RU2317288C2 - С-гликозидные производные и их соли - Google Patents

С-гликозидные производные и их соли Download PDF

Info

Publication number
RU2317288C2
RU2317288C2 RU2005131838/04A RU2005131838A RU2317288C2 RU 2317288 C2 RU2317288 C2 RU 2317288C2 RU 2005131838/04 A RU2005131838/04 A RU 2005131838/04A RU 2005131838 A RU2005131838 A RU 2005131838A RU 2317288 C2 RU2317288 C2 RU 2317288C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixture
nmr
anhydro
glucite
ring
Prior art date
Application number
RU2005131838/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2317288C3 (ru
RU2005131838A (ru
Inventor
Масаказу ИМАМУРА
Такеси Мураками
Риота СИРАКИ
Казухиро ИКЕГАЙ
Такаси Сугане
Фумийоси Ивасаки
Эйдзи КУРОСАКИ
Хироси ТОМИЯМА
Ацуси НОДА
Кайоко КИТТА
Йосинори КОБАЯСИ
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Котобуки Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк., Котобуки Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2005131838A publication Critical patent/RU2005131838A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2317288C2 publication Critical patent/RU2317288C2/ru
Publication of RU2317288C3 publication Critical patent/RU2317288C3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям
Figure 00000001
где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил. Указанные производные применимы в качестве ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы, особенно в качестве терапевтического и/или профилактического агента при диабете, таком как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), а также при заболеваниях, связанных с диабетом, таких как инсулинрезистентные заболевания и ожирение. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 41 табл.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям. Более конкретно данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям, применяемым в качестве ингибиторов сотранспортеров Na+-глюкозы. Производные С-гликозидов и их соли данного изобретения применимы для лечения различных заболеваний, связанных с диабетом, включая инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа), инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), инсулинорезистентные заболевания и ожирение, а также для предотвращения данных заболеваний.
Уровень техники
В последние годы имеет место потребность в лекарственном средстве для ингибирования реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na+-глюкозы (SGLT) в желудочно-кишечном тракте и почках (ингибиторе сотранспортера Na+-глюкозы) в качестве противодиабетического агента для быстрой нормализации гипергликемии и улучшения энергетического баланса в организме. Считается, что такой ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы является прекрасным агентом для лечения или предотвращения различных заболеваний, связанных с диабетом, таких как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), а также инсулинорезистентных заболеваний и ожирения.
В качестве соединений, используемых в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы, известны, например, флоридзин (phloridzin), описанный в публикации Welch, C.A. et al., J. Natt., 1989, 119 (11), 1698, и синтетические О-гликозидные производные, описанные в публикациях Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (1), 22; JP-A-11-21243. Данные соединения, как сообщалось, выводят избыток глюкозы из крови в мочу и снижают уровень глюкозы в крови ингибированием реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na+-глюкозы в желудочно-кишечном тракте или почках.
Однако поскольку любое из данных соединений представляет собой производное О-гликозида, включающее О-глюкозидную связь, образованную между глюкозой и агликоновым фрагментом, то возникает проблема, связанная со снижением ингибирующего действия вследствие гидролиза О-глюкозидной связи под действием глюкозидазы или аналогичных соединений в тонком кишечнике при пероральной абсорбции.
Кроме того, в случае флоридина (phloridin) флоретин, который представляет собой агликоновый фрагмент флоридина, известен в качестве сильного ингибитора транспортера глюкозы облегченного диффузионного типа. Например, сообщалось, что церебральная концентрация глюкозы снижается при введении флоретина в вену крысы (например, Stroke, 1983, 14, 388). Флоретин известен также как ингибитор транспортера витамина С (Wang, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).
Поэтому была предпринята попытка использовать С-гликозид, полученный превращением кислорода глюкозидной связи О-гликозида в углерод, в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы.
Например, в публикации JP-A-2001-288178 (Патентный документ 1) говорится, что соединения представленной ниже формулы эффективны в ингибировании сотранспортеров Na+-глюкозы и применимы в качестве лекарственного или профилактического агента в случае диабета и в качестве гипогликемического агента.
Химическая формула
Figure 00000003
где R1 представляет собой Н, ОН, низшую алкильную группу, -О-низшую алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой Н, -СОО-низшую алкильную группу и т.п.; R5 представляет собой -СН2ОН, -СН2ОСОО-низшую алкильную группу и т.п.; А1 представляет собой пиридин, фуран, тиофен, хинолин, индол и т.п.; n равно 0, 1, 2 или 3, и m равно 0 или 1 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 1).
Кроме того, в описании WO 01/27128 (Патентный документ 2) говорится, что соединение представленной ниже формулы может использоваться в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы для лечения ожирения или диабета 2 типа.
Химическая формула
Figure 00000004
где R1, R2 и R2a независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR5, алкил, CF3, OCHF2, OCF3 и т.п.; R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR5а, -О-арил, -О-СН2-арил, алкил, циклоалкил, CF3 и т.п.; А представляет собой О, S, NH или (СН2)n и n равно 0, 1, 2 или 3 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 2).
Как пояснено выше, производные С-гликозидов в определенной степени применимы для лечения диабета благодаря ингибирующему действию в отношении сотранспортера Na+-глюкозы. Однако вследствие возрастания в последнее время количества случаев заболеваний диабетом, который является заболеванием, связанным с образом жизни, и который можно было бы назвать даже одним из наиболее распространенных заболеваний в Японии, в клинической практике лечения диабета возрастает потребность в соединениях с химической структурой, отличной от структуры известных соединений, и проявляющих более быстрое и более эффективное ингибирующее действие в отношении сотранспортеров Na+-глюкозы.
Описание изобретения
Авторами данного изобретения было установлено, что С-гликозидные производные, которые содержат кольцо В ((1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл или (4) бензольное кольцо), связанное с кольцом А ((1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О), посредством -Х- (связь или низший алкилен), причем кольцо А связано непосредственно с глюкозным остатком (где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, и Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В), и соответствуют приведенной ниже формуле (I), обладают значительным ингибирующим действием в отношении сотранспортеров Na+-глюкозы, в результате чего было успешно реализовано данное изобретение. То есть данное изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), или их солям (далее в описании соединения данного изобретения и их соли иногда называются общим термином «соединение данного изобретения»). Соединение данного изобретения может подходящим образом применяться в качестве ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы при использовании соединения в качестве активного ингредиента, особенно в качестве терапевтического агента или профилактического агента при диабете.
Химическая структура соединения данного изобретения отличается от структуры соединений Патентных документов 1 и 2 тем, что кольцо А и кольцо В соединения данного изобретения одновременно не могут представлять собой бензольные кольца. То есть данное изобретение предоставляет ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы, имеющий новую структуру.
В частности, данное изобретение предоставляет производные С-гликозида, описанные ниже, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, применение данных соединений для получения ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы или противодиабетического агента, а также способы лечения диабета.
[1] Производные С-гликозида формулы (I) и их соли:
Химическая формула
Figure 00000005
где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
кольцо В представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо;
Х представляет собой связь или низший алкилен;
(где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; в частности, данная корреляция конкретно означает, что кольцо А и кольцо В не могут одновременно являться бензольными кольцами и что, когда кольцо А является бензольным кольцом и кольцо В представляет собой бензофуран или индан, Х присоединен не к бензольному кольцу, составляющему часть кольца В, а к фурановому кольцу или циклопентановому кольцу).
R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, -С(=О)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и
R5-R11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген-замещенный низший алкил, -ОН, =О, -NH2, низший алкил-сульфонил-, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, арилсульфонил-, арил, насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-О-низший алкил, -низший алкилен-О-С(=О)-низший алкил, -низший алкилен-О-низший алкилен-СООН, -низший алкилен-О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -низший алкилен-NH2, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)2, -низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -СООН, -CN, -C(=O)-O-низший алкил, -С(=О)-NH2, -C(=O)-NH-низший алкил, -С(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH2, -О-низший алкилен-С(=О)-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -О-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-SO2-низший алкил, -NH-SO2-галоген-замещенный низший алкил, -NH-низший алкилен-ОН, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-низший алкил, -NH-C(=O)-N(низший алкил)2 или -NH-C(=O)-O-низший алкил;
где -N(низший алкил)2 в R5-R11 помимо случая, когда он образован одинаковыми низшими алкилами, включает случай, когда он образован разными низшими алкилами. -N(низший алкил)2 включает, например, метилэтиламиногруппу.
[2] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где кольцо А в формуле (I) представляет собой (1) бензольное кольцо или (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.
[3] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [2], где кольцо В в формуле (I) представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.
[4] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [3], где кольцо А в формуле (I) представляет собой бензольное кольцо, и кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.
[5] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [4], где Х в формуле (I) представляет собой метилен.
[6] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [5], где R1-R4 в формуле (I) представляют собой атомы водорода.
[7] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где производное С-гликозида формулы (I) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-{[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[(2-гидроксиэтокси)амино]фенил}-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлорфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-гидроксифенил]-D-глюцит и (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-метоксифенил]-D-глюцит.
[8] Фармацевтическая композиция, содержащая производное С-гликозида или его соль согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].
[9] Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой ингибитор сотранспортеров Na+-глюкозы.
[10] Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой противодиабетический агент.
[11] Применение производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7] для получения ингибитора сотранспортеров Na+-глюкозы или противодиабетического агента.
[12] Способ лечения диабета, включающий введение пациенту эффективного количества производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].
Наилучший вариант осуществления данного изобретения
Наилучший вариант осуществления данного изобретения будет подробно описан ниже.
Примеры «пяти- или шестичленного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол и тетразол. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран и тетразол.
Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают бензофуран, бензотиофен, индол, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и тетрагидроизохинолин. Предпочтительными среди них являются бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол.
Примеры «насыщенного или ненасыщенного пяти- или шести-членного моноциклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол, тетразол, морфолин, пиперидин, пирролидин и пиперазин. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран, тетразол, морфолин, пиперидин и пирролидин.
Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического карбоцикла» включают индан, инден и тетрагидронафталин. Предпочтительным среди них является инден.
В определении формул в данном описании термин «низший(ая)» относится, за исключением особой оговоренных случаев, к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода. Соответственно примеры «низшего алкила» включают линейные или разветвленные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил. Предпочтительными среди них являются алкилы, содержащие 1-3 атома углерода, особенно предпочтительны метил и этил.
В качестве «низшего алкилена» помимо метилена, этилена, пропилена и бутилена, может использоваться разветвленный низший алкилен. Предпочтительными среди них являются метилен и этилен.
Примеры «циклоалкила» включают трех-восьмичленные циклоалкилы. Предпочтительными среди них являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными среди них являются атом фтора, атом хлора и атом брома.
Примеры «галоген-замещенного низшего алкила» и «галоген-замещенного низшего алкилена» включают низший алкил, замещенный определенным выше атомом галогена, и низший алкилен, замещенный определенным выше атомом галогена соответственно. Особенно предпочтительными среди них являются низший алкил и низший алкилен, замещенные одним или несколькими атомами фтора.
Термин «арил» относится к моно-трициклической ароматической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Предпочтительными среди них являются фенил и нафтил.
Примеры «низшего алкиленарила» включают бензил и фенэтил.
Примеры «ацила» включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и пивалоил. Предпочтительным среди них является ацетил.
В R5-R11 группа «=О» представляет собой оксогруппу. Однако когда кольцо А или кольцо В представляет собой, например, пиридиновое кольцо, «=О» иногда означает N-оксид пиридинового кольца и в этом случае кольцо является оксопиридиновым.
Кроме того, соединения данного изобретения включают смесь или выделенный продукт различных стереоизомерных форм, таких как таутомеры или оптические изомеры.
Соединения данного изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли или в зависимости от типа заместителя соли с основаниями. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; или с кислыми аминокислотами, такими как аспаргиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, например, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и соли алюминия; с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; или с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; а также аммониевые соли.
Соединения данного изобретения включают также гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфы.
Разумеется, соединения данного изобретения не должны ограничиваться соединениями, описанными в представленных ниже примерах, но включают все соединения описанной выше формулы (I) (производные С-гликозида) и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, соединения данного изобретения включают так называемые пролекарства, которые представляют собой соединения, способные в организме в процессе метаболизма превращаться в соединения представленной выше формулы (I) или их соли. В качестве группы для получения пролекарства соединения данного изобретения может быть взята группа, описанная в публикации Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), или группа, описанная в публикации "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, Molecular Design, 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990).
Соединения данного изобретения (соединения приведенной выше формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли) могут быть получены различными методами синтеза с использованием характеристик, базирующихся на типе их основной структуры или структуры заместителя. В этом случае может быть эффективным с точки зрения метода получения замещать функциональной группы подходящей защитной группой, то есть группой, которая может легко превращаться в функциональную группу, в исходном соединении или в промежуточном продукте в зависимости от типа функциональной группы. Затем защитная группа необязательно удаляется для получения целевого соединения. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу и карбоксильную группу, примеры защитной группы для таких функциональных групп включают защитные группы, описанные в публикации Greene and Wuts, "Protectove Groups in Organic Synthesis", Thrird Edition. Данные группы могут подходящим образом использоваться в соответствии с условиями реакций.
Примеры получения
Примеры типичных способов получения соединения данного изобретения будут описаны ниже:
Способ получения 1
В способе получения 1 проводится реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением для получения соединения формулы (I) и удалением защитных групп из соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной ниже схеме синтеза.
Схема синтеза
Figure 00000006
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше.
Реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирают в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция восстановления проводится в присутствии подходящего восстановителя и кислотного катализатора в подходящем растворителе. Конкретные примеры восстановителя включают триэтилсилан, триизопропилсилан и трет-бутилдиметилсилан. Конкретные примеры кислотного катализатора включают комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, трифторуксусную кислоту и триметилсилилтрифторметансульфонат. Конкретные примеры растворителя включают галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; ацетонитрил; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция восстановления проводится аналогично описанной выше реакции восстановления.
Удаление защиты проводится в присутствии металлического катализатора, такого как палладий/углерод, гидроксид палладия или платина/углерод, в подходящем растворителе в атмосфере водорода или в присутствии кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Конкретные примеры кислоты Льюиса включают трихлорид бора, трибромид бора и трихлорид алюминия. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол и этанол; ацетонитрил; и смеси указанных растворителей, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типов реакционного субстрата или условий реакции. Температура реакции находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Способ получения 2
В способе получения 2 проводятся реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением с получением соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной далее схеме синтеза.
Схема синтеза
Figure 00000007
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше.
Реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2).
Альтернативно реакция присоединения может проводиться взаимодействием соединения (6) с соединением (5) в подходящем растворителе с использованием реактива Гриньяра, полученного с использованием в качестве реагента металла, такого как магний. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.
Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится аналогично реакции присоединения производного лактона (4) в способе получения 1.
Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления в способе получения 1.
Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.
Способ получения 3
В способе получения 3 проводится реакция замещения соединения (8) с помощью соединения (9) в подходящем растворителе с последующим алкилированием галогенидом (11) для получения соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I').
Схема реакций
Figure 00000008
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, и Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галогенид, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.
Реакция замещения проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего реактива Гриньяра. Конкретные примеры реактива Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Алкилирование проводится в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают гидроксид калия; гидроксид натрия; и реактивы Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в Способе получения 1.
Способ получения 4
В Способе получения 4 в спирт (12) вводится защита с последующей реакцией присоединения производного лактона (4), затем восстановление с последующим удалением защиты для получения соединения (13), которое подвергается окислению и реакции присоединения с соединением (15) с последующим восстановлением для получения соединения (I) и удалением защиты соединения (I) для получения соединения (I').
Схема синтеза
Figure 00000009
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, и Y и Z представляют собой галоген или водород.
В спирт (12) вводится защита в соответствии с общим способом, например вводится подходящая защитная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тетрагидропиранильная группа. Затем проводится реакция присоединения производного лактона (4) в подходящем растворителе в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.
Последующее удаление защиты проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора. Примеры катализатора включают фторид тетрабутиламмония, комплекс трифторида бора и этилового эфира, фтороводород, уксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; воду и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующее окисление проводится в растворителе в присутствии подходящего окислителя. Конкретные примеры окислителя включают диоксид марганца, пероксид водорода и хлорхромат пиридиния. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и смеси указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Последующая реакция присоединения проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2), описанной в способе получения (1).
Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.
Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.
Способ получения 5
В способе получения 5 соединение (16) отдельно или соединение (16) с металлом подвергается(ются) взаимодействию для получения металлсодержащего реагента, который подвергается взаимодействию с соединением (17) в присутствии палладиевого катализатора и при необходимости подходящего фосфина для получения соединения (I), и из соединения (I) удаляется защита для получения соединения (I').
Схема реакций
Figure 00000010
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, которая подлежит отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифтометансульфокси. Z представляет собой атом водорода, MeS-, Ra 3Sn- и (RaO)2B-. Ra представляет собой низший алкил.
Конкретные примеры металла, используемого в реакции с соединением (16) и с соединением (17), включают медь, цинк, железо и магний. Конкретные примеры палладиевого катализатора включают тетракистрифенилфосфинпалладий (0), ацетат палладия (II), дихлорид бистрифенилфосфинпалладия (II) и трисдибензилиденацетондипалладий (0). Конкретные примеры фосфина включают трифенилфосфин, трифурилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, дифенилфосфиноэтан, дициклогексилфосфинодифенил и тритрет-бутилфосфин. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 20°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 100°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.
Способ получения 6
В способе получения 6 нитрильное соединение подвергается реакции циклизации для получения алкилированного соединения (I) с последующим удалением защиты для получения соединения (I)'.
Схема синтеза
Figure 00000011
где кольцо А, кольцо В, Х и R1-R11 в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.
Реакция циклизации проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего азидо-производного и гидрохлорида амина. Конкретные примеры азидо-производного включают азид натрия и триметилсилилазид. Конкретные примеры амина включают триэтиламин, триизопропиламин и диизопропилэтиламин. Конкретные примеры растворителя включают диметилформамид; диметилсульфоксид; N-метилпирролидон; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; и смеси указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Алкилирование проводится в подходящем растворителе в присутствии галогенида (13) и подходящего амина. Конкретные примеры амина включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диметилформальдегид; ацетонитрил; и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
Удаление защиты проводится в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают гидроксид натрия; гидроксид калия; карбонат натрия; карбонат калия; метоксид натрия и этоксид натрия. Конкретные примеры растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; воду и смеси указанных растворителей, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.
ПРИМЕРЫ
Далее соединения данного изобретения будут описаны более подробно с помощью примеров. Поскольку исходные вещества для получения соединений данного изобретения включают новые соединения, способы получения этих соединений будут также описаны в справочных примерах.
Справочный пример 1
Карбонат калия (2,08 г) добавляют в раствор 5-бром-2,4-дигидроксибензальдегида (1,09 г) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют хлорметилметиловый эфир (1,01 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и толуол, толуольный слой отделяют и затем промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат и фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением твердого остатка. Твердый остаток промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая 5-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (0,91 г).
Справочный пример 2
N-Бромсукцинимид (7,35 г) и пероксид бензоила (196 мг) добавляют к раствору 4-бром-2-метилбифенила (5,0 г) в тетрахлориде углерода (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении до остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 4-бром-2-(дибромметил)бифенил (7,9 г). К раствору 4-бром-2-(дибромметил)бифенила в уксусной кислоте (240 мл) добавляют ацетат натрия (9,6 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4М соляную кислоту (50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, к остатку добавляют этилацетат и полученную смесь последовательно промывают 1М соляной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток сушат, получая 4-бромбифенил-3-карбальдегид (5,05 г).
Справочный пример 3
Имидазол (3,3 г) и трет-бутилдифенилхлорсилан (10,0 г) добавляют к раствору (3-бром-5-фторфенил)метанола (5,0 г) в диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая [(3-бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил)дифенилсилан (9,5 г).
Соединения справочных примеров 4, 5 и 6 получают в соответствии со способом, описанным в справочном примере 3.
Справочный пример 7
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3-([[трет-бутил(дифенил)силил]окси]метил)фенил)-D-глюцита (5,93 г) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляют палладий на углероде (10%, 500 мг) и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток (3,47 г) растворяют в пиридине (40 мл). В полученный раствор добавляют уксусный ангидрид (2,68 мл) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют метанол (50 мл), растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному упариванию с толуолом. Полученный остаток растворяют в смеси этилацетат-толуол (3:2), промывают и сушат над сульфатом магния. Растворитель из полученной смеси выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток (4,48 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), по каплям добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (8,12 мл) и полученный раствор перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (1,30 г).
Справочный пример 8
Трифенилфосфин (926 мг) и тетрабромуглерода (1,17 г) добавляют к раствору (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцита (1,29 г) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении на ледяной бане и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл) и органический слой отделяют. Затем смесь сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (1,04 г).
Справочный пример 9
Раствор н-бутиллития (1,56 моль) в н-гексане (50 мл) по каплям добавляют в раствору 1-(бензилокси)-2-бром-4-метилбензола (20 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюкон-1,5-лактона (35,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. К смеси добавляют 1М водный раствор соляной кислоты (10 мл) и температуру смеси поднимают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют безводный сульфат магния (50 г) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюкопиранозы (37 г). Триизопропилсилан (31 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (12,6 мл) добавляют к раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюкопиранозы в смеси дихлорметан-ацетонитрил (1:3) (400 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение часа при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюцит (16,9 г).
Справочный пример 10
1,56 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (14,5 мл) по каплям добавляют к раствору [(3-бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил)дифенилсилана (10 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (12,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. К смеси добавляют 1М водный раствор соляной кислоты (10 мл) и температуру смеси поднимают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют безводный сульфат магния (50 мг) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-({[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюкопиранозу (6 г). Триэтилсилан (1,3 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,9 мл) добавляют к раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюкопиранозы в смеси дихлорметан-ацетонитрил (1:1) (120 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение часа при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюцит (4,2 г). 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (9,5 мл) по каплям добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-фторфенил]-D-глюцита в тетрагидрофуране (90 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (0,5 г).
Соединения справочных примеров 11, 12 и 13 получают в соответствии со способом, описанным в справочном примере 10.
Справочный пример 14
Метанол (75 мл) и Pd(OH)2 (168 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-метилфенил]-D-глюцита (16,8 г) в этилацетате (150 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата. К раствору полученных белых кристаллов (6,6 г) в пиридине (30 мл) добавляют уксусный ангидрид (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют метанол, растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному упариванию с толуолом. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, получая (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-метилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюцит (9,1 г).
Справочный пример 15
N-бромсукцинимид и (α,α'-азоизобутиро)нитрил добавляют к (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-метилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюциту (9,1 г) в четыреххлористом углероде (180 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1-[2-(ацетокси)-5-(бромметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-D-глюцит (7,8 г).
Соединение справочного примера 16 получают в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 9.
Справочный пример 17
3-(2,3,4,6-Тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-фторбензонитрил (1,20 г) растворяют в морфолине (10 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов при 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинобензонитрил (0,93 г).
Справочный пример 18
1,01 М раствор гидрида диизобутилалюмогидрида в толуоле (2,1 мл) по каплям добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинбензонитрила (700 мг) в толуоле (10 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. К смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь эктрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-4-морфолинбензальдегид (517 г).
Справочный пример 19
Диоксид марганца (740 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцита (0,5 г) в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь фильтруют через целит, промывают хлороформом и фильтрат упаривают. Полученный остаток сушат, получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-5-фторбензальдегид (0,4 г).
Соединения справочных примеров 20-22 получают в соответствии с методикой справочного примера 19.
Справочный пример 23
1,6 М раствор н-бутиллития в н-гексане (4,6 мл) по каплям добавляют к раствору 1-бром-3-(диметоксиметил)бензола (1,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюкон-1,5-лактона (4,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение часа. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[3-диметоксиметил]фенил]-D-глюкопиранозу (1,83 г). К раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-3-диметоксиметил]фенил]-D-глюкопиранозы в смеси ацетон-вода (2:1) (30 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (0,51 г) и хлорит натрия (0,6 г) и смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. К смеси добавляют десятипроцентную соляную кислоту для доведения значения рН до 2 и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопираноз-1-С)илбензойную кислоту (1,3 г). Триэтилсилан (0,63 мл) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопираноз-1-С)илбензойной кислоты в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (0,85 г). гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,14 г), триэтиламин (0,2 мл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,28 г) добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойной кислоты в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-N-метил-N-метоксибензамид (0,42 г).
Соединение справочного примера 24 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 47.
Справочный пример 25
Диизопропиламин (2,34 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл). 1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (13,3 мл) по каплям добавляют к смеси при -78°С и смесь перемешивают в течение получаса при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют 2,6-дихлорпиразин (2,98 г) при -78°С и смесь перемешивают в течение десяти минут. После этого к смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (10,8 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водный слой эктрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель из раствора выпаривают при пониженном давлении с получением остатка и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (9,07 г). Полученную 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (7,93 г) растворяют в дихлорметане (90 мл), к смеси добавляют триэтилсилан (36,8 мл) и трифторуксусную кислоту (17,7 мл) и смесь перемешивают в течение 19 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцит (2,15 г).
Справочный пример 26
1,3-Дибромбензол (25 г) и раствор реактива Гриньяра, полученного с использованием металлического магния в эфире (50 мл), добавляют к раствору 5-этилтиофен-2-карбоксальдегида (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (3-бромфенил)-(5-этил-2-тиенил)метанол (5,57 г). Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (1,57 мл) и триэтилсилан (3,83 мл) добавляют к раствору (3-бромфенил)(5-этил-2-тиенил)метанола в ацетонитриле (20 мл) при -40°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(3-бромбензил)-5-метилтиофен (3,77 г).
Соединения справочных примеров 27 и 28 получают в соответствии с методикой справочного примера 26.
Справочный пример 29
1,56 М Раствор н-бутиллития в гексане (23,7 мл) по каплям добавляют к раствору 3-метил-1-бензотиофена (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение получаса при указанной температуре. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3-бромбензальдегида (6,05 г) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (3-бромфенил)-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)метанол (10,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества. К раствору (3-бромфенил)-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)метанола в дихлорметане (100 мл) при -30°С добавляют комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (4,42 мл) и триэтилсилан (9,58 мл) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. После этого реакционную смесь нагревают до -10°С, перемешивают при этой температуре в течение 10 минут, добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(3-бромбензил)-3-метил-1-бензотиофен (6,68 г).
Соединения справочных примеров 30-36 получают в соответствии с методикой справочного примера 29.
Справочный пример 37
Бензо[b]тиофен (1,12 г) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор охлаждают до -78°С, к полученному раствору по каплям добавляют 1,58 М раствор н-бутиллития в гексане (10,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78°С. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 5-хлор-2-бромбензальдегида (3,15 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют этилацетат и воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1-бензотиен-2-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанол (4,75 г). Имидазол (1,08 г) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2,99 г) добавляют к раствору (1-бензотиен-2-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанола в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при 70°С. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая [1-бензотиен-2-ил-(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-(трет-бутил)диметилсилан (3,34 г).
Соединения справочных примеров 38, 39 и 40 получают в соответствии с методикой справочного примера 37.
Справочный пример 41
Хлорид алюминия (8,9 г) и 4-этилбензоилхлорид (5,96 г) добавляют к раствору 2-бромтиофена (3,2 мл) в дихлорметане (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10% соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (5-бром-2-тиенил)(4-этилфенил)метанон (8,97 г). Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (1,57 мл) и триэтилсилан (3,83 мл) добавляют к раствору (5-бром-2-тиенил)(4-этилфенил)метанона в ацетонитриле (20 мл) при -40°С и смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-бром-(4-этилбензил)тиофен (6,78 г).
Справочный пример 42
1 М Раствор этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (2,98 мл) по каплям добавляют к пирролу (0,2 г) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, остаток растворяют в бензоле (5,0 мл), к раствору добавляют 4-этилбензилбромид (663 мг) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов при 60°С. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-(4-этилбензил)-1Н-пиррол (0,12 г).
Справочный пример 43
1,5 М Раствор н-бутиллития в гексане (21 мл) по каплям добавляют к раствору 6,7-диметилбензофурана (4,1 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса. После этого к смеси добавляют три-н-бутилоловохлорид (8,4 мл) и смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая три-н-бутил-(6,7-диметилбензофуран-2-ил)олово (10,8 г).
Соединения справочных примеров 44-49 получают в соответствии с методикой справочного примера 43.
Справочный пример 50
Боргидрид натрия (1,3 г) добавляют к раствору 6-метилиндан-1-она (5,0 г) в метаноле (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением 6-метилиндан-1-ола (5,5 г). К раствору 6-метилиндан-1-ола в толуоле (50 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Температуру реакционной смеси снова доводят до комнатной температуры, реакционную смесь промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 5-метил-1Н-инден (5,5 г).
Соединение справочного примера 51 получают в соответствии с методикой справочного примера 50.
Справочным пример 52
Воду (0,6 мл) и N-бромсукцинимид (6,1 г) добавляют к раствору 5-метил-1Н-индена (4,4 г) в диметилсульфоксиде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и полученные кристаллы промывают гексаном с получением после фильтрования 2-бром-6-метилиндан-1-ола (4,4 г). К раствору 2-бром-6-метилиндан-1-ола в толуоле (50 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г) и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. Температуру реакционной смеси снова доводят до комнатной температуры и реакционную смесь промывают последовательно водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 2-бром-5-метил-1Н-инден (1,7 г).
Соединение справочного примера 53 получают в соответствии с методикой справочного примера 52.
Справочный пример 54
2-Бром-1Н-инден (3,0 г) и раствор реактива Гриньяра, полученного с использованием металлического магния в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют к раствору 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-N-метил-N-метоксибензамида (6,99 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1Н-инден-2-ил)-[3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенил]метанон (0,84 г).
Справочный пример 55
Пентаметилбензол (3,62 г) растворяют в растворе метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоата (1,31 г) в дихлорметане (150 мл), к полученной смеси при -78°С по каплям добавляют 1М раствор трихлорида бора в н-гептане (6,83 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. Затем к реакционной смеси при -78°С по каплям добавляют метанол (40 мл). После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6(2Н)-он (420 мг).
Пример 1
1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (2,4 мл) по каплям добавляют к раствору бензо[b]тиофена (504 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при указанной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензальдегида (1,57 г) в тетрагидрофуране (45 мл) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют воду (60 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору остатка (1,6 г) в дихлорметане (25 мл) при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют триэтилсилан (0,67 мл) и раствор комплекса трифторида бора и диэтилового эфира (447 мл) в дихлорметане (15 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов при этой же температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (1,56 г).
Соединения примеров 2-16 получают в соответствии с методикой примера 1.
Пример 17
1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (1,18 мл) по каплям добавляют к раствору 3-(4-метоксибензил)тиофена (0,38 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют 1,0 М соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-хлороформ-ацетон). К раствору полученного остатка (0,94 г) в хлороформе (1,0 мл) и ацетонитриле (5,0 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляют триизопропилсилан (0,78 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (1,0 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 1,4:5,9-диангидро-6,7,8,10-тетра-О-бензил-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-гло-дека-1,3-d-иенитол (0,72 г).
Соединения примеров 18-24 получают в соответствии с методикой примера 17.
Пример 25
2-[3-Бром-4-(метоксиметокси)бензил]-1-бензотиофен (17,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл). 1,58 М раствор н-бутиллития в н-гексане (30,4 мл) по каплям добавляют к смеси при -78°С и полученную смесь перемешивают в течение часа при -78°С. После этого к реакционной смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (21,6 г) в тетрагидрофуране (150 мл) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают (гексан-этилацетат), получая 1-С-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопиранозу (25,3 г). Этот продукт растворяют в дихлорметане (500 мл). К полученному раствору при -40°С добавляют триэтилсилан (14,7 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (4,1 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при -20°С. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, после чего растворитель из смеси удаляют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (21,8 г).
Соединения примеров 26-29 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25.
Пример 30
(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метоксиметокси)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (21,7 г) растворяют в этилацетате (135 мл). К смеси добавляют 4М раствор соляной кислоты в этилацетате (135 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (18,6 г).
Соединения примеров 31 и 32 получают в соответствии с методикой примера 30.
Пример 33
(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (763 мг) растворяют в диметилформамиде (10 мл). К смеси добавляют карбонат калия (207 мг) и метилиодид (0,095 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют сульфатом натрия, промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (736 мг).
Соединения примеров 34-40 получают в соответствии с методикой примера 33.
Пример 41
Трет-бутил-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]карбамат (910 мг) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору добавляют алюмогидрид лития (76 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение семи часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия и полученный осадок удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат упаривают, полученный остаток разбавляют хлороформом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[2-метиламино]этокси]фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (612 мг).
Пример 42
Трет-бутил-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]карбамат (906 мг) растворяют в ацетонитриле (10 мл), добавляют метанол (0,08 мл), иодид натрия (300 мг) и ацетилхлорид (0,28 мг) и полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,70 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. К смеси добавляют ацетилхлорид (0,14 мл) и диизопропилэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 1М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают из него при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая N-[2-(4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси)этил]ацетамид (387 мг).
Пример 43
(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (1,33 г) растворяют в смеси уксусный ангидрид-пиридин (1:2) (30 мл) и смесь перемешивают в течение 25 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный твердый остаток промывают этанолом, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-ацетоксифенил-5-(1-бензотиен-2-илметил)-D-глюцит (1,93 г).
Соединение примера 44 получают в соответствии с методикой примера 43.
Пример 45
(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-ацетоксифенил-5-(1-бензотиен-2-илметил)-D-глюцит (1,93 г) растворяют в ацетонитриле (30 мл). К полученному раствору добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,6 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часа при 50°С. Реакционную смесь упаривают, полученный остаток разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (1,85 г).
Соединение примера 46 получают в соответствии с методикой примера 45.
Пример 47
(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (570 мг) растворяют в диметилформамиде (10 мг), к полученному раствору добавляют карбонат калия (0,69 г), циклопентилбромид (0,54 мл) и иодид калия (83 мг) и полученную смесь перемешивают в течение двух дней при 50°С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (393 мг).
Соединение примера 48 получают в соответствии с методикой примера 47.
Пример 49
(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит (570 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К полученному раствору добавляют 2-пропанол (0,38 мл), диэтилазодикарбоксилат (0,63 мл) и трифенилфосфин (1,05 г) и смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. К смеси добавляют 2-пропанол (0,23 мл), диэтилазодикарбоксилат (0,31 мл) и трифенилфосфин (0,52 г) и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(изопропилокси)фенил]-D-глюцит (544 мг).
Пример 50
Гидрид натрия (60%) суспендируют в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивают в течение получаса при 60°С. К смеси добавляют раствор (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцита (571 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют (S)-(-)-4-хлорметил-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,21 мл) и полученную смесь перемешивают в течение семи часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)-D-глюцит (77 мг).
Пример 51
2,6-Лутидин (3,98 мл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,45 мл) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцита (13,1 г) в дихлорметане (150 мл), охлажденному до -20°С, в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение трех часов. К смеси добавляют 2,6-лутидин (2,00 мл) и ангидрид трифтометансульфоновой кислоты (1,73 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-трифторметансульфонилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (13,9 г).
Пример 52
(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(бензотиен-2-илметил)-2-трифторметансульфонилфенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (5,67 г) растворяют в смесевом растворителе, состоящем из диметилсульфоксида (30 мл) и метанола (25 мл). К полученной смеси добавляют ацетат палладия (II) (285 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (524 мг) и триэтиламин (1,94 мл) и смесь перемешивают в течение двух дней при 55°С в атмосфере монооксида углерода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой два раза и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоат (2,74 г).
Пример 53
Метил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензоат (5,26 г) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). К полученному раствору добавляют метанол (10 мл) и водный 10 М раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивают в течение 21 часа при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют добавлением 6 М соляной кислоты, после чего экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток сушат в вакууме, получая 4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (5,13 г).
Соединение примера 54 получают в соответствии с методикой примера 53.
Пример 55
Оксалилхлорид (0,16 мл) и каплю диметилформамида добавляют к раствору [4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси]уксусной кислоты (770 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (15 мл). К раствору добавляют водный раствор аммиака (28%, 10 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая в виде остатка [4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенокси]ацетамид (740 мг).
Соединение примера 56 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 55.
Пример 57
4-(1-Бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (2,23 г) растворяют в толуоле (20 мл), к полученному раствору добавляют триэтиламин (0,590 мл) и смесь охлаждают до 0°С. К полученной смеси осторожно по каплям добавляют дифенилфосфорилазид (0,67 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют толуолом и затем промывают водным 1% раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяют в толуоле (20 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов при 130°С. К смеси добавляют 2-пропанол (30 мл) и смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая трет-бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамат (1,50 г).
Пример 58
трет-Бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамат (1,11 г) растворяют в этилацетате (3 мл). К смеси при охлаждении на ледяной бане добавляют 4 М раствор соляной кислоты в этилацетате (3 мл) и температуру смеси доводят до комнатной температуры. После этого смесь перемешивают в течение трех часов. К смеси добавляют водный 1М раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают водным 1 М раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол-водный раствор аммиака), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[2-амино-5-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (576 мг).
Пример 59
Алюмогидрид лития (68 мг) добавляют к безводному тетрагидрофурану (15 мл) в атмосфере аргона и к полученному раствору медленно по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенилкарбамата (1,27 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 75°С. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси последовательно добавляют воду (1,0 мл), водный 15% раствор гидроксида натрия (10 мл) и снова воду (3,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Твердый осадок удаляют фильтрованием через целит и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют хлороформ, смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок удаляют фильтрованием и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (737 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.
Соединения примеров 60-62 получают в соответствии с методикой примера 59.
Пример 63
К раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(гидроксиэтокси)фенил]-2-(2,3,4,6-тетра-О-бензил)-D-глюцита (1,35 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют фталимид (294 мг), трифенилфосфин (525 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают в течение шести часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют силикагель (3 г) и смесь сушат с отверждением при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и этаноле (15 мл). К полученной смеси по каплям добавляют гидразингидрат (0,54 мл) и смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают до остатка. К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества снова удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, получая (1S)-1,5-ангидро-1-[2-(аминоэтокси)-5-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (960 мг).
Пример 64
(1S)-1,5-Ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (179 мг) растворяют в дихлорметане (3 мл). К полученному раствору добавляют 35% формалин (0,008 мл) и уксусную кислоту (0,02 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. К смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (74 мг) и смесь перемешивают в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и после разложения избыточного реагента смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердый осадок удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(диметиламино)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (124 мг).
Пример 65
1,58 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (2,2 мл) по каплям добавляют к раствору [1-бензотиен-2-ил-(5-бром-2-фторфенил)метокси](трет-бутил)диметилсилана (1,50 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензилглюконолактона (1,90 г) в безводном тетрагидофуране (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа с постепенным повышением температуры от -78°С до 0°С. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-н-гексан-ацетон). Полученный остаток (1,52 г) растворяют в дегидратированном тетрагидрофуране (15 мл). К смеси добавляют 1,0 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 65 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору полученного остатка (500 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляют триэтилсилан (0,239 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,175 мл) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов. К смеси добавляют насыщенным водный раствор гидрокарбоната натрия и после разложения избыточного реагента смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (150 мг) в виде вязкого вещества светло-желтого цвета.
Соединения примеров 66-68 получают в соответствии с методикой примера 65.
Пример 69
Магний (гранулы; 131 мг) и 1,2-дибромэтан (капля) добавляют в тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере аргона. К полученной смеси осторожно по каплям добавляют раствор 2-(1-бензотиен-2-илметил)-4-бромфенилметилэфира (1,5 г) в тетрагидрофуране (15 мл) и температуру смеси поднимают от комнатной температуры до 60°С для получения реактива Гриньяра. После охлаждения смеси до комнатной температуры к полученному реагенту добавляют раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-(+)-глюконо-1,5-лактона (2,91 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение трех часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат). К раствору полученного остатка (600 мг) в ацетонитриле (6 мл) при -20°С добавляют триэтилсилан (0,146 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,105 мл) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов. Триэтилсилан (0,073 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,048 мл) снова добавляют в смесь. Температуру смеси повышают до -10°С и смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разложения избыточного реагента и смесь три раза экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (394 мг).
Соединение примера 70 получают в соответствии с методикой примера 69.
Пример 71
Раствор 2-бромпиридина (342 мг) в тетрагидрофуране (13 мл) по каплям добавляют к 1,59 М раствору н-бутиллития в гексане (1,36 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение часа. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)бензальдегида (1,13 г) в тетрагидрофуране (35 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду (40 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (0,99 г). К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцита (1,78 г) в тетрагидрофуране (12 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (60%, 202 мг) и полученную смесь перемешивают в течение получаса. К смеси при охлаждении льдом по каплям добавляют сероуглерод (1,15 мл), смесь перемешивают при этой же температуре в течение двух часов и еще два часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют метилиодид (0,28 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при этой же температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в толуоле (20 мл). К полученному раствору добавляют гидрид трибутилолова (3,28 мл) и а'a'-азодиизобутиронитрил (82 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 64 часов. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(пиридин-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (1,51 г).
Соединение примера 72 получают в соответствии с методикой примера 71.
Пример 73
(1S)-1,5-Ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (631 мг) и фталимид (154 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К полученной смеси при охлаждении льдом добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл) и трифенилфосфин (303 мг) и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-{3-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]фенил}-D-глюцит (784 мг).
Пример 74
К раствору цинкового порошка (86 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) в атмосфере аргона добавляют 1,2-дибромэтан (одна капля) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти минут. К смеси при комнатной температуре добавляют триметилхлорсилан (капля) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к полученной смеси добавляют (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(3-бромметил-6-метокси)фенил-D-глюцит (700 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. К смеси добавляют 2-бром-1Н-инден (128 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (76 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Температуру смеси снижают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацет), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-[(1Н-инден-2-ил)метил-6-метокси]фенил]-D-глюцит (190 мг).
Соединения примеров 75-79 получают в соответствии с методикой примера 74.
Пример 80
Активный цинк (131 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (2 мл). К суспензии добавляют 1,2-дибромэтан (0,07 мл) и суспензию перемешивают в течение пяти минут при 60°С. Затем к смеси добавляют триметилхлорсилан (0,10 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют раствор (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцит (694 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при 60°С. Затем к смеси добавляют 2-(метилтио)бензотиазол (181 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (231 мг) и смесь перемешивают в течение 15 часов при 60°С. Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-(1,3-бензотиазол-2-илметил)фенил]-D-глюцит (355 мг).
Пример 81
Суспензию (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (501 мг) в 1,4-диоксане (10 мл), 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-индола (546 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (92 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (88 мг), фторида калия (174 мг) и карбоната цезия (652 мг) перемешивают в течение 18 часов при 60°С. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают из фильтрата с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-{3-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]фенил}-D-глюцит (280 мг).
Соединения примеров 82-91 получают в соответствии с методикой примера 81.
Пример 92
Тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (43 мг) и диметил-1-бензотиен-3-илборонат (132 мг) добавляют к раствору 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)-3-(трифторметансульфонил)бензола (280 мг) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл) и смесь перемешивают в течение четырех часов при 90°С. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-3-ил)фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (170 мг).
Пример 93
Гидроксид палладия/углерод (20%, 800 мг) добавляют к суспензии 1,4:5,9-диангидро-6,7,8,10-тетра-О-бензил-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-дека-1,3-диенитол (0,72 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 2% метанольного раствора соляной кислоты (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. После этого к остатку добавляют пиридин (3,0 мл)) и уксусный ангидрид (1,5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают совместному выпариванию с толуолом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая 6,7,8,10-тетра-О-ацетил-1,4:5,9-диангидро-2,3-дидеокси-2-(4-метоксибензил)-1-тио-D-глицеро-D-дека-1,3-диенитол (0,13 г).
Пример 94
0,76 М Раствор изопропилмагнийбромида в тетрагидрофуране (27,6 мл) по каплям добавляют к раствору 2-(4-этилбензил)-1Н-пиррола (4,14 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. К реакционной смеси по каплям добавляют 2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюкопиранозилфторид (3,80 г) и полученную смесь перемешивают в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (1,89 г).
Пример 95
Гидрид натрия (60%, 15 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (210 мг) в диметилформамиде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют метилиодид (0,185 мл) и смесь перемешивают в течение получаса. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (143 г).
Пример 96
(1S)-1,5-Ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(1Н-пиррол-2-ил)-D-глюцит (773 мг) добавляют к суспензии тетрабутиламмонийбромида (42,2 мг) и гидроксида калия (150 мг) в бензоле (5,0 мл) и к смеси добавляют 4-этилбензилбромид (331 мг). Полученную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (695 мг).
Пример 97
К раствору (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(1Н-тетразол-5-ил]-D-глюцита (0,85 г) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют триэтиламин (0,6 мл) и к полученной смеси добавляют 4-этилбензилбромид (0,50 г). Смесь перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[2-(4-этилбензил)-1Н-тетразол-5-ил]-D-глюцит (0,22 г).
Пример 98
2,3,4,6-Тетра-О-бензил-1-С-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюкопиранозу (7,93 г) растворяют в дихлорметане (90 мл), к полученному раствору добавляют триэтилсилан (36,8 мл) и трифторуксусную кислоту (17,7 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 19 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцит (2,15 г).
Пример 99
1,58 М Раствор н-бутиллития в н-гексане (2,15 мл) разбавляют тетрагидрофураном (20 мл), к полученному раствору при -78°С по каплям добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (0,64 мл) и смесь перемешивают в течение часа при 0°С. После этого к смеси при -78°С добавляют раствор (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлорпиразин-2-ил)-D-глюцита (2,09 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение часа при -78°С. Затем к смеси добавляют 4-этилбензальдегид (1,28 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа при -78°С. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-(3,5-дихлор-6-[(4-этилфенил)(гидрокси)метил]пиразин-2-ил)-D-глюцит (842 мг).
Пример 100
Пентаметилбензол (1,57 г) и 1,0 М раствор трихлорида бора в н-гептане (2,97 мл) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(5-метил-1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцита (538 мг) в дихлорметане (25 мл) и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. После завершения реакции для разложения избыточного реагента добавляют метанол (5 мл) и полученную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(5-метил-1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (274 мг).
Соединения примеров 101-153 получают в соответствии с методикой примера 100.
Пример 154
1 М Раствор трибромида бора в н-гептане (4,54 мл) по каплям добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[3-[(бензотиофен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцита (0,77 г) и пентаметилбензола (2,3 г) в дихлорметане (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивают в течение 90 минут. К реакционной смеси при -78°С по каплям добавляют метанол и смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, к остатку снова добавляют метанол (20 мл) и смесь упаривают до остатка. Затем к остатку добавляют толуол и полученную смесь упаривают до остатка. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением аморфного вещества желтого цвета (390 мг). Продукт подвергают дополнительной очистке колоночной хроматографией с обращенной фазой, получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиофен-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (270 мг).
Соединение примера 155 получают в соответствии с методикой примера 154.
Пример 156
(1S)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиофен-2-илметил)-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (381 мг) растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют метоксид натрия (32 мг) и полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют кислотной ионообменной смолой и смолу удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-ил)метил]-2-(циклопентилокси)фенил]-D-глюцит (215 мг).
Соединения примеров 157-178 получают в соответствии с методикой примера 156.
Пример 179
(1S)-1,5-ангидро-1-{5-[1-бензотиен-2-илметил]-2-[(2-диметиламино)этокси]фенил}-2,3,4,6-тетра-О-бензил-D-глюцит (520 мг) растворяют в дихлорметане (25 мл). К раствору добавляют пентаметилбензол (1,39 г) и полученную смесь охлаждают до -78°С. К смеси добавляют 1,0 М раствор трихлорида бора в н-гептане (3,4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение четырех часов при -78°С. К реакционной смеси добавляют метанол и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляют смесь толуол-диэтиловый эфир (1:1) и полученную смесь экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Воду выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (метанол-вода). И наконец, полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром, получая (1S)-1,5-ангидро-1-{5-[1-бензотиен-2-илметил]-2-[(2-диметиламино)этокси]фенил}-D-глюцит (104 мг).
Пример 180
Водный 1М раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляют к (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидроксигидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6-(2Н)-ону (80 мг) и полученную смесь перемешивают в течение двух часов. После этого реакционную смесь нейтрализуют добавлением водного 1М раствора соляной кислоты (1,5 мл). Реакционную смесь упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая 4-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(β-D-глюкопиранозил)бензойную кислоту (67 мг).
Пример 181
N-Метилморфолин (412 мг) и триметилхлорсилан (295 мг) добавляют к раствору (2R,3S,4S,4aR,10bS)-7-(1-бензотиен-2-илметил)-3,4-дигидрокси-2-гидроксиметил)-3,4,4а,10b-тетрагидропирано[3,2-c]изокумен-6(2Н)-ону (280 мг) в тетрагидрофуране (14 мл) при -5°С и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при 40°С. К реакционной смеси добавляют толуол и воду и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток (384 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при -10°С добавляют алюмогидрид лития (56 мг). Смесь перемешивают в течение трех часов при охлаждении льдом, затем добавляют декагидрат сульфата натрия. Полученную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(гидроксиметил)фенил]-D-глюцит (90 мг).
Пример 182
20% Раствор соляной кислоты в метаноле (три капли) и 5% палладий-углерод (0,1 г) добавляют к раствору (1Н-инден-2-ил)[3-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-β-D-глюкопиранозил)фенил]метанона (0,84 г) в метаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют, растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]фенил]-D-глюцит (16 мг).
Соединения примеров 183 и 184 получают в соответствии с методикой примера 182.
Пример 185
К раствору пиррола (64 мг) в диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляют гидрид натрия (42 мг) и полученную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до -30°С, к смеси по каплям добавляют раствор (1S)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-[3-(бромметил)фенил]-D-глюцита (80 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К смеси добавляют метанол (10 мл) и метоксид натрия (44 мг) и полученную смесь перемешивают в течение часа при указанной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1Н-пиррол-1-илметил)фенил]-D-глюцит (18 мг).
Пример 186
Гидроксид палладия на углероде (20%, 130 мг) добавляют к суспензии (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (400 мг) в смеси этилацетат-уксусная кислота (10:1) (11 мл) и полученную смесь перемешивают в течение одного часа в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (25 мг).
Соединение формулы 187 получают в соответствии с методикой примера 186.
Пример 188
Палладий/углерод (10%, 450 мг) добавляют к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцита (587 мг) в смеси этилацетат-метанол-уксусная кислота (10:2:1) (39 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 22 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая (1S)-1,5-ангидро-1-[1-(4-этилбензил)-1Н-пиррол-2-ил]-D-глюцит (59 мг).
Структурные формулы и физико-химические свойства соединений справочных примеров представлены в приведенных ниже таблицах 1-6. Структурные формулы и физико-химические свойства соединений примеров представлены в приведенных ниже таблицах 7-36.
Символы в таблицах имеют следующие значения:
С.п.: номер справочного примера; Прим.: номер примера; Структура: структурная формула; Me: метильная группа; Et: этильная группа; Bn: бензильная группа; Bu: бутильная группа; TBDMS: трет-бутилдиметилсилильная группа; TBDPS: трет-бутилдифенилсилильная группа; Ас: ацетильная группа; Tf: трифторметансульфонильная группа; Данные: характеристические данные; ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса (в качестве внутреннего стандарта используется TMS); МС: значение, полученное методом масс-спектроскопии).
Соединения, представленные в таблицах 37-39, могут быть легко получены способами, аналогичными описанным в примерах и примерах получения, или с небольшими изменениями указанных способов, которые очевидные для квалифицированного специалиста в данной области. Таблицы 37-39 приведены после таблиц 1-36.
Промышленная применимость
Поскольку С-гликозидные производные и их соли (соединения данного изобретения) обладают способностью оказывать ингибирующее действие на сотранспортеры Na+-глюкозы и снижать уровень содержания в крови глюкозы, данные соединения применимы для лечения или предотвращения диабета, такого как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), инсулинорезистентных заболеваний, и ожирения, например, в качестве лекарственного средства, в частности в качестве ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы.
Значительные эффекты ингибирования сотранспортера Na+-глюкозы и снижения количества глюкозы в крови соединения данного изобретения были подтверждены представленными далее фармакологическими тестами (примеры биологических испытаний 1 и 2).
Пример биологического испытания 1
Ингибирование активности сотранспортера Na + -глюкозы человека (SGLT2 человека)
(1) Получение вектора экспрессии SGLT2 человека
Сначала из общей РНК почки человека (произведена BD Biosciences Clontech) c участием обратной транкриптазы синтезируют однонитевую кДНК при использовании Superscript II (производства Invitrogen Corporation) и вырожденного гексамера. Затем, используя кДНК в качестве матрицы, фрагмент ДНК, кодирующий SGLT2 человека (Wells, R.G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263(3) F459), амплифицируют ПЦР реакцией с использованием Pyrobest ДНК полимеразы (произведена Takara Bio Inc.). То есть Hind III сайт и EcoRI сайт вставляют на 5'-конце и 3'-конце ДНК соответственно при использовании праймеров.
Амплифицированный фрагмент клонируют в pCR2.1-Topo вектор с использованием набора Topo TA Cloning Kit (производства Invitrogen Corporation) и клонированный вектор трансфицируют в компетентную клетку Escherichia coli JM109. Ампициллин-резистентные клоны культивируют в LB среде, содержащей ампициллин (100 мг/л). Плазмиду очищают от культивированной Escherichia coli с использованием метода Ханагана (Hanahan) (см. Maniatis et al., "Molecular Cloning"). ДНК-фрагмент для кодирования SGLT2 человека получают расщеплением плазмиды по Hind III/EcoRI и лигируют и клонируют в этот же сайт экспрессионного вектора клонированной кДНК 3.1 (производства Invitrogen Corporation) с использованием ДНК лигазы (производства Roche Diagnostics). Лигированный клон трансфицируют в компетентную клетку Escherichia coli JM109 в соответствии с описанным выше способом и культивируют в LB среде, содержащей ампициллин, и вектор экспрессии SGLT2 человека получают с использованием метода Ханагана.
(2) Получение экспрессированных клеток человека SGLT2
Вектор экспрессии SGLT2 человека трансфицируют в СНО-К1 клетку, используя Lipofectamine2000 (производства Invitrogen Corporation). Клетки культивируют в Ham's F12 среде (производства Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), содержащей пенициллин (50 IU/мл, производства Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), стрептомицин (50 мкг/мл, производства Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), Geneticin (40 мкг/мл, производства Invitrogen Corporation) и 10% фетальной телячьей сыворотки в присутствии 5% СО2 при 37°С в течение двух недель и получают Geneticin-резистентные клоны. Получают клетку, которая стабильно экспрессирует SGLT2 человека, проявляющий натрий-зависимое поглощение метил-α-D-глюкопиранозида (способ количественного определения поглощения метил-α-D-глюкопиранозида описан в представленных далее параграфах).
(3) Ингибирование поглощения метил-α-D-глюкопиранозида
После удаления среды СНО клетки, которая стабильно экпрессирует SGLT2 человека, в каждую лунку добавляют буферный раствор предварительной обработки (буферный раствор с рН 7,4, содержащий холинхлорид (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)) в количестве 100 мкл на лунку и инкубируют при 37°С в течение 20 минут.
11 мкл метил-α-D-(U-14C)глюкопиранозида (производства Amersham Pharmacia Biotech) смешивают с 1000 мкл буферного раствора для поглощения, содержащего испытываемое соединение (буферный раствор с рН 7,4, содержащий хлорид натрия (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), метил-α-D-глюкопиранозид (50 мкМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)), для приготовления буферного раствора для поглощения. Для контрольной группы приготавливают буферный раствор для поглощения без испытываемого соединения. Кроме того, для определения фонового поглощения приготавливают буферный раствор для поглощения без испытываемого соединения, включающий холинхлорид (140 мМ) вместо хлорида натрия.
После удаления буферного раствора предварительной обработки, добавляют буферный раствор для поглощения (25 мкл на лунку) и инкубируют при 37°С в течение двух часов. После удаления буферного раствора для поглощения добавляют буферный раствор для промывки (буферный раствор с рН 7,4, содержащий холинхлорид (140 мМ), хлорид калия (2 мМ), хлорид кальция (1 мМ), хлорид магния (1 мМ), метил-α-D-глюкопиранозид (10 мМ), 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (10 мМ) и трис(гидроксиметил)аминометан (5 мМ)) в количестве 200 мкл на лунку. Смесь немедленно удаляют. Данную операцию промывки проводят еще раз. 0,5% Раствор лаурилсульфата натрия (25 мкл на лунку) добавляют для солюбилизации клеток. 75 мкл Microscint 40 (производства PerkinElmer, Inc.) добавляют к солюбилизированным клеткам и с помощью микросцинтилляционного счетчика TopCount (производства Perkin Elmer, Inc.), определяют радиационную активность. Значение, полученное вычитанием значения фонового поглощения из значения поглощения контрольной группы, принимается за 100%. Концентрация, при которой происходит 50% ингибирование указанного выше значения поглощения (значение IC50) вычисляют из графика концентрация-ингибирование с использованием метода наименьших квадратов. В результате описанного испытания показано, что соединения данного изобретения проявляют значительное ингибирование активности сотранспортера Na+-глюкозы. Значения IC50 типичных соединений данного изобретения представлены в таблице 40.
Таблица 40
Соединение IC50 (нМ) Соединение IC50 (нМ)
Пример 117 13 Пример 142 21
Пример 134 14 Пример 150 6,5
Пример 141 3,8 Пример 174 6,6
Пример биологического испытания 2
Опыт подтверждения гипогликемической активности
В данном опыте используют откормленных мышей KK-Ay (CLEA Japan, Inc., самец). Испытываемое соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы c концентрацией 1 мг/10 мл. Определяют массу каждой мыши. Суспензию испытываемого соединения вводят перорально в дозе 10 мл/кг. Контрольной группе мышей вводят только 0,5% раствор метилцеллюлозы. Каждая группа состоит из шести мышей. Кровь отбирают из хвостовой вены непосредственно перед введением соединения и через один, два, четыре и восемь часов после введения соединения. Содержание глюкозы в крови определяют с использованием анализатора глюкозы CII Test Wako (производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Силу гипогликемической активности определяют вычислением площади под кривой (area under curve - AUC) «содержание глюкозы в крови - время» c использованием трапецеидального метода из значений содержания глюкозы через 0-8 часов после введения соединения и вычислением скорости (%) снижения в AUC в группе, принимавшей лекарственное средство, по сравнению с контрольной группой.
В результате соединения данного изобретения проявляют значительную гипогликемическую активность. Гипогликемическая активность типичных соединений данного изобретения показана в таблице 41.
Таблица 41
Соединение Гипогликемическая активность (%)
Пример 134 39
Пример 141 34
Как видно из результатов примеров 1 и 2 биологических испытаний, соединения данного изобретения проявляют значительное ингибирование активности сотранспортера Na+-глюкозы и значительную гипогликемическую активность. Поэтому ожидается, что соединения данного изобретения могут служить в качестве противодиабетического агента, обладающего таким же или более сильным эффектом в сравнении с традиционными противодиабетическими агентами.
Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, приготавливается в виде таблетки, порошка, гранулы тонкого помола, гранулы, капсулы, пилюли, жидкости, препарата для инъекции, свечи, мази, липучки и т.п. с использованием носителя, наполнителя или других добавок, традиционно используемых для получения препарата, и вводится перорально или парентерально.
Количество соединения данного изобретения, предназначенное для клинического введения в организм человека, определяется подходящим образом с учетом симптомов, массы, возраста, пола и т.п. пациента, которому вводится соединение, и находится в интервале от 0,1 до 500 мг в день для перорального введения или в интервале от 0,01 до 100 мг в день для парентерального введения один или несколько раз в день. Поскольку количество, предназначенное для введения, изменяется в зависимости от различных условий, может быть достаточно вводить соединение в меньшем количестве, чем описанное выше количество.
В качестве твердой композиции для перорального введения соединения данного изобретения используются таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции одно или несколько активных соединений смешиваются, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния. Композиция может содержать добавки, отличные от инертного разбавителя, такие как смазывающее вещество, например стеарат магния, добавка для распределения, например кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, стабилизатор, например сахароза, солюбилизатор, например глутаминовая кислота и аспаргиновая кислота, адъювант для солюбилизации и т.п., вводимые традиционным способом. Таблетка или пилюля может необязательно покрываться пленкой из глюкозы или растворимого в желудке или кишечнике вещества, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые препараты, такие как эмульсионный препарат, препарат раствора, суспензионный препарат, препарат сиропа, препарат эликсира и т.п., и содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода и этиловый спирт. Помимо разбавителя композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизатор, смачивающее средство, суспендирующая добавка, подслащивающее вещество, вкусовая добавка, отдушка и консервант.
Инъекционный препарат для парентерального введения включает стерилизованный водные или неводные раствор, суспензию и эмульсию. Примеры разбавителя для водного раствора или суспензии включают дистиллированную воду и физиологический раствор для инъекции. Примеры разбавителя для неводного раствора или суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и растительные масла, такие как оливковое масло; спирты, такие как этиловый спирт; и Polysolvate 80 (торговое название).
Такая композиция может дополнительно содержать добавки, такие как добавка для придания изотоничности раствору, консервант, смачивающее вещество, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор (например, лактоза), солюбилизатор и адъювант для солюбилизации. Данные соединения стерилизуются фильтрованием через бактериальный фильтр и добавлением дезинфицирующего вещества или, например, облучением. Данные соединения могут использоваться с приготовлением стерилизованной твердой композиции и растворением композиции в стерилизованной воде или растворе для инъекции перед применением.
Таблица 1
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
1
Figure 00000012
 FAB-МС (m/z); 307 [M+H]+
2
Figure 00000013
 EI-МС (m/z); 261 [M]+
3
Figure 00000014
 FAB-МС (m/z); 443 [M]+
4
Figure 00000015
 FAB-МС (m/z); 459 [M]+
5
Figure 00000016
 EI-МС (m/z); 518 [M-H]-
6
Figure 00000017
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,09 (9H, с), 4,70 (2H, с), 5,11 (2H, с), 6,61 (1H, д), 7,32-7,48 (11H, м), 7,63-7,70 (5H, м)
7
Figure 00000018
 FAB-МС (m/z); 439 [M+H]+
8
Figure 00000019
 FAB-МС (m/z); 502 [M+H]+
9
Figure 00000020
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3H, с), 3,54-3,90 (6H, м), 3,98 (1H, д), 4,40-4,68 (4H, м), 4,75-5,05 (6H, м), 6,75-7,43 (28H, м)
Таблица 2
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
10
Figure 00000021
 FAB-МС (m/z); 648 [M+H]+
11
Figure 00000022
 FAB-МС (m/z); 665 [M+H]+
12
Figure 00000023
 EI-МС (m/z); 748 [M+Na]+
13
Figure 00000024
 EI-МС (m/z); 777 [M+Na]+
14
Figure 00000025
 FAB-МС (m/z); 481 [M+H]+
15
Figure 00000026
 FAB-МС (m/z); 559 [M+H]+
16
Figure 00000027
 ES-МС (m/z); 666 [M+Na]+
17
Figure 00000028
 FAB-МС (m/z); 711 [M+H]+
Таблица 3
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
18
Figure 00000029
 ES-MC (m/z); 714 [M+H]+
19
Figure 00000030
 ES-MC (m/z); 669 [M+Na]+
20
Figure 00000031
 ES-MC (m/z); 685 [M+Na]+
21
Figure 00000032
 ES-MC (m/z); 746 [M+Na]+
22
Figure 00000033
 FAB-MC (m/z); 753 [M+H]+
23
Figure 00000034
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,33 (3H, с), 3,47 (3H, с), 3,61-3,84 (7H, м), 4,28-4,96 (8H, м), 6,89-7,39 (20H, м), 7,42 (1H, т), 7,55 (1H, д), 7,66 (1H, д), 7,81 (1H, с)
24
Figure 00000035
 ES-MC (m/z); 749 [M+H]+
25
Figure 00000036
 FAB-MC (m/z); 671 [M+H]+
Таблица 4
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
26
Figure 00000037
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,27 (3H, т), 2,76 (2H, дд), 4,04 (2H, с), 6,60 (2H, д), 7,16-7,39 (4H, м)
27
Figure 00000038
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,16 (3H, с), 4,04 (2H, с), 6,82 (1H, д), 7,07 (1H, д), 7,12-7,34 (4H, с)
28
Figure 00000039
 FAB-МС (m/z); 203 [M-H]-
29
Figure 00000040
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,36 (3H, с), 4,18 (2H, с), 7,14-7,18 (2H, м), 7,25-7,40 (4H, м), 7,65 (1H, д), 7,74 (1H, д)
30
Figure 00000041
 1H-ЯМР (CDCl3); 4,16 (2H, с), 7,13 (1H, д), 7,15-7,19 (2H, м), 7,33-7,38 (3H, м), 7,42 (1H, с), 7,67 (1H, м), 7,87 (1H, м)
31
Figure 00000042
 EI-МС (m/z); 364 [M+H]+
32
Figure 00000043
 EI-МС (m/z); 334 [M+H]+
33
Figure 00000044
 FAB-МС (m/z); 423 [M+H]+
34
Figure 00000045
 EI-МС (m/z); 364 [M+H]+
35
Figure 00000046
 EI-МС (m/z); 380 [M+H]+
Таблица 5
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
36
Figure 00000047
 EI-МС; 230 [M]+
37
Figure 00000048
 FAB-МС (m/z); 467 [M]+
38
Figure 00000049
 FAB-МС (m/z); 451 [M]+
39
Figure 00000050
 FAB-МС (m/z); 451 [M]+
40
Figure 00000051
 FAB-МС (m/z); 493 [M]+
41
Figure 00000052
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,22 (3Н, т), 2,63 (2H, кв), 4,03 (2H, с), 6,55 (1H, д), 6,85 (1H, д), 7,14 (4H, с)
42
Figure 00000053
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,22 (3H, т), 2,62 (2H, кв), 3,44 (2H, с), 5,96-6,01 (1H, м), 6,14 (1H, дд), 6,65 (1H, дд), 7,00-7,28 (4H, м)
43
Figure 00000054
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,12-1,39 (12H, м), 1,60 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,44 (3H, с), 6,83 (1H, с), 6,98 (1H, д), 7,26 (1H, м)
44
Figure 00000055
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,88 (9H, м), 1,12-1,38 (14H, м), 1,58 (4H, м), 2,42 (3H, с), 2,47 (3H, с), 6,81 (1H, с), 6,84 (1H, с), 7,14 (1H, с)
45
Figure 00000056
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,91 (9H, м), 1,08-1,62 (18H, м), 2,43 (3H, с), 6,81 (1H, с), 7,02 (1H, д), 7,32 (1H, с), 7,36 (1H, д)
Таблица 6
С.п. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
46
Figure 00000057
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,14 (6H, м), 1,36 (6H, м), 1,61 (6H, м), 2,34 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,44 (3H, с), 6,80 (1H, с), 6,83 (1H, с)
47
Figure 00000058
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,90 (9H, м), 1,14 (6H, м), 1,35 (6H, м), 1,60 (6H, м), 2,34 (3H, с), 2,42 (3H, с), 6,87 (1H, с), 7,00 (1H, д), 7,23 (1H, д)
48
Figure 00000059
 1H-ЯМР (CDCl3); 0,89 (9H, м), 1,12 (6H, м), 1,33 (6H, м), 1,57 (6H, м), 2,32 (3H, с), 2,35 (3H, с), 6,78 (1H, д), 7,28 (2H, с)
49
Figure 00000060
 ES-МС (m/z); 431 [M+H]+
50
Figure 00000061
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,39 (3H, с), 3,35 (2H, с), 6,52-6,54 (1H, м), 6,82-6,84 (1H, м), 6,99-7,35 (2H, AB кв), 7,22 (1H, с)
51
Figure 00000062
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,37 (3H, с), 3,55 (2H, с), 6,87 (1H, с), 6,96-7,25 (2H, AB кв), 7,11 (1H, с)
52
Figure 00000063
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (6H, с), 3,33 (2H, с), 6,45 (1H, д), 6,80 (1H, д), 7,18 (1H, с), 7,24 (1H, с)
53
Figure 00000064
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,26 (3H, с), 2,27 (3H, с), 3,53 (2H, с), 6,85 (1H, с), 7,08 (1H, с), 7,14 (1H, с)
54
Figure 00000065
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,52-4,06 (6H, м), 4,33 (1H, д), 4,45-4,95 (10H, м), 6,75 (1H, д), 7,67-7,86 (4H, м), 6,90-7,98 (27H, м), 8,23 (1H, с)
55
Figure 00000066
 FAB-МС (m/z); 413 [M+H]+
Таблица 7
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
1
Figure 00000067
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,51 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,73-3,81 (5H, м), 4,21-4,24 (3H, м), 4,35 (1H, д), 4,50-4,65 (3H, м), 4,82-4,94 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 6,97 (1H, с), 7,13-7,40 (24H, м), 7,66 (1H, д), 7,68 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 746 [M-H]-
2
Figure 00000068
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,41 (3H, с), 3,48-3,59 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,87-6,89 (3H, м), 7,04-7,40 (24H, м), 7,55 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 759 [M-H]-
3
Figure 00000069
 1H-ЯМР (CDCl3); 7,52-7,58 (2H, м), 7,11-7,40 (23H, м), 6,85-6,90 (3H, м), 4,84-4,94 (3H, м), 4,51-4,67 (3H, м), 4,36 (1H, д), 4,24 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 781 [M]+
4
Figure 00000070
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,24 (1H, д), 4,36 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,61-4,85 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,87-6,91 (3H, м), 6,94-7,01 (1H, м), 7,13-7,39 (23H, м), 7,56 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 763 [M-H]-
5
Figure 00000071
 1Н-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3Н, с), 3,47-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,17 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (1H, д), 6,87-6,89 (2H, м), 6,97-7,03 (1H, м), 7,11-7,36 (23H, м), 7,55 (1H, дд)
ES-МС (m/z); 801 [M+Na]+
Таблица 8
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
6
Figure 00000072
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,28 (3H, с), 3,47-3,58 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,18 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (1H, д), 6,86-6,89 (2H, м), 7,11-7,36 (23H, м), 7,53-7,56 (2H, м)
ES-МС (m/z); 817 [M+Na]+
7
Figure 00000073
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,35 (9H, с), 3,49-3,59 (2H, м), 3,76-3,82 (5H, м), 4,20 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,56 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д),
6,86-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, уш.с), 7,08-7,36 (22H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,60-7,62 (2H, м)
ES-МС (m/z); 825 [M+Na]+
8
Figure 00000074
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,59 (2H, м), 3,77-3,80 (5H, м), 3,81 (3H, с), 4,20 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,86-6,90 (3H, м), 7,05 (1H, д), 7,10-7,36 (22H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,53 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 777 [M+H]+
9
Figure 00000075
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,93 (6H, с), 3,49-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,18 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,55 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,81-6,91 (5H, м), 7,11-7,35 (21H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,49 (1H, д)
ES-МС (m/z); 790 [M+H]+
10
Figure 00000076
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,14 (6H, т), 3,34 (4H, кв), 3,49-3,59 (2H, м), 3,73-3,82 (5H, м), 4,17 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,76 (1H, дд), 6,82 (3H, м), 7,10-7,35 (21H, м), 7,40 (1H, уш.с), 7,47 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 818 [M+H]+
11
Figure 00000077
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,92 (4H, уш.с), 3,60 (1H, м), 3,71-3,76 (8H, м), 3,98 (1H, м), 4,17-4,24 (2H, м), 4,39-4,59 (5H, м), 4,86-4,94 (4H, м), 6,70-6,72 (2H, м), 6,94 (1H, с), 7,08-7,30 (23H, м), 7,46 (2H, м), 7,56-7,59 (1H, м)
ES-МС (m/z); 832 [M+H]+
Таблица 9
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
12
Figure 00000078
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,63 (2H, м),
3,70-3,90 (5H, м), 4,15-4,25 (3H, м), 4,42 (1H, д), 4,50-4,66 (3H, м), 4,82-4,96 (3H, м), 6,88-7,35 (26H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,72 (1H, м)
ES-МС (m/z); 787 [M+Na]+
13
Figure 00000079
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,61-3,66 (2H, м),
3,71-3,88 (4H, м), 3,95 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,37 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,83-4,94 (4H, м), 6,93-6,96 (3H, м), 7,13-7,31 (21H, м), 7,35 (1H, д), 7,48 (1H, д), 7,58 (1H, д), 7,67 (1H, д)
ES-МС (m/z); 803 [M+Na]+
14
Figure 00000080
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,33 (3H, д), 3,54-3,87 (6H, м), 3,98-4,05 (1H, м), 4,16-4,34 (2H, м), 4,44-4,78 (5H, м), 4,82-5,07 (5H, м), 6,91-6,98 (3H, м), 7,05-7,35 (21H, м), 7,41 (1H, д), 7,52 (1H, д), 7,62 (1H)
ES-МС (m/z); 841 [M]+
15
Figure 00000081
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,56-3,60 (1H, м),
3,66-3,83 (5H, м), 4,01 (1H, д), 4,09-4,24 (2H, м), 4,43-4,65 (4H, м), 4,75 (1H, уш.с), 4,82-4,99 (5H, м), 6,63 (1H, д), 6,88 (2H, д), 6,93 (1H, с), 7,06-7,40 (26H, м), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)
EI-МС (m/z); 894 [M+Na]+
16
Figure 00000082
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,60 (2H, м),
3,73-3,81 (5H, м), 4,10 (2H, с), 4,24 (1H, д), 4,37 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,94 (1H, д), 6,32 (1H, д), 6,87-6,90 (2H, м), 7,11-7,43 (26H, м)
ES-МС (m/z); 753 [M+Na]+
17
Figure 00000083
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,47-4,07 (12H, м), 4,42-4,70 (5H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 7,75-7,38 (26H, м)
EI-МС (m/z); 726 [M]+
Таблица 10
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
18
Figure 00000084
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 2,62 (5H, кв), 3,49-4,13 (7H, м), 4,10 (2H, с), 4,43-4,95 (8H, м), 6,69-7,34 (26H, м)
ES-МС (m/z); 747 [M+Na]+
19
Figure 00000085
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,36 (3H, с), 3,51-3,82 (7H, м), 4,06 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35 (1H, д), 4,54-4,96 (6H, м), 6,51-7,33 (26H, м)
ES-МС (m/z); 728 [M+NH4]+
20
Figure 00000086
 IH-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 2,70 (2H, дд), 3,49-3,82 (7H, м), 4,07 (2H, с), 4,23 (1H, д), 4,35-4,95 (7H, м), 6,53 (2H, дд), 6,89-7,36 (24H, м)
ES-МС (m/z); 742 [M+NH4]+
21
Figure 00000087
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,14 (3H, с), 3,48-3,81 (7H, м), 4,06 (2H, с), 4,20-4,96 (8H, м), 6,77-7,36 (26H, м)
ES-МС (m/z); 728 [M+NH4]+
22
Figure 00000088
 1H-ЯМР (CDCl3); 7,67 (1H, д), 7,61 (1H, д), 7,11-7,38 (24H, м), 6,89 (2H, д), 4,84-4,94 (3H, м), 4,63 (2H, д), 4,54 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,22 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м), 2,34 (3H, с)
FAB-МС (m/z); 760 [M]+
23
Figure 00000089
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,77 (6H, м),
4,05-4,22 (3H, м), 4,40-5,00 (8H, м), 6,85-7,74 (27H, м)
FAB-МС (m/z); 751 [M+H]-
24
Figure 00000090
 1H-ЯМР (CDCl3); 7,83 (1H, уш.д), 7,65 (1H, дд), 7,15-7,40 (24H, м), 6,93 (1H, с), 6,89 (2H, дд), 4,84-4,94 (3H, м), 4,63 (2H, д), 4,53 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,22 (1H, д), 4,19 (2H, с), 3,72-3,82 (5H, м), 3,48-3,62 (2H, м)
Таблица 11
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
25
Figure 00000091
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,35 (3H, с), 3,59-3,61 (1H, м), 3,72-3,82 (5H, м), 3,93 (1H, д), 4,12-4,22 (2H, м), 4,43 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,60 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,73-4,79 (1H, уш.), 4,87 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,95 (1H, д), 5,03-5,07 (2H, м), 6,85-6,88 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,31 (22H, м), 7,42 (1H, д), 7,56 (1H, д), 7,66 (1H, д)
EI-МС (m/z); 829 [M+Na]+
26
Figure 00000092
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,37 (3H, с), 3,41 (3H, с), 3,50-3,80 (4H, с), 4,00 (1H, д), 4,10-4,72 (8H, м), 4,84-5,23 (8H, м), 6,73-7,02 (4H, м), 7,07-7,39 (21H, м), 7,51 (1H, д), 7,63 (1H, д)
ES-МС (m/z); 889 [M+Na]+
27
Figure 00000093
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,17-4,01 (13H, м), 4,10 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,36-5,00 (8H, м), 6,46 (1H, с), 6,85-7,40 (24H, м), 7,52 (1H, д), 7,63 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 808 [M+H]+
28
Figure 00000094
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,45-5,35 (17H, м), 6,70-7,85 (33H, м)
ES-МС (m/z); 845 [M+Na]+
29
Figure 00000095
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,56 (1H, м), 3,60-3,64 (1H, м), 3,71 (1H, д), 3,75-3,84 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,31 (1H, д), 4,32 (1H, д), 4,56 (1H, д), 4,64 (1H, д), 4,65 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,89 (1H, д), 4,96 (1H, д), 6,36 (1H, с), 6,84-6,87 (2H, м), 7,10-7,40 (25H, м), 7,55 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 731 [M+H]+
30
Figure 00000096
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,54-3,58 (1H, м), 3,67-3,77 (4H, м), 3,83-3,97 (2H, м), 4,05-4,17 (2H, м), 4,37-4,48 (3H, м), 4,52-4,62 (2H, м), 4,83-4,95 (3H, м), 6,90-6,96 (3H, м), 7,08-7,34 (22H), 7,60 (1H, д), 7,67-7,69 (2H, м)
EI-МС (m/z); 785 [M+Na]+
Таблица 12
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
31
Figure 00000097
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,44-3,65 (2H, м),
3,70-3,92 (4H, м), 4,13-4,27 (3H, м), 4,37 (1H, д), 4,50-4,67 (3H, м), 4,80-4,96 (3H, м), 6,75-7,05 (3H, м), 7,08-7,35 (22H), 7,56 (1H, д), 7,67 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 761 [M-H]-
32
Figure 00000098
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,51-3,59 (1H, м),
3,63-3,78 (4H, м), 3,84-4,00 (2H, м), 4,04-4,16 (1H, м), 4,26-4,40 (2H, м), 4,43-4,61 (4H, м), 4,82-4,95 (3H, м), 6,90-6,98 (2H, м), 6,99-7,03 (1H, м), 7,05-7,09 (1H, м), 7,12-7,37 (20H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 7,80-7,88 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 795 [M-H]-
33
Figure 00000099
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,58-3,62 (1H, м),
3,71-3,82 (9H, м), 3,92 (1H, д), 4,15-4,19 (2H, м), 4,40 (1H, д), 4,52 (1H, д), 4,61-4,65 (2H, м), 4,84-4,88 (2H, м), 4,94 (1H, д), 6,84-6,89 (3H, м), 6,95 (1H, с), 7,11-7,31 (21H, м), 7,42 (1H, д), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)
EI-МС (m/z); 799 [M+Na]+
34
Figure 00000100
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,53-3,82 (9H, м),
3,97-4,20 (1H, м), 4,17-4,32 (2H, м), 4,41-4,66 (4H, м), 4,73 (1H, уш.с), 4,81-4,95 (3H, м), 6,83-6,94 (4H, м), 7,09-7,32 (20H, м), 7,38-7,43 (1H, м), 7,48-7,55 (1H, м), 7,58-7,64 (1H, м)
ES-МС (m/z); 811 [M]+
35
Figure 00000101
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,38 (3Н, с), 3,56-3,62 (2H, м), 3,64-3,81 (7H, м), 3,92 (1H, д), 3,95-4,08 (2H, м), 4,14 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,40 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,84-4,88 (2H, м), 4,93 (1H, д), 6,84-6,88 (3H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,31 (21H, м), 7,39 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)
EI-МС (m/z); 843 [M+Na]+
36
Figure 00000102
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,65 (3H, м),
3,70-3,98 (7H, м), 4,05-4,47 (6H, м), 4,50-4,70 (3H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 6,80-6,96 (3H, м), 7,06-7,40 (21H, м), 7,55 (1H, д), 7,66 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 806 [M-H]-
Таблица 13
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
37
Figure 00000103
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,40 (9H, с), 3,32-3,38 (2H, м), 3,58-3,61 (1H, м), 3,71-3,83 (6H, м), 3,95-4,03 (2H, м), 4,13 (1H, д), 4,18 (1H, д), 4,45-4,52 (2H, м), 4,56-4,63 (2H, м), 4,84-4,89 (2H, м), 4,97 (1H, д), 5,36-5,44 (1H, д), 6,77 (1H, д), 6,82 (2H, д), 6,98 (1H, с), 7,06-7,32 (21H, м), 7,35 (1H, с), 7,59 (1H, д), 7,67 (1H, д)
EI-МС (m/z); 928 [M+Na]+
38
Figure 00000104
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,61 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,73-3,84 (5H, м), 4,00 (1H, д), 4,15-4,19 (2H, м), 4,41 (1H, д), 4,48-4,55 (3H, м), 4,59-4,66 (2H, м), 4,84-4,96 (4H, м), 6,74 (1H, д), 6,86-6,90 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,08-7,32 (21H, м), 7,41 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 836 [M+H]+
39
Figure 00000105
 1Н-ЯМР (CDCl3); 1,28 (3H, т), 3,56-3,62 (1H, м), 3,67-3,84 (5H, м), 4,08 (1H, д), 4,19-4,27 (4H, м), 4,45-4,52 (4H, м), 4,56-4,65 (2H, м), 4,74 (1H, уш.с), 4,83-4,93 (3H, м), 6,80 (1H, с), 6,88-6,95 (3H, м), 7,08-7,32 (20H, м), 7,40 (1H, с), 7,53-7,67 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м)
ES-МС (m/z); 905 [M+Na]+
40
Figure 00000106
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,25 (3H, т), 3,58-3,87 (8H, м), 4,10 (2H, с), 4,12-4,19 (3H, м), 4,34-4,37 (2H, м), 4,49 (1H, д), 4,55 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,84-4,96 (3H, м), 6,45 (1H, д), 6,90-6,96 (3H, м), 7,08-7,31 (22H, м), 7,60 (1H, д), 7,68 (1H, д)
ES-МС (m/z); 848 [M+H]+
41
Figure 00000107
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,40 (3H, с), 2,90 (2H, т), 3,57-3,61 (1H, м), 3,71-3,79 (6H, м), 3,94-4,04 (3H, м), 4,14 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,38 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,58-4,63 (2H, м), 4,86 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,83-6,87 (3H, м), 6,96 (1H, с), 7,08-7,31 (21H, м), 7,37 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,66 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 820 [M+H]+
42
Figure 00000108
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,70 (3Н, с), 3,37-3,50 (2H, м), 3,59-3,63 (1Н, м), 3,68-3,83 (7Н, м), 3,92 (1Н, д), 4,08-4,12 (1Н, м), 4,17 (1H, д), 4,22 (1Н, д), 4,44 (1Н, д), 4,52 (1Н, д), 4,59 (1Н, д), 4,63 (1H, д), 4,85 (1Н, д), 4,91 (2Н, с), 6,76-6,83 (3H, м), 6,99 (1Н, с), 7,08-7,33 (21Н, м), 7,42 (1Н, с), 7,59 (1H, д), 7,67 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 848 [M+H]+
Таблица 14
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
43
Figure 00000109
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,36 (3H, с), 3,80 (1H, ддд), 4,09 (1H, дд), 4,21 (2H, с), 4,30 (1H, дд), 4,57-4,63 (1H, м), 5,17-5,22 (1H, м), 5,28-5,32 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,04 (1H, д), 7,24-7,32 (3H, м), 7,36 (1H, д), 7,67 (1H, д), 7,73 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 612 [M+H]+
44
Figure 00000110
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,75-3,82 (1H, м), 4,07 (1H, дд), 4,22 (2H, уш.с), 4,28 (1H, дд), 4,55 (1H, д), 5,13-5,33 (3H, м), 6,88 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,22-7,37 (3H, м), 7,64-7,78 (2H, м)
EI-МС (m/z); 653 [M+Na]+
45
Figure 00000111
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,60 (3H, с), 1,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,83-3,88 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,17 (1H, дд), 4,33 (1H, дд), 4,52-4,56 (1H, м), 5,27-5,31 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 6,94 (1H, д), 6,97 (1H, с), 7,16-7,31 (2H, м), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 570 [M+H]+
46
Figure 00000112
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,59 (3H, с), 1,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,80-3,87 (1H, м), 4,07 (1H, т), 4,31 (1H, дд), 4,47-4,53 (1H, м), 5,21-5,30 (3H, м), 6,66 (1H, д), 6,83 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,22-7,32 (2H, м), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)
EI-МС (m/z); 611 [M+Na]+
47
Figure 00000113
 1Н-ЯМР (CDCl3); 1,60-1,69 (2H, м), 1,71 (3H, с), 1,78-1,92 (6H, м), 2,00 (3H, с), 2,036 (3H, с), 2,040 (3H, с), 3,78-3,83 (1H, м), 4,10-4,18 (3H, м), 4,26 (1H, дд), 4,75-4,85 (2H, м), 5,20 (1H, т), 5,30-5,40 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,95 (1H, с), 7,15 (1H, дд), 7,20-7,30 (3H, м), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 638 [M+H]+
48
Figure 00000114
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,04 (3H, с), 3,77-3,85 (4H, м), 4,09-4,19 (3H, м), 4,24 (1H, дд), 4,77-4,86 (1H, м), 5,16-5,24 (1H, м), 5,28-5,38 (2H, м), 6,61 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,20-7,32 (3H, м), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, д)
EI-МС (m/z); 625 [M+Na]+
Таблица 15
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
49
Figure 00000115
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,35 (3H, д), 1,36 (3H, д), 1,72 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,04 (3H, с), 3,81-3,85 (1H, м), 4,11-4,14 (3H, м), 4,24 (1H, дд), 4,50-4,56 (1H, м), 4,92 (1H, уш.с), 5,21 (1H, т), 5,32-5,38 (2H, м), 6,81 (1H, д), 6,96 (1H, с), 7,15 (1H, дд), 7,21-7,30 (3H, м), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, дд)
EI-МС (m/z); 613 [M+H]+
50
Figure 00000116
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,42 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,71 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,04 (6H, с), 3,81-3,86 (1H, м), 3,97-4,06 (3H, м), 4,10-4,22 (4H, м), 4,27 (1H, дд), 4,48-4,54 (1H, м), 4,80-4,90 (1H, уш.), 5,21 (1H, т), 5,31 (1H, т), 5,35-5,45 (1H, уш.), 6,82 (1H, д), 6,95 (1H, д), 7,17-7,31 (4H, м), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 685 [M+H]+
51
Figure 00000117
 1H-ЯМР (ДМСО-d6), 3,62-3,84 (6H, м), 4,02 (1H, д), 4,19 (2H, с), 4,44-4,62 (5H, м), 4,83-4,88 (3H, м), 6,83 (2H, м), 6,99 (1H, с), 7,06-7,33 (22H, м), 7,44 (1H, д), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, м)
ES-МС (m/z); 917 [M+Na]+
52
Figure 00000118
 1H-ЯМР (ДМСО-d6); 3,55 (1H, м), 3,71 (3H, с), 3,76-3,86 (6H, м), 4,22 (2H, с), 4,38 (1H, д), 4,52 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,63 (1H, д), 4,84-4,93 (3H, м), 5,37 (1H, д), 6,90-6,93 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,12-7,30 (21H, м), 7,59 (2H, м), 7,68 (1H, д), 7,74 (1H, д)
ES-МС (m/z); 827 [M+Na]+
53
Figure 00000119
 1H-ЯМР (ДМСО-d6); 3,56-3,81 (7H, м), 4,24 (1H, д), 4,32 (2H, с), 4,45-4,59 (3H, м), 4,73-4,78 (3H, м), 5,37 (1H, д), 6,84 (2H, д), 7,01-7,40 (22H, м), 7,66 (2H, м), 7,77 (2H, д), 12,9 (1H, с)
FAB-МС (m/z); 791 [M+H]+
54
Figure 00000120
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,62 (1H, м), 3,69-3,83 (5H, м), 3,99 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,25-4,68 (7H, м), 4,85 (1H, д), 4,93 (2H, с), 6,72-6,78 (3H, м), 7,00 (1H, м), 7,03-7,09 (2H, м), 7,13-7,19 (3H, м), 7,23-7,36 (17H, м), 7,63 (1H, д), 7,70 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 819 [M-H]-
Таблица 16
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
55
Figure 00000121
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,54 (1H, м), 3,72-3,87 (5H, м), 3,91 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,29 (1H, м), 4,40-4,55 (6H, м), 4,63-4,70 (2H, м), 4,88-4,96 (3H, м), 6,72-6,80 (3H, м), 7,00 (1H, с), 7,04-7,10 (2H, м), 7,14 (1H, д), 7,21-7,36 (19H, м), 7,62 (1H, д), 7,70 (1H, д) FAB-МС (m/z); 819 [M-H]-
56
Figure 00000122
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,81 (3H, с), 2,85 (3H, с), 3,54-3,83 (6H, м), 3,91 (1H, д), 4,12-4,23 (2H, м), 4,41-4,66 (7H, м), 4,84-4,97 (3H, м), 6,80-6,85 (2H, м), 6,91 (1H, д), 6,96 (1H, д), 7,08-7,33 (21H, м), 7,42 (1H, уш.с), 7,56 (1H, д), 7,64 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 849 [M+H]+
57
Figure 00000123
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,48 (9H, с), 3,53 (1H, м), 3,70-3,85 (5H, м), 4,15 (2H, с), 4,35 (2H, т), 4,55-4,63 (4H, м), 4,85-4,95 (3H, м), 6,90-6,95 (3H, м), 7,10-7,31 (23H, м), 7,60 (1H, д), 7,69 (1H, д), 8,05 (1H, м)
ES-МС (m/z); 884 [M+Na]+
58
Figure 00000124
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,52 (1H, д), 3,71-3,90 (5H, м), 4,06 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,32-4,61 (5H, м), 4,85-4,97 (3H, м), 6,92-6,96 (3H, м), 7,07-7,32 (23H, м), 7,60 (1H, д), 7,68 (1H, д)
ES-МС (m/z); 762 [M+H]+
59
Figure 00000125
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,62 (3H, с), 3,52 (1H, д), 3,74-3,93 (5H, м), 4,11 (2H, с), 4,33 (2H, м), 4,45-4,64 (4H, м), 4,85-4,96 (4H, м), 6,90 (2H, м), 6,96 (1H, с), 7,09-7,33 (23H, м), 7,59 (1H, д), 7,68 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 776 [M+H]+
60
Figure 00000126
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,08-3,14 (2H, м), 3,51-3,66 (3H, м), 3,70-3,88 (5H, м), 3,98-4,07 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,32 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,45-4,60 (4H, м), 4,84-5,01 (4H, м), 6,65 (1H, д), 6,89-6,91 (2H, м), 6,97 (2H, м), 7,06-7,33 (21H, м), 7,59 (1H, д), 7,68 (1H, д) ES-МС (m/z); 806 [M+H]+
Таблица 17
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
61
Figure 00000127
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,56 (1H, м), 3,67-3,80 (6H, м), 3,83-3,92 (2H, м), 3,98 (1H, м), 4,03 (1H, д), 4,11 (1H, м), 4,16 (2H, с), 4,39-4,53 (5H, м), 4,81-4,95 (3H, м), 6,79-6,85 (3H, м), 6,99 (1H, с), 7,04-7,09 (2H, м), 7,11-7,17 (3H, м), 7,19-7,33 (17H, м), 7,60 (1H, д), 7,69 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 808 [M+H]+
62
Figure 00000128
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,38-4,15 (12H, м), 4,19-4,31 (2H, м), 4,36-4,66 (4H, м), 4,80-4,94 (3H, м), 6,80-6,98 (3H, м), 7,03-7,10 (1H, м), 7,12-7,35 (21H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,61-7,69 (1H, м)
EI-МС (m/z); 863 [M+Na]+
63
Figure 00000129
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,97 (1H, м), 2,95 (1H, м), 3,59 (1H, уш.с), 3,71-3,82 (6H, м), 3,89-3,97 (1H, м), 4,18 (2H, д), 4,43 (1H, д), 4,47-4,65 (3H, м), 4,84-4,97 (3H, м), 6,79-6,87 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,08-7,17 (2H, м), 7,18-7,34 (20H, м), 7,39 (1H, с), 7,58 (1H, д), 7,67 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 807 [M+H]+
64
Figure 00000130
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,69 (6H, с), 3,64-3,82 (5H, м), 3,93 (1H, д), 4,16 (2H, д), 4,37 (1H, д), 4,48 (1H, д), 4,58-4,64 (2H, м), 4,85-4,94 (4H, м), 6,76 (2H, м), 6,94 (1H, с), 7,10-7,28 (22H, м), 7,43 (1H, м), 7,49 (1H, д), 7,60 (1H, д)
ES-МС (m/z); 790 [M+H]+
65
Figure 00000131
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, м), 3,55-3,58 (1H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 3,83 (1H, д), 4,14-4,30 (3H, м), 4,39 (1H, д), 4,51-4,67 (4H, м), 4,83-4,94 (2H, м), 6,86-6,90 (1H, м), 6,98 (1H, уш.с), 7,06-7,37 (24H, м), 7,57-7,60 (1H, м), 7,66-7,69 (1H, м)
EI-МС (m/z); 787 [M+Na]+
66
Figure 00000132
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,42-3,48 (1H, м), 3,50-3,64 (1H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 3,88 (1H, д), 4,19 (1H, д), 4,22-4,34 (2H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,50-4,65 (4H, м), 4,85 (1H, д), 4,89 (1H, д), 6,90 (2H, д), 6,94 (1H, с), 7,10-7,42 (23H, м), 7,56 (1H, д), 7,65 (1H, д)
Таблица 18
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
67
Figure 00000133
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,60-3,68 (1Н, м), 3,73-3,85 (3H, м), 3,92-4,23 (3H, м), 4,42-4,78 (8H, м), 4,83-4,95 (2H, м), 6,85-6,98 (3H, м), 7,05-7,39 (23H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 7,62-7,69 (1H, м)
68
Figure 00000134
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,40-3,63 (4H, м), 3,68-3,90 (4H, м), 4,10-4,40 (4H, м), 4,45-4,75 (5H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 5,22 (2H, с), 6,84-6,95 (3H, м), 7,05-7,40 (23H, м), 7,54 (1H, д), 7,65 (1H, д)
69
Figure 00000135
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,47-3,78 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,13-4,29 (4H, м), 4,33 (1H, д), 4,49-4,75 (4H, м), 4,84-4,94 (3H, м), 6,86-6,95 (3H, м), 7,06-7,37 (23H, м), 7,58 (1H, д), 7,66 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 775 [M-H]-
70
Figure 00000136
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,48-3,62 (2H, д), 3,72-3,82 (5H, д), 4,19 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,84-4,94 (3H, м), 6,89 (2H, дд), 6,93 (1H, с), 7,15-7,40 (24H, м), 7,65 (1H, дд), 7,83 (1H, уш.д)
71
Figure 00000137
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,50 (1H, м), 3,58 (1H, м), 3,74-3,81 (5H, м), 4,16 (2H, с), 4,22 (1H, д), 4,34 (1H, д), 4,52-4,65 (3H, м), 4,85-4,94 (3H, м), 6,87-6,89 (2H, м), 7,00-7,06 (2H, м), 7,15-7,36 (22H, м), 7,45 (1H, дт), 8,50 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 692 [M+H]+
72
Figure 00000138
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,36-3,62 (5H, м), 4,21 (1H, д), 4,30 (2H, с), 4,52 (1H, д), 4,60 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,83-4,97 (3H, м), 6,84-6,90 (2H, м), 7,12-7,78 (26H, м)
FAB-МС (m/z); 765 [M+H]+
73
Figure 00000139
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,60 (2H, м), 3,72-3,81 (5H, м), 4,22 (1H, д), 4,36 (1H, д), 4,54 (1H, д), 4,62-4,66 (2H, м), 4,72-4,94 (5H, м), 6,82-6,87 (2H, м), 7,11-7,13 (3H, м), 7,19-7,40 (18H, м), 7,53 (1H, с), 7,65-7,68 (2H, м), 7,77-7,80 (2H, м)
EI-МС (m/z); 782 [M+Na]+
Таблица 19
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
74
Figure 00000140
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,25 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,84 (1H, м), 4,14 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,92 (1H, м), 5,23 (1H, м), 5,33 (2H, м), 6,46 (1H, с), 6,79 (1H, д), 7,08-7,35 (6H, м)
ES-МС (m/z); 567 [M+H]+
75
Figure 00000141
 1H-ЯМР (CDCl3); 2,29 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,58 (2H, м), 3,83 (1H, м), 3,88 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1H, д), 6,25 (1H, с), 6,83 (1H, д), 7,10 (1H, д), 7,15 (1H, с), 7,20 (2H, с)
ES-МС (m/z); 608 [M]+
76
Figure 00000142
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,26 (2H, с), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,67 (1H, дд), 3,76 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,86 (1H, м), 4,70 (1H, д), 6,48 (1H, с), 6,91 (1H, д), 7,01 (1H, м), 7,03-7,22 (3H, м), 7,29 (1H, д), 7,32 (1H, д)
ES-МС (m/z); 622 [M]+
77
Figure 00000143
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,71 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,11 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,14 (1H, м), 4,25 (2H, с), 4,27 (1H, дд), 4,39 (1H, д), 5,10 (1H, т), 5,22 (1H, т), 5,31 (1H, т), 7,28-7,38 (6H, м), 7,45 (1H, м), 7,67 (1H, м)
ES-МС (m/z); 540 [M+H]+
78
Figure 00000144
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,76 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,60 (1H, д), 4,80 (2H, с), 5,16-5,34 (4H, м), 7,03 (1H, д), 7,40-7,59 (4H, м), 7,70 (1H, дд), 8,32 (1H, д)
ES-МС (m/z); 598 [M+H]+
79
Figure 00000145
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,75 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,08 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,13 (1H, м), 4,17 (2H, с), 4,27 (1H, дд), 4,37 (1H, д), 5,11 (1H, т), 5,22 (1H, т), 5,31 (1H, т), 7,21-7,32 (4H, м), 8,43 (2H, м), 8,53 (1H, с)
ES-МС (m/z); 501 [M+H]+
Таблица 20
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
80
Figure 00000146
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,49-3,54 (1H, м),
3,58-3,62 (1H, м), 3,74-3,82 (5H, м), 4,25 (1H, д), 4,37 (1H, д), 4,44 (2H, с), 4,55 (1H, д), 4,63 (2H, д), 4,86 (1H, д), 4,88 (1H, д), 4,93 (1H, д), 6,88-6,90 (2H, м), 7,10-7,48 (24H, м), 7,71 (1H, д), 7,97 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 748 [M+H]+
81
Figure 00000147
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,68 (3Н, с), 1,98 (3Н, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 3,54 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,11-4,16 (2H, м), 4,17 (1H, д), 4,28 (1H, дд), 4,35 (1H, д), 5,10 (1H, т), 5,18-5,33 (2H, м), 6,24 (1H, с), 7,07 (1H, м), 7,13-7,20 (3H, м), 7,21-7,31 (3H, м), 7,54 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 552 [M+H]+
82
Figure 00000148
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,35 (3H, с), 3,55 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,10 (1H, дд), 4,13 (2H, с), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,21 (1H, м), 5,23-5,34 (2H, м), 6,26 (1H, уш.с), 6,99 (1H, д), 7,05-7,20 (3H, м), 7,26 (1H, м), 7,33 (1H, д), 7,55 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 610 [M+H]+
83
Figure 00000149
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,64 (3H, с), 1,90 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,60 (3H, с), 3,96 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,17 (1H, м), 4,32 (1H, дд), 4,56 (1H, м), 5,24-5,34 (3H, м), 6,31 (1H, с), 6,88 (1H, м), 7,00-7,48 (7H, м)
FAB-МС (m/z); 553 [M-H]-
84
Figure 00000150
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,82 (1H, м), 4,09 (3H, м), 4,30 (1H, дд), 4,60 (1H, м), 5,20-5,32 (3H, м), 6,29 (1H, с), 6,96-7,03 (3H, м), 7,18 (1H, д), 7,37 (1H, с)
ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
85
Figure 00000151
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,73 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,07 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,19 (1H, м), 5,30 (2H, м), 6,32 (1H, с), 6,81 (1H, С), 7,01 (1H, С), 7,03 (1H, С), 7,25 (1H, С), 7,35 (1H, с)
ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
Таблица 21
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
86
Figure 00000152
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,79 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,11 (1H, м), 4,28 (1H, м), 4,60 (1H, м), 5,28 (1H, м), 6,30 (1H, с), 6,93 (1H, д), 7,02 (3H, м), 7,26 (1H, м), 7,35 (1H, с)
ES-МС (m/z); 628 [M+NH4]+
87
Figure 00000153
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,81 (1H, м), 4,08 (2H, с), 4,09 (1H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, д), 5,20 (1H, м), 5,30 (2H, м), 6,29 (1H, с), 6,79 (1H, с), 7,02 (1H, д), 7,26 (1H, м), 7,37 (1H, д)
ES-МС (m/z); 656 [M+NH4]+
88
Figure 00000154
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,74 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (6H, с), 2,32 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,80 (1H, м), 4,12 (3H, м), 4,30 (1H, дд), 4,59 (1H, м), 4,92 (1H, м), 5,21 (1H, м) 5,30 (2H, м), 6,36 (1H, с), 7,00 (1H, д), 7,02 (1H, д), 7,12 (1H, д), 7,26 (1H, м), 7,36 (1H, с)
ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
89
Figure 00000155
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,65 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,08 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,86 (1H, м), 3,94 (2H, с), 4,16 (1H, м), 4,31 (1H, дд), 4,52 (1H, м), 5,28 (3H, м), 6,20 (1H, с), 6,85 (2H, м), 6,98 (1H, с), 7,13 (1H, с), 7,19 (1H, с)
ES-МС (m/z); 642 [M+NH4]+
90
Figure 00000156
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,12 (1H, д), 1,73 (2H, с), 1,98-2,12 (10H, м), 2,33-2,35 (3H, дд), 3,79-3,81 (1H, м), 4,06-4,09 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,28-4,33 (1H, дд), 4,58-4,60 (1H, м), 5,28-5,30 (2H, м), 6,92 (1H, с), 7,00-7,02 (1H, д), 7,12-7,13 (1H, д), 7,23-7,31 (3H, м)
ES-МС (m/z); 636 [M+NH4]+
91
Figure 00000157
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,67 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,12 (3H, с), 3,83-3,89 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,17 (1H, дд), 4,32 (1H, дд),
4,50-4,59 (1H, м), 5,25-5,35 (3H, м), 6,70-7,03 (4H, м), 7,10-7,25 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 521 [M+H]+
Таблица 22
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
92
Figure 00000158
 1H-ЯМР (CDCl3); 3,50-3,92 (7H, м), 4,33 (1H, дд), 4,49 (1H, д), 4,53-4,70 (3H, м), 4,85-5,00 (3H, м), 6,92 (2H, д), 7,06-7,93 (27H, м)
EI-МС (ES):756 [M+Na]+
93
Figure 00000159
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,79 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,08 (3H, с), 3,76-3,85 (6H, м), 4,16 (1H, дд), 4,26 (1H, дд), 4,61 (1H, д), 5,07-5,31 (3H, м), 6,77-6,90 (4H, м), 7,07 (2H, д)
EI-МС; 534
94
Figure 00000160
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,19 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,40-3,98 (9H, м), 4,22 (1H, д), 4,33 (1H, д), 4,45-4,62 (4H, м), 4,80-4,96 (3H, м), 5,95 (1H, дд), 6,18 (1H, дд), 6,85-7,33 (26H, м), 8,17 (1H, с)
FAB-МС (m/z); 708 [M+H]+
95
Figure 00000161
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,20 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,40 (3H, с), 3,49-3,56 (1H, м), 3,65-3,78 (5H, м), 3,91 (2H, с), 4,03 (1H, д), 4,31 (1H, д), 4,39 (1H, д), 4,47-4,64 (3H, м), 4,82-4,97 (3H, м) 5,94 (1H, д), 6,20 (1H, д), 6,98-7,34 (26H, м)
FAB-МС (m/z); 722 [M+H]+
96
Figure 00000162
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,18 (3H, т), 2,58 (2H, кв), 3,38-3,45 (1H, м), 3,60-3,78 (5H, м), 4,11 (1H, д), 4,31 (1H, д), 4,40-4,63 (4H, м), 4,80-4,95 (3H, м), 5,08 (1H, д), 5,15 (1H, д), 6,17 (1H, дд), 6,31 (1H, дд), 6,64 (1H, дд), 6,97-7,33 (24H, м)
FAB-МС (m/z); 708 [M+H]+
97
Figure 00000163
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,21 (3H, т), 1,71 (3Н, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,63 (2H, дд), 3,88 (1H, дддд), 4,15 (1H, дд), 4,28 (1H, дд), 4,87 (1H, д), 5,23 (1H, т), 5,33 (1H, т), 5,55 (1H, дд), 5,71 (2H, с), 7,18-7,29 (4H, м) FAB-МС (m/z); 519 [M+H]+
98
Figure 00000164
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,10 (3H, т), 2,50 (2H, кв), 3,63-3,68 (1H, м), 3,72-3,82 (3H, м), 3,90 (1H, т), 4,10-4,23 (4H, м), 4,49 (1H, д), 4,59-4,66 (3H, м), 4,78 (1H, д), 4,86-4,97 (3H, м), 6,78 (2H, д), 6,97 (2H, д), 7,09-7,33 (20H, м)
EI-МС (m/z); 789 [M+H]+
Таблица 23
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
99
Figure 00000165
 1H-ЯМР (CDCl3); 1,15 (3H, т), 2,54 (2H, кв), 3,63-3,68 (1H, м), 3,74-3,81 (3H, м), 3,87 (1H, т), 3,93-4,00 (2H, м), 4,11 (2H, с), 4,43 (1H, д), 4,48 (1H, д), 4,53 (1H, д), 4,59 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,87 (1H, д), 4,92 (2H, с), 6,75 (2H, д), 7,04 (2H, д), 7,08-7,34 (20H, м), 8,36 (1H, с), 8,48 (1H, с)
100
Figure 00000166
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,44 (3H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,59-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,18 (1H, д), 4,21 (2H, с), 6,97 (1H, с), 7,05-7,08 (1H, м), 7,22-7,32 (3H, м), 7,39 (1H, уш.с), 7,46 (1H, уш.с), 7,58 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 399 [M-H]-
101
Figure 00000167
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, м),
3,59-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,23 (2H, с), 6,99-7,05 (2H, м), 7,23-7,40 (5H, м), 7,70 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 403 [M-H]-
102
Figure 00000168
 1H-ЯМР (CD3OD); 7,69 (1H, д), 7,66 (1H, д), 7,40 (1H, с), 7,20-7,36 (4H, м), 7,05 (1H, с), 4,24 (2H, с), 4,13 (1H, д); 3,86 (1H, дд), 3,70 (1H, дд), 3,33-3,50 (4H, м)
FAB-МС (m/z); 420 [M]+
103
Figure 00000169
 1H-ЯМР (CD3OD); 7,71 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,15-7,35 (6H, м), 4,22 (2H, с), 4,10 (1H, д), 3,88 (1H, дд), 3,68 (1H, м), 3,32-3,49 (4H, м), 2,37 (3H, с)
FAB-МС (m/z); 400 [M]+
104
Figure 00000170
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,34 (3H, с), 3,32-3,46 (4H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,87 (1H, дд), 4,10 (1H, д), 4,22 (2H, с), 7,01-7,06 (1H, м), 7,16-7,19 (1H, м), 7,27-7,37 (4H, м), 7,70 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 417 [M-H]-
105
Figure 00000171
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,36 (3H, с), 3,33-3,49 (4H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,10 (1H, д), 4,22 (2H, с), 7,17-7,19 (1H, м), 7,24 (1H, дд), 7,27-7,31 (2H, м), 7,34 (1H, уш.с), 7,65 (1H, д), 7,69 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 433 [M-H]-
Таблица 24
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
106
Figure 00000172
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,36 (9H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,71 (1H, с), 4,12 (1H, д), 4,21 (2H, с), 7,02 (1H, м), 7,15-7,31 (3H, м), 7,33 (1H, дд), 7,39 (1H, уш.с), 7,62 (1H, д), 7,67 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 442 [M]+
107
Figure 00000173
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,47 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,21 (2H, с), 6,86 (1H, д), 6,99 (1H, с), 7,18 (1H, д), 7,23-7,31 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,56 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-
108
Figure 00000174
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,94 (6H, с), 3,35-3,49 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,19 (2H, с), 6,92 (1H, дд), 6,95 (1H, с), 7,10 (1H, д), 7,17-7,31 (3H, м), 7,39 (1H, уш.с), 7,54 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 430 [M+H]+
109
Figure 00000175
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,13 (6H, т), 3,36 (4H, кв), 3,39-3,41 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,12 (1H, д), 4,18 (2H, с), 6,84 (1H, м), 6,91 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,22-7,30 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,51 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 458 [M+H]+
110
Figure 00000176
 1H-ЯМР (CD3OD); 7,84 (1H, м), 7,74 (1H, м), 7,39 (1H, с), 7,14-7,34 (6H, м), 4,24 (2H, с), 4,10 (1H, д); 3,87 (1H, дд), 3,69 (1H, дд), 3,30-3,50 (4H, м)
FAB-МС (m/z); 386 [M]+
111
Figure 00000177
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, м), 3,67-3,71 (1H, м), 3,86-3,89 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,13 (1H, д), 6,44 (1H, с), 7,13-7,18 (2H, м), 7,26-7,36 (4H, м), 7,41 (1H, уш.с), 7-45-7,47 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 369 [M-H]-
112
Figure 00000178
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,50 (4H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 3,88 (1H, дд), 4,14 (1H, д), 4,49 (2H, с), 7,32-7,43 (4H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,91-7,93 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 388 [M+H]+
Таблица 25
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
113
Figure 00000179
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,42 (3H, с), 3,34-3,94 (6H, м), 4,09 (2H, с), 4,16 (1H, д), 6,57-6,62 (2H, м), 7,20-7,36 (4H, м)
ES-МС (m/z); 373 [M+Na]+
114
Figure 00000180
 1Н-ЯМР (CD3OD); 1,27 (3H, т), 2,79 (2H, дд), 3,39-3,52 (4H, м), 3,74-3,94 (2H, м), 4,10 (2H, с), 4,17 (1H, д), 6,62 (2H, дд), 7,20-7,37 (4H, м)
ES-МС (m/z); 382 [M+NH4]+
115
Figure 00000181
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,21 (3H, с), 3,35-3,52 (4H, м), 3,73-3,94 (2H, м), 4,11 (2H, с), 4,15 (1H, д), 6,84 (1H, д), 7,10 (1H, д), 7,14-7,33 (4H, м)
ES-МС (m/z); 368 [M+NH4]+
116
Figure 00000182
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м), 3,44-3,58 (2H, м), 3,67-3,73 (2H, м), 3,86 (1H, м), 4,14 (2H, с), 4,57 (1H, д), 6,78 (1H, д), 7,02 (1H, с), 7,08 (1H, дд), 7,24 (1H, м), 7,31 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)
EI-МС (m/z); 402 [M]+
117
Figure 00000183
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,39 (2H, м), 3,46-3,54 (2H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,81-3,86 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,69 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,20-7,28 (3H, м), 7,39 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 416 [(M+H)+]
118
Figure 00000184
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,56 (7H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 3,74-3,76 (2H, м), 3,82 (1H, д), 4,17 (2H, т), 4,19 (2H, с), 4,70 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,19-7,28 (3H, м), 7,40 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 483 [M+Na]+
119
Figure 00000185
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,96 (3H, с), 3,39-3,41 (2H, м), 3,46-3,52 (3H, м), 3,59-3,70 (2H, м), 3,86 (1H, д), 4,01-4,14 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,72 (1H, д), 6,92 (1H, д), 7,04 (1H, д), 7,18-7,29 (3H, м), 7,42 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 488 [M+H]+
Таблица 26
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
120
Figure 00000186
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,43 (3H, с), 2,88-2,99 (2H, м), 3,37-3,39 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 3,85 (1H, дд), 4,09-4,15 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,67 (1H, д), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,19-7,29 (3H, м), 7,40 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
EI-МС (m/z); 460 [M+H]+
121
Figure 00000187
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,59-3,42 (2H, м),
3,47-3,57 (2H, м), 3,66 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,85 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,72-4,74 (3H, м), 6,87 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,18-7,30 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 475 [M+H]+
122
Figure 00000188
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м),
3,50-3,54 (2H, м), 3,67 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,56-4,70 (2H, м), 4,78 (1H, м), 6,87 (1H, д), 7,03 (1H, с), 7,17-7,30 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,72 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 459 [M-H]-
123
Figure 00000189
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,43 (2H, м),
3,48-3,53 (2H, м), 3,68 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,19 (2H, с), 4,48-4,63 (2H, м), 4,69 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,89 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,13-7,30 (3H, м), 7,45 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 458 [M-H]-
124
Figure 00000190
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,97 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,36-3,43 (2H, м), 3,46-3,54 (2H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,84 (1H, д), 4,18 (2H, с), 4,73-4,87 (3H, м), 6,91 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,15-7,29 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,64 (1H, д), 7,71 (1H, дд)
FAB-МС (m/z); 488 [M+H]+
125
Figure 00000191
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, м),
3,47-3,52 (2H, м), 3,67 (1H, м), 3,82-3,94 (3H, м), 4,03-4,12 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,76 (1H, м), 6,94 (1H, д), 7,04 (1H, с), 7,17-7,28 (3H, м), 7,42 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 447 [M+H]+
126
Figure 00000192
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,50 (3H, м),
3,62-3,74 (2H, м), 3,87-3,90 (1H, м), 4,13 (2H, с), 4,33 (1H, д), 6,82 (1H, д), 7,02 (1H, с), 7,05-7,08 (1H, м), 7,19-7,28 (3H, м), 2,78 (3H, с), 7,64 (1H, д), 7,70 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 402 [M+H]+
Таблица 27
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
127
Figure 00000193
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,78 (3H, с), 3,36-3,51 (3H, м), 3,68-3,76 (2H, м), 3,85-3,88 (1H, м), 4,11 (2H, с), 4,26 (1H, д), 6,65 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,12 (1H, дд), 7,17-7,27 (3H, м), 7,62 (1H, д), 7,69 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 416 [M+H]+
128
Figure 00000194
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,15-3,20 (2H, м), 3,36-3,40 (1H, м), 3,45-3,47 (2H, м), 3,69-3,83 (6H, м), 3,87 (1H, дд), 4,10 (2H, с), 4,26 (1H, д), 6,67 (1H, д), 7,00 (1H, с), 7,10 (1H, дд), 7,13 (1H, д), 7,19-7,25 (2H, м), 7,63 (1H, д), 7,70 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 446 [M+H]+
129
Figure 00000195
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,76 (6H, с), 3,58-3,40 (4H, м), 3,66 (1H, дд), 3,85 (1H, м), 4,21 (2H, с), 7,06 (1H, с), 7,20-7,29 (4H, м), 7,47 (1H, с), 7,65 (1H, д), 7,71 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 430 [M+H]+
130
Figure 00000196
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,89-2,94 (2H, м), 3,02-3,07 (2H, м), 3,36-3,37 (1H, м), 3,56-3,61 (1H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 3,78-3,87 (5H, м), 4,21 (2H, с), 4,85 (1H, д), 7,05 (1H, с), 7,17 (1H, д), 7,20-7,29 (3H, м), 7,44 (1H, д), 7,65 (1H, д), 7,72 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 472 [M+H]+
131
Figure 00000197
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,52 (4H, м), 3,66-3,72 (1H, м), 3,87 (1H, д), 4,22 (2H, с), 4,46-4,56 (1H, м), 6,98-7,08 (2H, м), 7,18-7,32 (3H, м), 7,49 (1H, дд), 7,66 (1H, д), 7,72 (1H, д)
EI-МС (m/z); 405 [M+H]+
132
Figure 00000198
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,41-3,44 (2H, м),
3,49-3,55 (2H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,86 (1H, д), 4,24 (2H, с), 4,71-4,74 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,21-7,29 (3H, м), 7,34 (1H, д), 7,55 (1H, с), 7,66 (1H, д), 7,73 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 419 [M-H]-
133
Figure 00000199
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,46 (4H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,84 (1H, дд), 4,02 (1H, д), 4,18 (2H, дд), 6,80 (1H, д), 7,03 (1H, д), 7,11-7,27 (4H, м), 7,62 (1H, м), 7,69 (1H, м)
FAB-МС (m/z); 401 [M-H]-
134
Figure 00000200
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,45 (4H, м), 3,65-3,69 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,06 (1H, д), 4,20 (2H, д), 6,96 (1H, д), 7,00 (1H, д), 7,18-7,31 (4H, м), 7,61 (1H, д), 7,69 (1H, д)
FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-
Таблица 28
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
135
Figure 00000201
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,53 (4H, м), 3,60-3,72 (1Н, м), 3,80-3,94 (3H, м), 4,02-4,13 (3H, м), 4,27 (2H, дд), 6,96 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,18-7,38 (4H, м), 7,63 (1Н, д), 7,70 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 446[M+H]+
136
Figure 00000202
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,21 (6H, с), 2,70 (2H, т), 3,23-3,40 (4H, м), 3,52-3,63 (1Н, м), 3,76 (1Н, д), 3,94-4,22 (5H, м), 6,87 (2H, д), 7,05-7,27 (4H, м), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,56-7,63 (1Н, м)
FAB-МС (m/z); 474[M+H]+
137
Figure 00000203
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,26-3,52 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, д), 4,12 (1Н, д), 4,36 (2H, дд), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,34 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,73 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 420[M+H]+
138
Figure 00000204
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,49 (3H, м), 3,68 (1Н, дд), 3,87 (1Н, м), 4,11 (1Н, д); 4,23 (2H, д), 7,05-7,08 (2H, м), 7,21-7,30 (1Н, м), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,43 (1Н, д); 7,66 (1Н, д); 7,72 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 404[M+]
139
Figure 00000205
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,53 (3H, м), 3,70 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,13 (1Н, д), 4,25 (2H, с), 6,94-6,99 (1Н, м), 7,05-7,11 (2H, м), 7,20-7,32 (3H, м), 7,67 (1Н, д), 7,73 (1Н, д)
ES-МС (m/z); 427[M+Na]+
140
Figure 00000206
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,54 (4H, м), 3,64-3,76 (1Н, м), 3,89 (1Н, д), 4,12-4,22 (3H, м), 6,78 (1Н, с), 7,16-7,52 (10H, м), 7,58 (1Н, д), 7,78 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 461[M-H]-
Таблица 29
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
141
Figure 00000207
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,24-3,30 (2H, м), 3,36 (1Н, т), 3,43 (1Н, т), 3,51-3,57 (1Н, м), 3,73 (1Н, дд), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,00 (1Н, д), 4,05 (1Н, д), 4,51 (1Н, д), 6,53 (1Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,08 (1Н, ддд), 7,14 (1Н, ддд), 7,19 (1Н, с), 7,51 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд)
ES-МС (m/z); 469 [M+Na]+
142
Figure 00000208
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,24-3,39 (3H, м), 3,45 (1Н, т), 3,58 (1Н, дд), 3,74 (1Н, дд), 3,97 (1Н, д), 4,03 (1Н, д), 4,35 (1Н, д), 6,28 (1Н, с), 6,89 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,06-7,17 (2H, м), 7,51 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд)
FAB-МС (m/z); 419 [M+H]+
143
Figure 00000209
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,56 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,85 (1Н, д), 4,09-4,21 (2H, м), 4,55 (1Н, д), 6,57 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,33 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,71 (1Н, д, J=7,8 Гц)
EI-МС (m/z); 420 [M]+
144
Figure 00000210
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,37-3,53 (4H, м), 3,66-3,73 (1Н, м), 3,82-3,89 (1Н, м), 4,26 (2H, дд), 4,56 (1Н, д), 6,88 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,18-7,29 (2H, м), 7,40 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 458 [M+Na]+
145
Figure 00000211
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,35-3,39 (2H, м), 3,44-3,48 (2H, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,83 (3H, с), 3,84-3,86 (1Н, м), 4,29 (2H, дд), 4,61-4,68 (1Н, м), 6,99 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,18-7,29 (2H, м), 7,48 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 449 [M-H]-
146
Figure 00000212
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,37-3,51 (4H, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,81-3,90 (3H, м), 4,10 (2H, дд), 4,30 (2H, дд), 4,72 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,19-7,29 (2H, м), 7,5 (1Н, с), 7,64 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 503 [M+Na]+
147
Figure 00000213
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,30-3,50 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, дд), 4,10 (1Н, д), 4,24 (2H, с), 7,14-7,34 (6H, м), 7,39 (1Н, с), 7,74 (1Н, м), 7,84 (1Н, м)
FAB-МС (m/z); 386 [M]+
148
Figure 00000214
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м), 3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 4,17-4,95 (4H, м), 7,03-7,24 (7H, м), 7,51 (1Н, с)
EI-МС (m/z); 370 [M]+
Таблица 30
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
149
Figure 00000215
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м),
3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 3,33-3,52 (4H, м), 3,65 (1Н, дд), 3,87 (1Н, дд), 4,16-4,22 (2H, м), 4,37 (1Н, д), 7,00-7,33 (5H, м), 7,60-7,76 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 392 [M]+
150
Figure 00000216
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,19 (3H, т), 2,59 (2H, кв), 3,39-3,50 (2H, м), 3,56 (1Н, т), 3,66 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,01 (1Н, т), 4,28 (2H, с), 4,75 (1Н, д), 7,12 (2H, д), 7,18 (2H, д)
FAB-МС (m/z); 429 [M+H]+
151
Figure 00000217
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,60 (2H, кв), 3,45-3,56 (3H, м), 3,64 (1Н, т), 3,70-3,75 (1Н, м), 3,89 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,37 (1Н, д), 7,13 (2H, д), 7,19 (2H, д), 8,40 (1Н, с), 8,56 (1Н, с)
EI-МС (m/z); 361 [M+H]+
152
Figure 00000218
 1Н-ЯМР (CD3OD); 3,39-3,51 (4H, м), 3,70 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,09 (2H, с), 4,19 (1Н, д), 6,43 (1Н, с), 7,20-7,35 (7H, м), 7,54 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 393 [M+Na]+
153
Figure 00000219
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,40-3,59 (4H, м), 3,66-3,76 (1Н, м), 3,90 (1Н, дд), 4,24 (1Н, д), 7,36-7,42 (2H, м), 7,44-7,57 (4H, м), 7,67 (1Н, уш.с), 7,89-7,96 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 372 [M+H]+
154
Figure 00000220
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,49 (4H, м),
3,67 (1Н, м), 3,87 (1Н, д), 4,12 (1Н, д), 4,24 (2H, с), 7,06 (1Н, с), 7,06-7,33 (5H, м), 7,40 (1Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,72 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 385 [M-H]-
155
Figure 00000221
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,23-3,49 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,87 (1Н, м), 4,10 (1Н, д), 4,14 (2H, с), 7,15 (1Н, м), 7,18-7,31 (4H, м), 7,36 (1Н, с), 7,73 (1Н, дт), 8,42 (1Н, м)
FAB-МС (m/z); 332 [M+H]+
Таблица 31
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
156
Figure 00000222
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,61-1,65 (2H, м), 1,79-1,90 (6H, м), 3,34-3,40 (2H, м), 3,44-3,48 (1Н, м), 3,61-3,66 (2Н, м), 3,83 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,60 (1Н, д), 4,80-4,85 (1Н, м), 6,93 (1Н, д), 7,04 (1Н, д), 7,17-7,29 (3H, м), 7,36 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,70-7,72 (1Н, м)
EI-МС (m/z); 471 [M+H]+
157
Figure 00000223
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,33 (6H, т), 3,36-3,39 (2H, м), 3,46-3,50 (1Н, м), 3,57-3,67 (2H, м), 3,84 (1Н, дд), 4,17 (2H, с), 4,54-4,61 (1Н, м), 4,67 (1Н, д), 6,94 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,17-7,29 (3H, м), 7,38 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд)
EI-МС (m/z); 445 [M+H]+
158
Figure 00000224
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,42 (2H, м), 3,45-3,54 (2H, м), 3,64-3,74 (3H, м), 3,87 (1Н, дд), 3,93-3,98 (1Н, м), 4,03-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,72 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 7,04 (1Н, с), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,24 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,71 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 477 [M+H]+
159
Figure 00000225
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,33-3,42 (2H, м), 3,43-3,52 (2H, м), 3,61-3,68 (1Н, м), 3,80-3,86 (4H, м), 4,12-4,24 (2H, м), 4,63 (1Н, д), 6,79 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,18-7,30 (2H, м), 7,41 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд)
EI-МС (m/z); 457 [M+Na]+
160
Figure 00000226
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,32-3,48 (4H, м), 3,57 (3H, с), 3,67 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 4,09 (1Н, д, J=9,3 Гц), 4,17 (2H, с), 6,22 (1Н, с), 6,97 (1Н, м), 7,08 (1Н, м), 7,14 (1Н, м), 7,24-7,32 (4H, м), 7,43 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 382 [M-H]-
161
Figure 00000227
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,55 (4H, м), 3,56 (3H, с), 3,69 (1Н, м), 3,86 (1Н, м), 4,06 (2H, с), 4,54 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,17 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 6,92-7,00 (2H, м), 7,06 (1Н, м), 7,20-7,27 (2H, м), 7,42 (1Н, д)
EI-МС (m/z); 400 [M+H]+
Таблица 32
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
162
Figure 00000228
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,44 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,77 (1Н, дд), 3,88 (1Н, м), 4,17 (1Н, д), 4,28 (2H, с), 7,31-7,38 (5H, м), 7,44 (1Н, с), 7,50 (1Н, м), 7,61 (1Н, м)
ES-МС (m/z); 372 [M+H]+
163
Figure 00000229
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,46 (1Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,79 (1Н, дд), 3,89 (1Н, д), 4,20 (2H, с), 4,53 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,17 (1Н, д),
7,33 (3H, м), 7,49 (1Н, м), 7,61 (1Н, м)
ES-МС (m/z); 388 [M+H]+
164
Figure 00000230
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,44 (2H, м),
3,45-3,58 (2H, м), 3,70 (1Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,01 (2H, с), 4,58 (1Н, д), 6,39 (1Н, с), 6,78 (1Н, д), 7,06-7,18 (3H, м), 7,30-7,36 (2H, м), 7,44 (1Н, м)
FAB-МС (m/z); 385 [M-H]-
165
Figure 00000231
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,35 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,46 (1Н, м), 3,56 (3Н, м), 3,81 (1Н, м), 3,88 (1Н, дд), 4,01 (2H, с), 4,51 (1Н, д), 6,26 (1Н, д), 6,83 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 7,11 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 7,25 (1Н, с)
ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
166
Figure 00000232
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,60 (4H, м), 3,82 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 4,00 (1Н, с), 4,51 (1Н, д), 6,31 (1Н, д), 6,80 (1Н, с), 6,83 (1Н, дд), 7,01 (1Н, с), 7,11 (1Н, д), 7,24 (1Н, с)
ES-МС (m/z); 414 [M]+
167
Figure 00000233
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,40 (3H, с), 3,37-3,58 (4H, м), 3,82 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,00 (2H, с), 4,50 (1Н, д), 6,29 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,23 (1Н, м), 7,32 (2H, м)
ES-МС (m/z); 399 [M-H]-
Таблица 33
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
168
Figure 00000234
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,45 (1Н, м), 3,57 (3H, м), 3,81 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,51 (1Н, д), 6,28 (1Н, с), 6,78 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 7,26 (1Н, с)
ES-МС (m/z); 427 [M-H]-
169
Figure 00000235
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3H, с), 2,34 (3H, с), 3,45 (1Н, м), 3,58 (3H, м), 3,83 (1Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,01 (2H, с), 4,49 (1Н, д), 6,35 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,11 (2H, м), 7,21 (1Н, с) ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
170
Figure 00000236
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,29 (3H, с), 2,32 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,58 (2H, м), 3,83 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1Н, д), 6,25 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,15 (1Н, с), 7,20 (2H, с)
ES-МС (m/z); 413 [M-H]-
171
Figure 00000237
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,26 (2H, с), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,67 (1Н, дд), 3,76 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,86 (1Н, м), 4,70 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 6,91 (1Н, д), 7,01 (1Н, м), 7,03-7,22 (3H, м), 7,29 (1Н, д), 7,32 (1Н, д)
ES-МС (m/z); 421 [M+Na]+
172
Figure 00000238
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,31 (3Н, с), 3,20 (2H, с), 3,23-3,43 (4H, м), 3,60 (1Н, д), 3,68 (2H, с), 3,76 (1Н, д), 4,36 (1Н, т), 4,47 (1Н, д), 4,85 (2H, уш.с), 4,92 (1Н, уш.с), 6,42 (1Н, с), 6,73 (1Н, д), 6,84-6,96 (2H, м), 7,03 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,19 (1Н, д), 8,74 (1Н, уш.с)
ES-МС (m/z); 398 [M]+
173
Figure 00000239
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,23 (6H, с), 3,18 (2H, с), 3,40-3,51 (4H, м), 3,68 (2H, с), 3,70 (1Н, д), 3,86 (1Н, д), 4,07 (1Н, т), 4,50 (1Н, д), 4,57 (2H, с), 4,68 (1Н, д), 4,91 (1Н, д), 6,39 (1Н, с), 6,75-6,98 (2H, м), 6,99 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,19 (1Н, д), 8,42 (1Н, с)
ES-МС (m/z); 412 [M]+
Таблица 34
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
174
Figure 00000240
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,25-3,87 (3H, м),
3,67-3,72 (1Н, дд), 3,84-3,87 (1Н, дд), 4,11 (2H, с), 4,55-4,57 (1Н, д), 6,74-6,77 (1Н, д), 6,96 (1Н, с), 7,04-7,06 (1Н, дд), 7,11-7,12 (1Н, д), 7,28-7,29 (1Н, д), 7,34-7,35 (1Н, д)
ES-МС (m/z); 431 [M+Na]+
175
Figure 00000241
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,27-3,48 (4H, м), 3,61 (1Н, дд), 3,77 (1Н, дд), 3,96 (2H, с), 4,46 (1Н, д), 6,65 (1Н, д), 6,68-6,71 (1Н, м), 6,78 (1Н, дд), 6,91 (1Н, дд), 7,06 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д)
ES-МС (m/z); 351 [M-H]-
176
Figure 00000242
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,36-3,56 (5H, м), 3,77 (1Н, дд), 4,16 (1Н, д), 4,20 (2H, с), 7,19-7,37 (4H, м), 8,42 (1Н, д), 8,49 (2H, д)
EI-МС (m/z); 332 [M]+
177
Figure 00000243
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,29-3,44 (4H, м),
3,64 (1Н, дд), 3,75 (3H, с), 3,82-3,90 (3H, м), 4,33 (1Н, д), 6,81 (2H, д), 6,92 (2H, с), 7,11 (2H, д)
FAB-МС (m/z); 365 [M-H]-
178
Figure 00000244
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,63 (2H, дд), 3,34-3,86 (6H, м), 4,56 (1Н, д), 4,84 (2H, с), 7,21 (2H, д), 7,32 (2H, д)
FAB-МС (m/z); 351 [M+H]+
179
Figure 00000245
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,27 (6H, с), 2,61-2,75 (2H, м), 3,28 (1Н, т), 3,36-3,47 (2H, м), 3,68 (1Н, д), 4,01-4,10 (4H, м), 4,18 (2H, с), 4,52 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 7,15-7,21 (2H, м), 7,23-7,34 (3H, м), 7,73 (1Н, д), 7,83 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 474 [M+H]+
180
Figure 00000246
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,31-3,54 (4H, м), 3,72 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,30 (2H, с), 5,19 (1Н, д), 7,08 (1Н, с), 7,20-7,35 (3H, м), 7,68 (1Н, д), 7,71-7,80 (3H, м)
FAB-МС (m/z); 429 [M-H]-
Таблица 35
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
181
Figure 00000247
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,38-3,53 (4H, м), 3,68 (1Н, дд), 3,88 (1Н, дд), 4,24 (2H, с), 4,55 (1Н, д), 4,66 (1Н, д), 4,73 (1Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,19-7,30 (3H, м), 7,34 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,63-7,74 (2H, м)
FAB-МС (m/z); 415 [M-H]-
182
Figure 00000248
 1H-ЯМР (CD3OD); 2,61-2,97 (5H, м), 3,54-3,79 (6H, м), 4,07 (1Н, д), 4,17-4,95 (4H, м), 7,03-7,24 (7H, м), 7,51 (1Н, с)
EI-МС (m/z); 370 [M]+
183
Figure 00000249
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,34-3,51 (4H, м), 3,66-3,70 (1Н, м), 3,87 (1Н, дд), 4,13 (1Н, д), 4,40 (2H, с), 7,26 (1Н, д), 7,31-7,40 (3H, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,57-7,61 (1Н, м), 7,81 (1Н, д)
184
Figure 00000250
 1H-ЯМР (CD3OD); 3,29-3,50 (4H, м), 3,64-3,70 (1Н, м), 3,70 (3H, с), 3,86 (1Н, дд), 4,09 (1Н, д), 4,35 (2H, с), 7,18 (1Н, д), 7,21-7,37 (5H, м), 7,43 (1Н, дд), 7,60 (1Н, дд)
FAB-МС (m/z); 385 [M+H]+
185
Figure 00000251
 1H-ЯМР (CD3OD); 1H-ЯМР (CD3OD); 3,32-3,50 (4H, м), 3,69 (1Н, дд), 3,84 (1Н, дд), 4,10 (1Н, д), 5,07 (1Н, д), 6,05 (2H, т), 6,70 (2H, т), 7,05 (1Н д), 7,25-7,35 (3H, м)
FAB-МС (m/z); 320 [M+H]+
186
Figure 00000252
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,19 (3H, т), 2,58 (2H, кв), 3,24-3,46 (4H, м), 3,65 (1Н, дд), 3,80-3,86 (3H, м), 4,15 (1Н, д), 5,73 (1Н, д), 6,02 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,12 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 348 [M+H]+
Таблица 36
Прим. СТРУКТУРА ДАННЫЕ
187
Figure 00000253
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,10 (3H, т), 2,49 (2H, кв), 3,19-3,63 (7H, м), 3,70-3,83 (4H, м), 4,16 (1Н, д), 5,71 (1Н, д), 6,01 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,98 (1Н, д)
FAB-МС (m/z); 360 [M-H]-
188
Figure 00000254
 1H-ЯМР (CD3OD); 1,20 (3H, т), 2,60 (2H, кв), 3,20-3,39 (3H, м), 3,56 (1Н, дд), 3,66 (1Н, дд), 3,73 (1Н, дд), 4,17 (1Н, д), 5,13 (1Н, д), 5,22 (1Н, д), 6,06 (1Н, дд), 6,23 (1Н, дд), 6,70 (1Н, дд), 7,06 (2H, д), 7,13 (2H, д)
FAB-МС (m/z); 348 [M+H]+
Таблица 37
Figure 00000255
Таблица 38
Figure 00000256
Таблица 39
Figure 00000257

Claims (11)

1. Производное С-гликозида формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000258
где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О;
кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл или (4) бензольное кольцо;
Х представляет собой связь или низший алкилен;
где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что, (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В;
R1-R4 каждый отдельно представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и
R5-R11 каждый отдельно представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН, =O, -NH2, галогензамещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен-ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=O)-O-низший алкил, -O-низший алкил, -O-циклоалкил, -O-низший алкилен-ОН, -O-низший алкилен-O-низший алкил, -O-низший алкилен-СООН, -O-низший алкилен-С(=O)-O-низший алкил, -O-низший алкилен-С(=O)-NH2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2, -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.
2. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А в формуле (I) представляет собой (1) бензольное кольцо или (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов.
3. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где кольцо В в формуле (I) представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, или (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.
4. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо А в формуле (I) представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О.
5. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где Х в формуле (I) представляет собой метилен.
6. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где R1-R4 в формуле (I) представляют собой атомы водорода.
7. Производное С-гликозида или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где производное С-гликозида формулы (I) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей
(1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-{5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[(2-гидроксиэтокси)амино]фенил}-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлорфенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-D-глюцит,
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-гидроксифенил]-D-глюцит и
(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-метоксифенил]-D-глюцит.
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность сотранспортера Na+-глюкозы человека, содержащая эффективное количество производного С-гликозида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция обладает противодиабетической активностью.
10. Применение производного С-гликозида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для получения ингибитора сотранспортера Na+-глюкозы в качестве противодиабетического агента.
11. Способ лечения диабета, включающий введение пациенту эффективного количества производного С-гликозида и его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.
RU2005131838A 2003-03-14 2004-03-12 С-гликозидные производные и их соли RU2317288C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003070297 2003-03-14
JP2003-070297 2003-03-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2005131838A RU2005131838A (ru) 2006-05-10
RU2317288C2 true RU2317288C2 (ru) 2008-02-20
RU2317288C3 RU2317288C3 (ru) 2021-03-10

Family

ID=32984648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005131838A RU2317288C3 (ru) 2003-03-14 2004-03-12 С-гликозидные производные и их соли

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7202350B2 (ru)
EP (2) EP1609785B1 (ru)
JP (2) JP4222450B2 (ru)
KR (2) KR101001850B1 (ru)
CN (1) CN1802366B (ru)
AT (1) ATE510834T1 (ru)
AU (2) AU2004220222B2 (ru)
BR (1) BRPI0408140B8 (ru)
CA (1) CA2526145C (ru)
ES (2) ES2363941T3 (ru)
MX (1) MXPA05009356A (ru)
NO (1) NO334799B1 (ru)
NZ (1) NZ542399A (ru)
PL (2) PL1980560T3 (ru)
PT (1) PT1980560E (ru)
RU (1) RU2317288C3 (ru)
TW (2) TWI310033B (ru)
WO (1) WO2004080990A1 (ru)
ZA (1) ZA200507754B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2518896C2 (ru) * 2009-02-23 2014-06-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
PL1980560T3 (pl) * 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
WO2005012242A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
WO2005011592A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
CA2549025A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
NZ549219A (en) * 2004-03-04 2010-08-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN1934103B (zh) * 2004-03-04 2011-06-01 橘生药品工业株式会社 稠杂环衍生物，包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途
CN103435581B (zh) 2004-03-16 2015-08-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080139484A1 (en) * 2004-09-29 2008-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1(Beta-D-Glycopyranosyl)-3-Substituted Nitrogenous Heterocyclic Compound, Medicinal Composition Containing the Same, and Medicinal Use Thereof
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7750145B2 (en) 2004-11-18 2010-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same
ES2314743T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
TWI365186B (en) 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
JP4496174B2 (ja) * 2005-01-31 2010-07-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
EP1924571B1 (en) 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
TW200801029A (en) * 2006-02-15 2008-01-01 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
EP2072522A4 (en) * 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN101611032B (zh) * 2006-12-04 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
DK2064222T3 (da) * 2007-04-02 2014-07-21 Theracos Inc Benzyliske glycosid-derivater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN103254119B (zh) * 2007-07-10 2016-07-06 莱西肯医药有限公司 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法
DK2183263T3 (da) 2007-07-26 2012-01-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
RU2497526C2 (ru) * 2007-08-23 2013-11-10 Теракос, Инк. Производные бензилбензола и способы их применения
WO2009035969A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
JP2011504505A (ja) * 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物
CL2009000309A1 (es) * 2008-02-13 2009-06-26 Sanofi Aventis Derivados fluoroglicosidos aromaticos, composicion farmaceutica que contenga estos compuestos, procedimiento para prepararla y su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2.
DE102008017590A1 (de) * 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN102105153B (zh) 2008-05-22 2014-03-05 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物
SG193168A1 (en) * 2008-08-22 2013-09-30 Theracos Inc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
BRPI0918841B8 (pt) * 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
KR20110060935A (ko) * 2008-09-19 2011-06-08 노파르티스 아게 글루코시드 유도체 및 ｓｇｌｔ 억제제로서의 그의 용도
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010074219A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 アステラス製薬株式会社 ベンゾチオフェン化合物
CN102387783A (zh) * 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PT2486029E (pt) * 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
WO2011047113A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
BR112012008924A2 (pt) 2009-10-20 2019-09-24 Novartis Ag derivado de glicosídeo e usos do mesmo
JP4759102B2 (ja) * 2009-10-23 2011-08-31 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
ME02016B (me) 2009-11-02 2015-05-20 Pfizer Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN102146066A (zh) * 2010-02-05 2011-08-10 天津药物研究院 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US8575114B2 (en) 2010-03-23 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. SGLT-2 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP2012001515A (ja) * 2010-06-21 2012-01-05 Toyama Univ グリコーゲン分解酵素阻害剤
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
US9006187B2 (en) 2010-09-10 2015-04-14 Green Cross Corporation Thiophene derivative as SGLT2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8980829B2 (en) 2011-02-18 2015-03-17 Shanghai Yingli Science And Technology Co., Ltd Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
HUE030116T2 (en) 2011-04-13 2017-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as inhibitors of SGLT2
EP2697240B1 (en) 2011-04-14 2015-09-16 Novartis AG Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012144592A1 (ja) * 2011-04-22 2012-10-26 アステラス製薬株式会社 固形医薬組成物
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US9522931B2 (en) 2011-05-20 2016-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT-2
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102863417B (zh) * 2011-07-09 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
EP2755722B1 (en) 2011-09-13 2017-05-24 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
EP2573088A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-27 Prous Institute for Biomedical Research, S.A. Pyrano[3,2-c]benzopyran-6(2h)-one derivatives and uses thereof
CN102408459B (zh) * 2011-09-29 2014-07-23 天津药物研究院 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102516215B (zh) * 2011-12-12 2014-04-09 天津药物研究院 含饱和环己烷结构的c-葡萄糖苷的制备方法
CN103508989A (zh) * 2011-12-12 2014-01-15 天津药物研究院 一种(1s)-1,6-二脱氧-1-[4-羟基-3-(反式-4-取代环己基)甲基苯基]-d-吡喃葡萄糖化合物的制备方法
CN103524469A (zh) * 2011-12-12 2014-01-22 天津药物研究院 一种(1s)-1,6-二脱氧-1-[4-羟基-3-(反式-4-取代环己基)甲基苯基]-d-吡喃葡萄糖化合物及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP3246324B1 (en) * 2012-12-17 2021-08-25 Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and uses thereof
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CA2903747C (en) * 2013-03-11 2021-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dual sglt1/sglt2 inhibitors
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
JP5646706B2 (ja) * 2013-07-24 2014-12-24 壽製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
EP4285995A3 (en) 2013-12-17 2024-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals
KR20220097538A (ko) 2014-01-23 2022-07-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
WO2016041470A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Sglt-2 inhibitors
CN104530150A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含胺基苯和双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478958A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478970A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478964A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈结构的苯o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
EP3256482B1 (en) * 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CN106188022A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 上海医药工业研究院 伊格列净的制备方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
JP2019531320A (ja) 2016-10-19 2019-10-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１阻害剤とｓｇｌｔ２阻害剤とを含む組合せ、その使用
CN110167595A (zh) 2017-01-11 2019-08-23 兴和株式会社 非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
CN108101733B (zh) * 2017-12-13 2020-06-02 大连大学 钌催化氟代芳酮与二苯乙炔反应制备多芳取代萘衍生物的方法
US20210113561A1 (en) 2018-04-17 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN110551088B (zh) * 2018-06-01 2022-10-21 北京惠之衡生物科技有限公司 氘修饰的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
CA3105626A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020151621A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及医药用途
CN111471040B (zh) * 2019-01-24 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
CN110054603B (zh) * 2019-05-13 2020-12-01 南开大学 一种芳基碳苷类化合物的合成方法
KR102097250B1 (ko) 2019-11-09 2020-04-03 유니셀랩 주식회사 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
US11759474B2 (en) 2019-11-28 2023-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297A1 (en) 2020-02-17 2022-08-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
KR20220151634A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법
JP2023523596A (ja) 2020-04-22 2023-06-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN112062742B (zh) * 2020-09-22 2021-08-20 广州市力鑫药业有限公司 一种泰格列净的制备方法
KR102660615B1 (ko) 2020-10-28 2024-04-26 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법
WO2022208172A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
CA3224673A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240066834A (ko) 2022-11-08 2024-05-16 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규한 제조 방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
JPH06199695A (ja) 1992-03-06 1994-07-19 Yunie:Kk 糖尿病改善治療剤
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH1121243A (ja) 1997-05-06 1999-01-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6777392B2 (en) 2002-03-28 2004-08-17 Council Of Scientific And Industrial Research 8-(C-β-D-glucopyranosyl)-7, 3', 4'-trihydroxyflavone, process of isolation thereof, pharmaceutical composition and method for the treatment of diabetes
EP1495019B1 (en) 2002-04-08 2008-07-02 Council of Scientific and Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
WO2003094928A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for lowering blood glucose and blood cholesterol levels
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
PL1980560T3 (pl) * 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
WO2005012242A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
WO2005011592A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
AR048376A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
CA2549025A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US8198464B2 (en) * 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.Andrade-Cetto et al. «Hypoglycemic effect of Cecropia obtusifolia on streptozotocin diabetic rats», Journal of Ethnopharmacology, 78 (2001), p.145-149. S.D.Varma «Inhibition of lens aldose reductase by flavonoids - their possible role in the prevention of diabetic cataracts», Biochemical Pharmacology, v.25, pp.2505-2513, 1976. *
DATABASE Online CAS on STN compound RN 3681-99-0, e.d. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2518896C2 (ru) * 2009-02-23 2014-06-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1

Also Published As

Publication number Publication date
PT1980560E (pt) 2011-06-29
AU2004220222A1 (en) 2004-09-23
EP1980560B1 (en) 2011-05-25
KR101001848B1 (ko) 2010-12-17
ZA200507754B (en) 2007-01-31
US20060122126A1 (en) 2006-06-08
JP4222450B2 (ja) 2009-02-12
AU2008202654A1 (en) 2008-07-10
NO20054713L (no) 2005-12-14
PL1609785T3 (pl) 2016-07-29
BRPI0408140B8 (pt) 2018-12-11
TW200505889A (en) 2005-02-16
RU2317288C3 (ru) 2021-03-10
EP1609785A1 (en) 2005-12-28
CN1802366B (zh) 2010-12-22
JP2009046489A (ja) 2009-03-05
AU2004220222B2 (en) 2009-10-01
KR20080072933A (ko) 2008-08-07
US7772407B2 (en) 2010-08-10
US20070161787A1 (en) 2007-07-12
WO2004080990A1 (ja) 2004-09-23
ATE510834T1 (de) 2011-06-15
EP1609785B1 (en) 2016-02-03
EP1980560A3 (en) 2008-10-29
JP4913104B2 (ja) 2012-04-11
AU2008202654B2 (en) 2010-09-23
TW200901965A (en) 2009-01-16
KR20060002818A (ko) 2006-01-09
EP1980560A2 (en) 2008-10-15
AU2008202654B8 (en) 2010-10-14
CA2526145C (en) 2009-11-24
US7977466B2 (en) 2011-07-12
NZ542399A (en) 2009-01-31
KR101001850B1 (ko) 2010-12-17
NO334799B1 (no) 2014-05-26
US20090069252A1 (en) 2009-03-12
JPWO2004080990A1 (ja) 2006-06-08
ES2363941T3 (es) 2011-08-19
ES2567571T3 (es) 2016-04-25
RU2005131838A (ru) 2006-05-10
TWI309980B (en) 2009-05-21
TWI310033B (en) 2009-05-21
CN1802366A (zh) 2006-07-12
CA2526145A1 (en) 2004-09-23
PL1980560T3 (pl) 2011-11-30
EP1609785A4 (en) 2008-10-22
MXPA05009356A (es) 2005-12-05
BRPI0408140A (pt) 2006-03-01
US7202350B2 (en) 2007-04-10
NO20054713D0 (no) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2317288C2 (ru) С-гликозидные производные и их соли
RU2295522C2 (ru) Азуленовое производное, фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения диабета
JP5067644B2 (ja) Ｃ−フェニルグリシト−ル化合物
KR101837488B1 (ko) 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
JP2004359630A (ja) ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
WO2008001864A1 (fr) Composé de c-phényl-1-thioglucitol
JPWO2008072726A1 (ja) １−フェニル １−チオ−ｄ−グルシト−ル誘導体
BRPI0408140B1 (pt) C-glycoside derivative or salt thereof, pharmaceutical composition and use of the C-glycoside derivative or salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
TZ4A Amendments of patent specification
ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20210310