EA013631B1 - Производные 3-циклоалкиламинопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов - Google Patents

Производные 3-циклоалкиламинопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов Download PDF

Info

Publication number
EA013631B1
EA013631B1 EA200600991A EA200600991A EA013631B1 EA 013631 B1 EA013631 B1 EA 013631B1 EA 200600991 A EA200600991 A EA 200600991A EA 200600991 A EA200600991 A EA 200600991A EA 013631 B1 EA013631 B1 EA 013631B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
amino
pyrrolidin
hydroxy
benzamide
Prior art date
Application number
EA200600991A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600991A1 (ru
Inventor
Чу-Бяо Сюэ
Брайан Меткаф
Ами Ци Хан
Дариус Дж. Робинсон
Чаншэн Чжэн
Аньлай Ван
Инсинь Чжан
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA200600991A1 publication Critical patent/EA200600991A1/ru
Publication of EA013631B1 publication Critical patent/EA013631B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 3-циклоалкиламинопирролидина формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли, где -X-Y- выбран из группы, состоящей из -CH-NH-CO-, -Cалкил-О-Салкила-, гетероцикла, содержащего 4-6 атомов в кольце, один из которых представляет гетероатом, такой как N, либо гетероарила содержащего 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О; Z выбран из фенила и гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как N, возможно замещенного R, где Rгалогеналкил; Rвыбран из фенила и гетероарила, содержащего 5-6 атомов в кольце, и содержащего N в качестве гетероатома или два гетероатома, один из которых N, а другой выбран из N или S, возможно замещенного R, где Rвыбран из группы, состоящей из галогена, Cалкила, Салкокси, СалкоксиСалкила, гидроксиCалкила; аминоCалкила моно- или дизамещенного Салкилом; моно- или дизамещенного Cалкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О; либо Rпредставляет собой R-фенил или R-гетероарил, содержащий 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как N, О или S, где Rвыбран из группы, состоящей из Н, гидроксиCалкила, карбоксамида; Rпредставляет собой ОН; Rи Rпредставляют собой Н; Rпредставляет собой Н или Салкил; Rи Rвыбраны из группы, состоящей из Н, Cалкила (где алкил может быть необязательно прерван О) или гидроксиCалкила, которые полезны в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов. В частности, данные соединения полезны в качестве модуляторов рецепторов хемокинов и более конкретно в качестве модуляторов рецептора CCR2 и/или CCR5. Соединения и композиции изобретения могут связываться с рецепторами хемокинов, например с рецепторами хемокинов CCR2 и/или CCR5, и полезны для лечения заболеваний, связанных с хемокином, например с активностью CCR2 и/или CCR5, таких как ВИЧ, рак, ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанка, множественный склероз, невропатическая боль, отторжение трансплантата, диабет или ожирение.

Description

Настоящее изобретение относится к модуляторам рецепторов хемокинов, например, к антагонистам, и их применению в качестве медицинских агентов. Настоящее изобретение дополнительно относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспаления и других нарушений, особенно тех, которые связаны с аккумуляцией лимфоцитов или моноцитов, таких как ревматоидный артрит, волчанка, заболевания «трансплантат против хозяина» и/или отторжение трансплантата. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным 3-циклоалкиламинопирролидина и их применению в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным и иммуномодуляторным биологически активным веществам и их фармацевтическим композициям, которые действуют как антагонисты рецептора ССВ2 (также известного как рецептор МСР-1) и поэтому ведут к ингибированию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (МСР-1). Новые соединения представляют собой производные 3-циклоалкиламинопирролидина. Изобретение дополнительно относится к новым соединениям для применения в композициях, к способам их получения, к промежуточным продуктам, применяемым при их получении и к их применению в качестве терапевтических агентов.
В настоящем изобретении предложены также иммуномодуляторные биологически активные соединения и их фармацевтические композиции, которые действуют как антагонисты рецептора ССР5.
Модуляторы/антагонисты рецепторов хемокинов изобретения могут быть эффективными в качестве терапевтических агентов и/или профилактических агентов для таких заболеваний, связанных с экспрессией или активностью рецептора хемокинов, где указанный рецептор хемокинов представляет собой ССВ2 или ССВ5.
К таким заболеваниям относятся воспалительное заболевание, иммунное заболевание, рак и вирусная инфекция.
Указанное иммунное заболевание в частности представляет собой ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанку, множественный склероз, невропатическую боль, отторжение трансплантата, диабет или ожирение.
Указанный рак характеризуется макрофагами, ассоциированными с опухолью и, в частности, представляет собой рак молочной железы, рак яичников или множественную миелому.
Указанное вирусное заболевание, в частности, представляет собой ВИЧ-инфекцию.
Известный уровень техники
Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в пораженные ткани, очевидно, являются решающим компонентом инициации нормальной борьбы с заболеванием в виде воспалительных ответов. Процесс, также известный как рекрутирование лейкоцитов, относится также к наступлению и прогрессии опасного для жизни воспаления, а также к подрывающим здоровье аутоиммунным заболеваниям. Итоговая патология при данных заболеваниях возникает из-за действия защитной иммунной системы организма на нормальные ткани. Соответственно, предотвращение или блокирование рекрутирования лейкоцитов в ткани-мишени при воспалительном и аутоиммунном заболевании должно быть высокоэффективным подходом терапевтического вмешательства.
Различные классы лейкоцитарных клеток, вовлеченных в клеточные иммунные ответы, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. В большинстве случаев лимфоциты являются классом лейкоцитов, который инициирует, координирует и поддерживает хронические воспалительные ответы, и, таким образом, они обычно являются наиболее важным классом клеток для блокирования их входа в места воспаления. Лимфоциты привлекают в тканевые участки моноциты, которые совместно с лимфоцитами отвечают за большую часть тканевого повреждения, которое наступает при воспалительном заболевании. Инфильтрация лимфоцитов и/или моноцитов, как известно, ведет к широкому спектру хронических аутоиммунных заболеваний, а также к отторжению трансплантата органа. Данные заболевания включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, воспалительное заболевание кишечника, волчанку, системную красную волчанку, множественный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз, идиопатический фиброз легких, дерматомиозит, кожный пемфигоид (например, решрЫдик уи1дагк, р. Γοΐίαοίουδ. р. егуШешаФкк), гломерулонефриты, васкулиты, гепатит, диабет, отторжение аллотрансплантата и реакцию трансплантата против хозяина.
Способ, с помощью которого лейкоциты покидают кровоток, аккумулируются в местах воспаления и инициируют заболевание, имеет по меньшей мере три стадии, которые описаны как (1) перекатывание, (2) активация/устойчивая адгезия, (3) трансэндотелиальная миграция [8ргшдег, Т.А., №1Шге 346:425-433 (1990); Ьамтепее и 8ргш§ег, Се11 65:859-873 (1991); Ви1ейег, Е.С., Се11 67:1033-1036 (1991)]. Вторая стадия опосредуется на молекулярном уровне рецепторами хемоаттрактантов. Рецепторы хемоаттрактантов на поверхности лейкоцитов затем связывают хемоаттрактантные цитокины, которые секретируются клетками в месте повреждения или инфекции. Связывание с рецептором активирует лейкоциты, увеличивает адгезивность молекул адгезии, которые опосредуют трансэндотелиальную миграцию, стимулирует направленную миграцию клеток по направлению к источнику хемоаттрактантного цитокина.
