KR20160070133A - RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제 - Google Patents

RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제 Download PDF

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켄트 바르베이
제임스 피. 에드워즈
케빈 디. 크로이터
데이비드 에이. 쿠머
우마 마하루프
레이첼 니시무라
모드 어반스키
하리하란 벤케이트산
아이후아 왕
로날드 엘. 올린
크레이그 알. 우즈
앤 푸리에
지아후 슈
맥스웰 디. 커밍스
크리스티 에이. 레오나르드
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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    • Y10S514/825—
    • Y10S514/863—

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure pct00091
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 명세서에서 정의된다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORδt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제{Alkyl Linked Quinolinyl modulators of RORyt}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 퀴놀린 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t(RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체 및 Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T의 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며(Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 27: 485-517.), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다(Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염(CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타났다 (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006) "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다(Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인, IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환(IBD)에 대하여 내성을 나타낸다(Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). 이러한 조사결과와 일치하게도, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다(Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전(pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다(Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). 게다가, 인간 유전학적 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증(MS), 류머티스성 관절염(RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다(Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙(ustekinumab)(스텔라라(Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자(18세 이상)의 치료에 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 다만 IL-23을 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며(Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), 추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 만성 건선 환자에서 고 레벨의 효능을 갖는 것으로 입증된 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체로서 이러한 가설을 강하게 지지한다(Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서의 임상적으로 관련된 반응을 입증하였다(Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서, R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬 (C(O)CH3 포함), C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(C(1-4)알킬)2 (N(CH3)2 포함), -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬(CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 C(1-3)알킬, C(O)C(1-2)알킬OH, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬(사이클로프로필 포함) 또는 알키닐이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2C(1-2)알킬, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, CF3, COOH, NHC(O)C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)C(O)C(1-2)알킬, NHSO2C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)SO2C(1-2)알킬, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, OH, -CN, OCF3, OCHF2, C(O)NH2, OC(1-4)알킬 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 알키닐은 C(1-3)알킬로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 (N(CH3)2 포함), 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 될 수 없고;
R6는 피리딜, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 페닐이고, 이들 모두는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, -CN, C(1-4)알킬 (CH3 포함), OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2H, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)알킬, SON(CH3)2, SO2N(C(1-2)알킬)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나; R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 이들의 상기 피리미디닐 부분, 이들의 상기 피리다질 부분 또는 이들의 상기 피라지닐 부분은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 이들의 상기 페닐 부분 또는 이들의 상기 피리딜 부분은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되거나; R6는 -CH2R6'이고, 여기서 R6'는 피리딜, 페닐, 벤조티오페닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐이고; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 또는 페닐은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬(OCH3 포함), N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 , CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2 포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00002
이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (OC(1-2)알킬 포함)이고;
A2는 H, C(1-4)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), C(1-4)알킬OC(1-4)알킬(CH2CH2OCH3 포함), C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬(OCH3 포함)이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
R8은 H, C(1-3)알킬(CH3 포함), OC(1-3)알킬(OCH3 포함), CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00004
화학식 I
상기 식에서, R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬 (C(O)CH3 포함), C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(C(1-4)알킬)2 (N(CH3)2 포함), -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬 (CH3 포함), SCH3, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함), CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬(CH3 포함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 C(1-3)알킬, C(O)C(1-2)알킬OH, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬(사이클로프로필 포함) 또는 알키닐이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2C(1-2)알킬, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, CF3, COOH, NHC(O)C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)C(O)C(1-2)알킬, NHSO2C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)SO2C(1-2)알킬, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, OH, -CN, OCF3, OCHF2, C(O)NH2, OC(1-4)알킬 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 알키닐은 C(1-3)알킬로 임의로 치환되며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬(OCH3 포함), OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2(N(CH3)2 포함), 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 될 수 없고;
R6는 피리딜, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 페닐이며, 이들 모두는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, -CN, C(1-4)알킬 (CH3 포함), OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2H, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)알킬, SON(CH3)2, SO2N(C(1-2)알킬)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나; R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이고; 여기서, 이들의 상기 피리미디닐 부분, 이들의 상기 피리다질 부분 또는 이들의 상기 피라지닐 부분은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되며; 이들의 상기 페닐 부분 또는 이들의 상기 피리딜 부분은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되거나; R6는 -CH2R6'이고, 여기서 R6'는 피리딜, 페닐, 벤조티오페닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐이며; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 상기 피리딜 또는 페닐은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬 (OCH3 포함), N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되고;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2 (CH2NA1A2 포함), CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
Figure pct00005
이며; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬(OC(1-2)알킬 포함)이며;
A2는 H, C(1-4)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), C(1-4)알킬OC(1-4)알킬 (CH2CH2OCH3 포함), C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬 (OCH3 포함)이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이며;
Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이고;
R8은 H, C(1-3)알킬(CH3 포함), OC(1-3)알킬(OCH3포함), CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이며;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 C(1-6)알킬 (CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 및 CH2CH2CH2CH3 포함), 사이클로프로필 또는 알키닐이며;
R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬((OCH3) 포함), OH, C(1-4)알킬 (CH3 포함), N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2 (N(CH3)2 포함), 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 될 수 없고;
R6는 피리딜 또는 페닐이며, 이들 중 어느 하나는 Cl, F, CF3, SO2CH3, -CN 또는 OCF3로 임의로 치환되거나; R6 는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜 또는 -N(CO2C(CH3)3)피리딜이고, 여기서 이들의 상기 페닐 부분 또는 이들의 상기 피리딜 부분은 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되거나; R6는 -CH2R6'이며, 여기서 R6'는 피리딜, 페닐, 벤조티오페닐 또는 티오페닐이고; 상기 피리딜 또는 페닐은 OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬 (OC(1-2)알킬 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일이고; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐, 또는
Figure pct00007
이며, 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3기로 임의로 치환될 수 있고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함)이며;
A2는 H, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), C(1-4)알킬OC(1-4)알킬 (CH2CH2OCH3 포함), C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이며;
Rb는 CH3 또는 페닐이고;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이며;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 아제티디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 페닐, 아이속사졸릴 또는 옥사졸릴이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 또는 N(CH3)2로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 C(1-6)알킬 (CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 및 CH2CH2CH2CH3 포함), 사이클로프로필 또는 알키닐이며;
R3는 OH이고;
R4는 H이며;
R5는 Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3, N(CH3)2, 아제티딘-1-일 또는 OCH3이고;
R6는 피리딜 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 Cl, F, CF3, SO2CH3 또는 OCF3로 임의로 치환되거나; R6는 -O-페닐이고, 여기서 상기 -O-페닐은 Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되거나; R6는 -CH2R6'이며, 여기서 R6'는 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 상기 피리딜 또는 페닐은 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CF3, OCH3, SO2CH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
R7은 Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-2)알킬 (OCH3 포함) 또는 NA1A2이고;
A1은 C(1-2)알킬이며;
A2는 C(1-2)알킬, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
Ra는 OH, OCH3, F이며;
R8은 H이고;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1은 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, 1-메틸-이미다졸-5-일, 1,2-다이메틸-이미다졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2,4-다이메틸-옥사졸-5-일, 3-메틸-아이속사졸-5-일, 2,4-다이메틸-티아졸-5-일, 2,6-다이메틸-피리드-3-일이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, 알키닐 또는 사이클로프로필이며;
R3는 OH이고;
R4는 H이며;
R5는 Cl이고;
R6는 페닐이거나; R6는 -CH2R6 '이며, 여기서 R6'는 페닐이고; 여기서, 상기 페닐은 SO2CH3 또는 CF3로 임의로 치환되며;
R7은 Cl 또는 OCH3이고;
R8은 H이며;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 한 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 포도상구균감염증 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a-b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00013
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨2에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메커니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여되는 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강(buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에 관한 화학식 I로 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게는, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
일부의 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전에 의해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Å 옹스트롬
Ac 아세틸
Ac2O 무수 아세트산
Ar 아릴
Boc tert-부틸옥시 카르보닐
BHT 부틸화 하이드록시톨루엔
Bn 벤질
br 브로드
Bu 부틸
n-BuLi n-부틸 리튬
d 이중선
dba 다이벤질리덴아세톤
DCM 다이클로로메탄
데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DMA 다이메틸아세트아미드
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
dppf (다이페닐포스피노)페로센
이튼 시약(Eaton's Reagent) 메탄설폰산 중의 7.7 wt%오산화인 용액
EDCI N-(3-다이메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
Et 에틸
Et2O 다이에틸 에테르
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에틸 알코올
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
㎐ 헤르츠
i-PrOH 아이소프로필 알코올
KHMDS 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
m 다중선
M 몰 농도(몰/리터)
멜드럼산(Meldrum's acid) 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
MeOH 메탄올
㎒ 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
MTBE 메틸 삼차 부틸 에테르
MS 질량 분석
m/z 질량 대 전하 비
nm 나노미터
NaOiPr 나트륨 아이소프로폭사이드
NMR 핵자기 공명
Ph 페닐
PPA 폴리인산
ppm 백만분율
Pr 프로필
q 사중선
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
s 단일선
t 삼중선
TEA 트라이에틸아민
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UV 자외선
X-Phos 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
반응 도식 1은 R6가 본 발명의 상세한 설명에서 기재된 바와 같이, Ar, -CH2Ar, -OAr 또는 NA5Ar이고, 여기서 Ar이 페닐 고리 또는 헤테로아릴 고리이고, A5는 H 또는 알킬인 화학식 IV의 6-브로모 또는 6-요오도-퀴놀린을 제조하는 데 사용되는 방법을 설명한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 6-할로아닐린 II는 80 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인 중에서 치환된 말론산 III와 축합하여, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R6는 Ar 또는 CH2Ar이고, R5 및 R7은 Cl이다)를 얻을 수 있다. R6가 CH2Ar인 2-치환된 말론산 III는 상업적 공급원을 통해 입수되거나, 문헌[D. B. Ramachary et al. (Tetrahedron Letters 47 (2006) 651-656)]에 기재된 바와 같이 벤즈알데히드를 멜드럼산 또는 다이알킬 말로네이트에 첨가한 다음에, 마이크로파 조건 하에서의 염기 수용액 가수분해에 의해 또는 100 내지 115℃의 온도로 가열함으로써, 또는 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수중에서의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다. 경로 2는 당업자가 치환된 산염화물 V(X = Cl)로 4-할로아닐린 I의 아실화로부터 유도되거나, 적절한 커플링제, 예컨대 EDCI 또는 HATU, 및 염기, 예컨대 Et3N의 존재 하에서 치환된 카르복실산 V(X = OH)과의 커플링에 의해 아미드 VI(R6는 Ar, CH2Ar, OAr 또는 NA5Ar이고, A5는 H 또는 알킬이다)의 고리화에 의해 화학식 IV의 6-할로퀴놀린을 생성할 수 있는 방법을 예시한다. 산염화물 V는 상업적 공급원을 통해 입수될 수 있거나, 당업자에게 공지된 절차에 의해 대응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 이어서 아미드는 국제 특허 출원 공개 제WO2007014940호에 기재된 바와 같이, 빌스마이어-해크(Vilsmeier-Haack) 조건(POCl3/DMF) 하에서 원위치(in-situ) 포르밀화에 이어서, 가열하여 고리화를 촉진시켜 고리화되어 2-클로로퀴놀린 IV(여기서, R5는 H이고, R7은 Cl이다)를 얻을 수 있다. 경로 3은 상술한 커플링제를 사용하여 산염화물 V(X = Cl) 또는 치환된 산 V(X = OH)로 메틸 2-아미노벤조에이트 VII을 아실화하여 아미드 중간체를 생성하고, 추가로 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리하여, 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII(여기서, R6는 Ar, CH2Ar, OAr 또는 NA5Ar이고, A5는 H 또는 알킬이다)을 얻을 수 있음을 설명한다. 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII의 2,4-다이클로로퀴놀린 IV로의 전환은 환류 옥시염화인 중에서 행해질 수 있다.
