CN101560206A - 一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种培美曲塞二钠中间体、该中间体的制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法，所述中间体为(2－{4－[3－(2，4－二氨基－6－氧基－1，6－二氢－嘧啶－5－基)－3－[1，3]二氧戊环－2－基－丙基]苄胺}戊二酸钠)。该中间体的合成路线中，首先使4－溴苯甲酸或4－碘苯甲酸和L－谷氨酸二乙酯发生缩合反应，然后经Hack反应，4位溴被取代形成4位的丁醛，再选择性溴代，转化为2－溴代丁醛，之后，利用醛基与乙二醇的缩合反应将醛基保护起来，并进一步合成嘧啶环即得所述的中间体。该中间体再通过一次酸水解闭环反应和一次氢氧化钠成盐即得培美曲塞二钠。利用本发明制备培美曲塞二钠，不仅收率高、成本低且操作简单，适于工业化生产。

Description

一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种培美曲塞二钠中间体，本发明还涉及所述中间体的制备方法以及由该中间体合成培美曲塞二钠的方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Alimta，pemetrexates disodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，其化学名称为4-[2-(2-氨基一4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钠，结构式如下：

现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺路线长，收率低，成本高，不利于工业化生产，如此，不利于培美曲塞二钠药物的推广运用。

鉴于在培美曲塞二钠的众多合成路线中，影响其总收率的关键步骤在于闭环反应的收率，申请号为200410099368.4的中国发明专利申请公开了一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法，其所描述的中间体的结构式如下：

上述中间体发生闭环反应生成如下产物的收率可达到75％左右：

然而，该闭环反应的收率于实际应用中仍然不够理想，并且由闭环产物发生缩合，水解，成盐反应制备培美曲塞二钠的收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞二钠中间体，由该中间体闭环反应后，成盐制备培美曲塞二钠的收率高。

本发明还要提供一种上述中间体的制备方法，该方法路线设计合理，收率高，成本低。

本发明同时还要提供一种由上述中间体制备培美曲塞二钠的方法，该方法操作简单、成本低。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：

一种培美曲塞二钠中间体，其为式(I)表示的化合物。

本发明采取的另一技术方案是：一种所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其合成工艺如下：

上述方程式中，X为溴或碘，DBBA为5，5-二溴巴比妥酸。

作为上述合成工艺的进一步实施方案：

步骤(1)的具体过程为：将等摩尔量的4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯加入反应瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷和催化剂羰基二咪唑得到反应液，使反应液在-5～0℃保温反应2～4小时，最后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得白色产物即为化合物(1)。

步骤(2)的具体过程为：依次将步骤(1)制得的化合物(1)、醋酸锂、氯化锂、四丁基氯化铵及溶剂DMF加入到反应瓶中，于氮气保护下，加入3-丁烯醇和催化剂醋酸钯，升温至80℃～85℃，在该温度下反应1.5～2.5小时后，加水和二氯甲烷萃取，有机层过滤回收钯后，水洗，减压蒸馏，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，然后向过滤所得滤饼中加入稀盐酸进行水解反应，接着用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得油状物即为化合物(2)，所述的化合物(1)与3-丁烯醇的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

步骤(3)的具体过程为：将化合物(2)、溶剂四氢呋喃以及DBBA依次加入到反应瓶中，通入适量溴化氢气体作为催化剂，在0℃～5℃下搅拌反应0.5-1.5小时，然后减压蒸出四氢呋喃，加水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到淡黄色油状物即为化合物(3)，所述的化合物(2)与DBBA的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

步骤(4)的具体过程为：将化合物(3)、浓硫酸以及溶剂甲苯依次加入到反应瓶中，升温至回流，分去水，至反应结束，加水洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸出甲苯得油状物即为化合物(4)，所述的化合物(3)与乙二醇的投料摩尔比为1∶1.1～1.3。

步骤(5)的具体过程为：依次将化合物(4)、溶剂DMF、无水碳酸钾、氰基乙酸乙酯、碘化亚铜加入到反应瓶中，升温至80～85℃并于该温度下保温反应4～6小时，过滤，并向所得滤液中加水使固体析出，析出的固体经洗涤，烘干后得白色固体产物即为化合物(5)，所述的化合物(4)与氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.2。

步骤(6)的具体过程为：依次将化合物(5)、盐酸胍以及乙醇钠溶液加入到反应瓶中，加热回流2～4小时，冷却，过滤保留滤饼即为式(I)表示的培美曲塞二钠中间体，所述的化合物(5)与盐酸胍的摩尔投料比为1∶1～1.1。

本发明采取的又一技术方案是：

一种由式(I)表示的培美曲塞二钠中间体制备培美曲塞二钠的方法，其包括如下步骤：

a、使所述的中间体在无机酸的作用下，发生水解闭环反应得到式(II)表示的化合物；

b、使式(II)表示的化合物在氢氧化钠溶液中发生成盐反应即得培美曲塞二钠。

步骤(a)中，无机酸优选0.1mol/l的盐酸。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

1、本发明所提供的中间体通过一次酸性水解闭环反应和一次碱性成盐反应即可得到培美曲塞二钠，不仅容易操作，而且闭环反应收率在85％以上，大大提高了培美曲塞二钠的总收率，降低其生产成本。

2、本发明所提供的中间体的合成路线设计合理，其使4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯在催化剂羰基二咪唑的作用下发生缩合反应，收率在80％以上；此外，该路线在反应过程中，将醛基保护起来，解决了醛基易氧化的问题。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。

实施例1

一种化合物(1)的制备方法，其过程如下：

将0.1mol对溴苯甲酸和0.1mol L-谷氨酸二乙酯加入500ml反应瓶中，再加入300ml二氯甲烷和10gCDI(羰基二咪唑)得到反应液，使反应液在-5-0℃下保温反应3h后，将反应液减压浓缩至干，并用乙酸乙酯重结晶即可得到类白色产物4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯31g即为化合物(1)，收率为80％。

实施例2

一种化合物(2)的制备方法，其过程如下：取1000ml三口烧瓶，依次投入0.5mol实施例1制备的化合物(1)、20g醋酸锂、20g氯化锂、12g四丁基氯化铵及600mlDMF，氮气保护下加入0.55mol 3-丁烯醇和18g醋酸钯，升温到80℃～85℃，保温反应2h，加水和二氯甲烷萃取，有机相过滤回收钯，水洗，减压蒸馏，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，所得产物加入稀盐酸水解成醛，二氯甲烷萃取，浓缩至干，得油状物4-丁醛-苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯173.7g即为化合物(2)，收率90％。

实施例3

一种化合物(3)的制备方法，其过程如下：取1000ml三口烧瓶，依次投入0.5mol实施例2制备的化合物(2)、500ml四氢呋喃及0.55molDBBA，通入适量溴化氢气体做催化剂，在0-5℃搅拌下反应1h后减压蒸出四氢呋喃，加水洗涤，用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，得到淡黄色油状物4-(2-溴代丁醛)-苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯203g即为化合物(3)，收率89％。

实施例4

一种化合物(4)的制备方法，其过程如下：向500ml三口烧瓶中依次投入0.1mol实施例3制备的化合物(3)、0.12mol乙二醇、12ml浓硫酸及300ml甲苯，升温回流，分去水，至反应结束，加水洗涤，分去水层，甲苯层用无水硫酸镁干燥2h后，过滤，减压蒸出溶剂，即可得到油状产物4-(3-溴-(1，3二氧戊环-2-)丙基)-苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯37.5g即为化合物(4)，收率75％。

实施例5

一种化合物(5)的制备方法，其过程如下：向1000ml三口烧瓶中依次加入0.1mol实施例4制备的化合物(4)、650mlDMF、14g无水碳酸钾、0.11mol氰基乙酸乙酯以及1g碘化亚铜，加热到80～85℃，保温反应5h，过滤，反应液减压蒸出溶剂约2/3体积，加水，析出固体，过滤，石油醚洗涤，烘干，得白色固体产物4-(3-氰基乙酸乙酯基-(1，3二氧戊环-2-)-丙基)-苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯46.3g即为化合物(5)，收率87％。

实施例6：

一种培美曲塞二钠中间体的制备方法，所述中间体的结构式为：

该制备方法的具体过程为：在500ml三口烧瓶中依次投入实施例5所制备的化合物(5)0.1mol、盐酸胍0.105mol及200ml 1mol/L乙醇钠溶液加热回流3h后，冷却，过滤，保留滤饼即为中间体44g，收率90％。

实施例7

一种培美曲塞二钠的制备方法，包括如下步骤：

a、将44g实施例6制备的中间体44g投入500ml反应瓶中，加入200ml水溶解后，滴加0.1mol/L盐酸40ml，温度控制在10～15℃析出浅绿色固体，搅拌2h后过滤，得到浅绿色固体产物33g即为式(II)表示的化合物，收率85％。

b、将33g步骤a制得的式(II)表示的化合物，投入500ml反应瓶中，加入80ml 0.01mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌溶解后，用0.1mol/L盐酸调节pH＝7～8，加入300ml乙醇，析出浅灰色至白色固体35g即为培美曲塞二钠。收率96％。

Claims (10)

1、一种培美曲塞二钠中间体，其为式(I)表示的化合物：

式(I)

2、权利要求1所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：该制备方法的合成路线如下：

上述方程式中，X为溴或碘，DBBA为5，5-二溴巴比妥酸。

3、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：将等摩尔量的4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯加入反应瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷和催化剂羰基二咪唑得到反应液，使反应液在-5～0℃保温反应2～4小时，最后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得白色产物即为化合物(1)。

4、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：锂、四丁基氯化铵及溶剂DMF加入到反应瓶中，于氮气保护下，加入3-丁烯醇和催化剂醋酸钯，升温至80℃～85℃，在该温度下反应1.5～2.5小时后，加水和二氯甲烷萃取，有机层过滤回收钯后，水洗，减压蒸馏，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，然后向过滤所得滤饼中加入稀盐酸进行水解反应，接着用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得油状物即为化合物(2)，所述的化合物(1)与3-丁烯醇的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

5、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体过程为：将化合物(2)、溶剂四氢呋喃以及DBBA依次加入到反应瓶中，通入适量溴化氢气体作为催化剂，在0℃～5℃下搅拌反应0.5-1.5小时，然后减压蒸出四氢呋喃，加水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到淡黄色油状物即为化合物(3)，所述的化合物(2)与DBBA的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

6、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体过程为：将化合物(3)、浓硫酸以及溶剂甲苯依次加入到反应瓶中，升温至回流，分去水，至反应结束，加水洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸出甲苯得油状物即为化合物(4)，所述的化合物(3)与乙二醇的投料摩尔比为1∶1.1～1.3。

7、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)的具体过程为：依次将化合物(4)、溶剂DMF、无水碳酸钾、氰基乙酸乙酯、碘化亚铜加入到反应瓶中，升温至80～85℃并于该温度下保温反应4～6小时，过滤，并向所得滤液中加水使固体析出，析出的固体经洗涤，烘干后得白色固体产物即为化合物(5)，所述的化合物(4)与氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.2。

8、根据权利要求2所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其特征在于：步骤(6)的具体过程为：依次将化合物(5)、盐酸胍以及乙醇钠溶液加入到反应瓶中，加热回流2～4小时，冷却，过滤保留滤饼即为式(I)表示的培美曲塞二钠中间体，所述的化合物(5)与盐酸胍的摩尔投料比为1∶1～1.1。

9、一种由权利要求1所述的中间体制备培美曲塞二钠的方法，其特征在于：包括如下步骤：

a、使所述的中间体在无机酸的作用下，发生水解闭环反应得到式(II)表示的化合物；

式(II)

b、使式(II)表示的化合物在氢氧化钠溶液中发生成盐反应即得培美曲塞二钠。

10、根据权利要求9所述的制备培美曲塞二钠的方法，其特征在于：所述的无机酸为0.1mol/L的盐酸。