JPWO2010013805A1 - アミノプロピリデン誘導体 - Google Patents
アミノプロピリデン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2010013805A1 JPWO2010013805A1 JP2010522760A JP2010522760A JPWO2010013805A1 JP WO2010013805 A1 JPWO2010013805 A1 JP WO2010013805A1 JP 2010522760 A JP2010522760 A JP 2010522760A JP 2010522760 A JP2010522760 A JP 2010522760A JP WO2010013805 A1 JPWO2010013805 A1 JP WO2010013805A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thiabenzo
- compound
- dihydro
- azulen
- oxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は式（Ｉ）で表される、優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有する新規なアミノプロピリデン誘導体であり、医薬組成物、特に眠気等の中枢性副作用が少ない抗ヒスタミン薬等の有効成分として有用な化合物を提供する。〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素又は置換カルボニル、置換カルボニルアルキル、アクリル酸を表し（但し、両方が水素である場合を除く）、Ｒ３及びＲ４は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル等を表し、Ａは無置換であるか又はオキソを表し、Ｂは炭素又は酸素を表し、Ｘ及びＹはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕
Description
本発明は、医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬等の有効成分として有用なアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物に関する。
ヒスタミン（histamine）はアレルギー反応を誘引するケミカルメディエーターとして代表的なものであり、アレルギーの原因となる物質が体内に入ると肥満細胞や好塩基球などの細胞から放出される。放出されたヒスタミンはヒスタミン1型受容体（H1受容体）蛋白質と結合し、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用を発揮し、アレルギー反応や炎症の発現に関与する。このように、ヒスタミンはヒトの様々な疾患に関係しており、その作用を抑制することによって、アレルギー疾患や炎症を予防または治癒することができ、ヒスタミンの遊離を抑制する薬剤や受容体との結合を阻害する薬剤（抗ヒスタミン薬）が多く市販されており、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の疾患に用いられている。
しかしながら、これまで知られている抗ヒスタミン薬は中枢作用に基づく鎮静作用、眠気、めまい、倦怠感等や、抗コリン作用に基づく口渇、粘膜乾燥感、視調節障害等の望ましくない副作用が発現することから、車の運転前の服用禁止等の使用制限がされており、使いにくさの原因となっている。そのため、このような問題が解決され且つ優れた効果を有する抗ヒスタミン薬が患者及び医療の現場において求められている。本発明者らは、中枢性副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有する本発明アミノプロピリデン誘導体を見出した。
チアベンゾアズレン骨格を有するアミノプロピリデン誘導体については、チオフェン環又はベンゼン環にハロゲン、メトキシ、ジメチルアミノスルホニルが置換した化合物が非特許文献１に開示されているが、これらは合成したことが報告されているだけであり、抗ヒスタミン作用等の薬理作用を有することは具体的に記載されていない。
Helvetica Chimica Acta、49巻、26号、214−234頁、1966年（220−221頁、表３参照）
本発明の目的は、眠気等の中枢性の副作用が少なく且つ優れた医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬等の有効成分として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上述したような特徴を有する抗ヒスタミン化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式（I）で表されるアミノプロピリデン誘導体が優れた抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が軽減された医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
本発明アミノプロピリデン誘導体は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有し、また、マウスに経口投与した場合の脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示す結果、眠気等の中枢性副作用の軽減効果が奏されることから、抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分として望まれる特性を有するものであり、その有用性は高いものである。
本発明は抗ヒスタミン薬等の医薬として有用な下記一般式（I）で表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物に関する。
〔式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記(a)乃至(c)から選択される置換基を表し（但し、両方が水素である場合を除く）、
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕
前記一般式（I）において、アルキル（カルボニルアルキル、アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルピペラジニル等の上記置換基中の「アルキル」も含む）とは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
シクロアルキルとは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3乃至6の環状アルキル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
シクロアルキルとは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3乃至6の環状アルキル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物１］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル［化合物３］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸［化合物４］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物６］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物７］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸［化合物８］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物９］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物１１］
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物１２］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル［化合物１３］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸［化合物１４］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１５］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１６］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１７］
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１８］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物１９］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２０］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物１］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル［化合物３］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸［化合物４］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物６］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物７］
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸［化合物８］
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物９］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物１１］
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物１２］
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル［化合物１３］
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸［化合物１４］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１５］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１６］
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１７］
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１８］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物１９］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２０］
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２１］
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２２］
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２３］
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２４］
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸［化合物２５］
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２６］
(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２７］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２８］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２９］
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３０］
(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３１］
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３２］
(Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３３］
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３４］
(Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３５］
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３６］
(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３７］
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３８］
(Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３９］
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４０］
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２２］
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２３］
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２４］
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸［化合物２５］
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２６］
(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２７］
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２８］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２９］
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３０］
(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３１］
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３２］
(Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３３］
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３４］
(Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３５］
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３６］
(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３７］
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３８］
(Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３９］
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４０］
(Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４１］
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４２］
(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４３］
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４４］
(Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４５］
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４６］
(Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４７］
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４８］
(Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４９］
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５０］
(Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５１］
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５２］
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５３］
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５４］
(Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５５］
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５６］
塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５７］
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５８］
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５９］
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６０］
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４２］
(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４３］
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４４］
(Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４５］
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４６］
(Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４７］
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４８］
(Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４９］
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５０］
(Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５１］
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５２］
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５３］
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５４］
(Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５５］
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５６］
塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５７］
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５８］
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５９］
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６０］
(Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６１］
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６２］
(Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６３］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６４］
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６５］
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６６］
二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６７］
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６８］
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸［化合物６９］
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７０］
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７１］
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６２］
(Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６３］
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６４］
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６５］
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６６］
二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６７］
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６８］
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸［化合物６９］
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７０］
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７１］
上記の本発明化合物中、より好ましい化合物として、後記表９及び１０に記載されている化合物が挙げられ、さらに、抗ヒスタミン作用に優れ、且つ低い脳内移行性を有する表１２に記載されている化合物が特に好ましい。
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。但し、当業者においては、特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得るものであることは明らかである。
上記一般式（I）で表される本発明化合物のうち、4-(アミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 49, Fasc. Emile Cherbuliez, No. 26, 214-233 (1966) 又はCollect. Czech. Chem. Commum. Vol. 59, 667-674 (1994) に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 277-282 (1971) に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(アミノプロピリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 49, Fasc. Emile Cherbuliez No. 26, 214-233 (1966) に記載の方法を、4-(アミノプロピデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(アミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物は特開昭63-10784又はWO2005/003131に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 59, Fasc. 3, 866-877 (1976) に記載の方法をもとに製造することができる。尚、置換基の導入はあらかじめ対応する位置に任意の置換基を持つ出発原料を選択することにより達成される。
一般式（I）の化合物は、一般式（II）の化合物のWittig反応、Wittig-Horner反応、McMurry反応によって製造することができる。例えば、Wittig反応を用いる場合はJ. Org. Chem. Vol. 44, 22, 3760-3765 (1979)、J. Med. Chem. Vol. 35, 2074-2084 (1992) 等に記載された方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（I）の化合物は対応する3-アミノプロピルホスホニウム塩等を用い、n-ブチルリチウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下、THF（テトラヒドロフラン）、トルエン、ジエチルエーテル、CPME（シクロペンチルメチルエーテル）等の無水溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で、一般式（II）の化合物と反応させることにより製造することができる。
また、一般式（II）の化合物はGrignard反応を行った後に生成する一般式（III）で表わされる化合物の脱水反応によって一般式（I）の化合物へと変換されうる。この製法は、Helvetica Chimica Acta, Vol 54, Fasc. 1, 277-283 (1971) に記載された方法に準じて行うことができる。例えば、Grignard反応は対応する3-アミノプロピルマグネシウムハライド等のGrignard試薬を用い、THF、トルエン、ジエチルエーテル、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で、一般式（II）の化合物と反応させることにより行われる。引き続く脱水反応は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル等を用いて、無溶媒又は水、エタノール、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、溶媒の融点から沸点までの至適な反応温度で行うことができる。
さらに別法として、Collect.Czech.Chem.Commum.Vol. 59, 667-674 (1994) に記載された方法を用いることもできる。すなわち、マグネシウムとブロモシクロプロパン等から調製したGrignard試薬をTHF、トルエン、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で一般式（II）の化合物と反応させ一般式（IV）で表わされる化合物を得た後、臭化水素酸、臭化トリメチルシラン、塩化チオニル等を用いて、水、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン等の好適な溶媒中、0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度でハロゲン化反応を行い、一般式（V）で表わされる化合物へと変換する。引き続き得られたハロゲン化体をアセトン、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、対応するアミン化合物と好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度下で反応させることにより化合物（I）を製造することができる。このアミノ化反応においては、塩基として、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等を必要に応じて適宜用いることができる。
一般式（II）の化合物は、特開昭49-69677、Helvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 214-233 (1966)、Helvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 277-282 (1971)、WO2005/003131、特願2008-019121等に記載の方法に準じて製造することができる。
芳香環の官能基化は、一般式（I）の化合物、一般式（II）の化合物、前述したGrignard試薬を用いて合成した一般式（III）または（IV）の化合物とのアルキルリチウム試薬を用いるリチオ化反応、Friedel-Craftsアシル化反応、Vilsmeier ホルミル化反応等により達成することもできる。さらに、芳香環が臭素化された化合物を出発原料として選択し、パラジウム等の遷移金属触媒を用いる又は用いないカルボニル化反応、Heck 反応、シアノ化反応、ホルミル化反応、Ullmann 反応、鈴木カップリング反応等により所望の官能基へ変換することもできる。この種の反応には、J.Am.Chem.Soc., Vol. 124, 12557-12565 (2002)、Tetrahedron Lett., Vol. 40, 8193-8195 (1991) 等に記載された方法も利用することができる。
例えば、アルキル化反応としては、酢酸エチル、酢酸-t-ブチル、イソ酪酸エチル等のエステル誘導体を用い、塩基としてカリウムブトキシド、水素化カリウム、LiHMDS（リチウムヘキサメチルジシラジド）、LiNCy2（リチウムジシクロヘキシルアミド）等を用い、Pd(dba)2（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（O））、Pd2(dba)3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O））、Pd(OAc)2（酢酸パラジウム（II））、Pd(PPh3)4（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O））等の遷移金属触媒の存在下、DPPF（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、PPh3（トリフェニルホスフィン）、P(o-Tol)3（トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン）、P(t-Bu)3（トリ-t-ブチルホスフィン）、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド等のリガンドを用いて、芳香環が臭素化された化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、トルエン、ベンゼン、ペンタン、シクロヘキサン又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
前記一般式（Ｉ）の化合物は、シス−トランス異性体の混合物をも包含するが、これらは液体クロマトグラフ法あるいは好適なカウンターイオンを用いるかあるいは用いない優先晶出法等により分離を行うことができる。例えば、高速液体クロマトグラフ法を用いる場合としては、オクタデシルシリル化シリカゲル等を充填したカラムで、溶離液としてメタノール、アセトニトリル等の有機溶媒とギ酸あるいはトリフルオロ酢酸を必要に応じて添加した水溶液を好適に配合した混合物を用いる事により達成される。
前記一般式（I）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、硝酸、ギ酸等との酸との付加塩を挙げることができる。また、カルボキシル基の塩も、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の適当なアルカリ金属塩を包含しうる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、シス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARIS Q（Thermo Quest社）で測定した。1H-NMRはARX500型核磁気共鳴装置（Bruker社）で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを4.67 ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ 100Bあるいは NH-DM1020（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）またはTLCプレートNH（富士シリシア化学）を使用し、UVランプ及び5 %リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880-PU（日本分光）、検出器として875-UV（日本分光）及び分取用カラムとしてSTR PREP-ODS (20 mmI.D.×250 mm)（信和化工）を用いた。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARIS Q（Thermo Quest社）で測定した。1H-NMRはARX500型核磁気共鳴装置（Bruker社）で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを4.67 ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ 100Bあるいは NH-DM1020（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）またはTLCプレートNH（富士シリシア化学）を使用し、UVランプ及び5 %リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880-PU（日本分光）、検出器として875-UV（日本分光）及び分取用カラムとしてSTR PREP-ODS (20 mmI.D.×250 mm)（信和化工）を用いた。
実施例１．
3-(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチルの製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（7.00 g）のDMF（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（34 mL）、アクリル酸エチル（27.5 mL）、酢酸パラジウム（0.4 g）、P(o-Tol)3 （1.5 g）を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、表題化合物を非晶質固体として 6.39 g（85 %）得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
3-(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチルの製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（7.00 g）のDMF（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（34 mL）、アクリル酸エチル（27.5 mL）、酢酸パラジウム（0.4 g）、P(o-Tol)3 （1.5 g）を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、表題化合物を非晶質固体として 6.39 g（85 %）得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
実施例２．
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物１］の製造
ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 （23.5 g）の THF（100 mL）溶液に 1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（42 mL）を氷冷下に加え、室温で1時間かき混ぜた。この溶液に実施例１で得られた化合物（6.11 g）の THF（100 mL）溶液を加え、さらに一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製し、得られた精製物を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（1.1 mL）を加え室温で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を E-体, Z-体の混合物として0.51 g（6 %）得た。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物１］の製造
ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 （23.5 g）の THF（100 mL）溶液に 1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（42 mL）を氷冷下に加え、室温で1時間かき混ぜた。この溶液に実施例１で得られた化合物（6.11 g）の THF（100 mL）溶液を加え、さらに一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製し、得られた精製物を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（1.1 mL）を加え室温で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を E-体, Z-体の混合物として0.51 g（6 %）得た。
実施例３．
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸-t-ブチルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン（3.53 g）に1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（14 mL）を氷冷下に滴下した。その溶液に酢酸-t-ブチル（1.2 mL）を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2（0.30 g）、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド（0.22 g）、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.01 g）を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1）で精製して、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として0.80 g（36 %）得た。
MS （EI） : m/z 400 [M++1]. 1H-NMR （DMSO-d6）δ: 1.35-1.42 (m, 9H), 2.07-2.66 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.84-6.06 (m, 1H), 6.77-7.53 (m, 5H).
