RU2518896C2 - Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 - Google Patents
Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2518896C2 RU2518896C2 RU2011138962/04A RU2011138962A RU2518896C2 RU 2518896 C2 RU2518896 C2 RU 2518896C2 RU 2011138962/04 A RU2011138962/04 A RU 2011138962/04A RU 2011138962 A RU2011138962 A RU 2011138962A RU 2518896 C2 RU2518896 C2 RU 2518896C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- group
- apci
- esi
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 102100029795 Sodium-dependent glucose transporter 1 Human genes 0.000 claims description 26
- 101710181093 Sodium-dependent glucose transporter 1 Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 240
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 47
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- -1 salts acids Chemical class 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 BC1=CC(C)C(C(CO)C(CC2[C@@]([C@]([C@@]([C@@]3O)O)O)OC3=CO)=C([*+]C3)C=C2O)C3=C1 Chemical compound BC1=CC(C)C(C(CO)C(CC2[C@@]([C@]([C@@]([C@@]3O)O)O)OC3=CO)=C([*+]C3)C=C2O)C3=C1 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- RCBPVESMGNZMSG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C=O RCBPVESMGNZMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 3
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCFWAOWWAANBPY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-butenoic acid Chemical compound C=CC(C)(C)C(O)=O SCFWAOWWAANBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 2
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical class OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N undecanedioic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 1-ethylpiperazine Chemical group CCN1CCN[13CH2][13CH2]1 WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical class C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical group BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSJYBLDYZZJMN-NOZBRPFVSA-N CCC(C)c1cc(OC(C)=O)c([C@@H]([C@@H]2OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)C[C@@H]2OC(C)=O)cc1Cc(c(C)c1)ccc1Br Chemical compound CCC(C)c1cc(OC(C)=O)c([C@@H]([C@@H]2OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)C[C@@H]2OC(C)=O)cc1Cc(c(C)c1)ccc1Br ZOSJYBLDYZZJMN-NOZBRPFVSA-N 0.000 description 1
- MZOJYGHJWXECGB-KVGWJRLISA-N CCC(C)c1cc(OC)c([C@@H]([C@@H]2OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)C[C@@H]2OC(C)=O)cc1Cc1ccc(CC(C)C(C)(C)C(NC(C)(C)C(NCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)cc1C Chemical compound CCC(C)c1cc(OC)c([C@@H]([C@@H]2OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)C[C@@H]2OC(C)=O)cc1Cc1ccc(CC(C)C(C)(C)C(NC(C)(C)C(NCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)cc1C MZOJYGHJWXECGB-KVGWJRLISA-N 0.000 description 1
- MKRVMBMQAFSOSU-HKQUYYEZSA-N CCC(C)c1cc(OC)c([C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@@H]2O)cc1Cc1ccc(/C=C/C(C)(C)C(NC(C)(C)C(N2CCNCC2)=O)=O)cc1 Chemical compound CCC(C)c1cc(OC)c([C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@@H]2O)cc1Cc1ccc(/C=C/C(C)(C)C(NC(C)(C)C(N2CCNCC2)=O)=O)cc1 MKRVMBMQAFSOSU-HKQUYYEZSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical class OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- BTZVDPWKGXMQFW-UHFFFAOYSA-N Pentadecanedioic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BTZVDPWKGXMQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000612182 Rexea solandri Species 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001278 adipic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLGVCUQYRMELA-UHFFFAOYSA-N chlorosilicon Chemical compound Cl[Si] SLLGVCUQYRMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pt] JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011289 tar acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 4-изопропилфенилглюцита, которые не склонны накапливаться в организме и которые ингибируют активность SGLT1, подавляя постпрандиальную гипергликемию (или ухудшенную переносимость глюкозы) за счет ингибирования абсорбции глюкозы в тонком кишечнике, вследствие чего соединения по настоящему изобретению могут, например, замедлять наступление диабета или метаболического синдрома или лечить эти заболевания. Указанные производные 4-изопропилфенилглюцита представлены следующей формулой (I)
где R1 означает атом водорода или С1-4алкильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, R3 означает «С1-4алкильную группу, замещенную аминогруппой(ами) или ди-С1-4алкиламиногруппой(ами)» или пиперидильную группу, и R4 означает атом водорода или, в качестве альтернативы, R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиногруппу или пиперазинильную группу, которые могут быть замещены С1-4алкильной группой(ами) или диметиламиногруппой(ами) или являются фармацевтически приемлемыми солями указанных соединений. 7 н.п. ф-лы, 3 табл., 17 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к производным 4-изопропилфенилглюцита, которые проявляют специфическую ингибирующую активность в отношении натрийзависимого транспортера глюкозы 1 (далее по тексту для удобства сокращенно именуемого «SGLT1»), принимающего участие в абсорбции глюкозы и галактозы в тонком кишечнике.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Уровни глюкозы в крови используются в качестве биомаркера метаболического синдрома, и у людей определяют наличие диабета, если уровень глюкозы в крови натощак превышает 126 мг/дл. Кроме того, даже если уровень глюкозы в крови натощак находится в нормальном диапазоне, у некоторых людей уровни глюкозы через 2 часа после приема пищи находятся в диапазоне от 140 до 200 мг/дл, и у этих людей диагностируют плохую переносимость глюкозы (или постпрандиальную гипергликемию). Современные эпидемиологические исследования позволили установить, что ухудшенная переносимость глюкозы увеличивает опасность сердечно-сосудистых расстройств (см. NPL 1 и NPL 2). Кроме того, сообщалось, что лечебная физкультура и/или медикаментозное лечение не только препятствует превращению плохой переносимости глюкозы в диабет II типа, но также в значительной степени препятствует началу гипертензии (см. NPL 3).
Ввиду вышеизложенного подавление постпрандиальной гипергликемии имеет важное значение для противодействия наступлению диабета и/или метаболического синдрома и, соответственно, существует возрастающая потребность в лекарственных средствах, применяемых для регулирования постпрандиальной гипергликемии.
В качестве средств, препятствующих развитию постпрандиальной гипергликемии, обычно широко применялись ингибиторы α-глюкозидазы, которые ингибируют гидролазы сахаров и тем самым замедляют абсорбцию сахара из тонкого кишечника. Помимо этих средств, для борьбы с постпрандиальной гипергликемией были разработаны другие средства с новым механизмом действия.
На эпителии тонкого кишечника млекопитающих интенсивно экспрессируется натрийзависимый транспортер глюкозы 1 (SGLT1). Известно, что активность SGLT1 зависит от натрия и что он участвует в активном транспорте глюкозы или галактозы в тонком кишечнике. На основании этих данных были разработаны производные пиразола, которые ингибируют активность SGLT1, тем самым подавляя абсорбцию глюкозы из пищи, и которые могут применяться для профилактики или лечения постпрандиальной гипергликемии (см. PTL1-PTL6). С другой стороны, натрийзависимый транспортер глюкозы 2 (SGLT2) с высокой интенсивностью экспрессируется в почках, и глюкоза, отфильтрованная клубочками, повторно абсорбируется с участием SGLT2 (см. NPL 4). Кроме того, сообщалось, что при ингибировании активности SGLT2 облегчается выделение сахара в мочу, что вызывает гипогликемическое действие (см. NPL 5). Ингибиторы SGLT2 характеризуются тем, что они обладают отличным гипогликемическим действием, понижая временно повысившийся уровень глюкозы в крови, но в отличие от ингибиторов SGLT1 их эффективность при регулировании постпрандиальной гипергликемии является низкой. Кроме того, сообщалось о производных C-фенилглюцита, которые одновременно ингибируют не только активность SGLT1, но и активность SGLT2 (см. PTL 7).
С другой стороны, в случае лекарственных средств, которые требуется вводить непрерывно, в том числе средств для подавления постпрандиальной гипергликемии, важно иметь широкую область безопасности между терапевтической дозой и дозой, вызывающей побочные эффекты или токсическое действие. В частности, в случае препаратов, склонных оставаться в организме, трудно контролировать их дозировку, необходимую для лечения, так, чтобы не развивались эффекты, связанные с избытком лекарственного средства, в результате накопления остатков лекарственного средства в организме, что приводит к неожиданному проявлению токсичности или возникновению побочных эффектов. Например, известно, что катионные лекарственные средства, в молекулах которых содержится гидрофильная группа (например, третичный амин) и гидрофобная группа (например, ароматический цикл), связываются с фосфолипидами за счет гидрофобного взаимодействия, поглощаются лизосомами и в результате накапливаются во всех тканях тела. В качестве типового примера было показано, что хлорохин вызывает ретинопатию, в то время как пергексилин является источником невропатических проблем, поскольку он вызывает изменения в легких и мозжечке (см. NPL 6).
Таким образом, желательно, чтобы лекарственные средства быстро выводились из организма после того, как они оказали свое действие. В частности, желательно, чтобы средства для борьбы с постпрандиальной гипергликемией, которые необходимо вводить постоянно, не вызывали проблемы накопления в организме.
Список упомянутых источников
Патентная литература
[PTL 1] международная публикация № WO 2002/098893
[PTL 2] международная публикация № WO 2004/014932
[PTL 3] международная публикация № WO 2004/018491
[PTL 4] международная публикация № WO 2004/019958
[PTL 5] международная публикация № WO 2005/121161
[PTL 6] международная публикация № WO 2004/050122
[PTL 7] международная публикация № WO 2007/136116
Непатентная литература
[NPL 1] Pan XR, et al. Diabets Care, vol. 20, p. 537, 1997
[NPL 2] M Tominaga, et al. Diabets Care, vol. 22, p. 920, 1999
[NPL 3] J.-L. Chiasson, et al. Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002
[NPL 4] E.M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001
[NPL 5] G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982
[NPL 6] Folia Pharmacol. Jpn. vol. 113, p. 19, 1999
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Цель настоящего изобретения заключалась в разработке соединений или их солей, обладающих ингибирующим действием в отношении SGLT1, которые имеют широкую область безопасности между терапевтическими дозами и дозами, вызывающими токсическое действие или побочные эффекты, а также фармацевтических композиций, включающих указанные соединения или соли.
Решение проблемы
Было обнаружено, что производные C-фенилглюцита, раскрытые в PTL 7, склонны оставаться в почках, не подвергаясь выведению. На основе этого факта авторы настоящего изобретения приложили значительные и интенсивные усилия для исследования соединений, которым не свойственна проблема накопления в организме. В результате, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что производные 4-изопропилфенилглюцита, представленные приведенной ниже формулой (I), которые образуются, в частности, путем введения изопропильной группы в бензольный цикл, непосредственно присоединенный к остатку сахара, и введения бутеноильной группы с аминогруппой в другое бензольное кольцо, не склонны накапливаться в почках. Этот результат привел к созданию настоящего изобретения.
Ниже по тексту будут приведены варианты осуществления производных 4-изопропилфенилглюцита по настоящему изобретению (далее по тексту именуемых «соединениями по настоящему изобретению»).
(1) Производные 4-изопропилфенилглюцита, представленные приведенной ниже формулой (I) или их фармацевтически приемлемые соли:
Схема 1
где
R1 означает атом водорода или C1-4алкильную группу,
R2 означает атом водорода или метильную группу,
R3 означает «С1-4алкильную группу, замещенную аминогруппой(ами) или ди-C1-4алкиламиногруппой(ами)» или пиперидильную группу, и
R4 означает атом водорода или, в качестве альтернативы, R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиногруппу или пиперазинильную группу, которая может быть замещена C1-4алкильной группой(ами) или диметиламиногруппой(ами).
(2) Производное 4-изопропилфенилглюцита, выбранное из следующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:
Схема 2
(3) Производное 4-изопропилфенилглюцита, выбранное из следующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:
Схема 3
(4) Фармацевтическая композиция, которая включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль.
(5) Ингибитор активности натрийзависимого транспортера 1 глюкозы (SGLT1), который включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль.
(6) Средство для борьбы с постпрандиальной гипергликемией, которое включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль.
(7) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения диабета, которое включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль.
(8) Применение производного 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли для производства профилактического или терапевтического средства для лечения диабета.
(9) Способ профилактики или лечения диабета, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества производного 4-изопропилфенилглюцита по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли.
Полезные эффекты изобретения
Настоящее изобретение представляет возможность получения производных 4-изопропилфенилглюцита, которые не склонны к накоплению в организме и которые ингибируют активность SGLT1.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Использованные в настоящей заявке термины и фразы определяются следующим образом.
Термин «C1-4алкильная группа» служит для обозначения линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу.
Термин «ди-C1-4алкиламиногруппа» служит для обозначения аминогруппы, замещенной двумя C1-4алкильными группами. Примеры включают диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу.