경로 4는 당업자가 에탄올 중에서 아닐린 II와 알데히드 IX의 축합에 의해 화학식 X의 화합물을 형성하여, 추가로 고온에서 폴리인산으로 고리화된 다음에, 상술한 옥시염화인으로 처리하여 6-할로퀴놀리논 IV(여기서, R6는 Ar이고, R5는 Cl이며, R7은 H이다)를 얻을 수 있는 화학식 IV의 6-할로퀴놀린을 생성할 수 있는 방법을 설명한다. 경로 5에 예시된 바와 같이, 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 XI은 문헌[W.T. Gao, et al. (Synthetic Communications 2010, 40, 732)]에 기재된 바와 같이, 쉽게 이용가능한 6-브로모 또는 6-요오도아닐린을 멜드럼산과 축합한 다음에, 이어서 이튼 시약 또는 PPA의 존재 하에서 가열하여 제조될 수 있다. 한츠슈(Hantzsch) 에스테르, 예컨대 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트의 존재 하에 에탄올 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 화학식 ArCHO의 치환된 알데히드와 축합에 의해, 치환된 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII(여기서, R6는 CH2Ar이다)을 얻을 수 있다. 용매, 예컨대 아세토니트릴을 사용하거나 사용하지 않고서 80 내지120℃의 온도에서 옥시염화인의 존재 하에서의 퀴놀린 VIII의 후속 가열에 의해, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5 및 R7은 Cl이다)를 얻을 수 있다.
[반응 도식 I]
Figure pct00014
경로 6에서, 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 XI은 상술한 옥시염화인을 사용하여 다이클로로퀴놀린 XIII으로 변환될 수 있다. 낮은 온도, 예컨대 -78℃ 내지 0℃에서, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아민에 의한 C3-위치의 탈양성자화, 이어서 벤질 할라이드 시약 XIV의 첨가로 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R6는 CH2Ar이고, R5 및 R7은 Cl이다)를 얻을 수 있다.
[반응 도식 1 계속]
Figure pct00015
화학식 IV(여기서, R7은 알킬이다)의 화합물은 경로 7에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XV의 중간체는 수소화나트륨과 같은 염기에 의한 β-케토 에스테르, 예컨대 에틸 3-옥소부타노에이트 또는 에틸 3-옥소펜타노에이트의 탈양성자화, 이어서 치환된 알킬 할라이드에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XV의 중간체는 또한 용매, 예컨대 벤젠 중에서 피페리딘 및 아세트산의 존재 하에 β-케토 에스테르, 예컨대 에틸 3-옥소부타노에이트 또는 에틸 3-옥소펜타노에이트와 알데히드의 축합, 이어서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 팔라듐 촉매 수소화에 의해 제조될 수 있다. 산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산(PTSA)의 존재 하에 환류 톨루엔 중에서의 4-할로아닐린 II와의 축합과 물의 동시 제거에 이어서, 고온에서의 분자내 고리화에 의해 4-하이드록시 퀴놀린 XVI(여기서, R7은 알킬이다)이 얻어진다. 이어서 하이드록실기는 옥시염화인을 사용하여 아세토니트릴 중에서 가열하여 클로로로 전환되어, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5는 Cl이고, R7은 알킬이다)를 얻을 수 있다.
6-할로퀴놀린 IV(여기서, R6는 NA5Ar이고, 여기서 Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, A5는 H, 알킬, CO2알킬 또는 CO알킬이다)를 제조하기 위해 이용될 수 있는 대안적인 경로는 반응 도식 2에 나타낸다. 4-하이드록시퀴놀리논 XI은 (다이아세톡시요오도)벤젠 및 트라이플루오로메탄설폰산으로 처리되어, 4-하이드록시퀴놀리논 페닐요오도늄트라이플루오로메탄 설포네이트 XVII을 얻을 수 있다(Org. React. 2001, 57, 327). 이러한 중간체는 문헌[Monatsh. Chem. 1984, 115 (2), 231]에 기재된 바와 같이 일차 또는 이차 아릴아민으로 처리되어, 4-하이드록시퀴놀리논 VIII(여기서, R6는 NA5Ar이고, A5는 H 또는 알킬이다)을 얻을 수 있다. 상술한 옥시염화인 중에서 후속 가열하여 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5 및 R7은 클로로이다)를 얻을 수 있다. 화학식 IV의 퀴놀린(여기서, A5는 H이다)은 알킬 할라이드 또는 알킬 산염화물로 N-알킬화 또는 아실화에 의해 추가로 작용화되어 아미드 IV(R6는 NA5Ar이고, A5는 알킬 또는 CO알킬이다)를 생성할 수 있다. 화학식 IV의 퀴놀린(여기서, A5는 H이다)은 또한 극성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 다이알킬 다이카르보네이트, 예컨대 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 및 DMAP로 처리되어 카르바메이트 IV(R6는 NA5Ar이고, A5는 CO2 t-부틸이다)를 생성할 수 있다.
[반응 도식 2]
Figure pct00016
반응 도식 3은 당업자가 화학식 IV의 6-할로퀴놀린(여기서, CF3 또는 OCHF2기는 퀴놀린 고리의 2 또는 4에, 또는 2와 4 위치에 도입된다)을 생성할 수 있는 방법을 예시한다. 경로 1에서 예증된 바와 같이, 고온에서 이튼 시약 중에 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온 XIX으로 2-아미노벤조산 XVIII의 고리화에 의해, 4-하이드록시-2-트라이플루오로메틸퀴놀린 XX를 생성할 수 있고, 이는 100 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인 중에서 가열 시에 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5는 Cl이고, R7은 CF3이다)를 얻을 수 있다. 퀴놀린 IV(여기서, R5 및 R7은 CF3이다)는 경로 2에 예시된 반응 시퀀스에 의해 생성될 수 있다. 1-브로모-4-플루오로벤젠 XXI을 -78 내지 -40℃의 온도에서 염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리, 이어서 에틸 트라이플루오로아세테이트를 첨가하여 2-플루오로페닐-2,2,2-트라이플루오로에탄온 XXII를 얻을 수 있다. 이어서 아닐린 XXIII는 나트륨 아자이드에 의한 불화물 치환 반응, 이어서 염화주석(II) 이수화물을 사용한 환원 반응에 의해 제조될 수 있다. 고온에서 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO에서 트라이부틸아민의 존재 하에 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온 XIX을 이용한 아닐린 XXIII의 고리화에 의해 브로모퀴놀린 IV(여기서, R5 및 R7은 CF3이다)를 얻을 수 있다. 이어서 화학식 IV의 6-브로모에서 6-요오도퀴놀린으로의 전환은 마이크로파 조건 하에서의 고온에서 극성 용매, 예컨대 t-BuOH 중에서의 NaI, CuI 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민으로 행해질 수 있다.
염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에, 산염화물 또는 카르복실산 및 커플링제, 예컨대 EDCI로 아닐린 XXIII의 아실화에 의해, 직접적으로 고리화 4-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 XXIV을 생성할 수 있다. 다이아이소프로필에틸아민을 사용하거나 사용하지 않고 옥시염화인과 함께 가열하여, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5는 CF3이고, R7은 Cl이다)를 생성한다(경로 3). 경로 4는 당업자가 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF에서 2-클로로-2,2-다이플로오로아세테이트와 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리함으로써, 화학식 IV(여기서, R5는 다이플루오로메톡시이고, R7은 하이드록실이다)의 화합물 및 화학식 IV(여기서, R5 및 R7은 다이플루오로메톡시이다)의 화합물을 생성할 수 있는 방법을 설명한다. 이어서 6-할로퀴놀린-2-온 IV(R5는 OCHF2 이고, R7은 OH이다)는 상술한 옥시염화인으로 처리되어, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5는 다이플루오로메톡시이고, R7은 Cl이다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 3]
Figure pct00017
반응 도식 4는 6-할로퀴놀린 중간체 VI(여기서, R6는 NA5Ar 또는 OAr이고, R7은 수소이다)의 제조에 대한 대안적인 방법을 예시한다. 아닐린 II는 원위치에서 생성된 메톡시메틸렌 멜드럼산과 반응하여 에나민 XXV를 생성하여, 비극성 고비점 용매, 예컨대 다이페닐 에테르에서 250 내지 300℃의 범위로 가열하여 고리화시켜, 4-하이드록시퀴놀린 XXVI를 얻을 수 있다(Madrid, P. B. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015). 4-하이드록시퀴놀린 XXVI는 산성 용매, 예컨대 프로피온산 중에서 질산과 함께 가열하여 3-위치에서 니트로화되어, 3-니트로-4-하이드록시퀴놀린 XXVII을 얻을 수 있다(경로 1). 이러한 중간체를 POCl3와 함께 가열하고, 예를 들어 염화주석(II) 이수화물을 사용하여 니트로기를 환원시켜, 3-아미노-4-클로로퀴놀린 XXVIII을 생성한다. N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화는 삼차 아민 염기의 존재 하에, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 및 구리염, 예컨대 Cu(OAc)2를 사용하여 달성될 수 있다. 얻어진 이차 아민을 알킬 할라이드 또는 알킬 산염화물 및 염기를 사용하여 N-알킬화 또는 아실화에 의해 추가로 변화시켜, 화학식 IV(여기서, R5는 Cl이고, R7은 H이며, R6는 NA5Ar이고, A5는 알킬 또는 CO알킬이다)의 6-할로퀴놀린을 얻을 수 있다. 대안적으로, 4-하이드록시퀴놀린 XXVI는 아세트산 중에서 N-브로모석신이미드와 함께 가열하여 3-위치에서 브롬화되어, 3-브로모-4-하이드록시퀴놀린 XXIX을 얻을 수 있다(경로 2). 3-브로모 치환기의 치환은 문헌[Collini, M.D. et al., US 20050131014]에서 기술한 바와 같이, 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 구리 분말 및 브롬화구리 (I)의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 칼륨 페녹사이드 염과 함께 가열하여 달성될 수 있다. 얻어진 4-하이드록시퀴놀린 XXX는 POCl3 중에서 가열하여, 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5는 Cl이고, R7은 H이며, R6는 OAr이다)를 얻을 수 있다.
[반응 도식 4]
Figure pct00018
반응 도식 5는 6-할로퀴놀린 IV의 2-Cl을 산소 또는 질소 친핵체로 치환하기 위해 이용되는 방법을 제공한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 2-Cl와 나트륨 알콕사이드의 치환 반응은 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 중에서, 또는 고온에서, 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 행하여(Alan Osborne et al. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 (1993) 181-184 and J. Chem Research (S), 2002, 4), 치환된 퀴놀린 IV(여기서, R7은 O알킬이다)를 얻을 수 있다. 마찬가지로, R7이 NA1A2인 화학식 IV의 6-할로퀴놀린은 당업계에서 공지된 표준 방법을 이용하여 2-Cl 기와 치환된 아민의 치환 반응에 의해 얻을 수 있다(경로 2).
[반응 도식 5]
Figure pct00019
반응 도식 6은 상업적 공급원을 통해 입수할 수 없는 화학식 XXXII의 알데히드와 화학식 XXXV의 바인렙(Weinreb) 아미드의 합성을 나타낸다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 XXXI은 각각, n-BuLi 또는 마그네슘 시약을 사용하여 대응하는 오르가노리튬 또는 오르가노마그네슘 시약으로 변환되고, 이어서 다이메틸포름아미드로 트랩되어 알데히드 XXXII를 얻는다. 대안적으로, 경로 2에 나타낸 바와 같이, 산성 양성자를 갖는 헤테로아릴 고리 XXXIII는 n-BuLi로 탈양성자화되고 다이메틸포름아미드로 트랩되어 알데히드 XXXII를 얻을 수 있다. 치환된 카르복실산 XXXIV는 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI의 존재 하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리되어 바인렙 아미드 XXXV를 얻을 수 있다(경로 3). 상업적 공급원을 통해 입수될 수 있거나, 대응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있는 산염화물 XXXVI는 또한 당업계에서 공지된 절차를 사용하여 바인렙 아미드 XXXV로 전환될 수 있다(경로 4).
[반응 도식 6]
Figure pct00020
반응 도식 7은 케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R1은 본 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같이 아릴, 헤테로아릴, 피페리디닐 또는 아제티디닐이다)의 합성 경로를 예시한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 0 내지 -78℃의 온도에서 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV를 n-BuLi로 처리한 다음에, 시판용이거나 제조된 알데히드 XXXII(반응 도식 6)를 첨가하여, 화학식 XXXVII의 이차 알코올을 얻을 수 있다. 케토퀴놀린 XXXVIII으로의 산화는 고온에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 데스-마틴 페리오디난 또는 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서 MnO2로 달성될 수 있다. 대안적으로, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV는 -78℃에서 n-BuLi로 처리된 다음에, DMF로 켄칭되어, 퀴놀린 카르복스알데히드 XXXIX을 얻을 수 있다(경로 2). 이어서 케토퀴놀린 XXXVIII은 그리냐르 또는 리튬 시약XL, 예컨대 R1MgX 또는 R1Li(여기서, X는 Br 또는 Cl임)를 퀴놀린 알데히드 XXXIX에 첨가한 다음에, MnO2로 산화에 의한 2 단계 과정으로 얻어질 수 있다(경로 2). 6-할로퀴놀린 IV는 또한 상술한 바와 같이 n-부틸리튬으로 처리하여 리튬 치환(lithiation)되고, 이어서 바인렙 아미드 XXXV로 처리되어, 케토퀴놀린 XXXVIII을 얻을 수 있다. 2-위치의 염소의 전환은 상술한 바와 같이(반응 도식 5) 달성되어, 케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬 또는 NA1A2이다)을 얻을 수 있다(경로 3).
[반응 도식 7]
Figure pct00021
반응 도식 8은 화학식 XXXVIII의 케토퀴놀린의 대안적인 합성을 설명한다. 출발 물질인 4-니트로 벤조산은 N,O-다이메틸하이드록삼산 유도체 XLI으로 전환될 수 있으며, 이는 이어서 오르가노리튬 또는 오르가노마그네슘 시약(상술한 바와 같이 원위치에서 제조됨)으로 처리하여 화학식 XLII의 4-니트로페닐케톤을 얻을 수 있다. 이어서 니트로기를 당업계에서 익히 공지된 표준 조건 하에서 시약, 예를 들어 염화주석(II)으로 환원시켜 케토아닐린 XLIII을 얻을 수 있다. 케토아닐린 XLIII는 상술한 바와 같이(반응 도식 1) 말론산 V 및 옥시염화인과 축합하여, 6-케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R5 및 R7은 Cl이다)을 생성할 수 있다. 2-위치의 염소의 전환은 상술한 바와 같이(반응 도식 5) 달성되어, 케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬 또는 NA1A2이다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 8]
Figure pct00022
반응 도식 9는 화학식 I(여기서, R2는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 알키닐이고, R3는 OH이다)의 삼차 알코올의 생성을 위해 R2를 도입하는 데 사용되는 방법을 예시한다. 경로 1에 나타낸 바와 같이, 상업적 공급원을 통해 입수되거나 당업자에게 익히 공지된 표준 절차를 이용하여 대응하는 브로마이드 또는 할라이드 및 마그네슘으로부터 제조된 화학식 XLIV의 그리냐르 시약 R2MgX(X = Br 또는 I임)를 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다)에 첨가하여 화학식 I(여기서, R2는 알킬, 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3는 OH이다)의 화합물을 얻을 수 있다.유사하게, R2Li와 같은 오르가노리튬 시약을 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 케토퀴놀린 XXXVIII(여기서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다)에 첨가하여, 화학식 I(여기서, R2는 알킬이고, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다(경로 2). 케토퀴놀린 XXXVIII은 또한 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 보호된 알키닐 리튬, 예컨대 TMS-리튬아세틸라이드로 처리된 다음에, 극성 알코올 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기, 예컨대 KOH로 탈보호되어, 화학식 I(여기서, R2는 아세틸렌이고, R3는 OH이다)의 화합물을 얻을 수 있다(경로 3).
[반응 도식 9]
Figure pct00023
반응 도식 10은 화학식 XLV의 케톤을 제조하는 데 이용될 수 있는 경로를 제공한다. 본 발명의 상세한 설명에서 기재된 바와 같이, R1이 아릴, 헤테로아릴, 피페리디닐 또는 아제티디닐이고, R2가 알킬 또는 사이클로알킬인 케톤 XLV는 경로 1에 나타낸 바와 같이 리튬 또는 그리냐르 시약을 첨가하여 시판용 또는 제조된 알데히드 XXXII(반응 도식 6)로부터 제조될 수 있다. 경로 2에 나타낸 바와 같이, 바인렙 아미드 XXXV는 또한 리튬 또는 그리냐르(XLIV) 시약으로 처리되어, 화학식 XLV의 케톤을 얻을 수 있다.
[반응 도식 10]
Figure pct00024
반응 도식 11은 6-할로퀴놀린 IV로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 이용되는 방법을 예시한다. -78 내지 60℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 n-부틸리튬으로 처리한 다음에, 케톤 XLV를 첨가하여, 화학식 I(여기서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 아제티디닐 또는 피페리디닐이고, R2는 알킬 또는 사이클로알킬이며, R3는 OH이다)의 화합물을 얻을 수 있다. N-BOC 보호된 아제티디닐 또는 피페리디닐을 포함하는 화학식 I의 화합물은 당업계에서 공지된 표준 절차를 이용하여 산성 조건 하에 탈보호된 다음에, 무수물 또는 아실화제, 예컨대 아세틸클로라이드로 처리하거나 설포닐클로라이드로 처리하여 질소에 추가로 작용화되어 화학식 I(여기서, R1은 질소에 COC(1-4)알킬 또는 SO2CH3로 임의로 치환되는 아제티디닐 또는 피페리디닐이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 11]
Figure pct00025
반응 도식 12는 화학식 I(여기서, R5 또는 R7, 또는 R5 및 R7 위치의 염소가 질소, 산소, 황 또는 알킬기로 치환된다)의 화합물을 합성하는 데 이용되는 방법을 예시한다. 경로 1 및 4에서, 화학식 I(R5 및 R7은 Cl이다)의 2,4-다이클로로퀴놀린과, 고온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF 중에서의 NaO(알킬), 또는 NaS(알킬), 예컨대 NaOMe, NaSMe, NaOEt 또는 NaO i Pr, 또는 (상술한 바와 같이) 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의 치환된 하이드록시 시약, 예컨대 2-메톡시에탄올의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I(여기서, R5는 Cl이고, R7은 O(알킬), O(CH2)2OCH3 또는 S(알킬)이다)의 화합물 및 화학식 I(여기서, R5 및 R7은 O(알킬) 또는 S(알킬)이다)의 화합물을 얻는다. 마찬가지로, 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 Et2NCHO, 또는 DMF 중에서의 화학식 I(R5 및 R7은 Cl이다)의 2,4-다이클로로퀴놀린과 일차 또는 이차 알킬 아민, 헤테로사이클릭 아민 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I(여기서, R5는 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3 또는 Cl이고, R7은 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3, NA1A2 , NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2이고, 여기서 A1 및 A2는 상기에 정의된 바와 같다)의 퀴놀린을 얻는다(경로 2). 화학식 I(R5 및 R7은 Cl이다)의 퀴놀린의 위치 2 및 4의 염소의 알킬기로의 치환은 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 Zn(알킬)2를 사용하여 행하여, 화학식 I의 2-알킬 및 2,4-다이알킬퀴놀린을 얻을 수 있다(경로 3).
[반응 도식 12]
Figure pct00026
화학식 I(여기서, R5는 Cl 또는 CN이고, R7은 CN 또는 아릴이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 13에 예시된다. 경로 1에서, 고온에서 Zn, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3및 리간드, 예컨대 dppf 또는 X-phos의 존재 하에서 Zn(CN)2에 의한 화학식 I의 2,4-다이클로로퀴놀린의 시안화에 의해, 화학식 I의 2-CN 및 2,4-다이CN 퀴놀린을 얻을 수 있다. 화학식 I의 2,4-다이클로로퀴놀린은 또한 ArB(OH)2 또는 ArB(OR)2 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 스즈키(Suzuki) 반응을 행하여, 화학식 I(여기서, R7은 페닐, 치환된 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로 아릴, 예컨대 푸란, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이다)의 화합물을 얻을 수 있다(경로 2).
[반응 도식 13]
Figure pct00027
반응 도식 14에 예시된 바와 같이, R5가 염소인 화학식 I의 화합물은 추가로 스즈키 반응 조건 하에 알킬보론산 또는 에스테르(경로 1)로 처리하거나, 나트륨 알콕사이드(경로 2)로 처리하거나, 상술한 조건을 이용하여 시안화아연(경로 3)으로 처리하여 치환되어, 화학식 I(여기서, R5는 알킬, O(알킬) 또는 CN이고, R7은 상술한 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다. 경로 4에 나타낸 바와 같이, 팔라듐 촉매 수소화는 또한 화학식 1(여기서, R5는 H이다)의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응 도식 14]
Figure pct00028
반응 도식 15는 화학식 I(여기서, R3 = OMe이다)의 화합물을 생성할 수 있는 당업자에게 공지된 방법을 설명한다. 화학식 1의 삼차 알코올은 염기, 예컨대 NaH로 처리되고, DMF 중에서 MeI로 알킬화되어 화학식 I(여기서, R3는 OMe이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 15]
Figure pct00029
화학식 I(여기서, R3는 NH2이다)의 화합물을 생성할 수 있는 합성 경로는 반응 도식 16에 예시되어 있다. 환류 THF 중에서 케톤 XLV와 2-메틸프로판-2-설핀아미드의 Ti(OEt)4 매개 축합에 의해 제조될 수 있는 케티민 XLVI를 -78℃에서 리튬 치환된 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV에 첨가할 수 있다. MeOH 중에서 HCl로 tert-부탄설피닐기를 분해하여 아민 I(여기서, R3는 NH2이다)을 유리시킬 수 있다(경로 1). 경로 2는 케토퀴놀린 XXXVIII을 케티민 XLVII으로 전환시킬 수 있는 대안적인 경로를 예시한다. 이어서 화학식 XLIV(R2MgX)의 알킬, 사이클로알킬 또는 알키닐 마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드, 또는 알킬리튬(R2Li)을 케티민 XLVII에 첨가한 다음에, 용매, 예컨대 CH3OH를 사용하여 tert-부탄설피닐기를 산성 분해하여, 화학식 I의 삼차 아민을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 I(여기서, R3는 OH이다)의 화합물은 수소화나트륨으로 처리한 다음에, 무수 아세트산 또는 염화아세틸을 첨가하고, 실온에서 24 내지 72시간에 걸쳐서 교반하여, R3가 OAc인 중간체 아세테이트를 얻을 수 있다. 이어서 아세테이트를 메탄올 중의 암모니아 용액과 배합하고, 60 내지 85℃의 온도로 가열하여, 화학식 I(여기서, R3는 NH2이다)의 화합물을 얻을 수 있다(경로 3).
[반응 도식 16]
Figure pct00030
반응 도식 17에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, R7은 CN이다)의 퀴놀린은 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 US20080188521에 기재된 바와 같이 가수분해되어, 화학식 I(여기서, R7은 CONH2이다)의 화합물을 얻을 수 있거나(경로 1), HCl과 같은 강산으로 처리하여 CN을 카르복실산 XLVIII로 전환할 수 있다(경로 2). 일단 생성된 산은 추가로 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서 적절한 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU를 사용하여 치환된 아민에 커플링되어, 화학식 I(여기서, R7은 CONA1A2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 17]
Figure pct00031
반응 도식 18에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, R3는 H이다)의 화합물은 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 화학식 I(여기서, R3는 OH이다)의 화합물을 수소화물 공급원, 예컨대 트라이에틸실란 및 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다 (국제 특허 출원 공개 제WO2009091735호).
[반응 도식 18]
Figure pct00032
화학식 I(여기서, R7은 아미노알킬아미노메틸렌 또는 아미노알콕시메틸렌이다)의 화합물의 합성은 반응 도식 19에 나타낸 바와 같이, 2-메틸퀴놀린으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 2-메틸퀴놀린의 브롬화는 국제 특허 출원 공개 제WO2010151740호에 기재된 바와 같이, 고온에서 아세트산 중에서의 N-브로모석신이미드로 행하여, 메틸브로마이드 중간체 XLIX을 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 절차를 이용한 염기성 조건 하에서 브로마이드의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I(여기서, R7은 -CH2N(H)C(2-3)알킬NA1A2 또는 -CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2(경로 1), 또는 CH2OC(2-3)알킬NA1A2(경로 2)이고, A1 및 A2는 상기에 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 19]
Figure pct00033
반응 도식 20은 화학식 1(여기서, 본 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같이 R6는 Ar이고, Ar은 페닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리이다)의 화합물의 대안적인 합성 방법을 요약한다. 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서의 벤질옥시아세틸 클로라이드에 의한 아닐린 VII의 아실화에 의해 아미드 L을 생성한다. 아미드 L은 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드를 사용하여 분자내 고리화 반응을 행하여, 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII(여기서, R6는 OBn이다)을 얻을 수 있다. 상술한 바와 같이 2,4-다이클로로퀴놀린 IV로의 전환은 옥시염화인 중에서 행해질 수 있다. 상술한 절차를 이용하여 6-할로퀴놀린 IV와 화학식 XXXII의 알데히드의 커플링에 이어서, 2 또는 4-클로로를 치환하여 화학식 LI(여기서, R1, R2, R5 및 R7은 상기에 정의된 바와 같다)의 퀴놀린을 얻는다. C-3에서 벤질옥시로 치환된 화학식 LI의 화합물을 팔라듐 촉매 수소화에 의해, 중간체 퀴놀린-3-올 LII를 얻을 수 있다. 퀴놀린-3-올 LII는 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 트라이플루오로메탄설폰산을 사용하여 대응하는 트라이플레이트 LIII로 전환될 수 있다. 트라이플레이트 LIII는 용매 혼합물, 예컨대 1,4-다이옥산/물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서의 화학식 R6B(OR)2의 유기붕소 시약과의 팔라듐 촉매 크로스 커플링에 의해, 화학식 I(여기서, R6는 상기에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응 도식 20]
Figure pct00034
화학식 I(여기서, R1, R2 또는 R6는 피리딜이거나 피리딜을 포함한다)의 화합물은 주위 온도 내지 40℃에서 염소화 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여, 화학식 I의 피리딜-N-옥사이드를 생성할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
중간체 1: 단계 a
메틸 5- 브로모 -2-(2- 페닐아세트아미도 ) 벤조에이트
Figure pct00035
4℃에서 메틸 2-아미노-5-벤조에이트(9.00 g, 39.1 mmol)와 CH2Cl2(90 mL) 중의 Et3N(7.6 mL, 54.8 mmol)의 혼합물에 2-페닐아세틸 클로라이드(7.26 g, 46.9 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 27시간 동안 교반하였다. TLC에 의하면 출발 물질인 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트의 일부가 여전히 남아있음을 나타내었다. 추가의 2-페닐아세틸 클로라이드(1.88 g, 12.2 mmol) 및 Et3N(2.2 mL, 15.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. K2CO3(수용액)를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. CH3CN(100 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여, Et2O로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 고체를 여과하여, Et2O로 세정하고, 건조시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 b
6-브로모-4-하이드록시-3-페닐퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00036
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(2-페닐아세트아미도)벤조에이트(7.71 g, 22.1 mmol, 중간체 1: 단계 a)의 용액에 헥산 중의 1.0 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(48.7 mL, 48.7 mmol)를 천천히 첨가하고, 색상은 투명한 색상에서 투명한 적색으로 변하였다. -78℃ 내지 실온에서 4시간 동안 혼합물을 교반하였고, 그 동안에 색상은 탁한 황색으로 변하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH 약 5가 될 때까지 37% HCl로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 Et2O로 세정하여, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 하룻밤 동안 정치시킨 후에, 여과액으로부터 추가의 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 Et2O로 세정하고, 공기 건조시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린
Figure pct00037
포스포릴 트라이클로라이드(51 mL, 547 mmol) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-페닐퀴놀린-2(1H)-온(8.50 g, 26.9 mmol, 중간체 1: 단계 b)의 용액을 107℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. POCl3를 진공 하에서 증발시킨 후에, 4℃에서 진한 NH4OH(수용액)를 pH 9가 될 때까지 적가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하여, 50℃ 에서 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00038
-78℃에서 질소 하에 THF(8 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린(290.5 mg, 0.823 mmol, 중간체 1: 단계 c)과 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(90.6 mg, 0.823 mmol)의 탁한 혼합물에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.643 mL, 1.03 mmol)를 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 15분 동안 가온시켜, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-6% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00039
산화 망간(IV)(1.17 g, 13.4 mmol)을 1,4-다이옥산(15 mL) 중에 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(1.03 g, 2.68 mmol, 중간체 2: 단계 a)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 검은 현탁액을 환류 냉각기에 넣고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1-3% MeOH-DCM, 제1 컬럼; 10-25% 아세톤-EtOAc, 제2 컬럼)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄올
Figure pct00040
-78℃에서 THF(5 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린(363 mg, 1.03 mmol, 중간체 1: 단계 c)과 3-메틸아이속사졸-5-카르발데히드(149 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.707 mL, 1.13 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 빙욕으로 옮겨, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭한 다음에, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 조(crude) 표제 화합물을 얻어, 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 3: 단계 b
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄온
Figure pct00041
1,4-다이옥산(7.5 mL) 및 이산화망간 (IV)(447 mg, 5.14 mmol)을 조 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄올(중간체 3: 단계 a, 이전 단계에서 추정한 이론적 수득량 1.03 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 검은 현탁액을 100℃ 오일욕에서 밀폐관에서 3시간 동안 가열한 다음에, 실온에서 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3-15% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 약간 불순한 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 4: 단계 a
1-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00042
THF(12 mL) 중의 2,4-다이메틸티아졸-5-카르발데히드(1.07 g, 7.58 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 LiCl 복합체(THF 중의 1.3 M, 6 mL, 8.8 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카 겔(5% 아세톤-DCM, 30% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해, 연호박색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 b
1-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00043
DCM(50 mL) 중의 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(2.5 g, 5.89 mmol)을 포함하는 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음에, DCM(10 mL) 중의 1-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올(830 mg, 4.48 mmol, 중간체 4: 단계 a)의 용액을 첨가하였다. 5분 후에, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 1 N NaOH 수용액(2 mL) 및 수성 부분(pH 약 9)을 DCM(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔(10% EtOAc-DCM) 상에서 크로마토그래피에 의해, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 a
2,2-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00044
문헌[Tett. Lett. (2006), 651, D. Ramachary; Eur. J. Org. Chem. (2008), 975, D. Ramachary]에 언급된 것과 유사한 절차를 이용하였다. 오버헤드 기계식 교반기가 부착된 5L 3구 플라스크에, 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(43.5 g, 250 mmol)를 주입한 다음에, 실온에서 무수 EtOH(3,000 mL), 멜드럼산(37.5 g, 260 mmol), 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트(67.5 g, 266 mmol) 및 L-프롤린(6.0 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 누르스름한 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 분취량을 4시간 후에 제거하고, EtOH, 이어서 Et2O로 린스하여, 공기 건조시켰다. 이러한 분취량의 1H NMR에 의하면, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 완전 정지시키고, 반응으로부터의 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, EtOH, 이어서 Et2O로 린스하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 미세 고체로서의 제 1 수득물의 표제 화합물을 얻었다. 누르스름한 모액을 농축시켜, 하룻밤 동안 EtOH로 결정화하여, 고체 물질을 이전과 같이 수집하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 b
2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)말론산
Figure pct00045
2,2-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,3-다이옥산-4,6-다이온(65 g, 215 mmol, 중간체 5: 단계 a)을 포함하는 2 L 플라스크에 실온에서 TFA/물 용액(v/v, 560 mL/280 mL)을 첨가하고, 백색 현탁액을 큰 오일욕에서 70℃ 내지 78℃로 가열하였다. 현탁액은 72℃의 온도에 이를 때까지 용해되지 않았다. 약 40분 후에, 현탁액은 투명한 균일한 용액으로 되었다. 3시간 후에, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물은 회전 증발기에서 농축시키고, 톨루엔(4 × 100 mL)과 공비 혼합하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 5: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00046
환류 냉각기 및 드리에리트(Drierite)®건조관이 부착된 500 mL 3구 플라스크에, POCl3(190 mL)를 주입하였다. 이어서 실온에서 2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)말론산(28.5 g, 109 mmol, 중간체 5: 단계 b), 이어서 4-브로모아닐린(19 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 불균일 혼합물을 알루미늄 맨틀에서 100℃로 가열하여, 약 10분 후에 연한 호박색 균일한 용액을 얻었다. 반응물을 110℃에서 6.5시간 동안 교반한 후에, 분취량을 제거하고, TLC (20%헥산-DCM)에 의하면 반응이 완료되었음을 나타내었다. 내용물을 1L 1구 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, POCl3를 증발에 의해 제거하였다. 이어서 얻어진 암갈색 물질을 0℃로 미리 냉각시킨 2L 에를렌마이어 플라스크의 얼음 칩(약 500 g)에 부었다. DCM(약 500 mL)을 첨가하여, 6 M KOH 수용액(약 500 mL)을 조심스럽게 첨가하면서 용액을 0℃에서 교반하였다. 5 N NH4OH(약 100 mL) 수용액을 또한 첨가하여, pH가 약 8 내지 9가 되게 하였다. 중화 과정을 전체에 걸쳐서 0℃로 유지하였다. 추가의 DCM을 첨가하여, 유기상을 분리하였다. 수성 부분을 DCM(3 × 250 mL)으로 세정하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조 고체를 CH3CN으로 트리튜레이션하여, 여과 후에 솜털같은 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 d
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00047
실온에서 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(32.5 g, 74.7 mmol, 중간체 5: 단계 c)을 포함한 1 L 플라스크에 톨루엔(550 mL) 이어서 고체 나트륨 메톡사이드(40 g, 740 mmol, 97% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 알루미늄 맨틀에서 환류 하에(약 118℃) 교반하였다. 5.5 시간 후의 TLC(50%헥산-DCM) 및 HPLC에 의하면, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서(약 80℃) 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 톨루엔(약 70℃, 500 mL)으로 린스하였다. 무색 여과액을 농축시킨 다음에, 응고시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 a
5-(4-메틸설포닐벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00048
프롤린(0.126 g, 1.086 mmol)을 EtOH(10 mL) 중의 4-(메틸설포닐)벤즈알데히드(1.00 g, 5.43 mmol) 및 멜드럼산(1.38 g, 5.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트(1.38 g, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 연속 교반한 다음에, EtOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 i-PrOH로 희석하고, 여과하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 b
2-(4-메틸설포닐벤질)말론산
Figure pct00049
5-(4-메틸설포닐벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(1.50 g, 4.80 mmol, 중간체 6: 단계 a) 및 3 M NaOH(16 mL) 수용액의 용액을 75 W의 마이크로웨이브에서 20분 동안 120℃로 가열하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(1 x)로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl 수용액으로 pH 1로 산성화하여, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc추출물을 H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 증발 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 a
N -메톡시- N -메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure pct00050
트라이에틸아민(4.89 mL, 35.18 mmol)을 CH2Cl2(30 mL) 중의 4-니트로벤조산(3.0 g, 17.59 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.92 g, 19.35 mmol) 및 EDCI(4.05 g, 21.1 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭하였다. 물 (50 mL), 이어서 추가의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하여, 층을 분리하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류 오일을 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc)로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(4-니트로페닐)메탄온
Figure pct00051
DCM(15 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(3.22 g, 19.98 mmol)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드(6.66 mL, 19.98 mmol, 다이에틸 에테르 중의 3.0 M)을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 등적색 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 빙욕에서 0℃로 냉각시켜, DCM (10 mL)에 용해된 N-메톡시-N-메틸-4-니트로벤즈아미드(3.5 g, 16.65 mmol, 중간체 7: 단계 a)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 고체 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물, 이어서 6 M HCl 수용액을 첨가하여 중성 pH (pH = 6 - 7)가 되었다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. Et2O를 첨가하여, 혼합물을 초음파 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 c
(4-아미노페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00052
EtOH(35 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(4-니트로페닐)메탄온(1.30 g, 5.62 mmol, 중간체 7, 단계 b)과 염화주석(II) 이수화물(6.54 g, 28.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켜, 대부분의 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 3 M NaOH/얼음 수용액에 부어, EtOAc로 린스하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 d
(2,4-다이클로로-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00053
(4-아미노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(0.27 g, 1.34 mmol, 중간체 7: 단계 c), 2-(4-메틸설포닐벤질)말론산(0.36 g, 1.34 mmol, 중간체 6: 단계 b) 및 POCl3의 불균일 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 오일욕에서 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 과량의 POCl3를 제거하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 NH4OH(28 - 30% 용액) 수용액으로 염기성 pH (8 - 9)가 되도록 처리하였다. 혼합물을 DCM(2 x)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시키고, 크로마토그래피(DCM 중의 0 - 5% MeOH)로 분석하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 e
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00054
톨루엔(10 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(0.2 g, 0.42 mmol, 중간체 7: 단계 d) 및 건조 나트륨 메톡사이드(0.11 g, 2.11 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 6시간 동안 105℃으로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 수회 린스하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 그래디언트(gradient))로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00055
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(2.0 g, 4.64 mmol, 중간체 5: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF(25 mL)를 첨가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(720 mg, 5 mL THF 중의 5.8 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 60분간에 걸쳐서 0℃로 가온시키고, 이 때에 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc:THF(10:1, 5 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 EtOAc:Et2O(1:1)로 트리튜레이션하고, 여과에 의해 수집하여, 추가의 Et2O로 린스하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 모액을 농축시키고, 실리카 겔(3% MeOH-DCM, 10% MeOH으로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 b
(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00056
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(1.68 g, 3.53. mmol, 중간체 8: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(75 mL) 및 THF(10 mL)를 첨가하여 실온에서 현탁액을 얻었다. 45℃로 가온하여, 균일한 용액을 형성하였다. 이어서, 이산화망간(1.5 g, 17.25 mmol)을 도입하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 60분 후에, 내용물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, THF로 린스한 다음에, 용액을 농축시켰다. Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00057
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(1.45 g, 3.37 mmol, 중간체 5: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF(25 mL)을 첨가하고, 용액을 -75℃로 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.3 mL, 3.25 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르발데히드(580 mg, 3 mL THF 중의 5.22 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 45분간에 걸쳐서 -20℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc(5 × 40 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(5% CH3CN-DCM, 30% CH3CN+2% MeOH으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 황백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00058
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(745 mg, 1.61 mmol, 중간체 9: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(35 mL)을 첨가하고, 실온에서 현탁액을 얻었다. 45℃로 가온하여, 균일한 용액을 형성하였다. 이어서 이산화망간(719 mg, 8.28 mmol)을 도입하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 2시간 후에, 내용물을 가온 상태를 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, THF로 린스하였다. 용액을 농축시키고, 조물질을 Et2O로 트리튜레이션하여, 밝은 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 농축시키고 Et2O로 다시 트리튜레이션하여 모액을 재 정제시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00059
실온에서 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(1.85 g, 4.3 mmol, 중간체 5: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF(45 mL)를 첨가하여, 무색의 균질한 용액을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 1.75 mL, 4.38 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, 2,6-다이메틸니코틴알데히드(755 mg, 2 mL THF 중 5.50 mmol)을 도입하고, 혼합물의 색상이 적갈색에서 녹색으로 변하였다. 반응 혼합물을 40분간에 걸쳐서 -20℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(10% 아세톤-헥산, 30% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00060
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올(1.51 g, 3.1 mmol, 중간체 10: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(50 mL), 이어서 활성화 이산화망간(1.31 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, THF로 린스하였다. 얻어진 담황색 용액을 농축시켜, 실리카 겔(10% 아세톤-헥산, 25% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 연한 누르스름한 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄올
Figure pct00061
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(1.5 g, 3.48 mmol, 중간체 5: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF(65 mL)를 첨가하고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 1.62 mL, 4.04 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, 2,4-다이메틸옥사졸-5-카르발데히드(520 mg, 3 mL THF 중 4.16 mmol)를 도입하였다. 25분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(5 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(10% CH3CN-DCM, 30% CH3CN + 1% MeOH으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄온
Figure pct00062
실온에서 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄올(960 mg, 2.01 mmol, 중간체 11: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(50 mL), 이어서 이산화망간(900 mg, 103 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 85℃로 가열한 다음에, 내용물을 가온 상태를 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, THF로 린스하였다. 용액을 농축시키고, 조물질을 Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 실리카 겔(2% MeOH-DCM, 5% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 재정제하여, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00063
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(3.0 g, 6.97 mmol, 중간체 5: 단계 d)를 포함하는 플라스크에 THF(40 mL)를 첨가하고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 2.8 mL, 7 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드(1.2 g, 10 mL THF 중의 9 mmol)를 도입하였다. 15분 후에, 드라이아이스욕을 0℃ 욕으로 대체하였다. 35분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc:THF(10:2, 5 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(30% 아세톤-DCM, 5% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00064
실온에서 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(2.3 g, 4.98 mmol, 중간체 12: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(80 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 플라스크에 환류 냉각기가 부착되고, 잠시 동안 50℃로 가열시켜, 균질한 용액을 얻었다. 이어서 활성화 이산화망간(1.73 g, 19.9 mmol)을 도입하고, 온도를 80℃로 상승시켜, 65분 후에, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 따뜻한 THF로 린스하였다. 용출액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 a
tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00065
실온에서 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린(1.0 g, 2.32 mmol, 중간체 5: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF(30 mL)를 첨가하여, 무색의 균질한 혼합물을 얻었다. 용액을 -75℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.08 mL, 2.69 mmol)를 적가하였다. 2분 후에, tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(545 mg, 3 mL THF 중의 2.94 mmol)를 도입하였다. 5분 후에, 반응 혼합물을 빙수욕으로 옮기고, 30분 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(5 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔(20% EtOAc-헥산, 50% EtOAc로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 b
tert -부틸-3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00066
tert-부틸 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(4.75 g, 8.85 mmol, 중간체 13: 단계 a)를 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산(200 mL) 및 THF(100 mL)를 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 이어서 활성화 MnO2(5.0 g, 57.5 mmol)를 도입하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 가온 상태를 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 추가의 THF로 린스하고, 농축시켰다 실리카 겔(10% 아세톤-헥산, 25% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 1 -(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)-1-(3- 메틸아이속사졸 -5-일)펜탄-1-올-TFA
Figure pct00067
5-브로모-2-메톡시피리딘(0.019 mL, 0.15 mmol)을 질소 분위기 하에 THF(1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄온(44.1 mg, 0.115 mmol, 중간체 3: 단계 b)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.094 mL, 0.150 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 빙욕으로 옮겨, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 RP-HPLC(10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하고, 의도된 생성물 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄올과 함께 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 6.55 (br. s., 1H), 6.33 (s, 1H), 2.22 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.17 - 1.36 (m, 3H), 0.92 - 1.10 (m, 1H), 0.81 (t, J = 6.97 ㎐, 3H); MS m/e 441.1 (M+H)+.
실시예 2: 1 -(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)-1-(3- 메틸아이속사졸 -5-일)프로판-1-올-TFA
Figure pct00068
에틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 0.064 mL, 0.193 mmol)를 질소 분위기 하에 DCM(1 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(31.0 mg, 0.193 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. DCM(2 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄온(49.2 mg, 0.128 mmol, 중간체 3: 단계 b)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조생성물을 RP-HPLC(10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하고, 의도된 생성물 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄올과 함께 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.05 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 6.53 (br. s., 1H), 6.34 (s, 1H), 2.23 - 2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.21 ㎐, 3H); MS m/e 413.1 (M+H)+.
실시예 3: 사이클로프로필(2,4-다이클로로-3-페닐 퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00069
사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 0.6 mL, 0.3 mmol)을 0℃에서 THF(1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(57.3 mg, 0.15 mmol, 중간체 2: 단계 b)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-4% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ8.20 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.98 ㎐, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 0.53 - 0.71 (m, 2H), 0.19 - 0.42 (m, 2H); MS m/e 424.0 (M+H)+.
실시예 4: 1-(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)-1-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)펜탄-1-올-TFA
Figure pct00070
n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.063 mL, 0.101 mmol)를 -78℃에서 THF(1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(35 mg, 0.092 mmol, 중간체 2: 단계 b)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음에, 빙욕으로 옮겨, 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 표제 화합물을 RP-HPLC(10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)에 의해 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ8.98 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.47 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.25 - 2.36 (m, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.16 - 1.34 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.34 ㎐, 3H), 0.67 - 0.79 (m, 1H); MS m/e 440.1 (M+H)+.
실시예 5: 1 -(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)-2- 메틸 -1-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)프로판-1-올
Figure pct00071
아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M, 0.056 mL, 0.11 mmol)를 0℃에서 THF(1 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(35 mg, 0.092 mmol, 중간체 2: 단계 b) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제한 다음에, 유리 염기(포화 NaHCO3 수용액/DCM 추출물)로 전환되고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25-70% 아세톤-EtOAc)로 재정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.60 ㎐, 3H), 0.72 (d, J = 6.85 ㎐, 3H); MS m/e 426.1 (M+H)+.
실시예 6: 1 -(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 메틸설포닐 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)프로판-1-올
Figure pct00072
에틸마그네슘 브로마이드 용액(Et2O 중의 3 M, 0.1 mL, 0.334 mmol)을 건조 THF(3 mL) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.075 g, 0.334 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 얻어진 탁한 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음에, 건조 DCM(1 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(0.056 g, 0.119 mmol, 중간체 7: 단계 e)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에, 60℃ 오일욕에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 추가로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O 이어서 6 N HCl 수용액을 첨가하여 내용물이 중성 pH로 되게 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 CH2Cl2(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시키고, 크로마토그래피(DCM 중의 0 - 10% MeOH)로 분석하여, 황색 고체의 부생성물을 얻었다. 이러한 부생성물의 RP-HPLC(물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)에 의한 추가의 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ8.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 ㎐, 4H), 7.51 (d, J = 8.6 ㎐, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); MS (ESI) 500 [M+H]+.
실시예 7a: 1-(3-(1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-하이드록시프롭-2-인-1-일)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00073
실온에서 조 1-(아제티딘-3-일)-1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)-벤질)퀴놀린-6-일)프롭-2-인-1-올(130 mg, 0.28 mmol, 실시예 16)을 포함하는 플라스크에, DCM(10 mL) 이어서 Et3N(0.2 mL, 1.44 mmol) 및 무수 아세트산(0.1 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열한 다음에, 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 DCM(3 × 35 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. (5% MeOH-DCM)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 황백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 4.07에서 4H를 포함하는 단일선), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 3.3 ㎐, 3H); MS (ESI): C26H22ClF3N2O3에 대한 질량 계산치, 502.1, m/z 실측치 503.2 [M+H]+. 1-(3-(1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-하이드록시프롭-2-인-1-일)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍(CHIRALPAK) AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 7b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 7c이었다.
실시예 8: tert -부틸-3-(1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-하이드록시프롭-2-인-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00074
tert-부틸 3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 0.93 mmol, 중간체 13: 단계 b)를 포함하는 플라스크에 THF(10 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TMS-리튬아세틸라이드(Et2O 중의 0.5 M, 2.0 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 5시간 후에, 추가의 TMS-리튬아세틸라이드(2 mL, 1.0 mmol, Et2O 중의 0.5 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 24시간 후에, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(1% 아세톤-DCM, 5% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 표제 화합물과 실릴화 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 실온에서 tert-부틸-3-(1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-하이드록시-3-(트라이메틸실릴)프롭-2-인-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.35 mmol)를 포함하는 플라스크에 MeOH(8 mL) 이어서 2 M KOH 수용액(0.4 mL)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시키고, 직접 실리카 겔(5% 아세톤-DCM, 25% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI): C29H28ClF3N2O4에 대한 질량 계산치, 560.2, m/z 실측치 504.9 [M-t-부틸]+.
실시예 9a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)에탄올
Figure pct00075
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(400 mg, 0.87 mmol, 중간체 12: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(20 mL)를 첨가하고, 용액을 -43℃로 냉각시켰다(CH3CN-CO2). 이어서 MeLi(Et2O 중의 1.6 M, 0.63 mL, 1.01 mmol)을 도입하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 켈(30% CH3CN-DCM, 3% MeOH-DCM으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3,0 (br. s, 1H), 1.99 (s, 3H); MS (ESI): C24H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 475.1, m/z 실측치 475.9 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 20 mm), 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 9b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 9c이었다.
실시예 10a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)에탄올
Figure pct00076
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄온(0.225 g, 0.474 mmol, 중간체 11: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(15 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeLi(Et2O 중의 1.6 M, 0.36 mL, 0.58 mmol)를 도입하여, 중간 연한 오렌지색 균일한 혼합물을 얻었다. 35분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(10% CH3CN-DCM, 25% CH3CN 및 이어서 5% MeOH으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 담황색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS (ESI): C25H22ClF3N2O3에 대한 질량 계산치, 490.1, m/z 실측치 491.1 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)에탄올을 키랄 크로마토그래피(키랄팍 AD-H, 용매: 95% 헵탄/5% 에탄올)로 정제하고, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 10b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 10c이었다.
실시예 11a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄올
Figure pct00077
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온(250 mg, 0.54 mmol, 중간체 9: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(15 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeLi(Et2O 중의 1.6 M, 0.4 mL, 0.64 mmol)를 도입하였다. 25분 후에 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜 황백색 고체를 얻었다. 실리카 겔(10% CH3CN-DCM, 30% CH3CN으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.82 (br. s, 1H), 2.06 (s, 3H); MS (ESI): C23H20ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 476.1, m/z 실측치 477.1 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에탄올을 키랄 SFC(고정상: Lux 5 m 셀룰로오스-3, 4.6 mm × 250 mm, 이동상: 12% EtOH, 0.2% Et3N, 88% CO2)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 11c이었다.
실시예 12a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)에탄올
Figure pct00078
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(408 mg, 0.86 mmol, 중간체 8: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(20 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 MeLi(Et2O 중의 1.6 M, 0.6 mL, 0.96 mmol)를 도입하였다. 25분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(4 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(5% MeOH-DCM, 10% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.04 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); MS (ESI): C25H23ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 489.1, m/z 실측치 490.1 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)에탄올을 키랄 크로마토그래피(키라셀 OD (20 μM) 다이아셀, 50 × 41 cm, 2% 아이소프로필아민을 함유하는 헵탄:에탄올(90:10))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 12b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 12c이었다.
실시예 13a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00079
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온(220 mg, 0.45 mmol, 중간체 10: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(15 mL)를 첨가하였다. 용액을 드라이아이스욕에서 냉각시킨 다음에, MeLi(Et2O 중의 1.6 M, 0.33 mL, 0.53 mmol)를 도입하였다. 40분 후에, 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜 호박색 검을 얻었다. 실리카 겔(3% MeOH-DCM, 5% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS (ESI): C27H24ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 500.2, m/z 실측치 501.1 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)에탄올을 키랄 SFC(고정상: 키라셀 OD 컬럼(50 × 250 mm, 5 마이크로미터), 이동상: 0.2% Et3N을 함유하는 12% EtOH-헥산)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 13b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 13c이었다.
실시예 14a: 1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)-1-(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)프롭-2-인-1-올
Figure pct00080
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온(405 mg, 0.85 mmol, 중간체 8: 단계 b)을 포함하는 플라스크에 THF(20 mL)를 첨가하였다. 용액을 드라이아이스욕에서 냉각시키고, TMS-리튬아세틸라이드(Et2O 중의 0.5 M, 1.8 mL, 0.9 mmol)를 도입하였다. 60분 후에, 추가의 TMS-리튬아세틸라이드(5.0 mL, 2.5 mmol, Et2O 중의 0.5 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 24시간 후에, 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc(4 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔(2% MeOH-DCM, 5% 2 M NH3-MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 및 실릴화 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 43.2, 8.2 ㎐, 5H), 6.67 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 3H); MS (ESI): C26H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 499.1, m/z 실측치 500.1 [M+H]+. 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)프롭-2-인-1-올을 키랄 크로마토그래피(키랄팍 AD (20 μM) 다이아셀 (41 mm × 41 mm), 2% 아이소프로필아민을 함유하는 헵탄:2-프로판올(93:7))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14c이었다.
실시예 15: 1 -(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)-1-(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00081
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린(275 mg, 0.78 mmol, 중간체 1: 단계 c)을 포함하는 플라스크에 THF(10 mL)를 첨가하여 균질한 투명 용액을 얻었다. 용액을 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.28 mL, 0.7 mmol)를 첨가하여, 중간 등갈색 균일한 용액을 얻었다. 2분 후에, 3 mL THF 중의 1-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-온(200 mg, 1.09 mmol, 중간체 4: 단계 b)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 5분 동안 유지한 다음에, 드라이아이스-아세톤욕을 0℃ 빙욕으로 교체하였다. 20분 후에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 총 반응 시간 45분 후에 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 켈(100% DCM, 20% EtOAc / DCM으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD2Cl2) δ 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 2.77 (p, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 ㎐, 3H); MS (ESI): C24H22Cl2N2OS에 대한 질량 계산치, 456.1, m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
실시예 16: 1 -( 아제티딘 -3-일)-1-(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)프롭-2-인-1-올
Figure pct00082
tert-부틸-3-(1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-하이드록시프롭-2-인-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(165 mg, 0.29 mmol, 실시예 8)를 포함하는 플라스크에 포름산(5 mL, 132.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 6 N HCl 수용액(50 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 60분 후에, 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 컬럼(5% MeOH-DCM, MeOH 중의 10% 2 M NH3로 증가)을 통과시켜, 연한 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 - 7.72 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 4.06 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 3.88 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H). MS (ESI): C24H20ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치 460.9 [M+H]+.
실시예 17: tert -부틸-3-(1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00083
tert-부틸-3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.47 mmol, 중간체 13: 단계 b)를 포함하는 플라스크에 THF(8 mL)를 첨가하여, 균일한 용액을 얻었다. 용액을 빙수욕에서 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 0.3 mL, 0.9 mmol)를 도입하였다. 35분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(4 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜 무색 검을 얻었다. 실리카 겔(5% EtOAc-DCM, 1% MeOH-DCM으로 증가) 상에서 크로마토그래피에 의해 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ8.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.4 ㎐, 3H); MS (ESI): C29H32ClF3N2O4에 대한 질량 계산치, 564.2, m/z 실측치 565.3 (M+H)+.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 ( ThermoFluor )® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다(Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. 2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수(K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점(midpoint of unfolding transition;T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 로서 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1(서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인(RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635(서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임(in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위(ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균(E. coli) 발현 벡터(Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드(3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨(Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS(Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일(1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록(thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도(ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터(380-400 nm;>6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선(Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라(센시스(Sensys), 로퍼 사이언티픽(Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스(Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈(Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더(mother) 플레이트(Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다(컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드(Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트(Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트(1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다(Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, RORγt LBD에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 분석에 사용되는 세포를 2개의 구축물로 코트랜스펙션 (co-transfection)하였다. 제1 구축물, pBIND-RORγt LBD는 GAL4 단백질의 DNA 결합 도메인에 융합된 야생형 인간 RORγt LBD를 포함하였다. 제2 구축물, pGL4.31(Promega Cat no. C935A)은 반딧불이(firefly) 루시페라아제의 다중 GAL4 반응성 DNA 요소 업스트림을 포함하였다. 백그라운드 대조군(background control)을 형성하기 위해, 세포를 유사하게 2개의 구축물로 코트랜스펙션하지만, 제1 구축물에서 RORγt LBD의 AF2 아미노산 모티프를 LYKELF(서열 번호 5)에서 LFKELF(서열 번호 6)로 변경하였다. The AF2 돌연변이는 RORγt LBD에 결합하는 공활성화 인자를 저지하므로, 반딧불이 루시페라아제의 전사를 저지하는 것으로 나타났다. 돌연변이체 구축물을 pBIND-RORγt-AF2로 지칭하였다.
리포터 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 또한 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1(서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt LBD 구축물의 경우, 야생형 인간 RORγt LBD를 코딩하는 pBIND-RORγt LBD, 뉴클레오티드 850-1635(서열 번호 2)를 pBIND 벡터(Promega cat. No E245A)의 EcoRI 및 NotI 부위에 클로닝하였다. pBIND 벡터는 SV40 프로모터의 제어 하에서의 GAL4 DNA 결합 도메인(GAL4 DBD) 및 레닐라 루시페라아제 유전자를 포함한다. 레닐라 루시페라아제 발현은 트랜스펙션 효율 및 세포 생존율의 컨트롤로서 작용한다. 백그라운드 대조군 구축물, pBIND-RORγt-AF2의 경우, RORγt LBD의 AF2 도메인을 퀵 체인지(Quik Change) II 부위 특이적 돌연변이 유발 시스템(Site Directed Mutagenesis System) (Stratagene Cat. 200519)을 사용하여 돌연변이시켰다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 7로 나타낸다. 야생형 RORγt LBD 및 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD의 아미노산 서열을 각각, 서열 번호 8 및 서열 번호 9로 나타낸다.
세포가 적어도 80% 컨플루언트(confluent)를 나타내는 T-75 플라스크에서 퓨젠(Fugene) 6(Invitrogen Cat no. E2691)을 1:6 비율의 DNA: 퓨젠 6으로 사용하여, HEK293T 세포를 5 ㎍의 pBIND-RORγt LBD 또는 pBIND-RORγt LBD-AF2 및 5 ㎍ pGL4.31(Promega Cat no. C935A)로 일시적으로 트랜스펙션하여, 리포터 분석을 행하였다. 벌크 트랜스펙션한 지 24시간 후에, 세포를 5% 지질 저하된 FCS 및 Pen/Strep를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM에서 50,000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 6시간 후에, 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하여, 세포를 50 μL 1x 글로 라이시스 버퍼(Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 그 다음에 듀얼(Dual) 글로 루시페라아제 시약(50 μL/웰)을 첨가하여, 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼(Envision)에서 검침하였다. 최종적으로, 스톱 앤 글로(Stop and Glo) 시약(50 μL/웰)을 첨가하여, 레닐라 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼에서 검침하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 루시퍼라아제 대 레닐라 루시페라아제의 비를 측정하여, 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 작용제 화합물은 RORγt에 의한 루시페라아제 발현을 증가시키며, 길항제 또는 역작용제 화합물은 루시페라아제 발현을 감소시킨다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다. 전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서(Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105 /100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인(R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드(인간 T 세포 활성화/증식 키트(Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFN±, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서(Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟(MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트(Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저(Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드(GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00084
전술한 설명은 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예는 예시의 목적을 위하여 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기의 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 드는 모든 보통의 변화, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt <130> PRD-3315USNP <140> Application Number <141> 2014-10-15 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc caaggcaggg 660 ctcaatgggg cctcatgcca ccttgaatac agccctgagc ggggcaaggc tgagggcaga 720 gagagcttct atagcacagg cagccagctg acccctgacc gatgtggact tcgttttgag 780 gaacacaggc atcctgggct tggggaactg ggacagggcc cagacagcta cggcagcccc 840 agtttccgca gcacaccgga ggcaccctat gcctccctga cagagataga gcacctggtg 900 cagagcgtct gcaagtccta cagggagaca tgccagctgc ggctggagga cctgctgcgg 960 cagcgctcca acatcttctc ccgggaggaa gtgactggct accagaggaa gtccatgtgg 1020 gagatgtggg aacggtgtgc ccaccacctc accgaggcca ttcagtacgt ggtggagttc 1080 gccaagaggc tctcaggctt tatggagctc tgccagaatg accagattgt gcttctcaaa 1140 gcaggagcaa tggaagtggt gctggttagg atgtgccggg cctacaatgc tgacaaccgc 1200 acggtctttt ttgaaggcaa atacggtggc atggagctgt tccgagcctt gggctgcagc 1260 gagctcatca gctccatctt tgacttctcc cactccctaa gtgccttgca cttttccgag 1320 gatgagattg ccctctacac agcccttgtt ctcatcaatg cccatcggcc agggctccaa 1380 gagaaaagga aagtagaaca gctgcagtac aatctggagc tggcctttca tcatcatctc 1440 tgcaagactc atcgccaaag catcctggca aagctgccac ccaaggggaa gcttcggagc 1500 ctgtgtagcc agcatgtgga aaggctgcag atcttccagc acctccaccc catcgtggtc 1560 caagccgctt tccctccact ctacaaggag ctcttcagca ctgaaaccga gtcacctgtg 1620 gggctgtcca agtgacctgg aagagggact ccttgcctct ccctatggcc tgctggccca 1680 cctccctgga ccccgttcca ccctcaccct tttcctttcc catgaaccct ggagggtggt 1740 ccccaccagc tctttggaag tgagcagatg ctgcggctgg ctttctgtca gcaggccggc 1800 ctggcagtgg gacaatcgcc agagggtggg gctggcagaa caccatctcc agcctcagct 1860 ttgacctgtc tcatttccca tattccttca cacccagctt ctggaaggca tggggtggct 1920 gggatttaag gacttctggg ggaccaagac atcctcaaga aaacaggggc atccagggct 1980 ccctggatga atagaatgca attcattcag aagctcagaa gctaagaata agcctttgaa 2040 atacctcatt gcatttccct ttgggcttcg gcttggggag atggatcaag ctcagagact 2100 ggcagtgaga gcccagaagg acctgtataa aatgaatctg gagctttaca ttttctgcct 2160 ctgccttcct cccagctcag caaggaagta tttgggcacc ctacccttta cctggggtct 2220 aaccaaaaat ggatgggatg aggatgagag gctggagata attgttttat gggatttggg 2280 tgtgggacta gggtacaatg aaggccaaga gcatctcaga catagagtta aaactcaaac 2340 ctcttatgtg cactttaaag atagacttta ggggctggca caaatctgat cagagacaca 2400 tatccataca caggtgaaac acatacagac tcaacagcaa tcatgcagtt ccagagacac 2460 atgaacctga cacaatctct cttatccttg aggccacagc ttggaggagc ctagaggcct 2520 caggggaaag tcccaatcct gagggaccct cccaaacatt tccatggtgc tccagtccac 2580 tgatcttggg tctggggtga tccaaatacc accccagctc cagctgtctt ctaccactag 2640 aagacccaag agaagcagaa gtcgctcgca ctggtcagtc ggaaggcaag atcagatcct 2700 ggaggacttt cctggcctgc ccgccagccc tgctcttgtt gtggagaagg aagcagatgt 2760 gatcacatca ccccgtcatt gggcaccgct gactccagca tggaggacac cagggagcag 2820 ggcctgggcc tgtttcccca gctgtgatct tgcccagaac ctctcttggc ttcataaaca 2880 gctgtgaacc ctcccctgag ggattaacag caatgatggg cagtcgtgga gttggggggg 2940 ttgggggtgg gattgtgtcc tctaagggga cgggttcatc tgagtaaaca taaaccccaa 3000 cttgtgccat tctttataaa atgattttaa aggcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3054 <210> 2 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Tyr Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated AF2 domain <400> 6 Leu Phe Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 7 <211> 786 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 7 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tcttcaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 8 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260 <210> 9 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 9 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Phe Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00085
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 C(1-3)알킬, C(O)C(1-2)알킬OH, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
    R2는 C(1-6)알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 알키닐이며; 여기서, 상기 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)사이클로알킬은 NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2C(1-2)알킬, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, CF3, COOH, NHC(O)C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)C(O)C(1-2)알킬, NHSO2C(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)SO2C(1-2)알킬, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, OH, -CN, OCF3, OCHF2, C(O)NH2, OC(1-4)알킬 또는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환되고; 상기 알키닐은 C(1-3)알킬로 임의로 치환되며;
    R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;
    R4는 H 또는 F이며;
    R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이되; 단, R7이 OCH3이면, R5는 H가 될 수 없고;
    R6는 피리딜, 피리미디닐, 피리다질, 피라지닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 페닐이며, 이들 모두는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, CO2H, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬, N(C(1-2)알킬)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)알킬, SON(CH3)2, SO2N(C(1-2)알킬)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되거나; R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이고; 여기서, 이들의 상기 피리미디닐 부분, 이들의 상기 피리다질 부분 또는 이들의 상기 피라지닐 부분은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되며; 이들의 상기 페닐 부분 또는 이들의 상기 피리딜 부분은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되거나; R6는 -CH2R6'이며, 여기서 R6'은 피리딜, 페닐, 벤조티오페닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐이고; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 또는 페닐은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 및 OCH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 추가로 치환되며;
    R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2, NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 페닐 또는
    Figure pct00086
    이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미디닐 및 인다졸릴은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00087
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;
    Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;
    R8은 H, C(1-3)알킬, OC(1-3)알킬, CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;
    R9은 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 아제티디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 페닐, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐이 SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 또는 N(CH3)2로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
    R2가 C(1-6)알킬, 사이클로프로필 또는 알키닐이며;
    R3가 OH이고;
    R4가 H이며;
    R5가 Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3, N(CH3)2, 아제티딘-1-일 또는 OCH3이고;
    R6가 피리딜 또는 페닐이며, 여기서 상기 페닐이 Cl, F, CF3, SO2CH3 또는 OCF3로 임의로 치환되거나; R6가 -O-페닐이고, 여기서 상기 -O-페닐이 Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되거나; R6가 -CH2R6'이며, 여기서 R6'이 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 상기 피리딜 또는 페닐이 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CF3, OCH3, SO2CH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    R7이 Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-2)알킬 또는 NA1A2이고;
    A1이 C(1-2)알킬이며;
    A2가 C(1-2)알킬, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00088
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
    Ra가 OH, OCH3, F이며;
    R8이 H이고;
    R9이 H인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, 1-메틸-이미다졸-5-일, 1,2-다이메틸-이미다졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2,4-다이메틸-옥사졸-5-일, 3-메틸-아이속사졸-5-일, 2,4-다이메틸-티아졸-5-일, 2,6-다이메틸-피리드-3-일이고;
    R2가 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, 알키닐 또는 사이클로프로필이며;
    R5가 Cl이고;
    R6가 페닐이거나; R6가 -CH2R6'이며, 여기서 R6'이 페닐이고; 여기서, 상기 페닐이 SO2CH3 또는 CF3로 임의로 치환되며;
    R7이 Cl 또는 OCH3인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  9. 제12항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  18. 제8항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  19. 제8항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  20. 제8항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  21. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 또는 전신 홍반 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 상기 치료에 사용되는 화합물.
  23. (a) 염증성 장질환, (b) 류머티스성 관절염, (c) 건선, (d) 만성 폐쇄성 폐질환, (e) 건선성 관절염, (f) 강직성 척추염, (g) 호중구성 천식, (h) 스테로이드 내성 천식, (i) 다발성 경화증 또는 (j) 전신 홍반 루푸스의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 상기 치료용 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JOP20200117A1 (ar) * 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772U (ko) 1971-08-02 1973-03-31
ATE27451T1 (de) 1981-03-24 1987-06-15 Ciba Geigy Ag Acyl-chinolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung.
US4656283A (en) 1982-05-25 1987-04-07 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid
US4910327A (en) 1982-05-25 1990-03-20 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof
US4710507A (en) 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
FR2634483B2 (fr) 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
JPH0826772A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sony Corp 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法
DE69512495T2 (de) 1994-10-27 2000-02-03 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
AU710926B2 (en) 1996-05-20 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CN1231215C (zh) 1997-06-02 2005-12-14 詹森药业有限公司 (咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物用作平滑肌细胞增殖抑制剂
BR9814323A (pt) 1997-12-22 2004-06-29 Upjohn Co 4-hidroxiquinolina-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antiviróticos
FR2776388B1 (fr) 1998-03-20 2006-04-28 Lipha Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6451812B1 (en) 1998-07-06 2002-09-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
KR100591603B1 (ko) 1998-07-06 2006-06-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 생체내 방사선 감작성을 갖는 파네실 단백질 트랜스퍼라제억제제
JP2000169451A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
IL143859A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-annelated quinoline derivatives
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
SK11002001A3 (sk) 1999-02-11 2002-05-09 Pfizer Products Inc. Heteroarylom substituované chinolin-2-ónové deriváty použiteľné ako protinádorové prostriedky
EP1106612B1 (en) 1999-11-30 2004-02-11 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives useful for inhibiting farnesyl protein transferase
DE60118889T2 (de) 2000-02-04 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von brustkrebs
AU2001231763A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
WO2001064226A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
JP2003525238A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
CA2397475A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
EP1261348A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents
CA2397694A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1265611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
CA2397253A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
AU2001254672A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
CA2397448A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
AU2001256166A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
CA2397240A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Peter Albert Palmer Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
US6844357B2 (en) 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
JP2004502777A (ja) 2000-07-12 2004-01-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ウイルス感染の治療に有用なオキサジノキノロン
DE60118225T2 (de) 2000-09-25 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren
US7196094B2 (en) 2000-09-25 2007-03-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
JP4974439B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
DE60134762D1 (de) 2000-10-02 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
AU2002218311A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
EP1347966B1 (en) 2000-12-27 2006-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
US20040110769A1 (en) 2001-02-15 2004-06-10 End David William Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
WO2002070487A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Pharmacia & Upjohn Company Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP1390033A1 (en) 2001-04-25 2004-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
US20030207877A1 (en) 2001-12-20 2003-11-06 Strohbach Joseph Walter Pyridoquinoxaline antivirals
EP1456208A1 (en) 2001-12-20 2004-09-15 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyridoquinoxaline antivirals
AU2003226737B2 (en) 2002-03-29 2008-09-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
AU2003262947A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
GB0222516D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
KR20060056944A (ko) * 2003-07-14 2006-05-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
KR101159118B1 (ko) 2003-12-05 2012-06-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-치환된2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
US7652014B2 (en) 2003-12-10 2010-01-26 Janssen Pharmaceutica Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
EP1711181B1 (en) * 2004-01-23 2009-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
ATE395336T1 (de) 2004-01-29 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate zur verwendung als inhibitoren von mycobakterien
CA2568835C (en) 2004-06-30 2014-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
RU2424232C2 (ru) 2004-08-04 2011-07-20 Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. Производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента
KR100686531B1 (ko) 2004-08-31 2007-02-23 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법
US20060111398A1 (en) 2004-11-05 2006-05-25 Fourie Anne M Therapeutic use of farnesyltransferase inhibitors and methods of monitoring the efficacy thereof
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
WO2007088978A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
AU2007309237B2 (en) 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2155197A4 (en) 2007-03-09 2011-10-12 Link Medicine Corp TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES
AU2008254588B2 (en) 2007-05-21 2013-01-17 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
CN101143845B (zh) 2007-10-15 2010-08-25 中国药科大学 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
EP2250153B1 (en) 2008-01-18 2013-06-19 Allergan, Inc. Substituted-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2b and/or alpha 2c adrenergic receptors
CA2714232A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Pfizer Inc. Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders
CA2724293A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2010068296A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Stiefel Laboratories, Inc. Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CN101899011B (zh) 2009-05-26 2013-01-16 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
UY32743A (es) 2009-06-25 2010-12-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
JP2013523192A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 クロモセル コーポレーション 苦味を低減または排除する化合物、組成物、および方法
EP2638014B1 (en) 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
EP2487159A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
EP2678052B1 (en) 2011-02-24 2018-09-26 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
JP5902029B2 (ja) 2011-04-28 2016-04-13 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
EP2738170B1 (en) * 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
EA201590750A1 (ru) * 2012-10-16 2015-09-30 Янссен Фармацевтика Нв СВЯЗАННЫЕ С ФЕНИЛОМ ХИНОЛИНИЛОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ RORγT
JP6466335B2 (ja) 2012-10-16 2019-02-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン連結キノリニルモジュレーター
KR20150070348A (ko) * 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
US9221804B2 (en) * 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) * 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9624225B2 (en) * 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) * 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) * 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt

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