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸-t-ブチルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン（3.53 g）に1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（14 mL）を氷冷下に滴下した。その溶液に酢酸-t-ブチル（1.2 mL）を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2（0.30 g）、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド（0.22 g）、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.01 g）を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1）で精製して、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として0.80 g（36 %）得た。
MS （EI） : m/z 400 [M++1]. 1H-NMR （DMSO-d6）δ: 1.35-1.42 (m, 9H), 2.07-2.66 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.84-6.06 (m, 1H), 6.77-7.53 (m, 5H).
実施例４．
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸の製造
実施例３で得られた化合物（1.53 g）にトリフルオロ酢酸（2.0 mL）を徐々に加え、室温で2時間かき混ぜた。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去して、残渣に5%炭酸カリウム水溶液を加えた後、希塩酸を用いてpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として1.20 g（91 %）得た。
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸の製造
実施例３で得られた化合物（1.53 g）にトリフルオロ酢酸（2.0 mL）を徐々に加え、室温で2時間かき混ぜた。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去して、残渣に5%炭酸カリウム水溶液を加えた後、希塩酸を用いてpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として1.20 g（91 %）得た。
実施例５．
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物１９］及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２０］の製造
実施例４で得られた化合物（1.20 g）を0.2 % ギ酸水溶液／メタノール混液30 mLに溶かし、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した試料溶液を液体クロマトグラフィー（溶離液：0.2 %ギ酸水溶液／メタノール混液（3：2））で分離精製した。流量は6.5 mL／分、測定波長は254 nmとした。化合物１９は20分から24分の間に、化合物２０は15分から18分の間に溶出した。各々分取した流出液の溶媒を減圧下で留去し、析出した白色結晶をろ別乾燥し、化合物１９及び化合物２０を各々0.53 g（44 ％）及び 0.28 g（23 ％）得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物１９］及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２０］の製造
実施例４で得られた化合物（1.20 g）を0.2 % ギ酸水溶液／メタノール混液30 mLに溶かし、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した試料溶液を液体クロマトグラフィー（溶離液：0.2 %ギ酸水溶液／メタノール混液（3：2））で分離精製した。流量は6.5 mL／分、測定波長は254 nmとした。化合物１９は20分から24分の間に、化合物２０は15分から18分の間に溶出した。各々分取した流出液の溶媒を減圧下で留去し、析出した白色結晶をろ別乾燥し、化合物１９及び化合物２０を各々0.53 g（44 ％）及び 0.28 g（23 ％）得た。
実施例６．
(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルの製造
金属マグネシウム（2.5 g）に加熱しながらブロモシクロプロパン（8.3 mL）の無水 THF（50 mL）溶液を滴下した。滴下終了後、無水THF（20 mL）を加え、さらに2時間加熱還流してから放冷し、この溶液を氷浴で冷却した (4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル（10.0 g）の無水 THF（30 mL）溶液に滴下した。30分かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1）で精製して、表題化合物を油状物として 9.0 g（79 %）得た。
1H-NMR （DMSO-d6）δ: 0.16-0.18 (m, 1H), 0.29-0.31 (m, 1H), 0.44-0.47 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 5H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.07-7.51 (m, 4H).
(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルの製造
金属マグネシウム（2.5 g）に加熱しながらブロモシクロプロパン（8.3 mL）の無水 THF（50 mL）溶液を滴下した。滴下終了後、無水THF（20 mL）を加え、さらに2時間加熱還流してから放冷し、この溶液を氷浴で冷却した (4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル（10.0 g）の無水 THF（30 mL）溶液に滴下した。30分かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1）で精製して、表題化合物を油状物として 9.0 g（79 %）得た。
1H-NMR （DMSO-d6）δ: 0.16-0.18 (m, 1H), 0.29-0.31 (m, 1H), 0.44-0.47 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 5H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.07-7.51 (m, 4H).
実施例７．
(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチルの製造
実施例６で得られた化合物（9.0 g）のジクロロメタン（100 mL）溶液に室温で臭化トリメチルシラン（3.6 mL）のジクロロメタン（20 mL）溶液を滴下し、ブロモ化反応を行った。1時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 9.3 g（87 %）得た。
1H-NMR （DMSO-d6）δ: 2.76-3.10 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 7H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.83-6.06 (m, 1H), 6.79-7.56 (m, 5H).
(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチルの製造
実施例６で得られた化合物（9.0 g）のジクロロメタン（100 mL）溶液に室温で臭化トリメチルシラン（3.6 mL）のジクロロメタン（20 mL）溶液を滴下し、ブロモ化反応を行った。1時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 9.3 g（87 %）得た。
1H-NMR （DMSO-d6）δ: 2.76-3.10 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 7H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.83-6.06 (m, 1H), 6.79-7.56 (m, 5H).
実施例８．
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルの製造
実施例７で得られた化合物（1.00 g）のTHF（20 mL）溶液にピロリジン（0.4 mL）、炭酸カリウム（0.7 g）、ヨウ化カリウム（0.9 g）を加え一晩加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g（51 %）得た。
MS （EI） : m/z 383 [M+]. 1H-NMR （DMSO-d6）δ: 1.63-1.67 (m, 4H), 2.35-2.58 (m, 8H), 3.60-3.69 (m, 5H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.80-6.09 (m, 1H), 6.78-7.53 (m ,5H).
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルの製造
実施例７で得られた化合物（1.00 g）のTHF（20 mL）溶液にピロリジン（0.4 mL）、炭酸カリウム（0.7 g）、ヨウ化カリウム（0.9 g）を加え一晩加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g（51 %）得た。
MS （EI） : m/z 383 [M+]. 1H-NMR （DMSO-d6）δ: 1.63-1.67 (m, 4H), 2.35-2.58 (m, 8H), 3.60-3.69 (m, 5H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.80-6.09 (m, 1H), 6.78-7.53 (m ,5H).
