CN114380834B - 一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 - Google Patents
一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114380834B CN114380834B CN202110810439.0A CN202110810439A CN114380834B CN 114380834 B CN114380834 B CN 114380834B CN 202110810439 A CN202110810439 A CN 202110810439A CN 114380834 B CN114380834 B CN 114380834B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ketorolac
- compound
- derivative
- structural formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用。本发明通过对酮咯酸的羧基进行衍生化,得到了一种酮咯酸衍生物N23及其左旋对映异构体N23(S),克服了酮咯酸半衰期短、稳定性差、刺激性和配伍等方面存在的问题。本发明化合物经体内大鼠试验表明具有良好的药代动力学性质。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及一种酮咯酸衍生物及其制备方法和应用,以及包含所述酮咯酸衍生物的药物组合物。
背景技术
酮咯酸(Ketorolac),化学名为5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸,是吡咯烷羧酸衍生物,化学结构和药理作用与托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似,属于非甾体类抗炎药。主要通过抑制环氧化酶(COX),从而减少前列腺素的合成和释放而产生抗炎作用。前列腺素的减少可以减低神经纤维对伤害性刺激的敏感性,从而起到镇痛、抗炎和退热的效果。酮咯酸的镇痛活性较强,是吗啡的0.4倍,阿司匹林的800倍,吲哚美辛的60倍。与阿片类镇痛剂相比,酮咯酸具有起效快、无成瘾性、无中枢神经系统损害、无呼吸抑制作用或便秘等不良反应、作用时间长的优点。与吗啡合用,可降低吗啡用量,减少吗啡带来的不良反应和成瘾性。
酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速,血浆有效治疗浓度为0.3~5μg/L,血药浓度峰浓度时间为20~60min,生物利用度为80%~100%;与血浆蛋白结合率>99%,分布容积为0.1~0.3L/kg、总清除率为0.03L·kg-1·h-1;不易透过血-脑脊液屏障;主要与肝葡糖醛酸结合和羟基化代谢,消除半衰期为4~6h,其中老年患者为6~7h,肾功能不全者为9~10h;约90%原药和代谢物随尿排出。说明酮咯酸具有起效浓度低,镇痛活性高的优点。但传统的注射与口服给药方式存在消除速率过快,镇痛时间短等缺点。
酮咯酸水溶性差,为了改善酮咯酸的水溶性,满足注射与口服的要求,使酮咯酸在体液及胃肠道内快速起效,通常将其制备成酮咯酸氨丁三醇盐。酮咯酸氨丁三醇由美国syntex公司开发上市,主要有口服(10mg/次)给药和注射(30mg/次)给药制剂,如胶囊、注射液等。传统的酮咯酸氨丁三醇口服与注射制剂存在给药频繁、非甾体类药物所共有的胃肠道副作用、顺应性差等缺陷。
Shanbhag等描述了含有羧基的NSAIDs的胃肠道刺激主要是分子上的羧基引起的,将酮咯酸制成前体药物,可提高患者的顺应性[JPharmaceutical Sciences,1992,81(2):149-154]。酮咯酸前体药物主要集中在对羧基部分进行酰胺化或酯化,由于人体中富含水解酯酶的生物酶,利用酮咯酸的羧基进行酯化制备酮咯酸衍生物是一种比较有效的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用。
本发明主要是通过如下技术方案实现的:
本发明通过对消旋酮咯酸或S-酮咯酸的羧基进行衍生化,得到了一种酮咯酸衍生物N23及其左旋对映异构体N23(S),克服了酮咯酸半衰期短、稳定性差、刺激性和配伍等方面存在的问题。本发明化合物经体外血浆、体内大鼠试验表明具有良好的药代动力学性质。
本发明的目的之一是提供一种酮咯酸衍生物,即结构式(1)所示的化合物N23,其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物,或者其药学上可接受的盐的溶剂合物,
根据本发明实施方案,其中,结构式(1)所示的化合物选自其左旋对映异构体,其结构如下所示:
本发明的目的之二是提供结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法,包括使化合物1与结构式(2)所示的化合物反应的步骤:
其中,在结构式(2)中,X为氯、溴或碘;化合物1为消旋的、S构型或R构型的酮咯酸,即为(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸、(R)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸或(S)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸。
根据本发明的实施方案,上述结构式(1)所示的化合物的制备方法在缚酸剂的存在下进行。
根据本发明的实施方案,反应温度可以为-5~80℃,反应时间可以为0.5~24h;所用缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种;反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案,所述制备方法具体包括以下步骤:
(1)将化合物1溶解在溶剂中,然后加入结构式(2)所示化合物,冰浴下搅拌,分批加入缚酸剂,加毕;
(2)将反应容器移至室温搅拌反应过夜,TLC检测反应完全后,向反应容器中加入水、乙酸乙酯、硫代硫酸钠,振摇分液;
(3)将反应液萃取,洗涤,有机相干燥后浓缩,经柱层析纯化,得到目标化合物。其中,结构式(2)所示化合物优选为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
所述缚酸剂为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种;优选为Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、吡啶中的一种。
所述反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种;优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF中的一种。
本发明的目的之三是提供了上述结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用。
根据本发明的实施方案,所述药物可用于治疗一种或更多种以下的疾病:类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、肩关节周围炎、骨性关节炎,颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛,手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎、急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
根据本发明的实施方案,所述药物为非甾体抗炎药物。
本发明的目的四是提供了含有上述结构式(1)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的药物组合物。
根据本发明的实施方案,所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。所述药物组合物可以为口服制剂,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、混悬液等,还可以为注射剂、滴眼液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂或巴布剂等。
有益效果:
本发明通过对消旋酮咯酸的羧基进行衍生化,制备得到了一种酮咯酸衍生物,克服了酮咯酸半衰期短、稳定性差、刺激性和配伍等方面存在的问题。本发明化合物经体外血浆、体内大鼠试验表明具有良好的药代动力学性质。且化合物本身的理化稳定性较高,在高温试验(60℃放置5~10天)中化合物纯度基本保持不变。
附图说明
图1为本发明化合物N23的氢谱图谱。
图2为本发明化合物N23的质谱图谱。
图3为本发明化合物N23在人血浆中的降解速率。
图4为本发明化合物N23在人血浆中代谢产生酮咯酸的水平。
图5为大鼠尾静脉给药0.7mg/kg酮咯酸后测定的酮咯酸平均血药浓度-时间曲线。
图6为大鼠尾静脉给药0.99mg/kgN23后测定的酮咯酸平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述,以下实施例只是描述性的,不是限定性的,不能以此限定本发明的保护范围,如无特别说明,所用原料均可通过市售或自制获得。
实施例1化合物N23的合成
N23
室温下,称取酮咯酸(5.0g,19.6mmol),加入DMF(10mL)搅拌溶解,然后加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2.91g,19.6mmo),然后将反应瓶移至冰浴下搅拌,分5批向反应瓶中加入碳酸钠(1.46g,15.7mmol),加毕。将反应移至室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全后,向反应瓶中加入乙酸乙酯100mL,水70ml,振摇分液,有机层再用5%硫代硫酸钠(30ml)洗,水(30ml)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,制砂,经快速柱层析得到白色固体6.5g,收率90.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.762-7.743(m,2H),7.620-7.584(m,1H),7.535-7.498(m.2H),6.7854(d,J=3.6Hz,1H),6.090(d,J=3.6Hz,1H),4.920(s,2H),4.612-4.546(m,1H),4.483-4.416(m,1H),4.142-4.089(m,1H),2.973-2.776(m,2H),2.1769(s,3H)
ESI-MS m/z=390.1,[M+Na]+.
实施例2:化合物N23(S)的合成
N23(S)
实验方法与实施例1相同,区别在于将酮咯酸替换为S-酮咯酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.762-7.743(m,2H),7.620-7.584(m,1H),7.535-7.498(m.2H),6.7854(d,J=3.6Hz,1H),6.090(d,J=3.6Hz,1H),4.920(s,2H),4.612-4.546(m,1H),4.483-4.416(m,1H),4.142-4.089(m,1H),2.973-2.776(m,2H),2.1769(s,3H)
ESI-MS m/z=390.1,[M+Na]+.
实施例3化合物N23的合成
室温下,称取酮咯酸(5.0g,19.6mmol),加入THF(10mL)搅拌溶解,然后加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2.91g,19.6mmol),然后将反应瓶移至冰浴下搅拌,分5批向反应瓶中加入碳酸钠(1.46g,15.7mmol),加毕。将反应移至室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全后,向反应瓶中加入乙酸乙酯100mL,水70ml,振摇分液,有机层再用5%硫代硫酸钠(30ml)洗,水(30ml)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,制砂,经快速柱层析得到白色固体6.2g,收率86.2%。
实施例4化合物N23(S)的合成
室温下,称取S-酮咯酸(5.0g,19.6mmol),加入丙酮(10mL)搅拌溶解,然后加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2.91g,19.6mmol),然后将反应瓶移至冰浴下搅拌,分5批向反应瓶中加入碳酸钠(1.46g,15.7mmol),加毕。将反应移至室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全后,向反应瓶中加入乙酸乙酯100mL,水70ml,振摇分液,有机层再用5%硫代硫酸钠(30ml)洗,水(30ml)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,制砂,经快速柱层析得到白色固体6.1g,收率84.8%。
实施例5化合物N23(S)的合成
室温下,称取S-酮咯酸(5.0g,19.6mmol),加入乙腈(10mL)搅拌溶解,然后加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(2.91g,19.6mmol),然后将反应瓶移至冰浴下搅拌,分5批向反应瓶中加入碳酸钠(1.46g,15.7mmol),加毕。将反应移至室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全后,向反应瓶中加入乙酸乙酯100mL,水70ml,振摇分液,有机层再用5%硫代硫酸钠(30ml)洗,水(30ml)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,制砂,经快速柱层析得到白色固体6.0g,收率83.4%。
试验例1:化合物高温稳定性研究
试验方案:将本发明制备的化合物酮咯酸衍生物N23适量置于西林瓶中,在高温(60℃)条件下遮光放置,分别于0、5、10天取样,考察化合物纯度及有关物质(酮咯酸)变化情况,结果如下表所示:
表1纯度测定
由试验结果可知,本发明的化合物在高温(60℃)条件下遮光放置10天后,纯度在98%以上说明稳定性良好。
试验例2:本发明化合物在人血浆中的代谢研究
前体药物是通过在体内酶解释放出的原药发挥疗效,因此,前药在血浆中的代谢速率与生成速率与其能否有效发挥疗效及延长半衰期密切相关。本发明通过建立体外人体血浆代谢模型对化合物N23的转化特性进行评价,实验方案如下:
(1)分别配制4mM的化合物N23的纯乙腈贮备液,配制4mM的酮咯酸纯乙腈贮备液;
(2)取25μL酮咯酸贮备液1ml的人血浆中混合,涡旋30s,取样200μL加入800μL乙腈沉降蛋白,涡旋1min终止反应,作为酮咯酸对照;4mM的化合物N23贮备液分别稀释200倍作为前药对照;
(4)取100μL化合物N23纯乙腈贮备液分别加入4ml的人血浆中混合,涡旋30s,置于37℃恒温振荡水浴加热器中200rpm振荡;
(5)在不同时间点(0,15,30,60,120min)取样200μL,每个时间点取样3次,加入800μL乙腈沉降蛋白,涡旋1min终止反应;并同法做空白血浆对照;
(6)12000rpm,4℃离心10min,取上清液,(过滤膜)进样30μL,记录峰面积变化;
(7)观察并分析化合物N23的水解速率。化合物N23经血浆代谢120min后,实验结果如图3和4所示。
从图中可以看出:化合物N23与血浆混合后,迅速转化为活性代谢物酮咯酸发挥其药理活性作用。
试验例3:本发明化合物在大鼠体内药动学研究
本发明酮咯酸衍生物N23和酮咯酸对大鼠进行等摩尔剂量尾静脉注射给药后,于给药后5、10、15、30、60、120、240、360、480、720和1440min,眼底静脉取血于肝素处理的试管中。将全血8000rpm离心5min,分取血浆样品置于-80℃下保存,分析测定血浆中酮咯酸的浓度。考察大鼠血浆中右酮咯酸与时间的变化关系,经药代动力学软件分析,得药代动力学参数如下表所示:
供试品药液配制:大鼠尾静脉给药体积均为0.25mL/100g。
受试物酮咯酸:配制含酮咯酸30.37mg/mL的酮咯酸溶液,用移液枪取57.6μL于10mL EP管中,使用分液枪取6192.4μL生理盐水加入管中,涡旋混匀,得到浓度为0.28mg/mL,体积为6.25mL的给药溶液。
受试物N23:称取酮咯酸衍生物N23配制浓度为1.955mg/mL的N23溶液,用移液枪取2026μL于10mLEP管中,使用分液枪取7974μL生理盐水加入管中,涡旋混匀,配置浓度为0.396mg/mL,体积为10mL的给药溶液。
表2给药方案
表3药代动力学参数
由试验结果可知:酮咯酸衍生物N23在大鼠体内转化为酮咯酸与酮咯酸盐溶液直接注射后的药时曲线基本重合(见图5和6),AUC0-t无明显差异,可见该衍生物在大鼠体内能够较快代谢成为具有抗炎活性的酮咯酸,并在大鼠体内整体暴露量一致。且药物在雄鼠或雌鼠中代谢水平无显著性差异,说明药物在体内的代谢可能不具有性别差异。药代动力学参数显示,注射类制剂中使用该酮咯酸衍生物代替酮咯酸盐,可以延长酮咯酸的半衰期和平均滞留时间,增大表观分布容积,整体上降低了消除速率。因此,本发明于临床应用中,在达到相同药效的基础上,延长了药物在体内作用时间。
Claims (16)
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,包括化合物1与结构式(2)所示化合物在缚酸剂存在下反应的步骤,所用缚酸剂为无机碱或有机碱;反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述无机碱选自NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种、两种或更多种。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种。
7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将化合物1溶解在溶剂中,然后加入结构式(2)所示化合物,冰浴下搅拌,分批加入缚酸剂,加毕;
(2)将反应容器移至室温搅拌反应过夜,TLC检测反应完全后,向反应容器中加入水、乙酸乙酯、硫代硫酸钠,振摇分液;
(3)将反应液萃取,洗涤,有机相干燥后浓缩,经柱层析纯化,得到目标化合物。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,结构式(2)所示化合物为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述缚酸剂为无机碱或有机碱;所述无机碱选自NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种、两种或更多种;所有机碱选自三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种、两种或更多种。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述缚酸剂为为Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、吡啶中的一种。
11.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种、两种或更多种。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,所述反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF中的一种。
13.如权利要求1或2所述的酮咯酸衍生物在制备非甾体抗炎药物中的应用。
14.根据权利要求13所述药物用于治疗一种或更多种以下疾病:类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、肩关节周围炎、骨性关节炎,颈肩腕综合征的消炎或镇痛,手术后、外伤后或拔牙后的镇痛或消炎、急性上呼吸道炎解热或镇痛。
15.一种药物组合物,其包含权利要求1或2中任一项所述的结构式(1)所示的化合物,所述药物组合物为口服制剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其特征在于,所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、混悬液、注射剂、滴眼液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂或巴布剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110810439.0A CN114380834B (zh) | 2021-07-19 | 2021-07-19 | 一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110810439.0A CN114380834B (zh) | 2021-07-19 | 2021-07-19 | 一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114380834A CN114380834A (zh) | 2022-04-22 |
CN114380834B true CN114380834B (zh) | 2023-03-28 |
Family
ID=81194970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110810439.0A Active CN114380834B (zh) | 2021-07-19 | 2021-07-19 | 一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114380834B (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1143467A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-16 | Ikeda Mohandou:Kk | 脂肪酸グリセライド誘導体及びグリセライド誘導体、並びにそれらの製造方法 |
IT1391812B1 (it) * | 2008-07-29 | 2012-01-27 | Maria Grazia Rimoli | Profarmaco galattosilato del ketorolac ad uso analgesico e antinfiammatorio con migliori caratteristiche farmacocinetiche e profilo tossicologico del farmaco di partenza |
JP2018203687A (ja) * | 2017-06-08 | 2018-12-27 | 有限会社バイオシステムコンサルティング | 抗老化剤 |
-
2021
- 2021-07-19 CN CN202110810439.0A patent/CN114380834B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114380834A (zh) | 2022-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159541B (zh) | 抗癌口服制剂 | |
CN108689905B (zh) | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 | |
TW200533343A (en) | Aminoalcohol compounds | |
CN102781441A (zh) | 大环生长素释放肽受体激动剂的盐、溶剂合物和药物组合物及其使用方法 | |
CN106866733A (zh) | 左旋美普他酚前药及其制备方法和用途 | |
BRPI0615609A2 (pt) | dispersões sólidas amorfas | |
WO2005086960A2 (en) | Narcotic-nsaid ion pairs | |
CN114805478A (zh) | 氘代拟肽类化合物及其用途 | |
EP3854781B1 (en) | Dp antagonists | |
CN108451909B (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇片剂 | |
CN114948953A (zh) | 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途 | |
CN114380834B (zh) | 一种酮咯酸衍生物及制备方法和应用 | |
JP7050336B2 (ja) | 重水素化化合物及びその医薬的用途 | |
JP6400121B2 (ja) | 医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩 | |
CN111454271B (zh) | 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 | |
CN103058972A (zh) | 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 | |
CN110372557B (zh) | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 | |
CN107245054B (zh) | 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法 | |
CN114380785A (zh) | 一种布洛芬衍生物及制备方法和应用 | |
US11958808B2 (en) | Acetylsalicylic acid derivative and application thereof | |
CN109010837B (zh) | 一种具有高溶解性的塞来昔布组合物 | |
JP2023529011A (ja) | インデン化合物、その医薬組成物、及びそれらの治療応用 | |
CN115124532A (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN102093234B (zh) | 一种二元酯酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用 | |
CN1903869A (zh) | 替比夫定的衍生物盐及其制备方法和药物应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |