ES2363941T3 - Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes. Download PDF

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Hiroshi Tomiyama
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Yoshinori Kobayashi
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Abstract

Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos: en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B; R 1 a R 4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o -alquilen inferior-arilo; y R 5 a R 11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)­ alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, ­ C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH2, -O­ alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)­ CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NH-SO2-halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH­ C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2, o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; y R 7 a R 11 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno-, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-O-alquilo inferior, ­ alquilen inferior-O-C(=O)-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)­ NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior­ C(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, - O-alquilen inferior- N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2alquilo inferior, -NH-SO2-alquilo inferior sustituido con halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2 o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; donde el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono.

Description

5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de C-glucósido y sales de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de C-glucósido y sales de los mismos útiles como inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa. Los derivados de C-glucósido y sales de los mismos de la presente invención son útiles para el
10 tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la diabetes incluyendo diabetes insulino dependiente (diabetes de tipo 1), diabetes insulino independiente (diabetes de tipo 2), enfermedades insulino resistentes y obesidad y la prevención de estas enfermedades.
Antecedentes de la invención
15 En años recientes, se ha requerido una medicina para inhibir la reabsorción de glucosa por cotransportadores de Na+-glucosa (SGLT) en el tracto intestinal y riñón (un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa) como un agente antidiabético para normalizar rápidamente la hiperglucemia y mejorar el equilibrio de energía en el cuerpo. Se ha esperado un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa tal como un excelente agente para tratar o prevenir
20 diversas enfermedades relacionadas con diabetes tales como diabetes insulino dependiente (diabetes de tipo 1) y diabetes insulino independiente (diabetes de tipo 2), así como enfermedades resistentes a insulina y obesidad.
Como compuestos usados para el inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa se conocen floridzina descrita en Welch, C.A. et al (J.Natr., 1989, 119(11) 1698) y derivados sintéticos de O-glucósido descritos en Hongu, M. et al.
25 (Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (1) 22) y el documento JP-A-11-21243, por ejemplo. Se ha indicado que estos compuestos descargan el exceso de glucosa en sangre a la orina y reducen el nivel de glucosa en sangre inhibiendo la reabsorción de glucosa por cotransportadores de Na+-glucosa en el tracto intestinal o en el riñón.
Sin embargo, debido a que cualquiera de estos compuestos es un derivado de O-glucósido que comprende un
30 enlace O-glucósido formado entre glucosa y un resto de aglicona, existe el problema de que el efecto de inhibición se reduce debido a la hidrólisis del enlace O-glucósido por glucosidasa o similares en el intestino delgado cuando se absorbe por vía oral.
Además, en el caso de floridina, floretina, que es un resto de aglicona de floridina, se conoce como un inhibidor
35 fuerte para un transportador de glucosa de tipo difusión facilitado. Por ejemplo, se ha indicado que la concentración de glucosa cerebral se reduce cuando se administra floretina a la vena de una rata (por ejemplo, Stroke, 1983, 14, 388). También se conoce floretina como un inhibidor de un transportador de vitamina C (Wang, Y. et al., Bochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).
40 Por lo tanto, se ha realizado un intento de usar C-glucósido preparado convirtiendo oxigeno en el enlace glucósido del O-glucósido a carbono como el inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa.
Por ejemplo, el documento JP-A-2001-288178 (Documento de Patente 1) describe que los compuestos de la siguiente fórmula son eficaces para inhibir cotransportadores de Na+-glucosa y son útiles como un agente de
45 tratamiento o agente de prevención para diabetes y un agente hipoglucémico.
(Fórmula química)
imagen1
50 en la que R1 representa H, OH, grupo alquilo inferior, grupo -O-alquilo inferior o similares; R2 representa H, grupo COO-alquilo inferior o similares; R5 representa -CH2OH, grupo -CH2OCOO-alquilo inferior o similares; A1 representa piridina, furano, tiofeno, quinolina, indol o similares; n es 0, 1, 2 ó 3, y m es 0 ó 1 (Véase el Documento de Patente 1 para detalles adicionales sobre los símbolos de la Fórmula anterior).
55
(Fórmula química)
imagen1
en la que R1, R2 y R2a individualmente representan un átomo de hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3 o
10 similares; R3 y R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, OH, OR5a, -O-arilo, -O-CH2-arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3 o similares; A representa O, S, NH o (CH2)n, y n es 0, 1, 2 ó 3 (Véase el Documento de Patente 2 para detalles adicionales sobre los símbolos de la Fórmula anterior).
Como se ha explicado anteriormente, los derivados de C-glucósido son útiles en cierta medida para tratar la diabetes
15 debido al efecto de inhibición del cotransportador de Na+-glucosa. Sin embargo, debido al aumento reciente en la incidencia de diabetes que es una enfermedad relacionada con el estilo de vida y podría llamarse aún como una de las enfermedades más populares en Japón, los compuestos que tienen una estructura química diferente a la de los compuestos conocidos y que muestra el efecto de inhibir los cotransportadores de Na+-glucosa más rápidamente y más significativamente, se han deseado cada vez más para la práctica clínica del tratamiento para la diabetes o
20 similares.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han descubierto que los derivados de C-glucósido mostrados por la siguiente fórmula (I), y
25 definidos en las reivindicaciones 1-7, tienen un efecto significante de la inhibición de un cotransportador de Na+glucosa. De esta manera se ha conseguido la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a los compuestos mostrados por la siguiente fórmula (I) o sales de los mismos (en lo sucesivo ambos algunas veces denominados como "compuesto de la presente invención"). El compuesto de la presente invención puede usarse apropiadamente como un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa usando el compuesto como un ingrediente
30 activo, particularmente como un agente terapéutico o agente de prevención de la diabetes.
La estructura química del compuesto de la presente invención difiere de los de los Documentos de Patente 1 y 2 en que el anillo A y el anillo B del compuesto de la presente invención no son anillos de benceno al mismo tiempo. Es decir, la presente invención proporciona un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa que tiene una nueva
35 estructura.
Específicamente, la presente invención proporciona los derivados de C-glucósido descritos a continuación, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la composición farmacéutica que contiene estos compuestos, el uso de estos compuestos para producir un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa o un agente antidiabético, y su
40 uso en métodos para el tratamiento de la diabetes.
[1] Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos: en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B;
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R1 a R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o alquilen inferior-arilo; y
R5 a R11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferiorC(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NH-SO2-halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2, o -NH-C(=O)-Oalquilo inferior; y
R7 a R11 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno-, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -Oalquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -Oalquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, -NH-SO2-alquilo inferior sustituido con halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2 o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; donde el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono.
[2] Un derivado de C-glucósido o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 a R4 en la fórmula (I) son átomos de hidrógeno.
[3] Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C-glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-2,4-dimetoxifenil]-D-glucitol.
[4] Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C-glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxifenil]-D-glucitol.
[5] Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C-glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.
[6] Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C-glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.
[7] Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C-glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-metoxifenil]-D-glucitol.
[8] Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de Cglucósido o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[9] Uso del derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa o un agente antidiabético.
[10] El derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar la diabetes.
Mejor modo para realizar la invención
El mejor modo para realizar la presente invención se describirá más adelante en este documento en detalle.
Los ejemplos de "un anillo de hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O" benzofurano, benzotiofeno, indol, benoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y tetrahidroisoquinolina. De estos, se prefieren benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol y benzotiazol.
Los ejemplos de "un anillo hidrocarburo bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros" incluyen indano, indeno y tetrahidronaftaleno. De estos, se prefiere indeno.
En la definición de las formulas en esta memoria descriptiva, "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, a menos de que se indique otra cosa. Por consiguiente, los ejemplos de "un alquilo inferior" incluyen alquilos lineales o ramificados que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. De estos, se prefieren alquilos que tengan 1-3 átomos de carbono, y se prefieren particularmente un metilo y etilo.
Como "un alquileno inferior", además de un metileno, etileno, propileno y butileno, puede usarse un alquileno inferior ramificado. De estos, se prefieren un metileno y etileno.
Los ejemplos de "un cicloalquilo" incluyen cicloalquilos de tres a ocho miembros. De estos, se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los ejemplos de "un átomo de halógeno" incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. De estos, se prefieren átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
Los ejemplos de "un alquilo inferior sustituido con halógeno" y "un alquileno inferior sustituido con halógeno" incluyen un alquilo inferior sustituido con el átomo de halógeno anterior y un alquileno inferior sustituido con el átomo de halógeno anterior, respectivamente. De estos, se prefieren un alquilo inferior y un alquileno inferior sustituido con uno o más átomos de flúor particularmente.
"Un arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático tricíclico o monocíclico que tiene 6-14 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo, incluyen fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. De estos, se prefieren fenilo y naftilo.
Los ejemplos de "un alquilen-aril inferior" incluyen bencilo y fenetilo.
Los ejemplos de "un acilo" incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloílo. De estos, se prefiere acetilo.
En R5 a R11, "=O" se refiere a un grupo oxo. Sin embargo, cuando el anillo A o el anillo B es, por ejemplo, un anillo de piridina, "=O" algunas veces se refiere a un anillo de oxopiridina, que es un N-óxido de un anillo de piridina.
Además, los compuestos de la presente invención incluyen una mezcla o un producto aislado de diversos estereoisómeros, tales como un tautómero y un isómero óptico.
Los compuestos de la presente invención pueden formar una sal de adición de ácidos o, dependiendo del tipo de substituyente, una sal con una base. Los ejemplos específicos de dichas sales incluyen una sal de adición de ácidos con un ácido mineral, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; o con un aminoácido ácido, tales como ácido aspártico y ácido glutámico; un sal con una base inorgánica, tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; con una base orgánica, tal como metilamina, etilamina y etanolamina; o con un aminoácido básico, tal como lisina y ornitina; y sales de amonio.
Los compuestos de la presente invención incluyen adicionalmente hidratos y diversos solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables.
Incidentalmente, como una materia en curso, los compuestos de la presente invención no deberán limitarse a los compuesos descritos más adelante en los Ejemplos, pero incluyen todos los compuestos de la fórmula (I) anterior (derivados de C-glucósido) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención (compuestos mostrados en la fórmula (I) anterior o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden producirse por diversos métodos sintéticos conocidos utilizando características en base al tipo de su estructura básica o sustituyente. En este caso, desde el punto de vista de la técnica de producción, puede ser eficaz para sustituir el grupo funcional con un grupo protector adecuado, 5 es decir, un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional, en la fase de un material o intermediario de partida, dependiendo del tipo de grupo funcional. Después de esto, el grupo protector se retira opcionalmente para obtener el compuesto diana. Los ejemplos de un grupo funcional de este tipo incluyen un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, y los ejemplos de un grupo protector para estos grupos funcionales incluyen los grupos protectores descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Tercera edición. Estos grupos pueden usarse
10 adecuadamente de acuerdo con las condiciones de reacción.
Ejemplos de Preparación
Los ejemplos de procesos de producción típicos de un compuesto de la presente invención se describirán a 15 continuación en este documento:
Proceso de Preparación 1
En el Proceso de Preparación 1 se realiza una reacción de adición con un haluro (1) y un derivado de aldehído (2)
20 seguido de reducción, una reacción de adición con un derivado de lactona (4) seguido de reducción para obtener un compuesto (I), y la desprotección del compuesto (I) para obtener un compuesto (I'), como se muestra en la siguiente fórmula.
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25 en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que las que se han mencionado anteriormente.
La reacción de adición con un haluro (1) y un derivado de aldehído (2) se realizó en presencia de un reactivo de
30 alquil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio o t-butil litio en un disolvente adecuado. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima, y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente -80 ºC a aproximadamente 30 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material
35 de partida, las condiciones de reacción o similares.
La reacción de reducción posterior se realiza en presencia de un agente reductor apropiado y un catalizador ácido en un disolvente adecuado. Los ejemplos específicos del agente de reducción incluyen trietilsilano, triisopropilsilano y t-butildimetilsilano. Los ejemplos específicos del catalizador ácido incluyen complejo de trifluoruro de boro-éter 40 dietílico, ácido trifluoroacético y trifluorometansulfonato de trimetilsililo. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen haloalquilos, tales como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; acetonitrilo; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 108 ºC, y preferentemente de 45 aproximadamente -40 ºC a aproximadamente 20 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material
La reacción de adición posterior de un derivado de lactona (4) se realiza en presencia de un reactivo alquil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio o t-butil litio en un disolvente adecuado. Los ejemplos específicos del disolvente
5 incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima, y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente -80 ºC a aproximadamente 30 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de los compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
10 La reacción de reducción posterior se realiza de la misma manera que la reacción de reducción anterior.
La desprotección se realiza en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio
o platino/carbono en un disolvente adecuado en una atmósfera de hidrógeno, o en presencia de un ácido de Lewis
15 en un disolvente adecuado. Los ejemplos específicos del ácido de Lewis incluyen tricloruro de boro, tribromuro de boro y tricloruro de aluminio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; ésteres, tales como acetato de etilo; alcoholes, tales como metanol y etanol; acetonitrilo; y una mezcla de estos disolventes, y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y
20 preferentemente de aproximadamente -40 ºC a aproximadamente 20 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
Proceso de Preparación 2
25 En el Proceso de Preparación 2 se realiza una reacción adicional con un derivado aldehído (5) y un haluro (6) seguido de reducción, una reacción adicional con un derivado de lactona (4) seguido de reducción para obtener un compuesto (I), y la desprotección del compuesto (I) para preparar un compuesto (I'), como se muestra en la siguiente fórmula.
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en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que las que se han mencionado anteriormente.
35 La reacción de adición con un derivado de aldehído (5) y un haluro (6) se realiza de manera similar a la de la reacción de adición con un haluro (1) y un derivado de aldehído (2).
La reacción de adición puede realizarse alternativamente haciendo reaccionar el compuesto (6) con el compuesto
(5) en un disolvente apropiado, usando un reactivo de Grignard preparado usando un reactivo de metal, tal como
40 magnesio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
5 La reacción de adición posterior de un derivado de lactona (4) se realiza de la misma manera que la reacción de adición de un derivado de lactona (4) en el Proceso de Preparación 1.
La reacción de reducción posterior se realiza de la misma manera que la reacción de reducción en el Proceso de Preparación 1. 10 La desprotección se realiza de la misma manera que la desprotección en el Proceso de Preparación 1.
Proceso de Preparación 3
15 En el Proceso de Preparación 3 se realizó una reacción de sustitución en un disolvente apropiado con un compuesto
(8) y un compuesto (9) seguido de la alquilación por haluro (11) para obtener un compuesto (I), y la desprotección del compuesto (I) para obtener un compuesto (I').
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20 en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que las que se han mencionado anteriormente, e Y es un grupo que se va a eliminar. Los ejemplos del grupo que se va a eliminar son haluro, acetoxi, trifluoroacetoxi y trifluorometansulfoxi.
25 La reacción de sustitución se realiza en presencia de un reactivo de Grignard apropiado. Los ejemplos específicos del reactivo de Grignard incluyen cloruro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; benceno; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de
30 aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La alquilación se realiza en presencia de una base apropiada. Los ejemplos específicos de la base incluyen
35 hidróxido potásico; hidróxido sódico; y los reactivos de Grignard incluyen éteres, tales como cloruro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; benceno; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente conformidad con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 180 ºC, y
40 preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La desprotección se realiza de la misma manera que la desprotección en el Proceso de Preparación 1.
En el Proceso de Preparación 4 se realiza la protección de un alcohol (12) seguido de la reacción de adición con un derivado de lactona (4), reducción seguido de la desprotección para obtener un compuesto (13), que después se somete a oxidación y una reacción de adición con un compuesto (15) seguido de la reducción para obtener un compuesto (I), y la desprotección del compuesto (I) para preparar un compuesto (I').
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10 en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que se han mencionado anteriormente, e Y y Z son halógeno o hidrógeno.
El alcohol (12) se protege de acuerdo con una manera general con, por ejemplo, un grupo protector apropiado, tal como el grupo terc-butildimetilsililo, el grupo terc-butildifenilsililo y el grupo tetrahidropiranilo. Después, la reacción de 15 adición con un derivado de lactona (4) se realiza en un disolvente adecuado en presencia de un reactivo de alquil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio y terc-butil litio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente -80 ºC a
20 aproximadamente 30 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de los compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La reacción de reducción posterior se realiza de la misma manera que la reacción de reducción mostrada en el Proceso de Preparación 1.
25 La desprotección posterior se realiza en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador apropiado. Los ejemplos del catalizador incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, fluoruro de hidrógeno, ácido acético y ácido p-toluensulfónico. Los ejemplos del disolvente incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol y etanol; agua; y una mezcla de estos disolventes; y el
30 disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuesto de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
35 La oxidación posterior se realiza en un disolvente en presencia de un agente oxidante apropiado. Los ejemplos específicos del agente oxidante incluyen dióxido de manganeso, peróxido de hidrógeno y clorocromato de piridinio. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; los haloalquilos, tales como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuesto de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
5 La reacción de adición posterior se realiza de la misma manera que la reacción de adición de un haluro (1) y un derivado de aldehído (2) mostrada en el Proceso de Preparación (1).
La reacción de reducción posterior se realiza de la misma manera que la reacción de reducción mostrada en el 10 Proceso de Preparación 1.
La desprotección se realiza de la misma manera que la desprotección en el Proceso de Preparación 1.
Proceso de Preparación 5
15 En el Proceso de Preparación 5, un compuesto (16) solo o un compuesto (16) y un metal se hacen reaccionar para preparar un reactivo de metal, que se hace reaccionar con un compuesto (17) en presencia de un catalizador de paladio y, cuando sea necesario, una fosfina apropiada para obtener un compuesto (I), y el compuesto (I) se desprotege para obtener un compuesto (I').
20
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en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que las que se han mencionado anteriormente, e Y es un grupo que se va a eliminar. Los ejemplos del grupo que se va a eliminar son 25 halógeno, acetoxi, trifluoroacetoxi y trifluorometansulfoxi. Z representa un átomo de hidrógeno, MeS-, Ra3Sn- y (RaO)2B- Ra representa un alquilo inferior.
Los ejemplos específicos del metal usado en la reacción del compuesto (16) y el compuesto (17) incluyen cobre, cinc, hierro y magnesio. Los ejemplos específicos del catalizador de paladio incluyen tetraquistrifenilfosfina de 30 paladio (0), acetato de paladio (II), dicloruro de bistrifenilfosfina de paladio (II) y trisdibenciliden acetona de dipaladio (0). Los ejemplos específicos de la fosfina incluyen trifenilfosfina, trifurilfosfina, difenilfosfina ferroceno, difenilfosfina etano, diciclohexilfosfina bifenilo y triterc-butilfosfina. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y diglima; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de
35 aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 100 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuesto de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La desprotección se realiza de la misma manera que la desprotección en el Proceso de Preparación 1. 40 Proceso de Preparación 6
En el Proceso de Preparación 6, un compuesto de nitrilo se somete a una reacción de ciclación para obtener un compuesto alquilado (I) seguido de la desprotección para obtener un compuesto (I)'. 45
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en la que el anillo A, el anillo B, X y R1 a R11 en la fórmula significan las mismas cosas que las que se han mencionado anteriormente, e Y es un grupo que se va a eliminar. Los ejemplos del grupo que se van a eliminar eliminarse son halógeno, acetoxi, trifluoroacetoxi y trifluorometansulfoxi.
La reacción de ciclación se realiza en un disolvente apropiado en presencia de un derivado de azida y un clorohidrato de una amina. Los ejemplos específicos del derivado de azida incluyen azida sódica y azida de trimetilsililo. Los ejemplos específicos de la amina incluyen trietil amina, triisopropil amina y diisopropiletil amina. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen dimetilformamida; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidona; 1,3-dimetil-2imidazolidinona; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de compuesto de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La alquilación se realiza en un disolvente adecuado en presencia de un haluro (13) y una amina apropiada. Los ejemplos específicos de la amina incluyen trietil amina, diisopropiletil amina y piridina. Los ejemplos del disolvente incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; dimetil formaldehído; acetonitrilo; y una mezcla de estos disolventes; y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo compuestos de material de partida, las condiciones de reacción o similares.
La desprotección se realiza en presencia de una base apropiada. Los ejemplos específicos de la base incluyen hidróxido sódico; hidróxido potásico; carbonato sódico; carbonato potásico, metóxido sódico; y etóxido sódico. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen alcoholes, tales como metanol y etanol; agua; y una mezcla de estos disolventes, y el disolvente se selecciona apropiadamente de acuerdo con el tipo de sustrato de reacción o las condiciones de reacción. La temperatura de reacción es de aproximadamente -100 ºC a aproximadamente 180 ºC, y preferentemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC aunque varía, dependiendo del tipo de materiales de partida, las condiciones de reacción o similares.
Ejemplos
El compuesto de la presente invención se describirá ahora en más detalle a modo de ejemplos. Ya que los materiales de partida de los compuestos de la presente invención incluyen nuevos compuestos, los métodos para preparar estos compuestos también se describirán en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
Se añadió carbonatado potásico (2,08 g) a una solución de 5-bromo-2,4-dihidroxibenzaldehído (1,09 g) en acetona (20 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añadió clorometil metil éter (1,01 g) y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y tolueno, la capa de tolueno se separó, después se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y una solución salina saturada seguido de secado y filtración, y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo obteniendo un sólido. El sólido se lavó con diisopropiléter y se secó Ejemplo de Referencia 2
Se añadieron N-bromosuccinimida (7,35 g) y peróxido de benzoílo (196 mg) a una solución de 4-bromo-2-metilbifenilo (5,0 g) en tetracloruro de carbono (150 ml) y la mezcla se agito durante una noche en condición de reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 4-bromo-2(dibromometil)bifenilo (7,9 g). Se añadió acetato sódico (9,6 g) a una solución de 4-bromo-2-(dibromometil)bifenilo en ácido acético (240 ml) y se agitó durante dos días en condición de reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 4 M (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante dos horas en condición de reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo, al residuo resultante se le añadió acetato de etilo, el producto resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 M y la solución salina saturada en orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo, y el residuo resultante se secó para obtener el 4-bromo bifenil-3-carboaldehído (5,05 g).
Ejemplo de Referencia 3
Se añadieron imidazol (3,3 g) y terc-butil-difenilclorosilano (10,0 g) a una solución de (3-bromo-5-fluorofenil)metanol (5,0 g) en dimetilformamida (50 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener [(3-bromo-5-fluorobencil)oxi](terc-butil)difenilsilano (9,5 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 4, 5, 6 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 3.
Ejemplo de Referencia 7
Se añadió el por ciento de paladio/carbono (500 mg) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(3([[terc-butil(difenil)silil]oxi]metil)fenil)-D-glucitol (5,93 g) en tetrahidrofurano (45 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de celite de la mezcla de reacción, el disolvente se evaporó a partir del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo (3,47 g) se disolvió en piridina (40 ml). A la solución resultante se le añadieron anhídrido acético (2,68 ml) y 4dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota metanol (50 ml), el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se sometió a co-evaporación con tolueno. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo-tolueno (3:2), se lavó y después se secó sobre sulfato de magnesio. Después, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo, el residuo (4,48 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano 1 M (8,12 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio y la solución se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1S)-2,3,4,6-tetraO-acetil-1,5-anhidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-D-glucital (1,30 g).
Ejemplo de Referencia 8
Se añadieron trifenilfosfina (926 m) y tetrabromuro de carbono (1,17 g) a una solución de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil1,5-anhidro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (1,29 g) en diclorometano (40 ml) en refrigeración con hielo, la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) para separar la capa orgánica. Después, la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[3(bromometil)fenil]-D-glucitol (1,04 g).
Ejemplo de Referencia 9
Se añadieron gota a gota 1,56 moles de una solución con n-hexano de n-butil litio (50 ml) a una solución de 1(benciloxi)-2-bromo-4-metilbenceno (20 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (35,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78 ºC, y la mezcla resultante se agitó durante una hora a la misma temperatura. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y la temperatura se elevó a la temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió sulfato de magnesio anhidro (50 g) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-benci-1-C-[2-(benciloxi)-5-metilfenil]-D-glucopiranosa (37 g). Se añadieron triisopropilsilano (31 ml) y complejo de fluoruro de boro-éter dietílico (12,6 ml) a una solución de 2,3,4,6-tetra-O-benci-1-C-[2-(benciloxi)-5-metilfenil]-D-glucopiranosa en diciclometano-acetonitrilo (1:3) (400 ml) en refrigeración con hielo en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en la solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-metilfenil]-D-glucitol (16,9 g).
Ejemplo de Referencia 10
Se añadieron gota a gota 1,56 moles de una solución n-hexano de n-butil litio (14,5 ml) a una solución de [(3-bromo5-fluorobencil)oxi](terc-butil)difenilsilano (10 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante media hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (12,2 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas a la misma temperatura. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y la temperatura se elevó a la temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió sulfato de magnesio anhidro (50 g) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexanoacetato de etilo) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-benci-1-C-[3-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-5-fluorofenil]-Dglucopiranosa (6 g). Se añadieron trietilsilano (1,3 ml) y complejo de trifluoruro de boro-éter de díetilo (0,9 ml) a una solución de 2,3,4,6-tetra-O-benci-1-C-[3-({[terc-butil(difenil)silil]oxijmetil)-5-fluorofenil]-D-glucopiranosa en diciclometano-acetonitrilo (1:1) (120 ml) en refrigeración con hielo en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura.
La mezcla de reacción se vertió en la solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-5fluorofenil]-D-glucitol (4,2 g). Se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (9,5 ml) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-5-fluorofenil]-D-glucitol en tetrahidrofurano (90 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (0,5 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 11, 12, 13 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 10.
Ejemplo de Referencia 14
Se añadió metanol (75 ml), Pd(OH)2 (168 mg) a la solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[2(benciloxi)-5-metilfenil]-D-glucitol (16,8 g) en acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de celite, el filtrado se concentró. El sólido obtenido se recristalizó en acetato de etilo. Se añadió anhídrido acético (15 ml) a una solución de los cristales blancos obtenidos (6,6 g) en piridina (30 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió metanol, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se sometió a co-evaporación con tolueno. El sólido obtenido se recristalizó en etanol para obtener (1S)-1[2-(acetoxi)-5-metilfenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-D-glucitol (9,1 g).
Ejemplo de Referencia 15
Se añadieron N-bromosuccinimida y (, '-azoisobutilo)nitrilo a (1S)-1-[2-(acetoxi)-5-metilfenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil1,5-anhidro-D-glucitol (9,1 g) en tetracloruro de carbono (180 ml) y la mezcla se agitó durante dos horas en condición de reflujo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1-[2-(acetoxi)-5-(bromometil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-D-glucitol (7,8 g).
El compuesto en el Ejemplo de Referencia 16 se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9.
Se disolvió 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-4-fluorobenzonitrilo (1,20 g) en morfolina (10 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 110 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-4-morfolinobenzonitrilo (0,93 g).
Ejemplo de Referencia 18
Se añadió gota a gota una solución de tolueno 1,01 M (2,1 ml) de hidruro de diisobutil aluminio a una solución de 3(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-4-morfolino benzonitrilo (700 mg) en tolueno (10 ml) enfriado a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-4-morfolinobenzaldehído (517 g).
Ejemplo de Referencia 19
Se añadió dióxido de manganeso (740 mg) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-fluoro-5(hidroxilmetil)fenil]-D-glucitol (0,5 g) en cloroformo (10 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después de la filtración a través de celite, se realizó el lavado con cloroformo y el filtrado se concentró. El residuo resultante se secó para obtener 3-(-2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-5-fluorobenzaldehído (0,4 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 20 a 22 se obtuvieron de manera similar a los del Ejemplo de Referencia 19.
Ejemplo de Referencia 23
Se añadieron gota a gota 1,6 moles de una solución n-hexano de n-butil litio (4,6 ml) a una solución de 1-bromo-3(dimetoximetil)benceno (1,7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante media hora. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (4,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-[3-dimetoximetil]fenil]-D-glucopiranosa (1,83 g). A una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-3-dimetoximetil]fenil]-D-glucopiranosa en acetona-agua (2:1) (30 ml) se le añadieron ácido sulfámico (0,51 g) y cloruro sódico (0,6 g) y la mezcla se agitó durante ocho horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió el diez por ciento de ácido clorhídrico para a justar el pH a 2 y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener el ácido 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa-1-C)-il-benzoico (1,3 g). Se añadieron trietilsilano (0,63 ml) y ácido trifluoroacético (0,15 ml) a una solución de ácido 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa-1-C)-ilbenzoico en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener el ácido 3-(2,3,4,6-tetra-Obencil--D-glucopiranosil)benzoico (0,85 g). Se añadieron clorohidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,14 g), trietil amina (0,2 ml) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,28 g) a una solución del ácido 3-(2,3,4,6-tetra-Obencil--D-glucopiranosil)benzoico en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(2,3,4,6-tetra-Obencil--D-glucopiranosil)-N-metil-N-metoxibenzamida (0,42 g).
El compuesto en el Ejemplo de Referencia 24 se obtuvo de manera similar que el Ejemplo 47.
Se disolvió diisopropil amina (2,34 g) en tetrahidrofurano (60 ml). Se añadió una solución con n-hexano 1,58 M (13,3 ml) de n-butil litio gota a gota a la mezcla a -78 ºC y la mezcla se agitó durante media hora a 0 ºC. Después, a la mezcla de reacción se le añadió 2,6-dicloropirazina (2,98 g) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante diez minutos. Después, a la mezcla se le añadió una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (10,8 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas a -78 ºC. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio saturado y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucopiranosa (9,07 g). Se disolvió el 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-(3,5-dicloropirazina-2-il)D-glucopiranosa obtenido (7,93 g) en diclorometano (90 ml), a la mezcla se le añadieron trietil silano (36,8 ml) y ácido trifluoroacético (17,7 ml) y la mezcla se agitó durante 19 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y la capa de agua se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucital (2,15 g).
Ejemplo de Referencia 26
Se añadieron 1,3-dibromobenceno (25 g) y una solución de un reactivo de Grignard preparada usando magnesio de metal en éter (50 ml) a una solución de 5-etiltiofeno-2-carboxialdehído (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (3-bromofenil)(5etil-2-tienil)metanol (5,57 g). Se añadieron el complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (1,57 ml) y trietilsilano (3,83 ml) a una solución de (3-bromofenil) (5-etil-2-tienil)metanol en acetonitrilo (20 ml) a -40 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2(3bromobencil)-5-metiltiofeno (3,77 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 27 y 28 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 26.
Ejemplo de Referencia 29
Se añadió gota a gota una solución de hexano 1,56 M (23,7 ml) de n-butil litio a una solución de 3-metil-1benzotiofeno (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante media hora a la misma temperatura. Después, a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 3bromobenzaldehído (6,05 g) en tetrahidrofurano (6 ml) y la mezcla se agitó durante media hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (3-bromofenil)(3-metil-1-benzotieno-2-il)metanol (10,0 g) en forma de una materia oleosa acromática. Se añadieron el complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (4,42 ml) y trietilsilano (9,58 ml) a una solución de (3-bromofenil)(3-metil-1-benzotieno-2-il)metanol en diclorometano (100 ml) a 30 ºC y la mezcla se agitó durante media hora. Después de que la mezcla de reacción se calentara a -10 ºC y se agitara durante diez minutos, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2-(3-bromobencil)-3-metil-1-benzotiofeno (6,68 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 30 a 36 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 29.
Ejemplo de Referencia 37
Se disolvió benzo[b]tiofeno (1,12 g) en tetrahidrofurano (50 ml). Esta solución se enfrió a -78 ºC, a la solución se le añadió gota a gota una solución de hexano 1,58 M (10,5 ml) de n-butil litio y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78 ºC. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 5-cloro-2-bromobenzaldehído (3,15 g) disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y después el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y agua y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexanoacetato de etilo) para obtener 1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenil)metanol (4,75 g). Se añadieron imidazol (1,08 g) y el terc-butil dimetilclorosilano (2,99 g) a una solución de 1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenil)metanol en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas a 70 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener [1-benzotieno-2-il(5-bromo-2-clorofenil)metoxi](tercbutil)dimetilsilano (3,34 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 38, 39 y 40 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37.
Ejemplo de Referencia 41
Se añadieron cloruro de aluminio (8,9 g) y cloruro de 4-etilbenzoílo (5,96 g) a una solución de 2-bromotiofeno (3,2 ml) en diclorometano (50 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada en orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (5-bromo-2-tienil) (4-etilfenil)metanona (8,97 g). Se añadieron el complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (1,57 ml) y trietilsilano (3,83 ml) a una solución de (5bromo-2-tienil) (4-etilfenil)metanona en acetonitrilo (20 ml) a -40 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2-bromo-(4-etilbencil)tiofeno (6,78 g).
Ejemplo de Referencia 42
Se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano 1 M (2,98 ml) de bromuro de etilmagnesio a pirrol (0,2 g) y la mezcla se agitó durante media hora. El disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo, se añadió bromuro de 4-etilbencilo (663 mg) a una solución del residuo obtenido en benceno (5,0 ml) y la mezcla se agitó durante cinco horas a 60 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2-(4-etilbencil)-1H-pirrol (0,12 g).
Ejemplo de Referencia 43
Se añadió gota a gota una solución de hexano 1,5 M (21 ml) de n-butil litio a una solución de 6,7-dimetil-benzofurano (4,1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante media hora. Después, a la mezcla se le añadió cloro tri-n-butilestaño (8,4 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano) para obtener tri-n-butil(6,7-dimetil-benzofuran-2-il)estaño (10,8 g).
Los compuestos en los Ejemplos de Referencia 44 a 49 se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 43.
Ejemplo de Referencia 50
Se añadió borohidruro sódico (1,3 g) a la solución de 6-metil-indan-1-ona (5,0 g) en metanol (50 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró para obtener 6-metilindano-1-ol (5,5 g). A una solución de 6-metilindani-1-ol en tolueno (50 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,2 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción regresó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se lavó con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% y una solución salina saturada en orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró para obtener 5-metil-1H-indeno (5,5 g).
Ejemplo de Referencia 52
Se añadieron agua (0,6 ml) y N-bromosuccinimida (6,1 g) a una solución de 5-metil-1H-indeno (4,4 g) en dimetilsulfóxido (50 ml) y Ia mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% y una solución salina saturada en orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró y los cristales resultantes se lavaron con hexano para obtener, por filtración, 2-bromo-6-metilindano-1-ol (4,4 g). A una solución de 2-bromo-6-metilindano-1-ol en tolueno (50 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,1 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción regresó a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% y una solución salina saturada en orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 2-bromo-5-metil-1H-indeno (1,7 g).
El compuesto en el Ejemplo de Referencia 53 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 52.
Ejemplo de Referencia 54
Se añadieron 2-bromo-1H-indeno (3,0 g) y una solución de un reactivo de Grignard preparada usando magnesio de metal en tetrahidrofurano (20 ml) a una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-N-metil-Nmetoxibenzamida (6,99 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1H-indeno-2-il) [3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--Dglucopiranosil)fenil]metanona (0,84 g).
Ejemplo de Referencia 55
Se disolvió pentametilbenceno (3,62 g) en una solución de 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4, 6-tetra-O-bencil--Dglucopiranosil) benzoato de metilo (1,31 g) en diclorometano (150 ml), a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de n-heptano 1 M (6,83 ml) de tricloruro de boro a -78 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas a la misma temperatura. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota metanol (40 ml) a -78 ºC. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-benzotieno-2-ilmetil) -3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-3,4,4a,10btetrahidropirano[3,2-c]isocumeno-6(2H)-ona (420 mg).
Ejemplo Comparativo 1
Se añadieron gota a gota 1,58 moles de una solución en n-hexano de n-butil litio (2,4 ml) a una solución de benzo[b]tiofeno (504 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante dos horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 3(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-gluglucopiranosil)benzaldehído (1,57 g) en tetrahidrofurano (45 ml) y la mezcla se agitó durante cinco horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo). Se añadieron gota a gota trietilsilano (0,67 ml) y una solución de complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (447 ml) en diclorometano (15 ml) a una solución del residuo (1,6 g) en diclorometano (25 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante dos horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato sódico saturado, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-[(1-benzotieno-2-il)metilj fenil]-D-glucitol (1,56 g).
Los compuestos en los Ejemplos 2 a 16 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 1.
Ejemplo Comparativo 17
Se añadieron gota a gota 1,58 moles de una solución en n-hexano de n-butil litio (1,18 ml) a una solución de 3-(4metoxibencil)tiofeno (0,38 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1,0 M y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con una solución salina saturada, el producto resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexanocloroformo-acetona). Se añadieron triisopropilsilano (0,78 ml) y el complejo de trifluoruro de boro-éster dietílico (0,32 ml) a una solución del residuo (0,94 g) en cloroformo (1,0 ml) y acetonitrilo (5,0 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante media hora. A la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (1,0 ml) y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 1,4:5,9-dianhidro-6,7,8,10-tetra-O-bencil-2,3dideoxi-2(4-metoxibencil)-1-tio-D-glicero-D-glo-deca-1,3-dienitol (0,72 g).
Los compuestos en los Ejemplos 18 a 24 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 17.
Ejemplo Comparativo 25
Se disolvió 2-[3-bromo-4-(metoximetoxi)bencil]-1-benzotiofeno (17,4 g) en tetrahidrofurano (200 ml). A la mezcla se le añadieron gota a gota 1,58 moles de una solución en n-hexano de n-butil litio (30,4 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 ºC. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencilD-(+)-glucono-1,5-lactona (21,6 g) en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas a -78 ºC. La mezcla de reacción se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado y una capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica completa combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a partir de la misma a presión reducida para dar el residuo. El sólido obtenido se recristalizó (hexanoacetato de etilo) para obtener 1-C-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metoximetoxi)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-Dglucopiranoso (25,3 g). Éste se disolvió en diclorometano (500 ml). A la solución se le añadieron trietilsilano (14,7 ml) y el complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (4,1 ml) a -40 ºC y la mezcla se agitó durante cuatro horas a -20 ºC. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado y una capa de agua se extrajo con cloroformo. La capa orgánica completa combinada se secó con sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metoximetoxi)fenil]2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (21,8 g).
Los compuestos en los Ejemplos 26 a 29 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 25.
Ejemplo Comparativo 30
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metoximetoxi)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (21,7 g) en acetato de etilo (135 ml). A la mezcla se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo (135 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (18,6 g).
Los compuestos en los Ejemplos 31 y 32 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 30.
Ejemplo Comparativo 33
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (763 mg) en dimetilformamida (10 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (207 mg) y yoduro de metilo (0,095 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con sulfato sódico y se lavó con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2ilmetil)-2-metoxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (736 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 34 a 40 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 33.
Ejemplo Comparativo 41
Se disolvió [2-(4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)fenoxi)etil]carbamato de tercbutilo (910 mg) en tetrahidrofurano (20 ml), a la mezcla se le añadió hidruro de aluminio litio (76 mg) y la mezcla se agitó durante siete horas en condición de reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico y el precipitado se separó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se diluyó con cloroformo y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-[2-metilamino]etoxi]fenil]2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (612 mg).
Se disolvió [2-(4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil) fenoxi)etil]carbamato de tercbutilo (906 mg) en acetonitrilo (10 ml), y metanol (0,08 ml), yoduro sódico (300 mg) y cloruro de acetilo (0,28 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió diisopropiletilamina (0,70 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Además, a la mezcla se le añadieron cloruro de acetilo (0,14 ml) y diisopropiletilamina (0,35 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener N-[2-(4-(1-benzotieno-2ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)fenoxi)etil]acetamida (387 mg).
Ejemplo Comparativo 43
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol (1,33 g) en anhídrido acéticopiridina (1:2) (30 ml) y la mezcla se agitó durante 25 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el sólido obtenido se lavó con etanol para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[2acetoxifenil-5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-D-glucitol (1,93 g).
El compuesto en el Ejemplo 44 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 43.
Ejemplo Comparativo 45
Se disolvió (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[2-acetoxifenil5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-D-glucitol (1,93 g) en acetonitrilo (30 ml). A la mezcla se le añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1,6 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 50 ºC. La mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se diluyó con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se.purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucital (1,85 g).
El compuesto en el Ejemplo 46 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 45.
Ejemplo Comparativo 47
Se disolvió (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol (570 mg) en dimetilformamida (10 ml), a la mezcla se le añadieron carbonato potásico (0,69 g), bromuro de ciclopentilo (0,54 ml) y yoduro potásico (83 mg) y la mezcla se agitó durante dos días a 50 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetíl-1,5-anhidro-1-[5-(1benzotieno-2-ilmetil)-2-(ciclopentiloxi)fenil]-D-glucital (393 mg).
El compuesto en el Ejemplo 48 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 47.
Ejemplo Comparativo 49
Se disolvió (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol (570 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). A la mezcla se le añadieron 2-propanol (0,38 ml), azodicarboxilato de dietilo (0,63 ml) y trifenilfosfina (1,05 g) y la mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. Además, a la mezcla se le añadieron 2-propanol (0,23 ml), azodicarboxilato de dietilo (0,31 ml) y trifenilfosfina (0,52 g) y la mezcla se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(isopropiloxi)fenil]-D-glucitol (544 mg).
Ejemplo Comparativo 50
Se suspendió hidruro sódico (60 %) en dimetilsulfoxido (3 ml) y la mezcla se agitó durante media hora a 60 ºC. A la mezcla se le añadió una solución de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2hidroxifenil]-D-glucitol (571 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, (S)-(-)-4-clorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,21 ml) y la mezcla se agitaron durante siete horas a 80 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-{[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il]metoxi}fenil)-D
Ejemplo Comparativo 51
Se añadieron 2,6-lutidina (3,98 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (3,45 ml) a una solución de (1S)-1,5-anhidro1-[5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (13,1 g) en diclorometano (150 ml) enfriado a -20 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla se le añadieron adicionalmente 2,6-lutidina (2,00 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (1,73 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)1,5-anhidro-1-[5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-trifluorometansulfonilfenil]-2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucitol (13,9 g).
Ejemplo Comparativo 52
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(benzotieno-2-ilmetil)-2-trifluorometansulfonilfenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (5,67 g) en un disolvente mixto de dimetilsulfóxido (30 ml) y metanol (25 ml). A la mezcla se le añadieron acetato de paladio (II) (285 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (524 mg) y trietílamina (1,94 ml) y la mezcla se agitó durante dos días a 55 ºC en una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano-acetato de etilo) para obtener el 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--Dglucopiranosil)benzoato de metilo (2,74 g).
Ejemplo Comparativo 53
Se disolvió 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)benzoato de metilo (5,26 g) en tetrahidrofurano (5 ml). A la mezcla se le añadieron metanol (10 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 10 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 21 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó por adición de ácido clorhídrico 6 M y posteriormente se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se sometió a secado al vacío para obtener ácido 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)benzoico (5,13 g).
El compuesto en el Ejemplo 54 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 53.
Ejemplo Comparativo 55
Se añadieron cloruro de oxarilo (0,16 ml) y una gota de dimetilformamida a una solución de ácido [4-(1-benzotieno-2ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)fenoxi]acético (770 mg) en diclorometano (10 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a evaporación a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (15 ml). A la solución se le añadió amonio acuoso al 28% (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo obteniendo [4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil) fenoxi]acetamida (740 mg).
El compuesto en el Ejemplo 56 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 55.
Ejemplo Comparativo 57
Se disolvió ácido 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil) benzoico (2,23 g) en tolueno (20 ml), a la solución se le añadió trietilamina (0,590 ml) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota gradualmente difenilfosforilazida (0,67 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, después se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 1 % y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se disolvió en tolueno (20 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas a 130 ºC. Además, a la mezcla se le añadió 2-propanol (30 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 110 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) Ejemplo Comparativo 58
Se disolvió 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)fenilcarbamato de terc-butilo (1,11 g) en acetato de etilo (3 ml). A la mezcla se le añadió clorohidrato de acetato de etilo 4 M (3 ml) en refrigeración con hielo y la temperatura de la mezcla se elevó a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con la solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ncloroformometanol-amoniaco acuoso) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[2-amino-5-(1-benzotieno-2-ilmetil)fenil]-2(2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (576 mg).
Ejemplo Comparativo 59
Se añadió hidruro de litio y aluminio (68 mg) a tetrahidrofurano anhidro (15 ml) en una atmósfera de argón, y a la mezcla se le añadió gradualmente gota a gota una solución de 4-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(2,3,4,6-tetra-5-O-bencil-D-glucopiranosil) fenilcarbamato de terc-butilo (1,27 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 75 ºC. Después de que la reacción se completara, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron en orden agua (1,0 ml), una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (10 ml) y agua (3,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido se retiró por filtración a través de celite y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. A la mezcla se le añadió cloroformo y la mezcla se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1- [5-(1-benzotieno-2-ilmetil)2-(metilamino)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (737 mg) en forma de una materia viscosa acromática.
Los compuestos del Ejemplo 60 a 62 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 59.
Ejemplo Comparativo 63
Se añadieron ftalimida (294 mg), trifenilfosfina (525 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,32 ml) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(hidroxiletoxi)fenil]-2-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (1,35 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió gel de sílice (3 g), la mezcla se solidificó en seco a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (15 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota hidrato de hidrazina (0,54 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de que la materia insoluble se separara por filtración, el filtrado se concentró para obtener el residuo. Al residuo se le añadió cloroformo y además el agua insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[2-(aminoetoxi)-5-(1-benzotieno-2-ilmetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (960 mg).
Ejemplo Comparativo 64
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-ilmetil)-2-(metilamino)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (179 mg) en diclorometano (3 ml). A la mezcla se le añadieron formalina al 35% (0,008 ml) y ácido acético (0,02 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió triacetoxi borohidruro sódico (74 mg) y la mezcla se agitó durante 11 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y se extrajo tres veces con cloroformo después de la descomposición del reactivo en exceso. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1benzotieno-2-ilmetil)-2-(dimetilamino)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benci1-D-glucitol (124 mg).
Ejemplo Comparativo 65
Se añadió gota a gota una solución en n-hexano 1,58 M (2,2 ml) de n-butil litio a una solución de [1-benzotieno-2il(5-bromo-2-fluorofenil)metoxi](terc-butil)dimetilsilano (1,50 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) enfriado a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante media hora. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencilgluconolactona (1,90 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 con elevación gradualmente de la temperatura de -78 ºC a 0 ºC. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con la solución acuosa de cloruro de amonio saturado y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-n-hexano-acetona). El residuo (1,52 g) obtenido se disolvió en tetrahidrofurano deshidratado (15 ml). A la mezcla se le añadió una solución de fluoruro de amonio tetra-n-butilo en tetrahidrofurano 10 M (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 65 minutos a temperatura ambiente. Después de que el disolvente se evaporara a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo). Se añadieron trietilsilano (0,239 ml) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,175 ml) a una solución del residuo (500 mg) obtenida en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante cinco horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y después se extrajo tres veces con cloroformo después de la descomposición del reactivo en exceso. La capa orgánica se lavó con la solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener 1,5-anhidro-1-[3-(1benzotieno-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (150 mg) en forma de una materia viscosa de color amarillo claro.
Los compuestos en los Ejemplos 66 a 68 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 65.
Ejemplo Comparativo 69
Se añadieron magnesio (gránulos; 131 mg) y 1,2-dibromoetano (una gota) a tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gradualmente gota a gota una solución de 2-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4bromofenil metil éter (1,5 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y la temperatura se elevó de la temperatura ambiente a 60 ºC para preparar un reactivo de Grignard. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, al reactivo se le añadió una solución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-(+)-glucono-1,5-lactona (2,91 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo). Se añadieron trietilsilano (0,146 ml) y el complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,105 ml) a una solución del residuo (600 mg) obtenido en acetonitrilo (6 ml) a -20 ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas. Además, a la mezcla se le añadieron trietilsilano (0,073 ml) y complejo de trifluoruro de boro-éster dietílico (0,048 ml). La temperatura se elevó a -10 ºC y la mezcla se agitó durante dos horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado para descomponer el reactivo superfluo y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1-benzotieno-2-ilmetil)-4-metoxifenil]-2,3,4,6-tetra-Obencil-D-glucitol (394 mg).
El compuesto en el Ejemplo 70 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 69.
Ejemplo Comparativo 71
Se añadió gota a gota una solución de 2-bromopiridina (342 mg) en tetrahidrofurano (13 ml) a una solución en hexano 1,59 M (1,36 ml) de n-butil litio a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura. Después, a la mezcla se le añadió una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--Dgluglucopiranosil)benzaldehído (1,13 g) en tetrahidrofurano (35 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-[hidroxi(piridina-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (0,99 g). Se añadió hidruro sódico (60%) (202 mg) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3[hidroxi(piridina-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (1,78 g) en tetrahidrofurano (12 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante media hora. Se añadió gota a gota disulfuro de carbono (1,15 ml) a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante dos horas a la misma temperatura y dos horas más a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (0,28 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se disolvió en tolueno (20 ml). A la mezcla se le añadieron hidruro de tributilestaño (3,28 ml) y azoisobutironitrilo (82 mg) y la mezcla se agitó durante 64 horas en condición de reflujo. El disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetraO-bencil-1-[3-[(piridina-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (1,51 g).
El compuesto en el Ejemplo 72 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 71.
Se disolvieron (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-[(hidroxilmetil)fenil]-D-glucitol (631 mg) y ftalimida (154 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadieron azodicarboxilato de dietilo (0,18 ml) y trifenilfosfina (303 mg) a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-{3-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2R-isoindol-2-il)metil]fenil}D-glucitol (784 mg).
Ejemplo Comparativo 74
Se añadió 1,2-dibromoetano (1 gota) a una solución de polvo de cinc (86 mg) en tetrahidrofurano (2,0 ml) en una atmósfera de argón y la solución se puso a reflujo durante 5 minutos. A la mezcla se le añadió cloro-trimetilsilano (una gota) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, a la mezcla se le añadió (1S)2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromometil-6-metoxi)fenil-D-glucitol (700 mg) y la mezcla se puso a reflujo durante una hora. A la mezcla se le añadieron 2-bromo-1H-indeno (128 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (76 mg) y la mezcla calentó a reflujo durante cinco horas. La temperatura de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[3-[(1H-indeno-2-il)metil-6-metoxi]fenil]-D-glucitol (190 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 75 a 79 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 74.
Ejemplo Comparativo 80
Se suspendió cinc activo (131 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). A la suspensión se le añadió 1,2-dibromoetano (0,07 ml) y la suspensión se agitó durante 5 minutos a 60 ºC. Después, a la mezcla se le añadió cloruro de trimetilsililo (0,10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, a la mezcla se le añadió una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-[3-(bromometil)fenil}-Dglucitol (694 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Después, a la mezcla se le añadieron 2-(metiltio)benzotiazol (181 mg) y tetraquisfosfina paladio (231 mg) y la mezcla se agitó durante 15 horas a 60 ºC. Después de que el precipitado se separara por filtración, el filtrado se concentró. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y una solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetraO-bencil-1-[3-(1,S-benzotiazol-2-ilmetil)fenil]-D-glucitol (355 mg).
Ejemplo Comparativo 81
Una suspensión en 1,4-dioxano (10 ml) de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[3-(bromometil)fenil]-D-glucitol (501 mg), 1-metil-2-(tributilestanil)-1H-indol (546 mg), tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (92 mg), 2(diciclohexilfosfino)bifenilo (88 mg), fluoruro potásico (174 mg) y carbonato de cesio (652 mg) se agitó durante 18 horas a 60 ºC. La materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se evaporó del filtrado para dar el residuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-Oacetil-1,5-anhidro-1-{3-t(1-metil]-1H-indol-2-il)metil]fenil}-D-glucitol (280 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 82 a 91 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 81.
Ejemplo Comparativo 92
Se añadieron tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (43 mg) y 1-benzotieno-3-ilboronato de dimetilo (132 mg) a una solución de 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)-3
(trifluorometansulfonil)benceno (280 mg) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió adicionalmente una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante cuatro horas a 90 ºC. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución salina saturada, el agua insoluble se sometió a filtración a través de celite y la capa orgánica se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5anhidro-1-[3-(1-benzotieno-3-il)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (170 mg).
Ejemplo Comparativo 93
Se añadió el veinte por ciento de hidróxido de paladio/carbono (800 mg) a una suspensión de 1,4:5,9-dianhidro6,7,8,10-tetra-O-bencil-2,3-dideoxi-2-(4-metoxibencil)-1-tio-D-glicero-D-deca-1,3-dienitol (0,72 g) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y ácido clorhídrico en solución de metanol al 2% (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. Después, al residuo se le añadieron piridina (3,0 ml) y anhídrido acético (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida y el producto resultante se coevaporó con tolueno. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexanoacetato de etilo) para obtener 6,7,8,10-tetra-O-acetil-1,4:5,9-dianhidro-2,3-dideoxi-2-(4-metoxibencil)-1-tio-D-gliceroD-deca-1,3-dienitol (0,13 g).
Ejemplo Comparativo 94
Se añadieron gota a gota 0,76 moles de una solución en tetrahidrofurano de bromuro de isopropilmagnesio (27,6 ml) a una solución de 2-(4-etilbencil)-1H-pirrol (4,14 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante dos horas. A la mezcla se le añadió gota a gota fluoruro de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosilo (3,80 g) y la mezcla se agitó durante cinco horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[5-(4-etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (1,89 g).
Ejemplo Comparativo 95
Se añadieron quince mg de hidruro sódico (60%) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[5-(4etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (210 mg) en dimetilformamida (3,0 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió yoduro de metilo (0,185 ml) y la mezcla se agitó durante media hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[5-(4-etilbencil)-1metil-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (143 g).
Ejemplo Comparativo 96
Se añadió (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(1H-pirrol-2-il)-D-glucitol (773 mg) a una suspensión de bromuro de tetrabutil amonio (42,2 mg) e hidróxido potásico (150 mg) en benceno (5,0 ml) y a la mezcla se le añadió bromuro de 4-etilbencilo (331 mg). La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[1-(4
etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (695 mg).
Ejemplo Comparativo 97
Se añadió trietilamina (0,6 ml) a una solución de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(1H-tetrazol-5-il)-D-glucitol (0,85 g) en tetrahidrofurano (10,0 ml) y a la mezcla se le añadió bromuro de 4-etilbencilo (0,50 g). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambienté. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[2-(4-etilbencil)-1H-tetrazol-5-il]-D-glucitol (0,22 g).
Ejemplo Comparativo 98
Se disolvió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-(3,5-dicloropirazina-2-il)-D-glucopiranosa (7,93 g) en diclorometano (90 ml), a la mezcla se le añadieron trietilsilano (36,8 ml) y ácido trifluoroacético (17,7 ml) y la mezcla se agitó durante 19 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica completa combinada se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(3,5-dicloropirazina-2il)-D-glucitol (2,15 g).
Ejemplo Comparativo 99
Se diluyeron 1,58 moles de una solución en n-hexano (2,15 ml) de n-butil litio con tetrahidrofurano (20 ml), a la solución se le añadió gota a gota 2,2,6,6-tetrametil piperidina (0,64 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 ºC. Posteriormente, a la mezcla se le añadió una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(3,5dicloropirazina-2-il)-D-glucitol (2,09 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 ºC. Después, a la mezcla se le añadió 4-etilbenzaldehído (1,28 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a -78 ºC. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y la capa de agua se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica completa combinada se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo) para obtener (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-(3,5-dicloro-6-[(4etilfenil)(hidroxi)metil]pirazina-2-il)-D-glucitol (842 mg).
Ejemplo Comparativo 100
Se añadieron pentametilbenceno (1,57 g) y una solución en n-heptano 1,0 M (2,97 ml) de tricloruro de boro a una solución de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(5-metil-1-benzotieno-2-il)metil]fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (538 mg) en diclorometano (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió metanol (5 ml) para descomponer el reactivo en exceso y el producto resultante se sometió a evaporación a presión reducida para remover el disolvente y dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(5-metil-1-benzotieno-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (274 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 101 a 153 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 100.
Ejemplo Comparativo 154
Se añadió gota a gota 1 mol de una solución en n-heptano de tribromuro de boro (4,54 ml) a una solución de (1S)1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[3-[(benzotiofeno-2-11) metil]fenil]-D-glucitol (0,77 g) y pentametilbenceno (2,3 g) en diclorometano (20 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota metanol a -78 ºC y la mezcla se agitó llevando la temperatura a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo, al mismo se le añadió más cantidad de metanol (20 ml) y se concentró para dar el residuo. Después, al mismo se le añadió más cantidad de tolueno y se concentró para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobregel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener un producto amorfo de color amarillo (390 mg). Éste se purificó adicionalmente por una cromatografía en columna de cromatografía en columna de fase inversa para obtener (1S)1,5-anhidro-1-[3-[(1-benzotiofeno-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (270 mg).
El compuesto en el Ejemplo 155 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 154.
Ejemplo Comparativo 156
Se disolvió (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotiofeno-2-ilmetil)-2-(ciclopentiloxi)fenil]-D-glucitol (381 mg) en metanol (10 ml). A la solución se le añadió metóxido sódico (32 mg) y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con resina de intercambio iónico acida y la resina se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2-il)metil]-2-(ciclopentiloxi)fenil]D-glucitol (215 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 157 a 178 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 156.
Ejemplo Comparativo 179
Se disolvió (1S)-1,5-anhidro-1-{5-[1-benzotieno-2-ilmetil]-2-[(2dimetilamino)etoxi]fenil}-2,3,4,6-tetra-O-bencil-Dglucitol (520 mg) en diclorometano (25 ml). Después, a la solución se le añadió pentametilbenceno (1,39 g), el producto resultante se enfrió a -78 ºC. Al mismo se le añadió 1,0 mol de una solución en n-heptano (3,4 ml) de tricloruro de boro y la mezcla resultante se agitó durante cuatro horas a -78 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y el disolvente se evaporó a partir del mismo a presión reducida para dar el residuo. Al mismo se le añadió una solución mixta de tolueno-éter dietílico (1:1) y se extrajo con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturada. El agua se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (metanol-agua). Finalmente, el sólido obtenido se lavó con éter dietílico para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-{5[1-benzotieno-2-ilmetil]-2-[(2-dimetilamino)etoxi]fenil}-D-glucitol (104 mg).
Ejemplo Comparativo 180
Se añadió 1 mol de una solución acuosa de hidróxido sódico (1,5 ml) a (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-benzotineno-2ilmetil)-3,4-dihidroxi-hidroximetil)-3,4,4a,10b-tetrahidropirano[3,2-c]isocumeno-6(2H)-ona (80 mg) y la mezcla se agitó durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se neutralizó por adición de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (1,5 ml). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por una cromatografía en Ejemplo Comparativo 181
Se añadieron N-metilmorfolina (412 mg) y clorotrimetilsilano (295 mg) a una solución de (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1benzotineno-2-ilmetil)-3,4-dihidroxi-2-hidroximetil)-3,4,4a,10b-tetrahidropirano[3,2-c]isocumeno-6(2H)-ona (280 mg) en tetrahidrofurano (14 ml) a -5 ºC y la mezcla se agitó durante 12 horas a 40 ºC. A la mezcla de reacción se le añadieron tolueno y agua y la capa orgánica se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo resultante (384 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y a la solución se le añadió hidruro de litio y aluminio (56 mg) a -10 ºC. Después, la mezcla se agitó durante tres horas en refrigeración con hielo y a la misma se le añadió sulfato sódico decahidrato. Después, el producto resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (agua-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotieno-2ilmetil)-2-(hidroximetil)fenil]-D-glucitol (90 mg).
Ejemplo Comparativo 182
Se añadieron el veinte por ciento de ácido clorhídrico-metanol (3 gotas) y paladio-carbono al 5% (0,1 g) a una solución de (1H-indeno-2-il)[3-(2,3,4,6-tetra-O-bencil--D-glucopiranosil)fenil]metanona (0,84 g) en metanol (10 ml) y el producto resultante se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida para dar el residuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(2,3-dihidro1H-indeno-2-il)metil]fenil]-D-glucitol (16 mg).
Los compuestos en los Ejemplos 183 y 184 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 182.
Ejemplo Comparativo 185
Se añadió hidruro sódico (42 mg) a una solución de pirrolo (64 mg) en dimetilformamida (10 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se enfriara a -30 ºC, a la misma se le añadió gota a gota una solución de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-[5(bromometil)fenil]-D-glucitol (80 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y el producto resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A éste se le añadieron metanol (10 ml) y metóxido sódico (44 mg) y el producto resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (agua-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1H-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-D-glucitol (18 mg).
Ejemplo Comparativo 186
Se añadió el veinte por ciento de hidróxido de paladio/carbono (130 mg) a una suspensión de (1S)-1,5-anhidro2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-[5-(4-etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (400 mg) en acetato de etilo-ácido acético (10:1) (11 ml) y el producto resultante se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etilbencil)1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (25 mg).
El compuesto en el Ejemplo 187 se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 186.
Ejemplo Comparativo 188
Se añadió el diez por ciento de paladio/carbono (450 mg) a una solución de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil1-[1-(4-etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-D-glucitol (587 mg) en acetato de etilo-metanol-ácido acético (10:2:1) (39 ml) y el producto resultante se agitó durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1-[1-(4-etilbencil)-1H-pirrol-2-il]-Dglucitol (59 mg).
Las fórmulas estructurales y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia se muestran en las siguientes Tablas 1-6. Las fórmulas estructurales y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes Tablas 7-36.
Incidentalmente, los símbolos de las tablas tienen los siguientes significados:
Ref.: número de Ejemplo de Referencia, Ej.: número de Ejemplo, Estructura: fórmula estructural, Me: grupo metilo, Et: grupo etilo, Bn: grupo bencilo, Bu: grupo butilo, TBDMS: grupo terc-butildimetilsililo, TBDPS: grupo tercLos compuestos enumerados en las Tablas 37 a 39 pueden prepararse fácilmente de una manera similar a la de los Ejemplos y Ejemplos de Preparación o mediante un método con modificaciones menores que son evidentes para los expertos en la materia. Las Tablas 37 a 39 se proporcionan después de las Tablas 1 a 36.
Aplicabilidad industrial
Puesto que los derivados de C-glucósido y las sales de los mismos (los compuestos de la presente invención) tienen los efectos de inhibir un cotransportador de Na+-glucosa y reducir el nivel de glucosa en sangre, estos compuestos son útiles para el tratamiento o prevención de diabetes tal como diabetes insulino dependiente (diabetes de tipo 1) y diabetes insulino independiente (diabetes de tipo 2), enfermedades resistentes a insulina y obesidad, por ejemplo, como una medicina, particularmente como un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa.
Los efectos significativos de inhibir un cotransportador de Na+-glucosa y reducir la glucosa en sangre del compuesto de la presente invención se han confirmado por los siguientes ensayos farmacológicos (ejemplos de ensayo 1 y 2).
Ejemplo de ensayo 1
[Inhibición de actividad del cotransportador de Na+-glucosa humano (SGLT2 humano)]
(1) Preparación de vector de expresión de SGLT2 humano
Primero, se transcribió de forma inversa ADNc monocatenario de ARN total originado en riñón humano (fabricado por Biosciences Clontech) usando un Superscript II (fabricado por Invitrogen Corporation) y un hexámero aleatorio. Segundo, usando el ADNc como un molde, se amplificó un fragmento de ADN que codificaba un SGLT 2 humano (Wells, R.G. et al., Am. J.Physiol., 1992, 263(3) F459) por la reacción de PCR usando ADN polimerasa Pyrobest (fabricada por Takara Bio Inc.). Es decir, se insertaron un sitio Hind III y un sitio EcoRI en el lado 5´ y el lado 3´ del fragmento de ADN, respectivamente usando cebadores.
El fragmento amplificado se clonó en un vector pCR2.1-Topo usando un Kit de clonación Topo TA (fabricado por Invitrogen Corporation) y el vector clonado se transfectó a una célula competente de Escherichia coli JM 109. Se cultivaron clones resistentes a ampicilina en un medio LB que contenía ampicilina (100 mg/l). Se purificó un plásmido a partir de la Escherichia coli cultivada usando el método de Hanahan (véase Maniatis et al “Molecular Cloning”). Se obtuvo un fragmento de ADN para codificar un SGLT2 humano por la digestión de Hind III/EcoRI del plásmido y se ligó y clonó en el mismo sitio del vector de expresión pcDNA 3.1 (fabricado por Invitrogen Corporation) usando una ADN ligasa (fabricada por Roche Diagnostics). El clon ligado se transfectó a una célula competente de Escherichia coli JM 109 de la misma manera que se ha descrito anteriormente y se cultivó en un medio LB que contenía ampicilina y se obtuvo un vector de expresión de SGLT 2 humano usando el método de Hanahan.
(2)
Preparación de células que expresan SGLT2
El vector de expresión de SGLT2 humano se transfectó a una célula CHO-K1 usando Lipofectamine 2000 (fabricado por Invitrogen Corporation) La célula se cultivó en un medio F12 de Ham (fabricado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.). Que contenía penicilina (50 UI/ml, fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), estreptomicina (50 g/ml, fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), Geneticina (40g/ml, fabricado por Invitrogen Corporation) y suero bovino fetal al 10 % en presencia de CO2 al 5 % a 37 ºC durante dos semanas y se obtuvieron clones resistentes a Geneticina. Se obtuvo una célula que expresa de forma estable el SGLT2 humano, que muestra consumo dependiente de sodio de metil--D-glucopiranósido (Véanse los siguientes párrafos para el método de medición del consumo de metil--D-glucopiranósido).
(3)
Inhibición del consumo de metil--D-glucopiranósido
Después de retirar el medio de una célula Cho que expresa de forma estable el SGLT2 humano, se añadió una solución de tampón de pretratamiento (solución de tampón de pH 7,4 que contiene cloruro de colina (140 mM), cloruro potásico (2 mM), cloruro cálcico (1 mM), cloruro magnésico (1 mM), acido 2-[4-(2-hidroxietil)1-piperazinil] etanosulfónico (10 mM), y tris(hidroximetil) aminometano (5 mM)) en la cantidad de 100 I por pocillo y se incubó a 37 °C durante 20 minutos.
Se mezclaron 11 I de metil- -D-(U-14C)glucopiranósido (fabricado por Amersham Pharmacia Biotech) con 1.000 I de una solución de tampón para consumo que contiene un compuesto de ensayo (solución de tampón de pH 7,4 que contiene cloruro sódico (140 mM), cloruro potásico (2 mM), cloruro cálcico (1 mM), cloruro magnésico (1 mM), metil--D-glucopiranósido (50 mM), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)1-piperazinil]etanosulfónico (10 mM), y tris(hidroximetil)aminometano (5 mM)) para preparar una solución de tampón para consumo. Se preparó una
5 Después de retirar la solución de tampón de pretratamiento, se añadió la solución de tampón para consumo (25 I por pocillo) y se incubó a 37 °C durante dos horas. Después de retirar la solución de tampón para consumo, se añadió una solución de tampón para lavar (solución de tampón de pH 7,4 que contenía cloruro de colina (140 mM), cloruro potásico (2 mM), cloruro cálcico (1 mM), cloruro magnésico (1 mM), metil--D-glucopiranósido (10 mM), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil] etanosulfónico (10 mM), y tris(hidroximetil) aminometano (5 mM)) (200 I por
10 pocillo). La mezcla se retiró inmediatamente. Esta operación de lavado se llevó a cabo una vez más. Se añadió lauril sulfato sódico 0,5 % (25 I por pocillo) para solubilizar las células. Se añadieron setenta y cinco I de Microscint 40 (fabricado por PerkinElmer, Inc.) a la célula solubilizada y se midió la radiactividad usando un contador de microcentelleo TopCount (fabricado por Perkin Elmer, Inc.). El valor obtenido restando la cantidad de consumo basal de la cantidad de consumo del grupo control se definió como 100 %. La concentración para inhibición al 50 % del
15 valor anterior (valor de CI50) se calculó a partir de una curva de concentración-inhibición usando el método de mínimos cuadrados. Como resultado, el compuesto de la presente invención mostró un fuerte efecto de inhibición de una actividad de cotransportador Na+-glucosa. Los valores de CI50 de compuestos típicos de la presente invención se muestran en la Tabla 40.
20 Tabla 40
Compuesto
CI50 (nM) Compuesto CI50 (nM)
*Ejemplo 117
13 Ejemplo 142 21
*Ejemplo 134
14 *Ejemplo 150 6,5
Ejemplo 141
3,8 *Ejemplo 174 6,6
* Ejemplo comparativo
Ejemplo de ensayo 2
[Ensayo de confirmación de actividad hipoglucémica]
25 Se usaron ratones KK-Ay alimentados (CLEA Japan, Inc., macho). El compuesto de ensayo se suspendió en solución de metilcelulosa al 0,5 % a una concentración de 1 mg/10 ml. Se midió el peso de cada ratón. La suspensión de compuesto de ensayo se administró por vía oral a los ratones a una dosis de 10 ml/kg. Se administró solamente 0,5 % de metilcelulosa a los ratones de un grupo control. Cada grupo consistía en 6 ratones. Se recogió
30 sangre de la vena de la cola inmediatamente antes de administrar el compuesto y una, dos, cuatro y ocho horas después de administrar el compuesto. Se midió el valor de glucosa en sangre usando un ensayo de glucosa Cll Wako (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). La intensidad de actividad hipoglucémica se determinó calculando el área bajo la curva de valor de glucosa en sangre-tiempo (AUC) usando un método trapezoidal a partir del valor de glucosa de 0-8 horas después de administrar el compuesto y calculando la tasa (%) de la reducción en
35 la AUC del grupo administrado con fármaco a partir de la del grupo de control.
Como resultado, el compuesto de la presente invención mostró una fuerte actividad hipoglucémica. La actividad hipoglucémica de compuestos típicos de la presente invención se muestra en la Tabla 41.
40 Tabla 41
Compuesto
Actividad Hipoglucémica (%)
*Ejemplo 134
39
Ejemplo 141
34
* Ejemplo comparativo
Como resultado de los ejemplos de ensayo 1 y 2, los compuestos de la presente invención mostraron un efecto notable inhibiendo una actividad de cotransportador de Na+-glucosa y una fuerte actividad hipoglucémica. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención puedan servir como una medicina antidiabética que
45 tenga el mismo o mayor efecto en comparación con las medicinas antidiabéticas convencionales.
La composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se prepara como un comprimido, polvo, gránulo fino, gránulo, capsula, píldora, líquido, inyección, supositorio, pomada, adhesivo o similares usando un excipiente, vehiculo u otros aditivos
50 habitualmente usados para la preparación y se administra por vía oral o parenteral.
La cantidad de compuesto de la presente invención a administrar clínicamente al cuerpo humano se determina de forma apropiada, teniendo en consideración los síntomas, peso, edad, sexo y similares de un paciente al que se administra el compuesto, en el intervalo de 0,1-500 mg por día para administración oral o en el intervalo de 0,01-100 mg por día para administración parenteral, una vez o varias veces al día. Puesto que la cantidad a administrar varía, dependiendo de diversas condiciones, puede ser suficiente administrar el compuesto a una cantidad menor que la cantidad anteriormente descrita. Como una composición sólida para administración oral del compuesto de la presente invención, se usa un comprimido, polvo, gránulo o similares. En una composición sólida tal, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona o aluminometasilicato magnésico. La composición puede contener aditivos distintos del diluyente inerte tales como un lubricante tal como estearato de magnesio, un disgregante tal como carboximetil celulosa cálcica, un estabilizador tal como sacarosa, un solubilizador tal como ácido glutámico y ácido aspártico, un adyuvante para solubilización y similares por un método convencional. El comprimido o píldora pude recubrirse opcionalmente con una película de glucosa o una sustancia soluble en el estómago o soluble en los intestinos tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropil metilcelulosa.
La composición líquida para administración oral incluye preparaciones farmacéuticamente aceptables tales como una preparación de emulsión, preparación de solución, preparación de suspensión, preparación de jarabe, preparación de elixir y similares y contiene un diluyente inerte habitualmente usado tal como agua purificada y alcohol etílico. La composición puede contener, además del diluyente, adyuvantes tales como un solubilizador, humectante y agente de suspensión, edulcorante, saporífero, perfume y conservante.
La inyección para administración parenteral incluye una solución, suspensión y emulsión acuosa o no acuosa esterilizada. Los ejemplos del diluyente para la solución o suspensión acuosa incluyen agua destilada y una solución salina fisiológica para inyección. Los ejemplos del diluyente para la solución o suspensión no acuosa incluyen propilenglicol, polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de oliva; alcoholes tales como alcohol etílico y Polysolvate 80 (nombre comercial).
Una composición tal puede contener aditivos adicionales tales como un agente isotonizante, conservante, humectante, emulsionante, dispersante, estabilizante (por ejemplo lactosa), solubilizador y adyuvante para solubilización. Estos compuestos se esterilizan por filtración a través de un filtro que retiene bacterias y añadiendo un desinfectante o irradiando, por ejemplo. Estos compuestos pueden usarse produciendo una composición sólida esterilizada y disolviendo la composición en agua esterilizada o disolvente de inyección antes de su uso.
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
1
FAB-MS (m/z); 307 [M+H]+
2
EI-MS (m/z); 261 [M]+
3
FAB-MS (m/z); 443 [M]+
4
FAB-MS (m/z); 459 [M]+
5
EI-MS (m/z); 518 [M-H]
6
1H-RMN (CDCl3); 1,09 (9H, s), 4,70 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,327,48 (11H, m), 7,63-7,70 (5H, m)
7
FAB-MS (m/z); 439 [M+H]+
8
FAB-MS (m/z); 502 [M+H]+
9
1H-RMN (CDCl3); 2,29 (3H, s), 3,54-3,90 (6H, m), 3,98 (1H, d), 4,40-4,68 (4H, m), 4,75-5,05 (6H, m), 6,75-7,43 (28H, m)
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
10
FAB-MS (m/z); 648 [M+H]+
11
imagen1 FAB-MS (m/z); 665 [M+H]+
12
imagen1 EI-MS (m/z); 748 [M+Na]+
13
imagen1 EI-MS (m/z); 777 [M+Na]+
14
FAB-MS (m/z); 481 [M+H]+
15
FAB-MS (m/z); 559 [M+H]+
16
ES-MS (m/z); 666 [M+Na]+
17
FAB-MS (m/z); 711 [M+H]+
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
18
ES-MS (m/z); 714 [M+H]+
19
imagen1 ES-MS (m/z); 669 [M+Na]+
20
imagen1 ES-MS (m/z); 685 [M+Na]+
21
ES-MS (m/z); 746 [M+Na]+
22
FAB-MS (m/z); 753 [M+H]+
23
1H-RMN (CDCl3); 3,33 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,61-3,84 (7H, m), 4,28-4,96 (8H, m), 6,89-7,39 (20H, m), 7,42 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,81 (1H, s)
24
ES-MS (m/z); 749 [M+H]+
25
imagen1 FAB-MS (m/z); 671 [M+H]+
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
26
1H-RMN (CDCl3); 1,27 (3H, t), 2,76 (2H, dd), 4,04 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,16-7,39 (4H, m)
27
1H-RMN (CDCl3); 2,16 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,82 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,12-7,34 (4H, s)
28
FAB-MS (m/z); 203 [M-H]
29
1H-RMN (CDCl3); 2,36 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,14-7,18 (2H, m), 7,25-7,40 (4H, m), 7,65 (1H, d), 7,74 (1H, d)
30
1H-RMN (CDCl3); 4,16 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,15-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,87 (1H, m)
31
EI-MS (m/z); 364 [M+H]+
32
EI-MS (m/z); 334 [M+H]+
33
imagen1 FAB-M5 (m/z); 423 [M+H]+
34
EI-MS (m/z); 364 [M+H]+
35
EI-MS (m/z); 380 [M+H]+
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
36
EI-MS; 230 [M]+
37
FAB-MS (m/z); 467 [M]+
38
imagen1 FAB-MS (m/z); 451 [M]+
39
imagen1 FAB-MS (m/z); 451 [M]+
40
FAB-MS (m/z); 493 [M]+
41
1H-RMN (CDCl3); 1,22 (3H, t), 2,63 (2H,c), 4,03 (2H, s), 6,55 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,14 (4H, s)
42
1H-RMN (CDCl3); 1,22 (3H, t), 2,62 (2H, c), 3,44 (2H, s), 5,96-6,01 (1H, m), 6,14 (1H, dd), 6,65 (1H, dd), 7,00-7,28 (4H, m)
43
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 0,90 (9H, m), 1,12-1,39 (12H, m), 1,60 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,26 (1H, m)
44
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 0,88 (9H, m), 1,12-1,38 (14H, m), 1,58 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s)
45
1H-RMN (CDCl3); 0,91 (9H, m), 1,08-1,62 (18H, m), 2,43 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,02 (1H, d); 7,32 (1H, s), 7,36 (1H, d)
Ref.
ESTRUCTURA DATOS
46
1H-RMN (CDCl3); 0,90 (9H, m), 1,14 (6H, m), 1,36 (6H, m), 1,61 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,44 (3H, s), 6,80 (1H, s), 6,83 (1H, s)
47
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 0,90 (9H, m), 1,14 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,60 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,23 (1H, d)
48
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 0,89 (9H, m), 1,12 (6H, m), 1,33 (6H, m), 1,57 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 6,78 (1H, d), 7,28 (2H, s)
49
imagen1 ES-MS (m/z); 431 [M+H]+
50
1H-RMN (CDCl3); 2,39 (3H, s), 3,35 (2H, s), 6,52-6,54 (1H, m), 6,82-6,84 (1H, m), 6,99-7,35 (2H, ABc), 7,22 (1H, s)
51
1H-RMN (CDCl3); 2,37 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,96-7,25 (2H, ABc), 7,11 (1H, s)
52
1H-RMN (CDCl3); 2,29 (6H, s), 3,33 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,24 (1H, s)
53
1H-RMN (CDCl3); 2,26 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,53 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,14 (1H, s)
54
1H-RMN (CDCl3); 3,52-4,06 (6H, m), 4,33 (1H, d), 4,45-4,95 (10H, m), 6,75 (1H, d), 7,67-7,86 (4H, m), 6,90-7,98 (27H, m), 8,23 (1H, s)
55
FAB-MS (m/z); 413 [M+H]+
(Tabla 7) (Tabla 8) (Tabla 9) (Tabla 10) (Tabla 11)
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 1
1H-RMN (CDCl3); 3,51 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,73-3,81 (5H, m), 4,21-4,24 (3H, m), 4,35 (1H, d), 4,50-4,65 (3H, m), 4,82-4,94 (3H, m), 6,87-6,89 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,13-7,40 (24H, m), 7,66 (1H, d), 7,68 (1H, d) FAB-MS (m/z); 746 [M-H]
Comparativo 2
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 2,41 (3H, s), 3,48-3,59 (2H, m), 3,763,82 (5H, m), 4,20 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,62-4,66 (2H, m), 4,86 (1H, d), 4,87 (1H, d), 4,94 (1H, d), 6,87-6,89 (3H, m), 7,04-7,40 (24H, m), 7,55 (1H, d) FAB-MS (m/z); 759 [M-H]
1H-RMN (CDCl3); 7,52-7,58 (2H, m), 7,11-7,40 (23H,
m), 6,85-6,90 (3H, m), 4,84-4,94 (3H, m), 4,51-4,67
Comparativo3
(3H, m), 4,36 (1H, d), 4,24 (1H, d), 4,19 (2H, s), 3,72
3,82 (5H, m), 3,48-3,62 (2H, m)
FAB-MS (m/z); 781 [M]+
1H-RMN (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, m), 3,76-3,82 (5H, m),
4,20 (2H, s), 4,24 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,54 (1H, d),
Comparativo
4,61-4,85 (2H, m), 4,86 (1H, d), 4,88 (1H, d), 4,93 (1H,
4
d), 6,87-6,91 (3H, m), 6,94-7,01 (1H, m), 7,13-7,39
(23H, m), 7,56 (1H, dd)
FAB-MS (m/z); 763 [M-H]
1H-RMN (CDCl3); 2,29 (3H, s), 3,47-3,59 (2H, m), 3,73
3,82 (5H, m), 4,17 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,34 (1H, d),
Comparativo
4,53 (1H, d), 4,63 (2H, d), 4,86 (1H, d), 4,87 (1H, d),
5
4,92 (1H, d), 6,87-6,89 (2H, m), 6,97-7,03 (1H, m),
7,11-7,36 (23H, m), 7,55 (1H, dd)
ES-MS (m/z); 801 [M+Na]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 2,28 (3H, s), 3,47-3,58 (2H, m),
3,73-3,82 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,34 (1H,
Comparativo
d), 4,53 (1H, d), 4,63 (2H, d), 4,86 (1H, d), 4,87 (1H,
6
d), 4,92 (1H, d), 6,86-6,89 (2H, m), 7,11-7,36 (23H,
m), 7,53-7,56 (2H, m)
ES-MS (m/z); 817 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 1,35 (9H, s), 3,49-3,59 (2H, m),
3,76-3,82 (5H, m), 4,20 (2H, s), 4,23 (1H, d), 4,34 (1H,
Comparativo
d), 4,56 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,86 (1H,
7
d), 4,87 (1H, d), 4,94 (1H, d), 6,86-6,88 (2H, m), 6,94
(1H, s a), 7,08-7,36 (22H, m), 7,40 (1H, s a), 7,60
7,62 (2H, m)
ES-MS (m/z); 825 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 3,49-3,59 (2H, m), 3,77-3,80 (5H,
m), 3,81 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,23 (1H, d), 4,35 (1H,
Comparativo
d), 4,54 (1H, d), 4,62-4,66 (2H, m), 4,86 (1H, d), 4,88
8
(1H, d), 4,93 (1H, d), 6,86-6,90 (3H, m), 7,05 (1H, d),
7,10-7,36 (22H, m), 7,40 (1H, s a), 7,53 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 777 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3) :2,93 (6H, s), 3,49-3,59 (2H, m),
3,73-3,82 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,23 (1H, d), 4,34 (1H,
Comparativo
d), 4,55 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,86 (1H,
9
d), 4,87 (1H, d), 4,93 (1H, d), 6,81-6,91 (5H, m), 7,11
7,35 (21H, m), 7,40 (1H, s a), 7,49 (1H, d)
ES-MS (m/z); 790 (M+H)+
1H-RMN (CDCl3); 1,14 (6H, t), 3,34 (4H,c), 3,49-3,59
(2H, m), 3,73-3,82 (5H, m), 4,17 (2H, s), 4,22 (1H, d),
Comparativo
4,33 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,64 (1H, d),
10
4,86 (1H, d), 4,87 (1H, d), 4,94 (1H, d), 6,76 (1H, dd),
6,82 (3H, m), 7,10-7,35 (21H, m), 7,40 (1H, s a), 7,47
(1H, d)
FAB-MS (m/z); 818 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 2,92 (4H, s a), 3,60 (1H, m), 3,71
3,76 (8H, m), 3,98 (1H, m), 4,17-4,24 (2H, m), 4,39
Comparativo
4,59 (5H, m), 4,86-4,94 (4H, m), 6,70-6,72 (2H, m),
11
6,94 (1H, s), 7,08-7,30 (23H, m), 7,46 (2H, m), 7,56
7,59 (1H, m)
ES-MS (m/z); 832 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 12
1H-RMN (CDCl3); 3,40-3,63 (2H, m), 3,70-3,90 (5H, m), 4,15-4,25 (3H, m), 4,42 (1H, d), 4,50-4,66 (3H, m), 4,824,96 (3H, m), 6,88-7,35 (26H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,677,72 (1H, m) 1 ES-MS (m/z); 787 [M+Na]+
Comparativo 13
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,61-3,66 (2H, m), 3,71-3,88 (4H, m), 3,95 (1H, d), 4,18 (2H, s), 4,37 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,83-4,94 (4H, m), 6,93-6,96 (3H, m), 7,13-7,31 (21H, m), 7,35 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,67 (1H, d) ES-MS (m/z); 803 [M+Na]+
14
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,33 (3H, d), 3,54-3,87 (6H, m), 3,984,05 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 4,44-4,78 (5H, m), 4,825,07 (5H, m), 6,91-6,98 (3H, m), 7,05-7,35 (21H, m), 7,41 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,62 (1H) ES-MS (m/z); 841 [M]+
15
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,56-3,60 (1H, m), 3,66-3,83 (5H, m), 4,01 (1H, d), 4,09-4,24 (2H, m), 4,43-4,65 (4H, m), 4,75 (1H, s a), 4,82-4,99 (5H, m), 6,63 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,93 (1H, s), 7,06-7,40 (26H, m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d) EI-MS (m/z); 894 [M+Na]+
Comparativo 16
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, m), 3,73-3,81 (5H, m), 4,10 (2H, s), 4,24 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,624,66 (2H, m), 4,86 (1H, d), 4,88 (1H, d), 4,94 (1H, d), 6,32 (1H, d), 6,87-6,90 (2H, m), 7,11-7,43 (26H, m) ES-MS (m/z); 753 [M+Na]+
Comparativo 17
1H-RMN (CDCl3); 3,47-4,07 (12H, m), 4,42-4,70 (5H, m), 4,80-4,95 (3H, m), 7,75-7,38 (26H, m) EI-MS (m/z); 726 [M]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 18
1H-RMN (CDCl3); 1,21 (3H, t), 2,62 (5H,c), 3,49-4,13 (7H, m), 4,10 (2H, s), 4,43-4,95 (8H, m), 6,69-7,34 (26H, m) ES-MS (m/z); 747 [M+Na]+
Comparativo 19
1H-RMN (CDCl3); 2,36 (3H, s), 3,51-3,82 (7H, m), 4,06 (2H, s), 4,23 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,54-4,96 (6H, m), 6,51-7,33 (26H, m) ES-MS (m/z); 728 [M+NH4]+
Comparativo 20
1H-RMN (CDCl3); 1,21 (3H, t), 2,70 (2H, dd), 3,49-3,82 (7H, m), 4,07 (2H, s), 4,23 (1H, d), 4,35-4,95 (7H, m), 6,53 (2H, dd), 6,89-7,36 (24H, m) ES-MS (m/z); 742 [M+NH4]+
Comparativo 21
1H-RMN (CDCl3); 2,14 (3H, s), 3,48-3,81 (7H, m), 4,06 (2H, s), 4,20-4,96 (8H, m), 6,77-7,36 (26H, m) ES,MS (m/z); 728 [M+NH4]+
Comparativo 22
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 7,67 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,11-7,38 (24H, m), 6,89 (2H, d), 4,84-4,94 (3H, m), 4,63 (2H, d), 4,54 (1H, d), 4,33 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,19 (2H, s), 3,723,82 (5H, m), 3,48-3,62 (2H, m), 2,34 (3H, s) FAB-MS (m/z); 760 [M]+
Comparativo 23
1H-RMN (CDCl3); 3,49-3,77 (6H, m), 4,05-4,22 (3H, m), 4,40-5,00 (8H, m), 6,85-7,74 (27H, m) FAB-MS (m/z); 751 [M+H]
1H-RMN (CDCl3); 7,83 (1H, d a), 7,65 (1H, dd), 7,15-7,40
Comparativo
(24H, m), 6,93 (1H, s), 6,89 (2H, dd), 4,84-4,94 (3H, m),
24
4,63 (2H, d), 4,53 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,19
(2H, s), 3,72-3,82 (5H, m), 3,48-3,62 (2H, m)
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 25
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,35 (3H, s), 3,59-3,61 (1H, m), 3,723,82 (5H, m), 3,93 (1H, d), 4,12-4,22 (2H, m), 4,43 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,73-4,79 (1H,a), 4,87 (1H, d), 4,88 (1H, d), 4,95 (1H, d), 5,03-5,07 (2H, m), 6,85-6,88 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,09-7,31 (22H, m), 7,42 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,66 (1H, d) EI-MS (m/z); 829 [M+Na]+
26
1H-RMN (CDCl3); 3,37 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, s), 4,00 (1H, d), 4,10-4,72 (8H, m), 4,84-5,23 (8H, m), 6,73-7,02 (4H, m), 7,07-7,39 (21H, m), 7,51 (1H, d), 7,63 (1H, d) ES-MS (m/z); 889 [M+Na]+
27
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,17-4,01 (13H, m), 4,10 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,36-5,00 (8H, m), 6,46 (1H, s), 6,85-7,40 (24H, m), 7,52 (1H, d), 7,63 (1H, m) FAB-MS (m/z); 808 [M+H]+
Comparativo 28
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,45-5,35 (17H, m), 6,70-7,85 (33H, m), ES-MS (m/z); 845 [M+Na]+
Comparativo 29
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,50-3,56 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,71 (1H, d), 3,75-3,84 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,31 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,88 (1H, d), 4,89 (1H, d), 4,96 (1H, d), 6,36 (1H, s), 6,84-6,87 (2H, m), 7,10-7,40 (25H, m), 7,55 (1H, d) FAB-MS (m/z); 731 [M+H]+
Comparativo 30
1H-RMN (CDCl3); 3,54-3,58 (1H, m), 3,67-3,77 (4H, m), 3,83-3,97 (2H, m), 4,05-4,17 (2H, m), 4,37-4,48 (3H, m), 4,52-4,62 (2H, m), 4,83-4,95 (3H, m), 6,90-6,96 (3H, m), 7,08-7,34 (22H), 7,60 (1H, d), 7,67-7,69 (2H, m) EI-MS (m/z); 785 [M+Na]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 3,44-3,65 (2H, m), 3,70-3,92 (4H, m),
Comparativo
4,13-4,27 (3H, m), 4,37 (1H, d), 4,50-4,67 (3H, m), 4,80
31
4,96 (3H, m), 6,75-7,05 (3H, m), 7,08-7,35 (22H), 7,56
(1H, d), 7,67 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 761 [M-H]
32
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,51-3,59 (1H, m), 3,63-3,78 (4H, m), 3,84-4,00 (2H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 4,26-4,40 (2H, m), 4,43-4,61 (4H, m), 4,82-4,95 (3H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,12-7,37 (20H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 7,66-7,72 (1H, m), 7,80-7,88 (1H, m) FAB-MS (m/z); 795 [M-H]
1H-RMN (CDCl3); 3,58-3,62 (1H, m), 3,71-3,82 (9H, m),
3,92 (1H, d), 4,15-4,19 (2H, m), 4,40 (1H, d), 4,52 (1H,
Comparativo
d), 4,61-4,65 (2H, m), 4,84-4,88 (2H, m), 4,94 (1H, d),
33
6,84-6,89 (3H, m), 6,95 (1H, s), 7,11-7,31 (21H, m),
7,42 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d),
EI-MS (m/z); 799 [M+Na]+
34
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,53-3,82 (9H, m), 3,97-4,20 (1H, m), 4,17-4,32 (2H, m), 4,41-4,66 (4H, m), 4,73 (1H, s a), 4,81-4,95 (3H, m), 6,83-6,94 (4H, m), 7,09-7,32 (20H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m) ES-MS (m/z); 811 [M]+
1H-RMN (CDCl3); 3,38 (3H, s), 3,5 6-3,62 (2H, m), 3,64
3,81 (7H, m), 3,92 (1H, d), 3,95-4,08 (2H, m), 4,14 (1H,
Comparativo
d), 4,19 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,62 (1H, d),
35
4,63 (1H, d), 4,84-4,88 (2H, m), 4,93 (1H, d), 6,84-6,88
(3H, m), 6,96 (1H, s), 7,09-7,31 (21H, m), 7,39 (1H, s),
7,57 (1H, d), 7,66 (1H, d),
EI-MS (m/z); 843 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 3,40-3,65 (3H, m), 3,70-3,98 (7H, m),
Comparativo
4,05-4,47 (6H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 4,80-4,95 (3H, m),
36
6,80-6,96 (3H, m), 7,06-7,40 (21H, m), 7,55 (1H, d),
7,66 (1H, d),
FAB-MS (m/z); 806 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 1,40 (9H, s), 3,32-3,38 (2H, m), 3,58
3,61 (1H, m), 3,71-3,83 (6H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 4,13
Comparativo
(1H, d), 4,18 (1H, d), 4,45-4,52 (2H, m), 4,56-4,63 (2H,
37
m), 4,84-4,89 (2H, m), 4,97 (1H, d), 5,36-5,44 (1H, d),
6,77 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98 (1H, s), 7,06-7,32 (21H,
m), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d),
EI-MS (m/z); 928 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 3,61 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,73-3,84
(5H, m), 4,00 (1H, d), 4,15-4,19 (2H, m), 4,41 (1H, d),
Comparativo
4,48-4,55 (3H, m), 4,59-4,66 (2H, m), 4,84-4,96 (4H, m),
38
6,74 (1H, d), 6,86-6,90 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,08-7,32
(21H, m), 7,41 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,66 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 836 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,28 (3H, t), 3,56-3,62 (1H, m), 3,67
3,84 (5H, m), 4,08 (1H, d), 4,19-4,27 (4H, m), 4,45-4,52
(4H, m), 4,56-4,65 (2H, m), 4,74 (1H, s a), 4,83-4,93 (3H,
39
m), 6,80 (1H, s), 6,88-6,95 (3H, m), 7,08-7,32 (20H, m),
7,40 (1H, s), 7,53-7,67 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, m)
ES-MS (m/z); 905 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 1,25 (3H, t), 3,58-3,87 (8H, m), 4,10
(2H, s), 4,12-4,19 (3H, m), 4,34-4,37 (2H, m), 4,49 (1H,
Comparativo
d), 4,55 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,84-4,96 (3H, m), 6,45
40
(1H, d), 6,90-6,96 (3H, m), 7,08-7,31 (22H, m), 7,60 (1H,
d), 7,68 (1H, d)
ES-MS (m/z); 848 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,57-3,61
(1H, m), 3,71-3,79 (6H, m), 3,94-4,04 (3H, m), 4,14 (1H,
Comparativo
d), 4,19 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,58-4,63 (2H,
41
m), 4,86 (1H, d), 4,87 (1H, d), 4,93 (1H, d), 6,83-6,87
(3H, m), 6,96 (1H, s), 7,08-7,31 (21H, m), 7,37 (1H, s),
7,57 (1H, d), 7,66 (1H, d),
FAB-MS (m/z); 820 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,70 (3H, s), 3,37-3,50 (2H, m), 3,59
3,63 (1H, m), 3,68-3,83 (7H, m), 3,92 (1H, d), 4,08-4,12
Comparativo
(1H, m), 4,17 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,52 (1H,
42
d), 4,59 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,85 (1H, d), 4,91 (2H, s),
6,76-6,83 (3H, m), 6,99 (1H, s), 7,08-7,33 (21H, m), 7,42
(1H, s), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d),
EI-MS (m/z); 848 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 1,73 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (6H, s),
2,36 (3H, s), 3,80 (1H, ddd), 4,09 (1H, dd); 4,21 (2H, s),
Comparativo
4,30 (1H, dd), 4,57-4,63 (1H, m), 5,17-5,22 (1H, m), 5,28
43
5,32 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,24-7,32 (3H, m),
7,36 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,73 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 612 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,74 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s),
2,04 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m), 4,07 (1H,
dd), 4,22 (2H, s a), 4,28 (1H, dd), 4,55 (1H, d), 5,13-5,33
44
(3H, m), 6,88 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,22-7,37 (3H, m),
7,64-7,78 (2H, m)
EI-MS (m/z); 653 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 1,60 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,12 (3H, s), 3,83-3,88 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,17 (1H,
Comparativo
dd), 4,33 (1H, dd), 4,52-4,56 (1H, m), 5,27-5,31 (3H, m),
45
6,87-6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,16-7,31
(2H, m), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, dd)
FAB-MS (m/z); 570 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,59 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,12 (3H, s), 3,80-3,87 (1H, m), 4,07 (1H, t), 4,31 (1H, dd),
4,47-4,53 (1H, m), 5,21-5,30 (3H, m), 6,66 (1H, d), 6,83
46
(1H, d), 6,96 (1H, s), 7,22-7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d), 7,71
(1H, d)
EI-MS (m/z); 611 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 1,60-1,69 (2H, m), 1,71 (3H, s), 1,78
1,92 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,036 (3H, s), 2,040 (3H, s),
Comparativo
3,78-3,83 (1H, m), 4,10-4,18 (3H, m), 4,26 (1H, dd), 4,75
47
4,85 (2H, m), 5,20 (1H, t), 5,30-5,40 (2H, m), 6,80 (1H, d),
6,95 (1H, s), 7,15 (1H, dd), 7,20-7,30 (3H, m), 7,65 (1H,
d), 7,71 (1H, d),
FAB-MS (m/z); 638 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,73 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s),
2,04 (3H, s), 3,77-3,85 (4H, m), 4,09-4,19 (3H, m), 4,24
(1H, dd), 4,77-4,86 (1H, m), 5,16-5,24 (1H, m), 5,28-5,38
48
(2H, m), 6,61 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,20-7,32 (3H, m), 7,65
(1H, d), 7,72 (1H, d)
EI-MS (m/z); 625 [M+Na]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 1,35 (3H, d), 1,36 (3H, d), 1,72 (3H, s),
2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,81-3,85 (1H, m),
Comparativo
4,11-4,14 (3H, m), 4,24 (1H, dd), 4,50-4,56 (1H, m), 4,92
49
(1H, s a), 5,21 (1H, t), 5,32-5,38 (2H, m), 6,81 (1H, d), 6,96
(1H, s), 7,15 (1H, dd), 7,21-7,30 (3H, m), 7,66 (1H, d), 7,72
(1H, dd),
EI-MS (m/z); 613 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,42 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,71 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,04 (6H, s), 3,81-3,86 (1H, m), 3,97-4,06
Comparativo
(3H, m), 4,10-4,22 (4H, m), 4,27 (1H, dd), 4,48-4,54 (1H,
50
m), 4,80-4,90 (1H,a), 5,21 (1H, t), 5,31 (1H, t), 5,35-5,45
(1H,a), 6,82 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,17-7,31 (4H, m), 7,66
(1H, d), 7,72 (1H, dd),
FAB-MS (m/z); 685 [M+H]+
1H-RMN (DMSO-d6), 3,62-3,84 (6H, m), 4,02 (1H, d), 4,19
Comparativo
(2H, s), 4,44-4,62 (5H, m), 4,83-4,88 (3H, m), 6,83 (2H,
51
m), 6,99 (1H, s), 7,06-7,33 (22H, m), 7,44 (1H, d), 7,60
(1H, m), 7,68 (1H, m)
ES-MS (m/z); 917 [M+Na]+
1H-RMN (DMSO-d6); 3,55 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,76-3,86
(6H, m), 4,22 (2H, s), 4,38 (1H, d), 4,52 (1H, d), 4,61 (1H,
Comparativo
d), 4,63 (1H, d), 4,84-4,93 (3H, m), 5,37 (1H, d), 6,90-6,93
52
(2H, m), 6,96 (1H, s), 7,12-7,30 (21H, m), 7,59 (2H, m),
7,68 (1H, d), 7,74 (1H, d)
ES-MS (m/z); 827 [M+Na]+
1H-RMN (DMSO-d6); 3,56-3,81 (7H, m), 4,24 (1H, d), 4,32
Comparativo
(2H, s), 4,45-4,59 (3H, m), 4,73-4,78 (3H, m), 5,37 (1H, d),
53
6,84 (2H, d), 7,01-7,40 (22H, m), 7,66 (2H, m), 7,77 (2H,
d), 12,9 (1H, s)
FAB-MS (m/z); 791 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 3,62 (1H, m), 3,69-3,83 (5H, m), 3,99
(1H, d), 4,18 (2H, s), 4,25-4,68 (7H, m), 4,85 (1H, d), 4,93
Comparativo
(2H, s), 6,72-6,78 (3H, m), 7,00 (1H, m), 7,03-7,09 (2H,
54
m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,23-7,36 (17H, m), 7,63 (1H, d),
7,70 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 819 [M-H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 3,54 (1H, m), 3,72-3,87 (5H, m), 3,91
(1H, d), 4,18 (2H, s), 4,29 (1H, m), 4,40-4,55 (6H, m), 4,63
Comparativo
4,70 (2H, m), 4,88-4,96 (3H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,00
55
(1H, s), 7,04-7,10 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,21-7,36 (19H,
m), 7,62 (1H, d), 7,70 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 819 [M-H]
1H-RMN (CDCl3); 2,81 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,54-3,83 (6H,
m), 3,91 (1H, d), 4,12-4,23 (2H, m), 4,41-4,66 (71-1, m),
Comparativo
4,84-4,97 (3H, m), 6,80-6,85 (2H, m), 6,91 (1H, d), 6,96
56
(1H, d), 7,08-7,33 (21H, m), 7,42 (1H, s a), 7,56 (1H, d),
7,64 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 849 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,48 (9H, s), 3,53 (1H, m), 3,70-3,85 (5H,
Comparativo
m), 4,15 (2H, s), 4,35 (2H, t), 4,55-4,63 (4H, m), 4,85-4,95
57
(3H, m), 6,90-6,95 (3H, m), 7,10-7,31 (23H, m), 7,60 (1H,
d), 7,69 (1H, d), 8,05 (1H, m)
ES-MS (m/z); 884 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 3,52 (1H, d), 3,71-3,90 (5H, m), 4,06 (1H,
Comparativo
m), 4,10 (2H, s), 4,32-4,61 (5H, m), 4,85-4,97 (3H, m),
58
6,92-6,96 (3H, m), 7,07-7,32 (23H, m), 7,60 (1H, d), 7,68
(1H, d)
ES-MS (m/z); 762 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 2,62 (3H, s), 3,52 (1H, d), 3,74-3,93 (5H,
Comparativo
m), 4,11 (2H, s), 4,33 (2H, m), 4,45-4,64 (4H, m), 4,85-4,96
59
(4H, m), 6,90 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,09-7,33 (23H, m),
7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 776 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 3,08-3,14 (2H, m), 3,51-3,66 (3H, m),
3,70-3,88 (5H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,32
Comparativo
(1H, d), 4,34 (1H, d), 4,45-4,60 (4H, m), 4,84-5,01 (4H, m),
60
6,65 (1H, d), 6,89-6,91 (2H, m), 6,97 (2H, m), 7,06-7,33
(21H, m), 7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d)
ES-MS (m/z); 806 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 3,56 (1H, m), 3,67-3,80 (6H, m), 3,83
3,92 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,03 (1H, d), 4,11 (1H, m), 4,16
Comparativo
(2H, s), 4,39-4,53 (5H, m), 4,81-4,95 (3H, m), 6,79-6,85
61
(3H, m), 6,99 (1H, s), 7,04-7,09 (2H, m), 7,11-7,17 (3H, m),
7,19-7,33 (17H, m), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 808 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 3,38-4,15 (12H, m), 4,19-4,31 (2H, m),
4,36-4,66 (4H, m), 4,80-4,94 (3H, m), 6,80-6,98 (3H, m),
62
7,03-7,10 (1H, m), 7,12-7,35 (21H, m), 7,52-7,60 (1H, m),
7,61-7,69 (1H, m)
EI-MS (m/z); 863 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 2,97 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,59 (1H, s a),
3,71-3,82 (6H, m), 3,89-3,97 (1H, m), 4,18 (2H, d), 4,43
Comparativo
(1H, d), 4,47-4,65 (3H, m), 4,84-4,97 (3H, m), 6,79-6,87
63
(2H, m), 6,98 (1H, s), 7,08-7,17 (2H, m), 7,18-7,34 (20H,
m), 7,39 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,67 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 807 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 2,69 (6H, s), 3,64-3,82 (5H, m), 3,93 (1H,
Comparativo
d), 4,16 (2H, d), 4,37 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,58-4,64 (2H,
64
m), 4,85-4,94 (4H, m), 6,76 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,10-7,28
(22H, m), 7,43 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,60 (1H, d)
ES-MS (m/z); 790 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m),
3,72-3,78 (4H, m), 3,83 (1H, d), 4,14-4,30 (3H, m), 4,39
Comparativo
(1H, d), 4,51-4,67 (4H, m), 4,83-4,94 (2H, m), 6,86-6,90
65
(1H, m), 6,98 (1H, s a), 7,06-7,37 (24H, m), 7,57-7,60 (1H,
m), 7,66-7,69 (1H, m)
EI-MS (m/z); 787 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, m), 3,50-3,64 (1H, m),
Comparativo
3,72-3,78 (4H, m), 3,88 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,22-4,34 (2H,
66
m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,50-4,65 (4H, m), 4,85 (1H, d), 4,89
(1H, d), 6,90 (2H, d), 6,94 (1H, s), 7,10-7,42 (23H, m), 7,56
(1H, d), 7,65 (1H, d)
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 67
1H-RMN (CDCl3); 3,60-3,68 (1H, m), 3,73-3,85 (3H, m), 3,92-4,23 (3H, m), 4,42-4,78 (8H, m), 4,83-4,95 (2H, m), 6,85-6,98 (3H, m), 7,05-7,39 (23H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 7,62-7,69 (1H, m)
Comparativo 68
1H-RMN (CDCl3); 3,40-3,63 (4H, m), 3,68-3,90 (4H, m), 4,10-4,40 (4H, m), 4,45-4,75 (5H, m), 4,80-4,95 (3H, m), 5,22 (2H, s), 6,84-6,95 (3H, m), 7,05-7,40 (23H, m), 7,54 (1H, d), 7,65 (1H, d)
Comparativo 69
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,47-3,78 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,13-4,29 (4H, m), 4,33 (1H, d), 4,49-4,75 (4H, m), 4,84-4,94 (3H, m), 6,86-6,95 (3H, m), 7,06-7,37 (23H, m), 7,58 (1H, d), 7,66 (1H, d) FAB-MS (m/z); 775 [M-H]
Comparativo 70
1H-RMN (CDCl3); 3,48-3,62 (2H, d), 3,72-3,82 (5H, d), 4,19 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,63 (2H, d), 4,84-4,94 (3H, m), 6,89 (2H, dd), 6,93 (1H, s), 7,15-7,40 (24H, m), 7,65 (1H, dd), 7,83 (1H, d a)
Comparativo 71
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,50 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,74-3,81 (5H, m), 4,16 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,52-4,65 (3H, m), 4,85-4,94 (3H, m), 6,87-6,89 (2H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,15-7,36 (22H, m), 7,45 (1H, dt), 8,50 (1H, m) FAB-MS (m/z); 692 [M+H]+
Comparativo 72
1H-RMN (CDCl3); 3,36-3,62 (5H, m), 4,21 (1H, d), 4,30 (2H, s), 4,52 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,83-4,97 (3H, m), 6,84-6,90 (2H, m), 7,12-7,78 (26H, m) FAB-MS (m/z); 765 [M+H]+
Comparativo 73
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,50-3,60 (2H, m), 3,72-3,81 (5H, m), 4,22 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,62-4,66 (2H, m), 4,724,94 (5H, m), 6,82-6,87 (2H, m), 7,11-7,13 (3H, m), 7,197,40 (18H, m), 7,53 (1H, s), 7,65-7,68 (2H, m), 7,77-7,80 (2H, m), EI-MS (m/z); 782 [M+Na]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 1,73 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s),
2,05 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,84
Comparativo
(1H, m), 4,14 (1H, dd), 4,26 (1H, dd), 4,92 (1H, m); 5,23
74
(1H, m), 5,33 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,79 (1H, d), 7,08-7,35
(6H, m)
ES-MS (m/z); 567 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 2,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,43 (2H, m),
Comparativo
3,58 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,48
75
(1H, d), 6,25 (1H, s), 6,83 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,15 (1H, s),
7,20 (2H, s)
ES-MS (m/z); 608 [M]+
1H-RMN (CDCl3); 3,26 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,53 (2H, m),
Comparativo
3,67 (1H, dd), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,70
76
(1H, d), 6,48 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,01 (1H, m), 7,03-7,22
(3H, m), 7,29 (1H, d), 7,32 (1H, d)
ES-MS (m/z); 622 [M]+
1H-RMN (CDCl3); 1,71 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s),
Comparativo
2,11 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,14 (1H, m) 4,25 (2H, s), 4,27
77
(1H, dd), 4,39 (1H, d), 5,10 (1H, t), 5,22 (1H, t), 5,31 (1H, t),
7,28-7,38 (6H, m), 7,45 (1H, m), 7,67 (1H, m)
ES-MS (m/z); 540 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,76 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s),
Comparativo
2,09 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,30 (1H, dd), 4,60
78
(1H, d), 4,80 (2H, s), 5,16-5,34 (4H, m), 7,03 (1H, d), 7,40
7,59 (4H, m), 7,70 (1H, dd), 8,32 (1H, d)
ES-MS (m/z); 598 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,75 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s),
Comparativo
2,08 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,27
79
(1H, dd), 4,37 (1H, d), 5,11 (1H, t), 5,22 (1H, t), 5,31 (1H, t),
7,21-7,32 (4H, m), 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, s)
ES-MS (m/z); 501 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 3,49-3,54 (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m),
3,74-3,82 (5H, m), 4,25 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,44 (2H, s),
Comparativo
4,55 (1H, d), 4,63 (2H, d), 4,86 (1H, d), 4,88 (1H, d), 4,93
80
(1H, d), 6,88-6,90 (2H, m), 7,10-7,48 (24H, m), 7,71 (1H,
d), 7,97 (1H, d),
FAB-MS (m/z); 748 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,68 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,06 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,11-4,16 (2H, m),
Comparativo
4,17 (1H, d), 4,28 (1H, dd), 4,35 (1H, d), 5,10 (1H, t),
81
5,18-5,33 (2H, m), 6,24 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,13-7,20
(3H, m), 7,21-7,31 (3H, m), 7,54 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 552 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,74 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (6H, s),
2,35 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,10 (1H, dd),
Comparativo
4,13 (2H, s), 4,30 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 5,21 (1H, m),
82
5,23-5,34 (2H, m), 6,26 (1H, s a), 6,99 (1H, d), 7,05-7,20
(3H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,55 (1H, m)
FAB-MS (m/z); 610 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,64 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,12 (3H, s),
Comparativo
2,60 (3H, s), 3,96 (1H, m), 3,98 (2H, s), 4,17 (1H, m), 4,32
83
(1H, dd), 4,56 (1H, m), 5,24-5,34 (3H, m), 6,31 (1H, s),
6,88 (1H, m), 7,00-7,48 (7H, m)
FAB-MS (m/z); 553 [M-H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,74 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s),
Comparativo
2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,09 (3H, m), 4,30
84
(1H, dd), 4,60 (1H, m), 5,20-5,32 (3H, m), 6,29 (1H, s),
6,96-7,03 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,37 (1H, s)
ES-MS (m/z); 642 [M+NH4]+
1H-RMN (CDCl3); 1,73 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s),
2,07 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,80
Comparativo
(1H, m), 4,07 (1H, m), 4,30 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 5,19
85
(1H, m), 5,30 (2H, m), 6,32 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,01 (1H,
s), 7,03 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,35 (1H, s)
ES-MS (m/z); 642 [M+NH4]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CDCl3); 1,79 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,09 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,07
Comparativo
(2H, s), 4,11 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,28 (1H,
86
m), 6,30 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,02 (3H, m), 7,26 (1H, m),
7,35 (1H, s)
ES-MS (m/z); 628 [M+NH4]+
1H-RMN (CDCl3); 1,74 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s),
2,05 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,38
Comparativo
(3H, s), 3,81 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,09 (1H, m), 4,30 (1H,
87
dd), 4,59 (1H, d), 5,20 (1H, m), 5,30 (2H, m), 6,29 (1H, s),
6,79 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, d)
ES-MS (m/z); 656 [M+NH4]
1H-RMN (CDCl3); 1,74 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (6H, s),
2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,12
Comparativo
(3H, m), 4,30 (1H, dd), 4,59 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,21 (1H,
88
m), 5,30 (2H, m), 6,36 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,02 (1H, d),
7,12 (1H, d), 7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s)
ES-MS (m/z); 642 [M+NH4]+
1H-RMN (CDCl3); 1,65 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,86
Comparativo
(1H, m), 3,94 (2H, s), 4,16 (1H, m), 4,31 (1H, dd), 4,52 (1H,
89
m), 5,28 (3H, m), 6,20 (1H, s), 6,85 (2H, m), 6,98 (1H, s),
7,13 (1H, s), 7,19 (1H, s)
ES-MS (m/z); 642 [M+NH4]+
1H-RMN (CDCl3); 1,12 (1H, d), 1,73 (2H, s), 1,98-2,12 (10H,
m), 2,33-2,35 (3H, dd), 3,79-3,81 (1H, m), 4,06-4,09 (1H, d),
Comparativo
4,18 (2H, s), 4,28-4,33 (1H, dd), 4,58-4,60 (1H, m), 5,28
90
5,30 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,00-7,02 (1H, d), 7,12-7,13 (1H,
d), 7,23-7,31 (3H, m)
ES-MS (m/z); 636 [M+NH4]+
1H-RMN (CDCl3); 1,67 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,06 (3H, s),
Comparativo
2,12 (3H, s), 3,83-3,89 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,17 (1H, dd),
91
4,32 (1H, dd), 4,50-4,59 (1H, m), 5,25-5,35 (3H, m), 6,70
7,03 (4H, m), 7,10-7,25 (2H, m)
FAB-MS (m/z); 521 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 92
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 3,50-3,92 (7H, m), 4,33 (1H, dd), 4,49 (1H, d), 4,53-4,70 (3H, m), 4,85-5,00 (3H, m), 6,92 (2H, d), 7,06-7,93 (27H, m) EI-MS ( ES) :756 [M+Na]+
1H-RMN (CDCl3); 1,79 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s),
Comparativo
2,08 (3H, s), 3,76-3,85 (6H, m), 4,16 (1H, dd), 4,26 (1H, dd),
93
4,61 (1H, d), 5,07-5,31 (3H, m), 6,77-6,90 (4H, m), 7,07
(2H, d)
EI-MS; 534
1H-RMN (CDCl3); 1,19 (3H, t), 2,59 (2H,c), 3,40-3,98 (9H,
Comparativo
m), 4,22 (1H, d), 4,33 (1H, d), 4,45-4,62 (4H, m), 4,80-4,96
94
(3H, m), 5,95 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,85-7,33 (26H, m),
8,17 (1H, s)
FAB-MS (m/z); 708 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,20 (3H, t), 2,59 (2H,c), 3,40 (3H, s),
Comparativo
3,49-3,56 (1H, m), 3,65-3,78 (5H, m), 3,91 (2H, s), 4,03 (1H,
95
d), 4,31 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,47-4,64 (3H, m), 4,82-4,97
(3H, m), 5,94 (1H, d), 6,20 (1H, d), 6,98-7,34 (26H, m)
FAB-MS (m/z); 722 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,18 (3H, t), 2,58 (2H,c), 3,38-3,45 (1H,
Comparativo
m), 3,60-3,78 (5H, m), 4,11 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,40-4,63
96
(4H, m), 4,80-4,95 (3H, m), 5,08 (1H, d), 5,15 (1H, d), 6,17
(1H, dd), 6,31 (1H, dd), 6,64 (1H, dd), 6,97-7,33 (24H, m)
FAB-MS (m/z); 708 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,21 (3H, t), 1,71 (3H, s), 2,01 (3H, s),
Comparativo
2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,63 (2H, dd), 3,88 (1H, dddd),
97
4,15 (1H, dd), 4,28 (1H, dd), 4,87 (1H, d), 5,23 (1H, t), 5,33
(1H, t), 5,55 (1H, dd), 5,71 (2H, s), 7,18-7,29 (4H, m)
FAB-MS (m/z); 519 [M+H]+
1H-RMN (CDCl3); 1,10 (3H, t), 2,50 (2H,c), 3,63-3,68 (1H,
Comparativo
m), 3,72-3,82 (3H, m), 3,90 (1H, t), 4,10-4,23 (4H, m), 4,49
98
(1H, d), 4,59-4,66 (3H, m), 4,78 (1H, d), 4,86-4,97 (3H, m),
6,78 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,09-7,33 (20H, m)
EI-MS (m/z); 789 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 99
imagen1 1H-RMN (CDCl3); 1,15 (3H, t), 2,54 (2H,c), 3,63-3,68 (1H, m), 3,74-3,81 (3H, m), 3,87 (1H, t), 3,93-4,00 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,43 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,87 (1H, d), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,08-7,34 (20H, m), 8,36 (1H, s), 8,48 (1H, s),
Comparativo 100
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,44 (3H,S), 3,35-3,49 (4H, m), 3,593,71 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,18 (1H, d), 4,21 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,22-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, s a), 7,46 (1H, s a), 7,58 (1H, d) FAB-MS (m/z); 399 [M-H]
Comparativo 101
1H-RMN (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, m), 3,59-3,71 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,23 (2H, s), 6,99-7,05 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,70 (1H, m) FAB-MS (m/z); 403 [M-H]
Comparativo 102
1H-RMN (CD3OD); 7,69 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,20-7,36 (4H, m), 7,05 (1H, s), 4,24 (2H, s), 4,13 (1H, d); 3,86 (1H, dd), 3,70 (1H, dd); 3,33-3,50 (4H, m) FAB-MS (m/z); 420 [M]+
Comparativo 103
1H-RMN (CD3OD); 7,71 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,15-7,35 (6H, m), 4,22 (2H, s), 4,10 (1H, d), 3,88 (1H, dd), 3,68 (1H, m), 3,32-3,49 (4H, m), 2,37 (3H, s) FAB-MS (m/z); 400 [M]+
Comparativo 104
1H-RMN (CD3OD); 2,34 (3H, s), 3,32-3,46 (4H, m), 3,663,70 (1H, m), 3,87 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 4,22 (2H, s), 7,01-7,06 (1H, m), 7,16-7,19 (1H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 7,70 (1H, dd), FAB-MS (m/z); 417 [M-H]
Comparativo 105
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,36 (3H, s), 3,33-3,49 (4H, m), 3,663,70 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,10 (1H, d), 4,22 (2H, s), 7,17-7,19 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 7,27-7,31 (2H, m), 7,34 (1H, s a), 7,65 (1H, d), 7,69 (1H, d) FAB-MS (m/z); 433 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 106
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 1,36 (9H, s), 3,35-3,49 (4H, m), 3,673,71 (1H, m), 3,86-3,71 (1H, s), 4,12 (1H, d), 4,21 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,15-7,31 (3H, m), 7,33 (1H, dd), 7,39 (1H, s a), 7,62 (1H, d), 7,67 (1H, d) FAB-MS (m/z); 442 [M]+
Comparativo 107
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,35-3,47 (4H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,86-3,89 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,21 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,23-7,31 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,56 (1H, d) FAB-MS (m/z); 415 [M-H]+
Comparativo 108
1H-RMN (CD3OD); 2,94 (6H, s), 3,35-3,49 (4H, m), 3,673,71 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,19 (2H, s), 6,92 (1H, dd), 6,95 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,17-7,31 (3H, m), 7,39 (1H, s a), 7,54 (1H, d) FAB-MS (m/z); 430 [M+H]+
Comparativo 109
1H-RMN (CD3OD); 1,13 (6H, t), 3,36 (4H,c), 3,39-3,41 (4H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,18 (2H, s), 6,84 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,22-7,30 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,51 (1H, d) FAB-MS (m/z); 458 [M+H]+
Comparativo 110
1H-RMN (CD3OD); 7,84 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,14-7,34 (6H, m), 4,24 (2H, s), 4,10 (1H, d); 3,87 (1H, dd), 3,69 (1H, dd), 3,30-3,50 (4H, m) FAB-MS (m/z); 386 [M]+
Comparativo 111
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, m), 3,67-3,71 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,13 (1H, d), 6,44 (1H, s), 7,13-7,18 (2H, m), 7,26-7,36 (4H, m), 7,41 (1H, s a), 7,457,47 (1H, m) FAB-MS (m/z); 369 [M-H]
Comparativo 112
1H-RMN (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 4,14 (1H, d), 4,49 (2H, s), 7,32-7,43 (4H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,91-7,93 (2H, m), FAB-MS (m/z); 388 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 113
1H-RMN (CD3OD); 2,42 (3H, s), 3,34-3,94 (6H, m), 4,09 (2H, s), 4,16 (1H, d), 6,57-6,62 (2H, m), 7,20-7,36 (4H, m) ES-MS (m/z); 373 [M+Na]+
Comparativo 114
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 1,27 (3H, t), 2,79 (2H, dd), 3,39-3,52 (4H, m), 3,74-3,94 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,17 (1H, d), 6,62 (2H, dd), 7,20-7,37 (4H, m) ES-MS (m/z); 382 [M+NH4]+
Comparativo 115
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,21 (3H, s), 3,35-3,52 (4H, m), 3,73-3,94 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,15 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,14-7,33 (4H, m) ES-MS (m/z); 368 [M+NH4]+
Comparativo 116
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, m), 3,44-3,58 (2H, m), 3,67-3,73 (2H, m), 3,86 (1H, m), 4,14 (2H, s), 4,57 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,08 (1H, dd), 7,24 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, d) EI-MS (m/z); 402 [M]+
Comparativo 117
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,36-3,39 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,81-3,86 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,69 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,20-7,28 (3H, m), 7,39 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, d), FAB-MS (m/z); 416 [ (M+H)+]
Comparativo 118
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,56 (7H, m), 3,64-3,68 (1H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 3,82 (1H, d), 4,17 (2H, t), 4,19 (2H, s), 4,70 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,19-7,28 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d), FAB-MS (m/z); 483 [M+Na]+
Comparativo 119
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 1,96 (3H, s), 3,39-3,41 (2H, m), 3,46-3,52 (3H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,86 (1H, d), 4,01-4,14 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,72 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,187,29 (3H, m), 7,42 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, dd), FAB-MS (m/z); 488 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 120
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,43 (3H, s), 2,88-2,99 (2H, m), 3,37-3,39 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,64-3,68 (1H, m), 3,85 (1H, dd), 4,09-4,15 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,67 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,19-7,29 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d), EI-MS (m/z); 460 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,59-3,42 (2H, m), 3,47-3,57 (2H, m), 3,66
Comparativo
(1H, m), 3,78 (3H, s), 3,85 (1H, d), 4,18 (2H, s), 4,72-4,74 (3H,
121
m), 6,87 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,18-7,30 (3H, m), 7,44 (1H, d),
7,65 (1H, d), 7,72 (1H, m)
FAB-MS (m/z); 475 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, m), 3,50-3,54 (2H, m), 3,67
Comparativo
(1H, m), 3,86 (1H, d), 4,18 (2H, s), 4,56-4,70 (2H, m), 4,78
122
(1H, m), 6,87 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,17-7,30 (3H, m), 7,44
(1H, d), 7,64 (1H, d), 7,72 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 459 [M-H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 3,68
Comparativo
(1H, m), 3,86 (1H, d), 4,19 (2H, s), 4,48-4,63 (2H, m), 4,69
123
(1H, d,J=9,3Hz), 6,89 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,13-7,30 (3H, m),
7,45 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 458 [M-H]+
1H-RMN (CD3OD); 2,97 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,36-3,43 (2H,
Comparativo
m), 3,46-3,54 (2H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,84 (1H, d), 4,18
124
(2H, s), 4,73-4,87 (3H, m), 6,91 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,15-7,29
(3H, m), 7,44 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, dd)
FAB-MS (m/z); 488 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,67
Comparativo
(1H, m), 3,82-3,94 (3H, m), 4,03-4,12 (2H, m), 4,17 (2H, s),
125
4,76 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m),
7,42 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 447 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,50 (3H, m), 3,62-3,74 (2H, m), 3,87
Comparativo
3,90 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,33 (1H, d), 6,82 (1H; d), 7,02 (1H,
126
s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,19-7,28 (3H, m), 2,78 (3H, s), 7,64
(1H, d), 7,70 (1H, d)
FAB-MS (m/z); 402 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 127
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,78 (3H, s), 3,36-3,51 (3H, m), 3,68-3,76 (2H, m), 3,85-3,88 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,26 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7,17-7,27 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7,69 (1H, d) FAB-MS (m/z); 416 [M+H]+
Comparativo 128
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,15-3,20 (2H, m), 3,36-3,40 (1H, m), 3,453,47 (2H, m), 3,69-3,83 (6H, m), 3,87 (1H, dd), 4,10 (2H, s), 4,26 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,19-7,25 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,70 (1H, d) FAB-MS (m/z); 446 [M+H]+
Comparativo 129
1H-RMN (CD3OD); 2,76 (6H, s), 3,58-3,40 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,85 (1H, m), 4,21 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,20-7,29 (4H, m), 7,47 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d) FAB-MS (m/z); 430 [M+H]+
Comparativo 130
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,89-2,94 (2H, m), 3,02-3,07 (2H, m), 3,363,37 (1H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 3,78-3,87 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,85 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,20-7,29 (3H, m), 7,44 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,72 (1H, d) FAB-MS (m/z); 472 [M+H]+
Comparativo 131
1H-RMN (CD3OD); 3,34-3,52 (4H, m), 3,66-3,72 (1H, m), 3,87 (1H, d), 4,22 (2H, s), 4,46-4,56 (1H, m), 6,98-7,08 (2H, m), 7,18-7,32 (3H, m), 7,49 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,72 (1H, d) EI-MS (m/z); 405 [M+H]+
Comparativo 132
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,41-3,44 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,663,70 (1H, m), 3,86 (1H, d), 4,24 (2H, s), 4,71-4,74 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,21-7,29 (3H, m), 7,34 (1H, d), 7,55 (1H,S), 7,66 (1H, d), 7,73 (1H, d) FAB-MS (m/z); 419 [M-H]+
Comparativo 133
1H-RMN (CD3OD); 3,33-3,46 (4H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,02 (1H, d), 4,18 (2H, dd), 6,80 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,11-7,27 (4H, m), 7,62 (1H, m), 7,69 (1H, m) FAB-MS (m/z); 401 [M-H]
Comparativo 134
1H-RMN (CD3OD); 3,34-3,45 (4H, m), 3,65-3,69 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (1H, d), 4,20 (2H, d), 6,96 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,18-7,31 (4H, m), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d) FAB-MS (m/z); 415 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 135
1H-RMN (CD3OD); 3,33-3,53 (4H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 3,803,94 (3H, m), 4,02-4,13 (3H, m), 4,27 (2H, dd), 6,96 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,18-7,38 (4H, m), 7,63 (1H, d), 7,70 (1H, d) FAB-MS (m/z); 446 [M+H]+
Comparativo 136
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,21 (6H, s), 2,70 (2H, t), 3,23-3,40 (4H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 3,76 (1H, d), 3,94-4,22 (5H, m), 6,87 (2H, d), 7,05-7,27 (4H, m), 7,47-753 (1H, m), 7,56-7,63 (1H, m) FAB-MS (m/z); 474 [M+H]+
Comparativo 137
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,26-3,52 (4H, m), 3,69 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,36 (2H, dd), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,34 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,73 (1H, d) FAB-MS (m/z); 420 [M+H]+
Comparativo 138
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,49 (3H, m), 3,68 (1H, dd), 3,87 (1H, m), 4,11 (1H, d); 4,23 (2H, d), 7,05-7,08 (2H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,43 (1H, d); 7,66 (1H, d); 7,72 (1H, d) FAB-MS (m/z); 404 [M+]
Comparativo 139
1H-RMN (CD3OD); 3,33-3,53 (3H, m), 3,70 (1H, dd), 3,88 (1H, dd), 4,13 (1H, d), 4,25 (2H, s), 6,94-6,99 (1H, m), 7,05-7,11 (2H, m), 7,20-7,32 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,73 (1H, d) ES-MS (m/z); 427 [M+Na]+
Comparativo 140
1H-RMN (CD3OD); 3,36-3,54 (4H, m), 3,64-3,76 (1H, m), 3,89 (1H, d), 4,12-4,22 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,16-7,52 (10H, m), 7,58 (1H, d), 7,78 (1H, d) FAB-MS (m/z); 461 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
141
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,24-3,30 (2H, m), 3,36 (1H, t), 3,43 (1H, t), 3,51-3,57 (1H, m), 3,73 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,00 (1H, d), 4,05 (1H, d), 4,51 (1H, d), 6,53 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,08 (1H, ddd), 7,14 (1H, ddd), 7,19 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,58 (1H, dd) ES-MS (m/z); 469 [M+Na]+
142
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,24-3,39 (3H, m), 3,45 (1H, t), 3,58 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 3,97 (1H, d), 4,03 (1H, d), 4,35 (1H, d), 6,28 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,06-7,17 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,59 (1H, dd) FAB-MS (m/z); 419 [M+H]+
143
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,35-3,56 (4H, m), 3,69 (1H, dd), 3,85 (1H, d), 4,09-4,21 (2H, m), 4,55 (1H, d), 6,57 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,18-7,30 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, d,J=7,8Hz) EI-MS (m/z); 420 [M]+
144
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,37-3,53 (4H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 3,823,89 (1H, m), 4,26 (2H, dd), 4,56 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18-7,29 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,72 (1H, d) EI-MS (m/z); 458 [M+Na]+
145
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,35-3,39 (2H, m), 3,44-3,48 (2H, m), 3,623,69 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,84-3,86 (1H, m), 4,29 (2H, dd), 4,61-4,68 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,18-7,29 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,72 (1H, d) FAB-MS (m/z); 449 [M-H]
146
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,37-3,51 (4h, m), 3,62-3,69 (1 h, m), 3,813,90 (3h, m), 4,10 (2h, dd), 4,30 (2h, dd), 4,72 (1 h, d), 7,00 (1 h, s), 7,07 (1 h, s), 7,19-7,29 (2h, m), 7,5 (1H, s), 7,64 (1 h, d), 7,72 (1H, d) EI-MS (m/z); 503 [M+Na]+
Comparativo 147
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,30-3,50 (4h, m), 3,69 (1H, dd), 3,87 (1 h, dd), 4,10 (1 h, d), 4,24 (2h, s), 7,14-7,34 (6h, m), 7,39 (1 h, s), 7,74 (1 h, m), 7,84 (1 h, m) FAB-MS (m/z); 386 [M]+
Comparativo 148
1H-RMN (CD3OD); 2,61-2,97 (5h, m), 3,54-3,79 (6h, m), 4,07 (1 h, d), 4,17-4,95 (4h, m), 7,03-7,24 (7h, m), 7,51 (1H, s) EI-MS (m/z); 370 [M]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 149
1H-RMN (CD3OD); 2,61-2,97 (5h, m), 3,54-3,79 (6h, m), 4,07 (1 h, d), 3,33-3,52 (4h, m), 3,65 (1 h, dd), 3,87 (1H, dd), 4,164,22 (2h, m), 4,37 (1H, d), 7,00-7,33 (5h, m), 7,60-7,76 (2h, m) FAB-MS (m/z); 392 [M]+
Comparativo 150
1H-RMN (CD3OD); 1,19 (3h, t), 2,59 (2h,c), 3,39-3,50 (2h, m), 3,56 (1 h, t), 3,66 (1 h, dd), 3,88 (1 h, dd), 4,01 (1H, t), 4,28 (2h, s), 4,75 (1 h, d), 7,12 (2h, d), 7,18 (2h, d), FAB-MS (m/z); 429 [M+h]+
Comparativo 151
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 1,20 (3h, t), 2,60 (2h,c), 3,45-3,56 (3h, m), 3,64 (1 h, t), 3,70-3,75 (1 h, m), 3,89 (1 h, dd), 4,17 (2h, s), 4,37 (1H, d), 7,13 (2h, d), 7,19 (2h, d), 8,40 (1H, s), 8,56 (1H, s), EI-MS (m/z); 361 [M+h]+
Comparativo 152
1H-RMN (CD3OD); 3,39-3,51 (4h, m), 3,70 (1 h, dd), 3,88 (1 h, dd), 4,09 (2h, s), 4,19 (1 h, d), 6,43 (1 h, s), 7,20-7,35 (7h, m), 7,54 (1 h, d), EI-MS (m/z); 393 [M+Na]+
Comparativo 153
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,40-3,59 (4H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 3,90 (1H, dd), 4,24 (1H, d) 7,36-7,42 (2H, m), 7,44-7,57 (4H, m), 7,67 (1H, s a), 7,89-7,96 (2H, m) FAB-MS (m/z); 372 [M+H]+
Comparativo 154
1H-RMN (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, m), 3,67 (1H, m), 3,87 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,24 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,06-7,33 (5H, m), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,72 (1H, d) FAB-MS (m/z); 385 [M-H]+
Comparativo 155
imagen1 1H-RMN (CD3OD) :3,23-3,49 (4H, m), 3,69 (1H, dd), 3,87 (1H, m), 4,10 (1H, d), 4,14 (2H, s), 7,15 (1H, m), 7,18-7,31 (4H, m), 7,36 (1H, s), 7,73 (1H, dt), 8,42 (1H, m), FAB-MS (m/z); 332 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CD3OD); 1,61-1,65 (2H, m), 1,79-1,90 (6H, m),
3,34-3,40 (2H, m), 3,44-3,48 (1H, m), 3,61-3,66 (2H, m),
Comparativo
3,83 (1H, dd), 4,17 (2H, s), 4,60 (1H, d), 4,80-4,85 (1H, m),
156
6,93 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,17-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d),
7,65 (1H, d), 7,70-7,72 (1H, m),
EI-MS (m/z); 471 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 1,33 (6H, t), 3,36-3,39 (2H, m), 3,46
Comparativo
3,50 (1H, m), 3,57-3,67 (2H, m), 3,84 (1H, dd), 4,17 (2H, s),
157
4,54-4,61 (1H, m), 4,67 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,05 (1H, d),
7,17-7,29 (3H, m), 7,38 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, dd),
EI-MS (m/z); 445 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, m), 3,45-3,54 (2H, m),
3,64-3,74 (3H, m), 3,87 (1H, dd), 3,93-3,98 (1H, m), 4,03
Comparativo
4,12 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,72 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,04
158
(1H, s), 7,19-7,22 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 7,28 (1H, dd),
7,40 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,71 (1H, d),
EI-MS (m/z); 477 [M+H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,33-3,42 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m),
3,61-3,68 (1H, m), 3,80-3,86 (4H, m), 4,12-4,24 (2H, m),
159
4,63 (1H, d), 6,79 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,18-7,30 (2H, m),
7,41 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,72 (1H, dd)
EI-MS (m/z); 457 [M+Na]+
1H-RMN (CD3OD); 3,32-3,48 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,67
Comparativo
(1H, m), 3,86 (1H, m), 4,09 (1H, d,J=9,3Hz), 4,17 (2H, s),
160
6,22 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,24
7,32 (4H, m), 7,43 (1H, d),
EI-MS (m/z); 382 [M-H]+
1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,55 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,69
Comparativo
(1H, m), 3,86 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,54 (1H, d, J=9,2Hz),
161
6,17 (1H, s), 6,75 (1H, d), 6,92-7,00 (2H, m), 7,06 (1H, m),
7,20-7,27 (2H, m), 7,42 (1H, d)
EI-MS (m/z); 400 [M+H]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 162
1H-RMN (CD3OD); 3,44 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,77 (1H, dd), 3,88 (1H, m), 4,17 (1H, d), 4,28 (2H, s), 7,31-7,38 (5H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,61 (1H, m) ES-MS (m/z); 372 [M+H]+
Comparativo 163
1H-RMN (CD3OD); 3,46 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 3,89 (1H, d), 4,20 (2H, s), 4,53 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,33 (3H, m), 7,49 (1H, m), 7,61 (1H, m) ES-MS (m/z); 388 [M+H]+
Comparativo 164
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,44 (2H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,58 (1H, d), 6,39 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,06-7,18 (3H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,44 (1H, m) FAB-MS (m/z); 385 [M-H]
Comparativo 165
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,56 (3H, m), 3,81 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 4,01 (2H, s), 4,51 (1H, d), 6,26 (1H, d), 6,83 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,25 (1H, s) ES-MS (m/z); 413 [M-H]
Comparativo 166
1H-RMN (CD3OD); 2,39 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,60 (4H, m), 3,82 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,00 (1H, s), 4,51 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 7,01 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,24 (1H, s) ES-MS (m/z); 414 [M]+
Comparativo 167
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,40 (3H, s), 3,37-3,58 (4H, m), 3,82 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,50 (1H, d), 6,29 (1H, s), 6,83 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,32 (2H, m) ES-MS (m/z); 399 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
1H-RMN (CD3OD); 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s),
Comparativo
3,45 (1H, m), 3,57 (3H, m), 3,81 (2H, m), 4,01 (2H, s),
168
4,51 (1H, d), 6,28 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, d), 7,12
(1H, d), 7,26 (1H, s)
ES-MS (m/z); 427 [M-H]
1H-RMN (CD3OD); 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,45 (1H,
Comparativo
m), 3,58 (3H, m), 3,83 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,01 (2H, s),
169
4,49 (1H, d), 6,35 (1H, s), 6,84 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,11
(2H, m), 7,21 (1H, s)
ES-MS (m/z); 413 [M-H]
1H-RMN (CD3OD); 2,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,43 (2H,
Comparativo
m), 3,58 (2H, m), 3,83 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,99 (2H, s),
170
4,48 (1H, d), 6,25 (1H, s), 6,83 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,15
(1H, s), 7,20 (2H, s)
ES-MS (m/z); 413 [M-H]
1H-RMN (CD3OD); 3,26 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,53 (2H,
Comparativo
m), 3,67 (1H, dd,), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (1H, m),
171
470 (1H, d), 6,48 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,01 (1H, m), 7,03
7,22 (3H, m), 7,29 (1H, d), 7,32 (1H, d)
ES-MS (m/z); 421 [M+Na]+
1H-RMN (CD3OD); 2,31 (3H, s), 3,20 (2H, s), 3,23-3,43
(4H, m), 3,60 (1H, d), 3,68 (2H, s), 3,76 (1H, d), 4,36 (1H,
Comparativo
t), 4,47 (1H, d), 4,85 (2H, s a), 4,92 (1H, s a), 6,42 (1H, s),
172
6,73 (1H, d), 6,84-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,16 (1H, s),
7,19 (1H, d), 8,74 (1H, s a)
ES-MS (m/z); 398 [M]+
1H-RMN (CD3OD); 2,23 (6H, s), 3,18 (2H, s), 3,40-3,51
(4H, m), 3,68 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,86 (1H, d), 4,07 (1H,
Comparativo
t), 4,50 (1H, d), 4,57 (2H, s), 4,68 (1H, d), 4,91 (1H, d),
173
6,39 (1H, s), 6,75-6,98 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, s),
7,19 (1H, d), 8,42 (1H, s)
ES-MS (m/z); 412 [M]+
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 174
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,25-3,87 (3H, m), 3,67-3,72 (1H, dd), 3,84-3,87 (1H, dd), 4,11 (2H, s), 4,55-4,57 (1H, d), 6,74-6,77 (1H, d), 6,96 (1H, s); 7,04-7,06 (1H, dd), 7,11-7,12 (1H, d), 7,28-7,29 (1H, d), 7,34-7,35 (1H, d) ES-MS (m/z); 431 [M+Na]+
Comparativo 175
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,27-3,48 (4H, m), 3,61 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 3,96 (2H, s), 4,46 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,68-6,71 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 7,06 (1H, dd), 7,16 (1H, d) ES-MS (m/z); 351 [M-H]
Comparativo 176
1H-RMN (CD3OD); 3,36-3,56 (5H, m), 3,77 (1H, dd), 4,16 (1H, d), 4,20 (2H, s), 7,19-7,37 (4H, m), 8,42 (1H, d), 8,49 (2H, d) EI-MS (m/z); 332 [M]+
Comparativo 177
1H-RMN (CD3OD); 3,29-3,44 (4H, m), 3,64 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 3,82-3,90 (3H, m), 4,33 (1H, d), 6,81 (2H, d), 6,92 (2H, s), 7,11 (2H, d) FAB-MS (m/z); 365 [M-H]
Comparativo 178
1H-RMN (CD3OD); 1,20 (3H, t), 2,63 (2H, dd), 3,34-3,86 (6H, m), 4,56 (1H, d), 4,84 (2H, s), 7,21 (2H, d), 7,32 (2H, d) FAB-MS (m/z); 351 [M+H]+
Comparativo 179
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,27 (6H, s), 2,61-2,75 (2H, m), 3,28 (1H, t), 3,36-3,47 (2H, m), 3,68 (1H, d), 4,01-4,10 (4H, m), 4,18 (2H, s), 4,52 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,15-7,21 (2H, m), 7,237,34 (3H, m), 7,73 (1H, d), 7,83 (1H, d) FAB-MS (m/z); 474 [M+H]+
Comparativo 180
1H-RMN (CD3OD); 3,31-3,54 (4H, m), 3,72 (1H, dd), 3,88 (1H, dd), 4,30 (2H, s), 5,19 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,20-7,35 (3H, m), 7,68 (1H, d), 7,71-7,80 (3H, m) FAB-MS (m/z); 429 [M-H]
Ej.
ESTRUCTURA DATOS
Comparativo 181
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 3,38-3,53 (4H, m), 3,68 (1H, dd), 3,88 (1H, dd), 4,24 (2H, s), 4,55 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,73 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,19-7,30 (3H, m), 7,34 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,63-7,74 (2H, m) FAB-MS (m/z); 415 [M-H]
Comparativo 182
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, m), 3,54-3,79 (6H, m), 4,07 (1H, d), 4,17-4,95 (4H, m), 7,03-7,24 (7H, m), 7,51 (1H, s) EI-MS (m/z); 370 [M]+
Comparativo 183
1H-RMN (CD3OD); 3,34-3,51 (4H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,87 (1H, dd), 4,13 (1H, d), 4,40 (2H, s), 7,26 (1H, d), 7,317,40 (3H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,81 (1H, d),
Comparativo 184
1H-RMN (CD3OD); 3,29-3,50 (4H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,86 (1H, dd), 4,09 (1H, d), 4,35 (2H, s), 7,18 (1H, d), 7,21-7,37 (5H, m), 7,43 (1H, dd), 7,60 (1H, dd) FAB-MS (m/z); 385 [M+H]+
Comparativo 185
1H-RMN (CD3OD); 1H-RMN (CD3OD); 3,32-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd), 3,84 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 5,07 (1H, d), 6,05 (2H, t), 6,70 (2H, t), 7,05 (1H, d), 7,25-7,35 (3H, m) FAB-MS (m/z); 320 [M+H]+
Comparativo 186
1H-RMN (CD3OD); 1,19 (3H, t), 2,58 (2H,c), 3,24-3,46 (4H, m), 3,65 (1H, dd), 3,80-3,86 (3H, m), 4,15 (1H, d), 5,73 (1H, d), 6,02 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, d) FAB-MS (m/z); 348 [M+H]+
Comparativo 187
1H-RMN (CD3OD); 1,10 (3H, t), 2,49 (2H,c), 3,19-3,63 (7H, m), 3,70-3,83 (4H, m), 4,16 (1H, d), 5,71 (1H, d), 6,01 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,98 (1H, d) FAB-MS (m/z); 360 [M-H]
Comparativo 188
imagen1 1H-RMN (CD3OD); 1,20 (3H, t), 2,60 (2H,c), 3,20-3,39 (3H, m), 3,56 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,73 (1H, dd), 4,17 (1H, d), 5,13 (1H, d), 5,22 (1 h, d), 6,06 (1H, dd), 6,23 (1H, dd), 6,70 (1H, dd), 7,06 (2H, d), 7,13 (2H, d) FAB-MS (m/z); 348 [M+H]+
imagen1
imagen1
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Claims (7)

1. Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos:
imagen1
en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a
10 diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B;
R1 a R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o -alquilen inferior-arilo; y
15 R5 a R11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)
20 alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH2, -O
25 alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NH-SO2-halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NHC(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2, o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; y
30 R7 a R11 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno-, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-O-alquilo inferior,
35 alquilen inferior-O-C(=O)-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior
40 C(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, - O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2alquilo inferior, -NH-SO2-alquilo inferior sustituido con halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2 o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; donde
45 el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono.
2. Un derivado de C-glucósido o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 a R4 en la fórmula (I) son átomos de hidrógeno.
50 3. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-2,4-dimetoxifenil]-D-glucitol.
4. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C
glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxifenil]-D-glucitol. 55 5. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.
6. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C5 glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.
7. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-metoxifenil]-D-glucitol.
10 8. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de Cglucósido o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso del derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa o un agente antidiabético. 15
10. El derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar la diabetes.
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