実施例９．
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸の製造
実施例８で得られた化合物（2.80 g）のエタノール（30 mL）溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム（22 mL）を加え室温で２時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた油状物をジエチルエーテルから固化して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.21 g（82 %）得た。
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸の製造
実施例８で得られた化合物（2.80 g）のエタノール（30 mL）溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム（22 mL）を加え室温で２時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた油状物をジエチルエーテルから固化して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.21 g（82 %）得た。
実施例１０．
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２６］及び (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２７］の製造
実施例９で得られた E-体, Z-体の混合物（1.99 g）を用い、実施例５と同様の操作により分離精製し、化合物２６及び化合物２７を各々白色結晶として1.09 g（55 %）及び0.31 g（16 %）得た。
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２６］及び (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物２７］の製造
実施例９で得られた E-体, Z-体の混合物（1.99 g）を用い、実施例５と同様の操作により分離精製し、化合物２６及び化合物２７を各々白色結晶として1.09 g（55 %）及び0.31 g（16 %）得た。
実施例１１．
塩酸 (E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-プロピル]ジメチルアミン［化合物２］の製造
6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（5.10 g）を用い、実施例６、７の順に同様の操作を行い得られた化合物と50 ％ジメチルアミン水溶液から実施例８と同様の操作により [3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミンを E-体, Z-体の混合物の油状物として3.62 g（58 %）を得た。この得られた異性体混合物（1.0 g）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（3.0 mL）を加え室温で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物であるE-体, Z-体の混合物の塩酸塩を0.85 g（77 %）得た。
塩酸 (E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-プロピル]ジメチルアミン［化合物２］の製造
6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（5.10 g）を用い、実施例６、７の順に同様の操作を行い得られた化合物と50 ％ジメチルアミン水溶液から実施例８と同様の操作により [3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミンを E-体, Z-体の混合物の油状物として3.62 g（58 %）を得た。この得られた異性体混合物（1.0 g）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（3.0 mL）を加え室温で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物であるE-体, Z-体の混合物の塩酸塩を0.85 g（77 %）得た。
実施例１２．
(E,Z)-[6-シアノ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン]の製造
化合物２（11.6 g）の DMF（150 mL）溶液に青酸亜鉛（2.27 g）、Pd2(dba)3（1.14 g）、DPPF（3.47 g）を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状として1.70 g（17 %）得た。
MS（EI）: m/z 311 [M++1]. 1H-NMR（DMSO-d6）δ: 2.09-2.13 (m, 6H), 2.31-2.58 (m, 4H), 5.16-5.23 (m, 2H), 6.13-6.16 (m, 1H), 6.81-7.96 (m, 5H).
(E,Z)-[6-シアノ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン]の製造
化合物２（11.6 g）の DMF（150 mL）溶液に青酸亜鉛（2.27 g）、Pd2(dba)3（1.14 g）、DPPF（3.47 g）を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状として1.70 g（17 %）得た。
MS（EI）: m/z 311 [M++1]. 1H-NMR（DMSO-d6）δ: 2.09-2.13 (m, 6H), 2.31-2.58 (m, 4H), 5.16-5.23 (m, 2H), 6.13-6.16 (m, 1H), 6.81-7.96 (m, 5H).
実施例１３．
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸［化合物４］の製造
実施例１２で得られた化合物（1.70 g）のエタノール（25 mL）溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム（27 mL）を加え、６時間加熱還流した。以下、実施例９と同様の処理により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 1.26 g（70 %）得た。
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸［化合物４］の製造
実施例１２で得られた化合物（1.70 g）のエタノール（25 mL）溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム（27 mL）を加え、６時間加熱還流した。以下、実施例９と同様の処理により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 1.26 g（70 %）得た。
実施例１４．
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル［化合物３］の製造
化合物４（0.50 g）のエタノール（50 mL）溶液を氷浴で冷却した後、塩化チオニル（1.1 mL）を加え、 80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物を放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.37 g（64 %）得た。
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル［化合物３］の製造
化合物４（0.50 g）のエタノール（50 mL）溶液を氷浴で冷却した後、塩化チオニル（1.1 mL）を加え、 80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物を放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1）で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.37 g（64 %）得た。
実施例１５．
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.00 g）を用い、実施例３と同様の操作により[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸の E-体, Z-体の混合物を油状物として 0.30 g（20 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.15 g（45 %）得た。
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物５］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.00 g）を用い、実施例３と同様の操作により[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸の E-体, Z-体の混合物を油状物として 0.30 g（20 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.15 g（45 %）得た。
実施例１６．
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物６］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた遊離の (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.82 g）の DMF (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル（8.5 mL）、トリエチルアミン（11 mL）、酢酸パラジウム（0.14 g）、P(o-Tol)3（0.47 g）を加え一晩80℃でかき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1) で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 2.29 g (77 %) 得た。この異性体混合物（0.76 g）を用いて、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物として 0.57 g（68 %）得た。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル［化合物６］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた遊離の (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（2.82 g）の DMF (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル（8.5 mL）、トリエチルアミン（11 mL）、酢酸パラジウム（0.14 g）、P(o-Tol)3（0.47 g）を加え一晩80℃でかき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1) で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 2.29 g (77 %) 得た。この異性体混合物（0.76 g）を用いて、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物として 0.57 g（68 %）得た。
実施例１７．
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物７］の製造
実施例１６得られた遊離の化合物（1.53 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.94 g（66 %）得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物７］の製造
実施例１６得られた遊離の化合物（1.53 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.94 g（66 %）得た。
実施例１８．
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸［化合物８］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（6.33 g）を用い、実施例１２、１３の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.12 g（37 %）得た。
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸［化合物８］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（6.33 g）を用い、実施例１２、１３の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.12 g（37 %）得た。
実施例１９．
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物９］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１８と同様の操作で得られた E-体, Z-体の混合物である (E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸（0.70 g）、N-ヒドロキシスクシンイミド（0.25 g）及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（0.41 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液を室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、2-ヒドロキシエチルアミン（0.13 mL）を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 19 : 1）で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g（56 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.29 g（34 %）得た。
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物９］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１８と同様の操作で得られた E-体, Z-体の混合物である (E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸（0.70 g）、N-ヒドロキシスクシンイミド（0.25 g）及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（0.41 g）のジクロロメタン（20 mL）溶液を室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、2-ヒドロキシエチルアミン（0.13 mL）を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 19 : 1）で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g（56 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.29 g（34 %）得た。
実施例２０．
塩酸 (E,Z)-2-ブロモ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,9-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-10-オン［化合物１０］の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（2.04 g）を用い、実施例１１と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.31 g（50 %）得た。
塩酸 (E,Z)-2-ブロモ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,9-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-10-オン［化合物１０］の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン（2.04 g）を用い、実施例１１と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.31 g（50 %）得た。
実施例２１．
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物１１］の製造
実施例２で得られた化合物１（0.99 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.60g（71 %）得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸［化合物１１］の製造
実施例２で得られた化合物１（0.99 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.60g（71 %）得た。
実施例２２．
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物１２］の製造
実施例１８で得られた化合物８（0.50 g）を用い、実施例１９と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.14 g（25 %）得た。
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド［化合物１２］の製造
実施例１８で得られた化合物８（0.50 g）を用い、実施例１９と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.14 g（25 %）得た。
実施例２３．
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル［化合物１３］の製造
実施例１１で得られた化合物２（3.05 g）を用い、実施例１６と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として3.03 g（86 %）得た。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル［化合物１３］の製造
実施例１１で得られた化合物２（3.05 g）を用い、実施例１６と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として3.03 g（86 %）得た。
実施例２４．
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸［化合物１４］の製造
化合物１３（1.92 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.25 g（77 %）得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸［化合物１４］の製造
化合物１３（1.92 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.25 g（77 %）得た。
実施例２５．
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１５］及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１６］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１、１２、１３の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.20 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物１５及び化合物１６を各々白色結晶として0.53 g（44 %）及び0.28 g（23 %）得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１５］及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸［化合物１６］の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例１１、１２、１３の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.20 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物１５及び化合物１６を各々白色結晶として0.53 g（44 %）及び0.28 g（23 %）得た。
実施例２６．
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１７］及び塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１８］の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（6.0 g）を用い、実施例３、４の順に同様の操作を行い得られた遊離の表題化合物の E-体, Z-体の混合物である油状物をジエチルエーテルから固化した。得られた E-体, Z-体の混合物につき、酢酸エチル−エタノール混液で再結晶し、 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を1.02 g（18 %）得た。また、再結晶後のろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を実施例５と同様の操作により分離精製し、(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を油状物として0.25 g（4 %）得た。この分離精製した各化合物を用い、以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により化合物１７及び化合物１８を各々白色結晶として0.80 g（73 %）及び0.21 g（75 %）得た。
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１７］及び塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸［化合物１８］の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（6.0 g）を用い、実施例３、４の順に同様の操作を行い得られた遊離の表題化合物の E-体, Z-体の混合物である油状物をジエチルエーテルから固化した。得られた E-体, Z-体の混合物につき、酢酸エチル−エタノール混液で再結晶し、 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を1.02 g（18 %）得た。また、再結晶後のろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を実施例５と同様の操作により分離精製し、(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を油状物として0.25 g（4 %）得た。この分離精製した各化合物を用い、以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により化合物１７及び化合物１８を各々白色結晶として0.80 g（73 %）及び0.21 g（75 %）得た。
実施例２７．
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２１］の製造
アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン（1.45 g）を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（5.0 mL）を滴下した。その溶液にイソ酪酸エチル（0.9 mL）を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2（0.26 g）、10 % P(t-Bu)3−ヘキサン溶液（1.0 mL）、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（1.60 g）を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1）で精製した。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.24 g（65 %）得た。
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２１］の製造
アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン（1.45 g）を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（5.0 mL）を滴下した。その溶液にイソ酪酸エチル（0.9 mL）を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2（0.26 g）、10 % P(t-Bu)3−ヘキサン溶液（1.0 mL）、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン（1.60 g）を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1）で精製した。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.24 g（65 %）得た。
実施例２８．
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２２］の製造
化合物２１（0.98 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32g（39 %）得た。
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２２］の製造
化合物２１（0.98 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32g（39 %）得た。
実施例２９．
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２３］の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチアミンから実施例２７と同様のパラジウム触媒を用いる反応により得られた (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル（1.03 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32 g（33 %）得た。
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸［化合物２３］の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチアミンから実施例２７と同様のパラジウム触媒を用いる反応により得られた (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル（1.03 g）を用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32 g（33 %）得た。
実施例３０．
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２４］の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例６と同様の操作により得られた2-ブロモ-4-シクロプロピル-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オール（3.20 g）を用いて、実施例２７と同様の操作により(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルを E-体, Z-体の混合物の油状物として1.78 g（50 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の非晶質固体として 0.67 g（33 %）得た。
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル［化合物２４］の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例６と同様の操作により得られた2-ブロモ-4-シクロプロピル-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オール（3.20 g）を用いて、実施例２７と同様の操作により(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルを E-体, Z-体の混合物の油状物として1.78 g（50 %）得た。以下、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の非晶質固体として 0.67 g（33 %）得た。
実施例３１．
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸［化合物２５］の製造
(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]メチルアミンから実施例２７と同様の操作を行い得られた化合物（2.74 g）につき、実施例９と同様な操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物として1.68 g（66 %）得た。この異性体混合物を用い、実施例５と同様の操作により分離精製して表題化合物を0.60 g（34 %）得た。
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸［化合物２５］の製造
(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]メチルアミンから実施例２７と同様の操作を行い得られた化合物（2.74 g）につき、実施例９と同様な操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物として1.68 g（66 %）得た。この異性体混合物を用い、実施例５と同様の操作により分離精製して表題化合物を0.60 g（34 %）得た。
実施例３２．
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２８］及び (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２９］の製造
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルから実施例１１、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.63 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物２８及び化合物２９を各々白色結晶として0.39 g（23 %）及び0.58 g（36 %）得た。
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２８］及び (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物２９］の製造
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルから実施例１１、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.63 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物２８及び化合物２９を各々白色結晶として0.39 g（23 %）及び0.58 g（36 %）得た。
実施例３３．
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３０］及び (Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３１］の製造
実施例７で得られた化合物及びN-エチルメチルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.00 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３０及び化合物３１を各々白色結晶として0.21 g（21 %）及び0.09 g（9 %）得た。
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３０］及び (Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３１］の製造
実施例７で得られた化合物及びN-エチルメチルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.00 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３０及び化合物３１を各々白色結晶として0.21 g（21 %）及び0.09 g（9 %）得た。
実施例３４．
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３２］及び (Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３３］の製造
実施例７で得られた化合物及びモルホリンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.52 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３２及び化合物３３を各々白色結晶として0.42 g（28 %）及び0.15 g（10 %）得た。
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３２］及び (Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３３］の製造
実施例７で得られた化合物及びモルホリンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.52 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３２及び化合物３３を各々白色結晶として0.42 g（28 %）及び0.15 g（10 %）得た。
実施例３５．
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３４］及び (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３５］の製造
実施例７で得られた化合物及びピペリジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.25 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３４及び化合物３５を各々白色結晶として0.70 g（56 %）及び0.08 g（6 %）得た。
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３４］及び (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物３５］の製造
実施例７で得られた化合物及びピペリジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.25 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３４及び化合物３５を各々白色結晶として0.70 g（56 %）及び0.08 g（6 %）得た。
実施例３６．
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３６］及び(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３７］の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.31 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３６及び化合物３７を各々非晶質固体として0.60 g（46 %）及び0.16 g（12 %）得た。
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３６］及び(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸［化合物３７］の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.31 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３６及び化合物３７を各々非晶質固体として0.60 g（46 %）及び0.16 g（12 %）得た。
実施例３７．
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３８］及び (Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３９］の製造
実施例７で得られた化合物及びエチルアミン塩酸塩から実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.66 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３８及び化合物３９を各々白色結晶として0.46 g（70 %）及び0.08 g（12 %）得た。
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３８］及び (Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物３９］の製造
実施例７で得られた化合物及びエチルアミン塩酸塩から実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.66 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物３８及び化合物３９を各々白色結晶として0.46 g（70 %）及び0.08 g（12 %）得た。
実施例３８．
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４０］及び (Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４１］の製造
実施例７で得られた化合物及びN-ベンジルメチルアミンから実施例８及び９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.54 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４０及び化合物４１を各々白色結晶として0.65 g（42 %）及び0.10 g（6 %）得た。
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４０］及び (Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４１］の製造
実施例７で得られた化合物及びN-ベンジルメチルアミンから実施例８及び９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.54 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４０及び化合物４１を各々白色結晶として0.65 g（42 %）及び0.10 g（6 %）得た。
実施例３９．
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４２］及び (Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４３］の製造
実施例７で得られた化合物及びベンジルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.51 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４２を非晶質固体として0.62 g（41 %）及び化合物４３を白色結晶として0.23 g（15 %）得た。
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４２］及び (Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４３］の製造
実施例７で得られた化合物及びベンジルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.51 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４２を非晶質固体として0.62 g（41 %）及び化合物４３を白色結晶として0.23 g（15 %）得た。
実施例４０．
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４４］及び (Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４５］の製造
実施例７で得られた化合物及びシクロペンチルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.00 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４４及び化合物４５を各々白色結晶として0.54 g（54 %）及び0.10 g（10 %）得た。
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４４］及び (Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４５］の製造
実施例７で得られた化合物及びシクロペンチルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.00 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４４及び化合物４５を各々白色結晶として0.54 g（54 %）及び0.10 g（10 %）得た。
実施例４１．
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４６］及び (Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４７］の製造
実施例７で得られた化合物及びイソプロピルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（2.02 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４６及び化合物４７を各々白色結晶として0.38 g（19 %）及び0.05 g（2 %）得た。
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４６］及び (Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物４７］の製造
実施例７で得られた化合物及びイソプロピルアミンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（2.02 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４６及び化合物４７を各々白色結晶として0.38 g（19 %）及び0.05 g（2 %）得た。
実施例４２．
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４８］及び (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４９］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.32 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４８を非晶質固体として0.33 g（25 %）及び化合物４９を白色結晶として0.06 g（5 %）得た。
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４８］及び (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物４９］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.32 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物４８を非晶質固体として0.33 g（25 %）及び化合物４９を白色結晶として0.06 g（5 %）得た。
実施例４３．
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５０］及び (Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５１］の製造
実施例７で得られた化合物及び1-メチルピペラジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.61 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５０及び化合物５１を各々白色結晶として0.25 g（41 %）及び0.03 g（5 %）得た。
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５０］及び (Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５１］の製造
実施例７で得られた化合物及び1-メチルピペラジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.61 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５０及び化合物５１を各々白色結晶として0.25 g（41 %）及び0.03 g（5 %）得た。
実施例４４．
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５２］及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５３］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.21 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５２を白色結晶として0.33 g（27 %）及び化合物５３を非晶質固体として0.06 g（5 %）得た。
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５２］及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５３］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.21 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５２を白色結晶として0.33 g（27 %）及び化合物５３を非晶質固体として0.06 g（5 %）得た。
実施例４５．
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５４］及び (Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５５］の製造
実施例７で得られた化合物及び1-フェニルピペラジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.08 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５４及び化合物５５を各々白色結晶として0.11 g（10 %）及び0.05 g（5 %）得た。
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５４］及び (Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物５５］の製造
実施例７で得られた化合物及び1-フェニルピペラジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.08 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５４及び化合物５５を各々白色結晶として0.11 g（10 %）及び0.05 g（5 %）得た。
実施例４６．
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５６］及び塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５７］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.89 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製し、非晶質固体である遊離の化合物５６及び化合物５７を得た。次いで、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により、化合物５６及び化合物５７を各々白色結晶として0.10 g（11 %）及び0.08 g（9 %）得た。
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５６］及び塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸［化合物５７］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.89 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製し、非晶質固体である遊離の化合物５６及び化合物５７を得た。次いで、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により、化合物５６及び化合物５７を各々白色結晶として0.10 g（11 %）及び0.08 g（9 %）得た。
実施例４７．
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５８］及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５９］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.20 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５８及び化合物５９を各々非晶質固体として0.37 g（31 %）及び0.22 g（18 %）得た。
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５８］及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸［化合物５９］の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例６、７、８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.20 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物５８及び化合物５９を各々非晶質固体として0.37 g（31 %）及び0.22 g（18 %）得た。
実施例４８．
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６０］及び (Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６１］の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-4-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.52 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６０を白色結晶として0.33 g（22 %）及び化合物６１を非晶質固体として0.09 g（6 %）得た。
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６０］及び (Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸［化合物６１］の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-4-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（1.52 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６０を白色結晶として0.33 g（22 %）及び化合物６１を非晶質固体として0.09 g（6 %）得た。
実施例４９．
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６２］及び (Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６３］の製造
実施例７で得られた化合物及び4-ピペリドンから実施例８、９の順に同様の操作により得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.60 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６２及び化合物６３を各々白色結晶として0.28 g（47 %）及び0.10 g（17 %）得た。
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６２］及び (Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６３］の製造
実施例７で得られた化合物及び4-ピペリドンから実施例８、９の順に同様の操作により得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.60 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６２及び化合物６３を各々白色結晶として0.28 g（47 %）及び0.10 g（17 %）得た。
実施例５０．
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６４］及び 塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６５］の製造
(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸エチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及び50 ％ジメチルアミン水溶液を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.91 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６４を白色結晶として0.35 g（38 %）及び遊離の化合物６５を非晶質固体として0.20 g（22 %）得た。遊離の化合物６５から実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作を行い、表題化合物６５を白色結晶として0.15 g（68 %）得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６４］及び 塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸［化合物６５］の製造
(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸エチルから実施例６、７と同様の操作を行い、(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及び50 ％ジメチルアミン水溶液を用い、実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.91 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６４を白色結晶として0.35 g（38 %）及び遊離の化合物６５を非晶質固体として0.20 g（22 %）得た。遊離の化合物６５から実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作を行い、表題化合物６５を白色結晶として0.15 g（68 %）得た。
実施例５１．
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６６］及び二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６７］の製造
実施例７で得られた化合物及び4-ピペリジノピペリジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.83 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６６及び化合物６７を各々非晶質固体として0.44 g（53 %）及び0.14 g（16 %）得た。
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６６］及び二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６７］の製造
実施例７で得られた化合物及び4-ピペリジノピペリジンから実施例８、９の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物（0.83 g）につき、実施例５と同様の操作により分離精製して化合物６６及び化合物６７を各々非晶質固体として0.44 g（53 %）及び0.14 g（16 %）得た。
実施例５２．
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６８］の製造
実施例７で得られた化合物（2.00 g）及びチオモルホリンから実施例８、９の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.83 g（37 %）得た。
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物６８］の製造
実施例７で得られた化合物（2.00 g）及びチオモルホリンから実施例８、９の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.83 g（37 %）得た。
実施例５３．
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸［化合物６９］の製造
6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例６、７、８の順に同様の操作を行い得られた (E,Z)-1-[3-(6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ピロリジン（3.01g）を用い、実施例２７、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.53 g（51 %）得た。
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸［化合物６９］の製造
6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例６、７、８の順に同様の操作を行い得られた (E,Z)-1-[3-(6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ピロリジン（3.01g）を用い、実施例２７、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.53 g（51 %）得た。
実施例５４．
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７０］の製造
実施例１０で得られた化合物２６（1.09 g）を用い、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 1.10 g（92 %）得た。
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７０］の製造
実施例１０で得られた化合物２６（1.09 g）を用い、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 1.10 g（92 %）得た。
実施例５５．
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７１］の製造
実施例１０で得られた化合物２７（0.31 g）を用い、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 0.31 g（90 %）得た。
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸［化合物７１］の製造
実施例１０で得られた化合物２７（0.31 g）を用い、実施例１１の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 0.31 g（90 %）得た。
上記実施例で製造して得られた本発明化合物の物性データを表１乃至表８に示す。
実施例５６．
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド（インビトロジェン社にて作製）はLipofectamine2000（インビトロジェン社）を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン（インビトロジェン社）を用いて選別した。細胞は10％ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5％ CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1％牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl（pH 7.5）（以下、緩衝液）を用いて3×106個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[3H]ピリラミン溶液（最終濃度3 nmol/L）を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本（3×105個/ウェル）を加えて反応を開始した。
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド（インビトロジェン社にて作製）はLipofectamine2000（インビトロジェン社）を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン（インビトロジェン社）を用いて選別した。細胞は10％ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5％ CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1％牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl（pH 7.5）（以下、緩衝液）を用いて3×106個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[3H]ピリラミン溶液（最終濃度3 nmol/L）を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本（3×105個/ウェル）を加えて反応を開始した。
室温で60分間インキュベーションした後、0.5％ ポリエチレンイミンに浸したUniFilter GF/Cプレート（パッカード社）上にセルハーベスタ（IH-110、イノテック社）を用いてろ過して反応を停止し、緩衝液で洗浄した。洗浄後のプレートは十分乾燥させた後、各ウェルに20 μLのシンチレータ（MaxiLight、Hidex社）を加え、Count per minute（cpm）をマルチラベルマイクロプレートリーダー（Plate Chameleo II、Hidex社）にて計測した。非特異的結合は30 μmol/Lのピリラミンを添加した時のcpmとした。実験はn=3で実施し、少なくとも3回繰り返した。
結果の一例を表９に示す。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。
結果の一例を表９に示す。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。
実施例５７．
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応（in vivo 抗ヒスタミン作用）
180 gのSD系雄性ラット（SPF）を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間（明期午前8時〜午後8時）の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩（以下、ヒスタミン）及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与（投与容量 5 mL/kg 体重）した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液（20μg/0.05 mL/箇所）をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液（1 mL/200 g 体重）はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応（in vivo 抗ヒスタミン作用）
180 gのSD系雄性ラット（SPF）を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間（明期午前8時〜午後8時）の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩（以下、ヒスタミン）及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与（投与容量 5 mL/kg 体重）した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液（20μg/0.05 mL/箇所）をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液（1 mL/200 g 体重）はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。
30分後、動物を断頭して放血致死せしめて、皮膚を剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。漏出色素量の測定は、色素漏出部位の皮膚2ヶ所を切り取り、試験管内にて2 mol/Lの水酸化カリウム溶液1 mLを加えて、37℃で一夜放置して溶解した後、0.67 mol/Lのリン酸とアセトンの1：3混液を6 mLを加え10分間激しく振とうした。その後ろ過し、ろ液の620 nmにおける吸光度を測定した。ブランク値として生理食塩液を注射した部位2ヶ所から得た吸光度を補正に用いた。色素漏出量は620 nmにおけるエバンスブルーの検量線から算出した。
結果の一例を表１０に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。
実施例５８．
マウス脳内H1受容体占有率（ex vivo）
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与（投与容量 0.1 mL/10g 体重）した。経口投与１時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液（pH7.4、100 mg/1.9 mL）中でポリトロン（Kinematica社）を用いてホモジナイズした。
マウス脳内H1受容体占有率（ex vivo）
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与（投与容量 0.1 mL/10g 体重）した。経口投与１時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液（pH7.4、100 mg/1.9 mL）中でポリトロン（Kinematica社）を用いてホモジナイズした。
反応用試験管（TPX-チューブ）に脳ホモジナイズ液180μL及び3H-ピリラミン溶液（最終濃度 2 nmol/L）10μLと、非標識ピリラミン溶液（最終濃度 200μmol/L）又は 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液を10μL 加え、室温で45分間インキュベートした後、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液 2.0 mL を加え、反応を停止した。反応液は GF/B filter（ADVANTEC社）にろ過し、バイヤルに入れて60度で一夜乾燥した。乾燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、同仁化学研究所社）10 mL を加えて、Disintegration per minute (dpm) を液体シンチレーションカウンタ（米国パッカード社、TRI-CARB 2700TR）にて計測（5分間／バイヤル）した。
結果の一例を表１１に示す。本実験において、本発明化合物は脳内受容体を占有するためには高濃度を要し、脳内移行性が低いことを示した。この結果より、本発明化合物は脳内に移行せずに末梢選択的に抗ヒスタミン作用を示すもので、眠気等の中枢性副作用が軽減され得ることが明らかとなった。
上記実施例５７及び５８の結果より、脳内受容体結合試験のID50値（表１１）をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表１０）で除した値を表１２に示す。脳内受容体結合試験のID50値（表１１）は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表１０）は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID50値÷ED50値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表１２に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID50値÷ED50値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬の有効成分として望ましい特性を有しているということができる。
本発明アミノプロピリデン誘導体は、表９に示されるように、強力なヒスタミンH1受容体結合能を有し、また、表１０に示されるように、ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、強力なヒスタミン受容体拮抗活性を示した。さらに、表１１から明らかなように、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示し、本発明アミノプロピリデン誘導体は、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましいものである。これらヒスタミン受容体拮抗活性と脳内移行性の両者を併せて評価する表１２の値からも明らかなように、本発明アミノプロピリデン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗物質であり、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことから、所望される抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分に適した特性を有しており、その有用性は非常に高い。
Claims (9)
- 下記一般式（I）で表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸（アルキルエステルを含む）、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び／又はトランス体を表す。〕 - Aが無置換である請求項１記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- Bが酸素である請求項１又は２記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- R2が水素である請求項１乃至３のいずれか一項記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- Xが炭素で、Yが硫黄である請求項１乃至４のいずれか一項記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- R1がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルである請求項１乃至５のいずれか一項記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、 (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、及び(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- 請求項１乃至７のいずれか一項記載のアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。
- 抗ヒスタミン薬である請求項８記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010522760A JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008199648 | 2008-08-01 | ||
| JP2008199648 | 2008-08-01 | ||
| JP2009127385 | 2009-05-27 | ||
| JP2009127385 | 2009-05-27 | ||
| PCT/JP2009/063645 WO2010013805A1 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
| JP2010522760A JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013198040A Division JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2010013805A1 true JPWO2010013805A1 (ja) | 2012-01-12 |
| JP5379139B2 JP5379139B2 (ja) | 2013-12-25 |
Family
ID=41610499
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010522760A Active JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
| JP2013198040A Active JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013198040A Active JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8653285B2 (ja) |
| EP (1) | EP2319840B1 (ja) |
| JP (2) | JP5379139B2 (ja) |
| KR (1) | KR101375680B1 (ja) |
| CN (2) | CN102112462B (ja) |
| AU (1) | AU2009277496B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0917550A2 (ja) |
| CA (1) | CA2732282C (ja) |
| DK (1) | DK2319840T3 (ja) |
| ES (1) | ES2561227T3 (ja) |
| HK (2) | HK1159612A1 (ja) |
| PL (1) | PL2319840T3 (ja) |
| PT (1) | PT2319840E (ja) |
| RU (1) | RU2483063C2 (ja) |
| TW (1) | TWI457341B (ja) |
| WO (1) | WO2010013805A1 (ja) |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1502857A (fr) * | 1965-10-01 | 1967-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène et leur préparation |
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
| JPS522393Y2 (ja) * | 1971-02-15 | 1977-01-19 | ||
| CH568312A5 (ja) * | 1972-01-24 | 1975-10-31 | Sandoz Ag | |
| SE388858B (sv) | 1972-09-20 | 1976-10-18 | Sandoz Ag | Analogiforfarande for framstellning av nya 2-alkyl-4(1-alkyl-4-piperidyliden)bensocykloheptatiofenderivat |
| JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
| JPH06310784A (ja) | 1993-04-22 | 1994-11-04 | Olympus Optical Co Ltd | 半導体レーザの駆動装置 |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| US6613905B1 (en) * | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| EA015491B1 (ru) | 2003-06-27 | 2011-08-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ |
| MX2007016247A (es) * | 2005-06-17 | 2008-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica. |
| JP2008019121A (ja) | 2006-07-12 | 2008-01-31 | Babcock Hitachi Kk | 水素製造装置 |
| AU2007301145B2 (en) | 2006-09-29 | 2012-12-13 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxepin derivative |
| WO2009096080A1 (ja) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
-
2009
- 2009-07-31 PT PT98030430T patent/PT2319840E/pt unknown
- 2009-07-31 BR BRPI0917550A patent/BRPI0917550A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 KR KR1020117000685A patent/KR101375680B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-31 RU RU2011107744/04A patent/RU2483063C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 JP JP2010522760A patent/JP5379139B2/ja active Active
- 2009-07-31 CN CN200980130369.1A patent/CN102112462B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 PL PL09803043T patent/PL2319840T3/pl unknown
- 2009-07-31 US US13/055,780 patent/US8653285B2/en active Active
- 2009-07-31 DK DK09803043.0T patent/DK2319840T3/en active
- 2009-07-31 EP EP09803043.0A patent/EP2319840B1/en active Active
- 2009-07-31 CA CA2732282A patent/CA2732282C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 ES ES09803043.0T patent/ES2561227T3/es active Active
- 2009-07-31 AU AU2009277496A patent/AU2009277496B2/en not_active Ceased
- 2009-07-31 CN CN201510017600.3A patent/CN104693215B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 WO PCT/JP2009/063645 patent/WO2010013805A1/ja active Application Filing
- 2009-07-31 TW TW098125787A patent/TWI457341B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-28 HK HK11113986.6A patent/HK1159612A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-25 JP JP2013198040A patent/JP5503793B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-03 HK HK15107411.9A patent/HK1206742A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0917550A2 (pt) | 2015-11-17 |
| EP2319840A4 (en) | 2012-05-16 |
| CN104693215A (zh) | 2015-06-10 |
| KR20110049773A (ko) | 2011-05-12 |
| DK2319840T3 (en) | 2016-01-25 |
| RU2011107744A (ru) | 2012-09-10 |
| PL2319840T3 (pl) | 2016-03-31 |
| CN102112462B (zh) | 2015-02-18 |
| JP5503793B2 (ja) | 2014-05-28 |
| TW201011038A (en) | 2010-03-16 |
| US8653285B2 (en) | 2014-02-18 |
| WO2010013805A1 (ja) | 2010-02-04 |
| TWI457341B (zh) | 2014-10-21 |
| AU2009277496B2 (en) | 2013-09-26 |
| CA2732282C (en) | 2016-03-29 |
| HK1159612A1 (en) | 2012-09-21 |
| JP2013253115A (ja) | 2013-12-19 |
| CN104693215B (zh) | 2017-09-01 |
| US20110124856A1 (en) | 2011-05-26 |
| RU2483063C2 (ru) | 2013-05-27 |
| EP2319840A1 (en) | 2011-05-11 |
| CN102112462A (zh) | 2011-06-29 |
| CA2732282A1 (en) | 2010-02-04 |
| AU2009277496A1 (en) | 2010-02-04 |
| JP5379139B2 (ja) | 2013-12-25 |
| HK1206742A1 (en) | 2016-01-15 |
| KR101375680B1 (ko) | 2014-03-19 |
| ES2561227T3 (es) | 2016-02-25 |
| EP2319840B1 (en) | 2015-12-16 |
| PT2319840E (pt) | 2016-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2172513C (en) | Aminocyclohexylesters and uses thereof | |
| SU969164A3 (ru) | Способ получени производных фталимидина или их солей | |
| JP2011513394A (ja) | ムスカリン受容体アゴニスト、組成物、処置方法及びその製造方法 | |
| JP5096500B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| EP1289971A1 (en) | Benzamide derivatives and their use as apob-100 and mtp inhibitors | |
| RU2038355C1 (ru) | Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов | |
| JP5503793B2 (ja) | アミノプロピリデン誘導体 | |
| JP5460620B2 (ja) | アミノプロピリデン誘導体を含有する医薬 | |
| JP5044562B2 (ja) | オキセピン誘導体 | |
| JP5083989B2 (ja) | ピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
| NZ255572A (en) | Optically-active thiomorpholine derivatives, analgesic compositions | |
| CA2768948A1 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
| JP2005529867A (ja) | 腫瘍壊死因子産生抑制剤としての１−オキサ−３−アザ−ジベンゾアズレン及びその製造のための中間体 | |
| KR20240051859A (ko) | Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| JP3953560B2 (ja) | 新規なるイミド誘導体 | |
| US3981876A (en) | 1-Alkyl-4-(10[1-piperidyl]-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-ylidene)piperidine compounds | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111024 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130607 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130806 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130829 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130926 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5379139 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S802 | Written request for registration of partial abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311802 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |