JP2017507921A - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents

Abstract

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１〜Ｒ６は本明細書で定義された通りである）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、ネプリライシン阻害活性を有する。別の態様では、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。

技術水準
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Ｚｎ^２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する（このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム排泄増加／利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する）。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。

ＮＥＰ阻害剤、例えばチオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトなどが見込みのある治療剤として研究されてきた。ＮＥＰとアンジオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ）の両方を阻害する化合物もまた公知であり、オマパトリラト、ジェムパトリラト、およびサムパトリラトが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤と呼ばれる、この後者のクラスの化合物は、Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁に記載されている。

しかしこれらの化合物にもかかわらず、改善された効力、異なる代謝特性および切断特性を有し、ならびに／または改善された経口吸収を有するＮＥＰ阻害剤に対する必要性が残る。本発明はその必要性を対象とする。

Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９９年、第９巻、第１２号、ｐ．１６６５−１６７７

発明の概要
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。

本発明の一態様は、式Ｉの化合物：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、または−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＣＨ_２−Ｒ^２４、オキセタン、２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、または窒素上にＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するピペリジンであり、前記テトラヒドロピランおよびピペリジンは、４位において結合しており、Ｒ^２０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^２７ＣＨＲ^２８−、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＮＲ^２５Ｒ^２５、−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^２６、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または炭素原子において結合しているピロリジンであり、Ｒ^２２は、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２３は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_２〜４アルキレン−Ｏ−ＣＨ_３、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているシクロプロピルであるか、あるいはＲ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^２４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、窒素原子において結合しているトリアゾールもしくはイミダゾール、または炭素原子において結合しているオキサジアゾロン（oxadiazolone）もしくはテトラゾールであり、各Ｒ^２５は、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｒ^２６は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、またはベンジルであり、Ｒ^２７は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２８は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであるか、あるいはＲ^２９およびＲ^３０は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、各Ｒ^３１は、独立して、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈまたはハロであり、
Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は、炭素原子において結合しており、複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、およびフェニルからなる群から選択されるＲ^６０基で置換されており、複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジン、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ^６１基で置換されている）
または薬学的に許容されるその塩に関する。

本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を任意選択で含有してもよい。

本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。

本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。

本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物を式２の化合物とカップリングすることによって式Ｉの化合物を生成するステップを含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関しており、

式中、Ｐ^１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基であり；Ｐ^１がアミノ保護基である場合、式１の化合物を脱保護するステップをさらに含み；Ｒ^１〜Ｒ^６が式Ｉに対して定義されたとおりである。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書で定義されたような式１またはその塩を有する。

本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。

発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。

「アルキル」という用語は、直鎖であっても分枝鎖状であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、炭素原子が任意の許容される配置にある、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する、−Ｃ_１〜６アルキルが挙げられる。代表的アルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

「アルキレン」という用語は、直鎖であっても分枝鎖状であってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は０〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、−Ｃ_０〜１アルキレン−、−Ｃ_０〜２アルキレン−、−Ｃ_１〜２アルキレン−、−Ｃ_１〜６アルキレン−などが挙げられる。代表的アルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が、例えば、−Ｃ_０〜２アルキレン−などのゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子の不在を含む、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されていると理解される。

「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、−Ｃ_３〜５シクロアルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ_３〜７シクロアルキルを含む。代表的シクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

「複素環」という用語は、一つの単環または縮合した二つの環を有する一価の不飽和の（芳香族）複素環、ならびに一つの単環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する一価の飽和したおよび部分的に不飽和の基を含むことが意図されている。複素環は、全部で３〜１５個の環原子を含有することができ、このうちの１〜１４個は環炭素原子（例えば、−Ｃ_１〜７複素環、−Ｃ_３〜５複素環、−Ｃ_２〜６複素環、−Ｃ_３〜１２複素環、−Ｃ_５〜９複素環、−Ｃ_１〜９複素環、−Ｃ_１〜１１複素環、および−Ｃ_１〜１４複素環）であり、１〜４個は窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし、通常複素環は、全部で３〜１０個の環原子を含有し、このうちの１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子である。例示的複素環として、例えば、−Ｃ_１〜７複素環、−Ｃ_３〜５複素環、−Ｃ_２〜６複素環、−Ｃ_３〜１２複素環、−Ｃ_５〜９複素環、−Ｃ_１〜９複素環、−Ｃ_１〜１１複素環、および−Ｃ_１〜１４複素環が挙げられる。例示的複素環として、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンが挙げられる。

複素環が「炭素原子において結合している」と記載されている場合、これは、結合点が任意の利用可能な炭素環原子にあることを意味する。炭素原子において結合している複素環の例は、以下に例示されているトリアゾール環である。

「任意選択で置換されている」という用語は、問題になっている基が非置換であってもよく、またはこれが、１回もしくは数回、例えば、１〜３回、もしくは１〜５回、もしくは１〜８回置換されていてもよいことを意味する。例えば、一つまたは二つのハロまたはヒドロキシル基で「任意選択で置換されている」複素環は、非置換であってもよく、またはこれが、一つのハロ基、一つのヒドロキシル基、二つのハロ基、二つのヒドロキシル基、もしくは一つのハロ基および一つのヒドロキシル基を含有していてもよい。一般的に、このような基は、任意の利用可能な原子の上に配置することができるが、ただし、指定された原子の通常の原子価を上回らず、置換が安定した部分をもたらすものとする。このような基は、利用可能な窒素原子または利用可能な炭素原子上にあると特定され得る。

複素環内の窒素原子が「置換されている」と記載されている場合、これは、窒素上の水素原子が選択された部分と置き換えられていることを意味するが、ただし、窒素の通常の原子価は上回らず、置換が安定した環をもたらすものとする。同様に、複素環内の窒素原子が「非置換である」と記載されている場合、これは、水素原子が窒素上にあるか、または窒素の原子価が置換なしですでに満たされている（例えば、ピリジン環内の窒素原子）ことを意味する。例えば、トリアゾールには、３個の窒素原子が存在する。示された第１のトリアゾールは、２個の窒素原子が、置換なしでこれらの原子価を満たし、１個の窒素原子には水素が存在するので、すべての非置換の窒素原子を有する。他方では、示された第２のトリアゾールは、窒素原子上で、Ｒ^６０基で置換されている。

複素環がＲ^６０基で置換されていない事例が存在する。例えば、ピリジンには１個の窒素原子が存在するが、窒素原子の原子価は置換なしに満たされている。

同様に、トリアゾールには２個の炭素原子が存在し、１個は化合物の残りへの結合点を形成している。第１のトリアゾールは「非置換の」炭素原子を有する一方で、第２のトリアゾールは、炭素原子上で、Ｒ^６１基で置換されており、第３のトリアゾールは、炭素原子上で、Ｒ^６１基で置換されており、窒素原子上で、Ｒ^６０基で置換されている。

複素環内の炭素原子が「置換されている」と記載されている場合、これは、炭素上の水素原子が選択された部分で置き換えられていることを意味するが、ただし、炭素の通常の原子価は上回らず、置換が安定した環をもたらすものとする。同様に、複素環内の炭素原子が「非置換である」と記載されている場合、これは、水素原子が炭素原子上にあるか、またはその原子価が置換なしですでに満たされている（例えば、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン上のオキソ基）ことを意味する。例えば、ピラゾールには、３個の炭素原子が存在し、１個は化合物の残りへの結合点を形成するので、これは置換に利用可能でない。第１のピラゾールは２個の「非置換の」炭素原子を有する一方で、第２のピラゾールは、第１の「非置換の」炭素原子と、Ｒ^６１基で置換されている第２の炭素原子とを有し、第３のピラゾールは、両方の炭素原子上でＲ^６１基（同じであっても異なっていてもよく；Ｒ^６１ａおよびＲ^６１ｂにおいて示されている）で置換されており、第４のピラゾールは、両方の炭素原子上で、Ｒ^６１基で置換されている。

複素環がＲ^６１基で置換されていない事例が存在する。例えば、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンには２個の炭素原子が存在するが、一方の炭素原子は化合物の残りへの結合点を形成し、他方の炭素原子はすでにオキソ基で置換されているので、Ｒ^６１基での置換に利用可能でない。

同様に、［１，２，３，５］オキサトリアゾールには１個の炭素原子が存在するが、これは、化合物の残りへの結合点を形成する。

本明細書で使用する場合、「式の」または「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、一つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。

「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。

「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、および天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。

「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。

「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの一つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。

本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩に関する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉおよびその種に包含されるすべての化合物を含む。同様に、所与の式の化合物についての言及は、すべての種を含むことが意図されている。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、他に指摘されない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は一つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、これらの化合物は様々な立体異性形態で調製され、使用されてよい。一部の実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態の炭素原子が豊富であることが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。

さらに、必要に応じて、本発明の化合物のすべてのｃｉｓ−ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形態およびトポ異性形態は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。例えば、トリアゾールが、

（Ｒ^６０は水素である）と描写されている場合、化合物はまた、互変異性形態、例えば、

などで存在してもよく、すべてのこのような形態が本発明に包含されることが理解されている。

本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、一つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む本発明の化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。

本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。

代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。

Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、および−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１はＨである。一実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜８アルキル、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３である。Ｒ^１が−Ｃ_１〜８アルキルである場合、式Ｉの化合物は、アルキルエステル、例えば、エチルエステルと呼ぶことができる。一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル

であり、式Ｉの化合物は、シレキセチルエステルと呼ぶことができる。別の実施形態では、Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル

であり、式Ｉの化合物は、２−モルホリノエチルまたはモフェチルエステルと呼ぶことができる。

また別の一実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン：

であり、式Ｉの化合物は、メドキソミルエステルと呼ぶことができる。特定の一実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３である。
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＣＨ_２−Ｒ^２４、オキセタン、２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、または窒素上にＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するピペリジンであり、テトラヒドロピランおよびピペリジン環は、４位において結合している。Ｒ^２０部分は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^２７ＣＨＲ^２８−、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０である。Ｒ^２１部分は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＮＲ^２５Ｒ^２５、−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^２６、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または炭素原子において結合しているピロリジンである。Ｒ^２２部分は、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルである。Ｒ^２３部分は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_２〜４アルキレン−Ｏ−ＣＨ_３、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているシクロプロピルである。さらに、Ｒ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているアゼチジン環を形成することができる。Ｒ^２４基は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、窒素原子において結合しているトリアゾールもしくはイミダゾール、または炭素原子において結合しているオキサジアゾロンもしくはテトラゾールである。Ｒ^２５基のそれぞれは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３である。Ｒ^２６基は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、またはベンジルである。Ｒ^２７基は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルである。Ｒ^２８基は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキルである。Ｒ^２９およびＲ^３０基は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルである。さらに、Ｒ^２９およびＲ^３０は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成することができる。各Ｒ^３１基は、独立して、ハロ（例えば、フルオロもしくはクロロ）、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２である。

一実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、−ＣＨ_２ＮＲ^２７ＣＨＲ^２８−であり、Ｒ^２７は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２８は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３）、例えば、

である。特定の一実施形態では、Ｒ^２８は、Ｈである。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＯＨ、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０であり、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）である。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０であり、Ｒ^２０は、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０であり、Ｒ^２８およびＲ^２９は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、例えば、

を形成する。

一実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＮＲ^２５Ｒ^２５（各Ｒ^２５基は、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３である）、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２である。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^２６（Ｒ^２６は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、またはベンジルである）、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ベンジルである。一実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３および−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３である。

別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１であり、Ｒ^２１は、ピロリジン、例えば（立体化学配置なしで、（Ｓ）異性体として示す）、

である。

別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、Ｒ^２２は、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２３は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_２〜４アルキレン−Ｏ−ＣＨ_３、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているシクロプロピルであり、各Ｒ^３１は、独立して、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２である。この実施形態の例は、例えば、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_３、

を含む。

別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、Ｒ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているアゼチジン環を形成し、各Ｒ^３１基は、独立して、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２である。この実施形態の例は、

を含む。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｒ^２４であり、Ｒ^２４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、窒素原子において結合しているトリアゾールもしくはイミダゾール、または炭素原子において結合しているオキサジアゾロンもしくはテトラゾール、例えば、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

である。

一実施形態では、Ｒ^２は、オキセタン、例えば、

である。

別の実施形態では、Ｒ^２は、２−ピリジンまたは３−ピリジン：

である。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、チオフェン、例えば、

である。

別の実施形態では、Ｒ^２は、テトラヒドロピラン（４位において結合している）、例えば、

である。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、窒素上にＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するピペリジン（４位において結合している）、例えば、

である。
Ｒ^３はＨおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ^３はＨまたはＣｌである。Ｒ^４はＨおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ^４はＨまたはＦである。Ｒ^５はＨおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｂｒ、またはＣｌであり、別の実施形態では、Ｒ^５はＨまたはＣｌである。他の実施形態では、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＦであり、Ｒ^５はＣｌであるか、またはＲ^３およびＲ^４はＨであり、Ｒ^５はＢｒまたはＣｌであるか、またはＲ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はＨであるか、またはＲ^３はＣｌであり、Ｒ^４はＦであり、Ｒ^５はＣｌであるか、またはＲ^３はＨであり、Ｒ^４はＦであり、Ｒ^５はＨである。
Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は、炭素原子において結合している。一実施形態では、Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、またはピリミジンである。別の実施形態では、Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、またはピリミジンである。

複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３もしくは−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、およびフェニルからなる群から選択されるＲ^６０基で置換されている。一実施形態では、複素環内の窒素原子は非置換である。別の実施形態では、Ｒ^６０は、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり；別の実施形態では、Ｒ^６０はフェニルであり；さらに別の実施形態では、複素環内の１個の窒素原子は、Ｒ^６０部分で置換されている。

複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジン、およびメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ^６１基で置換されている。一実施形態では、複素環内の炭素原子は非置換であり；別の実施形態では、複素環内の１個の炭素原子は、Ｒ^６１基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ^６１は、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジン、またはメチルもしくはフルオロで置換されているフェニルであり、特定の一実施形態では、Ｒ^６１は、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＦ_３、またはメチルもしくはフルオロで置換されているフェニルである。

別の実施形態では、複素環内の２個の炭素原子は、同じか、または異なり得るＲ^６１基で置換されており；特定の一実施形態では、第１の炭素上のＲ^６１部分は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、および−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、第２の炭素上のＲ^６１部分は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、シクロプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から選択される。特定の一実施形態では、複素環内の第１の炭素原子は、フルオロおよび−ＣＨ_３からなる群から選択されるＲ^６１基で置換されており、複素環内の第２の炭素原子は、−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、およびメチルで置換されているフェニルからなる群から選択されるＲ^６１基で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、例えば：

である。

一実施形態では、Ｒ^６は、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、例えば、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンまたは２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：

である。

一実施形態では、Ｒ^６は、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、例えば：

である。

一実施形態では、Ｒ^６は、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、例えば、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンまたは４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、［１，２，３］トリアゾールまたは［１，２，４］トリアゾール、例えば：

であり、この具体例として：

が挙げられる。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、トリアゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、ピラゾール環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、ピラゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、イミダゾール環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、イミダゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、オキサゾール環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、オキサゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、イソオキサゾール環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、イソオキサゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、イソチアゾール環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、イソチアゾール環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、ピリジン環、例えば：

である。

特定の一実施形態では、Ｒ^６は、ピリジン環、例えば：

などであり、この具体例として：

が挙げられる。

一実施形態では、Ｒ^６は、オキサジアゾール、例えば［１，２，４］オキサジアゾールまたは［１，３，４］オキサジアゾール：

である。

一実施形態では、Ｒ^６は、ピリミジン環、例えば：

である。
さらに、目的の式Ｉの特定の化合物は、下記の実施例において記載したもの、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。

一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。

さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。

カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり，例として、これらに限定されないが、Ｃ_１〜６アルキル、シリル基（トリＣ_１〜６アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含む）；Ｃ_１〜６アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。

標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ_２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。

これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。

これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）、四塩化炭素（ＣＣｌ_４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、アセトンなどが挙げられる。

適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。

すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの一つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ_３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３（５％）、ＣＨＣｌ_３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ_４で、Ｎａ_２ＳＯ_４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。

例証として、式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩおよびＩＩに示されているように調製することができる。

スキームＩは、式１の化合物（Ｒ^１〜Ｒ^５は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｐ^１は、Ｈまたは適切なアミノ保護基である）と、式２の化合物（Ｒ^６は、式Ｉに対して定義されたとおりである）との間のカップリング反応である。Ｐ^１がアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップの前にまたはその場でカップリングステップと共に、化合物を脱保護することをさらに含む。例示的カップリング試薬として、ＨＡＴＵ、およびＥＤＣとのＨＯＢｔが含まれる。一般的に、この反応は、ＤＩＰＥＡまたは４−メチルモルホリンなどの塩基、および不活性希釈剤またはＤＭＦもしくはＤＭＡなどの溶媒の存在下で行われる。様々なアミン出発物質（化合物１）の調製は実施例において例示されている。カルボン酸出発物質（化合物２）は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。

スキームＩＩはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、式３のエステル化合物（Ｒ^２〜Ｒ^６は式Ｉに対して定義されたとおりである）を、式４の所望のアルコール化合物（Ｒ^１は、式Ｉに対して定義されたとおりである）および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。酸（式Ｉの化合物）からの式３の化合物の調製は当技術分野で公知であるか、または本明細書に記載されている。ＨＯ−Ｒ^１アルコールは、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。例示的ＨＯ−Ｒ^１基として、

が挙げられる。

本明細書に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、例えば、式１の化合物またはその塩を含めたこのような化合物：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｐ^１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される適切なアミノ保護基である）またはその塩を、本発明のさらなる態様として提供する。

代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。

有用性
本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の一つの尺度が、阻害定数（ｐＫ_ｉ）である。このｐＫ_ｉ値は、解離定数（Ｋ_ｉ）の底１０に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰで７．０を超えるｐＫ_ｉまたは７．０に等しいｐＫ_ｉを有するもの、さらにより具体的には８．０を超えるｐＫ_ｉまたは８．０に等しいｐＫ_ｉを有するものであり；さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、９．０を超える範囲のｐＫ_ｉまたは９．０に等しいｐＫ_ｉを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。

化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数（ＩＣ_５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度である。ｐＩＣ_５０値は、ＩＣ_５０の底１０に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰに対して、約７．０より大きいｐＩＣ_５０または約７．０に等しいｐＩＣ_５０を示すものを含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＮＥＰに対して約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ_５０を有する。

ある場合には、本発明の化合物は、弱いＮＥＰ阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。

本発明の化合物の特性、例えばＮＥＰ阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１に記載されている）が挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもまたアッセイ１に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ２に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。

本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ３に記載されている。Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルであり、アッセイ４に記載されている。Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ５で記載されている。Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを使用して実証することができる。

意図した投与経路に応じて、経口バイオアベイラビリティーは重要な特徴、ならびにネプリライシン阻害剤としての効力となり得る。経口バイオアベイラビリティーを測定する一つの手段は、ラットＰＯカセットアッセイによるものであり、このアッセイでは、％Ｆは、血流に実際に流入する経口薬物投与の量の尺度である。例示的アッセイはアッセイ６に記載されている。このアッセイで試験し、％Ｆ＜１０％を有する化合物は、不十分にしか吸収されない可能性が高い。同様に、このアッセイで試験し、％Ｆ＞１０％を有する化合物は、より良好に吸収される可能性が高い。したがって、％Ｆ＞１０％を有する本発明の化合物は、経口投与される薬物として特に興味深い。

本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＮＥＰ酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Ｉの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。

本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。

心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。

原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。

本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｂｒｅａｋｅｒ）、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。

下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。

腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性ネフロパシー、慢性腎臓疾患、タンパク質尿、および特に急性腎傷害（例えば、心血管手術、化学療法、または医学画像における造影剤の使用により引き起こされる）または急性腎不全が挙げられる。（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。

予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。

緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。

疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ_１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。

他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの一つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。

最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。

本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。

リサーチツール
本発明の化合物はＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の一つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。

リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。

さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫ_ｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫ_ｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫ_ｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。

本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。

薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。

したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。

本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。

任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。

薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。

薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および一つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどへと成形または充填することができる。

一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁物；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。

固形剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。

剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびαトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。

組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて一つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。

経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁物は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。

経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または一つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってよい。

別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁物を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁物を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁物を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁物製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。

本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁物、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、一つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量体化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。一つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。

本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。

第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための一つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、一つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。

したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。

本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。

あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を一つの錠剤にして、二つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。

一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された一つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも一つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。

第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。

一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。

本発明の化合物はまたβ_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β_１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ_１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一つの特定の実施形態では、β_１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β_１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、β_２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、およびビランテロールなどが挙げられる。通常、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。

ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチル−カルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ^＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。一つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β_１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。

本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。

本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。

一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。

一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。

一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ^＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。

本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、一つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。

別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルリン酸）などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。

一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどが挙げられる。

さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。

本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチル−シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。

併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα_２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα_２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。

以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。

典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。

あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。

典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。

あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。

典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。

あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。

あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。

あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。

典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁物を形成する。

典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。

他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ_３溶液が挙げられる。

注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。

吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。

あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁物をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。

あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。

以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。

以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）
（ＢＯＣ）_２Ｏ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ カルボベンジルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
ＰｄＯＨ_２／Ｃ 水酸化パラジウムオンカーボン（パールマン触媒）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＰＥ 石油エーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、およびＦｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。

特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下のとおりであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ_２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ_２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。

各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および^１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３、またはＤＭＳＯ−ｄ_６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。

調製および実施例において記載した化合物の多くは、互変異性体形態で存在することができ、両方の形態をカバーすることを意図されていることが理解される。例えば、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を、実施例２−１において示すが、この化合物は、互変異性体形態で、例えば、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸として存在することができることが理解される。

調製１：（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル

（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（５０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物１（６０ｇ）を赤色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０。

化合物１（６０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、窒素下、１Ｍ ＨＣｌ（１７５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物２（５６ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］＋：７８７

化合物２（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、窒素下、１Ｍ ＨＣｌ（２１０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（１３．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分にわたり加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整し、濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物３（１０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］＋：７９１

化合物３（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、窒素下、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製することによって、表題化合物（２．５ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５３

調製２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル

ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５００ｍｇ、６８３μｍｏｌ）、およびＫＦ（１．６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、ガスを抜き窒素を充填し戻しておいたフラスコ中で合わせた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、表題化合物（４ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：９８２；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.05〜7.44 (m, 7H), 4.4 (s, 1H), 4.1〜4.2 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.7〜2.85 (m, 3H), 1.94〜2.02 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24〜1.29 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ ppm 174.65, 159.98, 156.71, 155.50, 138.16, 129.87, 129.04, 128.61, 117.78, 117.45, 79.63, 63.77, 61.16, 50.34, 44.91, 41.73, 33.30, 28.70, 14.54.

調製３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１２ｍｇ、６２５μｍｏｌ）と合わせた。硫酸ジメチル（５１２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコにキャップをし、激しく一晩撹拌した。ＤＣＭ層を抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（６３０ｍｇ）を得た。

化合物１（２９２ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル

ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（５．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５００ｍｇ、６８３μｍｏｌ）、およびＫＦ（１．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、ガスを抜き窒素を充填し戻しておいたフラスコ中で合わせた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、表題化合物（３．３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：９４７；1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.23〜7.54 (m, 8H), 4.4 (s, 1H), 4.1〜4.2 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.7 (m, 2H), 2.69〜2.85 (m, 3H), 1.93〜2.09 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24〜1.29 (t, 3H).

調製５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１２ｍｇ、６２５μｍｏｌ）と合わせた。硫酸ジメチル（５１２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコにキャップをし、激しく一晩撹拌した。ＤＣＭ層を抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（６５０ｍｇ）を得た。

化合物１（２８１ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製６：（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル

（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１時間にわたり−５℃で加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、その間に、ジシクロヘキシル尿素の小さい結晶が沈殿した。濾過後、混合物を５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下でＭｇＳＯ_４を用いて一晩乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させることによって、化合物１（６８ｇ）を淡黄色の固体として得、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｎａ］、９５７［２Ｍ＋Ｎａ］。

粗製の化合物１（６８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下、ＡｃＯＨ（９６．７ｇ、１．６ｍｏｌ）を−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（１３．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌した後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物２（４６ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｎａ］、９２９［２Ｍ＋Ｎａ］。

化合物２（４６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を窒素下３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、化合物３（２７ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｎａ］、７２５［２Ｍ＋Ｎａ］。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.64-7.62 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.27-3.89 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.66 (s,9H).

化合物３（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（４０．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物４（２９．７ｇ、淡黄色の油）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］、８３５［２Ｍ＋Ｈ］。

粗製の化合物４（２９．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、１Ｍ ＨＣｌ（８１ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物５（２９．４ｇ、黄色の油）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］、７８１［２Ｍ＋Ｎａ］。

化合物５（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（１９．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物６（１１．２ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｎａ］、７８５［２Ｍ＋Ｎａ］。

化合物６（１１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、無水Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として（Ｓ，Ｓ）表題化合物（８．３ｇ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を得た。

（Ｓ，Ｓ）表題化合物：ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｎａ］、８７７［２Ｍ＋Ｎａ］。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.58-7.23 (m, 9H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25-2.22 (d, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H).
（Ｒ，Ｓ）異性体：ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｎａ］、８７７［２Ｍ＋Ｎａ］。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.58-7.55 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.83-2.81 (d, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 3H).

調製７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６９ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）、１０Ｎ ＮａＯＨ（９８μＬ、９８２μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）および硫酸ジメチル（５４μＬ、５６１μｍｏｌ）と合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ層を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（３０ｍｇ）を得た。

化合物１（２１．７ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）および４Ｎ ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。

調製８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１２ｍｇ、６２５μｍｏｌ）と合わせた。硫酸ジエチル（６２６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコにキャップをし、激しく一晩撹拌した。ＤＣＭ層を抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（３００ｍｇ）を得た。

化合物１（３００ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１２ｍｇ、６２５μｍｏｌ）と合わせた。硫酸ジエチル（６２６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコにキャップをし、激しく一晩撹拌した。ＤＣＭ層を抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（３５０ｍｇ）を得た。

化合物１（２８９ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１０：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（９８μＬ、９８２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および硫酸ジエチル（８７ｍｇ、５６１μｍｏｌ）と合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ層を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１５ｍｇ）を得た。

化合物１（２２．４ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（９８μＬ、９８２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および［１，３，２］ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（７０ｍｇ、５６１μｍｏｌ）と合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（８ｍｇ）を得た。

化合物１（２３．２ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（９８μＬ、９８２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および［１，３，２］ジオキサチアン２，２−ジオキシド（７８ｍｇ、５６１μｍｏｌ）と合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（９ｍｇ）を得た。

化合物１（２３．９ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル

（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２４．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１７．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（２２．７ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：８２９．２［２Ｍ＋Ｎａ^＋］。

化合物１（４．９ｇ、１２．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。混合物を室温に１．５時間温めた。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、粗製の化合物２を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＮａＨ（２．４ｇ、６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、化合物２（８．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、塩化ピバロイル（５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下添加した。混合物を室温に温め、９．５時間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィーで精製することによって、化合物３（１８ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物３（９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＮａＨＭＤＳ（２０．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、（＋）−（８，８−ジクロロカンホリルスルホニル）オキサジリジン（１０．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィーで精製することによって、化合物４（８．８ｇ）を白色の半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

化合物４（８．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）に加え、１００℃で加熱し、一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮することによって、粗残渣を得、これをＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）での洗浄により精製することによって、化合物５（７．５ｇ）を固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物５（７．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、粗残渣をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）での洗浄により精製することによって、化合物６（６．５ｇ）を白色の固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物６（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）中で混合した。混合物を室温で３時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を除去し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物（２．５ｇ）を得た。

調製１４：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル

（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（４６０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加えた。有機層を抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１（２．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（４２２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５０℃で４時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（２．１ｇ）を黄色の油状物として得た。

化合物２（２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０．５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１５：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＮａＢＨ_４（１７．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで水性ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって、反応をクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、化合物１（４８ｇ）を白色の固体として得た。

化合物１（４６．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、三臭化リン（６８．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、化合物２（３６ｇ）を無色の油状物として得た。

イソプロピルアルコール（３３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５７．７ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＫＯＨ（８４ｇ、１．５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンジル（７０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を０℃で３時間にわたり滴下添加した。次いで混合物を同じ温度で一晩撹拌した。生成した混合物を濃ＨＣｌでｐＨ６に中和し、続いてクロロホルム（２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、沈殿物をクロロホルム（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたクロロホルム溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、化合物３（５２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＳＯ_２Ｃｌ_２（７．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−２０℃で３時間撹拌し、続いて（２−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．３ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で洗浄することによって、化合物４（８．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４（２９．４ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、グリシン（２８．７ｇ、３８２．４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＮＯ_３）_２・６Ｈ_２Ｏ（４４．５ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＫＯＨ（３０ｇ、５３５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を４５℃で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。生成した溶液をＡｃＯＨ（３１ｍＬ）で中和し、氷冷水（３８０ｍＬ）中に注いだ。生成した固体を濾過し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）に溶解させ、これを飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄することによって、化合物５（３８ｇ）を赤色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物５（１４．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を、窒素で２回パージしたフラスコに加えた。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌し、その後化合物２（８．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。化合物４が完全に消費される（ＴＬＣによってチェック）まで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成した混合物を５％ＡｃＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）中に注ぎ、これを次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏ（１：１）で再結晶することによって、化合物６（１５．５ｇ）を赤色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物６（４６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。赤色が緑色となるまで、混合物を還流させた。生成した溶液を真空中で濃縮し、その後、濃ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水相を真空中で濃縮し、カチオン交換樹脂（ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ、１：１で溶出）に供することによって、化合物７（１５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物７（１５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＮａＯＨ（４．３ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、続いて（ＢＯＣ）_２Ｏ（１７．６ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。生成した溶液を真空中で濃縮し、続いてＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）によって抽出した。層を分離し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物８（１２．３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物８（１８．４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（８．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＤＭＡＰ（９．５ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。１０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を−５℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成した溶液を０℃に冷却し、濾過した。濾液を水性クエン酸（２００ｍＬ×３）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）と共に粉砕することによって、化合物９（２２ｇ）を淡黄色の固体として得た。

化合物９（２２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（２８．８ｇ、４７９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（４．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。生成した溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄することによって、化合物１０（１８．６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

化合物１０（１８．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流させた。冷却し、混合物を蒸発乾固させることによって、化合物１１（１４ｇ）を黄色のシロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ：３３４［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］^＋。

化合物１１（１４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。生成した溶液を真空中で濃縮することによって、ＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物１２（１０ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、７０％）を０℃で加えた。混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌し、次いで塩化ピバロイル（５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。生成した混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製することによって、化合物１３（１１．８ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３（１１．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＮａＨＭＤＳ（２４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。３０分間撹拌した後、（＋）−（８，８−ジクロロカンホリルスルホニル）−オキサジリジン（１５．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物をもう１時間同じ温度で撹拌してから、水性ＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）で精製することによって、粗残渣（５ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣでさらに精製することによって、化合物１４（４ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１４（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流させた。混合物を真空中で濃縮し、生成した固体をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄することによって、化合物１５（３．１ｇ）を白色の固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６．７Ｍ、４０ｍＬ）溶液を、５０℃で一晩撹拌した。生成した混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄することによって、表題化合物（２．９ｇ）をオフホワイトの固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR: (CD₃OD) 1.268 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.862-1.946 (m, 1H), 2.068-2.143 (m, 1H), 3.104-3.199 (m, 2H), 3.769-3.809 (m, 1H), 4.162-4.209 (m, 2H), 4.274-4.881 (m, 1H), 7.325 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.522 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.696 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

調製１６：（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル

（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９９．６ｍｇ、４５６μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、続いてＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、６８０μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を保持し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で乾燥させることによって、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。

調製１７：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル

マイクロ波フラスコに、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（４００ｍｇ、８８７μｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、９７６μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５４ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れ、次いで窒素下に置いた。混合物にマイクロ波を当てて４５分間１１０℃にした。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（２１８ｍｇ）を得た。

化合物１（２１８ｍｇ、４３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（３７μＬ、４７９μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（１５２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加えた。有機層を抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物２を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２（２５２ｍｇ、４３６μｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５０℃で７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を抽出し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶媒を蒸発させ、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３（１８１ｍｇ）を黄色の油状物として得た。

化合物３（１６２ｍｇ、３０８μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。次いで混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製１８：オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）−（ヘキサメチルリン酸トリアミド）
ＭｏＯ_３→ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ→ＭｏＯ_５・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ→ＭｏＯ_５・Ｐｙ・（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ
酸化モリブデン（ＭｏＯ_３；３０ｇ、０．２ｍｏｌ）および３０％過酸化水素（１５０ｍＬ）を、撹拌しながら合わせた。反応フラスコを４０℃で平衡化した油浴中に置き、内部温度が３５℃に達するまで加熱した。次いで加熱浴を取り除き、水浴と置き換えることによって、穏やかな発熱反応を制御し、その結果、３５〜４０℃の内部温度が維持された。最初の発熱期間（約３０分）の後、反応フラスコを４０℃の油浴に戻し、合計３．５時間撹拌することによって、少量の懸濁した白色の固体を有する黄色の溶液が形成した。２０℃に冷却した後、溶液を濾過し、生成した黄色の濾液を１０℃に（撹拌しながら）冷却し、ヘキサメチルリン酸トリアミド（（Ｍｅ_２Ｎ）_３ＰＯ；ＨＭＰＡ；３７．３ｇ、０．２ｍｏｌ）を５分にわたり滴下添加し、黄色の結晶性沈殿物の形成がもたらされた。１０℃にて合計１５分間撹拌を続け、残渣を濾過し、プレス乾燥した。真空中で３０分後、濾過ケークをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、４０℃で撹拌した。固体が溶解するまで、さらなるＭｅＯＨをゆっくりと加えた。飽和溶液を冷蔵庫中で冷却すると、黄色の固体（針状物として現れた）を生じた。固体塊を物理的に破壊し、濾過し、冷ＭｅＯＨ（２０〜３０ｍＬ）で洗浄することによって、オキソジペルオキシモリブデン（水溶液）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・ＨＭＰＡ、４６〜５０ｇ）を得た。

ＭｏＯ_５・Ｈ_２Ｏ・ＨＭＰＡを、真空デシケーター中にて酸化リン上で乾燥させ、０．２ｍｍＨｇにて光から２４時間遮蔽することによって、いくらか吸湿性の黄色の固体、ＭｏＯ_５・ＨＭＰＡを得た。ＭｏＯ５・ＨＭＰＡ（３６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を濾過することによって、沈殿物を除去した。次いで濾液を２０℃で撹拌し、その間に乾燥ピリジン（８．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を１０分にわたり加えた。結晶性の黄色の残渣を集め、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）および無水エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空デシケーター（１時間、０．２ｍｍＨｇ）中で乾燥させることによって、表題化合物（３６〜３８ｇ；ＭｏＯ_５・Ｐｙ・ＨＭＰＡ）を微粉化した黄色の固体として得た。

調製１９：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルおよび（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル

無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を１５分にわたり−６５℃で加えた。−６５℃で３時間撹拌した後、オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３５℃でさらに２時間撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（６０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３×６０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物１（１．８ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］：７５７。

化合物１（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、塩化ベンジル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり加えた。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、化合物２Ａ（４７１ｍｇ）および化合物２Ｂ（８８３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９４；［２Ｍ＋Ｎａ］：９６５。

化合物２Ａ：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =8.02 (m, 2H), 7.57-7.25 (m, 12H), 5.42 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.62 (m, 9H)
化合物２Ｂ：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =8.06 (m, 2H), 7.58-7.18 (m, 12H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H),1.98 (m, 1H), 1.63 (m, 9H).

無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２Ａ（４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、無水Ｋ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液に、水（３０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物３（２７５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４３６、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：８４９。

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に、塩化アセチル（６８５ｍｇ）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間撹拌した後、化合物３（２７５ｍｇ、６６５μｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃に加熱し、２５℃で３時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄することによって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２０７ｍｇ）を白色の固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：６４９。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =7.99 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.08 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 3H).

無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２Ｂ（８８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１２９３ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液に、水（３０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物４（５２４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４３６、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：８４９。

ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に、塩化アセチル（１．３ｇ）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間撹拌した後、化合物４（５２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃に加熱し、２５℃で３時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄することによって、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（３９５ｍｇ）を白色の固体ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：６４９。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) =8.14 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 5H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 3H).

調製２０：（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５０．８ｍｇ、４４９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、４４９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。次いで混合物を真空中で濃縮することによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１５．３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌した。反応フラスコを真空中に置き、窒素で数回フラッシュし、次いで水素下に置き、室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、化合物２への変換を示し、また表題化合物（環上のＣｌ原子を喪失している）も生じた。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得た。

調製２１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステル
化合物２を、本明細書に記載のように調製した。

化合物２（２１０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）および水酸化パラジウム（６０．１ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。反応フラスコを真空中に置き、窒素で数回フラッシュし、次いで水素下に置き、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮することによって、粗製の化合物３を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物３（１９９ｍｇ、４２８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。クロロギ酸メチル（３６．５μＬ、４７１μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４を得た。

化合物４（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２１５μＬ、８６０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製２２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−シアノメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（９８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（２９３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（４０５ｍｇ）を得た。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）をシアン化ナトリウム（２５ｍｇ、５１４μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、続いて順相クロマトグラフィーによる精製（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、化合物２（９０ｍｇ）を得た。

化合物２（９０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＭｅＣＮ、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、表題化合物をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

調製２３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（化合物２３ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（化合物２３−ｂ）

（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１時間にわたり−５℃で加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この時間の間にジシクロヘキシル尿素の小さい結晶が沈殿した。濾過後、混合物を５％ＫＨＳＯ_４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下でＭｇＳＯ_４を用いて一晩乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、粗製の化合物１（６５．９ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４９３、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：９６３。

粗製の化合物１（６５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下、ＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（１３．２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌した後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物２（３３ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４７９、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：９３５。

化合物２（３３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、化合物３（２１ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３７７、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：７３１。

化合物３（２１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、３−フルオロフェニルボロン酸（８．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した後、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加え、材料をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、化合物４（１６．２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３９２、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：７６１。

化合物４（１６．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（２２．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に窒素下で加熱した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物５（１８．６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２５、［２Ｍ＋Ｈ］^＋：８４９。

粗製の化合物５（１８．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、１Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物６（１７．４ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４２０、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：８１７。

化合物６（１７．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５２．６ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（６．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物７（６．７ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：４２２、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋：８２１。

化合物７（６．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、無水Ｋ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、表題化合物ａおよびｂ（５．２ｇ）を淡黄色の固体として得た。

化合物ａ：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４６８、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋＝９１３；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27-1.23 (m, 3H).
化合物ｂ：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４６８、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋＝９１３；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H).

調製２４：（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド

（４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解させることによって、透明な溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、塩化ルテニウム（ｉｉｉ）一水和物（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間激しく撹拌し、濃いスラリーを得た（分析は１０％の変換を示した）。次いで混合物を５℃で一晩撹拌した（概ね完全な変換が観察された）。さらなる水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させることによって、粗残渣（３ｇ；純度９５％）を得た。粗材料をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固することによって、表題化合物（２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。

調製２５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、５２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）、塩化メシル（４８．７μＬ、６２５μｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１４５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）とゆっくりと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、順相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。

調製２６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、５２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０９ｍｇ、５７３μｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１４５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）とゆっくりと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、順相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物（２６７ｍｇ）を得た。

調製２７：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（１．２Ｌ、８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。粗製の溶液を順相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物（２．２ｇ）を得た。

調製２８：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（１−イソブチリルオキシ−エトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸ベンジルエステル

（２Ｒ，４Ｒ）−２−アジド−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸ベンジルエステル（２．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製することによって、化合物１（１．３ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［（Ｍ^＋＋１）］。

化合物１（７６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に、１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）エチルイソブチレート（６４５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を２５℃で加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製することによって、化合物２（５５５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０７［（Ｍ^＋＋Ｎａ）］。

ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の化合物２（１６０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）およびＺｎＢｒ_２（２６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、水中５０〜７０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５［（Ｍ^＋＋１）］。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.32-7.49 (m, 11H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 4.39-4.53 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 2.91-3.20 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.10-1.15 (m, 6H).

調製２９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル

２−メチルプロパン−２−スルフィン酸アミド（６．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、アセトン（１５．８ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびチタンエトキシド（６２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２４時間還流させ、室温に冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、生成した溶液を５分間撹拌し、その後、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分液漏斗に移し、そこで水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、化合物１（８ｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).

（Ｓ）−２−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、ＮａＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、化合物１（５７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で２時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、化合物２（５００ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋：５８７。

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、化合物３（４５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１１。

ジオキサン中の３．０Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）中の化合物３（４５０ｍｇ、７４μｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（７ｍＬ）で洗浄して精製することによって、表題化合物（０．２ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０７。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.57〜7.37 (m, 6H), 7.25〜7.18 (m, 1H),4.20 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.10〜2.98 (m, 3H), 2.14〜2.02 (m, 2H),1.45〜1.40 (m, 6H), 1.24〜1.18 (m, 3H).

（実施例１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸

ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＤＭＦ中の３−エチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（１７ｍｇ、５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル（３８４ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

粗製の化合物１をＴＨＦおよび１０Ｎ ＮａＯＨ（６５μＬ、６５０μｍｏｌ）に溶解させ、５０℃で一晩撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（６．６ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_２Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８９．１５；測定値４８９．２。

（実施例２）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−シクロプロピル−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチルペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
９．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
１０．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
１３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸

（実施例３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物１をＴＨＦおよび１０Ｎ ＮａＯＨ（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、５０℃で一晩撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３．８ｍｇ；純度９８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４４３．１４；測定値４４３．２。

（実施例４）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチルペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例５）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル（１６ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（２１ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＴＨＦおよびＮａＯＨ（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを加えることによって、反応をクエンチし、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（６．５ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４０９．１８；測定値４０９．２。

（実施例６）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル（３９８ｍｇ、６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（２２ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１９μＬ、１５０μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌することによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（６５μｍｏｌ、１当量）に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（６５μＬ、６５μｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＡｃＯＨを加え、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（４．７ｍｇ；純度９９％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４３．１３；測定値５４３．２。

（実施例７）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−シクロプロピル−４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−エトキシメチルペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−エチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−エトキシメチルペンタン酸
９．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１０．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例８）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１３．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル（４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３．８μＬ、３０８μｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（５７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（４１２μＬ、４１２μｍｏｌ）を加えた。数滴のＥｔＯＨを溶液に加え、これを３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相で精製することによって、表題化合物（１ｍｇ；純度９５％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７３．１４；測定値４７２。

（実施例９）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチルペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−エトキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−エトキシメチルペンタン酸エチルエステル（１７ｍｇ、４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（２１ｍｇ、４７μｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（４．５ｍｇ；純度９４％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４２３．２０；測定値４２３．２。

（実施例１１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（１７ｍｇ、４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（２２ｍｇ、４７μｍｏｌ）にＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、１Ｎ ＮａＯＨ（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３．８ｍｇ；純度９８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４３９．１９；測定値４３９．２。

（実施例１２）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（２３ｍｇ、４７μｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、１Ｎ ＮａＯＨ（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１．３ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４５３．２１；測定値４５３．２。

（実施例１３）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５．９ｍｇ、１４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、３８４μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（４５ｍｇ）を得た。

化合物１（４５ｍｇ、９８μｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、室温にて、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌した。反応フラスコを水素下に置き、室温で３０分間撹拌した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡの非存在下で逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２７ｍｇ；純度９６％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４３２．１２；測定値４３２．２。

（実施例１４ａ）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１７ｍｇ、３９μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１４８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（１０ｍｇ；純度９９％）を白色の粉末ＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４６０．１５；測定値４６０。

（実施例１４ｂ）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ヘキシルエステル

（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を１−ヘキサノール（５００ｍＬ；２３７ｍｇ、２．３ｍｏｌ）に溶解させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１７４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（４．１ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．２１；測定値５１６。

（実施例１５）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボン酸（２１．８ｍｇ、１４１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、３８４μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、粗残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（６５ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上に１０重量％、湿体、５０ｇ、６５μｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中で混合した。反応フラスコを水素下に置き、室温で３時間撹拌した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１５ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７４．１５、測定値４７４．２。

（実施例１６）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−プロピルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−エトキシオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
６．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−プロピルオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
７．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（イソチアゾール−５−カルボニル）アミノ］−ペンタン酸
９．（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ペンタン酸
１０．（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル
１１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
１２．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
１３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸イソプロピルエステル
１４．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ブチルエステル
１５．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１６．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１７．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
１８．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１９．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
２０．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２２．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
２３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−フルオロ−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２４．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−｛［３−（２−クロロフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボニル］アミノ｝ペンタン酸
２５．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２６．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２７．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２８．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２９．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
３０．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸エチルエステル
３１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３２．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
３３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−ピラジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３４．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−ピラジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル
３５．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３６．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

（実施例１７）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボン酸（１０．４ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．６ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（２６ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２μＬ、１８３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨの水溶液（６１１μＬ、６１１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌの水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物１（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上に１０重量％、湿体５０ｇ；５ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で室温で撹拌した。反応フラスコを水素下に置き、室温で３０分間撹拌した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１．４ｍｇ；純度８０％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０８．１１；測定値５０９．０。

（実施例１８）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−プロピルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
７．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
９．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸
１０．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸
１１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（５−メトキシオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１２．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（５−メトキシオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例１９）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（５２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（３０５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（４０５ｍｇ）を得た。

化合物１（３２５ｍｇ、５８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（４１．６ｍｇ、６４１μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（２９０ｍｇ）を得た。

化合物２（２９０ｍｇ、５７４μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物３をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（５５．９ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、４９４μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物３（２００ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２５９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。混合物を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４（１００ｍｇ）を得た。

化合物４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＰｄＯＨ_２／Ｃ（２１．３ｍｇ、４０μｍｏｌ）、および１２Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）を含むＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と合わせた。酸素を真空中で除去し、フラスコを水素（１ａｔｍ）下に置き、次いで室温で６時間撹拌した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージした。反応をＡｃＯＨでクエンチし、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（５０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７４．１６；測定値４７４。

（実施例２０）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（４０ｍｇ、８４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（２５３μＬ、２５３μｍｏｌ）および３滴のＭｅＯＨに溶解させ、室温で撹拌した。３０分後、反応が完了したことが決定され、ＡｃＯＨを加えた。粗残渣を精製する（逆相クロマトグラフィー）ことによって、表題化合物（２０ｍｇ；純度９８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４４６．１３；測定値４４６。

（実施例２１）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−エトキシ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−メチルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−メチルイソチアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
７．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（イソチアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸イソプロピルエステル
９．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ブチルエステル
１０．（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−

（実施例２２）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−ビフェニル−４−イル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（９８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（２９３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶液を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（４０５ｍｇ）を得た。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、３９６μｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３３ｍｇ、５１４μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（１１５ｍｇ）を得た。

化合物２（９３ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＭｅＣＮ、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物３をＨＣｌ塩として得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物３（３０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２２ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、１９９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、５９６μｍｏｌ）と合わせ、室温で２０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、粗残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。中間体（３０ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（２６８μＬ、２６８μｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製することによって、化合物４（１０ｍｇ）を得た。

化合物４（５０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＰｄＯＨ_２／Ｃ（１７ｍｇ、１１９μｍｏｌ）と合わせた。酸素を真空中で除去し、溶液を水素（１ａｔｍ）下に置き、次いで２時間撹拌した。フラスコを窒素でパージした。反応をＡｃＯＨでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（１０ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値３９４．１８；測定値３９４。

（実施例２３）
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（５３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３０８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、５分間にわたりゆっくりと加えた。この温度で２０分撹拌した後、ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を、氷冷水（５ｍＬ）、氷冷の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物１（６０２ｍｇ）を得た。

化合物１（６０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（１１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（４２１ｍｇ）を得た。

化合物２（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（８６１μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは、ＢＯＣ基が除去されていることを示した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌しておいた５−メチルオキサゾール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液に加えた。反応が完了するまで、生成した溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３（５５４ｍｇ）を得た。

化合物３（５５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８９０μｌ、８９０μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、化合物４（３１ｍｇ）を得た。

化合物４（３１ｍｇ、６６μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３８μＬ、６６０μｍｏｌ）溶液に、ＰｄＯＨ_２／Ｃ（４．６ｍｇ、３３μｍｏｌ）および（ＢＯＣ）_２Ｏ（１５μＬ、６６μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液に水素を注入し、次いで室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（１．７ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７４．１５；測定値４７４．２。

（実施例２４）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例２５）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルアミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（９ｍｇ、２３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。塩化アセチル（１．８μＬ、２５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、６８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨの水溶液（２２７μＬ、２２７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（５ｍｇ；純度９８％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４４０．１７；測定値４４０．１。

（実施例２６）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルアミノ−５−ビフェニル−４−イル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２００ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、７６６μｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ、７６６μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（７６ｍｇ）を得た。

化合物１（１１１ｍｇ、２７２μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。０℃で、メタンスルホニルクロリド（４６．４μＬ、５９９μｍｏｌ）をを加え、続いてＥｔ_３Ｎ（１１４μＬ、８１７μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮し、順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（６０ｍｇ）を得た。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２（６０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１７．６ｍｇ、２７１μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を一晩撹拌した。溶液を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３（５４ｍｇ）を得た。

化合物３（５４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＰｄＯＨ_２／Ｃ（１７．５ｍｇ、２５μｍｏｌ）と合わせた。フラスコを真空中でパージし（３×）、次いで窒素でパージし、次いで水素（１ａｔｍ）下に置き、室温で３０分間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物４を得た。

化合物４（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）、クロロギ酸メチル（２．３ｍｇ、２５μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．４μＬ、２５μｍｏｌ）と合わせた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させることによって、化合物５を得た。

化合物５（１１ｍｇ、２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。混合物に、ＡｃＯＨを加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４２２．１８；測定値４２２。

（実施例２７）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−プロピオニルアミノ−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物４を、本明細書に記載のように調製した。

化合物４（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）、塩化プロピオニル（２．３ｍｇ、２５μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．４μＬ、２５μｍｏｌ）と合わせた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させることによって、化合物５を得た。

化合物５（１１ｍｇ、２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）に溶解させ、３時間撹拌した。混合物に、ＡｃＯＨを加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４３６．１９；測定値４３６。

（実施例２８）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アセチルアミノメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）、および塩化アセチル（３．５ｍｇ、４５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９．４μＬ、６７μｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８８．１４；測定値４８８。

（実施例２９）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸

３−エチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（５．５ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．８ｍｇ、３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸エチルエステル（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９μＬ、１０６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３５５μＬ、３５５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３．７ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＦＮ_３Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１４；測定値５１８．２。

（実施例３０）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物としてまたはＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸
３．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸
６．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−エチル−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸
７．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−エトキシ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸
８．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−４−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸
９．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１０．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１１．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
１２．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸

（実施例３１）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシカルボニルアミノ−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物４を、本明細書に記載のように調製した。

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（２．３ｍｇ、２５μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．４μＬ、２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させることによって、化合物５を得た。

化合物５（１１ｍｇ、２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液、および１Ｎ ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）を、３時間撹拌した。混合物に、ＡｃＯＨを加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４３８．１７；測定値４３８。

（実施例３２）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノアセチルアミノ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ｎ−ＢＯＣ−グリシン（９．７ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．１ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、１２６μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨの水溶液（５０３μｌ、５０３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した）、次いで真空中で濃縮することによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（１４ｍｇ、２５μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６３μＬ、２５２μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（３ｍｇ；純度９６％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４５５．１８；測定値４５５。

（実施例３３）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノアセチルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ｎ−ＢＯＣ−グリシン（３．３ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（７．３ｍｇ、１７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．９μＬ、５１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮することによって、化合物１を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

化合物１（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（４．２μＬ、１７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２．５ｍｇ；純度９８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８９．１４；測定値４８９。

（実施例３４）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、この化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノアセチルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例３５）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（４．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１μＬ、６３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を過剰に加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２．１ｍｇ；純度９６％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５５９．２０；測定値５５９．２。

（実施例３６）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物３６−１）および（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピル（isopropy）−オキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸（化合物３６−２）

（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（４．２ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１μＬ、６３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を過剰に加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物３６−１（２．４ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．１９；測定値５４５．２。

（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（４．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を使用してこの手順を繰り返しすことによって、表題化合物３６−２（２．２ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．１９；測定値５４５．２。

（実施例３７）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、この化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例３８）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物３８−１）および（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸（化合物３８−２）

（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（４．８ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１μＬ、６３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を過剰に加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物３８−１（１．７ｍｇ；純度９２％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５７３．２２；測定値５７３．２。

（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（４．８ｍｇ、２２μｍｏｌ）を使用してこの手順を繰り返すことによって、表題化合物３８−２（１．１ｍｇ；純度８１％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５７３．２２；測定値５７３．２。
Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．１９；測定値５４５．２。

（実施例３９）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、この化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例４０）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−アミノブチリルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−アジド−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（４２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６７μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（３２４ｍｇ）を得た。

化合物１（２０３ｍｇ、４４３μｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１２．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌した。水素を真空中で除去し、フラスコを窒素でパージし、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の質量を示した。混合物を濾過し、溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物２（１０５ｍｇ）を得た。

４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（６．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．８ｍｇ、２８μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１２．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０７ｍＬ、４２７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（８ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１７．１７；測定値５１７．２。

（実施例４１）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−アミノプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物２を、本明細書に記載のように調製した。

３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５．９ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．８ｍｇ、２８μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１２．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０７ｍＬ、４２７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（８．２ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０３．１５；測定値５０３．２。

（実施例４２）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸（化合物４２−１）および（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物４２−２）

（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（４．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（４−イソプロピルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１μＬ、６３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を過剰に加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物４２−１（１ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５６１．１８；測定値５６１．２。

（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（４．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を使用してこの手順を繰り返すことによって、表題化合物４２−２（１．３ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５６１．１８；測定値５６１．２。

（実施例４３）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（１．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することによって、化合物１（１．２６ｇ）をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

５−メチルオキサゾール−２−カルボン酸（４２２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１２６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８６９μＬ）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物１（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（８６９μＬ）を加え、続いて活性化５−メチルオキサゾール−２−カルボン酸溶液を加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮することによって、化合物２を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物２（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ（３．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物３（５８９ｍｇ）を得た。

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（３９０ｍｇ、８４６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２５９μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５分間撹拌し、真空中で濃縮することによって、化合物４を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（７２．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３×）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。次いで残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物５を得た。

化合物５（１００ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を、パラジウム担持カーボン（１１ｍｇ、２１μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と合わせた。反応フラスコを窒素でパージし、水素（１ａｔｍ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。水素を真空中で除去し、窒素を加えた。混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物６（４０ｍｇ）を得た。

ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（３．１ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（６．６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．１μＬ、５２μｍｏｌ）と合わせ、５分間撹拌した。次いでこれを、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３当量）中の化合物６（８．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮することによって、化合物７を得た。

化合物７（８ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２．５ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１７．１６；測定値５１７。

（実施例４４）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物をＴＦＡ塩として調製した。

１．（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

（実施例４５）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）メチル］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸
化合物６を、本明細書に記載のように調製した。

２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（３．５ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（６．６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．１μＬ、５２μｍｏｌ）と合わせ、５分間撹拌した。次いでこれを、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３当量）中の化合物６（８．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、続いて加圧下で蒸発させることによって、化合物７を得た。

化合物７（８．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。次いで残渣を精製する（逆相クロマトグラフィー）ことによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．１９；測定値５４５。

（実施例４６）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタン酸（６．７ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．９ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８７μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した（二つの異性体が観察された）。溶液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（６ｍｇ；純度１００％）を白色の粉末ＴＦＡ塩として得た。１：１の比の異性体は単離されなかった。Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５８９．１９；測定値５８９．１９。

（実施例４７）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メタンスルホニルアミノ−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物４を、本明細書に記載のように調製した。

化合物４（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（２．８ｍｇ、２５μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．４μＬ、２５μｍｏｌ）と合わせた。混合物を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させることによって、化合物５を得た。

化合物５（１１．５ｍｇ、２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）に溶解させ、３時間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４５８．１４；測定値４５８。

（実施例４８）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａ）および（異性体ｂ）ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｃ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル（２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１６．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）および２−アミノエタノール（９．２ｍｇ、１５１μｍｏｌ）と合わせ、７０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。

化合物１（２５．７ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２（８ｍｇ）を得た。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１．１ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．０当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（４．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．８μＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、粗製の化合物３を得た。

化合物３（５．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）の粗製の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５５．１μＬ、５５μｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、異性体ａ（Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９０．１６；測定値４９０）および異性体ｂ（Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９０．１６；測定値４９０）を得た。

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタノール（４４ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物４（２０ｍｇ）を得た。

化合物４（２６ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物５をＨＣｌ塩として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物５（９ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、表題化合物ｃをＴＦＡ塩（１ｍｇ）として得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１９；測定値５１８。

（実施例４９）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａ）および（異性体ｂ）ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｃ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル（２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１６．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１１．３ｍｇ、１５１μｍｏｌ）と合わせ、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。

化合物１（２６．４ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２（１０ｍｇ）を得た。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１．１ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．０当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（４．９ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．８μＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、化合物３を得た。

粗製の化合物３（５．９ｍｇ、１１μｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５５．１μＬ、５５μｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、異性体ａ（Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１７；測定値５０４）および異性体ｂ（Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１７；測定値５０４）を得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．６ｍｇ、２３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．６ｍｇ、２５μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−ペンタン酸エチルエステル（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、６９μｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物ｃをＴＦＡ塩（１．２ｍｇ）として得た。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３２．２１；測定値５３２。

（実施例５０）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−シアノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−シアノメチルペンタン酸エチルエステル（７０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、５９６μｍｏｌ）、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２２ｍｇ、１９９μｍｏｌ）と合わせ、混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（６０ｍｇ）を得た。

化合物１（２８．９ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２６８μＬ、２６８μｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）で酸性化し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１９ｍｇ；純度９０％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４０４．１６；測定値４０４。

（実施例５１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチルペンタン酸エチルエステル（５５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１９．２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７９μＬ、４５３μｍｏｌ）と合わせ、室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、粗残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１、５５ｍｇ）を得た。

化合物１（４８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた粗残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することによって、表題化合物（１５ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４５６．１２；測定値４５５。

（実施例５２）
本明細書中に記載された手順に従い、適当な出発材料および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物として調製した。

１．（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（３−メチルイソチアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（ジアステレオマー１）
２．（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（３−メチルイソチアゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（ジアステレオマー２）
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（イソチアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（実施例５３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−カルバモイルメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−シアノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５ｍｇ、１２μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ_２（５４．４μＬ、５３３μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５．４ｍｇ、１１２μｍｏｌ）と合わせ、一晩撹拌した。反応を１滴の濃ＨＣｌでクエンチした。ＡｃＯＨを加え、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４２２．１８；測定値４２２。

（実施例５４）
（２Ｒ，４Ｓ）−２−カルバモイルメチル−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（９８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。

化合物１（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（８０３μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（６５０ｍｇ）を得た。

化合物２（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（１７３μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＥｔ_３Ｎ（４２５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、溶液を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３（６９０ｍｇ）を得た。

化合物３（３９０ｍｇ、７５２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。シアン化ナトリウム（４７．９ｍｇ、９７８μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、有機物を分離し、水で洗浄し（３×）、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４（９０ｍｇ）を得た。

化合物４（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（１６０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物５（３５ｍｇ）を得た。

化合物５（８ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ_２（８３μＬ、８１６μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２３．６ｍｇ、１７１μｍｏｌ）と合わせ、一晩撹拌した。反応を１滴の濃ＨＣｌでクエンチした。ＡｃＯＨを加え、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４４０．１７；測定値４４１。

（実施例５５）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物２を、本明細書に記載のように調製した。

（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３．６ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１２．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（４ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５２９．１７；測定値５３０．０。

（実施例５６）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノイルアミノ）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物２を、本明細書に記載のように調製した。

（Ｓ）−２，６−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（１０．９ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１２．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０７ｍＬ、４２７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（７．８ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_７Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５６０．２１；測定値５６０．２。

（実施例５７）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物２を、本明細書に記載のように調製した。

（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．３ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１２．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０７ｍＬ、４２７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（５．５ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５７９．１８；測定値５７９．２。

（実施例５８）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物３を、本明細書に記載のように調製した。

化合物３（８０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。生成した溶液を−７８℃に冷却し、次いでＬＤＡ（１．８Ｍ、１５７μＬ、２９０μｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、生成した溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オン（２５ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１００μＬ）溶液を滴下添加し、生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発材料および所望の生成物の混合物が明らかになった。ＬＤＡ（１．８Ｍ、１００μＬ、１８０μｍｏｌ、０．８当量）を加え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでテトラヒドロピラン−４−オン（２０ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を−４０℃に温め、反応を１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分）で精製することによって、化合物４（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２７Ｈ_３３ＮＯ_５＝４５１；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝４５２．２。保持時間：６．０５分。

化合物４（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）を５０％（ｖ／ｖ）硫酸／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０５℃に３０分間加熱した。３０分後のＬＣ／ＭＳ分析によって、約５０％の所望の生成物が明らかになった。混合物を１０５℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、氷上に注いだ。４Ｍ ＮａＯＨでｐＨを約６に調整し、生成した混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を廃棄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分）で精製することによって、化合物５（１００ｍｇ；定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_２＝３３３；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝３３４．３。保持時間：５．２３分。

化合物５（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＡｃＯＨ（１００μＬ）を加え、混合物を１ａｔｍの水素下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発材料および所望の生成物の混合物が明らかになった。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過した。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再度溶解させた。パラジウム担持カーボン（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、Ｐａｒｒ装置上で４０ｐｓｉの水素にて混合物を水素化した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発材料および所望の生成物の混合物が明らかになった。ＡｃＯＨ（３００μＬ）を加え、水素圧力を６０ｐｓｉに上昇させ、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を次いでＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮することによって、化合物６（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_２＝３３５；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝３３６．２。保持時間：５．２３分。

化合物６（４０ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）および（ＢＯＣ）_２Ｏ（５７ｍｇ、２８０μｍｏｌ、２．３当量）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、−４０℃に１０分間冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２６０μＬ、２．２当量）を加え、混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を室温に温め、反応を数滴の水でクエンチし、次いで真空中で濃縮することによって、化合物７を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２７Ｈ_３３ＮＯ_４＝４３５；測定値Ｍ＋Ｈ＝４３６．１。保持時間：６．８７分。

化合物７をＴＨＦ（２ｍＬ）および４Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３日間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を５％ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物８（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_５＝４５３；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝４５４．３。保持時間：５．３６分。

化合物８（１７ｍｇ、４６μｍｏｌ、１．０当量）を４Ｍ ＨＣｌ／ｐ−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を濃縮乾固することによって、化合物９（１７ｍｇ；定量的）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_３＝３５３；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝３５４．４。保持時間：３．７９分。

化合物９（１７ｍｇ、４６μｍｏｌ、１．０当量）をＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１７０μｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（３５０μＬ）溶液に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、１３０μｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１７０μｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（３５０μＬ）溶液を、室温で２０分間撹拌し、次いで化合物９溶液に加え、室温で３０分間撹拌し、完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、１０％クエン酸（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、有機相を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（９．６ｍｇ；純度９９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４＝４４８；測定値Ｍ＋Ｈ^＋＝４４９．１。保持時間：４．４９分。

ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ；緩衝液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％Ｂから１００％Ｂへと９．６分にわたって、次いで、１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。

（実施例５９）
（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物３を、本明細書に記載のように調製した。

化合物３（２１０ｍｇ、５５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を窒素流下、−７８℃に冷却し、続いてＬＤＡの１．８Ｍ ＴＨＦ溶液（３４８μＬ、６２６μｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ、５７２μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、ＬＤＡ（２５０μＬ、４５０μｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、続いて４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、混合物の温度を−３０℃に上昇させ、反応を１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５５分にわたり０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物４（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３２Ｈ_４０ＣｌＦＮ_２Ｏ_６＝６０３．１；測定値ｍ／ｚ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間７．３９分。

化合物４（２６０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３３８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７１０μＬ）溶液に、メチルシリルクロリド（１９３μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を窒素流下、室温で滴下添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで反応を２％水性ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５５分にわたり０〜３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物５（２１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３２Ｈ_３８ＣｌＦＮ_２Ｏ_５＝５８５．１；測定値ｍ／ｚ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間７．８６分。
化合物５（２１０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物６をＨＣｌ塩（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＦＮ_２Ｏ＝３８４．９；測定値ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間２．７１分。

イソプロパノール／ＭｅＯＨの混合物（２７ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物６（１５０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１９μＬ、３２８μｍｏｌ）およびパラジウム担持カーボン（１０％、９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で水素化（Ｈ_２、Ｐａｒｒ装置、６０ｐｓｉ）に２時間供した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を真空中にて室温で４時間乾燥させることによって、化合物７（１４６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＦＮ_２Ｏ＝３８６．９；測定値ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間４．３４分。

化合物７（１４６ｍｇ、３１８μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９０μＬ、６３７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を４℃に冷却し、続いてクロロギ酸ベンジル（４５μＬ、３１８μｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を４℃で２０分間撹拌し、次いで反応を５％水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５分にわたり０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物８（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３＝５２１．０；測定値ｍ／ｚ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間６．７０分。

化合物８（１２０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１２５ｍｇ、５７６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）溶液を−４０℃に冷却し、続いてＮａＨＭＤＳ（５７６μＬ、５７６μｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を滴下添加した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、その後、室温に温め、反応を５％水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物９（１５６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３５Ｈ_３８ＣｌＦＮ_２Ｏ_５＝６２１．１；測定値ｍ／ｚ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間７．９３分。

ＴＨＦ／水混合物（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物９（１５０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（６０μＬ、５３０μｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、続いて５％水性ＨＣｌを加えることによって、溶液のｐＨを３とした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物１０（１３３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３５Ｈ_４０ＣｌＦＮ_２Ｏ_６＝６３９．２；測定値ｍ／ｚ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間７．０１分。

化合物１０（１３３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物１１を塩酸塩（１４０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_２Ｏ_４＝５３９．１；測定値ｍ／ｚ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間５．１４分。

３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７７ｍｇ、６８８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、９２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて化合物１１（１４０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで反応を、１０％水性クエン酸（１５ｍＬ）でｐＨ４にしてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５分にわたり１０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣を真空中にて室温で一晩乾燥させることによって、化合物１２（７０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３３Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_５＝６３４．１；測定値ｍ／ｚ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間５．９６分。

化合物１２（７０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、６Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を窒素流下で加えた。混合物を１００℃で２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製した（分取ＬＣＭＳ）。所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物（２９ｍｇ、５３％；ＬＣ−ＭＳによる純度９５．７％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３＝５００．０；測定値ｍ／ｚ５００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。保持時間１．７５分。

（実施例６０）
（Ｓ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物３を、本明細書に記載のように調製した。

化合物３（４５０ｍｇ、１２８０μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（４．２ｍＬ）に溶解させた。生成した溶液を−７８℃に冷却し、次いでＬＤＡ（１．８Ｍ、９９０μＬ、１７９０μｍｏｌ、１．４当量）を滴下添加し、生成した溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３５６ｍｇ、１７９０μｍｏｌ、１．４当量）のＴＨＦ（５００μＬ）溶液を滴下添加した。生成した混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発材料および所望の生成物の混合物が明らかになった。ＬＤＡ（１．８Ｍ、４００μＬ、７２０μｍｏｌ、０．６当量）を加え、混合物を２０分間−７８℃で撹拌し、次いでＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１９０ｍｇ、９６０μｍｏｌ、０．７当量）のＴＨＦ（２００μＬ）溶液を加え、生成した混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を次いで−５０℃に温め、反応を１０％クエン酸（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４（６００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_６＝５５０；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．２。保持時間：７．０６分。

化合物４（３００ｍｇ、５４４μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）および５０％（ｖ／ｖ）水性Ｈ_２ＳＯ_４（１６ｍＬ）の混合物に溶解させ、１３０℃に２時間加熱し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、４Ｍ ＮａＯＨでｐＨを約７に調整し、生成した混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）およびクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物５（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ＝３３２；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．３。保持時間：３．９８分。

化合物５（６０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（５０μＬ、３６０μｍｏｌ、２．０当量）加え、続いて無水酢酸（２８μＬ、２７０μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。次いで水相を廃棄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む３０〜６０％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ、３０ｍＬ／分、３０分）で精製することによって、化合物６（２８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２＝３７４；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５．２。保持時間：４．８５分。

化合物６（２８ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。パラジウム担持カーボン（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＡｃＯＨ（２５μＬ）を加え、混合物を１ａｔｍの水素下で一晩撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物７（３２ｍｇ；定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２＝３７６；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．４。保持時間：４．７８分。

化合物７（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ、１．０当量）を−４０℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶解させ、続いて（ＢＯＣ）_２Ｏ（３７ｍｇ、１７０μｍｏｌ、２．０当量）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１７０μＬ、１７０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を室温に温め、反応を水（５０μＬ）でクエンチし、混合物を濃縮乾固することによって、粗製の化合物８を得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４＝４７６；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．３。保持時間：６．１５分。

化合物８をＴＨＦ（２ｍＬ）および４Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で２時間撹拌した。さらなるＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、５％水性ＨＣｌでｐＨを４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることによって、化合物９（３２ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５＝４９４；測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９５．１。保持時間：５．３９分。

化合物９（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ、１．０当量）をｐ−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．２ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、溶液を濃縮乾固することによって、化合物１０を塩酸塩（３２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３＝３９４；測定値Ｍ＋Ｈ＝３９５．２。保持時間：３．６４分。

化合物１０（３２ｍｇ、７５μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、２２１μｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（５１μＬ、２９７μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで合わせ、室温でさらに２０分間撹拌し、反応が完了してから（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定する）、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸でｐＨを４に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を廃棄し、合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１１ｍｇ；純度９９．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４＝４８９；測定値Ｍ＋Ｈ＝４９０．２。保持時間：４．２３分。

ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ；緩衝液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。

（実施例６１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルペンタン酸（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（２００ｍｇ、４１７μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（３９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１１６μＬ、８３３μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、溶液を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１９８ｍｇ）を得た。

化合物１（２５ｍｇ、４５μｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．４ｍｇ、９０μｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（４．３ｍｇ、６３μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）と合わせ、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２ａ（８ｍｇ）および２ｂ（７ｍｇ）を得た。

化合物２ａ（８ｍｇ、１５μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、減圧下で濃縮することによって、化合物３ａをＨＣｌ塩として得た。

化合物３ａ（７．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５μＬ、４９μｍｏｌ）と合わせた。混合物を３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。溶液を真空中で濃縮することによって、化合物４ａを得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物４ａ（８．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７６μＬ、７６μｍｏｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（化合物ａ；２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９８．１４；測定値４９８。

化合物２ｂ（７ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、減圧下で濃縮することによって、化合物３ｂをＨＣｌ塩として得た。

化合物３ｂ（７．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５μＬ、４９μｍｏｌ）と合わせた。混合物を３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。溶液を真空中で濃縮することによって、化合物４ｂを得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物４ｂ（８．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（７６μＬ、７６μｍｏｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（化合物ｂ；２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９８．１４；測定値４９８。

（実施例６２）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−イミダゾール−１−イルメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物１を、本明細書に記載のように調製した。

化合物１（２５ｍｇ、４５μｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．４ｍｇ、９０μｍｏｌ）、イミダゾール（４．０ｍｇ、５８μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）と合わせ、混合物を一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物２（１５ｍｇ）を得た。

化合物２（１５ｍｇ、２８μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、減圧下で濃縮することによって、化合物３をＨＣｌ塩として得た。

化合物３（７．０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５μＬ、４９μｍｏｌ）と合わせた。混合物を３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物である化合物４の形成を示し、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物４（８．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（７６μＬ、７６μｍｏｌ）に溶解させ、２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＦＮ_６Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９７．１４；測定値４９７。

（実施例６３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

水（０．２Ｍｌ）およびイソプロパノール（０．１Ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．８ｍｇ、４３μｍｏｌ）および臭化亜鉛（４．９ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、３Ｍ ＨＣｌ（６０μＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２μＬ）に溶解させ、１０Ｎ ＮａＯＨ（１７６μＬ、１７６μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＦＮ_８Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９９．１３；測定値４９９．２。

（実施例６４）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ジメチルアミノ酢酸（３．９ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．５ｍｇ、３８μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８μＬ、１０４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１４．５ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１７．１７；測定値５１７．２。

（実施例６５）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−メチルアミノアセチルアミノ）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸（７．２ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．５ｍｇ、３８μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８μＬ、１０４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１３０μＬ、５２１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（１０．４ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０３．１５；測定値５０３．２。

（実施例６６）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１１ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５μＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．３μＬ、２２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．８ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加え、生成した懸濁物を７０℃で加熱し、黄色の溶液を得た。溶液を熱源から取り外し、水（０．２ｍＬ）で希釈し、生成した懸濁物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物１を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物１（１１ｍｇ、２２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．６μＬ、５５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．７μＬ、２２μｍｏｌ）のクロロホルム（０．６ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ジホスゲン（３．２μＬ、２６μｍｏｌ）のクロロホルム（０．３ｍＬ）溶液を滴下添加した。生成した溶液を、０℃で１時間、次いでマイクロ波装置中で１１０℃で３０分間撹拌した。この時間後、溶液を真空中で濃縮することによって、化合物２を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

ＮａＯＨ（１７６μＬ、１７６μｍｏｌ）を、化合物２（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２０μＬ）溶液に加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（０．５ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１５．１２；測定値５１５．２。

（実施例６７）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシカルボニルアミノアセチルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アミノアセチルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（６．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。クロロギ酸メチル（１．１μＬ、１４μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（６．９μＬ、３９μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは出発材料を示さなかった）、次いで真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（０．６ｍｇ；純度９９％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４７．１４；測定値５４７。

（実施例６８）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−アミノブチリルアミノ）メチル］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（２．３ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、１分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．９μＬ、３４μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、溶液を真空中で濃縮することによって、化合物１を得た。

化合物１（７ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に溶解させた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３１．１８；測定値５３１。

（実施例６９ａ）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル（２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）と合わせ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１６．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）およびモルホリン（１３．１ｍｇ、１５１μｍｏｌ）と合わせ、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。

化合物１（２７ｍｇ、４９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２（５ｍｇ）を得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１．１ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（５．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．８μＬ、３３μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、化合物３を得た。

化合物３（６ｍｇ、１１μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１Ｎ ＬｉＯＨ（５５．１μＬ、５５μｍｏｌ）に溶解させた。混合物を４０分間撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例６９ｂ）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）およびモルホリン（２４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（１２ｍｇ）を得た。

化合物１（１２ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４４．２。

（実施例７０）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（８．３ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．６ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１２２μＬ、４８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＬｉＯＨの水溶液（２６１μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２１．３ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．２０；測定値５４５．２。

（実施例７１）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルアミノ−ブチリルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸（７．８ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．６ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１２２μＬ、４８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＬｉＯＨの水溶液（２６１μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２０．５ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３１．１８；測定値５３１．２。

（実施例７２）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノ−ペンタノイルアミノ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸（７．８ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．６ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１２２μＬ、４８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＬｉＯＨの水溶液（２６１μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２０．７ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３１．１８；測定値５３１．２。

（実施例７３）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（４−ジメチルアミノブチリルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（６．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．６ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＬｉＯＨの水溶液（２６１μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し（ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した）、次いで真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２４．３ｍｇ；純度１００％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４５．２０；測定値５４５．２。

（実施例７４）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３−メトキシプロピルアミノ）−メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メトキシプロピルアミン（１９．２ｍｇ、２１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１５ｍｇ）を得た。

化合物１（１０．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５．９ｍｇ、１５μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０．０ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１．６μＬ、６６μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、化合物３を得た。

化合物３（１０．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）の粗製の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（９２μＬ、９２μｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、続いてＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１９；測定値５１８。

（実施例７５）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ジメチルアミノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メタンスルホニルオキシメチルペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１０８μＬ、２１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（３×）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１０ｍｇ）を得た。

化合物１（９．２ｍｇ、１８μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５．９ｍｇ、１５μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（９．０ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１．６μＬ、６６μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶液を真空中で濃縮することによって、化合物３を得た。

粗製の化合物３（９．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（９２μＬ、９２μｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、続いてＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２ｍｇ；純度９５％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７４．１６；測定値４７４。

（実施例７６）
（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＴＨＦ（１１０μＬ）中のヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８８μＬ、８８μｍｏｌ）を０℃に冷却し、メチル２−（ピリジン−２−イル）アセテート（１２μＬ、８８μｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩でゆっくりと温めた。１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０分にわたりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１（２１．８ｍｇ）を透明な油状物として得た。

化合物１（８．９ｍｇ、１８μｍｏｌ）のＨＣｌ（８８μＬ、３５１μｍｏｌ）溶液を、室温で２０分間撹拌した。この時間の後、ＬＣＭＳによって、ＢＯＣ基が切断されたことが示されたので、溶液を真空中で濃縮した。別のフラスコ中で、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２．４ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．０ｍｇ、２１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０μＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。この時間の後、粗製のアミンのＤＭＦ（１８０μＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．２μＬ、５３μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、溶液を真空中で濃縮することによって、化合物２（８．９ｍｇ）を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物２（９．１ｍｇ、１８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０μＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１４４μＬ、１４４μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって、多量の出発材料が存在することが示されたので、さらなる１０Ｎ ＮａＯＨ（１４４μＬ、１４４μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を完了させ、溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３．８ｍｇ；純度９７％）をピリジン中心におけるジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９４．１３；測定値４９４．０。

（実施例７７）
（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（ジアステレオマーａおよびｂ）

ＴＨＦ（１１０μＬ）中のヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８７μＬ、８７μｍｏｌ）を０℃に冷却し、エチル２−（ピリジン−３−イル）アセテート（１３μＬ、８７μｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩でゆっくりと温めた。１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０分にわたりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１（９．７ｍｇ）を透明な油状物として得た。

化合物１（９．７ｍｇ、１８μｍｏｌ）のジオキサン（１８０μＬ）溶液に、ＨＣｌ（９２μＬ、３６８μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。別のフラスコ中で、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０μＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。この時間の後、粗製のアミンのＤＭＦ（１８０μＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．６μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳによって反応が完了したと見なされてから真空中で濃縮することによって、化合物２（９．６ｍｇ）を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物２（９．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８０μＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（２８８μＬ、２８８μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（ジアステレオマーａ；３．１ｍｇ；純度９６％およびジアステレオマーｂ；１．３ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９４．１３；測定値４９４．２。

（実施例７８）
（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＴＨＦ（１１０μＬ）中のヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８７μＬ、８７μｍｏｌ）を０℃に冷却し、エチル２−（チオフェン−２−イル）アセテート（１３μＬ、８７μｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩でゆっくりと温めた。１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０分にわたりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１（１５．９ｍｇ）を透明な油状物として得た。

化合物１（１５．９ｍｇ、３０μｍｏｌ）のジオキサン（０．３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１４９μＬ、５９８μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。別のフラスコ中で、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４．１ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。この時間の後、粗製のアミンのＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９０μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳによって反応が完了したと見なされてから真空中で濃縮することによって、化合物２（１６ｍｇ）を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物２（１５．８ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（２４０μＬ、２４０μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２．６ｍｇ；純度９９．５％）をチオフェン環の結合点におけるジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２４Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９９．０９；測定値４９９．０。

（実施例７９）
（Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−チオフェン−３−イル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＴＨＦ（１１０μＬ）中のヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８７μＬ、８７μｍｏｌ）を０℃に冷却し、エチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（１３μＬ、８７μｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩でゆっくりと温めた。１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０分にわたりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１（５１．３ｍｇ）を透明な油状物として得た。

化合物１（５１．３ｍｇ、９６μｍｏｌ）のＨＣｌ（４８２μＬ、１．９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。別のフラスコ中で、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１３ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で３０分間撹拌した。この時間の後、粗製のアミンのＤＭＦ溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５１μＬ、２８９μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳによって反応が完了したと見なされてから真空中で濃縮することによって、化合物２（９６ｍｇ）を得、これをそれ以上精製することなく使用した。

化合物２（５０．６ｍｇ、９６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（７６８μＬ、７６８μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（３．３ｍｇ；純度１００％）をチオフェン環の結合点におけるジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２４Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９９．０９；測定値４９９．２。

（実施例８０）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

ＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４３μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチルペンタン酸エチルエステル（３４ｍｇ、８１μｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１１．０ｍｇ、９７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。５．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１３０μＬ、６４９μｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（２３．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８７．０９；測定値４８７．２。

（実施例８１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２−フルオロエチルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）および２−フルオロエチルアミン（１７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（４ｍｇ）を得た。

化合物１（４ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮することによって、化合物３を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

粗製の化合物３（２２μｍｏｌ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、および２滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を一晩撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（０．６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９２．１５；測定値４９２．２。

（実施例８２）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）および２，２−ジフルオロ（fifluoro）エチルアミン（２２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（６ｍｇ）を得た。

化合物１（６ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮することによって、化合物３を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

粗製の化合物３（２２μｍｏｌ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、および２滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を一晩撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（１．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１０．１４；測定値５１０．２。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．６ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９．６ｍｇ、２５μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（１３ｍｇ、２９μｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１２μＬ、６９μｍｏｌ）に溶解させ、活性化酸溶液と合わせた。混合物を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（０．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３８．１８；測定値５３８。

（実施例８３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）およびアゼチジン−３−オール（２０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（１３ｍｇ）を得た。

化合物１（１３ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物ａ（７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３０．１９；測定値５３０．２。

化合物ａ（２２μｍｏｌ）を、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、および２滴のＭｅＯＨと合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０２．１６；測定値５０２。

（実施例８４）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−アゼチジン−１−イルメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−アゼチジン−１−イルメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）およびアゼチジン（１５ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（１５ｍｇ）を得た。

化合物１（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物ａ（８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１４．１９；測定値５１４．２。

化合物ａ（２２μｍｏｌ）を、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、および２滴のＭｅＯＨと合わせた。混合物を一晩撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８６．１６；測定値４８６。

（実施例８５）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）および（２−メトキシエチル）メチルアミン（２４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（１０ｍｇ）を得た。

化合物１（１０ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮することによって、化合物３を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

粗製の化合物３（２２μｍｏｌ）に１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、および２滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を一晩撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（３ｍｇ）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１９；測定値５１８。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．０ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１０．１ｍｇ、２７μｍｏｌ）と合わせ、ＤＩＰＥＡ（４．７μＬ、２７μｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。化合物２（１２ｍｇ、２７μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１３．９μＬ、８０μｍｏｌ）に溶解させ、活性化酸溶液と合わせた。混合物を１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４６．２２；測定値５４６。

（実施例８６）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルアミノメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ペンタン酸エチルエステル（３５ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１０当量）およびメチルアミン（８ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（６ｍｇ）を得た。

化合物１（６ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３．１μＬ、２２μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４８８．１８；測定値４８８．２。

（実施例８７）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−アミノプロパン−１−オール（５４ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（２５ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製なしで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａをＴＦＡ塩（１ｍｇ）として得た。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３２．２１；測定値５３２。粗生成物の半分を、それ以上精製することなく次のステップに持ち越した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１７；測定値５０４。

（実施例８８）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−シアノアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−シアノアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボニトリル（５９ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（３０ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製なしで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（７．７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３９．１９；測定値５３９。粗生成物の半分を、それ以上精製することなく次のステップに持ち越した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１１．１６；測定値５１１。

（実施例８９）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルアゼチジン（６１ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（４０ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製なしで次のステップに持ち越した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（１２．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４２．２３；測定値５４２。粗生成物の半分を、精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１４．１９；測定値５１４。

（実施例９０）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン（６７ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（８ｍｇ）を得た。

化合物１（２８ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（１．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５５０．１８；測定値５５０。粗生成物の半分を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（０．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５２２．１４；測定値５２２。

（実施例９１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジン（５４ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（２５ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（３．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３２．１９；測定値５３２。粗生成物の半分を、精製なしで次のステップに持ち越した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１５；測定値５０４。

（実施例９２）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ビス−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ビス−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（７１ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２日間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）で精製することによって、化合物１（２０ｍｇ）を得た。

化合物１（２８ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（２．９ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５７４．２２；測定値５７４。粗生成物の半分を、精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４６．１８；測定値５４６。

（実施例９３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いてアゼチジン−３−イル−メタノール（９．４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。有機層を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（３０ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（２０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４４。粗生成物の半分を、精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例９４）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いて（２Ｒ）−２−アゼチジニルメタノール（１８．７ｍｇ、２１５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。有機層を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（２８ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（５．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４４。粗生成物の半分を、精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例９５）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（７５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、続いて（２Ｓ）−２−アゼチジニルメタノール（９．４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。有機層を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（１０ｍｇ）を得た。

化合物１（２７ｍｇ；５０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）を加え、続いて活性化酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。粗生成物の半分を逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、化合物ａ（４．３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４４。粗生成物の半分を、精製することなく次のステップで使用した。

粗製の化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例９６）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルバモイルアゼチジン−１−イルメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルバモイルアゼチジン−１−イルメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）

（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−（３−シアノアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）に溶解させ、５０℃で２時間撹拌することによって、表題化合物の混合物を得た。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（４．３ｍｇ）をＴＦＡ塩（Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５５７．２０；測定値５５７）として、および化合物ｂ（２ｍｇ）をＴＦＡ塩（Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５２９．１７；測定値５２９）として得た。

（実施例９７）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ａ）および（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｂ）

（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（１３７ｍｇ、２９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（２３μＬ、２９４μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を真空中で除去することによって、粗製の化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物１（５３ｍｇ、９７μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。次いで、３−メトキシプロピルアミン（１０．９μＬ、１０７μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３１．０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２（１０ｍｇ）を得た。

化合物２（１０ｍｇ、１９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（７０μＬ、２７９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物３をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物３（８ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．６μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＬｉＯＨ（１８３μＬ、１８３μｍｏｌ）の水溶液を加え、生成した溶液を室温で３０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１７；測定値５０４。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３．８ｍｇ、３４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１２．９ｍｇ、３４μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物３（６０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９２μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１８．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３２．２１；測定値５３２。

（実施例９８）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ａ）および（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｂ）

（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（１３７ｍｇ、２９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホニルクロリド（２３μＬ、２９４μｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を真空中で除去することによって、粗製の化合物１を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

化合物１（５３ｍｇ、９７μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。次いで、２−メトキシエチルアミン（９．３μＬ、１０７μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３１．０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２（１０ｍｇ）を得た。

化合物２（１０ｍｇ、１９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（７０μＬ、２７９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物３をＨＣｌ塩として得、これをそれ以上精製することなく使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物３（７．７ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．６μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＬｉＯＨ（１８３μＬ、１８３μｍｏｌ）の水溶液を加え、生成した溶液を室温で３０分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４９０．１６；測定値４８８。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３．８ｍｇ、３４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１２．９ｍｇ、３４μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物３（１３ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９２μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１９；測定値５１８。

（実施例９９）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（１−イソブチリルオキシ−エトキシカルボニルアミノ）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。この溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（１−イソブチリルオキシ−エトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸ベンジルエステル（１９ｍｇ、２７μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１４μＬ、８２μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で９０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１３ｍｇ）を透明な油状物として得た。

化合物１（１３ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上に１０重量％、２０．３ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（９５６μＬ）およびＡｃＯＨ（９５６μＬ）中で混合した。生成した溶液へ水素を通して室温で５０分間バブリングした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの１：１混合物（１．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５９０．１７；測定値６１２．２；ジアステレオマーの存在に起因して、ＭＳトレースに二つのピークが観察された。ＭＳにおいて、予想される＋１よりむしろ、表題化合物の質量プラスナトリウムの質量（＋２３）が、観察されたことに留意されたい。

（実施例１００）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（６６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）を乾燥トルエン（４ｍＬ）に溶解させた。次いで、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酸化銀（３８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２５．４ｍｇ、６９μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。固体を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（２０〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１（１０９ｍｇ）を得た。

化合物１（１０９ｍｇ、１９８μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（７４２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、精製することなく次のステップで使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２４．６ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（８３ｍｇ、２１７μｍｏｌ）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物２（８９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３μＬ、５９２μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＬｉＯＨの水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１８．１９；測定値５１８．２。

（実施例１０１）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｃ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。３−メチル−アゼチジン−３−オール（６２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で２日間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製することによって、化合物１（４０ｍｇ）を得た。

化合物１（１６ｍｇ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）と合わせ、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを次のステップにおいて直接使用した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）と合わせ、次いで活性化酸溶液に加えた。生成した溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（６．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４５．２。

化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）および２滴のＭｅＯＨと合わせた。生成した混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。次いで溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂをＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

化合物ｃを、適当な出発材料を使用して同様の様式で調製した。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例１０２）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）、および（２Ｒ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｃ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。３−メトキシ−アゼチジン（６２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で２日間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製することによって、化合物１（８ｍｇ）を得た。

化合物１（１６ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）と合わせ、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得、これを次のステップにおいて直接使用した。

３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２（１０ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（５．２μＬ、３０μｍｏｌ）と合わせ、次いで活性化酸溶液に加えた。生成した溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（８．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５４４．２１；測定値５４５．２。

化合物ａ（１２ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（８８μＬ、８８μｍｏｌ）および２滴のＭｅＯＨと合わせた。生成した混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の質量を示した。次いで溶液を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂをＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

化合物ｃを、適当な出発材料を使用して同様の様式で調製した。Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５１６．１７；測定値５１６。

（実施例１０３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−メトキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ａ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｒ）−２−メトキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｂ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−メトキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（化合物ｃ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−メトキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（化合物ｄ）

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−２−（メトキシメチル）アゼチジン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した（２６．４ｍｇ）。残渣をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６５３μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で２０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物１をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９．８ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、９６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。化合物１（４０．３ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ａ（５．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５５８．２２；測定値５５８。

化合物ａ（５．２ｍｇ、９．３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＬｉＯＨ（７５μＬ、７５μｍｏｌ）の水溶液を加え、生成した溶液を室温で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｂ（４．０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３０．１９；測定値５３０。

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−２−（メトキシメチル）アゼチジン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（４９ｍｇ）で精製した。残渣をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６５３μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で２０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物２をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９．８ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、９６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。化合物２（４０．３ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｃ（３４．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５５８．２２；測定値５５８。

化合物ｃ（２６ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＬｉＯＨ（７５μＬ、７５μｍｏｌ）の水溶液を加え、生成した溶液を室温で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物ｄ（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３０．１９；測定値５３０。

（実施例１０４）
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１５．３ｍｇ、１３５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６９μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１５分間撹拌した。この時点でＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）で希釈した。次いで、１ＮのＬｉＯＨの水溶液（９８３μＬ、９８３μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を６０℃で２日間撹拌した。この時点でＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（４．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ_３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値４７４．１６；測定値４７４．２。

（実施例１０５）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イルメチル］−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、８６μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。２−（アゼチジン−３−イル）エタン−１−オールＨＣｌ（２６．０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ、８５８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（６０ｍｇ）で精製した。残渣（６０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６５３μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で２０分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物１をＨＣｌ塩として得た。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９．８ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、９６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。化合物１（４９．３ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６μＬ、２６１μｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１５分間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。

残渣（５６．８ｍｇ、８７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ ＬｉＯＨ（６９６μＬ、６９６μｍｏｌ）の水溶液を加え、生成した溶液を室温で一晩撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（３６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５３０．１９；測定値５３０。

（実施例１０６）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］メチル｝−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸

（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン酸エチルエステル（５０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１９．１ｍｇ、２１５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を５０℃で２日間撹拌し、この後、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。有機層を蒸発させ、粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１（２０ｍｇ）を得た。

化合物１（１５ｍｇ、２８μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中の乾燥４Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）と合わせ、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、粗製の化合物２を得、これを次のステップにおいて直接使用した。

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（３．１ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１０．４ｍｇ、２７μｍｏｌ）と合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４．８μＬ、２７Ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた化合物２（１２ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、加えたＤＩＰＥＡ（１４．４μＬ、８２μｍｏｌ）と合わせ、続いて活性化酸溶液を加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３（１０ｍｇ）を得た。

化合物３（９．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、１Ｎ ＬｉＯＨ（８４μＬ、８４μｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）と合わせた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_２４Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋、計算値５０４．１７；測定値５０４。

アッセイ１
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ_５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。

ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。二つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。

酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。

このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ_４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ_４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。

１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。

プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。以下の式
ν＝ν_０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν_０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。

本発明の化合物を本アッセイで試験すると、以下のとおりヒトＮＥＰにおいてｐＫ_ｉ値を有することが判明した。いくつかの場合、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはプロドラッグ（「プロドラッグ」という用語は、ある薬物の、不活性なまたは有意に活性の低い前駆体であって、生理的条件下で、例えば、通常の代謝プロセスにより体内でその活性形態へと変換される前駆体を意味することが意図されている。このような化合物は、ＮＥＰにおいて薬理学的活性を必ずしも保有し得ないが、経口または非経口投与され、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰにおいて薬理学的に活性である化合物を形成することができる）は、活性が予想されなかったので試験しなかった（ｎ．ｄ．）。

アッセイ２
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ活性およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
正常血圧を有するオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（フレアＰＥ５０管）のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発的な呼吸を促す。次いで動物に６０分間の安定化期間をもうけ、この期間中、５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。６０分間の安定化期間の終わりに、動物に、１５分間隔で、ＡｎｇＩ（１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥ阻害剤活性）を静脈内に（ｉ．ｖ．）２回投与で投与する。ＡｎｇＩの第２回目の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿収集（予め秤量したエッペンドルフ管へ）を開始し、６０分間継続する。尿収集から３０分の時点および６０分の時点で、動物をＡｎｇＩで再度チャレンジする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、血圧測定をする。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用して、酵素免疫アッセイで尿ｃＧＭＰ濃度を決定する。尿容積は、重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ産出量を、尿産出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡｎｇＩへの昇圧反応の阻害（％）を定量化することによって、ＡＣＥ阻害を評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ産出量におけるＡＮＰ誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。

アッセイ３
意識のある高血圧ＳＨＲモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場所に到着してから最低でも４８時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機（テレメトリーユニット；ＤＳＩモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０またはＣ５０−ＰＸＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも２時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後２４時間の血圧測定を行う。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウエア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧（心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力）および心拍である。

アッセイ４
意識のある高血圧ＤＯＣＡ塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着してから最低でも４８時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌（食物中８％または飲料水中１％のＮａＣｌ）の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ）のペレット（１００ｍｇ、９０日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に対して記載されたものと同様である。

アッセイ５
意識のある高血圧Ｄａｈｌ／ＳＳラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Ｄａｈｌ塩感受性ラット（Ｄａｈｌ／ＳＳ、６〜７週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、試験場所に到着してから少なくとも４８時間そこに順応させ、それから８％ＮａＣｌ高塩分の食餌を与え（ＴＤ．９２０１２、Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約４〜５週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に記載されたものと同様である。

アッセイ６
ラットＰＯカセットアッセイ
経口バイオアベイラビリティーまたは％Ｆは、全身循環に実際に到達する経口投与における薬物のパーセンテージの尺度である。化合物の損失は、製剤の不完全な溶解、ＧＩに沿って化合物が不溶性もしくは不安定であることによる不完全な吸収、または腸内もしくは腸壁を横断する代謝により生じる可能性がある。次いで、肝臓の門脈に到達する用量の画分はまた、全身循環に到達する前に肝臓を通り抜けなければならない。化合物代謝または「初回通過抽出」は、肝臓を通り抜けるこの初期の通過の間に生じる可能性があり、これは、化合物損失のさらなる潜在源である。経口バイオアベイラビリティーは、経口投与後の薬物曝露と、全体の用量が直接全身循環に送達される静注投与後の薬物曝露との、用量で正規化した比として計算される。

各カセット研究は、５種までの異なる化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を用いて開始する。通常、化合物は、同じカセット内で投与される２種の化合物が、互いに５Ｄａ内の分子量を有さないように選択される。これにより、その後の生物分析が簡略化される。各化合物の最終濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬとなるように、各ＤＭＳＯストックの適当な量を、ある量のビヒクル（Ｈ_２Ｏ中５％炭酸水素ナトリウム、５％デキストロース）に加える。静脈内投与溶液は、投薬前に無菌濾過する（０．２μｍ）。

８〜１０週齢の間の予めカニューレ処置した雄性スプラーグドーリーラット（経路ごとに、１カセットあたり３匹）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手した。ラットには、投薬溶液の単回強制経口用量または単回静注用量（側面尾静脈を介して）（２ｍＬ／ｋｇ）のいずれかを与えた。最終用量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。投薬後３分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、および２４時間の時点で頸静脈カニューレを介して連続する血液試料を収集した。手作業でまたは自動化血液試料採取装置を使用して試料採取を実施した。試料は、抗凝血剤としてのＥＤＴＡが入っているマイクロティナ管に収集し、これを冷却遠心分離により処理して血漿にする。

血漿試料を、適切な内部標準を含有する３容量のＭｅＣＮで抽出した。抽出物を、１％ギ酸を含有する３容量の水の中へ再構成し、ＨＰＬＣを連結したＭＳ／ＭＳを介して分析した。Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して血漿中濃度−時間データを分析することによって、薬物動態学的パラメータを計算した。

特に興味深い本発明の化合物は、本アッセイで試験した場合、％Ｆ＞１０％を有するものであった。これらは以下の化合物を含む。

本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物に置換することができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。

Claims (29)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、または−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
   Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＣＨ_２−Ｒ^２４、オキセタン、２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、または窒素上にＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するピペリジンであり、前記テトラヒドロピランおよびピペリジンは、４位において結合しており、Ｒ^２０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^２７ＣＨＲ^２８−、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＮＲ^２５Ｒ^２５、−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^２６、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または炭素原子において結合しているピロリジンであり、Ｒ^２２は、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２３は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_２〜４アルキレン−Ｏ−ＣＨ_３、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているシクロプロピルであるか、あるいはＲ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^２４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、窒素原子において結合しているトリアゾールもしくはイミダゾール、または炭素原子において結合しているオキサジアゾロンもしくはテトラゾールであり、各Ｒ^２５は、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｒ^２６は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、またはベンジルであり、Ｒ^２７は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２８は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであるか、あるいはＲ^２９およびＲ^３０は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、各Ｒ^３１は、独立して、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２であり、
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈまたはハロであり、
   Ｒ^６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、前記複素環は、炭素原子において結合しており、前記複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、およびフェニルからなる群から選択されるＲ^６０基で置換されており、前記複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジン、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ^６１基で置換されている）
   または薬学的に許容されるその塩。
2. Ｒ^１が、Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、または−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＮＨ−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
   

   

   である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、
   

   

   である、請求項３に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_３、
   

   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^４がＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^５がＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＣｌであるか、またはＲ^３およびＲ^４がＨであり、Ｒ^５がＢｒもしくはＣｌであるか、またはＲ^３、Ｒ^４、およびＲ^５がＨであるか、またはＲ^３がＣｌであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＣｌであるか、またはＲ^３がＨであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＨである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＣｌであるか、またはＲ^３およびＲ^４がＨであり、Ｒ^５がＣｌであるか、またはＲ^３、Ｒ^４、およびＲ^５がＨであるか、またはＲ^３がＣｌであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＣｌであるか、またはＲ^３がＨであり、Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＨである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^６が、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、またはピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^６が、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、またはピリミジンである、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記複素環内の窒素原子が非置換である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^６０が、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^６０がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
17. 前記複素環内の炭素原子が非置換である、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^６１が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジン、またはメチルもしくはフルオロで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^６１が、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＦ_３、またはメチルもしくはフルオロで置換されているフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
20. 前記複素環内の第１の炭素原子が、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、および−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択されるＲ^６１基で置換されており、前記複素環内の第２の炭素原子が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、シクロプロピル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から選択されるＲ^６１基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
21. 前記複素環内の第１の炭素原子が、フルオロおよび−ＣＨ_３からなる群から選択されるＲ^６１基で置換されており、前記複素環内の第２の炭素原子が、−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、およびメチルで置換されているフェニルからなる群から選択されるＲ^６１基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
22. 式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
    

    

    （式中、Ｐ^１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ^１がアミノ保護基であるとき、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
23. 式１の化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、または−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
    Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^２０、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２１、−Ｃ_０〜３アルキレン−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＣＨ_２−Ｒ^２４、オキセタン、２−ピリジン、３−ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、または窒素上にＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するピペリジンであり、前記テトラヒドロピランおよびピペリジンは、４位において結合しており、Ｒ^２０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^２７ＣＨＲ^２８−、−Ｃ_２〜３アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_２〜３アルキレン−ＮＲ^２９Ｒ^３０であり、Ｒ^２１は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキレン−ＮＲ^２５Ｒ^２５、−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^２６、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または炭素原子において結合しているピロリジンであり、Ｒ^２２は、Ｈまたは−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２３は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_２〜４アルキレン−Ｏ−ＣＨ_３、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているシクロプロピルであるか、あるいはＲ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環、または１個もしくは２個のＲ^３１基で場合によって置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^２４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、窒素原子において結合しているトリアゾールもしくはイミダゾール、または炭素原子において結合しているオキサジアゾロンもしくはテトラゾールであり、各Ｒ^２５は、独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｒ^２６は、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、またはベンジルであり、Ｒ^２７は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２８は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ_１〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、１〜６個のフルオロ原子で置換されている−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、または−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_１〜６アルキルであるか、あるいはＲ^２９およびＲ^３０は、一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成し、各Ｒ^３１は、独立して、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ_０〜２アルキレン−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ_２であり、
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｈまたはハロであり、
    Ｐ^１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基である）またはその塩。
24. 薬学的に許容される担体と、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
25. アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
26. 前記治療剤がＡＴ_１受容体アンタゴニストである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 療法での使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
28. 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項２７に記載の化合物。
29. 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。