CN103319458B

CN103319458B - 阿折地平γ晶型物质及其应用

Info

Publication number: CN103319458B
Application number: CN201210074754.2A
Authority: CN
Inventors: 杜冠华; 吕扬; 张丽; 于然
Original assignee: BEIJING JINGRUN HONGDA MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd; Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: BEIJING JINGRUN HONGDA MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd; Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2032-03-20
Also published as: CN103319458A

Abstract

本发明公开了阿折地平的一种新γ晶型物质，同时，还公开了包含该新晶型的药物组合物。本发明的阿折地平新γ晶型物质作为药物活性成分，具有稳定性好、吸收速度快、血药浓度高、作用平台期长的优势。

Description

阿折地平γ晶型物质及其应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，更具体地说，涉及阿折地平的一种γ晶型物质，以及阿折地平γ晶型物质作为药物活性成分的应用。

背景技术

阿折地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，英文名azelnidipine，化学名为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢吡啶-2-氨基-6-甲基，分子结构如图所示：

在中国专利CN1752086A(公开号)中记载了林奉儒等人发明的“一种改进的制备阿折地平的方法”，其中，涉及了一种制备阿折地平的合成方法，即将化合物(1)、化合物(2)与化合物(3)在合适的溶剂里，搅拌反应1-20小时，抽滤，滤液水洗，有机溶剂提取，碱水洗涤，干燥，减压浓缩，甲醇结晶，再转晶得高收率、高纯度阿折地平成品。该方法操作简单、收率高、成品纯度高、成本低廉。

在中国专利CN101103979A(公开号)中记载了廖娟发明的“一种阿折地平药物组合物及其制备方法”，其中，涉及了一种用于治疗高血压的组合物，特别涉及一种溶出完全、稳定性好且生物利用度高的钙离子拮抗剂药物组合物，其特征在于包含：(A)钙通道阻滞剂(B)有效量的碱性辅料以及(C)非离子型表面活性剂；其中(A)∶(B)∶(C)为0.1∶1∶1～10∶1∶1。

在中国专利CN101336921A(公开号)中记载了孙桂荣等人发明的“一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物”，其中，涉及了一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物，该组合物是由有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平形成的有机盐，其摩尔比为1∶1。瑞舒伐他汀阿折地平组合物，可以和药学上可接受的载体共同应用于制备上述治疗所用的瑞舒伐他汀阿折地平药用组合物中。用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的治疗。该发明理化指标稳定，生产质量易于控制，费用方便。

在中国专利CN101336921A(公开号)中记载了孙桂荣等人发明的“一种阿折地平组合物”，其中，涉及了一种阿折地平组合物，由阿折地平与β-环糊精组成，其中β-环糊精的用量以重量比计是阿折地平的3～15倍，且阿折地平被包络在环糊精疏水内腔中。该发明的阿折地平组合物生物利用度较阿折地平的普通制剂明显改善和提高，为进一步开发新型阿折地平的口服制剂奠定了基础。

在中国专利CN101486705A(公开号)中记载了赵明媚等人发明的“一种阿折地平α晶型的制备方法”，其中，涉及了一种阿折地平α晶型的制备方法，即将非α晶型的阿折地平完全溶解于两相有机溶剂中，水浴加热至一定温度，搅拌条件下向该溶液中加入烷烃、晶种，冷却使晶体析出，收集析出的晶体产物即为α晶型的阿折地平。所述两相有机溶剂包括两种组分：低沸点酯类、苯或苯的衍生物、其体积比为1～3∶15。该制备方法一次性收率达85％～90％，纯度为99.5％以上，外观好，质量好。有机溶剂易于回收，有利于环保，减少了阿折地平成分的损失和/或有机溶剂的浪费，大幅度降低了产品的制造成本，具有大规模工业化生产前景。

在中国专利CN101591329A(公开号)中记载了王玉莉等人发明的“一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法”，其中，涉及了一种经济有效的拆分消旋阿折地平制备(S)-(+)-阿折地平和(R)-(-)-阿折地平及其苯磺酸、对甲苯磺酸、(D)-(+)-樟脑磺酸、(L)-(-)-樟脑磺酸、牛磺酸、高牛磺酸盐的方法。与现有需要昂贵仪器设备且处理量少的高效液相色谱法制备光学活性阿折地平及其盐的办法相比，该发明采用常规的手性拆分试剂和廉价易得的溶剂重结晶拆分方法，处理样品量大，操作简单、不需要特殊的仪器，适合工业生产。

在中国专利CN101756977A(申请公布号)中记载了尤广智等人发明的“阿折地平的缓释制剂及其制备方法”，其中，涉及包含由阿折地平、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。该缓释制剂分为速释和缓释两部分，可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物作片芯、速释药物作外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊剂。该发明的缓释制剂既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，具有更理想的治疗效果。

在中国专利CN101829067A(申请公布号)中记载了尤广智等人发明的“阿折地平的渗透泵控释片及其制备方法”，其中，涉及阿折地平的渗透泵控释片及其制备方法，该渗透泵控释片由片芯、半透膜、释药孔三部分组成，其中片芯由阿折地平的环糊精包合物、渗透压促进剂及其他赋形剂组成，半透膜包含成膜材料和增塑剂。改发明的控释片可在24小时内持续释放药物，具有更理想的治疗效果。

在中国专利CN101863879A(申请公布号)中记载了黄耀宗等人发明的“一种α晶型阿折地平的制备方法”，其中，涉及一种α晶型阿折地平的制备方法，该方法为将阿折地平粗品转变为阿折地平甲醇化物；再将阿折地平甲醇化物在正庚烷溶剂中分散均匀；加热减压蒸馏除去溶剂；按照通常方法冷却、过滤、干燥等得到药用α晶型阿折地平。该发明方法制备药用α晶型阿折地平，操作简单、收率高、纯度高、成本低廉、本方法制得的α晶型阿折地平收率约为95％(以阿折地平甲醇化物计)，纯度HPLC含量＞99.5％。

在中国专利CN101596195A(公开号)中记载了邹元华发明的“降低血压的口服药物组合物”，其中，涉及一种治疗高血压的口服药物组合物，其特征是含有阿折地平和坎地沙坦酯，通过阿折地平和坎地沙坦酯在作用机制上的互补作用，在保证疗效的前提下，降低了用药剂量，以及长期用药所带来的不良反应。

在日本专利JP2010083888(A)(公开号)中记载了ROSSIROBERTO等人发明的“METHODFORPREPARINGAZELNIDIPINECRYSTAL”^[11]。其中，涉及了由阿折地平晶β型样品制备晶α型的方法以及阿折地平晶β型的制备方法。阿折地平晶α型可通过将晶β型溶于质子惰性溶剂中，加入沉淀溶剂获得，阿折地平晶β型可使用甲苯重结晶获得。

在天津大学的2007年硕士学位论文中记载了陈国斌完成的“阿折地平的合成”，其中，涉及了阿折地平的合成以及阿折地平晶α型、晶β型结晶以及无定型研究，而且，该作者认为阿折地平α型和β型两种晶型属于稳定的晶型，阿折地平无定型是不稳定的晶型；此外，阿折地平不同晶型的生物活性不同，α型的生物活性最强，是β型的2.6倍。

上述专利均是关于药物制剂或组合物与化合物的合成和手性制备工艺方法。对于本领域的技术人员而言，相对于现有技术，本领域仍然存在这样的需要：一种稳定的、生物活性高的新阿折地平晶型。

发明内容

本发明人从阿折地平固体物质存在的多晶型现象研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在新晶型物质层面上令人惊喜地发现了一种阿折地平固体物质的新γ晶型，该晶型具有稳定好且生物活性高。

本发明的目的是提供一种阿折地平γ晶型物质。

本发明的第二个目的是提供包含阿折地平γ晶型物质的药物组合物。

本发明的第三个目的是提供阿折地平γ晶型物质作为二氢吡啶类钙拮抗剂的用途。

具体地说，本发明提供了一种阿折地平新γ晶型物质，使用CuK_α辐射的粉末X射线衍射分析，其粉末X射线衍射图谱表现为Height％＝100峰位置在2θ＝19.9±0.2°，处。本发明提供的阿折地平新γ晶型物质，其粉末X射线衍射图谱如图1所示。

在本发明提供的实施方案中，本发明的阿折地平γ晶型物质，其KBr压片法的红外吸收光谱在3342、3315、3060、3026、2977、2835、2834、2774、2092、1674、1617、1551、1525、1486、1452、1384、1372、1346、1314、1285、1212、1177、1103、1079、1066、1028、922、903、825、805、790、744、703、679cm^-1±2cm^-1有吸收峰。更优选地，本发明的阿折地平新γ晶型物质所呈现的红外光谱特征峰位置如图2所示。

在本发明提供的实施方案中，本发明的阿折地平γ晶型物质，它的熔点值为107℃±2℃。

在本发明提供的实施方案中，本发明的阿折地平γ晶型物质，当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中不含有吸热或放热峰。优选地，本发明的阿折地平γ晶型物质的DSC图谱如图3所示。

在本发明提供的实施方案中，本发明的阿折地平γ晶型物质，它的样品属无旋光活性的外消旋体。

第二方面，本发明提供了包含阿折地平新γ晶型物质的药物组合物。该药物组合物包含药理学上有效量的阿折地平新γ晶型物质和药学上赋形剂。这里，所述阿折地平新γ晶型物质的晶型纯度为1～100重量％。本发明的包含阿折地平新γ晶型物质的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、固体颗粒剂、或注射剂等，并且可以是缓释或控释剂。本领域的技术人员可以根据现有药剂学的方法，制成上述的剂型。所述的阿折地平新γ晶型物质的药物组合物，其中，阿折地平新γ晶型物质作为活性成分，其单位剂量在0.1mg～500mg范围。

阿折地平新γ晶型物质作为活性成分的药品给药剂量：使用阿折地平新γ晶型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有阿折地平新γ晶型作为药物的活性成分，每日给药剂量为8mg，可分别制备成每日2次/每次1片4mg普通片剂，每日1次/每次1片8mg的普通片剂或其他剂型。

需要说明的问题：本发明涉及的阿折地平新γ晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同。本发明在使用阿折地平新γ晶型成分的每日合适剂量范围为0.01～200mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定阿折地平新γ晶型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

第三方面，本发明提供了阿折地平新γ晶型物质作为二氢吡啶类钙拮抗剂的应用。本发明提供了阿折地平新γ晶型物质保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗作用和应用。

经试验证明，本发明的阿折地平新γ晶型固体物质稳定性好，与现有技术相比，具有吸收速度快，血药浓度高、作用平台期长的优势。

附图说明

图1表示的是阿折地平γ晶型样品的粉末X射线衍射图谱。

图2表示的是阿折地平γ晶型样品的红外吸收光谱图。

图3表示的是阿折地平γ晶型样品的DSC图谱。

图4表示的是阿折地平γ晶型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线。

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

1.PXRD

(1)实验仪器：日本RigakuD/max-2550粉末X射线衍射仪

(2)实验条件：CuK_α辐射，石墨单色器，管压40kv，管流150mA，2θ扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°。狭缝条件：发散狭缝为1°，限高狭缝为10mm，防散射狭缝为1°，接收狭缝为0.15mm。

2.DSC

(1)实验仪器：瑞士MettlerDSC1热分析仪

(2)实验条件：初始温度设为30℃，终止温度设置为230℃，升温速率设置为10K/min。

3.IR

(1)实验仪器：英国PE(Spectrum400)红外光谱仪

(2)实验条件：光谱扫描范围4000-650cm^-1，采用衰减全反射(ATR)检测方法。

实施例1

阿折地平新γ晶型物质制备方法

阿折地平新γ晶型样品的制备方法，其特征是使用30mL四氢呋喃作为溶剂室温条件下将150mg阿折地平样品完全溶解，在40℃的真空压力条件去除溶剂后制备获得阿折地平的γ晶型样品。

实施例2

阿折地平片

(1)素片处方

(2)包衣液处方

制备工艺：(1)按处方量称取阿折地平(本发明实施例获得γ型)，预胶化淀粉，微晶纤维素，PvPk₃₀，微粉硅胶、硬脂酸镁备用；(2)将阿折地平和微晶纤维素混合，共研，过100目筛三次，混匀，再加入预胶化淀粉混合过60目筛，混匀；(3)加入5％PvPk₃₀乙醇溶液(50％乙醇)适量制软材，软材用20目筛制粒，干燥2～4h，制粒。(4)再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀，测定半成品含量，计算应压片重。(5)压制素片。(6)包衣：①称取胃溶型薄膜包剂，加入80％乙醇溶液中，电磁搅拌混匀制成8％(g/v)的混悬液备用；②将上述制备的素片置包衣锅中，以热风(30～40℃)预热5分钟；③调节包衣液流量，均匀喷到转动的素片上，使其均匀湿润，吹热风70℃干燥，重复操作，得到均匀的包衣膜；④经30～40℃干燥10分钟，再缓慢降至室温，即得。(7)包装。

试验例1.稳定性评价

对阿折地平三种晶型(α型、β型，以及本发明实施例获得γ型)分别进行稳定性研究。采用中国药典(2010年版)规定的影响因素方法，通过将晶型药品放置在高温、高湿、光照条件下，分别于0天、5天、10天取样，采用PXRD方法检测，以考查晶型物质状态的稳定性。

实验仪器是采用上海蓝豹试验设备有限公司的综合药品稳定性试验箱，型号LHH-250GSP。

1.1高温试验

称取阿折地平样品100mg至开口容器中，60℃温度下放置10天，分别在第0天，第5天和第10天取样。

1.2高湿试验

称取阿折地平样品100mg至培养皿中，置于稳定箱中，在25℃相对湿度90％±5％条件下放置10天，分别在第0天，第5天和第10天取样。

1.3光照试验

称取阿折地平原料药样品100mg至开口容器中，置装有日光灯的光照箱中放置10天，分别在第0天，第5天和第10天取样。

上述稳定试验结果表明，阿折地平三种晶型(α型、β型，以及本发明实施例获得γ型)晶型稳定，PXRD图谱没有变化。

试验例2.阿折地平不同晶型在大鼠体内吸收和血药浓度的对比

大鼠给药前禁食12h，自由饮水。称取大鼠体重，按200mg·kg^-1的阿折地平给药剂量计算，将不同晶型的阿折地平样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、9.0h、12.0h、24.0h、36.0h、48.0h、60.0h、72.0h的不同时间点由大鼠眼内眦静脉取血约400μL。按照采血时间点从大鼠的内眦静脉取血，置肝素化Ep管中，采用在4℃和5000转/分钟条件下将血样离心10分钟，取150μL血浆，加入10μL内标(50μg·mL^-1尼莫地平)，再加入300μL乙腈，漩涡振荡3min后，再次将样品采用13400rpm速度离心10min，取400μL上清液，用氮气吹干。用50μL(含有水∶乙腈＝12.5μL∶37.5μL)的混合液复溶残留物，漩涡振荡3min后，于13400rpm离心5min。取上清35μL进行HPLC检测。

检测条件：检测系统：Aligent1200，色谱柱：AgilentXDB-C18(250mm×4.6mm，5μm)，柱温：30℃，流动相∶乙腈∶水＝78∶22(v/v)，流速：1mL/min，进样量：20μL，检测波长：254nm。

对于阿折地平三种不同的晶型(α型、β型，以及本发明实施例获得γ型)测定吸收和血药浓度(见图4)，结果如下：

	C_max	T_max	t_1/2	AUC_(0-∞)
					α型	1.68±0.43	48.00±12.00	17.68±13.41	84.21±39.17
β型	0.44±0.05	27.00±28.62	2.74±1.86	20.54±11.42
					γ型	2.88±0.13	32.00±6.93	5.38±0.99	71.91±13.07

*注：实验过程中由于晶α型阿折地平的2号动物血药浓度检测时在60小时的点血药浓度为1.608μg·mL^-1，72小时的点检测浓度为0，造成了2号大鼠基本药代动力学参数与1、3号大鼠有较大差异。

上述结果表明，本发明的阿折地平新γ晶型吸收好于其他晶型，具有吸收速度快，血药浓度高、作用平台期长的优势生物学特征。

下表给出大鼠经口服阿折地平新γ晶型样品后血液中检测出的活性成分。

Claims

1.阿折地平的γ晶型，使用CuK_α辐射的粉末X射线衍射分析，其粉末X射线衍射图谱如图1所示。

2.根据权利要求1中的阿折地平γ晶型，其红外吸收光谱在3342、3315、3060、3026、2977、2835、2834、2774、2092、1674、1617、1551、1525、1486、1452、1384、1372、1346、1314、1285、1212、1177、1103、1079、1066、1028、922、903、825、805、790、744、703、679cm^-1±2cm^-1有吸收峰。

3.根据权利要求1中的阿折地平γ晶型，其熔点为107℃±2℃。

4.根据权利要求1中的阿折地平γ晶型，其DSC图谱中不含有吸热或放热峰。

5.包含权利要求1至4中任一权利要求所述阿折地平γ晶型的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述阿折地平γ晶型作为活性成分，其单位剂量在0.1mg～500mg范围。

7.权利要求1至4中任一权利要求所述阿折地平γ晶型在作为二氢吡啶类钙拮抗剂的制药中的应用。