Кроме того, термин «фармацевтически приемлемая соль» служит для обозначения, например, соли со щелочным металлом, щелочноземельным металлом, аммонием или алкиламмонием, или же соли с минеральной кислотой или органической кислотой. Примеры включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли аммония, соли алюминия, соли триэтиламмония, соли муравьиной кислоты, соли уксусной кислоты, соли пропионовой кислоты, соли масляной кислоты, соли гексановой кислоты, соли октановой кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли винной кислоты, соли лимонной кислоты, соли стеариновой кислоты, соли янтарной кислоты, соли этилянтарной кислоты, соли лактобионовой кислоты, соли глюконовой кислоты, соли глюкуроновой кислоты, соли глюкогептановой кислоты, соли глутаровой кислоты, соли пимелиновой кислоты, соли пробковой кислоты, соли азелаиновой кислоты, соли себациновой кислоты, соли 1,9-нонандикарбоновой кислоты, соли додекандиовой кислоты, соли тридекандиовой кислоты, соли тетрадекандиовой кислоты, соли пентадекандиовой кислоты, соли гексадекандиовой кислоты, соли гептадекандиовой кислоты, соли бензойной кислоты, соли 2-гидроксибензойной кислоты, соли метансульфоновой кислоты, соли этансульфоновой кислоты, соли этандисульфоновой кислоты, соли 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соли бензолсульфоновой кислоты, соли п-толуолсульфоновой кислоты, соли 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, соли лаурилсерной кислоты, соли молочной кислоты, соли гиппуровой кислоты, соли фумаровой кислоты, соли малоновой кислоты, соли транс-коричной кислоты, соли яблочной кислоты, соли аспарагиновой кислоты, соли глутаминовой кислоты, соли адипиновой кислоты, соли цистеина, соли N-ацетилцистеина, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли серной кислоты, соли йодистоводородной кислоты, соли никотиновой кислоты, соли щавелевой кислоты, соли пикриновой кислоты, соли роданистоводородной кислоты, соли ундекановой кислоты, соли с полимерами акриловой кислоты и соли с карбоксивиниловыми полимерами.
Фраза «средство для борьбы с постпрандиальной гипергликемией» служит для обозначения лекарственного средства, которое подавляет постпрандиальную гипергликемию и, тем самым, препятствует началу заболеваний, связанных с постпрандиальной гипергликемией (например, диабета, метаболического синдрома), или лечит эти заболевания. В настоящем описании термин «постпрандиальная гипергликемия» служит для обозначения состояния, при котором имеет место аномальное повышение уровней глюкозы в крови после приема пищи, более конкретно, состояние, при котором уровень глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи превышает 140 мг/дл.
Далее по тексту будет описана применимость соединений по настоящему изобретению (для ознакомления с подробностями, см. приведенные ниже тестовые примеры).
Соединения по настоящему изобретению обладают сильным ингибирующим действием на SGLT1 и, кроме того, определенным, хотя и слабым, ингибирующим действием на SGLT2. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают гипогликемическим действием такой же силы, как и соединения, раскрытые в WO2007/136116. Кроме того, соединения, раскрытые в WO2007/136116, имеют тенденцию накапливаться в почках, не подвергаясь выведению даже через 7 дней после перорального приема в количестве 1 мг/кг, в то время, как соединения по настоящему изобретению демонстрируют характерную особенность, которая заключается в том, что даже после приема в течение 3 последовательных дней в дозировке 3 мг/кг они, неожиданно, не обнаруживаются в почках уже на 2-й день после окончания введения.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению не склонны к накоплению в организме, и существует меньшая вероятность того, что они вызовут побочные эффекты и токсичность в результате непрерывного введения, и, следовательно, эти соединения обладают отличными с практической точки зрения свойствами в качестве фармацевтических композиций.
Если соединения по настоящему изобретению входят в состав фармацевтических композиций, то в соответствии с необходимостью, можно выбрать различные типы дозированных форм, например, твердые формы и растворы. В этом случае в состав композиций может быть включен также фармацевтически приемлемый носитель(и). Примеры такого носителя включают широко применяемые эксципиенты, наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие средства, покрытия, покрытия с содержанием сахара, регуляторы pH, солюбилизаторы, а также водные или неводные растворители. Соединения по настоящему изобретению и указанные носители могут входить в состав таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий или других дозированных форм.
Например, соединения по настоящему изобретению можно включать в состав таблеток для перорального приема путем смешивания их с эксципиентами, таблетирования и других способов, которые традиционно применяются для изготовления твердых препаратов.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно включать в состав лекарственных форм в сочетании, например, с α-, β- или γ-циклодекстрином или метилированным циклодекстрином, для улучшения их растворимости.
Дозировка соединений по настоящему изобретению будет меняться в зависимости от заболевания или симптома, подвергаемого лечению, массы тела, возраста пациента, его пола, пути введения и т.д. Дневная дозировка для взрослых составляет от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг массы тела и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, при введении в виде одной дозы или нескольких отдельных доз.
В качестве предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть названы следующие соединения, получение которых описано в разделе примеров.
Схема 4
Способы получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению будут более подробно описаны ниже по тексту в форме ряда примеров, но они не ограничены описанными ниже конкретными случаями.
Методика получения 1
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать следующим образом.
На приведенной ниже схеме, X означает ацетильную группу или C1-4алкильную группу, R5 означает группу R3 или группу R3, в которой аминогруппа защищена трет-бутилкарбонатом (Boc), и другие символы соответствуют данным выше определениям.
Схема 5
(1) Стадия 1 (Реакция Хека)
Соединение (II) и олефинкарбоновую кислоту (III) можно ввести в реакцию Хека в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и подходящего основания с получением соединения (IV). Примеры палладиевого катализатора, применяемого в этой реакции, включают ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дибензилиденацетонпалладий, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия, хлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия и палладий на активированном угле. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин и три-O-толилфосфин. Кроме того, примеры подходящего основания включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и трет-бутоксид калия. Примеры растворителя, подходящего для применения в описываемой реакции, включают ацетонитрил, толуол и тетрагидрофуран. Температура проведения реакции меняется от 0°C до температуры кипения, или же вместо этого можно применять микроволновое излучение.
(2) Стадия 2 (введение амидной группы)
Соединение (IV) можно ввести в реакцию конденсации с амином (R5R4NH), происходящую за счет дегидратации, с получением соединения (V). Примеры растворителя, который является предпочтительным для применения в этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан и N,N-диметилформамид. Примеры дегидратирующего конденсирующего агента, предпочтительного для проведения указанной реакции, включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимида (EDC·HCl), 1,1'-карбонилдимидазол (CDI) и EDC·HCl/1-гидроксибензотриазола моногидрат (HOBt·H2O). Температура проведения реакции в этом случае находится в пределах от 0°C до 60°C.
Стадия 3 (снятие защиты)
Группу Boc в соединении (V) можно удалить в кислой среде и ацетильные группы (Ac) можно удалить в основной среде с получением соединения (I). Группу Boc удаляют обработкой хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой в присутствии растворителя (например, дихлорметана, хлороформа, диоксана) или без него. Для удаления ацетильной группы можно применять такое основание, как метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин. Примеры предпочтительного растворителя для этой реакции включают метанол, этанол и водный метанол. Температура проведения указанной реакции меняется в пределах от 0°C до 60°C.
Методика получения 2
Соединение (I) по настоящему изобретению можно также синтезировать другим путем, который показан ниже. На помещенной далее схеме символы соответствуют данным выше определениям.
Схема 6
(4) Стадия 4 (реакция Хека)
Можно применять соединение (II) и олефинкарбоновую кислоту (VI), вводя их в реакцию Хека, показанную на стадии 1 методики получения 1, с образованием соединения (VII).
(5) Стадия 5 (введение амидной группы)
Можно использовать соединение (VII) и амин (VIII), конденсируя их с дегидратацией, как показано на стадии (2) методики получения 1, с образованием соединения (V)
(6) Стадия 6 (снятие защиты)
Полученное выше соединение (V) можно превратить в соединение (I) путем снятия защиты, как показано на стадии 3 методики получения 1.
Методика получения 3
Методика получения промежуточного соединения (II)
Ниже показана методика получения промежуточного соединения (II), которое необходимо для получения соединения (I) по настоящему изобретению.
На приведенной схеме, X1 означает бензильную группу или C1-4алкильную группу, X2 означает триметилсилильную группу или C1-4алкильную группу, и остальные символы соответствуют данным выше определениям.
Схема 7
(7) Стадия 7 (сочетание)
Соединение (IX) можно обработать металлорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) с получением ариллития. К этому соединению можно добавить глюконолактон (X) с образованием соединения (XI). Примеры растворителя, который подходит для проведения этой реакции, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура проведения реакции находится в пределах от -80°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -25°C.
(8) Стадия 8 (кислый гидролиз)
Одновременно с удалением силильных групп из соединения (XI) в метаноле в присутствии кислоты в 1-е положение остатка сахара может быть введена метильная группа с получением простого метилового эфира (XII). Примеры кислоты, которая применяется в этой реакции, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфонат пиридиния, гидрофторид пиридина и н-Bu4NF. Хотя температура проведения реакции должна меняться в зависимости от типа применяемой кислоты, она находится в пределах от 0°C до 100°C, предпочтительно от 25°C до 80°C.
(9) Стадия 9 (ацетилирование)
Гидроксильные группы в соединении (XII) можно защитить ацетильными группами с получением соединения (XIII). Соединение (XII) можно ввести в реакцию, например, с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, в растворителе в присутствии подходящего основания, с получением соединения (XIII). Примеры растворителя, который подходит для применения в этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан, диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Примеры оснований, которые предпочтительны для проведения данной реакции, включают триэтиламин, коллидин и пиридин. В качестве катализатора реакции можно использовать 4-диметиламинопиридин. Температура проведения реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
(10) Стадия 10 (восстановление)
Соединение (XIII) можно ввести в реакцию с Et3SiH, i-Pr3SiH, t-BuMe2SiH или Ph2SiHCl в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения (XIV). Примеры кислот Льюиса, которые подходят для применения в этой реакции, включают BF3·Et2O, CF3COOH, InCl3, TiCl4, TMSOTf, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смеси, причем предпочтительными являются смеси растворителей, содержащие ацетонитрил, например, ацетонитрил/хлороформ, ацетонитрил/дихлорметан, ацетонитрил/тетрагидрофуран, ацетонитрил/тетрагидрофуран/толуол и т.д. В этом случае температура реакции находится в пределах от -60°C до 25°C, предпочтительно от -30°C до 25°C.
(11) Стадия 11 (снятие защиты)
В случае если X1 в соединении (XIV) является бензильной группой, дебензилирование можно осуществить путем каталитического гидрирования в атмосфере водорода с использованием такого катализатора, как палладий на активированном угле, гидроксид палладия или платина-палладий на активированном угле. Из перечисленного в качестве катализатора предпочтительными являются палладий на активированном угле или гидроксид палладия. Примеры растворителей, подходящих для применения в этой реакции, включают метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и смеси этих растворителей. Температура проведения реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, причем комнатная температура является предпочтительной.
(12) Стадия 12 (бромирование)
Соединение (XIV) или соединение, полученное на описанной выше стадии 11, можно ввести в реакцию с бромом, N-бромсукцинимидом, бромистым водородом и т.п. в растворителе, с получением соединения (XV). Примеры растворителя, который подходит для использования в этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан, уксусную кислоту, метанол и N,N-диметилформамид. Температура проведения этой реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры.
(13) Стадия 13 (снятие защиты)
Ацетильные группы в соединении (XV) можно удалить при действии основания с получением соединения (XVI). Примеры оснований, которые подходят для проведения данной реакции, включают метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия и триэтиламин. Примеры растворителей, подходящих для этой реакции, включают метанол, этанол и водный метанол. Температура проведения реакции находится в пределах от 0°C до 60°C.
(14) Стадия 14 (силилирование)
Гидроксильные группы в соединении (XVI) можно защитить силильными группами (например, триметилсилильными группами) с получением соединения (XVII). Соединение (XVI) можно ввести в реакцию с триметилсилилхлоридом, триэтилсилилхлоридом, трет-бутилдиметилсилилхлоридом или подобными соединениями в растворителе в присутствии подходящего основания с получением соединения (XVII). Примеры растворителя, подходящего для применения в этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан, диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Примеры основания, предпочтительного для проведения реакции, включают триэтиламин, коллидин и пиридин. Температура проведения реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры.
(15) Стадия 15 (сочетание)
Соединение (XVII) можно обработать металлорганическими соединениями (например, н-бутиллитием, втор-бутилитием, трет-бутилитием) с получением ариллитиевого соединения. К этому соединению можно добавить альдегид (XVIII) с получением соединения (XIX). Примеры растворителя, подходящего для проведения этой реакции, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура проведения реакции находится в диапазоне от -80°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -25°C.
(16) Стадия 16 (кислый гидролиз)
Полученное выше соединение (XIX) можно превратить в соединение (XX) реакцией кислого гидролиза, показанной для стадии 8 методики получения 3.
(17) Стадия 17 (ацетилирование)
Полученное выше соединение (XX) можно превратить в соединение (XXI) реакцией ацетилирования, показанной для стадии 9 методики получения 3.
(18) Стадия 18 (восстановление)
Полученное выше соединение (XXI) можно превратить в промежуточное соединение (II) реакцией восстановления, показанной для стадии 10 методики получения 3.
Методика получения 4
Методика получения промежуточного соединения (II)
Промежуточное соединение (II) можно также синтезировать другим путем, который показан ниже. В этой методике стадии 19-21 могут быть проведены в одном реакционном сосуде для сокращения количества стадий. Символы на приведенной ниже схеме соответствуют данным выше определениям.
Схема 8
(19) Стадия 19 (сочетание)
Соединение (XXII) можно обработать металлоорганическим реагентом (например, н-бутилитием, втор-бутилитием, трет-бутиллитием) с получением ариллитиевого соединения. К этому соединению можно добавить глюконолактон (X) с получением соединения (XXIII). Примеры растворителя, подходящего для применения в этой реакции, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура реакции меняется в пределах от -80°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -25°C.
(20) Стадия 20 (силилирование)
После проведения описанной выше стадии 19, гидроксильную группу в 1-м положении соединения (XXIII) можно защитить силильной группой (например, триметилсилильной группой). Реакционную смесь, полученную на стадии 19, можно ввести в реакцию с триметилсилилхлоридом с получением соединения (XXIV). Растворитель, который подходит для применения в этой реакции, и предпочтительная температура проведения реакции те же самые, что и для стадии 19.
(21) Стадия 21 (сочетание)
После проведения описанной выше стадии 20, полученное соединение (XXIV) можно обработать металлоорганическим реагентом (например, н-бутилитием, втор-бутилитием, трет-бутиллитием) с получением ариллитиевого соединения. К этому соединению можно добавить альдегид (XVIII) с получением соединения (XXV). Растворитель, который подходит для этой реакции, является таким же, как и для стадии 19.
(22) Стадия 22 (кислый гидролиз)
Полученное выше соединение (XXV) можно превратить в соединение (XXVI) реакцией кислого гидролиза, которая показана для стадии 8 методики получения 3.
(23) Стадия 23 (ацетилирование)
Полученное выше соединение (XXVI) можно превратить в соединение (XXVII) реакцией ацетилирования, которая показана для стадии 9 методики получения 3.
(24) Стадия 24 (восстановление)
Полученное выше соединение (XXVII) можно превратить в соединение (XXVIII) реакцией восстановления, которая показана для стадии 10 методики получения 3.
(25) Стадия 25 (ацетилирование или алкилирование)
Гидроксильную группу в соединении (XXVIII) можно защитить ацетильной группой или алкилировать (например, метилировать) с получением промежуточного соединения (II). Соединение (XXVIII) можно ввести во взаимодействие, например, с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в растворителе в присутствии подходящего основания с получением промежуточного соединения (II). Примеры растворителей, подходящих для использования в этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан, диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Примеры оснований, предпочтительных для осуществления этой реакции, включают триэтиламин, коллидин и пиридин. В качестве катализатора может применяться 4-диметиламинопиридин и т.п. Температура проведения реакции предпочтительно находится в пределах от 0°C до комнатной температуры. В качестве альтернативы, соединение (XXVIII) можно ввести во взаимодействие с метилиодидом, этилиодидом, 2-йодпропаном или подобными реагентами, в растворителе, в присутствии подходящего основания с получением промежуточного соединения (II). Примеры растворителей, которые подходят для проведения этой реакции, включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и ацетон. Примеры оснований, предпочтительных для осуществления реакции, включают карбонат калия и карбонат цезия.
ПРИМЕРЫ
Далее по тексту настоящее изобретение будет описано более подробно с привлечением следующих справочных примеров, примеров и тестовых примеров, но не следует считать, что настоящее изобретение ограничено этими примерами.
Справочный пример 1: Получение промежуточного соединения (A)
Схема 9
(1) Справочный пример 1-1: Соединение (A1)
Схема 10
К раствору 3-изопропилфенола (25,0 г, 0,184 моль) в уксусной кислоте (200 мл) добавляли суспензию иодата калия (7,88 г, 0,0368 моль) в воде (75 мл) и йод (18,7 г, 0,0736 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления диэтилового эфира (400 мл) и воды (300 мл) отделяли органический слой. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5), получая соединение (A1) (27,6 г, 57%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (200 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,16-1,25 (м, 6H), 2,64-2,98 (м, 1H), 5,21 (с, 1H), 6,57 (дд, J=8,13, 2,20 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,13 Гц, 1H).
(2) Справочный пример 1-2: Соединение (A2)
Схема 11
К суспензии соединения (A1) (26,5 г, 0,101 моль) и карбоната калия (20,9 г, 0,152 моль) в ацетонитриле добавляли бензилбромид (14,4 мл, 0,121 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли метанол (1,0 мл) и перемешивали в течение еще 30 минут. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5), получая соединение (A2) (30,2 г, 85%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (200 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,21 (д, J=7,03 Гц, 6H), 2,84 (септет, J=7,03 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 6,62 (дд, J=8,35, 2,20 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,23-7,58 (м, 5H), 7,68 (д, J=8,35 Гц, 1H).
(3) Справочный пример 1-3: Соединение (A3)
Схема 12
К раствору соединения (A2) (30,2 г, 85,7 ммоль) в ТГФ (450 мл) по каплям добавляли 2,6М раствор н-бутиллития в гексане (33 мл, 85,7 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и перемешивали при этой температуре в течение 15 минут. Затем по каплям в течение 15 минут добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-триметилсилил-D-глюконо-1,5-лактона (40,0 г, 85,7 ммоль) в ТГФ (230 мл) и перемешивали при этой температуре в течение 20 минут. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) и воду (100 мл). Температуру полученной смеси повышали до комнатной и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в растворе, метансульфоновой кислоты (2,9 г) в метаноле (840 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. После нейтрализации триэтиламином (2,5 мл) реакционную смесь концентрировали.
Полученный остаток (46,4 г) растворяли в пиридине (125 мл) и охлаждали до 4°C. К этому раствору добавляли уксусный ангидрид (75 мл) и 4-диметиламинопиридин (102 мг, 0,835 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После добавления ледяной воды (500 мл) смесь дважды экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические соли промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего средства фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая неочищенное соединение (53 г).
К раствору этого неочищенного соединения в хлороформе (250 мл) и ацетонитриле (250 мл) при 4°C добавляли Et3SiH (13,7 мл, 85,7 ммоль) и BF3·Et2O (10,9 мл, 85,7 ммоль) в атмосфере азота, и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь перемешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1→2:1), получая соединение (A3) (19,1 г, 40%; 4 стадии) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,21 (д, J=6,99 Гц, 6H), 1,78 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 2,05 (с, 3H), 2,86 (септет, J=6,99 Гц, 1H), 3,80 (ддд, J=9,95, 4,59, 2,25 Гц, 1H), 4,06-4,13 (м, 1H), 4,19-4,27 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,95 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 5,16-5,25 (м, 1H), 5,33 (т, J=9,17 Гц, 1H), 5,40-5,49 (м, 1H), 6,79 (д, J=1,40 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=7,93, 1,40 Гц, 1H), 7,26-7,52 (м, 6H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 579[M+Na]+.
(4) Справочный пример 1-4: соединение (A4)
Схема 13
К раствору соединения (A3) (19,1 г, 34,3 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли 10% палладий на активированном угле (1,8 г) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования реакционной смеси через целит растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1), получая соединение (A4) (12,3 г, 77%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,20 (д, J=6,89 Гц, 6H), 1,83 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,82 (септет, J=6,89 Гц, 1H), 3,87 (ддд, J=9,60, 3,85, 2,25 Гц, 1H), 4,14-4,21 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 4,59 (д, J=9,33 Гц, 1H), 5,23-5,39 (м, 3H), 6,70 (дд, J=7,93, 1,71 Гц, 1H), 6,77 (д, J=1,71 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,91 (д, J=7,93 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 489[M+Na]+.
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 501[M+Cl]-.
(5) Справочный пример 1-5: соединение (A5)
Схема 14
К раствору соединения (A4) (12,3 г, 26,3 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл), по каплям при комнатной температуре добавляли бром (4,2 г, 26,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов и добавляли к ней ледяную воду (150 мл). Эту смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2-пропаноле (20 мл), к которому затем по каплям добавляли гексан (50 мл). Смесь перемешивали при 4°C в течение 1 ч, и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, получая соединение (A5) (9,8 г, 68%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12-1,26 (м, 6H), 1,89 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 3,22 (септет, J=6,74 Гц, 1H), 3,87 (ддд, J=9,48, 3,73, 2,18 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 1H), 4,28-4,36 (м, 1H), 4,53 (д, J=9,33 Гц, 1H), 5,16-5,39 (м, 3H), 6,82 (с, 1H), 7,14 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 567[M+Na]+, 569[M+2+Na]+.
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 579[M+Cl]-, 581[M+2+Cl]-.
(6) Справочный пример 1-6: соединение (A6)
Схема 15
К раствору соединения (A5) (12,2 г, 22,3 ммоль), в метаноле (120 мл), добавляли триэтиламин (24 мл) и воду (24 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перемешивали при 50°C в течение 10 часов, после чего отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (106 мл), и к раствору добавляли триэтиламин (18,6 мл, 134 ммоль) и триметилхлорсилан (14,3 мл, 112 ммоль) при 4°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 4°C в течение 1 часа, после чего добавляли ледяную воду (150 мл). Эту смесь три раза экстрагировали толуолом и объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая соединение (A6) (17,4 г) в виде масла. Это соединение использовали в следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 0,28 (с, 9H), 0,08 (с, 9H), 0,19 (с, 9H), 0,20 (с, 9H), 0,29 (с, 9H), 1,16 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,84 Гц, 3H), 3,17-3,37 (м, 1H), 3,41-3,56 (м, 3H), 3,62-3,72 (м, 1H), 3,76-3,86 (м, 1H), 4,46 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 7,47 (с, 1H).
(7) Справочный пример 1-7: соединение (A7)
Схема 16
К раствору соединения (A6) (13,4 г, 15,9 ммоль) в ТГФ (140 мл), по каплям в течение 10 минут при -78°C в атмосфере азота добавляли 2,6М раствор н-бутиллития в гексане (7,7 мл, 20,0 ммоль), и перемешивали при этой температуре в течение 5 минут. Затем по каплям в течение 15 минут добавляли раствор 4-бром-2-метилбензальдегида (3,2 г, 15,9 ммоль) в ТГФ (24 мл) и перемешивали при этой температуре в течение 45 минут. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и воду (100 мл). Температуру смеси повышали до комнатной и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в растворе метансульфоновой кислоты (0,9 г) в метаноле (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После нейтрализации триэтиламина реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1→8:1), получая соединение (A7) (5,75 г, 73%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,01 и 1,04 (каждый д, J=6,88 Гц, 3H), 1,18 и 1,19 (каждый д, J=6,88 Гц, 3H), 2,24 и 2,26 (каждый с, 3H), 2,95-3,07 (м, 1Н) 3,35-3,69 (м, 5H), 3,78-3,87 (м, 1H), 4,37-4,50 (м, 1H), 5,59 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,98-7,10 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,33 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 479[M-OH]+, 481[M+2-OH]+.
(8) Справочный пример 1-8: промежуточное соединение (A)
Схема 17
Соединение (A7) (5,7 г, 11,5 ммоль) растворяли в пиридине (34 мл). К этому раствору добавляли уксусный ангидрид (17 мл) и 4-диметиламинопиридин (10 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. После добавления ледяной воды (500 мл) смесь дважды экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая неочищенное соединение (8,5 г).
К раствору этого неочищенного соединения (8,5 г) в хлороформе (80 мл) и ацетонитриле (80 мл) при 4°C в атмосфере азота добавляли Et3SiH (2,7 мл, 17,0 ммоль) и BF3·Et2O (2,2 мл, 17,0 ммоль). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной и затем перемешивали при этой же температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси 4:1 гексан:этилацетат и полученный осадок отделяли фильтрованием, получая промежуточное соединение (A) (5,3 г, 68%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12 (д, J=6,68 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,68 Гц, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,93 (септет, J=6,68 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=9,87, 4,51, 2,25 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 4,06 (дд, J=12,51, 2,25 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=12,51, 4,51 Гц, 1H), 4,49 (д, J=9,64 Гц, 1H), 5,10-5,33 (м, 3H), 6,59 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,20 (дд, J=8,39, 2,49 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,49 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 713[M+Na]+, 715[M+2+Na]+.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение (A) можно также синтезировать, как описано в приведенных ниже справочных примерах 1-9, 1-10 и 1-11.
(9) Справочный пример 1-9: соединение (A8)
Схема 18
К раствору 3-изопропилфенола (160 г, 1,18 моль) в уксусной кислоте (1,6 л) по каплям в течение 32 минут при охлаждении льдом, так чтобы внутренняя температура не превышала 19°C, добавляли раствор брома (469 г, 2,94 моль) в уксусной кислоте (320 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления толуола (1,6 л) добавляли 10% водный раствор сульфита натрия (1,0 л) по каплям при охлаждении льдом, так чтобы внутренняя температура не превышала 20°C. Органический слой отделяли и дважды промывали 10% водным раствором сульфита натрия (1,0 л) и 10% водным раствором хлорида натрия (1,0 л), после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая соединение (A8) (342 г, 99%) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,21 (д, J=6,84 Гц, 6H), 3,25 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,61 (с, 1H).
(10) Справочный пример 1-10: соединение (A9)
Схема 19
К раствору соединения (A8) (512 г, 1,74 моль) в хлороформе (1,74 л) добавляли диизопропилэтиламин (364 мл, 2,09 моль) и охлаждали полученную смесь льдом. По каплям в течение 60 минут добавляли хлорметилметиловый эфир (159 мл, 2,09 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней 1М водный раствор гидроксида натрия (1,5 л). Органический слой отделяли и промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (1,5 л) и водой (1,5 л), после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушающего вещества фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали перегонкой при пониженном давлении (0,93-1,5 гПа, 122-137°C), получая соединение (A9) (548 г, 96%) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,22 (д, J=6,84 Гц, 6H), 3,28 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,52 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,69 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 339[M+H]+, 341[M+2+H]+.
(11) Справочный пример 1-11: промежуточное соединение (A)
К раствору соединения (A9) (210 г, 0,621 моль) в ТГФ (3,1 л) по каплям в течение 20 минут при температуре от -86°C до -74°C в атмосфере аргона добавляли 2,76М раствор н-бутилития в гексане (236 мл, 0,652 моль), и перемешивали при этой температуре в течение 35 минут. Затем по каплям в течение 38 минут добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-триметилсилил-D-глюконо-1,5-лактона (305 г, 0,652 моль) в ТГФ (890 мл), и перемешивали при той же температуре в течение 50 минут. Затем по каплям в течение 4 минут добавляли триметилхлорсилан (82,8 мл, 0,652 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем по каплям в течение 23 минут добавляли 2,76М раствор н-бутиллития в гексане (326 мл, 0,901 моль) и перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. На завершающей стадии по каплям в течение 43 минут добавляли раствор 4-бром-2-метилбензальдегида (136 г, 0,683 ммоль) в ТГФ (890 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 35 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (3,1 л) и повышали температуру смеси до комнатной. После добавления толуола (3,1 л) органический слой отделяли и отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток (633 г) растворяли в метаноле (3,1 л) и добавляли к раствору метансульфоновую кислоту (4,03 мл, 0,0621 моль), после чего нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали триэтиламином (17,3 мл, 0,124 моль) и затем концентрировали. Концентрированный продукт (413 г) растворяли в толуоле (1,1 л) и три раза промывали водой (1,65 л). Органический слой разбавляли толуолом (0,55 л) и экстрагировали 1М водным раствором гидроксида натрия (0,55 л). Водный слой промывали толуолом (1,65 л) и подкисляли добавлением 2М водного раствора хлористоводородной кислоты (0,43 л). Полученный водный слой экстрагировали толуолом (1,1 л). Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия (1,1 л), после чего отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток (273 г) растворяли в ТГФ (1,01 л). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (776 мл, 4,53 моль), уксусный ангидрид (381 мл, 4,03 моль) и 4-диметиламинопиридин (615 мг, 5,04 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней воду (1,0 л) и толуол (1,0 л). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,0 л), после чего отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток (390 г) растворяли в ацетонитриле (3,85 л). К этому раствору добавляли воду (9,07 мл, 0,504 моль) и t-BuMe2SiH (334 мл, 2,02 моль) и охлаждали полученную смесь льдом, после чего по каплям в течение 30 минут добавляли TMSOTf (392 мл, 2,17 моль). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа по каплям в течение 10 минут добавляли уксусный ангидрид (95,2 мл, 1,01 моль) и перемешивали при той же температуре в течение еще 15 минут. К полученной реакционной смеси добавляли толуол (3,85 мл) и 3% водный раствор бикарбоната натрия (1,92 л). Органический слой отделяли и промывали 3% водным раствором бикарбоната натрия (1,92 л) и 10% водным раствором хлорида натрия (1,92 л), после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения высушивающего вещества фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из 2-пропанола (1,42 л). Полученный осадок выделяли фильтрованием, получая промежуточное соединение (A) (201 г, 47%; 4 стадии) в виде бесцветного порошка.
Справочный пример 2: Получение промежуточного соединения (B)
Схема 20
(1) Справочный пример 2-1: Соединение (B1)
Схема 21
К суспензии соединения (A1) (27,4 г, 0,104 моль) и карбоната калия (21,7 г, 0,156 моль) в ацетонитриле (200 мл), добавляли метилиодид (9,8 мл, 0,156 моль) и перемешивали при 40°C в течение 2,5 часов. Затем добавляли дополнительную порцию метилиодида (3,5 мл, 0,052 моль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Нерастворимые продукты отделяли фильтрованием и фильтрат разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат=95:5), получая соединение (B1) (24,5 г, 85%) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,24 (д, J=6,84 Гц, 6H), 2,87 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 6,58-6,65 (м, 1H), 6,70 (д, J=1,87 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,08 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 277[M+H]+.
(2) Справочный пример 2-2: Соединение (B2)
Схема 22
К раствору соединения (B1) (24,5 г, 88,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C по каплям в атмосфере азота добавляли 2,6М раствор н-бутилития в гексане (34 мл, 88,6 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 5 минут. Затем по каплям в течение 25 минут добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-триметилсилил-D-глюконо-1,5-лактона (37,6 г, 80,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом, температуру смеси повышали до комнатной и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в растворе метансульфоновой кислоты (1,55 г, 16,1 ммоль) в метаноле (380 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После нейтрализации триэтиламином (11,2 мл, 80,5 ммоль) концентрировали реакционную смесь.
Полученный остаток (30,2 г) растворяли в пиридине (100 мл). К этому раствору добавляли уксусный ангидрид (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После добавления ледяной воды (400 мл) смесь дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали 1М водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат=6:4), получая соединение (B2) (32,8 г, 80%; 3 стадии) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,23 (д, J=6,92 Гц, 6H), 1,84 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,87 (септет, J=6,92 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,04 (ддд, J=10,18, 4,74, 2,41 Гц, 1H), 4,17-4,23 (м, 1H), 4,28-4,36 (м, 1H), 5,25 (дд, J=10,18, 9,40 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,18 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,18, 9,40 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,55 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,08, 1,55 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 533[M+Na]+.
(3) Справочный пример 2-3: Соединение (B3)
Схема 23
К раствору соединения (B2) (32,8 г, 64,0 ммоль) в хлороформе (150 мл) и ацетонитриле (150 мл) при 4°C в атмосфере азота добавляли Et3SiH (21 мл, 128 ммоль) и BF3·Et2O (49 мл, 385 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая соединение (B3) (22,9 г, 74%) в виде светло-желтой смолы.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,22 (д, J=6,99 Гц, 6H), 1,77 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,87 (септет, J=6,96 Гц, 1H), 3,80-3,87 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,09-4,16 (м, 1H), 4,22-4,29 (м, 1H), 4,88-4,95 (м, 1H), 5,18-5,27 (м, 1H), 5,32-5,38 (м, 2H), 6,71 (д, J=1,55 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,93, 1,55 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 503[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 515[M+Cl]-.
(4) Справочный пример 2-4: Соединение (B4)
Схема 24
Воспроизводя методику, аналогичную описанной в справочном примере 1-5, за исключением того, что соединение (A4) заменяли соединением (B3), получали соединение (B4) (25,5 г, 96%) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,20 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,80 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 3,31 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,77-3,82 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,10-4,17 (м, 1H), 4,22-4,30 (м, 1H), 4,83 (д, J=9,48 Гц, 1H), 5,17-5,38 (м, 3H), 6,75 (с, 1H), 7,49 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 581[M+Na]+, 583[M+2+Na]+.
(5) Справочный пример 2-5: Соединение (B5)
Схема 25
Воспроизводя методику, аналогичную описанной в справочном примере 1-6, за исключением того, что соединение (A5) заменяли соединением (B4), получали соединение (B5) (30,3 г) в виде коричневого масла. Полученное вещество использовали в следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: -0,32 (с, 9H), 0,09 (с, 9H), 0,18 (с, 9H), 0,20 (с, 9H), 1,19 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,84 Гц, 3H), 3,26-3,44 (м, 3H), 3,52-3,58 (м, 2H), 3,65-3,75 (м, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,60 (д, J=8,55 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,51 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 701[M+Na]+, 703[M+2+Na]+.
(6) Справочный пример 2-6: Соединение (B6)
Схема 26
Воспроизводя методику, аналогичную описанной в справочном примере 1-7, за исключением того, что соединение (A6) заменяли соединением (B5), получали соединение (B6) (14,7 г, 60%) в виде коричневого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,23 и 1,25 (каждый д, J=6,84 Гц, 6H), 1,80 (с, 2H), 2,27 и 2,29 (каждый с, 3H), 2,30-2,58 (м, 2H), 2,82-3,06 (м, 2H), 3,34 и 3,35 (каждый с, 3H), 3,38-3,86 (м, 6H), 4,56-4,73 (м, 1H), 5,53 (д, J=3,11 Гц, 1H), 6,75-7,35 (м, 5H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 493[M-OH]+, 495[M+2-OH]+.
(7) Справочный пример 2-7: промежуточное соединение (B)
Схема 27
Воспроизводя методику, аналогичную описанной в справочном примере 1-8, за исключением того, что соединение (A7) заменяли соединением (B6), получали промежуточное соединение (B) (14,2 г, 88%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,11 (д, J=6,68 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,68 Гц, 3H), 1,75 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,90 (септет, J=6,68 Гц, 1H), 3,71-3,90 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,85-3,87 (м, 1H), 4,05-4,15 (м, 1H), 4,19-4,28 (м, 1H), 4,77-4,85 (м, 1H), 5,11-5,23 (м, 1H), 5,26-5,37 (м, 2H), 6,54 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,17 (дд, J=8,24, 2,64 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,64 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 685[M+Na]+, 687[M+2+Na]+.
Справочный пример 3: Получение промежуточного соединения (C)
Схема 28
Воспроизводя методики, аналогичные описанным в справочных примерах 1-7 и 1-8, за исключением того, что соединение (A6) заменяли соединением (B5) и 4-бром-2-метилбензальдегид заменяли 4-бромбензальдегидом, получали соединение (C) (2,26 г) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,04 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,76 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,91-3,06 (м, 1H), 3,80-3,88 (м, 4H), 3,91 (д, J=5,13 Гц, 2H), 4,06-4,18 (м, 1H), 4,20-4,31 (м, 1H), 4,82-4,93 (м, 1H), 5,15-5,43 (м, 3H), 6,77 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,55 Гц, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,55 Гц, 2H).
Справочный пример 4: Получение промежуточного соединения (D)
Схема 29
(1) Справочный пример 4-1: Соединение (D1)
Схема 30
К раствору 2,2-диметил-3-бутеновой кислоты (J. Org. Chem., vol. 65, p.8402, 2000) (5,42 г, 47,5 ммоль) в хлороформе (250 мл) в атмосфере азота добавляли оксалилхлорид (4,43 мл, 49,9 ммоль) и N,N-диметилформамид (3 капли) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней триэтиламин (19,9 мл, 143 ммоль) и гидрохлорид метилового эфира α-аминоизомасляной кислоты (10,9 г, 71,2 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 3М водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан→гексан:этилацетат=4:1), получая соединение (D1) (9,38 г, 93%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,27 (с, 6H), 1,51 (с, 6H), 3,73 (с, 3H), 5,17-5,32 (м, 2H), 6,02 (дд, J=17,56, 10,57 Гц, 1H), 6,25 (ушир.с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 214[M+H]+.
(2) Справочный пример 4-2: Промежуточное соединение (D)
Схема 31
К раствору соединения (D1) (9,38 г, 43,9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (16,5 мл, 66,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в воде и нейтрализовали 3М водным раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшуюся смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (D) (8,19 г, 94%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,29 (с, 6H), 1,54 (с, 6H), 5,16-5,36 (м, 2H), 6,01 (дд, J=17,49, 10,65 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 200[M+H]+, 222[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 198[M-H]-.
Справочный пример 5: Получение промежуточного соединения (E)
Схема 32
В атмосфере аргона при 120°C и действии микроволнового излучения в течение 20 минут перемешивали суспензию промежуточного соединения (A) (5,0 г, 7,23 ммоль), промежуточного соединения (D) (2,59 г, 13,0 ммоль), ацетата палладия(II) (328 мг, 1,45 ммоль), три-O-толилфосфина (880 мг, 2,89 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 9,00 ммоль) в ацетонитриле (24 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→этилацетат), получая промежуточное соединение (E) (4,59 г, 78%) в виде светло-желтого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,16,1,18 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,40 (с, 6H), 1,54-1,58 (м, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,98-3,10 (м, 1H), 3,71-3,79 (м, 1H), 3,94 (с, 2H), 4,01-4,08 (м, 1H), 4,24 (дд, J=12,43, 4,51 Гц, 1H), 4,47 (д, J=9,17 Гц, 1H), 5,07-5,32 (м, 3H), 6,31 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,55 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,62 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,26 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 810[M+H]+, 832[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 808[M-H]-.
Справочный пример 6: Получение промежуточного соединения (F)
Схема 33
Воспроизводя методику, описанную в справочном примере 5, за исключением того, что промежуточное соединение (A) заменяли промежуточным соединением (B), получали промежуточное соединение (F) (2,03 г, 87%) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,17, 1,14 (каждый д, J=6,99 Гц, 3H), 1,38 (с, 6H), 1,55 (с, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,84-3,95 (м, 4H), 4,06-4,15 (м, 1H), 4,16-4,25 (м, 1H), 4,81 (д, J=9,79 Гц, 1H), 5,12-5,20 (м, 1H), 5,23-5,35 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 6,31 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,52 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,08 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,06-7,14 (м, 1H), 7,24 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 782[M+H]+, 804[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 780[M-H]-.
Справочный пример 7: Получение промежуточного соединения (G)
Схема 34
Воспроизводя методику, описанную в справочном примере 5, за исключением того, что промежуточное соединение (A) заменяли промежуточным соединением (C), получали промежуточное соединение (G) (854 мг, 60%) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,38 (с, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 3,06 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 4,07-4,18 (м, 1H), 4,17-4,27 (м, 1H), 4,87 (дд, J=6,76, 2,88 Гц, 1H), 5,16-5,25 (м, 1H), 5,27-5,40 (м, 2H), 6,18-6,33 (м, 2H), 6,54 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,08 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,08 Гц, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 768[M+H]+, 790[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 766[M-H]-.
Справочный пример 8: Получение промежуточного соединения (H)
Схема 35
В атмосфере аргона нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов суспензию промежуточного соединения (A) (216 г, 0,312 моль), 2,2-диметил-3-бутеновой кислоты (53,4 г, 0,467 моль), ацетата палладия(II) (3,50 г, 15,6 ммоль), три-O-толилфосфина (9,48 г, 31,2 ммоль) и триэтиламина (86,9 мл, 0,623 ммоль) в ацетонитриле (623 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом (300 мл) и метанолом (100 мл) и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате (1,32 л). Этот раствор промывали 1М водным раствором хлористоводородной кислоты (0,96 л) и 10% водным раствором хлорида натрия (1,2 л) и после этого высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием фильтрат еще раз разбавляли этилацетатом (1,2 л), после чего добавляли изопропиламин (28,2 мл, 0,327 моль). Эту смесь перемешивали в течение 1 часа на ледяной бане. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, получая соль изопропиламина и промежуточного соединения (H). Эту соль растворяли в этилацетате (1,2 л), добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты (500 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли и промывали 10% водным раствором хлорида натрия (500 мл), после чего высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (H) (207 г, 88%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,13 (д, J=6,80 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,80 Гц, 3H), 1,43 (с, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,98 (септет, J=6,80 Гц, 1H), 3,70-3,80 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,43, 2,18 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=12,43, 4,35 Гц, 1H), 4,43-4,50 (м, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 5,22-5,33 (м, 2H), 6,33-6,49 (м, 2H), 6,68 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,06-7,14 (м, 1H), 7,23 (д, J=1,40 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 747[M+Na]+.
Справочный пример 9: Получение промежуточного соединения (I)
Схема 36
2-аминоизомасляную кислоту (150 г, 1,45 моль) растворяли в воде (2,2 л) и добавляли к раствору карбонат натрия (465 г, 4,39 моль). Реакционную смесь охлаждали льдом и затем по каплям в течение 45 минут добавляли к ней раствор бензилхлорформиата (227 мл, 1,60 моль) в 1,4-диоксане (0,63 л), так чтобы внутренняя температура смеси не превышала 10°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли воду (3,5 л) и толуол (1,0 л). Отделяли водный слой, к которому затем по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (700 мл) до достижения pH 1. Добавляли этилацетат (1,0 л) и перемешивали в течение 1 часа. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный остаток (338 г) растворяли в хлороформе (1,7 л). К этому раствору порциями при охлаждении льдом добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) (253 г, 1,56 моль), так, чтобы внутренняя температура не превышала 20°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь вновь охлаждали льдом и по каплям в течение 25 минут добавляли к ней 1,2-диамино-2-метилпропан (138 г, 1,56 моль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 10% водный раствор карбоната калия (1,7 л). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток (417 г) растворяли в ТГФ (2,0 л). К этому раствору добавляли Boc2O (355 г, 1,63 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,0 л) и органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный остаток (549 г) растворяли в метаноле (2,75 л). К этому раствору добавляли 10% гидроксид палладия (27,5 г) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После фильтрования реакционной смеси через целит растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси гептан:этилацетат 2:1 (1,75 л). Полученный осадок отделяли фильтрованием, получая промежуточное соединение (I) (193 г, 53%; 4 стадии) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,27 (с, 6H), 1,37 (с, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,53 (ушир.с, 2H), 3,39 (д, J=6,53 Гц, 2H), 4,78 (ушир.с, 1H), 8,04 (ушир.с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 274[M+H]+, 296[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 308[M+Cl]-.
Пример 1-1
Схема 37
К раствору промежуточного соединения (E) (200 мг, 0,25 ммоль), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt·H2O) (57 мг, 0,37 ммоль) и N,N-диметилэтилендиамина (65 мг, 0,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли гидрохлорид N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимида (EDC·HCl) (71 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=9:1), получая соединение (1-1) (132 мг, 61%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,13, 1,15 (каждый д, J=6,92 Гц, каждый 3H), 1,38 (с, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,41 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,90-3,03 (м, 1H), 3,25-3,34 (м, 2H), 3,71-3,80 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,59, 2,18 Гц, 1H), 4,23-4,32 (м, 1H), 4,44-4,52 (м, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 5,22-5,33 (м, 2H), 6,33 (д, J=16,63 Гц, 1H), 6,41 (ушир.с, 1H), 6,51 (д, J=16,63 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,77 Гц, 1H), 6,77 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 2H), 7,12 (д, J=7,77 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 880[M+H]+, 902[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 914[M+Cl]-.
Пример 1-2
Схема 38
К раствору соединения (1-1) (127 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли метоксид натрия (4,88 М/MeOH, 10 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Для нейтрализации реакционной смеси добавляли небольшое количество сухого льда и отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ:метанол=9:1→6:4), получая соединение (1-2) (77 мг, 80%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,10 (д, J=6,92 Гц, 6H), 1,36 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 2,23 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,40 (т, J=6,88 Гц, 2H), 2,87-2,96 (м, 1H), 3,28 (т, J=6,88 Гц, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,51-3,57 (м, 1H), 3,67 (дд, J=12,15, 2,52 Гц, 1H), 3,84 (д, J=11,46 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 4,47 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,25 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 670[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 668[M-H]-, 704[M+Cl]-;
Данные элементного анализа: вычислено для C37H55N3O8·1,4H2O: C 63,94; H 8,38; N 6,05; найдено: C 64,13; H 8,39; N 5,88.
Пример 2-1
Схема 39
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что N,N-диметилэтилендиамин заменяли пиперазином, получая соединение (2-1) (103 мг, 47%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,14, 1,16 (каждый д, J=6,99 Гц, каждый 3H), 1,38 (с, 6H), 1,61 (с, 6H), 1,71 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,79-2,87 (м, 4H), 2,87-2,99 (м, 1H), 3,56-3,66 (м, 4H), 3,75-3,94 (м, 3H), 4,12-4,20 (м, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,44-4,52 (м, 1H), 5,23-5,32 (м, 3H), 6,30 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,77 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,05-7,12 (м, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 836[M+H]+, 858[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 834[M-H]-, 870[M+Cl]-.
Пример 2-2
Схема 40
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (2-1), получая соединение (2-2) (52 мг, 66%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,10 (д, J=6,42 Гц, 6H), 1,36 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,70 (ушир.с, 4H), 2,90-2,95 (м, 1H), 3,36-3,39 (м, 2H), 3,43-3,61 (м, 7H), 3,65-3,69 (м, 1H), 3,84 (д, J=11,92 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 4,46 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,47 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 668[M+H]+, 690[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 666[M-H]-, 702[M+Cl]-.
Пример 3-1
Схема 41
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что N,N-диметилэтилендиамин заменяли 1-метилпиперазином, получая соединение (3-1) (135 мг, 61%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,13, 1,15 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,37 (с, 6H), 1,60 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,33-2,41 (м, 7H), 2,88-3,04 (м, 1H), 3,60-3,70 (м, 4H), 3,72-3,80 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,59, 2,33 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=12,59, 4,51 Гц, 1H), 4,43-4,54 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,22-5,32 (м, 2H), 6,31 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,08 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,00 (с, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,24 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 892[M+H]+, 914[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 926[M+Cl]-.
Пример 3-2
Схема 42
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (3-1), получая соединение (3-2) (79 мг, 79%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,10 (д, J=6,88 Гц, 6H), 1,37 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,22-2,38 (м, 7H), 2,87-2,96 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,42-3,51 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 5H), 3,84 (д, J=12,38 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 4,47 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,46 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,25 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 682[M+H]+, 704[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 680[M-H]-, 716[M+Cl]-.
Пример 4-1
Схема 43
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что N,N-диметилэтилендиамин заменяли 1-этилпиперазином, получая соединение (4-1A) (87,9 мг, 38%) в виде бесцветной смолы и соединение (4-1B) (42,9 мг, 19%) в виде бесцветной смолы.
Соединение (4-1A)
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,07 (т, J=7,23 Гц, 3H), 1,12-1,16 (м, 6H), 1,37 (с, 6H), 1,61 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,34-2,44 (м, 9H), 2,90-3,05 (м, 1H), 3,60-3,72 (м, 4H), 3,72-3,80 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,36, 1,94 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=12,36, 4,43 Гц, 1H), 4,48 (д, J=9,79 Гц, 1H), 5,15 (т, J=9,79 Гц, 1H), 5,22-5,31 (м, 2H), 6,31 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,08 Гц, 1H), 6,86-6,93 (м, 1H), 7,00 (с, 2H), 7,11 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 907[M+H]+, 929[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 941[M+Cl]-.
Соединение (4-1B)
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,03-1,19 (м, 9H), 1,37 (с, 6H), 1,62 (с, 6H), 1,71 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,33-2,46 (м, 6H), 2,93 (септет, J=6,76 Гц, 1H), 3,58-3,71 (м, 4H), 3,73-3,91 (м, 3H), 4,12-4,21 (м, 1H), 4,24-4,34 (м, 1H), 4,48 (д, J=9,17 Гц, 1H), 5,21-5,34 (м, 3H), 6,30 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,08 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 865[M+H]+, 887[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 899[M+Cl]-.
Пример 4-2
Схема 44
К соединению (4-1A) (87,9 мг, 0,0973 ммоль) и соединению (4-1B) (42,9 мг, 0,0486 ммоль) добавляли смесь триэтиламин/вода/метанол (1/1/5, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=8:2), получая соединение (4-2) (79,2 мг, 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,23 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,88 Гц, 6H), 1,36 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,23-2,42 (м, 9H), 2,85-2,99 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,42-3,48 (м, 1H), 3,50-3,56 (м, 1H), 3,55-3,71 (м, 5H), 3,81-3,90 (м, 3H), 4,47 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,46 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,71-6,77 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 696[M+H]+, 718[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 694[M-H]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C39H57N3O8·1,2H2O: C 65,3; H 8,34; N 5,86; найдено: C 65,3; H 8,36; N 5,68.
Пример 5-1
Схема 45
К раствору промежуточного соединения (E) (205 мг, 0,253 ммоль), HOBt·H2O (68 мг, 0,506 ммоль) и 4-диметиламинопиперидина (65 мг, 0,506 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли EDC·HCl (97 мг, 0,506 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=3:1), получая соединение (5-1) (80 мг, 34%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,13 (д, J=6,76 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,76 Гц, 3H), 1,30-1,49 (м, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,61 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,84 (д, J=12,75 Гц, 2H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,27 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,81 (т, J=12,28 Гц, 2H), 2,97 (септет, J=6,76 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=10,03, 4,66, 2,25 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,43, 2,25 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=12,43, 4,66 Гц, 1H), 4,33-4,53 (м, 3H), 5,10-5,34 (м, 3H), 6,31 (д, J=15,00 Гц, 1H), 6,50 (д, J=15,00 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,08 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 920[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 954[M+Cl]-.
Пример 5-2
Схема 46
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (5-1), получая соединение (5-2) (33 мг, 53%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,08 (д, J=6,42 Гц, 6H), 1,21-1,32 (м, 2H), 1,35 (с, 6H), 1,43 (с, 6H), 1,73 (ушир.с, 2H), 2,16 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,28-2,37 (м, 1H), 2,89 (септет, J=6,42 Гц, 1H), 3,31-3,33 (м, 2H), 3,44 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,66 (дд, J=11,92, 2,75 Гц, 1H), 3,83 (д, J=11,92 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 4,45 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,35-6,41 (м, 1H), 6,43-6,47 (м, 1H), 6,72 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,08 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 710[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 708[M-H]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C40H59N3O8·1,5H2O: C 65,19; H 8,50; N 5,70; найдено: C 64,81; H 8,46; N 5,61.
Пример 6-1
Схема 47
К раствору промежуточного соединения (E) (680 мг, 0,746 ммоль) в хлороформе (5,0 мл) добавляли CDI (182 мг, 1,12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1,2-диамино-2-метилпропан (79 мг, 0,895 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. После отделения осушителя фильтрованием отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=85:15), получая соединение (6-1) (140 мг, 21%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,11-1,17 (м, 6H), 1,11 (с, 6H), 1,39 (с, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,89-3,05 (м, 1H), 3,14 (д, J=5,91 Гц, 2H), 3,76 (ддд, J=9,71, 4,51, 2,10 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,51, 2,10 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=12,51, 4,51 Гц, 1H), 4,49 (д, J=7,46 Гц, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 5,23-5,31 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 6,29-6,38 (м, 1H), 6,48-6,57 (м, 1H), 6,69 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,97-7,03 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 880[M+H]+.
Пример 6-2
Схема 48
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (6-1), получая соединение (6-2) (104 мг, 98%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,02 (с, 6H), 1,05-1,10 (м, 6H), 1,35 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,85-2,93 (м, 1H), 3,09 (с, 2H), 3,34-3,39 (м, 2H), 3,42-3,47 (м, 1H), 3,52 (т, J=9,40 Гц, 1H), 3,63-3,69 (м, 1H), 3,80-3,85 (м, 1H), 3,86 (с, 2H), 4,46 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,35-6,41 (м, 1H), 6,44-6,51 (м, 1H), 6,73 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,23 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 670[M+H]+, 692[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 668[M-H]-, 704[M+Cl]-.
В качестве альтернативы, соединение (6-2) можно также синтезировать, как описано в приведенных ниже примерах 6-3 и 6-4.
Пример 6-3
Схема 49
К раствору промежуточного соединения (H) (205 г, 0,273 моль), промежуточного соединения (I) (97,0 г, 0,355 моль), HOBt·H2O (62,7 г, 0,410 моль) и триэтиламина (114 мл, 0,819 моль) в N,N-диметилформамиде (1,98 л), добавляли EDC·HCl (78,5 г, 0,410 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. К этой реакционной смеси добавляли толуол (1,0 л) и 10% водный раствор хлорида натрия (2,0 л) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали толуолом (1,0 л), объединенные органические слои промывали 5% водным раствором хлорида натрия (1,0 л) и высушивали над безводным сульфатом магния. После отделения осушителя фильтрованием растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2-пропаноле (300 мл) при 50°C и по каплям добавляли к раствору гептан (2,7 л). Смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждая льдом, и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, получая соединение (6-3) (221 г, 83%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,26 (с, 6H), 1,39 (с, 6H), 1,44 (с, 9H), 1,55 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,97 (септет, J=6,88 Гц, 1H), 3,41 (д, J=5,60 Гц, 2H), 3,72-3,80 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 4,05 (дд, J=12,43, 2,02 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=12,43, 4,51 Гц, 1H), 4,45-4,52 (м, 1H), 4,65 (с, 1H), 5,11-5,19 (м, 1H), 5,22-5,33 (м, 2H), 6,29-6,39 (м, 1H), 6,46-6,57 (м, 2H), 6,69 (д, J=8,00 Гц, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,11 (дд, J=8,00, 1,63 Гц, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,59 (ушир.с, 1H).
Пример 6-4
К раствору соединения (6-3) (220 г, 0,225 моль) в хлороформе (3,0 л) при комнатной температуре по каплям в течение 10 минут добавляли трифторуксусную кислоту (297 мл, 3,88 моль) и перемешивали при этой температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли толуолом (3,0 л) и концентрировали. Концентрированный продукт растворяли в этилацетате (3,0 л) и промывали 10% водным раствором карбоната натрия (1,2 л) и насыщенным раствором соли (1,0 л), после чего отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток (240 г) растворяли в метаноле (1,5 л) и охлаждали льдом, после чего добавляли триэтиламин (0,3 л) и воду (0,3 л). После перемешивания при комнатной температуре в течение 13 часов добавляли дополнительную порцию метанола (1,5 л), триэтиламина (0,3 л) и воды (0,3 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и выпаривали совместно с метанолом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (этилацетат:этанол:вода=15:2:1 → 10:2:1), получая соединение (6-2) (129 г, 86%; 2 стадии) в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 7-1
Схема 50
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F), получая соединение (7-1) (112 мг, 74%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12, 1,14 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,37 (с, 6H), 1,51 (с, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,41 (т, J=6,22 Гц, 2H), 2,86-2,99 (м, 1H), 3,25-3,33 (м, 2H), 3,76-3,90 (м, 6H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 4,76-4,85 (м, 1H), 5,13-5,22 (м, 1H), 5,26-5,36 (м, 2H), 6,31 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,50 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,61-6,67 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,06-7,12 (м, 1H), 7,24 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 852[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 886[M+Cl]-.
Пример 7-2
Схема 51
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (7-1), получая соединение (7-2) (69 мг, 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,13, 1,15 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,36 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 2,21 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,39 (т, J=6,88 Гц, 2H), 2,93-3,02 (м, 1H), 3,24-3,39 (м, 4H), 3,42-3,48 (м, 1H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,80-3,87 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 4,61 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,80 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 684[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 682[M-H]-, 718[M+Cl]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C38H57N3O8·1,7H2O: C 63,88; H 8,52; N 5,88; найдено: C 63,84; H 8,41; N 5,75.
Пример 8-1
Схема 52
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли N-трет-бутоксикарбонилэтилендиамином, получая соединение (8-1) (145 мг, 89%) в виде бесцветного аморфного вещества.
МС ESI/APCI Двойной положительный: 924[M+H]+, 946[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 958[M+Cl]-.
Пример 8-2
Схема 53
К раствору соединения (8-1) в хлороформе (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (600 мкл) и перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5→60:40), получая соединение (8-2) (68 мг, 55%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,14, 1,16 (каждый д, J=6,37 Гц, каждый 3H), 1,32 (с, 6H), 1,42 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,90-3,02 (м, 1H), 3,22-3,34 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,76-3,96 (м, 6H), 4,07-4,14 (м, 1H), 4,17-4,25 (м, 1H), 4,79-4,87 (м, 1H), 5,12-5,22 (м, 1H), 5,24-5,36 (м, 2H), 6,32 (с, 1H), 6,40 (д, J=16,63 Гц, 1H), 6,51 (д, J=16,63 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,55 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 8,04 (ушир.с, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 824[M+H]+, 846[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 858[M+Cl]-.
Пример 8-3
Схема 54
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-2, за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (8-2), получая соединение (8-3) (22 мг, 44%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,13, 1,15 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,36 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 2H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,23 (т, J=5,96 Гц, 2H), 3,28-3,39 (м, 4H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,62 (дд, J=12,15, 5,73 Гц, 1H), 3,79-3,88 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 4,61 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,40 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 656[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 654[M-H]-, 690[M+Cl]-.
Пример 9-1
Схема 55
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли пиперазином, получая соединение (9-1) (42 мг, 38%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12, 1,14 (каждый д, J=6,99 Гц, каждый 3H), 1,37 (с, 6H), 1,58 (с, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,79-2,86 (м, 4H), 2,88-2,99 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 4H), 3,76-3,95 (м, 6H), 4,07-4,14 (м, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 4,77-4,84 (м, 1H), 5,13-5,22 (м, 1H), 5,26-5,37 (м, 2H), 6,29 (д, J=16,16 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16,16 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,77-6,83 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,22 (ушир.с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 850[M+H]+, 872[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 884[M+Cl]-.
Пример 9-2
Схема 56
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-2, за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (9-1), получая соединение (9-2) (27 мг, 94%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,14, 1,16 (каждый д, J=6,42 Гц, каждый 3H), 1,36 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,69 (ушир.с, 4H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,28-3,38 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 3,53-3,65 (м, 5H), 3,80-3,84 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,61 (д, J=9,17 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,47 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 682[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 680[M-H]-, 716[M+Cl]-.
Пример 10-1
Схема 57
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли N-метилпиперазином, получая неочищенное соединение (10-1) (100 мг) в виде бесцветного аморфного вещества. Полученный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12 (д, J=8,5 Гц, 3H), 1,15 (д, J=8,5 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,56 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,38-2,50 (м, 4H), 2,85-3,02 (м, 1H), 3,61-3,74 (м, 4H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,81-3,96 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,75-4,88 (м, 1H), 5,11-5,24 (м, 1H), 5,26-5,37 (м, 2H), 6,22-6,38 (м, 1H), 6,43-6,54 (м, 1H), 6,59-6,70 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,96-7,02 (м, 1H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H).
Пример 10-2
Схема 58
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-2, за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (10-1), получая соединение (10-2) (8,0 мг, 9%; 2 стадии) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,09-1,16 (м, 6H), 1,35 (с, 6H), 1,42 (с, 6H), 2,12-2,16 (м, 3H), 2,23-2,33 (ушир.с, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,92-3,01 (м, 1H), 3,28 (с, 2H), 3,30-3,38 (м, 1H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,55-3,66 (м, 5H), 3,78-3,86 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 4,59 (д, J=9,17 Гц, 1H), 6,33-6,39 (м, 1H), 6,42-6,47 (м, 1H), 6,72 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,04-7,11 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 696[M+H]+, 718[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 694[M-H]-, 730[M+Cl]-.
Пример 11-1
Схема 59
Воспроизводили методику, описанную в примере 1-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли 1-этилпиперазином, получая соединение (11-1) (200 мг, 89%) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,07 (т, J=7,23 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,59 (с, 6H), 1,76 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,36-2,44 (м, 6H), 2,93 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,61-3,71 (м, 4H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,83-3,94 (м, 5H), 4,05-4,16 (м, 1H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,76-4,86 (м, 1H), 5,14-5,23 (м, 1H), 5,25-5,37 (м, 2H), 6,29 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,62 Гц, 1H), 6,77-6,86 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,08 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 879[M+H]+, 901[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 913[M+Cl]-.
Пример 11-2
Схема 60
Воспроизводили методику примера 4-2 за исключением того, что соединения (4-1A) и (4-1B) заменяли соединением (11-1), получая соединение (11-2) (118 мг, 73%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,11 Гц, 3H), 1,10-1,19 (м, 6H), 1,37 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 2,26-2,42 (м, 9H), 2,97 (септет, J=6,76 Гц, 1H), 3,32-3,40 (м, 2H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,48-3,55 (м, 1H), 3,55-3,72 (м, 5H), 3,79-3,89 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 4,61 (д, J=9,17 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,46 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 7,23 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 710[M+H]+, 732[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 744[M+Cl]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C40H59N3O8·1,5H2O: C 65,2; H 8,48; N 5,70; найдено: C 65,1; H 8,38; N 5,64.
Пример 12-1
Схема 61
Воспроизводили методику, описанную в примере 5-1, за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F), получая соединение (12-1) (55 мг, 40%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,12, 1,14 (каждый д, J=6,92 Гц, каждый 3H), 1,28-1,47 (м, 8H), 1,60 (с, 6H), 1,73-1,89 (м, 5H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,04 (с, 3,H), 2,22-2,35 (м, 10H), 2,73-2,99 (м, 3H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,84-3,90 (м, 5H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 4,34-4,50 (м, 2H), 4,75-4,86 (м, 1H), 5,13-5,23 (м, 1H), 5,26-5,39 (м, 2H), 6,30 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,04-7,11 (м, 1H), 7,23 (с, 1H.
МС ESI/APCI Двойной положительный: 892[M+H]+, 914[M+Na]+;
Пример 12-2
Схема 62
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (12-1), получая соединение (12-2) (55 мг, 82%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,13, 1,15 (каждый д, J=6,84 Гц, каждый 3H), 1,24-1,33 (м, 2H), 1,37 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 1,75 (ушир.с, 2H), 2,17 (с, 6H), 2,30-2,39 (м, 4H), 2,93-3,01 (м, 1H), 3,28-3,38 (м, 5H), 3,43-3,47 (м, 1H), 3,47-3,53 (м, 1H), 3,62 (дд, J=12,15, 5,73 Гц, 1H), 3,80-3,86 (м, 3H), 3,91 (с, 2H), 4,48 (ушир.с, 2H), 4,61 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,40 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,47 (д, J=16,05 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,23 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 724[M+H]+, 746[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 722[M-H]-, 758[M+Cl]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C41H61N3O8·2,5H2O: C 64,04; H 8,65; N 5,46; найдено: C 64,01; H 8,38; N 5,49.
Пример 13-1
Схема 63
Воспроизводили методику примера 6-1 за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F), получая соединение (13-1) (1,98 г, 99%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,10 (с, 6H), 1,12 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,56 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,85-3,02 (м, 1H), 3,13 (д, J=5,91 Гц, 2H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,81-3,96 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,75-4,88 (м, 1H), 5,11-5,24 (м, 1H), 5,26-5,37 (м, 2H), 6,22-6,38 (м, 1H), 6,43-6,54 (м, 1H), 6,59-6,70 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,96-7,02 (м, 2H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H).
Пример 13-2
Схема 64
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (13-1), получая соединение (13-2) (1,0 г, 65%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,01 (с, 6H), 1,09-1,15 (м, 6H), 1,35 (с, 6H), 1,43 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,91-3,00 (м, 1H), 3,08 (с, 2H), 3,27-3,36 (м, 5H), 3,41-3,46 (м, 1H), 3,47-3,52 (м, 1H), 3,60 (дд, J=11,92, 5,96 Гц, 1H), 3,80-3,84 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 4,59 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,36-6,41 (м, 1H), 6,45-6,50 (м, 1H), 6,71 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 684[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 682[M-H]-, 718[M+Cl]-.
Пример 14-1
Схема 65
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (F) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли 4-амино-1-трет-бутоксикарбонилпиперидином, получая соединение (14-1) (200 мг, количественный выход) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,11 (д, J=6,99 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,99 Гц, 3H), 1,25-1,33 (м, 2H), 1,36 (с, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,48 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 1,79-1,93 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,90-2,98 (м, 3H), 3,75-4,00 (м, 9H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,79-4,86 (м, 1H), 5,19 (д, J=10,10 Гц, 1H), 5,26-5,35 (м, 2H), 6,09 (с, 1H), 6,26 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16,48 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,32 Гц, 1H), 6,74-6,83 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,08 (дд, J=8,32, 2,72 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,72 Гц, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 965[M+H]+, 987[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 999[M+Cl]-.
Пример 14-2
Схема 66
К раствору соединения (14-1) (185 мг, 0,192 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (450 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь триэтиламин/вода/метанол (1/1/5, 4 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=8:2), получая соединение (14-2) (103 мг, 77%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,14 (д, J=5,50 Гц, 3H), 1,15 (д, J=5,50 Гц, 3H), 1,27-1,35 (м, 2H), 1,37 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 1,78 (д, J=11,46 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,56-2,68 (м, 2H), 2,95-3,03 (м, 3H), 3,33-3,37 (м, 2H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,57-3,66 (м, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 3,81-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,61 (д, J=9,17 Гц, 1H), 6,34-6,43 (м, 1H), 6,45-6,56 (м, 1H), 6,74 (д, J=7,79 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,04-7,16 (м, 2H), 7,26 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 696[M+H]+, 718[M+Na]+.
Пример 15-1
Схема 67
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (G), получая соединение (15-1) (103 мг, 94%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,05 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,38 (с, 6H), 1,49 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,46 (с, 6H), 2,64-2,78 (м, 2H), 3,04 (септет, J=6,84 Гц, 1H), 3,38-3,49 (м, 2H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,87-4,04 (м, 2H), 4,08-4,18 (м, 1H), 4,18-4,30 (м, 1H), 4,87 (д, J=9,48 Гц, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,28-5,44 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 6,40-6,57 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,40 (с, 1H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 839[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 873[M+Cl]-.
Пример 15-2
Схема 68
Воспроизводили методику примера 4-2 за исключением того, что соединения (4-1A) и (4-1B) заменяли соединением (15-1), получая соединение (15-2) (62,1 мг, 75%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,07 (д, J=6,76 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,76 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,44 (с, 6H), 2,23 (с, 6H), 2,41 (т, J=6,88 Гц, 2H), 3,10 (септет, J=6,76 Гц, 1H), 3,26-3,30 (м, 2H), 3,35-3,45 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,54-3,60 (м, 1H), 3,62-3,69 (м, 1H), 3,79-3,89 (м, 4H), 3,99 (с, 2H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,39 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,52 (д, J=16,51 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,25 Гц, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 670[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 704[M+Cl]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C37H55N3O8·1,0H2O: C 64,6; H 8,36; N 6,11; найдено: C 64,5; H 8,31; N 6,02.
Пример 16-1
Схема 69
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (G) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли пиперазином, получая соединение (16-1) (90 мг, 55%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,35 (с, 6H), 1,77 (с, 6H), 2,00 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,25 (ушир.с, 2H), 2,78-2,88 (м, 4H), 2,96-3,12 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 4H), 3,78-3,88 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,88-4,04 (м, 2H), 4,09-4,18 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,88 (д, J=9,48 Гц, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 5,28-5,44 (м, 2H), 6,22-6,33 (м, 1H), 6,41-6,55 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 2H), 6,96-7,06 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,23-7,32 (м, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 836[M+H]+.
Пример 16-2
Схема 70
Воспроизводили методику примера 1-2 за исключением того, что соединение (1-1) заменяли соединением (16-1), получая соединение (16-2) (52 мг, 70%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,06 (д, J=6,80 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,80 Гц, 3H), 1,34 (с, 6H), 1,42 (с, 6H), 2,67 (ушир.с, 4H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,27-3,30 (м, 2H), 3,33-3,38 (м, 2H), 3,43-3,49 (м, 1H), 3,50-3,61 (м, 3H), 3,61-3,66 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,83 (д, J=11,92 Гц, 1H), 3,92-4,00 (м, 2H), 4,63 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,33-6,39 (м, 1H), 6,44-6,49 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,25 Гц, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 668[M+H]+, 690[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 666[M-H]-, 702[M+Cl]-.
Пример 17-1
Схема 71
Воспроизводили методику примера 1-1 за исключением того, что промежуточное соединение (E) заменяли промежуточным соединением (G) и N,N-диметилэтилендиамин заменяли 1-метилпиперазином, получая соединение (17-1) (187 мг, 95%) в виде аморфного бесцветного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 1,05 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,59 (с, 6H), 1,77 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,32-2,40 (м, 4H), 2,96-3,12 (м, 1H), 3,59-3,71 (м, 4H), 3,79-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,90-4,05 (м, 2H), 4,10-4,16 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 1H), 4,87 (д, J=9,64 Гц, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,29-5,44 (м, 2H), 6,28 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,08 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 850[M+H]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 884[M+Cl]-.
Пример 17-2
Схема 72
Воспроизводили методику примера 4-2 за исключением того, что соединения (4-1A) и (4-1B) заменяли соединением (17-1), получая соединение (17-2) (127 мг, 84%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ м.д.: 1,05 (д, J=6,65 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,65 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H), 1,45 (с, 6H), 2,14 (с, 3H), 2,23-2,40 (м, 4H), 3,06-3,16 (м, 1H), 3,34-3,42 (м, 2H), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,51-3,73 (м, 6H), 3,79-3,91 (м, 4H), 3,98 (с, 2H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 6,38 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,25 Гц, 2H).
МС ESI/APCI Двойной положительный: 682[M+H]+, 704[M+Na]+;
МС ESI/APCI Двойной отрицательный: 716[M+Cl]-.
Данные элементного анализа: вычислено для C38H55N3O8·1,6H2O: C 64,2; H 8,25; N 5,91; найдено: C 64,3; H 8,08; N 5,89.
Тестовый пример 1
(1) Получение клеток CHO-K1, устойчиво экспрессирующих человеческий SGLT1
Клетки CHO-K1 трансфицировали плазмидным вектором, экспрессирующим человеческий белок SGLT1, используя липофектамин 2000 (Invitrogen). Полученные клетки культивировали в присутствии 500 мкг/мл генетицина для отбора устойчивых линий, после чего осуществляли скрининг в описанной ниже системе, используя способность к поглощению сахара, как индикатор получения клеток, экспрессирующих SGLT1.
(2) Получение клеток CHO-K1, устойчиво экспрессирующих человеческий SGLT2
Методика A (описана в WO2007/136116): Плазмидный вектор, экспрессирующий человеческий белок SGLT2, модифицированный таким образом, чтобы к карбоксиконцу итогового остатка была присоединена последовательность LeuGluSerArgGlyProVal, трансфицировали в клетки CHO-K1, используя липофектамин 2000 (Invitrogen). Клетки культивировали в присутствии 500 мкг/мл гигромицина B для отбора устойчивых линий, после чего осуществляли скрининг в описанной ниже системе, используя способность к поглощению сахара, как индикатор получения клеток, экспрессирующих SGLT2. Результаты, полученные для этих клеток с устойчивой экспрессией, показаны в таблице 1 в столбце «Методика A».
Методика B: Клетки CHO-K1 трансфицировали плазмидным вектором, экспрессирующим человеческий белок SGLT2, используя липофектамин LTX (Invitrogen). Клетки культивировали в присутствии 1000 мкг/мл генетицина для отбора устойчивых линий, после чего осуществляли скрининг в описанной ниже системе, используя способность к поглощению сахара, как индикатор получения клеток, экспрессирующих SGLT2. Результаты, полученные для этих клеток с устойчивой экспрессией, показаны в таблице 1 в столбце «Методика B».
(3) Тест на ингибирование натрийзависимого поглощения сахара в клетках с устойчивой экспрессией
Полученные выше клетки с устойчивой экспрессией использовали в описанном ниже тесте.
Буфер для предварительной обработки (140 мМ хлорид холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ Tris, pH 7,4) добавляли в объеме 200 мкл к клеткам, устойчиво экспрессирующим SGLT1, или в объеме 2 мл к клеткам, устойчиво экспрессирующим SGLT2, полученным по методике A, и в объеме 200 мкл к клеткам, устойчиво экспрессирующим SGLT2, полученным по методике B, после чего инкубировали в течение 20 минут. Буфер для предварительной обработки удаляли и заменяли буфером для исследования поглощения, содержащим тестируемое соединение (1мМ метил α-D-глюкопиранозид (содержащий [14C]метил α-D-глюкопиранозид), 140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ Tris, pH 7,4) в объеме 75 мкл для клеток SGLT1 и SGLT2, полученных по методике B, или 200 мкл для клеток SGLT2, полученных по методике A. Реакцию поглощения проводили при 37°C в течение 30 минут (SGLT1) или 60 минут (SGLT2). После завершения реакции клетки дважды промывали буфером для промывания (10 мМ метил α-D-глюкопиранозид, 140 мМ хлорид холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ Tris, pH 7,4) в объеме 200 мкл для клеток SGLT1 и SGLT2, полученных по методике B, или 2 мл для клеток SGLT2, полученных по методике A, и затем растворяли в 0,25М растворе NaOH (75 мкл для SGLT1 и SGLT2, полученных по методике B, или 400 мкл для SGLT2, полученных по методике A). Добавляли жидкий сцинтиллятор (Perkin Elmer) и хорошо перемешивали каждый образец, после чего измеряли радиоактивность, используя анализатор β-излучения. В случае контрольной группы готовили буфер для измерения поглощения, не содержащий тестируемого соединения. Кроме того, для измерения поглощения в отсутствие тестируемого соединения также готовили другой буфер, содержащий хлорид холина вместо NaCl.
Для определения значений IC50 использовали заранее приготовленные растворы с 6-ю подходящими концентрациями и рассчитывали концентрации, необходимые для 50% уменьшения количества поглощенного сахара (значения IC50), по отношению к поглощению сахара в контрольной группе (100%). Полученные результаты исследования показаны в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Пример | IC50 для hSGLT1 (нМ) | IC50 для hSGLT2 (нМ) методика A | IC50 для hSGLT2 (нМ) методика B |
1-2 | 35 | 2688 | 74 |
2-2 | 30 | 971 | 28 |
3-2 | 35 | 1723 | 81 |
4-2 | 46 | 1643 | 76 |
5-2 | 42 | 802 | 30 |
6-2 | 27 | 3111 | 64 |
7-2 | 46 | 11099 | - |
8-3 | 50 | 15721 | 476 |
9-2 | 34 | 7234 | 200 |
10-2 | 55 | 14889 | 281 |
11-2 | 59 | 9754 | 546 |
12-2 | 70 | 4948 | 113 |
13-2 | 54 | 14781 | 322 |
14-2 | 72 | 2387 | 82 |
15-2 | 29 | 1276 | 20 |
16-2 | 38 | 1020 | 17 |
17-2 | 42 | 979 | 26 |
Данные таблицы 1 показывают, что соединения по настоящему изобретению оказывают сильное ингибирующее действие на SGLT1 и также обладают определенным, хотя и слабым, ингибирующим действием на SGLT2.
Тестовый пример 2
Тест на подтверждение гипогликемического действия в стрептозоцин-индуцированной модели диабета у крыс
(1) Создание крысиной модели диабета
Крысам SD/IGS в возрасте 7 недель (самцы, Charles River Laboratories Japan Inc.) не давали пищи в течение 16 часов и затем вводили стрептозотоцин (STZ) в количестве 50 мг/кг через хвостовую вену с использованием любой анестезии, получая крысиную модель диабета. Аналогично, другой группе крыс SD/IGS в возрасте 7 недель вводили 1,25 ммоль/л лимонной кислоты в физиологическом растворе (1 мл/кг) через хвостовую вену с использованием любой анестезии, получая нормальных контрольных крыс. Через неделю после инъекции STZ или 1,25 ммоль/л лимонной кислоты в физиологическом растворе проводили тест на переносимость глюкозы при пероральном введении.
(2) Тест на переносимость глюкозы при пероральном введении (OGTT)
После того, как крысам с диабетом не давали пищи в течение примерно 16 часов, каждой крысе из группы, получавшей тестируемое соединение, вводили его перорально (1 мг/кг) в виде раствора в 0,5% водной натрий-карбоксиметилцеллюлозе (CMC), в то время как контрольной группе давали перорально только 0,5% водный раствор CMC. Использовались соединения 10, 11 и 33, раскрытые в WO 07/136116, а также соединения 1-2, 5-2, 6-2, 13-2 и 15-2 по настоящему изобретению. Сразу же после введения препаратов перорально вводили раствор глюкозы (2 г/кг) и отбирали в общей сложности 6 образцов крови: перед введением препарата (0 часов) и через 0,25, 0,5, 1, 1,5 и 2 часа после перорального введения.
Образцы крови отбирали через хвостовую вену каждой крысы без анестезии, используя трубку для отбора крови, покрытую гепарином, и центрифугировали для отделения плазмы. Количественно определяли концентрации глюкозы в плазме, проводя измерения с помощью Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan). Для определения интенсивности гипогликемического действия в каждой группе из каждого измеренного уровня глюкозы вплоть до одного часа после перорального введения вычитали уровень глюкозы в крови до введения препарата и полученные значения исследовали методом трапеций для вычисления приращения площади под кривой для глюкозы (ΔAUC), которую выражали в виде уменьшения ΔAUC относительно контрольной группы.
Полученные результаты показаны в таблицах 2 и 3.
Тестовый пример 3
(1) Изменение концентраций соединений, раскрытых в WO 07/136116, в почках в течение одной недели после перорального введения
Крысам SD/IGS в возрасте 7 недель (самцы, не голодавшие, Charles River Laboratories Japan Inc.) перорально вводили соединения 10 или 33 (1 мг/кг) или соединение 11 (0,3 мг/кг) в 0,5% водном растворе CMC. Через 24, 72 и 168 часов после введения соединений у крыс под любой анестезией полностью отбирали кровь через посткавальную вену и после того как убеждались в их смерти, удаляли почки. После промывания поверхности тканей физиологическим солевым раствором определяли массу каждого органа и гомогенизировали в 4 объемах очищенной воды при охлаждении льдом. К каждому гомогенату для удаления белков добавляли смесь ацетонитрила с метанолом, содержащую вещество, являющееся внутренним стандартом, и затем исследовали супернатант с помощью ЖХ-МС/МС (Applied Biosystems API3000). Ионы определяемых лекарственных веществ, генерируемые при ионизации электрораспылением в режиме положительной ионизации, определяли с помощью селективного мониторинга реакции. Площади пиков на полученной ионной хроматограмме анализировали по методике внутреннего стандарта для вычисления концентрации лекарственного средства в гомогенате.
Внутренним стандартным веществом для соединений 10 и 33 являлся (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)-2-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцит, этил-D5, в то время как внутренним стандартом для соединения 11 являлось соединение 11 (трисгидроксиметил-D6; -C(CD2OH)3).
Полученные экспериментальные результаты показаны в таблице 2.
(2) Концентрация соединений по настоящему изобретению в почках после многократного перорального введения в течение 3 дней
Крысам SD/IGS в возрасте 7 недель (самцы, не голодавшие, Charles River Laboratories Japan Inc.) перорально один раз в день в течение 3 дней подряд вводили соединения 1-2, 5-2, 6-2, 13-2 или 15-2 по настоящему изобретению (3 мг/кг) в 0,5% водном растворе CMC. Через 48 часов после последнего введения препаратов у крыс под изофлурановой анестезией полностью отбирали кровь через посткавальную вену и после того как убеждались в их смерти, удаляли почки. После промывания поверхности тканей физиологическим солевым раствором определяли массу каждого органа и гомогенизировали в 4 объемах очищенной воды, при охлаждении льдом. Концентрацию лекарственного средства в каждом гомогенате определяли тем же способом, который был описан в тестовом примере 3(1) с помощью ЖХ-МС/МС, используя соединение 11 в качестве внутреннего стандарта.
Полученные экспериментальные результаты приведены в таблице 3.
Таблица 2 | ||||
Результаты теста на переносимость сахара и концентрации в почках для соединений известного уровня техники | ||||
Номер соединения в WO 07/136116 | % ингибирования в OGTT$ у крыс STZ ΔAUC0-1ч(мг/дл) при 1 мг/кг/перорально |
Концентрация соединений в почках после однократного перорального введения в дозировке 1 мг/кг самцам крыс Sprague-Dawley | ||
через 1 день (нг/г) | через 3 дня (нг/г) | через 7 дней (нг/г) | ||
соединение 10 | 69 | 167±36,3 | 124±21,2 | 53,8±7,61 |
соединение 11 | 68 | 63,5±20,1* | 67,3±3,15* | 48,7±18,3* |
соединение 33 | 81# | 29,8±6,79 | 25,5±8,68 | 16,2±3,11 |
*Приведенные данные отображают среднее значение ± S.D. при пероральном введении соединения 11 в дозировке 0,3 мг/кг. $Уменьшение концентрации глюкозы AUC0-1ч у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ), по сравнению с контролем, после перорального введения 1 мг/кг. #OGTT при использовании крыс Sprague-Dawley. |
Ниже приведены формулы соединений 10, 11 и 33, раскрытых в WO 2007/136116.
Схема 73
Таблица 3 | ||
Данные тестов на переносимость сахара и концентрации в почках для соединений по настоящему изобретению | ||
Пример № | % ингибирования в OGTT* у крыс STZ ΔAUC0-1ч(мг/дл) при 1 мг/кг/перорально |
Концентрация соединений в почках после 3 дней непрерывного перорального введения в дозировке 3 мг/кг самцам крыс Sprague-Dawley |
Спустя 2 дня (нг/г) | ||
1-2 | 74 | BLQ# |
5-2 | 66 | BLQ |
6-2 | 64 | BLQ |
13-2 | 54 | BLQ |
15-2 | 62 | BLQ |
*Уменьшение концентрации глюкозы AUC0-1ч у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ), по сравнению с контролем, после перорального введения 1 мг/кг. #BLQ означает меньше нижнего предела количественного обнаружения (5 нг/г). |
Соединения, раскрытые в WO2007/136116, демонстрируют сильное гипогликемическое действие в тесте на переносимость глюкозы после перорального введения в количестве 1 мг/кг. Однако на 1, 3 и 7 дни после перорального введения этих соединений в дозировке 1 мг/кг их концентрация в почках уменьшается незначительно, т.е. соединения склонны оставаться в почках, не подвергаясь выведению даже через 7 дней (таблица 2).
С другой стороны, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным гипогликемическим действием, как и в случае описанных выше соединений известного уровня техники. Кроме того, соединения по настоящему изобретению продемонстрировали характерную особенность, заключающуюся в том, что даже после введения в течение 3 дней подряд в дозировке 3 мг/кг они неожиданно не обнаруживались в почках уже через 2 дня (таблица 3).
Возможная причина этого различия заключается в том, что соединения по настоящему изобретению с меньшей вероятностью подвергаются абсорбции в тонком кишечнике, и абсорбированные соединения также будут выводиться из организма, не оставаясь в почках.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению не склонны оставаться в организме и при постоянном введении с меньшей вероятностью приведут к побочным эффектам и токсичности, и поэтому они, по-видимому, обладают практически идеальным свойствами в качестве фармацевтических композиций.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение дает возможность получения средств для борьбы с постпрандиальной гипергликемией, которые обладают сильной ингибиторной активностью в отношении SGLT1 и не склонны накапливаться в организме. Кроме того, настоящее изобретение способствует улучшению здоровья человека и содействует успешному развитию фармацевтической промышленности, внося вклад в лечение и профилактику заболеваний, вызванных постпрандиальной гипергликемией, для борьбы с которыми эффективно ингибирование активности SGLT1.
Claims (7)
1. Производное 4-изопропилфенилглюцита, представленное приведенной ниже формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1 означает атом водорода или С1-4алкильную группу,
R2 означает атом водорода или метильную группу,
R3 означает «С1-4алкильную группу, замещенную аминогруппой(ами) или ди-С1-4алкиламиногруппой(ами)» или пиперидильную группу, и
R4 означает атом водорода или, в качестве альтернативы, R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиногруппу или пиперазинильную группу, которые могут быть замещены С1-4алкильной группой(ами) или диметиламиногруппой(ами).
где
R1 означает атом водорода или С1-4алкильную группу,
R2 означает атом водорода или метильную группу,
R3 означает «С1-4алкильную группу, замещенную аминогруппой(ами) или ди-С1-4алкиламиногруппой(ами)» или пиперидильную группу, и
R4 означает атом водорода или, в качестве альтернативы, R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиногруппу или пиперазинильную группу, которые могут быть замещены С1-4алкильной группой(ами) или диметиламиногруппой(ами).
4. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении натрийзависимого транспортера глюкозы 1 (SGLT1), которая включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Ингибитор активности натрийзависимого транспортера 1 глюкозы (SGLT1), который включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Средство для борьбы с постпрандиальной гипергликемией, которое включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения диабета, которое включает в качестве активного ингредиента производное 4-изопропилфенилглюцита по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009038776 | 2009-02-23 | ||
JP2009-038776 | 2009-02-23 | ||
PCT/JP2010/053187 WO2010095768A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-02-23 | 4 -isopropylphenyl glucitol compounds as sgltl inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011138962A RU2011138962A (ru) | 2013-03-27 |
RU2518896C2 true RU2518896C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=42101407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011138962/04A RU2518896C2 (ru) | 2009-02-23 | 2010-02-23 | Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8466113B2 (ru) |
EP (1) | EP2398786B1 (ru) |
JP (1) | JP5505741B2 (ru) |
KR (1) | KR101653853B1 (ru) |
CN (1) | CN102414191B (ru) |
AR (1) | AR075582A1 (ru) |
AU (1) | AU2010216634B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1008653A2 (ru) |
CA (1) | CA2752212C (ru) |
CL (1) | CL2011002041A1 (ru) |
CO (1) | CO6362001A2 (ru) |
ES (1) | ES2397086T3 (ru) |
HK (1) | HK1165413A1 (ru) |
IL (1) | IL214727A0 (ru) |
MX (1) | MX2011008839A (ru) |
MY (1) | MY155658A (ru) |
PE (1) | PE20120648A1 (ru) |
RU (1) | RU2518896C2 (ru) |
SG (1) | SG173801A1 (ru) |
TW (1) | TWI460187B (ru) |
WO (1) | WO2010095768A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201105928B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2013112368A (ru) * | 2010-08-20 | 2014-09-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Кристаллическая форма 4-изопропилфенилглюцитольного соединения и способ ее получения |
EP2607360B1 (en) * | 2010-08-20 | 2015-08-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Isopropyl-6-methoxyphenyl glucitol compound |
JP5817317B2 (ja) * | 2010-08-20 | 2015-11-18 | 大正製薬株式会社 | 4−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤 |
WO2013038429A2 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sglt inhibitors |
UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
RU2648467C2 (ru) * | 2013-02-04 | 2018-03-26 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора |
AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
JP2019142774A (ja) * | 2016-06-20 | 2019-08-29 | 大正製薬株式会社 | 腸内環境改善剤 |
CN110066302B (zh) | 2018-01-23 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 |
CN111630058B (zh) | 2018-01-31 | 2022-02-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 |
CN108610385A (zh) * | 2018-04-23 | 2018-10-02 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 |
CN110117300A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-08-13 | 中国科学院成都生物研究所 | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 |
JP7210771B2 (ja) * | 2019-03-29 | 2023-01-23 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | Sglt1阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用 |
WO2021004498A1 (en) * | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses |
WO2021227439A1 (zh) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种芳基葡糖苷衍生物 |
JP2023526699A (ja) * | 2020-05-15 | 2023-06-22 | 上▲海▼▲哲▼▲イェ▼生物科技有限公司 | アリールグルコシド誘導体及び薬物におけるその使用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004137489A (ru) * | 2002-05-20 | 2005-06-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
EP1548024A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-06-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
RU2317288C2 (ru) * | 2003-03-14 | 2008-02-20 | Астеллас Фарма Инк. | С-гликозидные производные и их соли |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1400529A4 (en) | 2001-05-30 | 2007-12-19 | Kissei Pharmaceutical | GLUCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL AND INTERMEDIARY USE THEREOF |
DE60332743D1 (de) | 2002-08-08 | 2010-07-08 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazolderivat, dieses enthaltende medizinische zusammensetzung, medizinische verwendung davon, und zwischenprodukt für dessen herstellung |
JP4606876B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-01-05 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
CN1744916A (zh) | 2002-12-04 | 2006-03-08 | 橘生药品工业株式会社 | 预防和治疗高血糖所导致的疾病 |
DE102004028241B4 (de) | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
JP2009167104A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-07-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | フェニル5−チオグリコシド化合物 |
AU2007252432B2 (en) | 2006-05-19 | 2011-11-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | C-phenyl glycitol compound |
-
2010
- 2010-02-23 US US13/202,523 patent/US8466113B2/en active Active
- 2010-02-23 JP JP2011550784A patent/JP5505741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-23 MY MYPI2011003907A patent/MY155658A/en unknown
- 2010-02-23 TW TW099105172A patent/TWI460187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-02-23 ES ES10708391T patent/ES2397086T3/es active Active
- 2010-02-23 PE PE2011001474A patent/PE20120648A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-23 AR ARP100100512A patent/AR075582A1/es unknown
- 2010-02-23 BR BRPI1008653A patent/BRPI1008653A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-02-23 WO PCT/JP2010/053187 patent/WO2010095768A1/en active Application Filing
- 2010-02-23 AU AU2010216634A patent/AU2010216634B2/en not_active Ceased
- 2010-02-23 SG SG2011060365A patent/SG173801A1/en unknown
- 2010-02-23 RU RU2011138962/04A patent/RU2518896C2/ru active
- 2010-02-23 MX MX2011008839A patent/MX2011008839A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-23 CA CA2752212A patent/CA2752212C/en active Active
- 2010-02-23 CN CN201080017787.2A patent/CN102414191B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-23 KR KR1020117020890A patent/KR101653853B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-23 EP EP10708391A patent/EP2398786B1/en active Active
-
2011
- 2011-08-12 ZA ZA2011/05928A patent/ZA201105928B/en unknown
- 2011-08-18 IL IL214727A patent/IL214727A0/en unknown
- 2011-08-22 CL CL2011002041A patent/CL2011002041A1/es unknown
- 2011-08-31 CO CO11111503A patent/CO6362001A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-18 HK HK12105940.6A patent/HK1165413A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004137489A (ru) * | 2002-05-20 | 2005-06-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения |
EP1548024A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-06-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
RU2317288C2 (ru) * | 2003-03-14 | 2008-02-20 | Астеллас Фарма Инк. | С-гликозидные производные и их соли |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WO 2007136116 A2 29.102007. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2752212A1 (en) | 2010-08-26 |
EP2398786B1 (en) | 2012-12-12 |
CN102414191A (zh) | 2012-04-11 |
WO2010095768A8 (en) | 2011-08-04 |
PE20120648A1 (es) | 2012-05-31 |
TW201040195A (en) | 2010-11-16 |
ZA201105928B (en) | 2012-11-28 |
JP5505741B2 (ja) | 2014-05-28 |
US20110306759A1 (en) | 2011-12-15 |
RU2011138962A (ru) | 2013-03-27 |
CN102414191B (zh) | 2014-04-16 |
CO6362001A2 (es) | 2012-01-20 |
KR20110121626A (ko) | 2011-11-07 |
WO2010095768A1 (en) | 2010-08-26 |
ES2397086T3 (es) | 2013-03-04 |
JP2012518631A (ja) | 2012-08-16 |
CL2011002041A1 (es) | 2012-04-09 |
KR101653853B1 (ko) | 2016-09-02 |
EP2398786A1 (en) | 2011-12-28 |
TWI460187B (zh) | 2014-11-11 |
IL214727A0 (en) | 2011-11-30 |
MX2011008839A (es) | 2011-09-28 |
US8466113B2 (en) | 2013-06-18 |
SG173801A1 (en) | 2011-09-29 |
MY155658A (en) | 2015-11-13 |
BRPI1008653A2 (pt) | 2016-03-08 |
AU2010216634B2 (en) | 2014-07-10 |
CA2752212C (en) | 2016-08-16 |
AU2010216634A1 (en) | 2011-09-22 |
HK1165413A1 (en) | 2012-10-05 |
AR075582A1 (es) | 2011-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2518896C2 (ru) | Производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 | |
RU2387649C2 (ru) | Производные 1-тио-d-глюцитола | |
EA005994B1 (ru) | Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции | |
TW200901965A (en) | C-glycoside derivatives or salts thereof | |
WO2004099173A1 (en) | Multivalent inhibitors of serum amyloid p component | |
WO2012023582A1 (ja) | 4-イソプロピルフェニル グルシトール化合物 | |
JP5532138B2 (ja) | 4−イソプロピル−6−メトキシフェニルグルシトール化合物 | |
JP5817317B2 (ja) | 4−イソプロピルフェニルグルシトール化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤 | |
CN114423775A (zh) | 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 | |
CN114599643B (zh) | 一种芳基葡糖苷衍生物 | |
CN115003661A (zh) | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 | |
EP2507222A1 (en) | Salacinol and ponkoranol homologues, derivatives thereof, and methods of synthesizing same |