KR20160068957A - Ror-gamma-t의 메틸렌 결합 퀴놀리닐 조절제 - Google Patents

Ror-gamma-t의 메틸렌 결합 퀴놀리닐 조절제 Download PDF

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켄트 바르베이
제임스 피. 에드워즈
케빈 디. 크로이터
데이비드 에이. 쿠머
우마 마하루프
레이첼 니시무라
모드 어반스키
하리하란 벤케이트산
아이후아 왕
로날드 엘. 올린
크레이그 알. 우즈
앤 푸리에
지아후 슈
맥스웰 디. 커밍스
윌리엄 무어 존스
스티븐 골드버그
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure pct00452
화학식 I
상기 식에서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 명세서에서 정의된다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

ROR-GAMMA-T의 메틸렌 결합 퀴놀리닐 조절제{METHYLENE LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF ROR-GAMMA-T}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 퀴놀린 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t (RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체 및 Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (문헌[Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 27: 485-517.]), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (문헌[Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76]; 문헌[Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9]). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타내었다 (문헌[Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33]; 문헌[McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.]). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (문헌[Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgamma t directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.]). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인인 IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (문헌[Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.]; 문헌[Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40]; 문헌[Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.]). 이러한 조사결과와 일치하여, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (문헌[Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91]).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (문헌[Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.]; 문헌[Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.]; 문헌[ Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.]; 문헌[Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.]). 게다가, 인류유전학 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (문헌[Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8.], 문헌[Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.]; 문헌[Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83]; 문헌[Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.]).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙 (ustekinumab) (스텔라라 (Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료를 위해 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 IL-23만 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (문헌[Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566]),추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 만성 건선 환자에서 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체의 높은 레벨의 효능을 입증하여 이러한 가설을 강하게 지지한다 (문헌[Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.]; 문헌[Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.]). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서 임상적으로 관련된 반응을 보여주었다 (문헌[Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.]).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2,5-트라이메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올, N-(2-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-하이드록시퀴놀린-2-일)옥시)에틸)아세트아미드 및 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올은 실시 형태에서 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, 1-H-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
R6는 피리딜, 피리미디닐, 페닐, 벤조티오페닐 또는 티오페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 또는 페닐은 N(CH3)2, SCH3, OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며; 상기 티오페닐은 CF3로 임의로 치환되고;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
Figure pct00002
이고, 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
A2는 H, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명은 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2,5-트라이메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올, N-(2-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-하이드록시퀴놀린-2-일)옥시)에틸)아세트아미드 및 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올은 실시 형태에서 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00004
화학식 I
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, 1-H-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
R4은 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬 (OCH3 포함), OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
R6는 피리딜, 피리미디닐, 페닐, 벤조티오페닐 또는 티오페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 또는 페닐은 N(CH3)2, SCH3, OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며; 상기 티오페닐은 CF3로 임의로 치환되고;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬 (OCH3 포함), OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
Figure pct00005
이며; 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3 기로 임의로 치환될 수 있고;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함)이며;
A2는 H, C(1-4)알킬 (C(1-2)알킬 포함), 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬 (CH2CH2OCH3 포함), C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
R1은 옥사졸릴, 아제티디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 아이속사졸릴이고; 여기서, 상기 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐은 CH3, CF3, Cl, F, -CN 또는 OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, 1-H-아제티딘-3-일, 1,2-다이메틸 이미다졸-5-일 또는 1-메틸 이미다졸-5-일이며;
R3는 OH, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이고;
R4는 H이며;
R5는 H, Cl, OH, -CN, N(CH3)OCH3, NH-사이클로프로필, OCHF2 또는 OCH3이고;
R6는 페닐, 피리미딘-5-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-5-일, 2-트라이플루오로메틸-티오펜-5-일 또는 벤조티오페닐이며; 여기서, 상기 페닐은 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, SO2CH3, CH3, F, CF3, OCF3, N(CH3)2, -CN 또는 SCH3로 임의로 치환되고;
R7은 Cl, -CN, CF3, C(1-4)알킬, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, OCH2CH2OCH3, 1-메틸 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1-메틸 피라졸-4-일 또는 OCH3이며;
A1은 H 또는 C(1-2)알킬이고;
A2는 C(1-2)알킬, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00007
인 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, OH, OCH3 또는 F이고;
R8은 H 또는 CH3이며;
R9은 H이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질환은 안과적 장애, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 이식 거부, 섬유모양 폐, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐색성 폐 질환, 유육종증, 침범성 포도상구균, 백내장 수술 후 염증, 알레르기 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨스 질환, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a - b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00025
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메커니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 관련 없는 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 (buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게는, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전으로 인해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pct00026
Figure pct00027
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
반응 도식 1은 다양한 방법 (경로 1 내지 8)에 의한 화학식 VI의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린의 제법을 설명한다. 경로 1에 예시된 바와 같이, 2-치환된 말론산 IV (Q = H)는 문헌[D. B. Ramachary et al. (Tetrahedron Letters 47 (2006) 651-656]에 기재된 바와 같이 방향족 알데히드를 멜드럼산 또는 다이알킬 말로네이트에 첨가하고, 이어서 마이크로웨이브 조건 하에서의 염기 수용액 가수분해에 의해, 100 내지 115℃의 온도로 가열함으로써, 또는 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수중의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다. 할로아닐린 V (Z = Br 또는 I)는 80 내지 120℃의 온도에서 옥시염화인 중의 말론산 IV (Q = H)와 축합하여, 6-할로퀴놀린 VI (여기서, R5 및 R7은 Cl이다)을 얻을 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 VI의 2-Cl과 나트륨 알콕사이드의 치환 반응은 알코올 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 중에서 또는 승온에서 비극성 용매 예컨대, 톨루엔에서 행하여 (문헌[Alan Osborne et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181 - 184 and J. Chem. Research (S), 2002, 4]), 치환된 퀴놀린 VI (여기서, R5는 Cl이고 R7은 O알킬이다)을 얻을 수 있다. 대안적으로, 경로 2에 나타낸 바와 같이, 할로아닐린 V는 문헌[W.T. Gao, et. al. (Synthetic Communications 40 (2010) 732)]에 기재된 바와 같이, 원 포트(one pot)에서 직접 멜드럼산으로 처리하고, 이어서 이튼 시약의 존재 하에 가열하여, 4-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논 XLI을 생성할 수 있다. 상술한 바와 같이 일단 옥시염화인으로 처리하면, 얻어진 2,4-다이클로로퀴놀린 XLII는 강염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드로 탈양성자화한 다음에, 치환된 벤질 브로마이드에 첨가되어, 중간체 퀴놀린 VI (여기서, R5 및 R7 은 클로로이다)을 얻을 수 있다. 경로 3에서, 메틸 2-아미노-5-할로벤조에이트 VII은 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 산염화물 VIII로 아실화를 행하여 아미드 중간체를 생성할 수 있으며, 추가로 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리하여, 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 IX를 얻을 수 있다. 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 IX의 2,4-다이클로로퀴놀린 VI로의 전환은 승온에서 옥시염화인 중에서 행해질 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 VI의 Cl과 이치환된 아민, 예컨대 NHMe2, NHEt2 또는 NHMeEt의 치환 반응은, 고온 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 DMF 중에서 행하여, 2-N(알킬)2퀴놀린 VI (여기서, R7은 N(알킬)2이다)을 얻을 수 있다. 경로 4에서, 아미드 XI은 적절한 커플링제, 예컨대 EDCI 또는 HATU 및 염기, 예컨대 Et3N의 존재 하에 아닐린 V 및 산 X으로부터 생성될 수 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO2007014940호에 기재된 바와 같이, 빌스마이어-해크 (Vilsmeier-Haack) 조건 (POCl3/DMF)하에서의 원위치 (in situ) 포르밀화에 이어서, 가열하여 고리화를 촉진시켜, 2-클로로퀴놀린 VI (여기서, R5는 H이고 R7은 Cl이다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 1]
Figure pct00028
[반응 도식 1 계속]
Figure pct00029
화학식 VI (여기서, R7은 트라이플루오로메틸이다)의 화합물은 경로 5에 기재된 바와 같이, 2-카르복시아닐린 XII로부터 출발하여 제조될 수 있다. 2-아미노벤조산 XII로의 1,1,1-트라이플루오로-4-아릴부탄-2-온 XIII의 원 포트 첨가 및 승온에서의 이튼 시약을 이용한 고리화에 의해, 4-하이드록시-2-트라이플루오로메틸퀴놀린 VI (여기서, R5는 OH이고, R7 은 CF3이다)을 얻었다. 이어서, 하이드록실기는 옥시염화인 중에서의 가열 시에 클로로로 전환되어, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI (여기서, R5는 Cl이고, R7은 CF3이다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 1 계속]
Figure pct00030
경로 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 VI의 화합물은 또한 4-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논 XLI로부터의 한츠슈(Hantzsch) 에스테르, 예컨대 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트의 존재 하에 에탄올 및 피리딘과 같은 용매 중에서 화학식 R6CHO의 치환된 알데히드와 축합에 의해 2,4-다이하이드록시퀴놀린 IX를 얻음으로써 제조될 수 있다. 상술한 바와 같이 추가로 옥시염화인으로 처리함으로써, 화학식 VI (여기서, R5 및 R7 은 클로로이다)의 퀴놀린을 얻을 수 있다.
화학식 VI (여기서, R7은 알킬이다)의 화합물은 경로 7에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XLIV의 중간체는 수소화나트륨과 같은 염기에 의한 β-케토 에스테르, 예컨대 에틸 3-옥소부타노에이트 또는 에틸 3-옥소펜타노에이트의 탈양성자화, 이어서 치환된 할로겐화알킬 예컨대 R6CH2Br 또는 R6CH2I에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산 (PTSA)의 존재 하에 용매로서 톨루엔 중에서의 4-할로아닐린 (V)과의 축합과 물의 동시 제거에 이어서, 승온에서의 분자내 고리화에 의해 4-하이드록시 퀴놀린 VI (여기서, R5는 OH이고, R7은 알킬이다)이 얻어진다. 이어서, 하이드록실기는 옥시염화인을 사용하여 아세토니트릴 중에서 가열 시에 클로로 기로 전환되어, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI (여기서, R5는 Cl이고, R7은 알킬이다)을 얻을 수 있다.
경로 8은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 XI을 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 및 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리하여, 당업자가 화학식 VI (여기서, R5는 다이플루오로메톡시이고, R7은 하이드록실 또는 클로로이다)의 화합물 및 화학식 VI (여기서, R5 및 R7은 다이플루오로메톡시이다)의 화합물을 만들 수 있는 방법을 설명한다. 이어서, 6-할로퀴놀린-2-온 VI (R5는 OCHF2 이고, R7은 OH이다)은 상술한 바와 같이 옥시염화인으로 처리하여, 6-할로퀴놀린 VI (여기서, R5는 다이플루오로메톡시이고, R7은 Cl이다)을 얻었다.
[반응 도식 2]
Figure pct00031
반응 도식 2는 화학식 XVII의 아릴 케톤에 대한 합성 경로 (경로 1 내지 5)를 요약한다. 경로 1에서, 바인렙 아미드 XV는 카르복실산 XIV 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI의 존재 하에 제조될 수 있다. 아미드 XV는 THF 또는 다이클로로메탄 중에서, 상업적으로 얻어지거나, R2Z XIX (Z = Br 또는 I)를 유기 금속 시약, 예컨대 i-PrMgCl 또는 EtMgCl로 처리하여 예비 형성될 수 있는 그리냐르 시약, 예컨대 R2MgX (X는 Br 또는 Cl이다) XVI으로 추가로 처리되어, 케톤 XVII (여기서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)을 얻을 수 있다. 경로 2에 나타낸 바와 같이, 알데히드 XVIII은 또한 경로 1에 기재된 바와 같이, 그리냐르 시약으로 처리하여, 중간체 알코올 XX를 얻을 수 있다. 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 중에서 승온에서의 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의한 후속 산화에 의해, 케톤 XVII을 얻을 수 있다. 고 비점 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기로서의 K3PO4 및 촉매로서의 (Ph3P)2PdCl2를 사용한 아릴보론산 XXI과 산염화물 XXII의 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 이용한 경로 3을 사용하여, 케톤 XVII를 얻을 수도 있다. 경로 4에서, 아릴 케톤 XVII (여기서, R2는 트라이아졸릴이다)은 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조된, 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드 XVIII과의 반응에 의해 알코올 XX를 얻어, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의해 산화를 행하여 제조될 수 있다. 경로 5는 대칭 케톤 XVII (여기서, R1 및 R2는 동일하다)의 제조를 예시한다. 예시된 바와 같이, 산성 양성자 XL (Y = R1 또는 R2)를 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴기는 0 내지 -78℃의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에 가용화된 후, 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가된 때에 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 탈양성자화되어, 아릴 케톤 XVII (여기서, R1 및 R2 는 동일하다)을 얻을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 XXIX는 또한 상술한 바와 같이 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가하기 전에 n-부틸리튬을 사용하여 리튬/할로겐 교환을 통해 리튬화되어, 대칭 케톤 XVII를 얻을 수 있다.
[반응 도식 3]
Figure pct00032
반응 도식 3은 R1 또는 R2를 도입하여, 화학식 XXVI의 케토퀴놀린을 생성하는데 사용되는 방법의 예를 나타낸다 (경로 1 내지 3). 경로 1에 나타낸 바와 같이, 바인렙 아미드 XXIV는 주위 온도에서 염소화 용매 중에서 커플링 시약, 예를 들어 EDCI 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재 하에 4-니트로벤조산 XXIII 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다. 케토아닐린 XXV는 0℃ 내지 주위 온도에서 바인렙 아미드 XXIV와 그리냐르 시약, 예컨대 YMgX XXXII (X는 브로마이드 또는 클로라이드이고, Y는 R1 또는 R2이다), 또는 YZ XXIX (Z = Br 또는 I이고, Y는 R1 또는 R2이다)와 유기 금속 시약, 예컨대 EtMgCl 또는 iPrMgCl를 배합하여 예비 형성되는 그리냐르 시약의 반응에 의해 케톤 작용기를 도입하고, 이어서 환류 온도에서 극성 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 적절한 환원제, 예컨대 SnCl2.2H2O를 사용하여 니트로기를 환원시킴으로써 2단계로 제조될 수 있다. 이어서, 케토아닐린 XXV는 승온에서 옥시염화인 중에서 말론산 IV로 처리되어, 케토퀴놀린 XXVI (여기서, R5 및 R7는 Cl이고, Y는R1 또는 R2이다).을 얻을 수 있다 2-Cl 기는 승온에서 적절한 알코올 용매,예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 NaO알킬로 치환되어, 퀴놀린 XXVI, (여기서, R5는 Cl이고, R7은 O알킬이다)를 얻을 수 있다 대안적으로, 경로 2에 예시된 바와 같이, 에틸 4-아미노벤조에이트 XXVII는 승온에서 옥시염화인 중에서 말론산 IV (Q = H)와 축합하거나, 고온에서 마이크로웨이브에서 활성화 말론산 에스테르, 예컨대 비스(2,4,6-트라이클로로페닐)2-벤질 말로네이트 (Q = 2,4,6-트라이클로로페닐)로 처리하고, 이어서 포스포릴 트라이브로마이드 또는 옥시염화인 중에서 가열하여, 고리화 퀴놀린 XXVIII (여기서, R5 및 R7은 Cl 또는 Br이다)을 얻을 수 있다. 2,4-다이브로모퀴놀린 XXVIII을 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에 트라이메틸보록신으로 추가로 처리하여, 2,4-다이메틸퀴놀린 XXX을 얻을 수 있다. 이어서, 퀴놀린 XXVIII 및 XXX에틸 에스테르는 상술한 바와 같이 아릴 마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드 YMgX XXXII (Y = R1 또는 R2)를 첨가하기 전에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 바인렙 아미드로 전환된거나, -78 내지 0℃에서 직접 아릴 할라이드 XXIX (Z = Br 또는 I이고, Y = R1 또는 R2이다) 및 n-부틸리튬으로 처리하여, 케토퀴놀린 XXVI (여기서, R5 및 R7은 Cl, Br 또는 CH3이고, Y = R1 또는 R2이며, 상기에서 정의된 바와 같다)을 얻을 수 있다.
경로 3에서, 알데히드 XXXI와 그리냐르 시약, 예컨대 YMgX XXXII (X는 브로마이드 또는 클로라이드이고, Y는 R1 또는 R2이다)에 이어서, i-PrMgCl로 로 처리하고, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 첨가한 원 포트 반응에 의해, 하이드록실 화합물 XXXIII을 얻었다. 하이드록실기는 예를 들어, 표백제 및 TEMPO를 사용하여 산화될 수 있다. 이어서, 플루오로 치환은 고온 DMSO 중에서의 암모니아로 달성되어, 아닐린 XXXIV를 얻을 수 있다. 벤젠설폰산의 존재 하에, 고온 DMSO 중에서의 아닐린 XXXIV와 N-메틸-2-(메틸이미노)-4-아릴부탄아미드 XXXV 의 축합에 의해, 케토퀴놀린 XXVI (여기서, R5는 CF3이고, R7은 CONHMe이며, Y는 R1 또는 R2이고, 상기에서 정의된 바와 같다)을 얻었다.
[반응 도식 4]
Figure pct00033
중간체 케토퀴놀린 XXVI의 합성은 또한 반응 도식 4에 나타낸 화학적 경로를 통해 달성될 수 있다. 경로 1에서, 0 내지 -78℃의 온도에서 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI 을 n-BuLi로 처리한 후에, 알데히드 XVIII를 첨가하여, 이차 알코올 퀴놀린 XXXVI을 얻었다. 케토퀴놀린 XXVI으로의 최종 산화는 상술한 바와 같이 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2으로 달성될 수 있다. 대안적으로, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI 은 -78℃에서 n-BuLi로 처리된 후, DMF로 켄칭되어, 퀴놀린 카르복스알데히드 XXXVII을 얻을 수 있다. 이어서, 케토퀴놀린 XXVI (여기서, Y는 R1 또는 R2이다)은 알데히드 XXXVII을 아릴 할라이드 XXIX (Y = R1 또는 R2이고, Z = Br 또는 I)와 i-PrMgCl.LiCl의 반응 혼합물에 첨가한 후, MnO2을 사용한 산화에 의한 2단계 과정으로 얻어질 수 있다 (경로 2).
[반응 도식 5]
Figure pct00034
반응 도식 5는 화학식 I의 화합물을 제조하는 사용될 수 있는 합성 방법을 예시한다 (경로 1 내지 3). 경로 1에 예시된 바와 같이, 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI의 혼합물은 -78℃에서 케톤 XVII 과 미리 혼합한 후, n-BuLi이 첨가될 수 있거나, 케톤 XVII을 첨가하기 전에 -78℃에서 n-BuLi으로 미리 처리하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다.
경로 2는 케토퀴놀린 XXVI (Y는 R1 또는 R2이다)을, 시판용이거나 상술한 바와 같이 아릴 할라이드 XXIX 와 에틸 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드의 금속-할로겐 교환에 의해 제조될 수 있는 그리냐르 시약 XXXII으로 처리한 화학식 I의 삼차 알코올의 생성을 예시한다. 유사하게, 경로 3에 나타낸 바와 같이, 유기 금속 시약, 예컨대 n-BuLi을 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 아릴 할라이드 XXIX에 첨가한 후, 퀴놀린 케톤 XXVI을 첨가하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이고, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다.
[반응 도식 6]
Figure pct00035
반응 도식 6은 R7 또는 R5 또는 R5및 R7 위치의 염소가 질소, 산소, 황 또는 알킬기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 방법을 예시한다. 경로 1 및 4에서, 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과, 승온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF 중에서의 NaO(알킬), NaS(알킬), 예컨대 NaOMe, NaSMe, NaOEt 또는 NaOiPr, 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의 치환된 하이드록시 시약, 예컨대 2-메톡시에탄올의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (여기서, R5는 Cl이고, R7 은 O(알킬), O(CH2)2OCH3 또는 S(알킬)이다)의 화합물 및 화학식 I (여기서, R5 및 R7은 O(알킬) 또는 S(알킬)이다)의 화합물을 얻었다. 마찬가지로, 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, Et2NCHO 또는 DMF 중에서의 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과 일차 또는 이차 알킬 아민, 헤테로사이클릭 아민, 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (경로 2) (여기서, R5는 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3 또는 Cl이고, R7은 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3, NA1A2 , NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2 (여기서, A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)이다)의 퀴놀린을 얻었다. 부흐발트 (Buchwald) 팔라듐 촉매 커플링 조건을 이용한 사이클릭 아미드의 도입으로, 화학식 I (여기서, R7은 아제티딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온과 같은 고리이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)의 위치 2 및 4의 염소의 알킬기로의 치환은 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에 Zn(알킬)2를 사용하여 행하여, 화학식 I의 2-알킬 및 2,4-다이알킬퀴놀린을 얻을 수 있다 (경로 3).
[반응 도식 7]
Figure pct00036
반응 도식 7은 화학식 I (여기서, R7은 SO2CH3이다)의 퀴놀린을 제조하는 데 사용되는 방법을 예시한다. 이는 90 내지 110℃의 승온 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 메탄설핀산을 사용한 처리에 의한 2,4-다이클로로퀴놀린 I의 2-위치의 염소의 치환에 의해 행해질 수 있다.
[반응 도식 8]
Figure pct00037
화학식 I (여기서, R5는 H, Cl 또는 CN이고, R7은 CN 또는 아릴이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 8에 예시된다. 경로 1에서, 고온에서 Zn, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 dppf 또는 X-phos의 존재 하에서 Zn(CN)2에 의한 2,4-다이클로로퀴놀린 I의 시안화에 의해, 화학식 I의 2-CN 및 2,4-다이CN 퀴놀린을 얻을 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 I은 또한 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여, ArB(OH)2 또는 ArB(OR)2와 스즈키 팔라듐 촉매 크로스 커플링 반응을 행하여, 화학식 I (여기서, R7은 페닐, 치환된 페닐, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예컨대 푸란, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피롤, 피라졸 또는 이미다졸의 화합물을 얻을 수 있다 (경로 2).
[반응 도식 9]
Figure pct00038
반응 도식 9에 예시된 바와 같이, R5만이 염소인 반응 도식 6 및 7에서 제조된 화학식 I의 화합물은 추가로 상술한 조건을 이용하여, 스즈키 반응 조건 하에 알킬보론산 또는 에스테르 (경로 1)로 처리하거나, 나트륨 알콕사이드 (경로 2)로 처리하거나, 시안화아연 (경로 3)으로 처리하여 치환되어, 화학식 I (여기서, R5는 알킬, O(알킬) 또는 CN이고, R7은 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다. 경로 4에 나타낸 바와 같이 팔라듐 촉매 수소화에 의해서도 화학식 I (여기서, R5 는 H이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 10]
Figure pct00039
반응 도식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 삼차 알코올은 염기, 예컨대 NaH로 처리되고, DMF 중에서 MeI로 알킬화되어, 화학식 I (여기서, R3는 OMe이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 11]
Figure pct00040
화학식 I (여기서, R3는 NH2, 알킬아민 또는 다이알킬아민이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 11에 예시된다. 케티민 XXXVIII은 환류 THF 중에서 케톤 XVII과 2-메틸프로판-2-설핀아미드의 Ti(OEt)4 매개 축합에 의해 제조될 수 있다. -78℃에서 케티민 XXXVIII과 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 VI의 반응 혼합물에 n-BuLi을 첨가한 후, MeOH 중에서 HCl로 tert-부탄설피닐기로 분해하여, 화학식 I의 삼차 아민을 유리시킨다.
대안적으로, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물은 수소화나트륨으로 처리한 후에, 무수 아세트산 또는 염화아세틸을 첨가하고, 실온에서 24 내지 72시간에 걸쳐서 교반하여, 중간체 아세테이트 (여기서, R3는 OAc이다)를 얻을 수 있다. 이어서, 아세테이트를 암모니아, 알킬아민 또는 다이알킬아민의 메탄올 용액과 배합하고, 60 내지 85℃의 온도에서 가열하여, 화학식 I (여기서, R3는 NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 12]
Figure pct00041
반응 도식 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 I (여기서, R7은 CN이다)의 퀴놀린은 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 US20080188521에 기재된 바와 같이 가수분해되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONH2이다)의 화합물을 얻을 수 있거나 (경로 1), HCl과 같은 강산으로 처리하여 CN을 카르복실산 XLIII로 전환할 수 있다 (경로 2). 일단 생성된 산은 추가로 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서 적절한 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU를 사용하여 치환된 아민에 커플링되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONA1A2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 13]
Figure pct00042
화학식 I (여기서, R7은 아미노알킬아미노메틸렌 또는 아미노알콕시메틸렌이다)의 화합물의 합성은 반응 도식 13에 나타낸 바와 같이 2-메틸퀴놀린로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 2-메틸퀴놀린의 브롬화는 국제 특허 출원 공개 제WO2010151740에 기재된 바와 같이, 승온에서 아세트산 중에서의 N-브로모석신이미드를 사용하여 달성되어, 메틸브로마이드 중간체 XXXIX를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 절차를 이용한 염기성 조건 하에서의 브로마이드의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (여기서, R7은 -CH2NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 -CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2 (경로 1), 또는 CH2OC(2-3)알킬NA1A2 (경로 2)이고, A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응 도식 14]
Figure pct00043
반응 도식 14에 나타낸 바와 같이, 화학식 I (여기서, R3는 H이다)의 화합물은 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물을 수소화물 공급원, 예컨대 트라이에틸실란 및 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다 (국제 특허 출원 공개 제WO2009091735호).
[반응 도식 15]
Figure pct00044
화학식 I (여기서, R1 및 R2 는 동일하다)의 화합물은 또한 반응 도식 15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 물질인 6-브로모퀴놀린 VI을 US4710507 A1, 1987에 기재된 바와 같이, n-부틸리튬로 처리하여, 이산화탄소로 켄칭한 후, 요오드화메틸로 처리하여, 중간체 퀴놀린 메틸에스테르 XLV를 얻을 수 있다. 추가로, 염화란탄의 존재 또는 부재 하에서 메틸 에스테르을 과량의 R1Li, R2Li, R1MgBr 또는 R2MgBr로 처리하여, 화학식 I의 대칭 화합물 (R1 및 R2 는 동일하다)을 얻을 수 있다.
[반응 도식 16]
Figure pct00045
반응 도식 16은 화학식 I (여기서, R1 및 R2 는 동일하다)의 대칭 삼차 알코올을 제조하는 데 사용되는 방법을 설명한다. 대칭 케톤 XLVII은 문헌[by Knochel (Tetrahedron Letters, 1995, 36, pp. 8411 - 8414)]에 기재된 바와 같이, 브롬화코발트(II)로 매개된 카르보닐화에 의해, 유기아연 시약 XLVI (US2009/197859에 기재된 바와 같이 쉽게 입수될 수 있는 요오다이드로부터 제조됨)으로부터 제조되어, 대칭 케톤 XLVII (여기서, R1 및 R2는 Boc 보호된 아제티디닐이다)을 얻을 수 있다. 상술한 바와 같이, 대칭 케톤 XLVII을 할로퀴놀린 VI에 첨가하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. BOC 보호기는 본 기술 분야에서 잘 알려진 절차를 이용하여 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 이어서, 아제티딘 질소는 알킬할라이드 (브로마이드 또는 요오다이드)를 사용한 알킬화, 무수물 또는 치환된 산 염화물을 사용한 아실화에 의해 추가로 작용화되거나, 본 기술 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여, 적절한 염기의 존재 하에 트라이메틸실릴아이소시아네이트로 처리하여, 화학식 I (여기서, R1 및 R2는 N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일 및 N-아세트아미딜아세티딘-3-일)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I (여기서, R1, R2 또는 R6는 피리딜이다)의 화합물을 주위 온도 내지 40℃에서 염소화 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여, 화학식 I의 피리딜-N-옥사이드를 생성할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
중간체 1: 단계 a
N - 메톡시 - N - 메틸테트라하이드로 -2 H -피란-4- 카르복스아미드
Figure pct00046
절차 A
트라이에틸아민 (10.6 mL, 76.4 mmol) 을 DCM (48 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (4.97 g, 38.2 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.18 g, 42.0 mmol) 및 EDCI (8.79 g, 45.8 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 1 N HCl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
절차 B
DCM (8.3 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (5.2 g, 39.9 mmol)에, CDI (7.12 g, 43.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.29 g, 43.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3 M NaOH 수용액으로 켄칭하여, 물과 DCM에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 1: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄온
Figure pct00047
THF (10 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (1.12 g, 6.93 mmol)의 투명한 무색 용액을 빙욕에 넣고, 에틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3.0 M, 2.31 mL, 6.93 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (1.0 g, 5.8 mmol, 중간체 1: 단계 a, 절차 A)를 시린지로 순수하게(neat) 첨가하고 (1 mL THF 린스를 사용하여 이동을 정량화함), 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 물로 세정한 후, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1-4% MeOH-DCM 첫 번째 컬럼; 40-60% CH3CN-DCM 두 번째 컬럼)로 2회 정제하여, 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드
Figure pct00048
오버헤드 교반기, 클라이젠(Claisen) 어댑터, 질소 버블러, 60 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1 L 3구 플라스크에 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산 (45 g, 235.5 mmol), 다이클로로메탄 (540 mL) 및 DMF (0.910 mL, 11.77 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 이러한 용액에 염화옥살릴 (24.51 mL, 282.56 mmol)을 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하여, 투명한 여과액을 진공 하에 농축시켜, 갈색을 띤 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
N -메톡시- N -메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00049
오버헤드 교반기, 클라이젠 어댑터, 질소 버블러, 125 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1 L 3구 플라스크에, 6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드 (49.3 g, 235.2 mmol, 중간체 2: 단계 a), 다이클로로메탄 (493 mL) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (25.63 g, 258.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시킨 후, 첨가 온도가 16℃를 초과하지 않도록 다이아이소프로필에틸아민 (90.263 mL, 517.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 분액 갈때기로 옮겨, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 100 mL), 이어서 물 (100 mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여, 갈색을 띤 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 c
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00050
오버헤드 교반기, 질소 버블러 및 열전대가 부착된 3 L 4구 플라스크에, 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (47.96 g, 297.9 mmol), 이어서 THF (537 mL)를 첨가하였다. 이러한 실온 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 [THF 중의 1.3 M] (246.8 mL, 320.8 mmol)를 첨가하여(첨가 온도를 16.6 내지 25℃로 유지하였음), 희뿌연 현탁액을 얻고, 반응물을 60분간 교반한 다음에, 빙욕에서 5.3℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 THF (268.3 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (53.66 g, 229.14 mmol, 중간체 2: 단계 b)의 용액을 첨가하여 (첨가 온도 5.3 내지 5.6℃), 오렌지색 혼합물을 얻었다. 첨가 후에, 반응물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, THF (200 mL)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕을 사용하여 4℃로 냉각시켜, 2 N HCl 수용액을 사용하여 pH =7로 조심스럽게 켄칭하였다 (켄칭 온도가 12℃에 이름). 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL)로 희석하고, 분상하여, 유기층을 염수 (2 × 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 제거하였다. 고온 에테르를 첨가하고 혼합물을 여과하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 a
5-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00051
실온에서 L-프롤린 (4.07 g, 35.0 mmol)을 에탄올 (996 mL) 중의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (30.0 g, 174 mmol)와 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (25.6 g, 174 mmol)의 반불균일(semi-heterogeneous) 혼합물에 첨가하였다. 40분 후에, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (44.1 g, 174 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이어서 에탄올 (125 mL)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 아이소프로판올 (300 mL)을 첨가하여, 불균일 혼합물을 30분간 초음파 처리하였다. 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 아이소프로판올로 세정하였다. 고체를 수집하여, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 b
2-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)말론산
Figure pct00052
5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (41.4 g, 137 mmol, 중간체 3: 단계 a)과 3 M NaOH 수용액 (300 mL, 900 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (200 mL)로 희석하여, EtOAc (1 × 100 mL)로 추출한 후, 0℃에서 진한 HCl 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하여, 필터 케이크를 물로 세정하였다. 고체를 수집하여, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 c
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00053
POCl3 (18 mL) 중의 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)말론산 (3.37 g, 19.6 mmol, 중간체 3: 단계 b)과 4-브로모아닐린 (5.10 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 진공 하에 증발시켜, 과량의 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 빙 H2O에 부어, NH4OH 수용액으로 처리하여, pH 8 내지 9가 되었다 (첨가 동안 수성 혼합물의 온도를 차게 유지하였다). 침전물을 수집하고, H2O로 린스하여, 감압 하에 건조시켰다. 건조시킨 후, 얻어진 조 담황색 고체를 Et2O, 이어서 아세토니트릴로 수회 세정하여, 건조시켜, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3: 단계 d
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00054
둥근 바닥 플라스크에, 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (827 mg, 1.91 mmol, 중간체 3: 단계 c)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (536 mg, 2.10 mmol, 중간체 2: 단계 c)을 주입하였다. 플라스크를 배기하여, 아르곤으로 다시 충전(back-filled)한 후, THF (27 mL)를 첨가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 거의 모든 고체가 용해될 때까지 가열하고, 약간 흐린 황색 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 드라이아이스 아세톤욕에서 7분 동안 냉각시킨 다음, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.55 mL, 2.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 드라이아이스/아세톤욕에서 교반한 후, 빙수욕으로 옮겨, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 이어서, 수용액을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기층을 합해, 물로 1회 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-2% MeOH-DCM)로 정제하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 불순한 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 a
3-((4-요오도페닐)아미노)-3-옥소프로판산
Figure pct00055
4-요오도아닐린 (400 g, 1.83 mol)과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (263 g, 1.83 mol)을 함유한 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시킨 후, 아세트산에틸 (5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (수산화나트륨 110 g을 물 5 L에 용해함)로 추출하였다. 염기성 수층을 아세트산에틸 (3 L)로 세정하였다. 세정한 층을 6 M 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 만들었다. 산성 수용액을 아세트산에틸 (3 × 3 L)로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 b
6-요오도퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00056
3-((4-요오도페닐)아미노)-3-옥소프로판산 (260 g, 852 mmol, 중간체 4: 단계 a)과 폴리인산 (3 ㎏)을 포함하는 혼합물을 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각킨 후, 빙수 (20 L)에 부어, 고체를 형성하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 다이메틸포름아미드-물로부터 재결정하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 c
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00057
피리딘 (1.92 L) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (320 g, 1110 mmol, 중간체 4: 단계 b), 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (211 g, 1230 mmol) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘카르복실레이트 (282 g, 1110 mol)의 현탁액을 115℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, EtOH (4.5 L)로 희석하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 고체가 침전되고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOH (2 × 750 mL)로 세정하고, 60℃에서 2일 동안 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 d
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린
Figure pct00058
POCl3 (629 mL, 6770 mmol) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (300 g, 677 mmol, 중간체 4: 단계 c)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도가 85℃에 이르면 반응물이 균일해지고, 30분 후, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 빙수 (9 L)에 서서히 붓고, 그 동안에 침전물이 형성되었다. 혼합물의 pH를 포화 NH4OH 수용액을 첨가하여, 약 pH 8로 조정하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하여, 여과하여, 여과액을 물로 (2 × 500 mL) 세정하였다. 고체를 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 담적색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4: 단계 e
3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -6- 요오도 -2- 메톡시퀴놀린
Figure pct00059
톨루엔 (5.6 L) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린 (556.9 g, 1160 mmol, 중간체 4: 단계 d)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드 (639.4 g, 11600 mmol)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 6시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, CH2Cl2 (2 L)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 × 800 mL)로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 조 고체를 MeOH (250 mL)에 현탁시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고, 고체를 MeOH (2 × 125 mL)로 린스하였다. 고체를 40℃에서 18시간 동안 진공 하에 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 a
에틸 3-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)펜타노에이트
Figure pct00060
수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 1.75 g, 43.7 mmol)을 건조 다이메톡시에탄 (87 mL) 중의 에틸 3-옥소펜타노에이트 (6.30 g, 43.7 mmol)의 빙냉 교반 용액에 1분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 5분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 실온에서 연속 교반하였다. 30분 후, 건조 다이메톡시에탄 (10 mL) 중의 4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 (10.4 g, 43.7 mmol)의 용액을 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 2.5시간 후, 아세트산에틸 (300 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 처음에는 헥산으로 하고, 50% 다이클로로메탄-헥산으로 그레이딩하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 b
6-브로모-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-올
Figure pct00061
딘-스타크(Dean-Stark) 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)펜타노에이트 (8.84 g, 29.2 mmol, 중간체 5: 단계 a), 4-브로모아닐린 (5.00 g, 29.2 mmol), 파라-톨루엔설폰산 (0.503 g, 2.9 mmol) 및 톨루엔 (146 mL)을 주입하였다. 혼합물을 125℃로 가열하였다. 18시간 후, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔을 회전 증발에 의해 제거하여, 호박색 고체를 얻었다. 고체와 다이페닐 에테르 (29.1 mL)의 혼합물을 220℃로 가열하였다. 70분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에테르 (100 mL)와 헥산 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 동안에 백색 고체가 용액에서 부서져 나왔다. 현탁액을 필터 페이퍼를 통해 여과하고, 에테르로 린스하였다. 고무상 고체를 수집하였다. 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하였다. 슬러리를 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 고체를 아세토니트릴로 린스하였다. 황백색 고체를 수집하여, 건조시킨 다음에, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 5: 단계 c
6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00062
6-브로모-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-올 (4.00 g, 8.29 mmol, 중간체 5: 단계 b), 옥시염화인 (3.50 mL, 37.3 mmol) 및 아세토니트릴 (27 mL)의 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크를 90℃의 금속 가열 블록에 넣었다. 65분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세토니트릴과 과량의 옥시염화인을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시켜, 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 얼음 (50 mL)을 첨가하였다. 진한 암모니아 수용액을 리트머스 시험지법에 의해 pH = 8 내지 9가 될 때까지 적가하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (8 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 20% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6:
메틸 4- 클로로 -2-에틸-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6- 카르복실레이트
Figure pct00063
건조 THF (10 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.5 g, 1.166 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.5 mL, 1.25 mmol)으로 적가 처리하였다. 교반 2분 후, -78℃에서 반응물을 고체 CO2 (약 6 g)로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 (0.223 mL, 3.58 mmol), 탄산나트륨 (0.185 g, 1.75 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaCl 수용액 (2 x)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제하여 (FCC, 40 g SiO2, 0 - 10% EtOAc/헥산 30분간에 걸쳐서), 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 a
4- 하이드록시 -6- 요오도 -3-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00064
피리딘 (40 mL) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (1.998 g, 6.96 mmol, 중간체 4: 단계 b), 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.0 mL, 7.472 mmol) 및 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (1.776 g, 7.012 mmol)의 현탁액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 1 N HCl 수용액 (2 x) 및 포화 NaCl 수용액 (1 x)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 b
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00065
건조 아세토니트릴 (25 mL) 중의 4-하이드록시-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-2(1H)-온 (3.099 g, 6.961 mmol, 중간체 7: 단계 a)의 현탁액을 옥시염화인 (3.0 mL, 32.283 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 현탁시켜 EtOAc과 탈이온화 H2O 사이에 현탁한 후, 10% NaOH 수용액를 사용하여 pH를 약 7 내지 8로 조정하였다. 이어서, 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x)으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제하여 (FCC, 120 g SiO2, 0 - 5% EtOAc/헥산), 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 c
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00066
건조 톨루엔 (16 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (1.551 g, 3.217 mmol, 중간체 7: 단계 b)과 나트륨 메톡사이드 (1.738 g, 32.174 mmol)의 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제하여 (FCC, 80 g SiO2, 0-20% CH2Cl2/헥산 20분간에 걸쳐서) 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 d
메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00067
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 5: 단계 c) 대신에 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 7: 단계 c)을 사용하고, 중간체 6의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 a
4-하이드록시-6-요오도-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00068
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하고, 중간체 7: 단계 a)의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 b
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00069
표제 화합물을 4-하이드록시-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 7: 단계 a) 대신에 4-하이드록시-6-요오도-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 8: 단계 a)을 사용하고, 중간체 7: 단계 b의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 c
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00070
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 7: 단계 b) 대신에 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 8: 단계 b)을 사용하고, 중간체 7: 단계 c의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 8: 단계 d
메틸 4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6- 카르복실레이트
Figure pct00071
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 5: 단계 c) 대신에 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 8: 단계 c)을 사용하고, 중간체 6의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 a
4- 하이드록시 -6- 요오도 -3-((5-( 트라이플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메틸 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00072
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-카르발데히드를 사용하고, 중간체 7: 단계 a의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 b
2,4- 다이클로로 -6- 요오도 -3-((5-( 트라이플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메틸 )퀴놀린
Figure pct00073
표제 화합물을 4-하이드록시-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 7: 단계 a) 대신에 4-하이드록시-6-요오도-3-((5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 9: 단계 a)을 사용하고, 중간체 7: 단계 b의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 c
4- 클로로 -6- 요오도 -2- 메톡시 -3-((5-( 트라이플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메틸 )퀴놀린
Figure pct00074
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 7: 단계 b) 대신에 2,4-다이클로로-6-요오도-3-((5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린 (중간체 9: 단계 b)을 사용하고, 중간체 7: 단계 c의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 9: 단계 d
메틸 4-클로로-2-메톡시-3-((5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00075
표제 화합물을 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 5: 단계 c) 대신에 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-((5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린 (중간체 9: 단계 c)을 사용하고, 중간체 6의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 제조하였다.
중간체 10:
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00076
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (13.0 g, 30.0 mmol, 중간체 3: 단계 c), 나트륨 메톡사이드 (9.73 g, 180 mmol) 및 톨루엔 (120 mL)의 불균일 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 5.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 조 황색 고체를 얻었다. 조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 처음에는 50% 다이클로로메탄-헥산, 100% 다이클로로메탄으로 그레이딩)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11:
비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00077
THF (100 mL) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.66 M, 19.5 mL, 51.9 mmol)의 용액을 아르곤 하에 약 -70℃에서 교반하면서, THF [60 mL; 3Å 분자체 (18 g)를 함유] 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (9.13 g, 52.2 mmol)의 용액을 8분간에 걸쳐서 캐뉼러를 통해 적가하였다. 추가로 4분 동안 교반한 후에, 약 -70℃에서, 순수한(neat) 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트 (2.96 mL, 22.7 mmol)를 3분간에 걸쳐서 적가하였다. 이러한 혼합물을 약 -70℃에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서, 냉수욕을 제거하고, 슬러리를 1.5시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 80℃에서 고 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오렌지색 고무질(gummy) 잔류물을 고온 헵탄 (약 40 mL)으로 트리튜레이션(trituration)하고, 디캔팅한(decanting) 상청액을 결정화하여 불순한 표제 화합물 얻었다. 이것을 톨루엔 (약 30 mL)으로 재결정하여, 황백색 결정성 필터 케이크를 톨루엔 (2 × 약 3 mL)으로 세정한 후에, 황백색 결정질 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 a
2,2-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00078
문헌 [Tett. Lett. (2006), 651, D. Ramachary; Eur. J. Org. Chem. (2008), 975, D. Ramachary]에 언급된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 오버헤드 기계식 교반기가 부착된 5 L 3구 플라스크에 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (43.5g, 250 mmol)를 주입한 후에, 실온에서 무수 EtOH (3,000 mL), 멜드럼산 (37.5 g, 260 mmol), 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (67.5 g, 266 mmol) 및 L-프롤린 (6.0 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 누르스름한 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 분취량을 4시간 후에 제거하고, EtOH에 이어서, Et2O로 린스하여, 공기 건조시켰다. 이러한 분취량의 1H NMR에 의하면, 반응물이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 완전 정지시키고, 반응으로부터의 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, EtOH, 이어서 Et2O로 린스하여, 진공 하에 건조시켜, 백색 미세 고체로서의 제 1 수득물의 표제 화합물을 얻었다. 누르스름한 모액을 농축시켜, 하룻밤 동안 EtOH로 결정화하여, 고체 물질을 이전과 같이 수집하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 b
2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)말론산
Figure pct00079
실온에서 2,2-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (65 g, 215 mmol, 중간체 12: 단계 a)을 포함하는 2 L 플라스크에, TFA/물 용액 (v/v, 560 mL/280 mL)을 첨가하여, 백색 현탁액을 대형 오일욕에서 70℃ 내지 78℃로 가열하였다. 현탁액은 72℃의 온도에 이를 때까지 용해되지 않았다. 약 40분 후, 현탁액은 투명한 균일 용액이 되었다. 3시간 후, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 톨루엔 (4 × 100 mL)과 공비 혼합하여, 백색 고체를 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 12: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00080
환류 냉각기 및 드리에리트(Drierite)® 건조관이 부착된 500 mL 3구 플라스크에 POCl3 (190 mL)을 주입하고, 이어서 2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)말론산 (28.5 g, 109 mmol, 중간체 12: 단계 b), 그 다음에 4-브로모아닐린 (19 g, 110 mmol)을 첨가하였다. 불균일 혼합물을 알루미늄 맨틀에서 100℃로 가열하여, 약 10분 후에 연한 호박색 균일 용액을 얻었다. 반응물을 110℃에서 6.5시간 동안 교반한 후, 분취량을 제거하고, 이는 TLC (20% 헥산-DCM)에 의해 반응이 완료되었음을 나타내었다. 내용물을 1 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, POCl3를 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 얻어진 암갈색 물질을 0℃로 미리 냉각시킨 2 L 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에서 얼음 칩 (약 500 g)에 부었다. DCM (약 500 mL)을 첨가하여, 용액을 0℃에서 교반하고, 6 M KOH 수용액 (약 500 mL)으로서 조심스럽게 첨가하였다. 5 N NH4OH 수용액 (약 100 mL)을 첨가하여, pH가 약 8 내지 9가 되게 하였다. 중화 과정을 전체에 걸쳐서 0℃로 유지하였다. 추가의 DCM을 첨가하여, 유기상을 분리하였다. 수성 부분을 DCM (3 × 250 mL)으로 세정하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 조 고체를 CH3CN으로 트리튜레이션하여, 여과 후에 솜털같은 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 d
6- 브로모 -4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린
Figure pct00081
실온에서 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (32.5 g, 74.7 mmol, 중간체 12: 단계 c)를 함유하는 1 L 플라스크에, 톨루엔 (550 mL), 이어서 고체 나트륨 메톡사이드 (40 g, 740 mmol, 97% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 알루미늄 맨틀에서 환류 하에 (약 118℃) 교반하였다. 5.5시간 후의 TLC (50% 헥산-DCM) 및 HPLC에 의하면, 반응물이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서 (약 80℃) 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 톨루엔 (약 70℃, 500 mL)으로 린스하였다. 무색 여과액을 농축시켜, 얻어진 잔류물를 고체화하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 e
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00082
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (2.5 g, 5.8 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 100 mL 플라스크에, THF (55 mL)를 실온에서 첨가하여, 무색 균일한 혼합물을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 후 (용액을 균일하게 유지함), n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 2.6 mL, 6.5 mmol)을 적가하였다. 용액의 색상이 적갈색으로 되었다. 1분 후, (2,6-다이메틸피리딘-3-카르복스알데히드 (1.01 g, 2 mL THF 중의 7.5 mmol)를 도입하였더니, 혼합물의 색상이 연한 녹황색으로 되었다. 15분 후, HPLC 및 TLC (50% 아세톤-헥산)에 의해, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 40분간에 걸쳐서 -20℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 추가로 물로 희석하여, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 오렌지색 폼을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 (10% 아세톤-헥산, 30% 아세톤으로 증가시킴) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 담황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 f
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00083
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.51 g, 3.1 mmol, 중간체 12: 단계 e)를 포함하는 100 mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (50 mL), 이어서 활성화 MnO2 (1.3 g, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 알루미늄 가열 맨틀에서 N2 하에 가열 환류시켰다. 1시간 후, TLC (25% 아세톤:헥산)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, THF로 린스하였다. 얻어진 담황색 용액을 농축시켜, 실리카 겔 컬럼 (10% 아세톤-헥산, 25% 아세톤으로 증가)을 통과시킴으로써 크로마토그래피로 분석하여, 연한 누르스름한 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13:
비스(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00084
THF (22 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.954 g, 11.4 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 용액을 n-BuLi (헥산 중의 2.56 M, 4.29 mL, 11.0 mmol)을 5분간에 걸쳐서 적가하면서, 약 -70℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트 (0.665 g, 4.99 mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 약 -70℃에서 추가로 5분간 교반한 후에, 냉각욕을 제거하여, 경질 슬러리를 1시간 20분 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 실온에서 5 M NH4Cl 수용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 수층을 THF (1 × 6 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물의 일부를 약 30 mL 톨루엔으로 결정화하여, 필터 케이크를 에테르 (1 × 3 mL) 및 헵탄 (1 × 3 mL)으로 세정한 후, 무딘 니들로서의 표제 화합물을 얻었다,
중간체 14: 단계 a
N -메톡시- N ,3-다이메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure pct00085
트라이에틸아민 (37.9 mL, 273 mmol)을 DCM (171 mL) 중의 3-메틸-4-니트로벤조산 (25.0 g, 136 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (14.95 g, 150.3 mmol) 및 EDCI (31.40 g, 163.9 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (50 mL), 이어서 추가의 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하여, 층을 분리하였다. 수층을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 용매를 제거하여, 잔류 오일을 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/DCM)로 분석하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(3-메틸-4-니트로페닐)메탄온
Figure pct00086
EtMgBr (다이에틸에테르 중의 3.0 M, 15.1 mL, 45.2 mmol)의 용액을 건조 DCM (40 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (7.28 g, 45.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 얼음-염수욕에서 냉각시키고, DCM 22 mL에 용해된 N-메톡시-N,3-다이메틸-4-니트로벤즈아미드 (8.45 g, 37.7 mmol, 중간체 14: 단계 a)를 적가하였다. 암갈색 고체 덩어리가 생성되었다. 빙욕을 제거하고, 혼합물 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 현탁액에 첨가한 후, 6 M HCl 수용액을 서서히 첨가하여, 혼합물 (pH = 6-7)을 중화하였다. 추가로 DCM을 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. Et2O를 첨가하고, 슬러리를 초음파 처리하여, 침전물을 여과하여, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 c
(4-아미노-3-메틸페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00087
0℃에서 Zn (2.66 g, 40.7 mmol)을 아세톤 (18.5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(3-메틸-4-니트로페닐)메탄온 (2.0 g, 8.1 mmol, 중간체 14: 단계 b) 및 NH4Cl (2.18 g, 40.7 mmol)의 혼합물 및 물 (8.2 mL)에 2분간에 걸쳐서 2번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 린스하였다. 아세톤 및 EtOAc를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 수층을 여과하여, 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 d
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00088
(4-아미노-3-메틸페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (1.0 g, 4.6 mmol, 중간체 14: 단계 c), 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)말론산 (1.3 g, 4.6 mmol, 중간체 3: 단계 b) 및 POCl3 (4.3 mL)의 불균일 혼합물을 105℃에서 18시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 염기성 pH 8 내지 9의 NH4OH 수용액 (첨가 동안 얼음을 계속 첨가함)으로 처리하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 e
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-8-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴.TFA
Figure pct00089
마이크로웨이브 바이알에 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (100 mg, 0.21 mmol, 중간체 14: 단계 d), Zn(CN)2 (40.1 mg, 0.341 mmol), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (15.5 mg, 0.021 mmol) 및 아연 분말 (3.43 mg, 0.053 mmol)을 주입하였다. 이어서, 다이메틸아세트아미드 (3.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하여, 120℃에서 4시간 동안 예열된 알루미늄 블록에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc 및 DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 내지 100% EtOAc-DCM)로 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 a
N -메톡시- N -메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure pct00090
트라이에틸아민 (4.89 mL, 35.184 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중의 시판용 4-니트로벤조산 (3.0 g, 17.592 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.92 g, 19.351 mmol) 및 EDCI (4.05 g, 21.11 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 물 (50 mL)에 이어서, 추가의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하여, 층을 분리하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc)로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(4-니트로페닐)메탄온
Figure pct00091
DCM (15 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (3.22 g, 19.982 mmol)의 용액에, 에틸 마그네슘 브로마이드 (6.66 mL, 19.982 mmol; 다이에틸 에테르 중의 3.0 M)를 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 오렌지-적색 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, DCM (10 mL)에 용해된 N-메톡시-N-메틸-4-니트로벤즈아미드 (3.5 g, 16.652 mmol, 중간체 15: 단계 a)를 적가하였다. 냉수욕을 제거하고, 고체 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가한 후, 중성 pH (pH = 6 - 7)로 6 M HCl 수용액을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 c
(4-아미노페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00092
EtOH (35 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(4-니트로페닐)메탄온 (1.30 g, 5.62 mmol, 중간체 15: 단계 b 및 염화주석(II) 이수화물 (6.54 g, 28.1 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켜, 대부분의 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 3 M NaOH/얼음 수용액에 부어, EtOAc로 린스하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 층을 분리하였다. 수층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 a
(4-클로로페닐)(4-니트로페닐)메탄온
Figure pct00093
톨루엔 (30 mL) 중의 (4-클로로페닐)보론산 (1.50 g, 9.59 mmol), 4-니트로벤조일 클로라이드 (1.78 g 9.59 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.137 g, 0.192 mmol) 및 K3PO4 (3.34 g, 19.2 mmol)의 혼합물을 제WO 2010/015355호에 기재된 바와 같이 처리하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 b
(4-아미노페닐)(4-클로로페닐)메탄온
Figure pct00094
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(4-니트로페닐)메탄온 (중간체 15: 단계 b) 대신에 (4-클로로페닐)(4-니트로페닐)메탄온 (중간체 16: 단계 a)을 사용하고, (4-아미노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 15: 단계 c)의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 16: 단계 c
4-(4-아미노벤조일)벤조니트릴
Figure pct00095
(4-아미노페닐)(4-클로로페닐)메탄온 (2.5 g, 11 mmol, 중간체 16: 단계 b), 시안화아연 (1.65 g, 14.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (692 mg, 0.755 mmol), 아연 분말 (141 mg, 2.16 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (XPhos, 371 mg, 0.755 mmol) 및 다이메틸아세트아미드 (54 mL, 45분 동안 질소로 스파징함)를 함유하는 혼합물을 120℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (150 mL)로 희석한 후, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 염화나트륨 수용액 (2 × 100 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하였다. 실리카 겔 (8 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 d
4-(3-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00096
4-(4-아미노벤조일)벤조니트릴 (1.30 g, 5.85 mmol, 중간체 16: 단계 c), 2-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)말론산 (1.53 g, 5.85 mmol, 중간체 82: 단계 c) 및 옥시염화인 (6.5 mL)를 함유하는 혼합물을 120℃로 가열하였다. 105분 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (50 mL) 및 얼음 (50 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 6 M 수산화칼륨 수용액을 교반하면서 리트머스 시험지법에 의해 pH가 8 내지 9가 될 때까지 적가하였다. 2상 혼합물을 23℃로 가온시킨후, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (7 g)을 여과액에 첨가한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 75% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해 불순한 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 황색 고체를 아세토니트릴 (30 mL)에서 현탁시켰다. 현탁액을 23℃에서 초음파 처리하였다. 10분 후, 고체를 여과에 의해 수집하여, 아세토니트릴로 린스하였다. 수집한 고체를 건조시켜, 담황색 고체로서의 순수한 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 e
4-(3-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00097
4-(3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴 (583 mg, 1.20 mmol, 중간체 16: 단계 d), 나트륨 메톡사이드 (780 mg, 14.4 mmol) 및 톨루엔 (17 mL)을 포함하는 불균일 혼합물을 110℃로 가열하였다. 45분 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (100 mL)을 플라스크에 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 크로마토그래피 정제용 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 80% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 a
3-(4-(1 H -이미다졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00098
피리딘 (54 mL) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (7.77 g, 27.1 mmol, 중간체 4: 단계 b), 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드 (4.66 g, 27.1 mmol) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (6.86 g, 27.1 mmol)를 함유하는 혼합물을 110℃로 가열하였다. 16시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시킨 후, 용매를 40℃에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 에탄올 (150 mL)을 교반하면서 잔류물에 첨가하여, 미세 현탁액을 형성하였다. 1시간 후, 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 고체를 에탄올로 린스하였다. 린스한 고체를 수집하고, 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 b
3-(4-(1 H -이미다졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린
Figure pct00099
아세토니트릴 (34 mL) 중의 3-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (3.0 g, 6.8 mmol, 중간체 17: 단계 a) 및 옥시염화인 (1.9 mL, 20 mmol)을 함유하는 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (200 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 얻어진 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 2상 여과액의 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (7 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 c
3-(4-(1 H -이미다졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00100
톨루엔 (25 mL) 중의 3-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린 (1.2 g, 2.5 mmol, 중간체 17: 단계 b) 및 나트륨 메톡사이드 (1.6 g, 30 mmol)를 포함하는 불균일 혼합물을 110℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 18:
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00101
다이클로로메탄 (13.2 mL) 중의 페닐(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (743 mg, 3.29 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.10 mL, 7.90 mmol)의 혼합물을 1분간에 걸쳐서 빙욕에서 아르곤 하에 Ac2O (0.373 mL, 3.95 mmol)로 적가 처리하여, 얻어진 반투명한 혼합물을 빙욕으로부터 즉시 제거하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M HCl 수용액 (1 × 8 mL) 및 1 M NaOH 수용액 (1 × 8 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 정치 시에 결정화되는 반투명한 베이지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 a
(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00102
-55℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 22.5 mL, 56.3 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (400 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (5.00 g, 60.2 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 시린지에 의해 적가하였다. 얻어진 황백색 슬러리를 -45℃에서 20분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 2,6-다이메틸-피리딘-3-카르발데히드 (8.33 g, 61.7 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 서서히 가온시켰다. 45분 후, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (300 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL, 과량의 고체 염화나트륨 함유)으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 농축시켰다. 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 초음파 처리하고, 그 동안에 백색 고체가 부서져 나왔다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 에테르 (100 mL)를 수집된 고체에 첨가하여, 혼합물을 재차 초음파 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여, 미분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 b
(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00103
건조 다이옥산 (225 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (9.8 g, 44.9 mmol, 중간체 19: 단계 a) 및 이산화망간 (18.8 g, 184 mmol)를 함유하는 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 2 cm의 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 a
3-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00104
피리딘 (17 mL) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (1.0 g, 3.5 mmol, 중간체 4: 단계 b), 4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤즈알데히드 (0.60 g, 3.5 mmol, 중간체 82: 단계 c) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (0.93 g, 3.5 mmol)를 함유하는 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켜, 고체를 형성하였다. 다이에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 수집하고, 다이에틸 에테르로 세정한 후, 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 b
3-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린
Figure pct00105
아세토니트릴 (11 mL) 중의 3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (1.0 g, 2.3 mmol, 중간체 20: 단계 a) 및 옥시염화인 (0.84 mL, 9.0 mmol)를 함유하는 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 추가의 옥시염화인 (0.84 mL)을 첨가하였다. 4시간 후에, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 12시간 후, 물 (15 mL)을 교반하면서 서서히 첨가하고, 고체를 형성하였다. 30분 후, 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 필터 케이크를 아세토니트릴-물 (100 mL)의 2:1 혼합물로 린스하였다. 고체를 수집하고, 30분 동안 공기 건조시킨 후, 고 진공 하에 건조시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 c
3-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00106
나트륨 메톡사이드 (741 mg, 13.7 mmol)을 톨루엔 (11 mL) 중의 3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린 (1.1 g, 2.3 mmol, 중간체 20: 단계 b)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 가열하였다. 2시간 후, 추가의 나트륨 메톡사이드 (250 mg, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (50 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 a
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00107
헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M, 1.5 mL, 2.3 mmol)을 테트라하이드로푸란 (18 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (1 g, 2.3 mmol, 중간체 10)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 3분 후, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (347 mg, 2.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 용액 (50 mL)과 아세트산에틸 (100 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (3 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 아세트산에틸로 하고, 7% 메탄올-아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 21: 단계 b
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00108
다이옥산 (13 mL) 중의 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (625 mg, 1.32 mmol, 중간체 21: 단계 a) 및 이산화망간 (809 mg, 7.91 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃로 가열하였다. 135분 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 실리카 겔 (3 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 30% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 100% 아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 a
6-요오도-3-(4-메틸벤질)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00109
피리딘 (112 mL) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (6.5 g, 22 mmol, 중간체 4: 단계 b), 4-메틸벤즈알데히드 (2.5 g, 21 mmol) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (6.0 g, 24 mmol)를 함유하는 혼합물을 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켜, 고체를 형성하였다. 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 필터 케이크를 다이에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 수집한 후, 건조시키고, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 b
2,4-다이클로로-6-요오도-3-(4-메틸벤질)퀴놀린
Figure pct00110
아세토니트릴 (53 mL) 중의 6-요오도-3-(4-메틸벤질)퀴놀린-2,4-다이올 (5.0 g, 11 mmol, 중간체 22: 단계 a) 및 옥시염화인 (4.0 mL, 43 mmol)를 함유하는 혼합물을 90℃로 가열하였다. 가열 동안 백색 고체가 형성되었다. 6시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 12시간 후, 물 (30 mL)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 필터 케이크를 물 (50 mL)과 다이에틸 에테르 (50 mL)로 순차적으로 린스하였다. 고체를 수집하고, 60분 동안 공기 건조시킨 후, 40℃에서 고 진공 하에 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 불순한 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 c
4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(4-메틸벤질)퀴놀린
Figure pct00111
나트륨 메톡사이드 (3.2 g, 60 mmol)를 톨루엔 (50 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-요오도-3-(4-메틸벤질)퀴놀린 (4.3 g, 10 mmol, 중간체 22: 단계 b)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 가열하였다. 18시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 처음에는 헥산으로 하고, 20% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 a
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00112
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 참조 문헌인 특허 출원 공개 제WO2008/98104호에 따라 제조하였다. 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (9 g, 108.3 mmol)을 포함하는 2 L 플라스크에 THF (1500 mL)를 첨가하여, 용액을 -40℃로 냉각켰다. 이러한 무색 균일한 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 45 mL, 112.5 mmol)을 적가하여, 즉시 암갈색 점성 혼합물을 얻었다. 혼합물을 -10 내지 -20℃로 60분간 유지한 후, 2,4-다이메틸티아졸-5-카르발데히드의 THF 용액 (17.2 g, 200 mL THF 중의 121.8 mmol)을 캐뉼러를 통해 도입하였다. 일단 알데히드를 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc로 (7 × 400 mL) 조금씩 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 (10% 아세톤-DCM, 50% 아세톤으로 증가 및 10% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 b
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00113
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (10.5 g, 46.8 mmol, 중간체 23: 단계 a)를 포함하는 500 mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (400 mL)을 첨가하고, 내용물을 가온시켜, 균일한 용액을 생성하였다. 활성화 MnO2 (18 g, 207 mmol)을 첨가하고, 암갈색을 띤 혼합물을 N2의 분위기 하에 알루미늄 가열 맨틀에서 가열 환류시켰다. 1.5시간 후, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 THF로 린스하였다. 얻어진 연한 오렌지색 용액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (25% 아세톤-DCM)을 통과시켜, 연한 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 a
3-(4-(다이메틸아미노)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00114
피리딘 (112 mL) 중의 6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (9.62 g, 33.5 mmol, 중간체 4: 단계 b), 4-다이메틸아미노벤즈알데히드 (5.00 g, 33.5 mmol) 및 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (8.91 g, 35.2 mmol)를 함유하는 혼합물을 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 혼합물을 부피의 반으로 농축시켜, 고체를 형성하였다. 다이에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 5분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 필터 페이퍼를 통한 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에테르로 린스하였다. 세정한 고체를 50℃에서 고 진공 하에 건조시키고, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 b
4-((2,4- 다이클로로 -6- 요오도퀴놀린 -3-일) 메틸 )- N , N - 다이메틸아닐린
Figure pct00115
아세토니트릴 (60 mL) 중의 3-(4-(다이메틸아미노)벤질)-6-요오도퀴놀린-2,4-다이올 (6.0 g, 12 mmol, 중간체 24: 단계 a) 및 옥시염화인 (8.9 mL, 96 mmol)를 함유하는 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 교반하면서 서서히 첨가하여, 고체를 형성하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시켰다. 다이클로로메탄 (500 mL) 및 물 (100 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 리트머스 시험지법에 의해 pH 10이 될 때까지 적가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 다이클로로메탄을 사용한 용리에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 24: 단계 c
4-((4- 클로로 -6- 요오도 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )- N , N - 다이메틸아닐린
Figure pct00116
나트륨 메톡사이드 (2.9 g, 54 mmol)를, 톨루엔 (38 mL) 중의 4-((2,4-다이클로로-6-요오도퀴놀린-3-일)메틸)-N,N-다이메틸아닐린 (3.5 g, 7.7 mmol, 중간체 24: 단계 b)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하였다. 3시간 후, 추가의 나트륨 메톡사이드 (2 g, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 플라스크를 50℃로 냉각시켰다. 따뜻한 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 테트라하이드로푸란으로 린스하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 1% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25: 단계 a
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00117
헥산 중의 n-부틸리튬 (2.5 M, 0.37 mL, 0.92 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (7 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (393 mg, 0.917 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 2분 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (125 mg, 1.01 mmol)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 7% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25: 단계 b
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00118
다이옥산 (3 mL) 중의 (4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (325 mg, 0.601 mmol, 중간체 25: 단계 a) 및 이산화망간 (308 mg, 3.01 mmol)를 함유하는 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 헥산-아세트산에틸을 사용한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26: 단계 a
에틸 3-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)부타노에이트
Figure pct00119
수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 1.5 g, 38.4 mmol)을 건조 다이메톡시에탄 (65 mL) 중의 에틸 3-옥소부타노에이트 (5 g, 38.4 mmol)의 빙냉 교반 용액에 2분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하. 30분 후, 건조 다이메톡시에탄 (10 mL) 중의 4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 (9.2 g, 38.4 mmol)의 용액을 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 2시간 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)과 아세트산에틸 (150 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 헥산-아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26: 단계 b
6-브로모-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-올
Figure pct00120
딘-스타크 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)부타노에이트 (7.00 g, 24.3 mmol, 중간체 26: 단계 a), 4-브로모아닐린 (4.20 g, 24.2 mmol), 파라-톨루엔설폰산 (0.418 g, 2.4 mmol) 및 톨루엔 (121 mL)을 주입하였다. 혼합물을 125℃로 가열하였다. 16시간 후, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔을 회전 증발에 의해 제거하여, 오렌지색 고체를 얻었다. 고체와 다이페닐 에테르 (48.4 mL)의 혼합물을 220℃로 가열하였다. 60분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 때에, 황색 고체가 용액에서 부서져 나왔다. 헥산 (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 헥산으로 린스하였다. 황색 고체를 수집하여, 건조시킨 다음에, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 26: 단계 c
6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린
Figure pct00121
6-브로모-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-올 (5.00 g, 12.6 mmol, 중간체 26: 단계 b), 옥시염화인 (5.90 mL, 63.1 mmol) 및 아세토니트릴 (42 mL)의 혼합물을 포함하는 둥근 바닥 플라스크를 90℃로 가온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세토니트릴 및 과량의 옥시염화인을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시켜, 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 얼음 (100 mL)을 첨가하였다. 진한 암모니아 수용액을 리트머스 시험지법에 의해 pH = 약 9가 될 때까지 적가하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 20% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 a
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00122
0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 (THF 중의 1.3 M, 10.6 mL, 13.8 mmol)의 용액을 건조 THF (50 mL) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (3.12 g, 13.8 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 30분 후, 0℃에서 THF (28.5 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (1.38 g, 12.5 mmol)의 용액을 그리냐르 용액에 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시킨 후, 이를 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 아세트산에틸로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 27: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00123
1,4-다이옥산 (12 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (0.300 g, 1.16 mmol, 중간체 27: 단계 a) 및 이산화망간 (0.506 g, 5.83 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하고, 농축시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 28: 단계 a
tert -부틸 3-(하이드록시(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00124
-50℃에서 헥산 (9.60 mL, 24.0 mmol) 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액을, 건조 THF (100 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (2.00 g, 24.0 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가 시에 반응물이 불균일하게 황색으로 되었다. 15분 후, 건조 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (4.45 g, 24.0 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물이 균일해지고, 0℃로 서서히 가온시켰다. 물 (10 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)과 아세트산에틸 (300 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (14 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 아세트산에틸로 하고, 5% 메탄올-아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 28: 단계 b
tert -부틸 3-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00125
데스-마틴 페리오디난 (10.9 g, 25.7 mmol)을, 건조 다이클로로메탄 (86 mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (4.60 g, 17.1 mmol, 중간체 28: 단계 a)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 18시간 후, 동량의 물, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액를 함유하는 혼합물을 첨가하였다 (200 mL). 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 a
N -메톡시- N ,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드
Figure pct00126
DCM (8.3 mL) 중의 2,6-다이메틸아이소니코틴산 (1.00 g, 6.61 mmol)에, CDI (1.18 g, 7.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.71 g, 7.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3 M NaOH 수용액으로 켄칭하고, 물과 DCM에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 29: 단계 b
(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00127
-50℃에서 n-BuLi (3.8 mL, 9.5 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)의 용액을, THF (48 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.83 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 추가로 30분 동안 연속 교반하고, THF (12 mL)에 용해된 N-메톡시-N,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드 (0.97 g, 5.0 mmol, 중간체 29: 단계 a)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -50℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. H2O를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 30:
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄온
Figure pct00128
N-메톡시-N,2,6-트라이메틸아이소니코틴아미드 (중간체 29: 단계 a) 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (중간체 1: 단계 a, 절차 B)를 사용하여, 중간체 29: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 31:
(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄온
Figure pct00129
-78℃에서 n-BuLi (4.0 mL, 10 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)의 용액을 THF (70 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (1.77 g, 10.2 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 추가로 30분 동안 연속 교반하고, THF (25 mL)에 용해된 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (1.76 g, 10.1 mmol, 중간체 1: 단계 a, 절차 A)를 서서히 첨가하였다. 추가의 THF 6 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 6% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 32: 단계 a
메틸 2-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질리덴)-3-옥소펜타노에이트
Figure pct00130
벤젠 (70 mL) 중의 메틸 3-옥소펜타노에이트 (2.2 g, 17 mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (2.5 g, 14 mmol), 피페리딘 (0.3 mL, 3.0 mmol) 및 아세트산 (0.16 mL, 2.8 mmol)를 함유하는 혼합물을 물을 제거하면서 90℃로 가열하였다 (딘-스타크 트랩 (trap)). 4시간 후에, 혼합물을 23℃로 냉각킨 후, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 잔류물 (알켄 이성질체의 혼합물)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 32: 단계 b
메틸 2-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-3-옥소펜타노에이트
Figure pct00131
에탄올 (123 mL) 중의 메틸 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-3-옥소펜타노에이트 (알켄 이성질체의 혼합물, 3.5 g, 12 mmol, 중간체 32: 단계 a) 및 탄소 상의 습윤 10% 팔라듐 (2.6 g)를 함유하는 혼합물을 수소 기체의 분위기 하에 (풍선 압력) 23℃에서 교반하였다. 2시간 후, 용액을 통해 질소 기체를 버블링시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 탈기된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 에탄올로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 무색 오일을 얻었다. 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 셀라이트® (8 g)를 용액에 첨가하여, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 40% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 32: 단계 c
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2-에틸퀴놀린-4-올
Figure pct00132
다이페닐 에테르 (31 mL) 중의 메틸 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-옥소펜타노에이트 (2.7 g, 9.4 mmol, 중간체 32: 단계 b), 4-브로모아닐린 (1.6 g, 9.4 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 1수화물(162 mg, 0.943 mmol)을 함유하는 혼합물을 220℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하여, 고체를 형성하였다. 불균일 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하여, 필터 케이크를 다이에틸 에테르로 린스하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 32: 단계 d
3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-에틸퀴놀린
Figure pct00133
아세토니트릴 (15 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2-에틸퀴놀린-4-올 (1.78 g, 4.36 mmol, 중간체 32: 단계 c) 및 옥시염화인 (1.8 mL, 20 mmol)을 함유하는 혼합물을 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 다이클로로메탄 (100 mL) 및 얼음 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 진한 암모니아 수용액을 리트머스 시험지법에 의해 pH가 9가 될 때까지 교반하면서 적가하였다. 2상 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (8 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 정제를 위한 실리카 겔의 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 헥산으로 하고, 25% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 33: 단계 a
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00134
0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 (THF 중의 1.3 M, 19.5 mL, 25.35 mmol)의 용액을, 건조 THF (130 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (4.12 g, 25.58 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 15분 후, 0℃에서 그리냐르 용액을 캐뉼러 삽입을 통해, 건조 THF (55 mL) 중의 피콜린알데히드 (2.0 mL, 20.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켜, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 염수와 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 33: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온
Figure pct00135
1,4-다이옥산 (52 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1.41 g, 7.45 mmol, 중간체 33: 단계 a) 및 이산화망간 (3.24 g, 37.27 mmol)의 불균일 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, DCM으로 세정하고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 a
(3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00136
0℃에서 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1 M, 9.3 mL, 9.3 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중의 니코틴알데히드 (0.88 mL, 9.3 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 30분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하면, 유기층을 물로 3회 세정하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc-헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 34: 단계 b
(3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00137
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 (3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (중간체 34: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 35: 단계 a
(4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00138
(3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 대신에 (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 34: 단계 a의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 35: 단계 b
(4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00139
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 (4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (중간체 35: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 36: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(3- 플루오로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00140
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (중간체 3: 단계 c)에 대해 1.2 당량의 중간체 34: 단계 b 및 1.1 당량의 n-BuLi을 사용한다는 것을 제외하고는, (4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 대신에 (3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (중간체 34: 단계 b)을 사용하여, 중간체 37의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 37: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00141
건조 THF (5 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (214.5 mg, 0.495 mmol, 중간체 3: 단계 c)의 현탁액을 열선총을 사용하여 가열하여, 용액을 형성하였다. 용액을 드라이아이스-아세톤욕에서 2분 동안 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.18 mL, 0.45 mmol)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 건조 THF (0.2 mL) 중의 (4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (0.117 mg, 0.541 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 5분간 교반한 후, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣어, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50-100% EtOAc-헥산), 이어서 역상 크로마토그래피 (수중의 0.05% TFA를 함유한 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 DCM과 혼합하여, 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 38: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(4- 메톡시페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00142
(4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 대신에 (4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (중간체 35: 단계 b)을 사용하여, 중간체 37의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 39: 단계 a
5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00143
프롤린 (0.695 g, 5.98 mmol)을 EtOH (50 mL) 중의 벤조[b]티오펜-2-카르발데히드 (5.00 g, 29.9 mmol) 및 멜드럼산 (4.31 g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (7.57 g, 29.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 연속 교반하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하여, iPrOH로 추가로 린스하여, 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 39: 단계 b
2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)말론산
Figure pct00144
5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (2.0 g, 6.88 mmol, 중간체 39: 단계 a) 및 3 M NaOH 수용액 (14 mL)의 용액을 102℃ 오일욕에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여, 물로 추가로 린스하여, 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 40: 단계 a
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00145
2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)말론산 (0.311 g, 1.24 mmol, 중간체 39: 단계 b), (4-아미노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.25 g, 1.24 mmol, 중간체 15: 단계 c) 및 POCl3 (2 mL)의 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수욕에 서서히 조금씩 부어, 필요에 따라 추가의 얼음을 첨가하여, 발열을 조절하였다. 수산화암모늄 수용액 (5 M)을 첨가하여, 혼합물을 pH 9 내지 10으로 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과하여, 수집한 후, 클로로포름에서 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 생성물을 메탄올로 침전시켜, 여과하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 40: 단계 b
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00146
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (190 mg, 0.42 mmol, 중간체 40: 단계 a) 및 나트륨 메톡사이드 (113.8 mg, 2.106 mmol)를 건조 톨루엔 (2 mL)과 함께 마이크로웨이브 바이알에 주입하고, 하룻밤 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 41: 단계 a
5-(4-메틸설포닐벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00147
벤조[b]티오펜-2-카르발데히드 대신에 4-(메틸설포닐)벤즈알데히드를 사용하고, 5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 39: 단계 a)의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 41: 단계 b
2-(4-메틸설포닐벤질)말론산
Figure pct00148
5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 39: 단계 a) 대신에 5-(4-메틸설포닐벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 41: 단계 a)을 사용하고, 이어서 2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)말론산 (중간체 39: 단계 b)의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 41: 단계 c
(2,4-다이클로로-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00149
POCl3 (10 mL) 중의 (4-아미노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.80 g, 3.976 mmol, 중간체 15: 단계 c) 및 2-(4-메틸설포닐벤질)말론산 (1.08 g, 3.976 mmol, 중간체 41: 단계 b)의 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 농축시켜, 과량의 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 빙 H2O에 부어, NH4OH 수용액으로 처리하여, pH 8 내지 9가 되었다 (첨가 동안 수성 혼합물의 온도를 차게 유지하였다). 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하여, 조 갈색 고체를 얻었다. 조 고체를 하룻밤 동안 감압 하에 건조시키고, Et2O로 린스하여, 건조시켰다. 고체를 DCM으로 희석하고, 여과하여, 수회 린스하였다. 생성물을 함유하는 여과액을 증발 건조시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 41: 단계 d
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00150
톨루엔 (10 mL) 중의 (2,4-다이클로로-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (1 g, 2.085 mmol, 중간체 41: 단계 c) 및 고체 나트륨 메톡사이드 (0.56 g, 10.42 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 105℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하여, 얻어진 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하여, DCM으로 수회 린스하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 42: 단계 a
5-(4-플루오로벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00151
벤조[b]티오펜-2-카르발데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 39: 단계 a)의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 42: 단계 b
2-(4-플루오로벤질)말론산
Figure pct00152
5-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 39: 단계 a) 대신에 5-(4-플루오로벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (중간체 42: 단계 a)을 사용하고, 이어서 2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)말론산 (중간체 39: 단계 b)의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 42: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로벤질)퀴놀린
Figure pct00153
POCl3 (106 mL) 중의 2-(4-플루오로벤질)말론산 (25.75 g, 112.9 mmol, 중간체 42: 단계 b)과 4-브로모아닐린 (19.43 g, 112.9 mmol)의 혼합물을, 냉각기를 사용하여 105℃에서 3시간 동안, 이어서 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 수욕에 실온의 물에 서서히 조금씩 부어, 필요에 따라 얼음을 사용하여, 발열을 조절하였다. 진한 수산화암모늄 수용액을 첨가하여, 혼합물을 pH 10으로 염기성화하였다. 다이클로로메탄을 첨가하여, 층을 분리하고, 수층을 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 최소의 아세토니트릴로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 42: 단계 d
6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00154
메탄올 용액 (9.09 mL, 4.55 mmol) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로벤질)퀴놀린 (0.350 g, 0.909 mmol, 중간체 42: 단계 c) 및 0.5 M 나트륨 메톡사이드의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 실리카 겔 (헵탄/CH2Cl2)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 43: 단계 a
4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00155
피리딘 (27.6 mL, 343 mmol)을 DCM (400 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (16.7 g, 172 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 4-클로로벤조일 클로라이드 (20 mL, 156 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 1 N HCl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 다음 단계에서 정제 없이 사용되는 무색 액체로서의 조 표제 화합물을 얻었다.
중간체 43: 단계 b
(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00156
에틸 마그네슘 브로마이드 (다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 21.5 mL, 64.4 mmol)를 질소 분위기 하에 빙욕에서 몇 분간에 걸쳐서 시린지를 통해 THF (100 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (10.4 g, 64.4 mmol)의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 첨가 시에 백색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여, 20분 동안 교반한 후, 빙욕에서 다시 냉각시킨 후, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (10.7 g, 53.6 mmol, 중간체 43: 단계 a)를 첨가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜, THF를 제거하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 상을 분리하여, 수상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세정한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc:헵탄 (1:1, 150 mL)의 혼합물로 트리튜레이션하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 43: 단계 c
4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)벤조니트릴
Figure pct00157
(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (500.0 mg, 2.266 mmol, 중간체 43: 단계 b), 시안화아연 (531.2 mg, 4.524 mmol), 아연 분말 (58.7 mg, 0.898 mmol), X-Phos (216.9 mg, 0.455 mmol) 및 Pd2(dba)3 (312.2 mg, 0.341 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 배기하고, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (11 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-100% EtOAc-헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 44:
1-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00158
무수 아세트산 (2.32 g, 24.6 mmol)을 DCM (33 mL) 중의 (4-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄온 (5.00 g, 20.5 mmol) 및 트라이에틸아민 (10.0 mL, 71.8 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 후에 빙욕으로부터 제거하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M K3PO4 수용액 (100 mL), H2O 및 DCM의 혼합물을 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)로 분석하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 45: 단계 a
6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
문헌[Synthetic Communications 2010, 40, 732]에 기재된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모아닐린 (30.0 g, 174 mmol) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (25.1 g, 174 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하여, 주위 온도로 냉각시켜, 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 얻었다. 아세톤 부산물을 진공 하에 제거하여, 건조 고체로서의 중간체 생성물을 얻었다. 이튼 시약 (100 mL)을 고체에 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 70℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 부어, 갈색 침전물을 여과하여, 물로 린스하였다. 갈색 침전물을 에탄올로 트리튜레이션한 다음에, 여과하여, 연갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 45: 단계 b
6-브로모-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00160
피리딘 (34 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (3.2 g, 18.3 mmol, 중간체 45: 단계 a), 6-(트라이플루오로메틸)니코틴알데히드 (4.0 g, 16.7 mmol) 및 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (4.2 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시켜, 고체를 형성하였다 최소량의 아이소프로판올을 혼합물에 첨가하여, 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 초음파 처리하여, 여과하였다. 여과된 고체를 아이소프로판올로 린스하여, 연속 기류 하에 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 추가의 생성물을 여과액으로부터 재결정하고, 여과하여, 아이소프로판올로 린스하였다.
중간체 45: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00161
POCl3 (1.5 mL)를 아세토니트릴 (23 mL) 중의 6-브로모-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2,4-다이올 (1.8 g, 4.6 mmol, 중간체 45: 단계 b)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하여, 하룻밤 동안 환류시켜, 호박색 용액을 생성하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시켜, 물로 켄칭하여, 침전물을 형성하였다. 진한 수산화암모늄을 현탁액에 첨가하여, pH 9 내지 10에 이르게 하고, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 50:50 아세토니트릴/물, 이어서 추가의 물로 세정하여, 고 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 45: 단계 d
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린
Figure pct00162
건조 톨루엔 (12 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (1.0 g, 2.3 mmol, 중간체 45: 단계 c) 및 나트륨 메톡사이드 (1.2 g, 22 mmol)의 혼합물을 질소 정압 하에 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% EtOAc-헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 45: 단계 e
(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00163
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.9 mL, 2.25 mmol)의 용액을 건조 THF (12.5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (1.009 g, 2.338 mmol, 중간체 45: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (359.6 mg, 2.897 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하여, 분리된 수층을 EtOAc/THF 10:1으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/에테르 1:1로 트리튜레이션하고, 여과하여, 추가의 에테르로 린스하였다. 수집한 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 45: 단계 f
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00164
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (0.552 g, 1.158 mmol, 중간체 45: 단계 e), 1,4-다이옥산 (25 mL), 건조 THF (3 mL) 및 활성화 MnO2 (0.503 g, 5.788 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 합해, 혼합물을 냉각기 하에 그리고 N2 정압 하에 하룻밤 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, THF로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 46: 단계 a
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00165
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.52 mL, 1.3 mmol)의 용액을 건조 THF (13 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.5 g, 1.3 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (3 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (147.1 mg, 1.185 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 46: 단계 b
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00166
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (224.2 mg, 0.526 mmol, 중간체 46: 단계 a), 1,4-다이옥산 (2.6 mL) 및 활성화 MnO2 (232 mg, 2.67 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 합해, 혼합물을 N2 정압 하에 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 물로 세정하여, 수층을 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 47: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00167
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.6 mL, 4.0 mmol)의 용액을 건조 THF (20 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (1.711 g, 3.964 mmol, 중간체 45: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (6 mL) 중의 2,6-다이메틸니코틴알데히드 (0.8 mL, 6.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 47: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00168
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (810 mg, 1.66 mmol, 중간체 47: 단계 a), 1,4-다이옥산 (8.5 mL) 및 활성화 MnO2 (724.4 mg, 8.332 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 합해, 혼합물을 N2 정압 하에 가열 환류시켰다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 물로 세정하여, 수층을 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 48: 단계 a
(4- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)메탄올
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.84 mL, 2.1 mmol)의 용액을 건조 THF (11 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.826 g, 2.17 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (3 mL) 중의 2,6-다이메틸니코틴알데히드 (0.23 mL, 1.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 48: 단계 b
(4- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)메탄온
Figure pct00170
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (550 mg, 1.26 mmol, 중간체 48: 단계 a), 1,4-다이옥산 (6.2 mL) 및 활성화 MnO2 (551 mg, 6.34 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에서 합해, 혼합물을 N2 정압 하에 환류시켰다. 4시간 후에, 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 물로 세정하여, 수층을 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 49: 단계 a
6-브로모-4-하이드록시-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00171
피리딘 (29 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (3.92 g, 16.31 mmol, 중간체 45: 단계 a) 및 피리미딘-5-카르발데히드 (1.94 g, 17.95 mmol)의 짙은 용액에 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (4.13 g, 16.31 mol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃의 오일욕에서 5시간 동안 교반하면서 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에탄올로 희석하였다. 황갈색 침전물을 여과에 의해 분리하여, EtOH, 이어서 아세토니트릴로 추가로 린스하여, 건조시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 49: 단계 b
6-브로모-4-(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-2-올
Figure pct00172
DMF (0.6 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.5 g, 1.51 mmol, 중간체 49: 단계 a) 메틸 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 (0.24 mL, 2.26 mmol) 및 K2CO3 (0.52 mg, 3.76 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, H2O로 희석하여, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 크로마토그래피 (DCM 중의 0 - 10% MeOH, 그래디언트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 49: 단계 c
6-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린
Figure pct00173
6-브로모-4-(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-2-올 (0.38 g, 1.02 mmol, 중간체 49: 단계 b) 및 POCl3의 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 빙수에 부어, NH4OH로 처리하여, 염기성 pH 8 내지 9가 되었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여, 건조시켜, 조 생성물을 얻었다. 고체를 DCM에서 용해시키고 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/DCM, 그래디언트)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 50:
6-브로모-2,4-비스(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린
Figure pct00174
중간체 49: 단계 b를 제조하는데 이용되는 절차에 따라, 추가의 생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 a
3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00175
POCl3 (40 mL) 중의 2-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)말론산 (4.49 g, 17.94 mmol, 중간체 39: 단계 b) 및 4-브로모아닐린 (3.08 g, 17.94 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하여, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켜, 과량의 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 빙 H2O에 부어, NH4OH 수용액으로 처리하여, pH 8 내지 9가 되었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 린스하여, 공기 건조시키고, Et2O로 린스하여, 짙은 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 b
3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린
Figure pct00176
3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
(7.5 g, 17.73 mmol, 중간체 51: 단계 a), 나트륨 메톡사이드 (4.79 g, 88.62 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)의 불균일 혼합물을 밀폐관에서 6시간 동안 110℃에서 가열하였다. 얻어진 흑색 타르(TAR)를 DCM으로 희석한 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 조 생성물을 크로마토그래피 (헵탄/DCM, 그래디언트)에 의해 정제하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 c
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00177
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 1.9 mL, 3.17 mmol)을 건조 THF (25 mL) 중의 3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (1.02 g, 2.44 mmol, 중간체 51: 단계 b) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (0.684 g, 2.68 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 혼합물에 -78℃에서 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 완료 후에, -78℃에서 10분 동안 연속 교반한 후에, 빙욕에서 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 실온으로 가온시켰다. 교반한 후 10분 동안, 물을 첨가하여, 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 및 크로마토그래피 (DCM 중의 0 - 10% MeOH)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 51: 단계 d
(3-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 아세테이트
Figure pct00178
실온에서 수소화나트륨 (0.12 g, 2.98 mmol)을, 건조 DMF (25 mL) 중의 (3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (0.88 g, 1.49 mmol, 중간체 51: 단계 c)의 황색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 무수 아세트산 (0.28 mL, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 짙은 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얼음, 이어서 NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 52: 단계 a
1-아세틸- N -메톡시- N -메틸피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00179
1,1′-카르보닐다이이미다졸 (6.43 g, 39.64 mmol)을 건조 THF (40 mL) 중의 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (5 g, 29.21 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 트라이에틸아민을 아세토니트릴 (32 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.92 g, 40.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 두 혼합물을 합해, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기 혼합물을 물, HCl (0.1 N 수용액) 및 마지막으로 진한 Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜, 조 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피로 정제하여, 214 파장에서의 HPLC에 의해 가시되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 52: 단계 b
1-(4-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00180
건조 THF (3 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.28 g, 3.37 mmol)의 용액을 -78℃의 욕에서 냉각시켜, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 1.26 mL, 3.15 mmol)을 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 냉수욕에서 교반한 후, THF (3 mL)에 용해된 1-아세틸-N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (0.74 g, 3.45 mmol, 중간체 52: 단계 a)를 적가하였다. 얻어진 현탁액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켜, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2.5시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 크로마토그래피 (EtOAc/DCM)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 53: 단계 a
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00181
건조 THF (3 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (0.47 g, 5.71 mmol)을 포함하는 50 mL 플라스크를 -43℃로 냉각시켰다 (CH3CN-CO2욕). 이어서, n-부틸리튬 (THF 중의 2.5 M, 2.43 mL, 6.08 mmol)을 적가하여, 담청색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 -40℃에서 40분 동안 교반한 후, THF (7 mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)니코틴알데히드 (1 g, 5.71 mmol)의 균일한 용액을 -40℃에서 도입하였다. 얻어진 균일한 무색 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 30분 후, LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물과 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 53: 단계 b
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00182
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (1 g, 3.87 mmol, 중간체 53: 단계 a)을 포함하는 25 mL 플라스크에, 이산화망간 (2.67 g, 30.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일욕에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/헵탄 그래디언트)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 54: 단계 a
6- 브로모 -4- 하이드록시 -3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤질 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00183
피리딘 (7.5 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (1.0 g, 4.25 mmol, 중간체 45: 단계 a) 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데히드 (0.67 mL, 4.67 mmol)의 짙은 용액에 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (1.08 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃의 오일욕에서 5시간 동안 교반하면서 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 희석하였다. 반고체 혼합물를 초음파 처리하고, 여과하여, 아세토니트릴로 추가로 린스하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 54: 단계 b
6- 브로모 -2,4- 다이클로로 -3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤질 )퀴놀린
Figure pct00184
6-브로모-4-하이드록시-3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)퀴놀린-2(1H)-온 (1.1 g, 2.66 mmol, 중간체 54: 단계 a) 및 POCl3 (3.7 mL, 39.83 mmol)의 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 증발시켜 과량의 POCl3를 제거하였다. 이어서, 얼음을 첨가하고, NH4OH 수용액을 현탁액에 교반하면서 천천히 첨가하여 염기성 pH 8 내지 9가 되었다 (첨가 동안 얼음을 첨가하여, 차가운 현탁액을 유지함). 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 54: 단계 c
6- 브로모 -4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤질 )퀴놀린
Figure pct00185
톨루엔 (14 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)퀴놀린 (1.1 g, 2.44 mmol, 중간체 54: 단계 b) 및 나트륨 메톡사이드 (1.32 g, 24.39 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하여, 30분 동안 교반한 후, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜, 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/헵탄, 그래디언트)로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 54: 단계 d
메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00186
건조 THF (3 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)퀴놀린 (0.26 g, 0.57 mmol, 중간체 54: 단계 c)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.23 mL, 0.57 mmol)을 1분간에 걸쳐서 적가하였다 (용액이 갈색으로 변함). 1분 동안 -78℃에서 연속 교반한 후, 이산화탄소를 반응 혼합물 내로 버블링하고 (CO2를 드리에리트를 통해 통과시킨 후, 이중 포인팅된 니들(double pointed needle)을 통해 도입하였다. 5분 후, 플라스크를 드라이아이스/아세톤욕으로부터 제거하여, CO2 스트림을 유지하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 켄칭된 분취량의 LC/MS는 카르복실산 질량을 나타내었다. DMSO (0.05 mL), 요오드화메틸 (0.12 mL, 1.71 mmol) 및 Na2CO3 (0.06 g, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 30분 동안 40℃ 오일욕에서 가열하였다. LC/MS는 유의미한 양의 카르복실산 생성물을 여전히 나타내었다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하고, 추가의 DMSO (0.05 mL) MeI (0.12 mL, 1.71 mmol) 및 Na2CO3 (0.06 g, 0.57 mmol)을 유성 잔류물에 도입하였다. 혼합물을 40℃ 오일욕에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 빙-H2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/헵탄, 그래디언트) 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 55: 단계 a
N -메톡시- N ,1-다이메틸-1 H -이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00187
트라이에틸아민 (5.51 mL, 39.646 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (2 g, 15.86 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.55 g, 15.86 mmol) 및 EDCI (3.65 g, 19.03 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 물 (50 mL)에 이어서, 추가의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하여, 층을 분리하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc)로 분석하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 55: 단계 b
비스(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00188
DCM (10 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (1.2 g, 7.45 mmol)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (2.5 mL, 7.45 mmol, 다이에틸 에테르 중의 3.0 M)을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 담황색 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 빙욕에서 0℃ 냉각시킨 후, DCM (3 mL)에 용해된 N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드 (1.0 g, 6.21 mmol, 중간체 55: 단계 a)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 황색 현탁액에 물, 이어서 6 M HCl 수용액을 첨가하여, 중성 pH (pH = 6 내지 7)가 되었다. 수성 혼합물을 DCM (2 x)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 Et2O로 침전시키고, 여과하여, 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 a
tert -부틸 4-(하이드록시(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00189
2℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 40.3 mL, 80.6 mmol)의 용액을 건조 THF (12 mL) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (19.5 g, 86.3 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 30분 후, 2℃에서 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (12.3 g, 57.3 mmol)를 고체로서 그리냐르 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐서 10℃로 가온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 아세트산에틸로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 b
tert -부틸 4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00190
실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (30.0 g, 70.8 mmol)을 DCM (354 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 56: 단계 a, 17.8 g, 49.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc-헥산)로 정제하여, NMR에 의해 90% 순수 상태로 보이는 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 56: 단계 c
피페리딘-4-일(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00191
TFA (34.4 mL, 449.3 mmol)를 DCM (450 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 56: 단계 b, 16.1 g, 44.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 회전식 증발기 상에서 대부분의 TFA를 제거하고, EtOAc/헥산의 혼합물을 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하여, 건조시켜, 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
중간체 56: 단계 d
1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00192
TEA (32.1 mL, 230.9 mmol)를 DCM (427 mL) 중의 피페리딘-4-일(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 56: 단계 c, 14.3 g, 38.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 무수 아세트산 (5.28 mL, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 분액 갈때기로 옮겨, 2 M NaH2PO4 수용액 100 mL로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 57: 3 -(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-6- 브로모 -2,4- 다이클로로 -8- 메틸퀴놀린
Figure pct00193
옥시염화인 (66.8 mL, 712 mmol) 중의 2-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)말론산 (20.0 g, 71.5 mmol, 중간체 3: 단계 b)과 4-브로모-2-메틸아닐린 (13.3 g, 71.5 mmol)의 혼합물을 105℃에서 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 물 (600 mL)을 첨가하였다. 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 포화 암모니아 수용액을 서서히 첨가하여, 혼합물의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 혼합물을 여과하여, 고체 물질을 아세토니트릴 (200 mL)에서 현탁시켜, 초음파 처리하여, 여과하였다. 고체 물질을 수집하여, DCM (80 mL)에 현탁시켜, 초음파 처리하고, 여과하여, 에테르 (40 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, DCM (40 mL)에 현탁시켜, 초음파 처리하고, 여과하여, 더욱 많은 표제 화합물을 얻었다. 분리된 고체 5 g에, DCM (300 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 분액 갈때기로 옮겨, 층을 분리하였다. DCM 층을 추가로 염수 (100 mL)로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시-컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 58: 단계 a
tert -부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
DCM (310 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (25.0 g, 155 mmol; 3Å 분자체로 건조킨 후 여과함)의 용액을 iPrMgCl (72 mL, THF 중의 2.01 M 용액, 145 mmol)을 균압 첨가 깔때기를 통해 아르곤 하에 빠르게 적가하는 동안에 빙욕에서 교반하였다. 잔류 iPrMgCl을 50 mL THF로 린스하고, 빙욕을 제거하여, 반응물을 25분간 교반하였다. THF (65 mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (27.6 g, 130 mmol)의 용액을 실온에서 균압 첨가 깔때기를 통해 약 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 황색 혼합물을 한 번에 5 M NH4Cl 수용액 (250 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 투명한 연한 호박색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다.
중간체 58: 단계 b
tert -부틸 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00195
다이옥산 (436 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (32.2 g, 109 mmol; 중간체 58: 단계 a)의 균일한 용액을 MnO2 (47.6 g, 547 mmol)로 처리하여, 공기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 (17시간) 교반하였다. NMR에 의해 반응이 약 50%만이 완료된 것으로 보일 때, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 MnO2 (48.0 g, 552 mmol)를 첨가하여, 반응물을 공기 하에 100℃에서 6.5시간 동안, 이어서 실온에서 18일간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 블랙 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 조 여과액을 세 번째 부분의 MnO2 (28.5 g, 327 mmol)로 처리하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 상기와 같이 여과하여, 농축시켜, 투명한 암황색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다. 조 물질을 EtOAc 내지 50% 아세톤/EtOAc 그래디언트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 분석하여, 투명한 암황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 58: 단계 c
1-(4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00196
DCM (172 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.1 g, 34.4 mmol; 중간체 58: 단계 b)의 균일한 황색 용액을 TFA (26.4 mL, 344 mmol)로 처리하여, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔 (2 × 100 mL)으로부터 농축시켜, 얻어진 투명한 연한 호박색 잔류물을 DCM (344 mL) 및 TEA (23.9 mL, 172 mmol)에 용해시켰다. 무수 아세트산 (3.91 mL, 41.3 mmol)을 적가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 고 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 용리제로서 2% TEA를 함유한 95:5 DCM/MeOH를 사용하는 FCC로 정제하였다. 합한 분획을 농축시켜, DCM (200 mL)에 용해시키고, 물 (2 × 200 mL)로 세정하여, TEA를 제거하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 환류 하에 15분 동안 MTBE (75 mL)로 트리튜레이션한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여, 황백색 필터 케이크를 MTBE (2 × 3 mL)로 세정하여, 황백색 미분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 59:
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00197
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (500 mg, 116 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF (15 mL)를 실온에서 첨가하여, 무색 균일한 혼합물을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 후 (용액을 균일하게 유지함), n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 0.45 mL, 1.13 mmol)을 적가하였다. 용액의 색상이 암갈색으로 되었다. 1분 후, (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (275 mg, 2 mL THF 중의 1.24 mmol, 중간체 23: 단계 b)을 도입하였더니, 혼합물의 색상이 1분 이내에 완전히 암갈색에서 녹색 내지는 연한 오렌지색으로 되었다. 혼합물을 45분간에 걸쳐서 0℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 추가로 물로 희석하여, EtOAc (3 × 45 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 연한 오렌지색 폼을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 (처음에는 10% CH3CN-톨루엔 을 사용한 다음에, 80% CH3CN-DCM으로 변화시킴) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 60: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00198
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (2.0 g, 4.64 mmol, 중간체 12: 단계 d)를 포함하는 플라스크에 THF (25 mL)를 첨가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을 적가하였다. 2분 후, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (720 mg, 5 mL THF 중의 5.8 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 60분간에 걸쳐서 0℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc:THF (10:1, 5 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 고체를 EtOAc:Et2O (1:1)로 트리튜레이션하고, 여과에 의해 수집하여, 추가의 Et2O로 린스하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 모액을 농축시켜, 실리카 겔 (3% MeOH-DCM 10% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 60: 단계 b
(4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00199
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.68 g, 3.53. mmol, 중간체 60: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산 (75 mL) 및 THF (10 mL)를 첨가하여, 실온에서 현탁액을 얻었다. 현탁액을 45℃로 가온시켜, 균일한 용액을 형성하였다. 이산화망간 (1.5 g, 17.25 mmol)을 도입하여, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 60분 후, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, THF로 린스하였다. 이어서, 여과액을 농축 건조시켰다. Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 61: 단계 a
tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00200
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (1.0 g, 2.32 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF (30 mL)를 첨가하여, 무색 균일한 혼합물을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.08 mL, 2.69 mmol)을 적가하였다. 용액의 색상이 불투명한 암적갈색으로 되었다. 2분 후, tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (545 mg, 3 mL THF 중의 2.94 mmol)의 THF 용액을 도입하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수욕에 넣어, 30분간 교반하고, 이 때에 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 내용물을 추가로 물로 희석하여, EtOAc (5 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 폼을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 (20% EtOAc-헥산 50% EtOAc로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 61: 단계 b
tert -부틸-3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00201
tert-부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (525 mg, 0.98 mmol, 중간체 61: 단계 a)를 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산 (40 mL)을 첨가하여, 실온에서 균일한 용액을 얻었다. 이어서, 이산화망간 (715 mg, 8.23 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 질소 하에 알루미늄 가열 맨틀에서 85℃로 가열하였다. 60분 후, 용액을 가온 상태로 유지하면서, 내용물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, THF로 린스하였다. 용출액을 농축시켜, 짧은 실리카 겔 컬럼 (10% 아세톤-헥산 25% 아세톤으로 증가)을 통과시켜 정제하여, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 62:
4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸 아세테이트
Figure pct00202
건조 DMF (20 mL) 중의 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (544 mg, 0.960 mmol, 중간체 84b)의 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체의 용액에 NaH (광유 중의 60%, 75 mg, 1.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 무수 아세트산 (0.18 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 현탁액을 형성하였다 혼합물을 몇 방울의 물로 켄칭하여, 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄과 포화 NaHCO3 (aq)에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 63: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메탄올
Figure pct00203
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (2.0 g, 4.64 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF (65 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.1 mL, 5.25 mmol)을 적가하여, 암적갈색 혼합물을 얻었다. 2분 후, 3,5-다이메틸아이속사졸-4-카르발데히드 (700 mg, 2 mL THF 중의 5.63 mmol)의 THF 용액에 도입하였다. 반응 혼합물은 즉시 균일한 황색 용액이 되었다. 25분 후, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (100% DCM 20% CH3CN/DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 황백색 비결정성 고체인 표제 화합물을 얻었다.
중간체 63: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메탄온
Figure pct00204
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메탄올 (1.4 g, 2.94 mmol, 중간체 63: 단계 a)를 포함하는 플라스크에 THF (75 mL), 이어서 이산화망간 (1.1 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 내용물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 추가의 THF로 린스하였다. 용출액을 농축시켜, 추가의 정제 없이 사용되는 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 64:
(3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00205
건조 THF (5 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (0.2 g, 0.462 mmol, 중간체 3: 단계 c) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.113 g, 0.462 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (0.375 mL, 0.6 mmol, 헥산 중의 1.6 M)을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 연속 교반한 후, 혼합물을 0℃ 이하로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2)로 분석하여, 생성물을 얻었다. 추가로 역상 HPLC (H2O/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 65:
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00206
(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 43: 단계 b) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2: 단계 c)을 사용하여, 중간체 64에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 66: 단계 a
N- 메톡시- N- 메틸피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00207
나트륨 피리미딘-2-카르복실레이트 (4.00 g, 27.4 mmol), 이미다졸 하이드로클로라이드 (3.15 g, 30.1 mmol) 및 1-카르보닐다이이미다졸 (5.26 g, 31.5 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL) 중에서 실온에서 N2 분위기 하에 슬러리화하였다. 이어서, 혼합물을 30분간에 걸쳐서 52℃로 가온시켰다. 반응 혼합물이 약 50℃에 도달할 때 이산화탄소의 발생을 확인하였다. 이어서, 혼합물을 52℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.54 g, 35.6 mmol)를 약 15분간에 걸쳐서 조금씩 서서히 첨가하니, 각각의 첨가 후에 약한 발열이 관찰되었다. 내용물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 탈이온수 (25 mL) 및 다이클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였다. 6 M 염산 수용액을 적가하여, 수층을 약 pH 1로 산성화하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 2 M 염산 수용액으로 세정하고, 층을 분리하였다. 산성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기물을 합하였다. 유기물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한 후, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 66: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리미딘-2-일)메탄온
Figure pct00208
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (6.66 g, 41.4 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, N2 분위기 하에 테트라하이드로푸란 (150 mL)을 첨가하였다. 내용물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. EtMgBr (THF 중의 3.0 M 용액, 13.3 mL, 39.8 mmol)을 약 5분간에 걸쳐서 시린지를 통해 서서히 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 내용물을 가온시켜, 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 0℃로 재냉각시키고, THF (20 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드 (3.09 g, 15.9 mmol, 중간체 66: 단계 a)의 용액을 반응 용기에 캐뉼러로 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 교반한 후, 서서히 실온으로 가온시킨 다음에, 약 36시간 동안 오일욕에서 40℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 0℃로 냉각시켜, 포화 NH4Cl 수용액으고 켄칭하여, 아세트산에틸로 희석하고, 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하여, EtOAc로 2회 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 증류하여, 호박색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 67:
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00209
건조 THF (16 mL, 질소로 스파징함) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (393 mg, 0.880 mmol, 중간체 57) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (194 mg, 0.880 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 질소로 스파징한 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.5 mL, 0.8 mmol)을 1.5분간에 걸쳐서 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반한 후, 드라이아이스 아세톤욕을 빙수욕으로 교체하였다. 1시간 동안 연속 교반하여, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하여, 층을 분리하고, 수성 혼합물 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 5% MeOH)를 사용한 정제에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 68:
(3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00210
6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린 (3.00 g, 6.71 mmol, 중간체 57) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (1.88 g, 7.38 mmol, 중간체 2: 단계 c)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (300 mL)에 용해시킨 후, 드라이아이스 아세토니트릴욕에서 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 1.6 Ms, 5.45 mL, 8.72 mmol)을 시린지를 통해 약 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 약 5분 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 그 온도에서 약 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기상을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% 헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 a
2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)퀴놀린
Figure pct00211
6-브로모-2,4-다이클로로-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린 (2.50 g, 5.75 mmol, 중간체 12: 단계 c), 아제티딘 (0.984 g, 17.2 mmol) 및 DMF (29 mL)를 반응 튜브에서 합한 후, 밀폐시키고, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 용기를 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기물을 포화 NH4Cl 수용액으로 1회, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% 헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 69: 단계 b
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00212
2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-4-클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)퀴놀린 (1.00 g, 2.19 mmol, 중간체 69: 단계 a)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (20 mL)에 용해시킨 후, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 1.6 Ms, 1.74 mL, 2.79 mmol)을 시린지를 통해 약 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 내용물을 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중의 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (0.30 g, 2.4 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 포화 NH4Cl 수용액 및 탈이온수로 추출한 후, 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 70: 단계 a
3-((2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00213
프롤린 (0.459 g, 3.95 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중의 3-시아노벤즈알데히드 (2.59 g, 19.7 mmol) 및 멜드럼산 (2.84 g, 19.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (5 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 아이소프로판올로 트리튜레이션하고, 여과하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 70: 단계 b
2-(3-시아노벤질)말론산
Figure pct00214
3-((2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)메틸)벤조니트릴 (4.53 g, 17.5 mmol, 중간체 70: 단계 a) TFA (30 mL) 및 물 (14 mL)의 혼합물을 포함하는 플라스크에 환류 냉각기 및 드리에리트®를 출구(outlet)에 장착한 후, 4시간 동안 65℃ 오일욕에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 물로 침전시켜, 여과하였다.
중간체 70: 단계 c
3-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00215
POCl3 (9.2 mL, 99 mmol) 중의 2-(3-시아노벤질)말론산 (2.16 g, 9.85 mmol, 중간체 70: 단계 b) 및 4-브로모아닐린 (1.7 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 밀폐관에서 92℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축시켜, 과량의 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄으로 혼합한 후, 얼음 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 빙욕에서 교반한 후, 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 실리카 겔을 사용하여 농축 건조시켰다. 건조 로딩된 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% EtOAc-헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 70: 단계 d
3-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00216
나트륨 메톡사이드 (449 mg, 8.31 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중의 3-((6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸)벤조니트릴 (0.326 g, 0.831 mmol, 중간체 70: 단계 c)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 오일욕에서 하룻밤 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여, 추가의 정제 없이 표제 화합물을 얻었다.
중간체 71: 단계 a
3-벤질-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올
Figure pct00217
2-아미노-5-요오도벤조산 (5.73 g, 21.8 mmol), 1,1,1-트라이플루오로-4-페닐부탄-2-온 (5.30 g, 26.2 mmol, 문헌[Yang, D; Wong, M; Yan, Z. J. Org. Chem. 2000, 65, 4179-4184] 참조) 및 이튼 시약 (16 mL)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 밀폐된 압력관에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 빙수 및 DCM을 첨가하였다. 이어서, pH를 50% NaOH 수용액 및 진한 NH4OH 용액을 서서히 첨가하여 pH 9로 조정하였다 (혼합물을 주기적으로 빙수욕에서 냉각시켜, 온도를 40℃ 미만으로 유지함). 침전된 고체를 여과하여, 물과 Et2O로 세정하여, 공기 건조시켜, 조 생성물로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 71: 단계 b
3- 벤질 -4- 클로로 -6- 요오도 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린
Figure pct00218
포스포릴 트라이클로라이드 (18 mL, 194 mmol) 중의 3-벤질-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (6.10 g, 14.2 mmol, 중간체 71: 단계 a)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열한 후, 진공 하에 농축시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 빙수 및 DCM을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 50% NaOH 수용액 및 진한 NH4OH를 첨가하여 pH 9로 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 2 - 6% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물과 3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린의 약 2:1 비의 혼합물을 얻었다.
중간체 72: 단계 a
3-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올
Figure pct00219
2-아미노-5-브로모벤조산 (2.53 g, 11.7 mmol), 1,1,1-트라이플루오로-4-페닐부탄-2-온 (2.83 g, 14.0 mmol, 문헌[Yang, D; Wong, M; Yan, Z. J. Org. Chem. 2000, 65, 4179-4184] 참조) 및 이튼 시약 (8.8 mL)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 밀폐된 압력관에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 빙수를 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여, 물로 세정하여, 하룻밤 동안 공기 건조시켜, 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 72: 단계 b
3-벤질-6-브로모-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00220
3-벤질-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (중간체 71: 단계 a) 대신에 3-벤질-6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (중간체 72: 단계 a)을 사용하여, 중간체 71: 단계 b에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 73: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00221
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5.0 g, 21.73 mmol), 트라이에틸아민 (4.39 g, 43.38 mmol), 3-페닐프로파노일 클로라이드 (3.67 g, 21.76 mmol)의 용액을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 50 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (2:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 b
3-벤질-6-브로모-4-하이드록시-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온
Figure pct00222
질소의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(3-페닐프로판아미도)벤조에이트 (2.8 g, 7.8 mmol, 중간체 73: 단계 a) 및 KHMDS (47 mL, 톨루엔 중의 15%)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 2 mL 및 HCl 수용액 (1 M) 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세트산에틸로 재결정하여 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 c
3-벤질-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00223
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, POCl3 (20 mL) 중의 3-벤질-6-브로모-4-하이드록시-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온 (2.9 g, 8.78 mmol, 중간체 73: 단계 b)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 암모니아 수용액을 사용하여 7 내지 8로 조정하고, 얻어진 용액을 아세트산에틸 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (2:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 73: 단계 d
3-벤질-6-브로모-4-클로로-2-(1 H -피라졸-1-일)퀴놀린
Figure pct00224
3-벤질-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (1.66 g, 4.52 mmol, 중간체 73: 단계 c), 1H-피라졸 (370 mg, 5.43 mmol), DMF (13 mL) 및 THF (27 mL)의 혼합물에 NaH (광유 중의 60%, 270 mg, 6.78 mmol)를 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 6시간 동안 교반한 후, MeOH로 켄칭하였다. 진공 하에 농축 후, 잔류물에 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 10 - 40% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 74: 단계 a
6-브로모-3-(4-(메틸티오)벤질)퀴놀린-2,4-다이올
Figure pct00225
4-(메틸티오)벤즈알데히드 (3.00 g, 19.7 mmol), 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (4.72 g, 19.7 mmol, 중간체 45: 단계 a), 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 (5.23 g, 20.7 mmol) 및 피리딘 (100 mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켜, 형성된 침전물을 여과하여, Et2O (100 mL)로 세정하여, 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 74: 단계 b
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(메틸티오)벤질)퀴놀린
Figure pct00226
6-브로모-3-(4-(메틸티오)벤질)퀴놀린-2,4-다이올 (5.34 g, 14.2 mmol, 중간체 74: 단계 a), 포스포릴 트라이클로라이드 (7.0 mL, 75 mmol) 및 CH3CN (40 mL)의 불균일 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 혼합물이 아주 소량의 백색 고체가 여전히 존재하는 투명한 용액으로 되었다. 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨 후, 용액으로부터 추가의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 4℃로 냉각시켜, 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여, 물로 세정하여, 공기 하에 건조시켰다. 고체를 DCM에 용해시켜, 실리카 겔의 층을 통과시켰다. 이어서, DCM 용액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 75:
메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00227
아르곤 하에 약 -70℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.66 M, 0.883 mL, 2.35 mmol)을 THF (11.5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (1.01 g, 2.35 mmol, 중간체 12: 단계 d)의 교반 용액에 4분간에 걸쳐서 적가하였다. 추가로 1분 후, 드라이아이스의 펠릿 1개 (약 4 g, 약 90 mmol)를 짙은 용액에 첨가하여, 플라스크를 빠르게 다시 밀폐시키고, 배기시켜, 아르곤으로 플러싱하였다. 추가로 1분 후, 얻어진 균일한 황색 반응물을 냉수욕으로부터 제거하고, 주위 조건 하에 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 요오도메탄 (0.146 mL, 2.35 mmol) 및 DMSO (4.6 mL)로 켄칭하였다. 투명한 황색 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 농축시켜, 실온에서 THF를 제거하여, 걸쭉한 담황색 슬러리를 얻었다. 이것을 Li2CO3 (173 mg, 2.35 mmol) 및 요오도메탄 (0.438 mL, 7.03 mmol)으로 처리하여, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 불투명한 묽은 슬러리를 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (2 × 25 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 고체를 얻었다. 이러한 고체를 고온 헵탄 (10 mL)으로 재결정하여, 구상 결정을 여과하고, 헵탄 (2 × 6 mL)으로 세정하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 76:
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00228
약 -70℃에서 아르곤 하에 n-BuLi (헥산 중의 2.66 M, 0.963 mL, 2.56 mmol)을 THF (7 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (470 mg, 2.68 mmol)의 교반 슬러리에 적가하였다. 추가로 7분간 교반한 후, 슬러리를 5분간에 걸쳐서 THF (6 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.22 mmol, 중간체 75)의 용액으로 적하 처리하였다. 반응물을 드라이아이스/아세톤욕에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하고, 6분 동안 교반한 다음에, 빙욕에서 2분 동안 교반하고, 이어서 5 M NH4Cl 수용액 (0.77 mL, 3.85 mmol)으로 켄칭하여, 오렌지색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 77: 단계 a
N -메톡시- N ,1-다이메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00229
THF (260 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (12.9 g, 155 mmol)의 용액을 -45℃로 냉각시켰다. 온도를 -35℃ 미만으로 유지하여, n-BuLi (62.1 mL, 헥산 중의 2.5 M, 155 mmol)을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -45℃로 냉각시키면서 30분 동안 교반한 후, 표면 하의 CO2( g ) 기류로 2시간 동안 처리하였다. -35℃ 슬러리를 N2( g )로 5분 동안 플러싱한 후, 염화티오닐 (11.8 mL, 163 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.25시간에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이어서, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (18.14 g, 186 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (68.3 mL, 396 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산나트륨 수용액 (500 mL, 10 wt%)을 첨가하여, 층을 혼합하고, 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (250 mL, 이어서 125 mL)으로 세정하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (225 mL)에 용해시키고, MgSO4로 처리하여, 실리카 겔 패드 (115 g)를 통해 여과하였다. 실리카 겔 패드를 추가의 아세트산에틸 (800 mL)로 세정하였다. 용리제를 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 77: 단계 b
(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00230
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (1.5 g, 7.54 mmol)의 용액을 -66℃로 냉각시켰다. 온도를 -50℃ 미만으로 유지하여, n-부틸리튬 (3.2 mL, 헥산 중의 2.5 M, 8.3 mmol)을 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드 (1.3 g, 7.54 mmol, 중간체 77: 단계 a)의 용액을 3분간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 30분간에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반포화 염화암모늄 수용액 (40 mL)을 첨가하고, 층을 혼합하고, 분리하였다. 수층을 테트라하이드로푸란 (50 mL)으로 2회, 이어서 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 물질을 아이소프로필 알코올 (29 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 헥산 (25 mL)으로 2회 린스하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 78:
tert -부틸 3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00231
-78℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.746 mL, 1.87 mmol)의 용액을 건조 THF (18 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.800 g, 1.87 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 5분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.604 g, 2.27 mmol, 중간체 28: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하고, 실온에서 잠시 가온시켰다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후, 물 (20 mL)과 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 30% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 80% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 79:
1-(3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00232
트라이플루오로아세트산 (0.442 mL, 5.78 mmol)을 다이클로로메탄 (2.9 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.356 g, 0.578 mmol, 중간체 78)의 빙냉 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 20분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후, 다이클로로메탄 (15 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)을 순서대로 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 다이클로로메탄 (10 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 다이클로로메탄 (5.8 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 (0.401 mL, 2.89 mmol) 및 무수 아세트산 (0.218 mL, 2.31 mmol)을 순서대로 첨가하여, 용액을 46℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 순서대로 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (4 g)를 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1-(3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC [키랄셀 OD-H 컬럼, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 60% 이산화탄소, 40% 에탄올 (0.3% 다이아이소프로필아민 함유)]로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 중간체 79b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 중간체 79c이었다.
중간체 80: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00233
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d, 3.0 g, 6.97 mmol)를 포함하는 플라스크에, THF (40 ml)를 첨가하고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.8 mL, 7 mmol)을 적가하였다. 2분 후, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (1.2 g, 10 mL THF 중의 9 mmol)를 도입하였다. 15분 후, 드라이아이스욕을 0℃ 욕으로 교체하였다. 35분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc:THF (10:2) 5 × 50 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 80: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00234
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (2.3 g, 4.98 mmol, 중간체 80: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산 (80 mL)을 첨가하여, 실온에서 현탁액을 얻었다. 플라스크에 환류 냉각기를 부착하고, 50℃로 잠시 가열하여, 균일한 용액을 얻었다. 이어서, 활성화 이산화망간 (1.73 g, 19.9 mmol)을 도입하고, 온도를 80℃로 상승시켰다. 65분 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 따뜻한 THF로 린스하였다. 용출액을 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 81: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00235
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (1.85 g, 4.3 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 플라스크에 THF (45 mL)를 실온에서 첨가하여, 무색 균일한 용액을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.75 mL, 4.38 mmol)을 적가하였다. 2분 후, 2,6-다이메틸니코틴알데히드 (755 mg, 2 mL THF 중의 5.50 mmol)를 도입하였더니, 혼합물의 색상이 적갈색에서 녹색으로 되었다. 반응 혼합물을 40분간에 걸쳐서 -20℃로 가온시키고, 이 때에 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (10% 아세톤-헥산 30% 아세톤으로 증가)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 81: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00236
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.51 g, 3.1 mmol, 중간체 81: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산 (50 mL)에 이어서, 활성화 이산화망간 (1.31 g, 15.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, THF로 린스하였다. 얻어진 담황색 용액을 농축시켜, 실리카 겔 (10% 아세톤-헥산 25% 아세톤으로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 연한 누르스름한 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 82: 단계 a
4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤즈알데히드
Figure pct00237
23℃에서 4-플루오로벤즈알데히드 (12.0 mL, 112 mmol)를, 다이메틸 포름아미드 (220 mL) 중의 1,2,4-트라이아졸 (11.6 g, 168 mmol) 및 탄산칼륨 (24.7 g, 179 mmol)의 교반 불균일 혼합물에 시린지로 적가하였다. 혼합물을 105℃로 가열하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 2 L 에릴렌마이어 플라스크로 옮겨, 물 (500 mL)과 아세트산에틸 (1200 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 층이 깔끔하게 분리될 때까지 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 반포화 염화나트륨 용액 (3 × 100 mL)으로 세정하였다. 세정된 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 황백색 고체를 얻었다. 고체를 헵탄과 아세트산아이소프로필의 혼합물 (5:1, 600 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 헵탄-아세트산아이소프로필 (5:1)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 82: 단계 b
5-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00238
23℃에서 L-프롤린 (1.81 g, 15.6 mmol)을 에탄올 (520 mL) 중의 4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤즈알데히드 (13.5 g, 78.0 mmol, 중간체 82: 단계 a) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (11.2 g, 78.0 mmol)의 교반 불균일 혼합물에 첨가하였다. 1.5시간 후, 다이에틸 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-3,5-피리딘다이카르복실레이트 (19.7 g, 78.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 16시간 후, 에탄올을 35℃에서 회전 증발에 의해 제거하여, 황색 고체를 얻었다. 아이소프로판올 (300 mL)을 첨가하고, 불균일 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 아이소프로판올 (150 mL)로 세정하였다. 고체를 수집하여, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 82: 단계 c
2-(4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)말론산
Figure pct00239
5-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (10.0 g, 33.2 mmol, 중간체 82: 단계 b)을, 물 (30 mL)과 트라이플루오로아세트산 (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 45℃에서 물과 트라이플루오로아세트산을 회전 증발에 의해 제거하였다. 톨루엔 (100 mL)을 잔류물에 첨가한 후, 45℃에서 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 테트라하이드로푸란 (100 mL)과 6 M 염산 수용액 (28 mL)을 잔류물에 순서대로 첨가하였다. 얻어진 불균일 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 10분 후, 45℃에서 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 테트라하이드로푸란 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 45℃에서 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 톨루엔 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 40℃에서 얻어진 백색 고체를 진공 하에 건조시켰다. 고체 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
중간체 83a
(3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00240
-78℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.67 mL, 6.66 mmol)의 용액을 건조 THF (80 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (3.00 g, 7.00 mmol, 중간체 10)의 용액에 시린지로 적가하였다. 3분 후, 건조 THF (80 mL) 중의 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (1.65 g, 7.48 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 용액을 3분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 후, 반응 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 10분 후, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 반포화 염화암모늄 수용액 (300 mL)과 아세트산에틸 (300 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합했다. 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축시켰다.
중간체 84
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00241
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (275 mg, 3.31 mmol, 국제 특허 출원 제 2008098104호에 따라 제조됨)을 포함하는 플라스크에, THF (35 mL)를 첨가하고, 무색 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 이어서, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 1.2 mL, 3.0 mmol)을 적가하여, 암적갈색 점성 용액을 얻었다. 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (700 mg, 4 mL THF 중의 1.44 mmol, 중간체 12: 단계 f)의 균일한 THF 용액을 0℃에서 도입하였다. 반응 혼합물이 암갈색으로 되고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반한 후, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc, 3 × 50 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 (1% MeOH-DCM 5% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 라세미체 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 하기 조건: 242 nM에서 검출과 함께, 에탄올을 사용한 키랄셀 OD, 20 uM (다이아셀)을 사용하여, 이의 개별 거울상 이성질체로 분리하여, 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체로서 중간체 84b와 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체로서 중간체 84c를 얻었다.
중간체 85: 단계 a
tert -부틸 3-(클로로카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00242
톨루엔 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-(클로로카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.01 g, 9.99 mmol)와 DMF (0.0387 mL, 0.499 mmol)의 용액을, 순수한 염화옥살릴 (0.845 mL, 9.99 mmol)을 2분간에 걸쳐서 적가하면서, 0℃에서 공기 하에 (드리에리트® 건조관) 교반하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1시간 후 0℃에서 분취량의 NMR에 의하면 (실온에서 단순 고 진공 후), 카르복실산 출발 물질의 약 60%가 표제 화합물로 전환되었음을 나타내었다. 약 5일 후 실온에서 분취량의 NMR은 표제 화합물로의 완전하고 순수한 전환을 나타내므로, 반응물을 점착성 고체로부터 디캔팅하여, 실온에서 회전 증발에 의해, 이어서 실온에서 고 진공에 의해 농축시켜, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
중간체 85: 단계 b
다이- tert -부틸 3,3'-카르보닐비스(아제티딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00243
클로로트라이메틸실란 (0.086 mL, 0.679 mmol)과 1,2-다이브로모에탄 (0.058 mL, 0.679 mmol)의 용액을, DMA (1 mL) 중의 아연 분말 (0.524 g, 8.01 mmol)의 혼합물에 약 1분간에 걸쳐서 실온의 수욕에서 아르곤 하에 교반하면서 적가하였다. 교반 20분 후, DMA (2.4 mL) 중의 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (1.92 g, 6.79 mmol)의 용액을 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응물을 40℃에서 30분 동안 교반한 후, Pd(PPh3)4 (0.392 g, 0.339 mmol)을 공기 하에 (빠르게 배기시키고/ 아르곤으로 6 × 플러싱함) 한 번에 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반한 후, 톨루엔 (13.6 mL) 중의 tert-부틸 3-(클로로카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 0.339 mmol, 중간체 85: 단계 a)의 용액을 아르곤 하에 2분간에 걸쳐서 캐뉼러에 의해 빠르게 적하하는 방식으로 옮겼다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 EtOAc (2 × 25 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 0-100% EtOAc)로 분석하여, 걸쭉한 호박색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 86: 단계 a
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00244
밀폐관에서 DMF (10 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (1.44 g, 3.33 mmol, 중간체 3: 단계 c)과 다이에틸아민 (6.91 mL, 66.5 mmol)의 혼합물을 115℃ 오일욕에서 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물 (5X, 포화 NaCl 수용액을 필요에 따라 첨가하여, 상 분리를 행함)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 건조 로딩, 2-10% EtOAc-헵탄 첫 번째 컬럼, 0-4% EtOAc-헵탄 두 번째 컬럼)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 86: 단계 b
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00245
THF (17.5 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-N,N-다이에틸퀴놀린-2-아민 (376 mg, 0.800 mmol, 중간체 86: 단계 a) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (176.6 mg, 0.800 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 혼합물을 아르곤 하에 드라이아이스 아세톤욕에서 잠시 (2분) 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 0.50 mL, 0.80 mmol)을 시린지로 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하여, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc-헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 87: 단계 a
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄올
Figure pct00246
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (1.5 g, 3.48 mmol, 중간체 12: 단계 d)을 포함하는 50 mL 플라스크에, THF (65 mL)를 실온에서 첨가하여, 무색 균일한 혼합물을 얻었다. 용액을 -70℃로 냉각시켜, 균일하게 유지한 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 1.62 mL, 4.04 mmol)을 적가하였다. 용액의 색상이 불투명한 암적갈색으로 되었다. 2분 후에, 2,4-다이메틸옥사졸-5-카르발데히드 (520 mg, 3 mL THF 중의 4.16 mmol)를 도입하였더니, 혼합물의 색상이 약 1분 이내에 불투명한 암갈색에서 담황색 균일색으로 되었다. 25분 후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 추가로 물로 희석하여, EtOAc (5 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 옅은 누르스름한 폼을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 (10% CH3CN-DCM, 1% MeOH 함유하는 30% CH3CN로 그레이딩) 상에서의 크로마토그래피로 분석하여, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 87: 단계 b
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄온
Figure pct00247
실온에서 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸oxazol-5-일)메탄올 (960 mg, 2.01 mmol, 중간체 87: 단계 a)을 포함하는 100 mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (50 mL)과 활성화 MnO2 (900 mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 알루미늄 가열 맨틀에서 85℃로 가열하였다. 60분 후에, 용액을 가온 상태로 유지하면서, 내용물을 셀라이트®를 통해 여과하여, THF로 린스하고, 농축시켜, 황백색 고체를 얻었다. 조 물질을 Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 고체를 얻었다.
중간체 88: 단계 a
(3,4-다이메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00248
0℃에서 (3,4-다이메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 9.5 mL, 4.75 mmol)를 건조 THF (20 mL) 중의 니코틴알데히드 (0.88 mL, 9.37 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc-헥산)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 88: 단계 b
(3,4-다이메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00249
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 (3,4-다이메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (중간체 88: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 89: 단계 a
(4-플루오로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00250
(3,4-다이메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 및 니코틴알데히드 대신에 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드를 각각 사용하여, 중간체 88: 단계 a의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 89: 단계 b
(4-플루오로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00251
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 (4-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (중간체 89: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 90: 단계 a
(3,4-다이클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00252
(3,4-다이메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 대신에 (3,4-다이클로로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 88: 단계 a의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 90: 단계 b
(3,4-다이클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00253
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 3,4-다이클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (중간체 90: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 91: 단계 a
피리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure pct00254
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 및 피콜린알데히드 대신에 3-브로모피리딘 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드를 각각 사용하여, 중간체 33: 단계 a의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 91: 단계 b
피리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온
Figure pct00255
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 대신에 피리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올 (중간체 91: 단계 a)을 사용하여, 중간체 33: 단계 b의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00256
-78℃에서 아르곤 하에 THF (5 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (579 mg, 1.22 mmol, 중간체 4: 단계 e)의 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 0.725 mL, 1.16 mmol)을 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (237 mg, 1.22 mmol, 중간체 1: 단계 b)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하여, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-6% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 544.2 [M+H]+.
실시예 1a를 키랄 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OD-H, 20% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체를 실리카 겔 컬럼 (0-5% MeOH-DCM) 상에서 추가로 정제하였다. 실시예 1b: (키랄 컬럼에서 용리되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.38 - 6.54 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 3.28, 11.37 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 3.54, 11.12 ㎐, 1H), 3.54 (t, J = 11.12 ㎐, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46 - 2.61 (m, 1H), 2.07 (d, J = 13.64 ㎐, 1H), 1.57 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (qd, J = 4.55, 12.63 ㎐, 1H), 0.95 (d, J = 13.14 ㎐, 1H); MS m/e 544.1 [M+H]+ 및 실시예 1c: (키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.03 - 4.14 (m, 4H), 3.90 (dd, J = 3.28, 11.37 ㎐, 1H), 3.52 (t, J = 11.12 ㎐, 1H), 3.33 (t, J = 11.37 ㎐, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.12 (d, J = 13.64 ㎐, 1H), 1.42 (qd, J = 4.29, 12.72 ㎐, 1H), 1.21 - 1.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 13.14 ㎐, 1H); MS m/e 544.2 [M+H]+.
실시예 2a: 3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00257
둥근 바닥 플라스크에, (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 (111 mg, 0.203 mmol, 실시예 1a), Zn(CN)2 (42.9 mg, 0.366 mmol), Pd2(dba)3 (27.9 mg, 0.031 mmol), 아연 나노분말 (4.0 mg, 0.061 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 20.0 mg, 0.041 mmol)을 주입하였다. 플라스크를 배기시켜, 아르곤으로 재충전하였다 (3회 사이클). 이어서, 다이메틸아세트아미드 (2 mL, 30분 동안 아르곤으로 스파징함)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2 M NH4OH 수용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-6% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 535.2 [M+H]+.
실시예 2a를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H, 20% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 2b: (키랄 컬럼에서 용리되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 3.54, 11.62 ㎐, 1H), 3.53 (t, J = 11.37 ㎐, 1H), 3.33 (t, J = 11.12 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.50 (t, J = 12.13 ㎐, 1H), 2.13 (d, J = 13.14 ㎐, 1H), 1.51 - 1.60 (m, 1H), 1.43 (qd, J = 4.55, 12.46 ㎐, 1H), 0.98 (d, J = 13.1, 1H); MS m/e 535.2 [M+H]+; 및 실시예 2C (키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체).
실시예 3: 1 ,1'-(3,3'- ((4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸렌)비스(아제티딘-3,1-다이일))다이에탄온
Figure pct00258
DCM (0.5 mL) 중의 다이-tert-부틸 3,3'-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸렌)비스(아제티딘-1-카르복실레이트) (49.4 mg, 0.0714 mmol, 중간체 85: 단계 c)의 용액을 TFA (0.187 mL, 2.44 mmol)로 처리하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 회전 증발에 의해 농축시켜, 톨루엔 (3 × 2 mL)으로 용해시켜, 회전 증발 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL), TEA (0.15 mL, 1.08 mmol) 및 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 무수 아세트산 (0.0202 mL, 0.213 mmol)을 실온에서 교반하면서 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (3 mL)과 물 (5 mL)에 분배하고, 수층을 DCM (1 × 2 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (4개의 컬럼 부피에 대해서 DCM 중의 0-10% MeOH, 이어서 65 컬럼 부피에 대해서 등용매(isocratic))로 분석하여, 무색 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 - 8.26 (m, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.57, 9.60 ㎐, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 4H), 3.83 - 3.99 (m, 2H), 3.59 - 3.78 (m, 3H), 3.11 - 3.26 (m, 2H), 1.80 (s, ~1.5H), 1.77 (s, ~1.5H), 1.73 (s, ~1.5H), 1.71 (s, ~1.5H); MS m/e 576.3 [M+H]+.
실시예 4: (4-클로로-2-에틸-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00259
건조 THF (20 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (0.712 g, 1.15 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켜, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.6 mL, 4 mmol)로 적가 처리하였다. 5분 교반한 후, 건조 THF (5 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.469 g, 1.15 mmol, 중간체 6)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 30분간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 일단 실온에서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액의 첨가를 통해 켄칭하여, EtOAc로 희석하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제하고 (FCC, 40 g SiO2, 0 - 25% MeOH/CH2Cl2 60분간에 걸쳐서), 이어서 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴/0.05% TFA)를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.03 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 ㎐, 3H). MS m/e 568.3 [M+H]+.
실시예 5: (4-클로로-2-메톡시-3-(3- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00260
메틸 4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 6) 대신에 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 7: 단계 d)를 사용하여, 실시예 4의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 5H), 7.08 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.65 (s, 6H). MS m/e 570.1 [M+H]+.
실시예 6: (4-클로로-2-메톡시-3-(2- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00261
메틸 4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 6) 대신에 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 8: 단계 d)를 사용하여, 실시예 4의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.66 (s, 6H). MS m/e 570.2 [M+H]+.
실시예 7: (4-클로로-2-메톡시-3-((5- ( 트라이플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00262
메틸 4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 6) 대신에 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-((5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트 (중간체 9: 단계 d)를 사용하여, 실시예 4의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.65 (d, J = 2.5 ㎐, 6H). MS m/e 576.2 [M+H]+.
실시예 8: 6 -( 비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일) ( 하이드록시 ) 메틸 )-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴.TFA
Figure pct00263
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (0.256 g, 0.045 mmol, 실시예 4), Zn(CN)2 (0.114 g, 0.971 mmol), X-Phos (0.076 g, 0.159 mmol), Zn 분말 (0.06 g, 0.917 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.041 g, 0.045 mmol)를 포함하는 구멍을 뚫은(piercing) 격막 마개를 가지는 20 mL 신틸레이션 바이알에, 질소 분위기 하에, DMA (5 mL, 질소로 스파징함)를 주입하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하여, 역상 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴/0.05% TFA)를 통해 직접 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.92 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). MS m/e 559.3 [M+H]+.
실시예 9: 6 -( 비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일) ( 하이드록시 ) 메틸 )-2- 메톡시 -3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00264
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 4) 대신에 (4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 5)를 사용하여, 실시예 8의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.66 (s, 6H). MS m/e 561.3 [M+H]+.
실시예 10: 6 -( 비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일) ( 하이드록시 ) 메틸 )-2- 메톡시 -3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00265
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 4) 대신에 (4-클로로-2-메톡시-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 6)를 사용하여, 실시예 8의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.66 (s, 6H). MS m/e 561.3 [M+H]+.
실시예 11: 6 -( 비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일) ( 하이드록시 ) 메틸 )-2- 메톡시 -3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00266
DMA (1.22 mL)를 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (70.6 mg, 0.124 mmol, 중간체 76), 시안화아연 (27.5 mg, 0.234 mmol), Pd2(dba)3 (18.5 mg, 0.0202 mmol), 아연 나노분말 (2.5 mg, 0.0382 mmol) 및 X-Phos (12.9 mg, 0.0262 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (2 mL)로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하여, 필터 케이크를 EtOAc (2 × 1 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 0.75 M EDTA 테트라소듐 염 (2 × 1 mL), 물 (1 × 2 mL) 및 5 M NaCl 수용액 (1 × 2 mL)으로 세정하였다. 유기층을 DCM/MeOH로 희석하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 DCM 내지 10% MeOH/DCM 그래디언트를 사용하는 드라이 로드(dry load) 플래시 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 1.81 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.49 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 2.06 ㎐, 9.04 ㎐, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.27 (s, 6H); MS m/e 561.3 [M+H]+.
실시예 12: (4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일) 비스 (1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00267
n-BuLi (헥산 중의 1.63 M, 0.139 mL, 0.226 mmol)을 THF (2.1 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (90.1 mg, 0.209 mmol, 중간체 12: 단계 d의 용액에 1분간에 걸쳐서 약 -70℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 추가로 2분 후, THF (2.1 mL) 중의 비스(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (41.4 mg, 0.215 mmol, 중간체 13)의 균일한 용액을 1분간에 걸쳐서 적가하여, 드라이아이스/아세톤욕이 만료된 동안에 얻어진 용액을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 얻어진 균일한 황색 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (0.06 mL)으로 켄칭하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 C18 HPLC (20% 내지 100% CH3CN, 전체에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유)로 정제하여, 동결 건조물을 9:1 DCM/MeOH 및 2 M K2CO3 수용액으로 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.91 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 6H); MS m/e 544.1 [M+H]+.
실시예 13: (3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질) -4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00268
아르곤 하에 약 -70℃에서 n-BuLi (헥산 중의 1.63 M, 0.124 mL, 0.203 mmol)을, THF (1.9 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (81.6 mg, 0.19 mmol, 중간체 10)의 용액에 적가하였다. 추가로 2분 후, LaCl3-2LiCl (THF 중의 0.5 M, 0.381 mL, 0.19 mmol) 및 THF (2.5 mL) 중의 비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (42.4 mg, 0.194 mmol, 중간체 11)의 불투명한 희뿌연 현탁액을 1.5분간에 걸쳐서 빠르게 적가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 드라이아이스/아세톤욕에서 10분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 상기 욕을 실온으로 가온시키는 동안에 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5 M NH4Cl 수용액 (0.06 mL)으로 켄칭하고, DCM (약 5 mL) 및 MeOH (약 2 mL)로 희석하여, 현탁액을 0.75 M 테트라소듐 EDTA 수용액 (4 mL)과 9:1 DCM/MeOH (10 mL)에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 C18 HPLC (20% 내지 100% CH3CN 그래디언트, 전체에 걸쳐서 0.1% TFA를 함유)로 정제하여, 동결 건조물을 9:1 DCM/MeOH 및 2 M K2CO3 수용액으로 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 무색 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.42 (t, J = 1.99 ㎐, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (s, 6H), 2.26 (s, 6H); MS m/e 568.3 [M+H]+.
실시예 14a: 4-((3-(4-(1 H -1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00269
테트라하이드로푸란 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 복합체 (1.3 M, 0.986 mL, 1.28 mmol)의 용액을, 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (241 mg, 1.50 mmol)의 빙수 냉각된 교반 현탁액에 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 백색 현탁액을 23℃에서 교반하였다. 10분 후, 그리냐르 현탁액을 건조 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 4-(3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-카르보닐)벤조니트릴 (205 mg, 0.427 mmol, 중간체 16: 단계 e) 및 란탄(III) 클로라이드 비스(염화리튬) 복합체 (테트라하이드로푸란 중의 0.6 M 용액, 1.42 mL, 0.854 mmol)의 빙수 냉각된 교반 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 1 M 시트르산 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 냉각욕으로부터 제거한 후, 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 2개의 균일한 층으로 구성될 때까지, 추가의 1 M 시트르산 수용액 (약 15 mL)을 첨가하고, 이 때에, 리트머스 시험지법에 의한 수층의 pH가 약 8이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.58-7.51 (m, 5H), 7.44-7.38 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H24ClN7O2 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.1 [M+H]+.
4-((3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴을 키랄 SFC (키랄팍(Chiralpak) AD-H 컬럼, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.44-7.38 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02-3.81 (br s, 1 H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H24ClN7O2 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.3 [M+H]+이고 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.58-7.51 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H24ClN7O2 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.3 [M+H]+이었다.
실시예 15a: 3-(4-(1 H -1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 벤질 )-6-((4- 시아노페닐 )( 하이드록시 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00270
4-((3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 (150 mg, 0.267 mmol, 실시예 14a), 시안화아연 (56 mg, 0.48 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (37 mg, 0.04 mmol), 아연 분말 (5 mg, 0.08 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (XPhos, 26 mg, 0.05 mmol) 및 다이메틸아세트아미드 (1.4 mL, 20분 동안 아르곤으로 스파징함)를 함유하는 혼합물을 120℃로 가열하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 아세트산에틸 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 mL), 물 (25 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)으로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (4 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 불순한 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 불순한 고체를 처음에는 5% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 하고, 95% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 그레이딩하여 용리하는 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여, 2회 정제된 물질을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하여, 층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켜, 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 7H), 7.35 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ESI): C32H24N8O2에 대한 질량 계산치, 552.2; m/z 실측치, 553.0 [M+H]+.
3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-6-((4-시아노페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H 컬럼, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유한 35% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 15b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.61-7.46 (m, 7H), 7.35 (s, 1H), 6.38 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI): C32H24N8O2에 대한 질량 계산치, 552.2; m/z 실측치, 553.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 15c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.61-7.46 (m, 7H), 7.36 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI): C32H24N8O2에 대한 질량 계산치, 552.2; m/z 실측치, 553.0 [M+H]+이었다.
실시예 16a: 1-(4-((3-(4-(1 H -이미다졸-1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00271
-35℃에서 (드라이아이스-아세톤 냉각욕), 테트라하이드로푸란 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 복합체 (1.3 M, 0.70 mL, 0.92 mmol)의 용액을, 테트라하이드로푸란 (7.4 mL) 중의 3-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (350 mg, 0.736 mmol, 중간체 17: 단계 c) 및 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (170 mg, 0.736 mmol, 중간체 18)를 포함하는 교반 혼합물에 적가하였다. 냉각욕을 23℃로 서서히 가온시켰다. 16시간 후, 물 (30 mL)과 아세트산에틸 (30 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (30 mL)로 추출하고, 유기층을 합했다. 합한 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (2 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 아세트산에틸로 하고, 10% 메탄올-아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 불순한 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 불순한 고체를 처음에는 5% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 하고, 95% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 그레이딩하여 용리하는 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여, 2회 정제된 물질을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하여, 층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켜, 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): 581.1 [M+H]+.
실시예 16a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유한 40% 아이소프로판올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 16b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (dd, J = 10.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.76-4.61 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H, 아미드 회전 이성질체), 1.74-1.28 (m, 4H); MS (ESI): C34H33ClN4O3에 대한 질량 계산치, 580.2; m/z 실측치, 581.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 16c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (dd, J = 10.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H, 아미드 회전 이성질체) 1.75-1.28 (m, 4H); MS (ESI): C34H33ClN4O3에 대한 질량 계산치, 580.2; m/z 실측치, 581.1 [M+H]+이었다.
실시예 17a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00272
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M, 0.73 mL, 1.2 mmol)을, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (500 mg, 1.2 mmol, 중간체 10)의 교반 용액에 적가하였다. 5분 후, 테트라하이드로푸란 (1.6 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (250 mg, 1.2 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)과 아세트산에틸 (100 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 처음에는 5% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 하고, 95% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 그레이딩하여 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여, 정제된 물질을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하여, 층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켜, 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.45-6.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H28ClN7O2에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.1 [M+H]+.
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 17b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H28ClN7O2에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 17c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI): C31H28ClN7O2에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.0 [M+H]+이었다.
실시예 18a: 1-(4-((3-(4-(1 H -1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00273
테트라하이드로푸란 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 복합체의 용액 (1.3 M, 0.73 mL, 0.94 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (300 mg, 0.63 mmol, 중간체 20: 단계 c)의 빙수 냉각된 교반 용액에 적가하였다. 10분 후, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (218 mg, 0.94 mmol, 중간체 18)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 플라스크를 23℃로 가온시켰다. 1시간 후, 플라스크를 55℃로 가온시켰다. 30분 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 물 (20 mL), 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 표제 화합물을 얻었고, 이를 처음에는 5% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 하고, 95% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 그레이딩하여 용리하는 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여, 정제된 물질을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하여, 층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켜, 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.76 (t, J = 11.8 ㎐, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 1H, 회전 이성질체), 2.27 (s, 1H, 회전 이성질체), 2.05 (s, 3H, 회전 이성질체), 2.04 (s, 3H, 회전 이성질체), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): C33H32ClN5O3에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+.
1-(4-((3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 55% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유한 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 45%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 18b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, *는 회전 이성질체 피크를 나타냄) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 2.06* (s, 3H), 2.05* (s, 3H), 1.75 - 1.28 (m, 4H); MS (ESI): C33H32ClN5O3에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.5 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 18c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, *는 회전 이성질체 피크를 나타냄) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.76 (t, J = 12.0 ㎐, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.05* (s, 3H), 2.04* (s, 3H), 1.76 - 1.28 (m, 4H); MS (ESI): C33H32ClN5O3에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.5 [M+H]+이었다.
실시예 19a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00274
-50℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.32 mL, 0.81 mmol)을, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (70.4 mg, 0.848 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 적가하였다. 20분 후, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (200 mg, 0.42 mmol, 중간체 21: 단계 b)의 용액을 (열선총을 사용하여 온건하게 가온시켜, 케톤 출발 물질을 용해시킴) 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 23℃로 가온시켰다. 20분 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (2 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 표제 화합물을 얻었고, 이를 처음에는 5% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 하고, 95% 아세토니트릴-물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 함유)로 그레이딩하여 용리하는 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여, 정제된 물질을 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하여, 층을 분리하고, 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켜, 건조된 용액을 여과하여, 여과액을 농축 건조시킨 후, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI): C29H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.2 [M+H]+.
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 55% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 45% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 19b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESI): C29H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.5 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 19c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.43 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI): C29H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.5 [M+H]+이었다.
실시예 20a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00275
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.47 mL, 1.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 (9 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-2-메톡시-3-(4-메틸벤질)퀴놀린 (500 mg, 1.2 mmol, 중간체 22: 단계 c)의 교반 용액에 적가하였다. 2분 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (255 mg, 1.2 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (5 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (15 mL)에 부었다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (6 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 헥산으로 하고, 100% 아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C29H28ClN5O2에 대한 질량 계산치, 513.2; m/z 실측치, 514.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-메틸벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 30%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 20b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI): C29H28ClN5O2에 대한 질량 계산치, 513.2; m/z 실측치, 514.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 20c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI): C29H28ClN5O2에 대한 질량 계산치, 513.2; m/z 실측치, 514.1 [M+H]+이었다.
실시예 21a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00276
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.47 mL, 1.2 mmol)을, 테트라하이드로푸란 (9 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (500 mg, 1.2 mmol, 중간체 10)의 교반 용액에 적가하였다. 5분 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (259 mg, 1.2 mmol, 중간체 23: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 2분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 90분 후, 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 가온시켰다. 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 40% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 90% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI): C29H26ClN7O2S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.1 [M+H]+.
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 40%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 21b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): C29H26ClN7O2S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 21c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): C29H26ClN7O2S에 대한 질량 계산치, 571.2; m/z 실측치, 572.1 [M+H]+이었다.
실시예 22a: (3-(4-(1 H -1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00277
테트라하이드로푸란 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 복합체의 용액 (1.3 M, 0.79 mL, 1.0 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린 (325 mg, 0.682 mmol, 중간체 20: 단계 c)의 빙수 냉각된 교반 용액에 적가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (177 mg, 0.818 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 23℃로 가온시켰다. 4시간 후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.0 [M+H]+.
(3-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 40% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 22b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): C30H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.5 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 22c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): C30H27ClN8O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.5 [M+H]+이었다.
실시예 23a: (4- 클로로 -2-에틸-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00278
-78℃에서 n-부틸리튬의 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.36 mL, 0.91 mmol)을 건조 THF (8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (390 mg, 0.91 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 1분 후, 건조 THF (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (197 mg, 0.91 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 2분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 가온시켰다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 60분 후, 물 (4 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (5 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 40% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 90% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI): C30H27ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5 μm, 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 20%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 23b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 3H); MS (ESI): C30H27ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 23c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI): C30H27ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 565.2; m/z 실측치, 566.1 [M+H]+이었다.
실시예 24a: (4- 클로로 -3-(4-( 다이메틸아미노 ) 벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00279
-78℃에서 n-부틸리튬의 용액 (헥산 중의 2.5 M, 0.27 mL, 0.66 mmol)을, 건조 THF (5 mL) 중의 4-((4-클로로-6-요오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)-N,N-다이메틸아닐린 (300 mg, 0.663 mmol, 중간체 24: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후, 건조 THF (1 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (143 mg, 0.663 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 3분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 가온시켰다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (5 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (4 g)을 여과액에 첨가하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 30% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 90% 아세트산에틸-헥산으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): C30H31ClN6O2에 대한 질량 계산치, 542.2; m/z 실측치, 543.1 [M+H]+.
(4-클로로-3-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v를 함유하는 혼합물 35%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 24b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): C30H31ClN6O2에 대한 질량 계산치, 542.2; m/z 실측치, 543.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 24c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): C30H31ClN6O2에 대한 질량 계산치, 542.2; m/z 실측치, 543.2 [M+H]+이었다.
실시예 25a: (4- 클로로 -2-에틸-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00280
-50℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.17 mL, 0.43 mmol)을, 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (38.3 mg, 0.461 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)의 교반 용액에 적가하였다. -50℃에서 20분 후, 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 (4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.145 g, 0.307 mmol, 중간체 25: 단계 b)의 용액을 적가하였다. -50℃에서 5분 후, 플라스크를 0℃로 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 실리카 겔 (3 g)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 고체를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 0.03% 아이소프로필아민을 함유하는 25% 에탄올)로 추가로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 25b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): C28H26ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 25c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI): C28H26ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.0 [M+H]+이었다.
실시예 26a: (4- 클로로 -2- 메틸 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00281
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.24 mL, 0.603 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (250 mg, 0.603 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (155 mg, 0.603 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 물 (2 mL)과 아세트산에틸 (15 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 23℃로 가온시킨 후, 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 7% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.25 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.2 [M+H]+.
(4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 0.3% v/v 아이소프로필아민을 함유하는 30% 메탄올-아이소프로판올의 1:1 혼합물)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 26b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 26c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.1 [M+H]+이었다.
실시예 27a: 1-(4-((4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00282
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.34 mL, 0.844 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (350 mg, 0.844 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (195 mg, 0.844 mmol, 중간체 18)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (2 mL)과 아세트산에틸 (10 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.30 (m, 3H); MS (ESI): C32H30ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.1 [M+H]+.
1-(4-((4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 0.3% v/v 아이소프로필아민을 함유하는 30% 메탄올-아이소프로판올의 1:1 혼합물)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 27b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.41 (dd, J = 15.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 3H); MS (ESI): C32H30ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 27c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.41 (dd, J = 15.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 23.2, 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.71 (dd, J = 25.4, 13.4 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): C32H30ClF3N2O2에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.1 [M+H]+이었다.
실시예 28a: (4- 클로로 -2- 메틸 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00283
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.34 mL, 0.844 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (350 mg, 0.844 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (180 mg, 0.844 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (2 mL)과 아세트산에틸 (10 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): C29H25ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 551.2; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+.
(4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 80% CO2, 0.3% v/v 아이소프로필아민을 함유하는 20% 메탄올-아이소프로판올의 1:1 v/v 혼합물)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 28b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): C29H25ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 551.2; m/z 실측치, 552.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 28c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): C29H25ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 551.2; m/z 실측치, 552.1 [M+H]+이었다.
실시예 29a: (4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00284
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.290 mL, 0.725 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (300 mg, 0.723 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 따뜻한 건조 테트라하이드로푸란 (5 mL, 가용화하기 위해 가온하는 것이 요구됨) 중의 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (147 mg, 0.716 mmol, 중간체 77: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (2 mL)과 아세트산에틸 (10 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩하여 컬럼을 용리하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI): C27H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 540.2; m/z 실측치, 541.0 [M+H]+.
(4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유하는 25% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 29b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI): C27H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 540.2; m/z 실측치, 541.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 29c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI): C27H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 540.2; m/z 실측치, 541.1 [M+H]+이었다.
실시예 30a: (4- 클로로 -2- 메틸 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00285
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.290 mL, 0.723 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (300 mg, 0.723 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (255 mg, 0.999 mmol, 중간체 27: 단계 b)의 용액을 시린지로 적가하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 30분 후, 물 (2 mL)과 아세트산에틸 (15 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 2상 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (25 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 7% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.0 [M+H]+.
(4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 80% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유하는 20% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 30b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.46 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 30c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.43 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI): C29H21ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 590.1; m/z 실측치, 591.1 [M+H]+이었다.
실시예 31: tert -부틸 3-((4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00286
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.8 mL, 2.0 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (14 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (830 mg, 2.0 mmol, 중간체 26: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후, 건조 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (567 mg, 2.13 mmol, 중간체 28: 단계 b)의 용액을 1분간에 걸쳐서 시린지로 첨가하였다. 5분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 5분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 15분 후, 물 (10 mL)과 아세트산에틸 (20 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 23℃로 가온시킨 후, 반포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)과 아세트산에틸 (30 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (7 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 30% 아세트산에틸-헥산으로 하고, 100% 아세트산에틸로 그레이딩한 용리에 의해, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI): C30H31ClF3N5O3에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.1 [M+H]+.
실시예 32a: 1-(3-((4- 클로로 -2- 메틸 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00287
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.42 mmol, 실시예 31) 및 트라이플루오로아세트산 (0.32 mL, 0.32 mmol)을 함유하는 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 18시간 후, 다이클로로메탄 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 다이클로로메탄 (3.5 mL) 중의 잔류물 (174 mg), 트라이에틸아민 (0.25 mL) 및 무수 아세트산 (0.14 mL)의 혼합물을 46℃에서 교반하였다. 2시간 후, 플라스크를 23℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (40 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (25 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (3 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 건조 고체를 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 아미드 회전 이성질체의 3:1 혼합물, 별표는 부 회전 이성질체를 나타냄) δ ppm 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38* (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09* (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.43 - 4.36* (m, 1H), 4.34 - 4.28* (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.54* (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 1.82* (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 물과 중첩됨, 3H); MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.1 [M+H]+.
1-(3-((4-클로로-2-메틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유한 30% 아이소프로판올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 32b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 아미드 회전 이성질체의 1.5:1 혼합물, 별표는 아미드 부 회전 이성질체를 나타냄) δ ppm 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.37* (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.81* (s, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.42 - 4.37* (m, 1H), 4.32 - 4.26* (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.99* (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65* (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79* (s, 3H); MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 32c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 아미드 회전 이성질체의 1.4:1 혼합물, 별표는 아미드 부 회전 이성질체를 나타냄) δ ppm 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38 - 8.35* (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.73* (s, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.37* (m, 1H), 4.31 - 4.26* (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.99* (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65* (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79* (s, 3H); MS (ESI): C27H25ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.1 [M+H]+이었다.
실시예 33a: (4- 클로로 -2-에틸-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00288
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (0.220 mL, 0.550 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (245 mg, 0.572 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (100 mg, 0.512 mmol, 중간체 30)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 서서히 가온시켰다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후, 물 (2 mL) 및 아세트산에틸 (15 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 23℃로 가온시킨 후, 2상 혼합물을 물 (20 mL)과 아세트산에틸 (75 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 담황색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.05 (d, J = 13.4 ㎐, 1H); MS (ESI): C28H28ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 544.2; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 85% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유하는 15% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 33b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.01 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.05 (d, J = 13.3 ㎐, 1H); MS (ESI): C28H28ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 544.2; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 33c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H); MS (ESI): C28H28ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 544.2; m/z 실측치, 545.2 [M+H]+이었다.
실시예 34a: (4- 클로로 -2-에틸-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00289
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬2.5 M 용액 (0.200 mL, 0.500 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (232 mg, 0.541 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (0.8 mL) 중의 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (100 mg, 0.480 mmol, 중간체 31)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 서서히 가온시켰다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후, 물 (2 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 23℃로 가온시킨 후, 2상 혼합물을 물 (20 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (5 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H); MS (ESI): C30H31ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 557.2; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+.
(4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 0.3% 아이소프로필아민을 함유하는 25% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 34b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 물 피크 아래, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H); MS (ESI): C30H31ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 557.2; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 34c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 물 하에 피크, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H); MS (ESI): C30H31ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 557.2; m/z 실측치, 558.2 [M+H]+이었다.
실시예 35: 1 -(4-((3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 에틸퀴놀린 -6-일)( 하이드록시 )(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00290
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (0.265 mL, 0.662 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-에틸퀴놀린 (300 mg, 0.703 mmol, 중간체 32: 단계 d)의 교반 용액에 시린지로 적가하였다. 얻어진 용액을 1분 동안 교반하고 나서, 건조 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (165 mg, 0.713 mmol, 중간체 18)의 용액을 시린지로 적가하였다. 1분 후, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 서서히 가온시켰다. 3분 후, 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후, 물 (2 mL) 및 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 23℃로 가온시킨 후, 2상 혼합물을 물 (20 mL)과 아세트산에틸 (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트® (6 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 100% 다이클로로메탄으로 하고, 5% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.31 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H); MS (ESI): C35H35ClN4O2에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.1 [M+H]+.
실시예 36: 6 -((1- 아세틸아제티딘 -3-일)( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트라이아졸 -5-일)메틸)-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00291
다이메틸아세트아미드 (5 mL, 질소 기체로 스파징함)를 1-(3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온 (200 mg, 0.358 mmol, 중간체 79b), 시안화아연 (85 mg, 0.724 mmol), 아연 분말 (10 mg, 0.153 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (XPhos, 36 mg, 0.0755 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (33 mg, 0.0360 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 불균일 혼합물을 120℃로 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시켜, 아세트산에틸 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 헥산 (25 mL)을 여과액에 첨가하고, 얻어진 용액을 물 (2 × 30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)으로 세정하였다. 세정된 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트®(6 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-크로마토그래피 정제용 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체를 얻었다. 정제한 고체를 최소량의 아세토니트릴-물에 용해시키고, 얻어진 용액을 동결 건조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 3:1 혼합물, *는 부 회전 이성질체 피크를 나타냄) δ ppm 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.43* (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48* (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.95* (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.99* (m, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 5H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75* (s, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 3H); MS (ESI): C29H27F3N6O2에 대한 질량 계산치, 548.2; m/z 실측치, 549.1 [M+H]+. 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 4.6 × 20 mm, 85% CO2, 0.2% 트라이에틸아민을 함유하는 15% 에탄올)에 의해, 실시예 36의 이성질체 순도를 99.5%로 결정하였다.
실시예 37: 6 -((1- 아세틸아제티딘 -3-일)( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트라이아졸 -5-일)메틸)-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00292
다이메틸아세트아미드 (5 mL, 질소 기체로 스파징함)를 1-(3-((4-클로로-2-에틸-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄온 (200 mg, 0.358 mmol, 중간체 79c), 시안화아연 (85 mg, 0.724 mmol), 아연 분말 (10 mg, 0.153 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (XPhos, 36 mg, 0.0755 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (33 mg, 0.0360 mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 불균일 혼합물을 120℃로 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시켜,아세트산에틸 50 mL로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 헥산 (25 mL)을 여과액에 첨가하고, 얻어진 용액을 물 (2 × 30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (25 mL)으로 세정하였다. 세정된 용액을 황산나트륨으로 건조시켜, 건조된 용액을 여과하였다. 셀라이트®(6 g)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 자유 유동성 분말을 얻었다. 분말을 플래시-크로마토그래피 정제용 컬럼 상에 로딩하였다. 처음에는 다이클로로메탄으로 하고, 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 그레이딩한 용리에 의해, 황백색 고체를 얻었다. 정제한 고체를 최소량의 아세토니트릴-물에 용해시키고, 얻어진 용액을 동결 건조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 3:1비, *는 부 회전 이성질체를 나타냄) δ ppm 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42* (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.46* (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82* (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.44 - 4.38* (m, 1H), 4.38 - 4.32* (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.02* (dd, J = 10.0, 5.8 ㎐, 1H), 3.82 - 3.48 (m, 5H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.76* (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 3H); MS (ESI): C29H27F3N6O2에 대한 질량 계산치, 548.2; m/z 실측치, 549.2 [M+H]+. 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 4.6 × 20 mm, 85% CO2, 0.2% 트라이에틸아민을 함유하는 15% 에탄올)에 의해, 실시예 37의 이성질체의 순도를 100%로 결정하였고, 이는 실시예 36의 순도와 반대이다.
실시예 38a: 4-((4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00293
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.7 mL, 1.75 mmol)의 용액을 건조 THF (9 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (0.755 g, 0.175 mmol, 중간체 45: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (17 mL) 중의 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)벤조니트릴 (0.370 g, 1.75 mmol, 중간체 43: 단계 c)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 4H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.52 (dt, J = 8.5, 2.0 ㎐, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); MS m/e 564.5 [M+H]+.
실시예 38a를 키랄 SFC (키랄팍 AD, 70:30 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 + 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 38b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.72 - 8.70 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 564.0 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 38c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 564.0 [M+H]+.
실시예 39a: 4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00294
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.36 mL, 0.90 mmol)의 용액을 건조 THF (18 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (0.404 g, 0.936 mmol, 중간체 45: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (4 mL) 중의 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.200 g, 0.904 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); MS m/e 573.0 [M+H]+.
실시예 39a를 키랄 SFC (키랄팍 AD, 70:30 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 + 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 39b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 572.1 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 39c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 572.1 [M]+.
실시예 40a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00295
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.68 mL, 1.7 mmol)의 용액을 건조 THF (17 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린 (0.404 g, 0.936 mmol, 중간체 45: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (8 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (0.346 g, 1.601 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS m/e 569.0 [M+H]+.
실시예 40a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 75:25 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 40b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS m/e 568.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 40c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS m/e 568.2 [M]+.
실시예 41a: 6-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00296
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (140 mg, 0.246 mmol, 실시예 40a), 시안화아연 (58.3 mg, 0.496 mmol), 아연 분말 (14.8 mg, 0.226 mmol), X-Phos (27.7 mg, 0.0581 mmol) 및 Pd2(dba)3 (32.8 mg, 0.0358 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (1.5 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 559.9 [M+H]+.
실시예 41a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 80:20 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 + 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 41b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS m/e 559.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 41c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS m/e 559.2 [M]+.
실시예 42a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-((6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00297
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.2 mL, 3.0 mmol)의 용액을 건조 THF (6 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (570.8 mg, 3.261 mmol)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (2 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온
(0.790 g, 1.626 mmol, 중간체 47: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS m/e 582.2 [M+H]+.
실시예 42a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 70:30 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 + 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 42b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 582.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 42c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS m/e 582.0 [M+H]+.
실시예 43a: (4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00298
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.25 mL, 3.12 mmol)의 용액을 건조 THF (32 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (268 mg, 3.22 mmol)의 용액에 드라이아이스-메탄올욕에서 시린지로 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하여, 반응 혼합물을 -10℃로 서서히 가온시켰다. 건조 THF (5 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.500 g, 1.05 mmol, 중간체 45: 단계 f)을 혼합물에 시린지를 통해 첨가하여, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 염수를 첨가하고, 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-8% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS m/e 557.8 [M+H]+.
실시예 43a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 70:30 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 0.3% iPrNH2 함유))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 43b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS m/e 557.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 43c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS m/e 557.2 [M]+.
실시예 44a: 6-((1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00299
(4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (111.4 mg, 0.2 mmol, 실시예 43a) 시안화아연 (48.0 mg, 0.409 mmol), 아연 분말 (10.8 mg, 0.165 mmol), X-Phos (20.8 mg, 0.0436 mmol) 및 Pd2(dba)3 (27.7 mg, 0.0302 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (1.3 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS m/e 549.5 [M+H]+.
실시예 44a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 75:25 CO2:MeOH/iPrOH의 혼합물 (50:50 + 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 44b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 3H); MS m/e 548.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 44c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/e 548.2 [M]+.
실시예 45: (4-클로로-2-메톡시-3-((6- ( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00300
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.3 mL, 3.25 mmol)의 용액을 건조 THF (12 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (614.1 mg, 3.509 mmol)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.830 g, 1.75 mmol, 중간체 45: 단계 f)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제한 후, 다이클로로메탄로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 2.29 (s, 6H); MS m/e 571.0 [M+H]+.
실시예 46a: (4- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00301
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.74 mL, 1.85 mmol)의 용액을 건조 THF (10 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.717 g, 1.88 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.429 g, 1.94 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 3분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-2.5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.28 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (s, 3H); MS m/e 522.1 [M+H]+.
실시예 46a를 키랄 SFC (키랄팍 AD, 85:15 CO2/MeOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 46b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.23 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); MS m/e 522.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 46c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 522.2 [M+H]+.
실시예 47a: (4- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00302
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.9 mL, 2.25 mmol)의 용액을 건조 THF (9 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.712 g, 1.87 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.477 g, 1.87 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 용액을 적가하였다. 반응물을 3분 동안 교반한 후, 빙욕으로 바꾸었다. 10분 후, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.32 (s, 3H); MS m/e 557.2 [M+H]+.
실시예 47a를 키랄 SFC (키랄팍 IA, 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 47b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS m/e 557.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 47c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS m/e 557.2 [M+H]+.
실시예 48a: (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00303
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.79 mL, 1.98 mmol)의 용액을 건조 THF (17 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.750 g, 1.97 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (8 mL) 중의 (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (0.405 g, 1.87 mmol, 중간체 19: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겼다. 2시간 후, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/e 518.5 [M+H]+.
실시예 48a를 키랄 SFC (키랄팍 AD, 75:25 CO2/EtOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 48b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/e 517.20 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 48c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS m/e 517.20 [M]+.
실시예 49a: 6-((2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트라이아졸 -5-일)메틸)-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00304
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (617.9 mg, 1.193 mmol, 실시예 48a), 시안화아연 (284.9 mg, 2.426 mmol), 아연 분말 (30.1 mg, 0.460 mmol), X-Phos (115 mg, 0.241 mmol) 및 Pd2(dba)3 (163 mg, 0.178 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (6 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.00 - 6.87 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/e 509.5 [M+H]+.
실시예 49a를 키랄 SFC (키랄팍 OJ-H, 74:26 CO2:MeOH (+ 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.00 - 6.87 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS m/e 508.20 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/e 508.20 [M]+.
실시예 50: 1-(4-((4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00305
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.75 mL, 1.9 mmol)의 용액을 건조 THF (10 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.728 g, 1.91 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (0.478 g, 2.06 mmol, 중간체 18)의 용액을 적가하였다. 반응물을 3분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮긴 다음에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-2.5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.28 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 15.4, 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.24 (m, 4H); MS m/e 533.3 [M+H]+.
실시예 51a: 1-(4-((4- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 플루오로페닐 )(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00306
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.77 mL, 1.9 mmol)의 용액을 건조 THF (10 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린 (0.752 g, 1.97 mmol, 중간체 42: 단계 d)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 1-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에탄온 (0.519 g, 2.08 mmol, 중간체 44)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮긴 다음에, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물을 불순한 상태로 유지하고, 키랄 분리 단계로 넘겼다.
실시예 51a를 키랄 SFC (키랄팍 OD-H, 100% MeOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 51b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 18.3, 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.66 - 1.29 (m, 4H); MS m/e 551.5 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 51c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 16.1, 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.25- 7.22 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.60 - 1.25 (m, 4H); MS m/e 551.5 [M+H]+.
실시예 52a: (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00307
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.90 mL, 2.2 mmol)의 용액을 건조 THF (12 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (408.9 mg, 2.336 mmol)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (12 mL) 중의 (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (0.505 g, 1.16 mmol, 중간체 48: 단계 b)을 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하였다. 남아있는 불순물로 인해, 물질을 아세트산에틸에 용해시키고, 최소한의 물로 수회 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 물질을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하여, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS m/e 531.2 [M+H]+.
실시예 52a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 70:30 CO2:EtOH (+ 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 52b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS m/e 531.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 52c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 531.3 [M+H]+.
실시예 53a: 3-(4- 플루오로벤질 )-6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00308
(2,4-다이클로로-3-(4-플루오로벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (300 mg, 0.534 mmol, 실시예 150), 시안화아연 (125.5 mg, 1.069 mmol), 아연 분말 (13.98 mg, 0.214 mmol), X-Phos (50.95 mg, 0.107 mmol) 및 Pd2(dba)3 (73.4 mg, 0.080 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (8.4 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 불순물이 남아있어서, 라세미체 생성물을 키랄 분리 단계로 넘겼다.
실시예 53a를 키랄 SFC (키랄팍 OJ, 100% MeOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 53b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 542.8 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 53c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 542.8 [M+H]+.
실시예 54a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00309
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.38 mL, 0.61 mmol)의 용액을 건조 THF (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.220 g, 0.511 mmol, 중간체 12: 단계 d) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.125 g, 0.511 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 혼합물에 10분간에 걸쳐서 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-헥산, DCM 중의 1% MeOH), 이어서 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 11.5, 5.1 ㎐, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); MS m/e 572.2 [M+H]+.
실시예 54a를 HPLC (키랄팍 AD 컬럼, 에탄올 용리제)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 54b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 12.2, 5.5 ㎐, 3H), 7.37 (dd, J = 11.9, 8.5 ㎐, 4H), 7.28 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.51 (s, 3H); MS m/e 572.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 54c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); MS m/e 572.2 [M+H]+.
실시예 55a: 6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00310
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (300.1 mg, 0.524 mmol, 실시예 54a), 시안화아연 (61.7 mg, 0.525 mmol), 아연 분말 (13.7 mg, 0.209 mmol), X-Phos (51.1 mg, 0.107 mmol) 및 Pd2(dba)3 (65.3 mg, 0.0713 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (8 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 바이알을 80℃로 예열된 가열 블록에 30분 동안 두고, 이어서 15분간에 걸쳐서 120℃로 가열하고, 이 온도에서 추가로 40분 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하여, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.49 (ddd, J = 15.2, 12.1, 8.3 ㎐, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.22 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.32 (d, J = 7.0 ㎐, 3H); MS m/e 563.3 [M+H]+.
실시예 55a를 키랄 SFC (키랄팍 OD-H, 80:20 헵탄:EtOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 55b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 563.5 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 55c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.31 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 563.5 [M+H]+.
실시예 56: {4- 클로로 -2-(2- 메톡시에톡시 )-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00311
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.174 mmol, 중간체 64), 2-메톡시에탄올 (13.7 μL, 0.174 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 17.4 mg, 0.435 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 합했다. 내용물을 가열 환류시켜, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 용액이 불균일 백색 혼합물에서, 중간 정도의 양의 침전물을 함유하는 약간 누르스름한 혼합물로 되었다. 내용물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시킨 후, EtOAc 희석액을 포함하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 후, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H29Cl2N5O3에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.14 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
실시예 57a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00312
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.82 mL, 2.05 mmol)의 용액을 건조 THF (20 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (361.1 mg, 2.063 mmol)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (0.500 g, 1.03 mmol, 중간체 12: 단계 f)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS m/e 581.1 [M+H]+.
실시예 57a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 70:30 CO2:iPrOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 57b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/e 581.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 57c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS m/e 581.3 [M+H]+.
실시예 58a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 메틸설포닐 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00313
LaCl3-2LiCl (THF 중의 0.6 M, 0.78 mL, 0.47 mmol)을 건조 THF (2 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (101.4 mg, 0.226 mmol, 중간체 41: 단계 d)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후, 용액을 빙욕에서 냉각시켜, 피리딘-2-일마그네슘 브로마이드 (2.8 mL, 0.7 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 냉수욕으로부터 제거하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 3H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); MS m/e 549.2 [M+H]+.
실시예 58a를 키랄 SFC (키랄팍 AD, 50:50 EtOH:MeOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 58b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.34 (dd, J = 7.1, 5.3 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); MS m/e 549.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 58c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 6.7, 4.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); MS m/e 549.2 [M+H]+.
실시예 59a: (3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00314
LaCl3-2LiCl (THF 중의 0.6 M, 0.78 mL, 0.47 mmol)을 건조 THF (2 mL) 중의 (3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (101.4 mg, 0.226 mmol, 중간체 40: 단계 b)의 용액에 시린지로 적가하였다. 5분 후, 용액을 빙욕에서 냉각시켜, 피리딘-2-일마그네슘 브로마이드 (2.8 mL, 0.7 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 냉수욕으로부터 제거하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 4H), 7.49 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.08 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 527.2 [M+H]+.
실시예 59a를 키랄 SFC (키랄팍 OD, 100% EtOH)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 59b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 526.9 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 59c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (dt, J = 7.7, 1.9 ㎐, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 526.9 [M+H]+.
실시예 60: (3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-2-부틸-4-클로로퀴놀린-6-일)(3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00315
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.2 mL, 0.5 mmol)의 용액을 건조 THF (4 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (0.200 g, 0.462 mmol, 중간체 3: 단계 c)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 30초 후, 건조 THF (0.2 mL) 중의 (3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (111.6 mg, 0.555 mmol, 중간체 34: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM), 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.40 (dt, J = 8.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.0 ㎐, 3H); MS m/e 577.2 [M+H]+.
실시예 61: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(3- 플루오로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00316
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(3-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (16.2 mg, 0.0292 mmol, 중간체 36) 및 나트륨 메톡사이드 (8.0 mg, 0.15 mmol)를, 건조 톨루엔 (0.14 mL)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 주입하여, 4시간 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)에 의해 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); MS m/e 551.2 [M+H]+.
실시예 62: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00317
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (61.9 mg, 0.108 mmol, 중간체 37) 및 나트륨 메톡사이드 (0.0313 g, 0.579 mmol)를 건조 톨루엔 (0.57 mL)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 주입하여, 4시간 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)에 의해 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 2.5, 0.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 6.5, 4.6 ㎐, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 2.4, 1.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); MS m/e 567.2 [M+H]+.
실시예 63: 3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00318
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(4-메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (46.3 mg, 0.0816 mmol, 중간체 38) 및 나트륨 메톡사이드 (0.0225 g, 0.416 mmol)를, 건조 톨루엔 (0.37 mL)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 주입하여, 4시간 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)에 의해 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.35 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); MS m/e 563.3 [M+H]+.
실시예 64a: (3-(4-(1 H -피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00319
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.28 mL, 0.7 mmol)의 용액을 건조 THF (7 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (0.303 g, 0.707 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (0.5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (0.144 g, 0.769 mmol, 중간체 33: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 10분 동안 빙욕으로 옮긴 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% EtOAc), 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 분리된 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 샘플에 불순물이 남아있어서, 생성물을 키랄 분리 단계로 넘겼다.
실시예 64a를 키랄 SFC (키랄팍 IA, 100% 에탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 64b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.42 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 537.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 64c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.20 (dt, J = 7.9, 1.1 ㎐, 1H), 6.42 (dd, J = 2.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 537.3 [M+H]+.
실시예 65a: 4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00320
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.5 mL, 3.75 mmol)의 용액을 건조 THF (20 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (324 mg, 3.90 mmol)의 용액에 드라이아이스-메탄올욕에서 시린지로 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하여, 반응 혼합물을 -20℃로 서서히 가온시켰다. 건조 THF (10 mL) 중의 (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.800 g, 1.89 mmol, 중간체 46: 단계 b)을 혼합물에 시린지를 통해 첨가하고, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/e 506.9 [M+H]+.
실시예 65a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 75:25 CO2:MeOH + 0.3% iPrNH2)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 65b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 - 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.73 - 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.33 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS m/e 506.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 65c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS m/e 506.2 [M]+.
실시예 66a: 6-((1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트라이아졸 -5-일)메틸)-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00321
(4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (406.7 mg, 0.802 mmol, 실시예 65a), 시안화아연 (190.9 mg, 1.626 mmol), 아연 분말 (20.8 mg, 0.318 mmol), X-Phos (76.5 mg, 0.16 mmol) 및 Pd2(dba)3 (113.1 mg, 0.124 mmol)를 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 주입하였다. 바이알을 배기하여, 질소로 다시 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (4.5 mL)를 아르곤으로 스파징하여, 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 후, 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 질소 정압 하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 다이클로로메탄으로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 층을 분리하고, 수층을 과량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/e 498.5 [M+H]+.
실시예 66a를 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 70:30 CO2:EtOH (+ 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 66b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS m/e 497.2 [M]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 66c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS m/e 497.2 [M]+.
실시예 67: (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00322
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.24 mL, 0.6 mmol)의 용액을 건조 THF (6 mL) 중의 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (107.8 mg, 0.616 mmol)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (2 mL) 중의 (4-클로로-3-(4-플루오로벤질)-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.217 g, 0.512 mmol, 중간체 46: 단계 b)을 혼합물에 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (s, 6H), 2.24 (s, 6H); MS m/e 520.2 [M+H]+.
실시예 68: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA
Figure pct00323
실시예 54a에 대하여 기재된 절차를 이용하여, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (중간체 33: 단계 b)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); MS m/e 538.1 [M+H]+.
실시예 69a: 1-(4-((4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온·TFA
Figure pct00324
실시예 54a에 대하여 기재된 절차를 이용하여, 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d) 및 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 18)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 ㎐, 4H), 7.36 (dd, J = 18.8, 7.7 ㎐, 4H), 7.23 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.32 (m, 3H); MS m/e 583.3 [M+H]+.
실시예 69a를 키랄 HPLC (디아셀 키랄셀 OD, 100% 아세토니트릴)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 69b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 ㎐, 4H), 7.36 (dd, J = 18.8, 7.6 ㎐, 4H), 7.23 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 1H), 2.78 (t, J = 11.8 ㎐, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.66 - 1.22 (m, 3H); MS m/e 583.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 69c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.80 - 4.57 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.32 (m, 3H); MS m/e 583.3 [M+H]+.
실시예 70: 3 -((4- 클로로 -6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)벤조니트릴·TFA
Figure pct00325
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.18 mL, 0.45 mmol)의 용액을 건조 THF (4.5 mL) 중의 3-((6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)메틸)벤조니트릴 (0.173 g, 0.446 mmol, 중간체 70: 단계 d) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.109 g, 0.446 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 혼합물에 2분간에 걸쳐서 시린지로 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 정제하여, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) MS m/e 579.2 [M+H]+.
실시예 71a: (3-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민
Figure pct00326
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 아세테이트 (0.82 g, 1.28 mmol, 중간체 51: 단계 d) 및 암모니아 (MeOH 중의 7 M, 4 mL)의 조 혼합물을 밀폐관에서 합해, 18시간 동안 65℃ 오일욕에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, HPLC에 의해 정제하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정함으로써 추가로 중화시킨 TFA 염을 얻었다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 아세트산에틸 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 4.5 ㎐, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS (ESI) 594
(3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민을 HPLC (250 그램 키랄팍 OD-H 컬럼, 이동상: 20% 에탄올 및 80% 헵탄 용리제, 80 mL/분, 240 nm 파장)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 71b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.91 - 9.02 (m, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 10.9, 7.8 ㎐, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) 594이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 71b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.19 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.48 (브로드 s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); MS (ESI) 594이었다.
실시예 72: 1 -(4-((2,4- 비스 ( 다이플루오로메톡시 )-3-(피리미딘-5- 일메틸 )퀴놀린-6-일)(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00327
n-BuLi (THF 중의 1.6 M, 0.26 mL, 0.41 mmol)을 건조 THF (3.8 mL) 중의 6-브로모-2,4-비스(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린 (0.16 g, 0.37 mmol, 중간체 50) 및 1-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에탄온 (0.10 g, 0.41 mmol, 중간체 44)의 혼합물에 1분간에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에 넣고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 물로 희석하여, EtOAc (2 x)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, FCC (DCM 중의 0 - 10% MeOH, 그래디언트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.00 - 9.19 (m, 1H), 8.61 - 8.79 (m, 2H), 8.05 - 8.22 (m, 1H), 7.69 - 7.93 (m, 3H), 7.37 - 7.56 (m, 2H), 6.93 - 7.13 (m, 2H), 6.36 - 6.89 (m, 1H), 4.59 - 4.83 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.67 - 3.97 (m, 1H), 2.95 - 3.23 (m, 1H), 2.43 - 2.83 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.61 - 1.79 (m, 1H), 1.30 - 1.51 (m, 3H); MS (ESI) 603 [M+H]+.
실시예 73a: 1-(4-((2- 클로로 -4-( 다이플루오로메톡시 )-3-(피리미딘-5- 일메틸 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00328
n-BuLi (THF 중의 1.6 M, 0.26 mL, 0.41 mmol)을 건조 THF (5 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-4-(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린 (0.20 g, 0.50 mmol, 중간체 49: 단계 c) 및 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (0.13 g, 0.55 mmol, 중간체 18)의 혼합물에 1분간에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에 넣고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 물로 희석하여, EtOAc (2 x)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, FCC (DCM 중의 0 - 10% MeOH, 그래디언트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1-(4-((2-클로로-4-(다이플루오로메톡시)-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 HPLC (200 그램 키랄팍 AS, 1000 옹스트롬 다이셀 컬럼, 이동상: 5% 에탄올 및 95% ACN 용리제, 80 mL/분, 242 nm 파장)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 73b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.03 - 9.25 (m, 1H), 8.53 - 8.87 (m, 1H), 8.14 - 8.27 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 1H), 7.76 - 7.89 (m, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 6.32 - 6.90 (m, 1H), 4.53 - 4.86 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.71 - 3.97 (m, 1H), 2.97 - 3.22 (m, 1H), 2.70 - 2.84 (m, 1H), 2.48 - 2.70 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.62 - 1.81 (m, 1H), 1.29 - 1.49 (m, 3H); MS (ESI) 553이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 73c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.06 - 9.25 (m, 1H), 8.61 - 8.85 (m, 1H), 8.13 - 8.30 (m, 1H), 7.92 - 8.08 (m, 1H), 7.75 - 7.91 (m, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 3H), 6.38 - 6.90 (m, 1H), 4.62 - 4.92 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.67 - 3.98 (m, 1H), 2.44 - 3.08 (m, 3H), 1.94 - 2.17 (m, 3H), 1.66 - 1.86 (m, 1H), 1.32 - 1.52 (m, 3H); MS (ESI) 553이었다.
실시예 74a: 1-(4-((4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00329
n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 0.60 mL, 1.5 mmol)을 건조 THF (8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.5 g, 1.16 mmol, 중간체 12: 단계 d) 및 1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온 (0.27 g, 1.16 mmol, 중간체 52: 단계 b)의 혼합물에 3분간에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에 침지시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, 물로 희석하여, EtOAc (2 x)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, FCC (DCM 중의 0 - 10% MeOH, 그래디언트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 0.5H), 4.34 (s, 2.5H), 4.01 (s, 3H), 3.67 - 3.94 (m, 0.5H), 3.63 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 3.08 - 3.23 (m, 0.5H), 2.82 - 2.96 (m, 0.5H), 2.56 - 2.74 (m, 1.5H), 2.27 - 2.44 (m, 0.5H), 1.84 - 2.05 (m, 4H), 1.65 - 1.84 (m, 0.5H), 0.76 - 1.38 (m, 3H); MS (ESI) 588.
1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 HPLC (키랄 OD 컬럼, 100% 에탄올, 80 mL/분)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 74b: (2개의 형태 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (br. s., 2H), 7.81 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 4.41 - 4.57 (m, 0.5H), 4.34 (br. s., 2.5H), 4.01 (s, 3H), 3.82 - 3.94 (m, 0.5H), 3.66 - 3.79 (m, 0.5H), 3.55 - 3.66 (m, 3H), 3.08 - 3.27 (m, 0.5H), 2.85 - 3.00 (m, 0.5H), 2.57 - 2.75 (m, 1.5H), 2.30 - 2.47 (m, 0.5H), 1.82 - 2.05 (m, 4H), 0.72 - 1.47 (m, 3H); MS (ESI) 588이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 74c: 1H NMR (DMSO-d 6 ) (2개의 형태 이성질체) δ 8.11 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.41 - 4.59 (m, 0.5H), 4.34 (s, 2.5H), 4.01 (s, 3H), 3.80 - 3.93 (m, 0.5H), 3.66 - 3.75 (m, 0.5H), 3.34 (s, 3H), 3.03 - 3.22 (m, 0.5H), 2.82 - 2.97 (m, 0.5H), 2.55 - 2.72 (m, 1.5H), 2.30 - 2.44 (m, 0.5H), 1.77 - 2.03 (m, 4H), 1.11 (m, 3H); MS (ESI) 588이었다.
실시예 75a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00330
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.85 mL, 4.62 mmol)의 용액을 건조 THF (8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.31 g, 0.72 mmol, 중간체 12: 단계 d) 및 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.29 g, 1.16 mmol, 중간체 53: 단계 b)의 혼합물에 -78℃에서 3분간에 걸쳐서 시린지로 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 빙수욕에 침지시켜, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온시켜, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC [(EtOAc 중의 30% EtOH)/헵탄, 그래디언트]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) 608 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 키랄 HPLC (디아셀 OD 컬럼, 100% MeOH, 80 mL/분, 240 nm 파장)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 75b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 - 8.81 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); MS (ESI) 608 [M+H]+이고; 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 75c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.00 - 7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI) 608 [M+H]+이었다.
실시예 76: (4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메톡시 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)비스(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00331
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다졸 (0.22 g, 1.11 mmol) 및 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켜, n-BuLi (THF 중의 2.5 M, 0.4 mL, 0.97 mmol)을 1분간에 걸쳐서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반하여, 건조 THF (4 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.12 g, 0.28 mmol, 중간체 54: 단계 d)의 용액을 서서히 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반한 후, 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합해, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC (0 - 10% MeOH/DCM, 그래디언트)로 정제하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 2.36 (s, 6H); MS (ESI) 586
실시예 77a: 3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00332
THF 중의 LaCl3-2LiCl 용액 (0.36 mL, 0.22 mmol, THF 중의 0.6 M)을, THF (1.8 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴 (50 mg, 0.08 mmol, 중간체 14: 단계 e)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 15분 교반한 후, 다이에틸에테르 중의 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 (0.32 mL, 0.32 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 DCM에 분배하였다. 층을 분리하여, 수상을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합해, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-7% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 570.3 (M+H)+.
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 100% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 77b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 2.5, 0.5 ㎐, 1H), 7.71-7.61 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.51-6.37 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS m/e 570.3 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 77c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 6.49-6.39 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS m/e 570.3 (M+H)+이었다.
실시예 78: 1 -(4-((3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로 -8- 메틸퀴놀린 -6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00333
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 1 mL, 1.6 mmol)의 용액을, 산소제거된(deoxygenated) 건조 THF (24 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (0.79 g, 1.76 mmol, 중간체 57)의 용액에 -78℃에서 시린지로 적가하였다. 2분 후, 건조 THF (6 mL) 중의 1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (0.528 g, 1.76 mmol, 중간체 56: 단계 d)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여, 빙수욕에 넣었다. 1시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고 수상을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기층을 합해, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 668.2 (M+H)+.
실시예 79a: 3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)( 하이드록시 )(6(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00334
마이크로웨이브 바이알에, 1-(4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (560 mg, 0.84 mmol, 실시예 78), Zn(CN)2 (319.6 mg, 2.722 mmol), Pd2dba3 (115 mg, 0.126 mmol), 아연 분말 (27.4 mg, 0.419 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 82.3 mg, 0.168 mmol)을 주입하였다. 이어서, 다이메틸아세트아미드 (14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 스파징하여, 120℃에서 4시간 동안 예열된 알루미늄 블록에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc, DCM 및 MeOH로 린스하였다. 잔류물을 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물을 유리 염기로 전환시키고 (포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출함), 유기 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 650.3 (M+H)+.
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(6(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 35%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 79b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.97-8.90 (m, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.12 (dt, J = 8.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.46-6.45 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.83 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.46 (s, 0.5H), 3.38 (s, 0.5H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5 H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.04 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.55-1.34 (m, 4H); MS m/e 650.3 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 79c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.96-8.92 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.13 (dt, J = 8.3, 2.9 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.71-7.61 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.63 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 3.98-3.77 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.57-1.31 (m, 4H); MS m/e 650.3 (M+H)+이었다.
실시예 80: 1 -(4-((3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로 -8- 메틸퀴놀린 -6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00335
1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 56: 단계 d) 대신에 1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 58: 단계 c)을 사용하여, 실시예 78에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 603.3 (M+H)+.
실시예 81a: 3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)( 하이드록 시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00336
1-(4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 78) 대신에 1-(4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 80)을 사용하여, 실시예 79a에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 585.3 (M+H)+.
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 35% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 81b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.24 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.6, 3.8 ㎐, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.94 (d, J = 13.6 ㎐, 0.5H), 3.73 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.40 (s, 0.5H), 3.3 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21-3.16 (m, 0.5H), 2.97 (t, J = 13.0 ㎐, 0.5H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (t, J = 13.0 ㎐, 0.5H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.34 (d, J = 13.1 ㎐, 0.5H), 2.26 (d, J = 13.1 ㎐, 0.5H), 2.02 (s, 3H), 1.48-1.01 (m, 4H); MS m/e 585.3 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 81c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.24 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.6, 3.8 ㎐, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.22 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.6 ㎐, 0.5H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.94 (d, J = 13.6 ㎐, 0.5H), 3.73 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.25-3.13 (m, 0.5H), 2.97 (t, J = 13.0 ㎐, 0.5H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (t, J = 12.9 ㎐, 0.5H), 2.55-2.41(m, 1H), 2.34 (d, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 2.26 (d, J = 13.2 ㎐, 0.5H), 2.02 (s, 3H), 1.47-0.96 (m, 4H); MS m/e 585.3 (M+H)+이었다.
실시예 82: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로 -8- 메틸퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00337
1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 56: 단계 d) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 27: 단계 b)을 사용하여, 실시예 78에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 623.2 (M+H)+.
실시예 83a: 3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00338
1-(4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 78) 대신에 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (실시예 82)을 사용하여, 실시예 79a에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 605.3 (M+H)+.
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-8-메틸퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 OD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 60% CO2, 40% 아이소프로판올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 83b: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); MS m/e 605.3 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 83c: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 2.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.87 (ddd, J = 5.5, 2.2, 0.8 ㎐, 2H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 1.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); MS m/e 605.3 (M+H)+이었다.
실시예 84a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00339
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (중간체 57) 대신에 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d)을 사용하고, 1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 56: 단계 d) 대신에 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 29: 단계 b)을 사용하여, 실시예 78에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 568.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-4-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 에탄올-아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 30%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 84b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.52 (s, 6H); MS m/e 568.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 84c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.52 (s, 6H); MS m/e 568.2 (M+H)+이었다.
실시예 85a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00340
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (중간체 57) 대신에 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d)을 사용하고, 1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 56: 단계 d) 대신에 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (중간체 30)을 사용하여, 실시예 78에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 547.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 75% CO2, 메탄올-아이소프로판올 50/50 v/v의 혼합물 25%)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 85b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 11.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (td, J = 11.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.34 (td, J = 12.0, 2.2 ㎐, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 1H); MS m/e 547.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 85c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 11.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.9 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (td, J = 11.7, 2.0 ㎐, 1H), 3.34 (td, J = 12.0, 2.2 ㎐, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 1H); MS m/e 547.2 (M+H)+이었다.
실시예 86a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00341
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 (중간체 57) 대신에 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 d)을 사용하고, 1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 56: 단계 d) 대신에 (1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온 (중간체 31)을 사용하여, 실시예 78에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 560.2 (M+H)+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 0.3% 아이소프로필 아민, 70% CO2, 30% 메탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 86b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 11.7, 4.1 ㎐, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.04-1.0 (m, 1H); MS m/e 560.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 86c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 11.9, 4.1 ㎐, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 1H); MS m/e 560.2 (M+H)+이었다.
실시예 87a: 1-(3-((4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-일)에탄온
Figure pct00342
조 아제티딘-3-일(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)-벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 및 6-(아제티딘-3-일(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-4-클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-퀴놀린-2-올 (630 mg, 1.16 mmol, 실시예 126)를 포함하는 플라스크에, DCM (20 mL)를 첨가하여, 실온에서 현탁액을 얻었다. 트라이에틸아민 (1 mL, 6.9 mmol), 이어서 무수 아세트산 (0.30 mL, 3 mmol)을 첨가하니, 약 2분 후에, 초기 현탁액이 균일해졌다. 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열한 후, 염수로 켄칭하여, DCM (3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (5% MeOH-EtOAc 10% MeOH로 증가)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 4.1, 2.0 ㎐, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.2 ㎐, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 5H), 4.30 - 4.07 (m, 4H), 4.04 (d, J = 1.3 ㎐, 5H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 3H), 2.49 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.83 (d, J = 13.7 ㎐, 6H); MS (ESI): 질량 계산치 화학식: C31H29ClF3N3O3, 정확한 질량: 583.2, m/z 실측치 583.9 [M+H]+. 1-(3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-일)에탄온을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% i-PrOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 87b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 87c이었다.
실시예 88a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00343
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (650 mg, 4.04 mmol)를 포함하는 플라스크에, THF (10 mL)를 첨가하고, iPrMgCl (다이에틸에테르 중의 2 M, 2 mL, 4 mmol)을 첨가하면서, 투명한 균일 용액을 실온에서 교반하였다. 희끄무레한 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, LaCl3-LiCl 복합체 (THF 중의 0.5 M 용액, 5 mL, 2.5 mmol) 를 함유하는 THF (5 mL) 중의 4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄온 (660 mg, 1.36 mmol, 중간체 81: 단계 b)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 35℃에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 염수 부분을 DCM (3 × 40 mL)으로 역추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 여과하여, 농축 건조시켜, 황갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 FCC (2% MeOH-DCM 10% MeOH로 증가)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 3H); MS (ESI): 질량 계산치 화학식: C30H26ClF3N4O2, 정확한 질량: 566.2, m/z 실측치 567.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 88b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 88c이었다.
실시예 89: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00344
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (100 mg, 1.2 mmol)를 포함하는 플라스크에, THF (10 mL)를 첨가하여, 무색 용액을 CH3CN-CO2 욕을 사용하여 -43℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 490 μL, 1.23 mmol)을 적가하여, 불투명한 혼합물을 얻었다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (255 mg, 0.54 mmol, 중간체 80: 단계 b)의 균일한 용액을 도입하였다. 이어서, 5분 후, 반응 혼합물을 빙수욕에 넣었다. 20분 후, 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc (3 × 30 mL) 및 EtOAc:THF (1:1, 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 고체를 MeOH로 트리튜레이션하고, 여과하여, 황색 여과액을 얻었고, 이를 농축시켜, 실리카 겔 (3% MeOH-DCM 10% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). MS (ESI): 화학식에 대한 질량 계산치: C26H22ClF3N6O2; 정확한 질량: 542.14, m/z 실측치 542.9 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 80% CO2, MeOH / iPrOH의 혼합물 20%, 50/50 v/v (+ 0.3% iPrNH2))로 정제하여, 키랄 컬럼으로부터 용출되는 첫 번째 화합물로서의 실시예 89b와 키랄 컬럼으로부터 용출되는 두 번째 화합물로서의 실시예 89c를 얻었다.
실시예 90a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00345
아제티딘-3-일(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (252 mg, 0.49 mmol, 실시예 124)을 포함하는 플라스크에, MeOH (5 mL), 포름알데히드 (0.5 mL, 6.72 mmol), 아세트산 (0.15 mL, 2.62 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨 (THF 중의 1 M 용액, 1 mL, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 내용물을 농축 건조시켜, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 첨가하여, 용액의 pH를 pH 10으로 조정하였다. 수성 부분을 DCM (3 × 25 mL) 및 CHCl3 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합해, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (2% 2 M NH3-MeOH 10% 2 M NH3-MeOH로 증가)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.48-7.52 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI): 질량 계산치: 화학식: C26H25ClF3N5O2, 정확한 질량: 531.2, m/z 실측치 532.1 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸아제티딘-3-일)메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH (0.3% iPrNH2))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 90b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 90c이었다.
실시예 91: 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00346
아제티딘-3-일(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올 (500 mg, 0.97 mmol, 실시예 124)을 포함하는 플라스크에, DCM (10 mL) 및 트라이에틸아민 (0.5 mL, 3.61 mmol), 이어서 아이소시아나토트라이메틸실란 (0.5 mL, 3.69 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 8시간 후, 추가의 아이소시아나토트라이메틸실란 (0.5 mL, 3.69 mmol)을 도입하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하니, 이 때에 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, Et2O로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 MeOH로 처리하여, 실리카 겔 (3% MeOH-DCM 10% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 추가의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 4H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H); MS (ESI): 질량 계산치 화학식: C26H24ClF3N6O3, 정확한 질량: 560.2, m/z 실측치 561.1 [M+H]+.
실시예 92a:(2,4-다이메틸티아졸-5-일) (2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00347
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (265 mg, 0.46 mmol, 중간체 59)을 포함하는 50 mL 파르(Parr) 플라스크에, EtOH (30 mL) 및 Et3N (2 mL), 이어서 탄소 상의 5% 팔라듐 (70 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi H2에서 7시간 동안 진탕하였다. 내용물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, EtOH로 린스하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (1% MeOH-DCM 5% MeOH로 증가)로 정제하여, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (t, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.09 (s, 3H) 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); MS (ESI): 화학식에 대한 질량 계산치: C27H24F3N5O2S, 정확한 질량: 539.2, m/z 실측치 540.1 [M+H]+.
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 SFC 조건 하에 (0.2% TEA를 함유하는 10%EtOH/CO2를 사용하는 크로마실(Kromasil) 5-셀루코트(cellucoat) 컬럼) 키랄 HPLC로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 92b이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 92c이었다.
실시예 93: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00348
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (200 mg, 2.41 mmol)를 포함하는 플라스크에, THF (17 mL)를 첨가하고, 용액을 CH3CN-CO2욕을 사용하여 -43℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.88 mL, 2.19 mmol)을 적가하여, 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 -40℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메탄온 (500 mg, 1.05 mmol, 중간체 63: 단계 b)의 균일한 용액을 도입하였다. 암갈색을 띤 용액을 즉시 얻었다. 반응 혼합물을 25분간에 걸쳐서 0℃로 서서히 가온시킨 후, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 35 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (20% EtOAc-헥산 50% EtOAc로 증가)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); MS (ESI): 화학식에 대한 질량 계산치: C27H23ClF3N5O3; 정확한 질량: 557.1, m/z 실측치, 557.9 (M+H).
실시예 94: 6-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00349
(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (180 mg, 0.32 mmol, 실시예 93), 시안화아연 (77 mg, 0.66 mol), X-phos (45 mg, 0.94 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol) 및 아연 금속 (3 mg, 0.19 mmol)을 대형 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. DMA (4 mL, 35분 동안 아르곤으로 스파징함)를 첨가하고, 바이알을 밀폐시켜, 배기시켰다. 혼합물을 예열된 알루미늄 가열 맨틀에서 125℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, EtOAc-MeOH (10:1)로 린스하였다. 용출액을 감압 하에 농축시켜, 조 물질을 실리카 겔 (20% EtOAc-헥산 50% EtOAc로 증가) 상에서 직접 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); MS (ESI): 화학식에 대한 질량 계산치: C28H23F3N6O3; 정확한 질량: 548.2, m/z 실측치 549.0 (M+H).
실시예 95: (2,4- 다이클로로 -3-(4-( 메틸티오 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00350
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (중간체 12: 단계 c) 대신에 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(메틸티오)벤질)퀴놀린 (중간체 74: 단계 b)을 사용하여 실시예 139에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.434 (s, 3H), 2.426 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS m/e 550.2 [M+H]+.
실시예 96: (3-벤질-4-클로로-2- (1 H - 피라졸 -1-일)퀴놀린-6-일) (1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6- (트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올.TFA
Figure pct00351
3-벤질-6-브로모-4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린 (700 mg, 1.76 mmol, 중간체 73: 단계 d), (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (448 mg, 1.76 mmol, 중간체 2: 단계 c) 및 THF (18 mL)의 혼합물을 N2로 스파징한 후, -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.5 mL, 2.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 아세톤-드라이아이스욕을 빙수욕으로 교체하였다. 4℃에서 1시간 동안 연속 교반하였다. 포화 NH4Cl (수성)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 5-10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS m/e 575.2 [M+H]+.
실시예 97: (3- 벤질 -4- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA
Figure pct00352
THF (4 mL) 중의 3-벤질-4-클로로-6-요오도-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (불순물로서 3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 약 33% 몰을 함유, 539 mg, 중간체 71: 단계 b)의 용액에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.6 mL, 1.2 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 약 8분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 15분 동안 연속 교반하였다. 이어서, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (215 mg, 1.15 mmol, 중간체 33: 단계 b)을 순수하게 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물이 투명한 갈색이 되어, 55℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 20 - 50% EtOAc, DCM 중의 5-10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.92 (dt, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 5.05, 7.07 ㎐, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 1.52, 1H), 6.99 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); MS m/e 509.0 [M+H]+.
실시예 98a: (3- 벤질 -4- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA
Figure pct00353
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA (84 mg, 0.11 mmol, 실시예 97) 및 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (0.80 mL, 0.40 mmol)의 혼합물 밀폐관에서 24시간 동안 82℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜, 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐,1H), 7.80 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); MS m/e 505.0 [M+H]+.
실시예 98a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여, 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (AD-H 컬럼, 90% CO2/10% MeOH/0.2% 아이소프로필아민)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 98b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.71 (dt, J = 1.52, 7.83 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.31, 7.33 ㎐, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.71 (br. s., 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); MS m/e 505.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 98c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.04 (s, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 1.77, 8.84 ㎐, 1H), 7.71 (dt, J = 1.67, 7.58 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.05, 6.57 ㎐, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.71 (br. s., 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (s, 3H); MS m/e 505.2 [M+H]+이었다.
실시예 99a: 3- 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (피리딘-2-일) 메틸 )-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00354
N,N-다이메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 (3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA (86 mg, 0.12 mmol, 실시예 97), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 10 mg, 0.021 mmol), 시안화아연 (12 mg, 0.10 mmol) 및 아연 나노분말 (2.3 mg, 0.035 mmol)를 포함하는 압력관을 8분 동안 질소로 스파징한 후, 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 및 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.93 (dt, J = 2.02, 7.58, 1H), 7.83 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.52, 1H), 7.05 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); MS m/e 500.3 [M+H]+.
실시예 99a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 AD, 50% MeOH/50% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 99b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.76 (dt, J = 1.52, 7.83 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.05, 7.58 ㎐, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 500.3 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 99c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.01 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 1.52, 8.59 ㎐, 1H), 7.76 (dt, J = 1.52, 7.58 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.05, 7.07 ㎐, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 500.3 [M+H]+이었다.
실시예 100: (3- 벤질 -4- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(4- 클로로페닐 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00355
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (중간체 33: 단계 b) 대신에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 43: 단계 b)을 사용하여, 실시예 97에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); MS m/e 542.1 [M+H]+.
실시예 101a: (3- 벤질 -4- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(4- 클로로페닐 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00356
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA (실시예 97) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 100)를 사용하여, 실시예 98a에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS m/e 538.0 [M+H]+.
실시예 101a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여, 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜 키랄 HPLC (키랄팍 OJ, 100% MeOH)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 101b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.21 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.30 - 6.35 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 538.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 101c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 2.53, 9.09 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.32 - 6.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 3H); MS m/e 538.2 [M+H]+이었다.
실시예 102: 3 - 벤질 -6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올·TFA
Figure pct00357
표제 화합물을 실시예 101a에서 형성되는 반응물로부터 분리시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.82 - 7.93 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); MS m/e 524.1 [M+H]+.
실시예 103: 3 - 벤질 -6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00358
N,N-다이메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 (3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (167 mg, 0.220 mmol, 실시예 100), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 16 mg, 0.034 mmol), 시안화아연 (15 mg, 0.13 mmol) 및 아연 나노분말 (3.5 mg, 0.054 mmol)을 포함하는 압력관을 8분 동안 질소로 스파징한 후, 4시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, EtOAc 및 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 7.03 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS m/e 533.3 [M+H]+.
실시예 104: 3 - 벤질 -6-((4- 시아노페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00359
표제 화합물을 실시예 103에서 형성되는 반응물로부터 분리시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.69 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); MS m/e 524.3 [M+H]+.
실시예 105: (3- 벤질 -4- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00360
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (중간체 33: 단계 b) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2: 단계 c)을 사용하여, 실시예 97에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS m/e 577.0 [M+H]+.
실시예 106a: (3- 벤질 -4- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00361
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올·TFA (실시예 97) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA (실시예 105)를 사용하여, 반응을 70℃에서 16시간 동안 수행하는 것을 제외하고는 실시예 98a에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS m/e 573.2 [M+H]+.
실시예 106a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여, 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (AD-H 컬럼, 80% CO2/20% 2-프로판올/0.2% 아이소프로필아민)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 106b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 6.23 (br.s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS m/e 573.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 106c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.23 (br. s., 1H), 4.34 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS m/e 573.2 [M+H]+이었다.
실시예 107: 3 - 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올·TFA
Figure pct00362
표제 화합물을 실시예 106a에서 형성되는 반응물로부터 분리시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS m/e 558.9 [M+H]+.
실시예 108a: 3- 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00363
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 100) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA (실시예 105)를 사용하여, 실시예 103에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.07 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS m/e 568.2 [M+H]+.
실시예 108a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여, 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OJ, 100% MeOH)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 108b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); MS m/e 568.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 108c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐,1H), 7.66 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS m/e 568.2 [M+H]+이었다.
실시예 109: (3- 벤질 -2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00364
THF (50 mL) 중의 3-벤질-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (3.13 g, 8.53 mmol, 중간체 73: 단계 c)의 용액을 10분 동안 N2로 스파징하여, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 6.90 mL, 11.0 mmol)을 적가하니, 색상이 암적색이 되었다. -78℃에서 5분 동안 교반한 후, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (2.18 g, 8.53 mmol, 중간체 2: 단계 c), 이어서 THF 15 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 내지 - 55℃에서 약 13분 동안 교반한 후, 아세톤-드라이아이스욕을 빙수욕으로 교체하였다. 1시간 동안 4℃에서 연속 교반하였다. 포화 NH4Cl (aq)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% EtOAc, DCM 중의 5-10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
실시예 110: (3-벤질-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00365
(3-벤질-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (1.10 g, 2.02 mmol, 실시예 109) 및 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (13 mL, 6.5 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 53℃에서 1시간 동안 가열하였다. 더 많은 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (6.5 mL, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 DMF로 희석하여, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 4.04 ㎐, 4H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS m/e 539.1 [M+H]+.
실시예 111a: (3- 벤질 -4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00366
(3-벤질-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (523 mg, 0.960 mmol, 실시예 109), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸 (262 mg, 1.26 mmol), PdCl2(dppf) (71 mg, 0.097 mmol), K2CO3 (266 mg, 1.92 mmol), 1,4-다이옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 약 12분 동안 N2로 스파징한 후, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)에 의해 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). 이러한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 85% 헵탄/15% 에탄올)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 (DCM 중의 0 - 8% MeOH) 상에서 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 2개의 화합물을 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체, 실시예 111b, 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 - 8.86 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 589.2 [M+H]+. 키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체, 실시예 111c, 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.84 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS m/e 589.2 [M+H]+.
실시예 112a: 3- 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00367
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 100) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA (실시예 111)를 사용하여, 반응을 115 내지 123℃에서 3시간 동안 수행하는 것을 제외하고는 실시예 103에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.85 - 8.89 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 7.58 ㎐, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 112a를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 OD, 80% 헵탄/20% 에탄올)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 112b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 - 8.82 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.94 (br. s., 1H), 6.32 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 580.2 [M+H]+. 키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체인 실시예 112c를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-8% MeOH)로 추가로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.87 (br. s., 1H), 6.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 580.2 [M+H]+.
실시예 113a: (3- 벤질 -4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-2-일)퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA
Figure pct00368
(3-벤질-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (1.01 g, 1.86 mmol, 실시예 109), 1-메틸-2-(트라이부틸스타닐)-1H-이미다졸 (1.42 g, 3.68 mmol), Pd(PPh3)4 (206 mg, 0.180 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 약 10분 동안 N2로 스파징한 후, 16시간 동안 83℃에서, 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, DCM을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여, DMSO 및 MeOH에서 용해시켰다. 몇 방울의 TFA를 첨가하여, 용해도를 개선시켰다. 혼합물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
이러한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 AD, 85% CO2/15% 에탄올/0.2% 아이소프로필아민)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체, 실시예 113b 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 6.57 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); MS m/e 588.7 [M+H]+. 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체인 실시예 113c를 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 6.57 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); MS m/e 588.7 [M+H]+.
실시예 114a: 3- 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)-2-(1 H -피라졸-1-일)퀴놀린-4-카르보니트릴·TFA
Figure pct00369
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 100) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 96)을 사용하여, 반응을 110℃에서 3시간 동안 수행하는 것을 제외하고는 실시예 103에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 3H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.51 - 6.53 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS m/e 565.8 [M+H]+.
획득한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 80% 헵탄/20% 에탄올)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 2개의 거울상 이성질체를 Et2O과 DCM의 혼합물에 용해시켜, 추가로 정제하여, 필터 페이퍼를 통해 여과하였다. 이어서, 정제한 고체를 10% MeOH/DCM에 용해시키고, TFA 두 방울을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 114b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 3H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 6.50 - 6.54 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS m/e 566.1 [M+H]+이고; 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 114c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 6.50 - 6.54 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); MS m/e 566.1 [M+H]+이었다.
실시예 115a: 1-(4-((3- 벤질 -4- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)( 하이드록시 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온·TFA
Figure pct00370
3-벤질-6-브로모-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (632 mg, 1.58 mmol, 중간체 72: 단계 b), 1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온 (371 mg, 1.58 mmol, 중간체 58: 단계 c) 및 THF (15 mL)의 혼합물을 N2로 스파징하고, -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.6 mL, 4.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 아세톤-드라이아이스욕을 빙수욕으로 교체하였다. 4℃에서 20분 동안 연속 교반하였다. 포화 NH4Cl (aq)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.84 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.65 (d, J = 13.14 ㎐, 0.5H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (d, J = 13.14 ㎐, 0.5H), 4.03 (d, J = 13.64 ㎐, 0.5H), 3.84 (d, J = 14.15 ㎐, 0.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.57 (s, 1.5H), 3.23 - 3.32 (m, 용매와 중첩됨), 3.03 (td, J = 2.02, 13.14 ㎐, 0.5H), 2.66 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (td, J = 2.53, 13.64 ㎐, 0.5H), 2.09 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.41 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.39 (m, 1H), 1.11 - 1.26 (m, 1H), 1.05 (d, J = 13.14 ㎐, 0.5H); MS m/e 557.1 [M+H]+.
TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 100% 에탄올)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 각각의 거울상 이성질체에 대하여, 정제한 고체를 DCM에 용해시켜, TFA 한 방울을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 115b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.38 (d, J = 14.15 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 4.29, 8.84 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 8.84 ㎐, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.64 (d, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.64 ㎐, 0.5H), 3.71 (d, J = 13.64 ㎐, 0.5H), 3.31 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.16 (t, J = 13.14 ㎐, 0.5H), 2.96 (t, J = 12.38 ㎐, 0.5H), 2.61 (t, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 2.15 - 2.55 (m, 3H), 2.01 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.11 - 1.52 (m, 2H), 1.05 (d, J = 12.63, 1H); MS m/e 557.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 115c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.37 (d, J = 14.15 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 4.29, 8.84 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.07 ㎐, 2H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.91 (d, J = 13.14 ㎐, 0.5H), 3.72 (d, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.11 - 3.22 (m, 0.5H), 2.96 (t, J = 12.38 ㎐, 0.5H), 2.61 (t, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 2.37 - 2.56 (m, 1.5H), 2.33 (d, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.15 - 1.48 (m, 2H), 1.06 (d, 0.5H); MS m/e 557.1 [M+H]+이었다.
실시예 116: (2,4- 다이클로로 -3-(4-( 메틸설포닐 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00371
(2,4-다이클로로-3-(4-(메틸티오)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (1.10 g, 2.00 mmol, 실시예 95), 3-클로로퍼벤조산 (약 77%, 1.62 g, 7.23 mmol) 및 DCM (100 mL)의 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 그 동안에 투명한 용액이 되었다. LCMS는 주로 메틸설포네이트 생성물과 메틸설포닐 피리딘-옥사이드 부산물을 나타내었다. 혼합물에, 트라이브로모포스핀 (DCM 중의 1.0 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)을 적가하였다 (첨가 종료 시에 백색 현탁액이 형성되었다). 이어서, DMF (10 mL)을 첨가하여, 현탁액을 용해시켰다. 약 30분 동안 교반한 후, 추가의 트라이브로모포스핀 (DCM 중의 1.0 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1 M K2CO3 (수성)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 1 M K2CO3 (수성)로 세정하여, 수층을 DCM으로 역추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 30 - 100% EtOAc, DCM 중의 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.58 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/e 582.2 [M+H]+.
실시예 117a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 메틸설포닐 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00372
(2,4-다이클로로-3-(4-(메틸설포닐)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (300 mg, 0.520 mmol, 실시예 116) 및 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (1.3 mL, 0.65 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 1시간 동안 53℃에서 가열한 후, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.23 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 1.52, 8.59 ㎐, 3H), 7.68 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS m/e 578.3 [M+H]+.
이러한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 OD-H, 80% 헵탄/20% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 117b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.80 - 7.85 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/e 578.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 117c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/e 578.1 [M+H]+이었다.
실시예 118a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄아민·TFA
Figure pct00373
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (132 mg, 0.230 mmol, 중간체 83) 및 DMF (1.6 mL)의 용액에 NaH (광유 중의 60%, 20 mg, 0.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 무수 아세트산 (0.062 mL, 0.66 mmol), 이어서 DMF 1.5 mL를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NH3 (MeOH 중의 7.0 M, 0.30 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 교반하고, 시린지 필터를 통해 여과하여, 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)에 의해 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.47 - 6.51 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); MS m/e 569.1 [M+H]+
이러한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 100% MeOH)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 정제한 고체를 DCM에 용해시켜, TFA 한 방울을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 118b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.31 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.21 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.41 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 569.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 118c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.31 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 569.2 [M+H]+이었다.
실시예 119a: 1-(3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)-1-(4-클로로페닐)-N-메틸-1-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄아민·TFA
Figure pct00374
NH3 대신에 NH2Me을 사용하여, 실시예 118a에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.93 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.49 (t, J = 2.02 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS m/e 583.2 [M+H]+.
실시예 119a를 키랄팍 OD-H 컬럼 (80% 헵탄/20% EtOH)으로 정제하여, 키랄 HPLC 정제에서 사용하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 2개의 거울상 이성질체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 8% MeOH)에 의해 추가로 정제하여, TFA 염으로 전화시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 119b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS m/e 583.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 119c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.92 ((br. s., 1H), 8.31 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.29, 8.84 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.52 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS m/e 583.2 [M+H]+이었다.
실시예 120a: (3- 벤질 -4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민·TFA
Figure pct00375
(3-벤질-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (446 mg, 0.830 mmol, 실시예 110) 및 DMF (15 mL)의 용액에 NaH (광유 중의 60%, 90 mg, 2.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 아세트산 (0.16 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NH3 (MeOH 중의 7.0 M, 1.0 mL, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하여, 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 4H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS m/e 538.2 [M+H]+.
이러한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 IC, 70% 헵탄/30% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 정제한 고체를 DCM에 용해시켜, TFA 한 방울을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 120b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS m/e 538.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 120c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 4H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS m/e 538.2 [M+H]+이었다.
실시예 121a: 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)-N-메틸-1-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄아민·TFA
Figure pct00376
(S)-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸 아세테이트 (170 mg, 0.280 mmol, 중간체 62) 및 MeOH 중의 NH2Me (2.0 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 밀폐된 압력관에서 60℃에서 6시간 동안 가열한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 30 - 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/e 581.3 [M+H]+. 실시예 121a를 키랄HPLC (키랄팍 OD-H, 80% 헵탄/20% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 정제한 고체를 DCM에 용해시켜, TFA 한 방울을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켰다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 121b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/e 581.1 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 121c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS m/e 581.1 [M+H]+이었다.
실시예 122a: 1-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)-1-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)-N,N-다이메틸-1-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄아민·TFA
Figure pct00377
(S)-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸 아세테이트 (110 mg, 0.180 mmol, 중간체 62) 및 MeOH 중의 NHMe2 (2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 밀폐된 압력관에서 16시간 동안 65℃에서 가열한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 수집한 TFA 염을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.33 (br. s., 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H), 2.01 (br. s., 6H), 1.96 (br. s, 3H); MS m/e 595.2 [M+H]+.
실시예 122a를 키랄HPLC (키랄팍 OD-H, 80% 헵탄/20% EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 8% MeOH)로 다시 정제하였다. 키랄 컬럼에서 용리되는 첫 번째 거울상 이성질체는 실시예 122b: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.33 (br. s., 2H), 7.76 - 7.89 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H), 1.82 - 2.17 (m, 9H); MS m/e 595.2 [M+H]+이었다. 키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체는 실시예 122c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 - 8.44 (m, 2H), 7.76 - 7.91 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.82 - 2.18 (m, 9H); MS m/e 595.2 [M+H]+이었다. 이어서, 2개의 정제한 거울상 이성질체를 각각 DCM에 용해시켜, TFA 한 방울을 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켜, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 123: tert -부틸-3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00378
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (430 mg, 0.8 mmol)을 포함하는 플라스크에, THF (15 mL)를 첨가하고, 용액을 CH3CN-CO2욕을 사용하여 -43℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.7 mL, 1.75 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후, THF 2 mL 중의 tert-부틸-3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)-아제티딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 0.8 mmol, 중간체 61: 단계 b)를 도입하였다. 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐서 실온으로 가온시켜, 45분 후 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (10% 아세톤-헥산 30% 아세톤으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.6 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 8.9, 5.7 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI): 질량 계산치: 화학식: C30H31ClF3N5O4; 정확한 질량: 617.2, m/z 실측치 617.8 [M+H]+.
실시예 124: 아제티딘 -3- 일(4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00379
tert-부틸 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (165 mg, 0.27 mmol, 실시예 123)를 포함하는 플라스크에, 포름산 (5 mL), 이어서 6 N HCl 수용액 (0.21 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카 겔 (10% 2 M NH3-MeOH-DCM 12% 2 M NH3-MeOH로 증가) 상에서 직접 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 4H); MS (ESI): 질량 계산치 화학식: C25H23ClF3N5O2; 정확한 질량: 517.2: m/z 실측치 517.9 [M+H]+.
실시예 125: tert -부틸-3-((4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00380
2,6-다이메틸피리딘 (277 mg, 1.49 mmol) 및 THF (5 mL)를 포함하는 플라스크를 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.610 mL, 1.52 mmol)을 적가하여, 균일한 오렌지색 용액을 생성하였다. 3분 후, THF 3 mL 중의 tert-부틸 3-(4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (505 mg, 0.94 mmol, 중간체 61: 단계 b)를 도입하였다. 5분 후, -78℃ 욕을 빙수욕으로 교체하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 이러한 물질을 실리카 겔 (5% 아세톤-DCM 30% 아세톤으로 증가, 1% MeOH를 함유) 상에서의 크로마토그래피를 위해 이중 시험으로부터의 배치(batch)와 배합하여, 황백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.37 (dd, J = 25.7, 8.4 ㎐, 4H), 7.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 5H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI): 질량 계산치 화학식: C34H35ClF3N3O4, 정확한 질량: 641.2, m/z 실측치 641.9 [M+H]+.
실시예 126: 아제티딘 -3- 일(4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00381
tert-부틸 3-((4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.09 mmol, 실시예 125)를 포함하는 플라스크에, 포름산 (10 mL, 265 mmol), 이어서 6 N HCl 수용액 (500 μL)을 실온에서 첨가하였다. 45분 후, MeOH (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축시켜, 조 생성물로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): 화학식: C29H27ClF3N3O2; 정확한 질량: 541.2, m/z 실측치 541.9 [M+H]+.
실시예 127:{4-클로로-2-[(2-메톡시에틸) ( 메틸 )아미노]-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00382
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.174 mmol, 중간체 64), N-(2-메톡시메틸)메틸아민 (775 μL, 8.70 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 반응 튜브에서 합한 후, 밀폐시켜, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시켜, 둥근 바닥 플라스크로 옮겨, 용매를 감압 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H32Cl2N6O2에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.4 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 5H), 3.42 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
실시예 128: {4-클로로-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-[4-(1 H -피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00383
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (200 mg, 0.33 mmol, 중간체 65), N-(2-메톡시메틸)메틸아민 (735 μL, 8.20 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 반응 튜브에서 합한 후, 밀폐시키고, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시켜, 둥근 바닥 플라스크로 옮겨, 용매를 감압 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H31ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 661.2; m/z 실측치, 662.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
실시예 129: {2,4- 비스 [ 메톡시(메틸)아미노 ]-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00384
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (100 mg, 0.164 mmol, 중간체 65), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (327 mg, 2.82 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (2 mL)를 반응 튜브에서 합한 후, 밀폐시키고, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서 내용물을 냉각시켜, 분액 깔때기로 옮겨, EtOAc로 희석하여, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 탈이온수로 4회 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H33F3N8O3에 대한 질량 계산치, 658.3; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 2.5, 0.5 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.7 ㎐, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.48 (dd, J = 2.4, 1.9 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 130: {2,4- 다이클로로 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올.TFA
Figure pct00385
3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (1.10 g, 2.54 mmol, 중간체 3: 단계 c) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리미딘-2-일)메탄온 (500 mg, 2.66 mmol, 중간체 66: 단계 b)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (250 mL)에 용해시킨 후, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.51 mL, 2.42 mmol)을 시린지를 통해 약 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 내용물을 -78℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하여, 내용물을 실온으로 가온시켜, 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리한 후, 수층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H21Cl2N7O에 대한 질량 계산치, 541.1; m/z 실측치, 542.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.86 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.57 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 2.5, 0.4 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 131a: {4- 클로로 -2- 메톡시 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올
Figure pct00386
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (58 mg, 0.107 mmol, 실시예 130), 톨루엔 (2 mL) 및 나트륨 메톡사이드 (116 mg, 2.14 mmol)를 N2 분위기 하에 교반 막대 및 냉각기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 내용물을 가열 환류시켜, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C29H24ClN7O2에 대한 질량 계산치, 537.2; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.84 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.39 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.42 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
{4-클로로-2-메톡시-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올을 메탄올을 함유하는 키랄셀 OD 컬럼 (20 μm, 디아셀) 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 131b: MS (ESI): C29H24ClN7O2에 대한 질량 계산치, 537.2; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.42 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 131c: MS (ESI): C29H24ClN7O2에 대한 질량 계산치, 537.2; m/z 실측치, 538.3 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.43 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.48 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)이었다.
실시예 132: {4- 클로로 -2-( 다이메틸아미노 )-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00387
1-(4-클로로-6-{하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-일)아제티딘-3-올 (실시예 134a)의 합성으로부터의 조 반응 혼합물의 정제에 의해서도, 다이메틸아민 첨가의 부산물로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C32H27ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.92 (s, 6H).
실시예 133a: {4- 클로로 -2-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00388
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (200 mg, 0.328 mmol, 중간체 65), 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드 (427 mg, 3.28 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 이어서, 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 1회, 이어서 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 2.5, 0.4 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 4H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
{4-클로로-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을, 80% 펜탄, 20% 에탄올을 포함하는 키랄셀 OD-H 컬럼 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 133b: MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 4H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 133c: MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 4H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)이었다.
실시예 134a: 1-(4-클로로-6-{하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[4-(1 H -피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-일)아제티딘-3-올
Figure pct00389
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (100 mg, 0.164 mmol, 중간체 65), 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 (189 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 반응 용액을 EtOAc에 용해시켜, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H27ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 2.5, 0.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).
1-(4-클로로-6-{하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-일)아제티딘-3-올을 80% 펜탄, 20% 에탄올을 포함하는 키랄셀 OD-H 컬럼 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 134b: MS (ESI): C33H27ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 134c: MS (ESI): C33H27ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)이었다.
실시예 135a: {4-클로로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-[4-(1 H -피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올.TFA
Figure pct00390
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (200 mg, 0.33 mmol, 중간체 65), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (895 mg, 6.56 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 3일 동안 그 온도에서 유지하였다. 이어서, 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮긴 후, 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H25ClF5N7O에 대한 질량 계산치, 665.2; m/z 실측치, 666.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
{4-클로로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 1A 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH / iPrOH 50/50 v/v의 혼합물)를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 135b: MS (ESI): C33H25ClF5N7O에 대한 질량 계산치, 665.2; m/z 실측치, 666.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.45 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 135c: MS (ESI): C33H25ClF5N7O에 대한 질량 계산치, 665.2; m/z 실측치, 666.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 2.5, 1.7 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)이었다.
실시예 136a: {2- 아제티딘 -1-일-4- 클로로 -8- 메틸 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00391
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (200 mg, 0.34 mmol, 중간체 67), 아제티딘 (194 mg, 3.40 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 이어서, 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매와 과량의 아제티딘을 감압 증류에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H30Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 608.2; m/z 실측치, 609.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-8-메틸-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을, 50% CO2 및 50% 메탄올 이동상을 사용하는 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 136b: MS (ESI): C34H30Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 608.2; m/z 실측치, 609.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (p, J = 7.5 ㎐, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 136c: MS (ESI): C34H30Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 608.2; m/z 실측치, 609.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.84 (dd, J = 4.1, 2.3 ㎐, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (p, J = 7.5 ㎐, 2H)이었다.
실시예 137a: {2- 아제티딘 -1-일-4- 클로로 -8- 메틸 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00392
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (200 mg, 0.321 mmol, 중간체 68), 아제티딘 (183 mg, 3.21 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 유지하였다. 이어서, 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매와 과량의 아제티딘을 감압 증류에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.24 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-8-메틸-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을, 60% CO2 및 40% 에탄올의 이동상을 포함하는 키랄팍 1A 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 137b: MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.6 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 6.42 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (p, J = 7.5 ㎐, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 137c: MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.5 [M+H]+;
1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H)이었다.
실시예 138a: {2- 아제티딘 -1-일-4- 클로로 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00393
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (200 mg, 0.348 mmol, 중간체 64), 아제티딘 (199 mg, 3.48 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 이어서, 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H28Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 594.2; m/z 실측치, 595.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.43 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 50% CO2, 50% iPrOH의 이동상을 포함하는 키랄팍 IA 컬럼 (5 μm, 250 × 20 mm) 상에서의 키랄 SFC에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 138b: MS (ESI): C33H28Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 594.2; m/z 실측치, 595.5 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.43 (q, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.31 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (p, J = 7.5 ㎐, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 138c: MS (ESI): C33H28Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 594.2; m/z 실측치, 595.5 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H)이었다.
실시예 139: (2,4- 다이클로로 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00394
6-브로모-2,4-다이클로로-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린 (2.00 g, 4.62 mmol, 중간체 12: 단계 c)을 N2 분위기 하에, 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (250 mL)에 용해시킨 후, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 3.16 mL, 5.06 mmol)을 시린지를 통해 약 5분간에 걸쳐서 적가하여, 그 온도에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중의 (50 mL) (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (1.09 g, 5.06 mmol, 중간체 19: 단계 b)을 반응 용기에 캐뉼러를 통해 약 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하여, 빙수욕으로 교체하고, 약 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H25Cl2N7O에 대한 질량 계산치, 571.1; m/z 실측치, 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 2.1, 0.6 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 140a: {2- 아제티딘 -1-일-4- 클로로 -3-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00395
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (200 mg, 0.35 mmol, 실시예 139), 아제티딘 (71 μL, 1.05 mmol) 및 DMF (10 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 내용물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 1회, 이어서 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.96 (dd, J = 2.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.34 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.16 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 70% CO2 및 30% (MeOH / iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 혼합물) 이동상을 사용하는 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 140b: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.5 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 140c: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.5 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H)이었다.
실시예 141a: {2- 아제티딘 -1-일-4- 클로로 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00396
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (198 mg, 0.347 mmol, 실시예 151), 아제티딘 (70 μL, 1.04 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리한 후, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H31ClN8O에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 65% CO2, 35% iPrOH (0.3% iPrNH2) 이동상을 사용하는 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 141b: MS (ESI): C33H31ClN8O에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.96 (s, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.10 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 5H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 141c: MS (ESI): C33H31ClN8O에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.5 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.5, 7.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 5H)이었다.
실시예 142: {4- 클로로 -8- 메틸 -2-( 메틸설포닐 )-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00397
(3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.17 mmol, 중간체 67), 메탄설핀산 (16.3 mg, 0.20 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 하룻밤 동안 반응 후의 분석에 의해, 부분적인 전환만 확인되므로 추가의 메탄설핀산 (13.3 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 용기를 재밀폐시켜, 추가로 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C32H27Cl2N5O3S에 대한 질량 계산치, 631.1; m/z 실측치, 632.5 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 - 8.69 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
실시예 143a: {4-클로로-2-(사이클로프로필아미노)-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00398
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (250 mg, 0.437 mmol, 실시예 139), 사이클로프로필아민 (268 μL, 4.37 mmol), 다이아이소프로필에틸 아민 (0.75 mL, 4.4 mmol) 및 NMP (3 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 140℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 내용물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 1회, 이어서 탈이온수로 4회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하여, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.5 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.33 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H).
{2-아제티딘-1-일-4-클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 75% CO2, 25% (MeOH /iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 혼합물) 이동상을 사용하는 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 143b: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 143c: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H)이었다.
실시예 144a: {2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00399
{4-클로로-2-(사이클로프로필아미노)-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (실시예 143a)의 합성으로부터의 조 반응 혼합물의 정제에 의해서도, 위치 이성질체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.5 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.86 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 2H).
{2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 70% CO2 및 30% (EtOH / iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 혼합물) 이동상을 사용하는 키랄셀 OD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 144b: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 2H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 144c: MS (ESI): C31H28ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 592.2; m/z 실측치, 593.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.52 - 0.34 (m, 2H), 0.19 - 0.05 (m, 2H)이었다.
실시예 145a: {4- 클로로 -3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]-2- 피롤리딘 -1- 일퀴놀린 -6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00400
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (100 mg, 0.164 mmol, 중간체), 피롤리딘 (118 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 이어서, 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매를 질소 기류에 의해 제거하였다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 7H), 1.88 - 1.76 (m, 4H).
{4-클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-피롤리딘-1-일퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 80-20 펜탄 / 에탄올을 사용하는 키랄셀 OD 컬럼 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 145b: MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.23 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 4H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 145c: MS (ESI): C34H29ClF3N7O에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H)이었다.
실시예 146a: {4- 클로로 -2-모르폴린-4-일-3-[4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 ]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00401
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (100 mg, 0.164 mmol, 중간체 65), 모르폴린 (144 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (2 mL) 를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 48시간 동안 유지하였다. 이어서, 용기를 실온으로 냉각시켜, 용매를 질소 기류에 의해 제거하였다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 2.4, 1.9 ㎐, 1H), 6.21 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 4H).
{4-클로로-2-모르폴린-4-일-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 80-20 펜탄 / 에탄올을 사용하는 키랄셀 OD 컬럼 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 146b: MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 4H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 146c: MS (ESI): C34H29ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)이었다.
실시예 147a: {4-클로로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-3-[4-(1 H -피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00402
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (100 mg, 0.164 mmol, 중간체 65), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (183 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 100℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 갈때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H26ClF4N7O에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 648.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 3H), 3.44 (s, 3H).
{4-클로로-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 용리제 80% CO2 및 20% (2-프로판올 + 0.2% 아이소프로필아민)을 사용하는 키랄팍 AD 컬럼을 사용하는 SFC 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 147b: MS (ESI): C33H26ClF4N7O에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 648.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 147c: MS (ESI): C33H26ClF4N7O에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 648.3 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 2.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.34 - 5.18 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)이었다.
실시예 148a: {4-클로로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00403
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (250 mg, 0.437 mmol, 실시예 139), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (113 μL, 0.873 mmol), 다이아이소프로필에틸 아민 (0.151 mL, 0.873 mmol) 및 NMP (1 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐시키고, 140℃로 가열하여, 그 온도에서 24시간 동안 유지하였다. 분석에 의해, 반응이 불완전하므로, 추가의 다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (113 μL, 0.873 mmol)를 첨가하고, 내용물을 추가로 48시간 동안 환류시켰다. 내용물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 1회, 이어서 탈이온수로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H26ClF5N6O에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
{2,4-다이클로로-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-6-일}(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올을 85% CO2, 15% (MeOH /iPrOH 50/50 v/v (+0.3% iPrNH2)의 혼합물) 이동상을 사용하는 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 250 × 20 mm)을 사용하는 SFC를 통해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 148b: MS (ESI): C31H26ClF5N6O에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.7 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 148c: MS (ESI): C31H26ClF5N6O에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.7 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)이었다.
실시예 149: (4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일) 비스(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00404
n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.34 mL, 0.56 mmol)를 건조 THF 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (0.20 g, 0.467 mmol, 중간체 12: 단계 d) 및 비스(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (0.097 g, 0.513 mmol, 중간체 55: 단계 b)의 혼합물에 -78℃에서 30분간에 걸쳐서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하로 가온시켜, 35분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, H2O를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 증발시켜, 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (br. s., 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 6.33 (br. s., 2H), 4.31 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 - 3.56 (m, 6H); MS (ESI) [M+H]+
실시예 150: (2,4- 다이클로로 -3-(4- 플루오로벤질 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00405
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.04 mL, 5.1 mmol)의 용액을 건조 THF (52 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-플루오로벤질)퀴놀린 (2.003 g, 5.202 mmol, 중간체 42: 단계 c)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1 내지 2분 후, 건조 THF (5 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (1.328 g, 5.203 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 2.5시간 동안 빙욕으로 바꾸었다. 이어서, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배하였다. 분리된 수상을 다이클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-2.5% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); MS m/e 561.2 [M+H]+.
실시예 151: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-2,4- 다이클로로퀴놀린 -6-일)(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00406
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (2.00 g, 4.62 mmol, 중간체 3: 단계 c)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (250 mL)에 용해시킨 후, 드라이아이스 아세톤욕에서 -45℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 3.18 mL, 5.08 mmol)을 시린지를 통해 약 2분간에 걸쳐서 적가하여, 얻어진 혼합물을 그 온도에서 추가로 2분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중의 (15 mL) (2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (1.10 g, 5.08 mmol, 중간체 19: 단계 b)을 반응 용기에 캐뉼러를 통해 약 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 약 5분 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하고, 빙수욕으로 교체하여, 약 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리한 후, 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (10% DCM 중의 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H25Cl2N7O에 대한 질량 계산치, 570.5; m/z 실측치, 570.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 152: 3 - 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일) (피리딘-2-일) 메틸 )-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올.TFA
Figure pct00407
표제 화합물을 실시예 98a에서 형성되는 반응물로부터 분리시켰다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.88 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 5.05, 7.07 ㎐, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (s, 3H); MS m/e 491.0 [M+H]+.
실시예 153: 3 - 벤질 -6-( 하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일) (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)메틸)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-4-카르보니트릴 . TFA
Figure pct00408
(3-벤질-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA (실시예 100) 대신에 (3-벤질-4-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올·TFA (실시예 113a)를 사용하여, 반응을 110℃에서 3시간 동안 수행하는 것을 제외하고는 실시예 103에 대하여 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 2.27, 8.34 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 4H), 6.88 (d, J = 6.06 ㎐, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); MS m/e 579.9 [M+H]+.
실시예 154a: 3-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 벤질 )-6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00409
튜브에, (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(다이에틸아미노)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (216 mg, 0.353 mmol, 중간체 86: 단계 b), Pd2(dba)3 (32.3 mg, 0.0353 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 19.6 mg, 0.0353 mmol), Zn(CN)2 (21.5 mg, 0.183 mmol) 및 아연 나노분말 (4.6 mg, 0.0706 mmol)을 주입하였다. 튜브를 배기하여, 아르곤으로 재충전하였다 (3회 사이클). 이어서, 다이메틸아세트아미드 (1.4 mL)를 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 10분간 버블링하여, 혼합물을 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2 M NH4OH 수용액, 물 및 반포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (30-70% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하였다. HPLC 분획을 염기성화하여 (포화 NaHCO 수용액3), 부분적으로 농축시켜, DCM으로 추출하였다 (3x). 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 602.2 [M+H]+.
실시예 154a를 키랄HPLC (키랄팍 OD, 20% EtOH-헵탄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 실리카 겔 컬럼 (0-5% MeOH-DCM) 상에서 추가로 정제하였다. 실시예 154b: (키랄 컬럼에서 용리되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.47 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 9.05 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.71 (d, J = 1.96 ㎐, 2H), 7.59 (dd, J = 2.08, 8.93 ㎐, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.46 - 6.55 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 1.03 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 602.2 [M+H]+ 및 실시예 154c: (키랄 컬럼에서 용리되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.45 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 9.05 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 2.08, 8.93 ㎐, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.47 - 6.55 (m, 1H), 6.19 (d, J = 0.98 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 - 3.38 (m, 3H), 3.22 - 3.33 (m, 4H), 1.03 (t, J = 6.97 ㎐, 6H); MS m/e 602.2 [M+H]+ .
실시예 155: (4- 클로로페닐 )(2,4- 다이클로로 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올·TFA
Figure pct00410
n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.14 mL, 0.23 mmol)의 용액을 건조 THF (5 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (83.0 mg, 0.191 mmol, 중간체 12: 단계 c) 및 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (46.8 mg, 0.191 mmol, 중간체 43: 단계 b)의 혼합물에 10분간에 걸쳐서 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 냉수욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); MS m/e 578.1 [M+H]+.
실시예 156a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 )퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00411
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (200 mg, 2.41 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호에 따라 제조됨)을 포함하는 플라스크에, THF (20 mL)를 첨가하고, 무색 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol)을 적가하여, 암적갈색 점성 용액을 얻었다. 혼합물을-30℃ 에서 35분 동안 교반한 후, (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메탄온 (500 mg, THF 4 mL 중의 1.05 mmol, 중간체 87: 단계 b)균일한 THF 용액을 -20℃에서 도입하였다. 반응 혼합물이 암갈색이 되면, 빙수욕에 넣고, 서서히 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc:THF (10:2), 4 × 50 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 (3% MeOH-DCM, 5% MeOH-DCM으로 증가됨) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 흐릿한 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 558.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
실시예 156a를 키랄 HPLC (EtOH를 사용하는 키랄팍 AD 컬럼, 5 uM)에 의해 분리하여, 실시예 156b로서의 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); 및 실시예 156c로서의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)를 얻었다.
실시예 157a: 1-(4-((3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00412
(2,6-다이메틸피리딘-3-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (중간체 19: 단계 b) 대신에 1-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 44)을 사용하고, 이어서 실시예 17의 제조에 대하여 기재된 절차를 행하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ: 8.26 (s, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (br. s, 2H), 7.56 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.49 (dd, J=8.34, 5.31 ㎐, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.01 (t, J=8.59 ㎐, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.60 - 4.79 (m., 1H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 - 3.92 (m, 1H), 3.00 - 3.19 (m, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.58 - 1.71 (m, 2H), 1.28 - 1.44 (m, 2H);
MS(ESI) 599.
실시예 157a를 키랄 HPLC (파장 242 nM에서 용리제로서 100% MeOH를 사용하는 키랄팍 OD 컬럼(20 마이크로옴; 다이셀)에 의해 분리하여, 실시예 157b (첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒., 클로로포름-d) δ: 8.26 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.95 - 7.11 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.69 (t, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (t, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.00 - 3.18 (m, 1H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 2.48 - 2.65 (m, 1H), 2.03 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.25 - 1.68 (m, 4H); MS(ESI) 599 및 실시예 157c (두 번째로 용출되는 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒., 클로로포름-d) δ: 8.20 - 8.30 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.94 - 7.07 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.63 - 4.76 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.75 - 3.91 (m, 1H), 2.99 - 3.18 (m, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 1H), 2.50 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.53 - 1.70 (m, 4H), 1.23 - 1.53 (m, 3H)를 얻었다.; MS(ESI) 599
실시예 158a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 플루오로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00413
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.095 mL, 0.238 mmol)의 용액을 건조 THF (2.5 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (105.5 mg, 0.246 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1.5분 후에, 건조 THF (0.2 mL) 중의 시판용 (4-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (58.7 mg, 0.292 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 5분간 교반한 다음에, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응물을 메탄올 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-50% EtOAc-헥산, 이어서 0-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).; MS m/e 551.2 [M+H]+.
실시예 158a를 키랄HPLC (키랄팍 AD, 100% 메탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 158b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); MS m/e 551.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 158c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H); MS m/e 551.3 [M+H]+.
실시예 159a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(3,4- 다이메톡시페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00414
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.05 mL, 0.125 mmol)의 용액을 건조 THF (2 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (32.9 mg, 0.135 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 5분 후, 건조 THF (0.2 mL) 중의 (3,4-다이메톡시페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (32.9 mg, 0.135 mmol, 중간체 88: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 5분간 교반한 다음에, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-100% EtOAc-헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0, 2.0 ㎐, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 6.44 - 6.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).; MS m/e 593.2 [M+H]+.
실시예 159a를 키랄HPLC (키랄팍 AD, 50:50 에탄올/메탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 159b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.59 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); MS m/e 593.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 159c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); MS m/e 593.3 [M+H]+.
실시예 160a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(4- 플루오로페닐 )(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00415
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.07 mL, 0.175 mmol)의 용액을 건조 THF (3 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (75.8 mg, 0.177 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1분 후, 건조 THF (0.6 mL) 중의 (4-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (37.8 mg, 0.185 mmol, 중간체 89: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시키고, 반응물을 메탄올 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% EtOAc-헥산)로 정제하여, 투명한 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); MS m/e 554.1 [M+H]+.
실시예 160a를 키랄HPLC (키랄팍 AD, 50:50 에탄올/메탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 160b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.00 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 554.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 160c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 6.99 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS m/e 554.2 [M+H]+.
실시예 161a: (3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(3,4- 다이클로로페닐 )(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00416
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.07 mL, 0.175 mmol)의 용액을 건조 THF (3 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (78.6 mg, 0.183 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1분 후, 건조 THF (0.2 mL) 중의 (3,4-다이클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온 (50.2 mg, 0.199 mmol, 중간체 90: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 10분간 교반한 다음에, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 20분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% EtOAc-헥산)를 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 2.5, 0.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 6.39 (dd, J = 2.4, 1.9 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 3H); MS m/e 601.1 [M+H]+.
실시예 161a를 키랄HPLC (키랄팍 AD, 50:50 에탄올/메탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 161b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.52 - 8.48 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); MS m/e 601.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 161c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H); MS m/e 601.2 [M+H]+.
실시예 162a: ((3-(4-(1 H - 피라졸 -1-일) 벤질 )-4- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -6-일)(피리딘-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure pct00417
n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.07 mL, 0.175 mmol)의 용액을 건조 THF (3 mL) 중의 3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린 (75.9 mg, 0.177 mmol, 중간체 10)의 용액에 드라이아이스-아세톤욕에서 시린지로 적가하였다. 1.5분 후, 건조 THF (0.2 mL) 중의 피리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온 (48.0 mg, 0.191 mmol, 중간체 91: 단계 b)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 5분간 교반한 다음에, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응물을 메탄올 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-50% EtOAc-헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.42 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H).; MS m/e 602.1 [M+H]+.
실시예 162a를 키랄HPLC (키랄팍 AD, 100% 에탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 162b이었다: MS m/e 601.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 162c이었다: MS m/e 601.3 [M+H]+.
실시예 163: 다이 - tert -부틸 3,3'- ((4-클로로-2-메톡시-3-(4- ( 트라이플루오로메틸 )벤질)퀴놀린-6-일)(하이드록시)메틸렌)비스(아제티딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00418
n-BuLi (1.60 M 헥산 중의, 0.752 mL, 0.12 mmol)을 다이에틸 에테르 (0.8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린 (51.8 mg, 0.12 mmol, 중간체 12: 단계 d)의 슬러리에 아르곤 하에 약 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 회색 슬러리를 즉시 약 30초 동안 빙욕으로 옮겨, 이 때에, 균일한 짙은 호박색 용액이 형성되었다. 이어서, 반응물을 즉시 드라이아이스/아세톤욕으로 다시 옮기고, 2분 동안 교반한 후, 톨루엔 (0.4 mL) 중의 다이-tert-부틸 3,3'-카르보닐비스(아제티딘-1-카르복실레이트) (42.7 mg, 0.125 mmol, 중간체 85: 단계 b)의 용액으로 50초에 걸쳐서 처리하였다. 약 -70℃에서 5분 교반한 후, 반응물을 냉수욕으로부터 제거하여, 주위 조건 하에 1분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 균일한 황색 반응물을 5 M NH4Cl 수용액(0.035 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 mL)로 희석하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (16개의 컬럼 부피에 대하여 헵탄 중의 0-100% EtOAc)로 분석하여, 걸쭉한 황색 오일로서의 표제 화합물/다이-tert-부틸 3,3'-카르보닐비스(아제티딘-1-카르복실레이트)의 65/35 몰분율을 얻었다. 이러한 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 8.08 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 5H), 3.92 (t, J = 8.59 ㎐, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 4H), 3.11- 3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 18H); MS m/e 692.2 [M+H]+.
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다(Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 로서 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD)을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트 (Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일 (1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/min의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3 μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt 리간드 결합 도메인 (LBD) 리포터 분석, 또는 RORγt 전장 (full-length; FL) 리포터 분석을 이용하여, 화합물을 RORγt 기능적 조절에 대하여 평가하였다. 각 분석의 데이터는 화합물에 의한 RORγt 활성의 기능적 조절을 입증하는데 사용될 수 있다.
RORγt (LBD) 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, RORγt LBD에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 분석에 사용되는 세포를 2개의 구축물로 코트랜스펙션 (co-transfection)하였다. 제1 구축물, pBIND-RORγt LBD는 GAL4 단백질의 DNA 결합 도메인에 융합된 야생형 인간 RORγt LBD를 포함하였다. 제2 구축물, pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)은 반딧불이 (firefly) 루시페라아제의 다중 GAL4 반응성 DNA 요소 업스트림을 포함하였다. 백그라운드 대조군 (background control)을 형성하기 위해, 세포를 유사하게 2개의 구축물로 코트랜스펙션하지만, 제1 구축물에서 RORγt LBD의 AF2 아미노산 모티프를 LYKELF (서열 번호 5)에서 LFKELF (서열 번호 6)로 변경하였다. AF2 돌연변이는 RORγt LBD에 결합하는 공활성화 인자를 저지하므로, 반딧불이 루시페라아제의 전사를 저지하는 것으로 나타났다. 돌연변이체 구축물을 pBIND-RORγt-AF2로 지칭하였다.
리포터 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 또한 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt LBD 구축물의 경우, 야생형 인간 RORγt LBD를 코딩하는 pBIND-RORγt LBD, 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 pBIND 벡터 (Promega cat. No E245A)의 EcoRI 및 NotI 부위에 클로닝하였다. pBIND 벡터는 SV40 프로모터의 제어 하에서의 GAL4 DNA 결합 도메인 (GAL4 DBD) 및 레닐라 루시페라아제 유전자를 포함한다. 레닐라 루시페라아제 발현은 트랜스펙션 효율 및 세포 생존율의 컨트롤로서 작용한다. 백그라운드 대조군 구축물, pBIND-RORγt-AF2의 경우, RORγt LBD의 AF2 도메인을 퀵 체인지 (Quik Change) II 부위 특이적 돌연변이 유발 시스템 (Site Directed Mutagenesis System) (Stratagene Cat. No. 200519)을 사용하여 돌연변이시켰다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 7로 나타낸다. 야생형 RORγt LBD 및 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD의 아미노산 서열을 각각, 서열 번호 8 및 서열 번호 9로 나타낸다.
세포가 적어도 80% 컨플루언트 (confluent)를 나타내는 T-75 플라스크에서 퓨젠 (Fugene) 6 (Invitrogen Cat no. E2691)을 1:6 비율의 DNA: 퓨젠 6으로 사용하여, HEK293T 세포를 5 ㎍의 pBIND-RORγt LBD 또는 pBIND-RORγt LBD-AF2 및 5 ㎍ pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)로 일시적으로 트랜스펙션하여, 리포터 분석을 행하였다. 벌크 트랜스펙션한 지 24시간 후에, 세포를 5% 지질 저하된 FCS 및 Pen/Strep를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM에서 50,000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 6시간 후에, 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하여, 세포를 50 μL 1x 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 그 다음에 듀얼 (Dual) 글로 루시페라아제 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼 (Envision)에서 검침하였다. 최종적으로, 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 레닐라 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼에서 검침하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 루시페라아제 대 레닐라 루시페라아제의 비를 측정하여, 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 작용제 화합물은 RORγt에 의한 루시페라아제 발현을 증가시키며, 길항제 또는 역작용제 화합물은 루시페라아제 발현을 감소시킨다.
RORγt (전장 인간) 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, 전장 인간 RORγt에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 이러한 분석에 사용되는 세포를 3개의 상이한 플라스미드, 즉, CMV 프로모터의 제어 하에 GAL4-DNA 결합 도메인 (DBD)-RORγt 융합 단백질을 발현하는 것 (pCMV-BD의 NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH, Stratagene #211342), 및 2개의 리포터 플라스미드 - GAL4 프로모터의 제어 하에서의 반딧불이 루시페라아제 리포터 (pFR-Luc 2x GAL4) 및 CMV 프로모터의 제어 하에서의 레닐라 루시페라아제 리포터 (pRL-CMV, Promega #E2261)로 일시적으로 코트랜스펙션하였다. 전장 코딩 서열을 인간 RORγt, 즉, 인간 RORγt의 뉴클레오티드 142-1635, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)에 사용하였다. HEK293T 세포를 8.6% FBS를 함유하는 MEM 배지에서 35000개/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 22시간의 인큐베이션 후에, 트랜스펙션을 총 170.5 ng DNA/웰 (각 웰에 대하여, 50 ng pCMV-BD-ROR + 20 ng pFR-Luc 리포터 및 0.5 ng pRL-CMV 리포터 + 100 ng 캐리어 (Carrier) DNA (Clontech # 630440))을 함유하는 PEI 용액으로 행하였다. 트랜스펙션한 지 4 내지 6시간 후에, 세포를 FBS 1.1% 및 DMSO 0.1%의 최종 농도를 갖는 배지에서 하룻밤 동안 화합물로 처리하였다. 하룻밤 동안 (16 내지 20시간)의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하여, 세포를 10 내지 15분간 20 μL 1x 패시브 라이시스 버퍼 (Passive Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 루미네센스를 75 μL/웰 반딧불이 루시페라아제 완충제, 이어서 75 μL/웰 레닐라 루시페라아제 완충제의 첨가 후에, BMG LUMIstar OPTIMA 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 값을 DMSO 만의 값 및 포화 농도에서의 기준 화합물의 값에 대하여 정규화한 다음에, 추가로 레닐라 신호에 대하여 정규화하였다. IC50을 최종 레닐라 정규화 데이터를 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 산출하고, 억제율을 DMSO 대조군에 대하여 계산하였다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다.
전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
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표 1에 나타낸 모든 데이터는 1개의 데이터 포인트의 값 또는 2개 이상의 데이터 포인트의 평균값이다. 2개 이상의 값이 표의 칸에 나타나 있는 경우에는, 표의 칸의 우측에 나타낸 ~, > 또는 <와 같은 수식어를 갖는 값은 표의 칸의 좌측에 나타낸 값에 대하여 평균 계산에 포함되지 않을 것이다. *억제율(%)은 0.33 μM 화합물 농도로 나타낸 것이고, **억제율(%)은 0.67 μM 화합물 농도로 나타낸 것이며, ***억제율(%)은 1 μM 화합물 농도로 나타낸 것이고, ****억제율(%)은 6 μM 화합물 농도로 나타낸 것이다. ND ― 데이터 없음
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> METHYLENE LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF ROR?T <130> PRD3313 <140> Application Number <141> 2013-10-15 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca 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acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Tyr Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated AF2 domain <400> 6 Leu Phe Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 7 <211> 786 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 7 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt 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60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260 <210> 9 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 9 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Phe Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260

Claims (20)

  1. (4-클로로-2-메톡시-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)퀴놀린-6-일)비스(1,2,5-트라이메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올, N-(2-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-하이드록시퀴놀린-2-일)옥시)에틸)아세트아미드 및 (3-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00431
    화학식 I
    R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
    R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, 1-H-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
    R4는 H 또는 F이고;
    R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
    R6는 피리딜, 피리미디닐, 페닐, 벤조티오페닐 또는 티오페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 또는 페닐은 N(CH3)2, SCH3, OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, CH3, OCH3, Cl, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며; 상기 티오페닐은 CF3로 임의로 치환되고;
    R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
    Figure pct00432
    이고, 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2는 H, C(1-4)알킬, 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00433

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
    Rb는 CH3 또는 페닐이며;
    R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
    R9은 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 옥사졸릴, 아제티디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 아이속사졸릴이고; 여기서, 상기 피리딜, 이미다졸릴 및 페닐이 CH3, CF3, Cl, F, -CN 또는 OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이하의 추가의 기로 임의로 치환되고; 상기 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐이 CO2C(CH3)3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
    R2가 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-3-일, N-아세틸-피페리딘-4-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, 1-H-아제티딘-3-일, 1,2-다이메틸 이미다졸-5-일 또는 1-메틸 이미다졸-5-일이며;
    R3가 OH, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이고;
    R4가 H이며;
    R5가 H, Cl, OH, -CN, N(CH3)OCH3, NH-사이클로프로필, OCHF2 또는 OCH3이고;
    R6가 페닐, 피리미딘-5-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-5-일, 2-트라이플루오로메틸-티오펜-5-일 또는 벤조티오페닐이며; 여기서, 상기 페닐이 피라졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 이미다졸-1-일, SO2CH3, CH3, F, CF3, OCF3, N(CH3)2, -CN 또는 SCH3로 임의로 치환되고;
    R7이 Cl, -CN, CF3, C(1-4)알킬, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, OCH2CH2OCH3, 1-메틸 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 1-메틸 피라졸-4-일 또는 OCH3이며;
    A1이 H 또는 C(1-2)알킬이고;
    A2가 C(1-2)알킬, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00434
    인 환을 형성할 수 있으며;
    Ra가 H, OH, OCH3 또는 F이고;
    R8이 H 또는 CH3이며;
    R9이 H인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    본 발명의 다른 한 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437

    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    Figure pct00441

    Figure pct00442

    Figure pct00443

    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451
    .
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  7. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγT 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  17. 제7항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  18. 제7항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  20. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
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