A (zh) 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN104177271A (zh) 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 051500 Haixing Road, Zhaoxian County Industrial Park, Shijiazhuang, Hebei

Applicant after: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 053411 Hengshui City, Hebei, Wuyi County, Qing Liang store town

Applicant before: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170524