Цитокины, осуществляющие хемотаксис (хемоаттрактанты лейкоцитов/активирующие факторы), известные также как хемокины, известные также как интеркрины и 818 цитокины, являются группой
- 1 013631 воспалительных/иммуномодуляторных полипептидных факторов с молекулярной массой 6-15 кДа, которые секретируются широким спектром клеток, таких как макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов, гладкомышечные клетки и тучные клетки, в местах воспаления (обзоры Ьик!ет, Νο\ν Епд. 1 Меб., 338, 436-445 (1998) и КоШпк, В1ооб, 90, 909-928 (1997)). Хемокины описаны также Оррепйепп. 1.1. е! а1., Аппи. Кет. 1ттипо1., 9:617-648 (1991); 8сйа11 и Васоп, Сигг. Θρίπ. 1ттипо1., 6:865-873 (1994); Ваддюйш, М., е! а1., и Α6ν. 1ттипо1., 55:97-179 (1994). Хемокины обладают способностью стимулировать направленную клеточную миграцию, процесс, известный как хемотаксис. Каждый хемокин содержит четыре цистеиновых остатка (С) и два внутренних дисульфидных мостика. Хемокины могут быть сгруппированы в два подсемейства на основе либо двух непосредственно прилегающих аминоконцевых цистеиновых остатков (семейство СС), либо разделенных одной аминокислотой (семейство СХС). Эти различия коррелируют с организацией двух подсемейств в отдельные кластеры генов. В пределах каждого кластера генов хемокины обычно характеризуются сходством последовательностей от 25 до 60%. Хемокины СХС, такие как интерлейкин-8 (1Ь-8), белок-2, активирующий нейтрофилы (ΝΑΡ-2) и белок, стимулирующий ростовую активность меланомы (МС8А), осуществляют хемотаксис в первую очередь в отношении нейтрофилов и Т-лимфоцитов, в то время как хемокины СС, такие как ΚΑΝΊΈ8, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, белки хемотаксиса моноцитов (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1 и -2) осуществляют хемотаксис среди других клеточных типов в отношении макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Существуют также хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба хемокины С) и фракталкин (хемокин СХХХС), которые не попадают в какое-либо из главных подсемейств хемокинов.
МСР-1 (также известный как МСАЕ (аббревиатура для фактора хемотакисиса и активации макрофагов) или 1Е) представляет собой хемокин СС, продуцируемый моноцитами/макрофагами, гладкомышечными клетками, фибробластами и клетками эндотелия сосудов, и он вызывает клеточную миграцию и клеточную адгезию моноцитов (см., например, Уа1еп!е, А.1., е! а1., Вюсйетййу, 1988, 27, 4162; Ма!кикЫта, К., е! а1. , 1. Ехр. Меб., 1989, 169, 1485; УокЫтита, Т., е! а1., 1. 1ттипо1., 1989, 142, 1956; КоШпк, В.1., е! а1., Ргос. N311. Асаб. 8ск И8А, 1988, 85, 3738; КоШпк, В.1., е! а1., В1ооб, 1991, 78, 1112; йапд, Υ., е! а1., 1. 1ттипо1., 1992, 148, 2423; Уабб1, К., е! а1., 1. 1ттипо1., 1994, 153, 4721), Т-лимфоцитов памяти (см., например, Сагг, М.У., е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8ск И8А, 1994, 91, 3652), Т-лимфоцитов (см., например, Ьое!ксйет, Р., е! а1., ЕА8ЕВ 1., 1994, 8, 1055) и клеток естественных киллеров (см., например, Ьое!ксйет, Р., е! а1., 1. 1ттипо1., 1996, 156, 322; АПатеиа, Р., е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1., 1994, 24, 3233), а также опосредует секрецию гистамина базофилами (см., например, А1ат, К., е! а1., 1. Сйп. 1птек!., 1992, 89, 723; В1ксйо££, 8.С., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1992, 175, 1271; Кипа, Р., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1992, 175, 489). Кроме того, сообщалось о высокой экспрессии МСР-1 при заболеваниях, при которых, как считается, аккумуляция моноцитов/макрофагом или Т-клеток важна для инициации или прогрессии заболеваний, таких как атеросклероз (см., например, Науек, 1.М., е! а1., Айегюкс1ег. ТйтотЬ. Уакс. Вю1., 1998, 18, 397; Такеуа, М. е! а1., Нит. РаШо1., 1993, 24, 534; Υ1а-Не^йиа1а, 8., е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8οΐ. И8А, 1991, 88, 5252; №1кеп, КА., 1. Сйп. 1птек!., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см., например, Косй, А.Е., е! а1., 1. Сйп. ШтекЕ 1992, 90, 772; АкайокЫ, Т., е! а1., АтШпйк Кйеит., 1993, 36, 762; КоШпкоп, Е., е! а1., Сйп. Ехр. 1ттипо1., 101, 398), нефрит (см., например, №пк, М., е! а1., ЬаЬ. 1птек!., 1995, 73, 804; Уаба, Т., а! а1., К1бпеу 1п!., 1996, 49, 761; Секиа1бо, Ь., е! а1., К1бпеу 1п!., 1997, 51, 155), нефропатия (см., например, 8айой, А., е! а1., 1. Сйп. ЬаЬ. Апа1., 1998, 12, 1; Υокоуата, Н., е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 1998, 63, 493), фиброз легких, саркоидоз легких (см., например, 8ид1уата, Υ., е! а1., 1п!егпа1 Мебюте, 1997, 36, 856), астма (см., например, Каппа, М., е! а1., 1. 1птек1. А11егдо1. Сйп. 1ттипо1., 1997, 7, 254; 8!ерйепе, Т.Н., Ат. 1. Кекрт Сгй. Саге Меб., 1997, 156, 1377; 8оика, А.К., е! а1., Ат. 1. Кекр1г. Се11 Мо1. Вю1., 1994, 10, 142), множественный склероз (см., например, МсМапик, С, е! а1., 1. №иго1ттипо1., 1998, 86, 20), псориаз (см., например, СШй/ег, К., е! а1., 1. 1птек1. Эегта!о1., 1993, 101, 127), воспалительное заболевание кишечника (см., например, Сптт, М. С, е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 1996, 59, 804; Кетескег, Н.С., е! а1., 6ак!тоеп!ето1оду, 1995, 106, 40), миокардит (см., например, 8ешо, Υ. , е! а1., Су!окше, 1995, 7, 301), эндометриоз (см., например, 1ойсоеит, С, е! а1., Ат. 1. Ра!йо1., 1998, 152, 125), внутрибрюшинное рубцовое сращение (см., например, 2еупе1од1и, Н.В., е! а1., Нитап Кертобисйоп, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см., например, Аитик!, Р., е! а1., Спси1а!юп, 1998, 97, 1136), хроническое заболевание печени (см., например, Магга, Е., е! а1., Ат. 1. Ра!йо1., 1998, 152, 423), вирусный менингит (см., например, Ьайти, Е., е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см., например, Уопд, М.; е! а1., 1. Кйеита!о1., 1997, 24, 1179) и сепсис (см., например, 8а1ко\тккк С.А.; е! а1., 1и£ес!. 1ттип., 1998, 66, 3569). Более того, антитело против МСР-1, как сообщалось, обладает ингибиторным эффектом или терапевтическим эффектом на животных моделях ревматоидного артрита (см., например, 8сШттет, К.С., е! а1., 1. 1ттипо1., 1998, 160, 1466; 8сйпег, Ό.Ι., 1. Ьеикос. Вю1., 1998, 63, 359; Ода!а, Н., е! а1., 1. Ра(йо1., 1997, 182, 106), множественного склероза (см., например, Кагрик, У.!, е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 1997, 62, 681), нефрита (см., например, Ь1оуб, С.М., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1997, 185, 1371; Уаба, Т., е! а1., ЕА8ЕВ 1., 1996, 10, 1418), астмы (см., например, СопхаШ ЬА., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1998, 188, 157; Ьикаск, КУ., 1. 1ттипо1., 1997, 158, 4398), атеросклероза (см., например, Си/тап, Ь.А., е! а1., Спси1а!юп, 1993, 88 (кирр1.), Ι-371), гиперчувствительности отставленного типа (см., например, Капб, М.Ь., е! а1., Ат. 1. РаШо1., 1996, 148, 855), легочной гипертензии (см., напри
- 2 013631 мер, К1тига, Н., е! а1., ЬаЬ. Ιηνβδΐ., 1998, 78, 571) и внутрибрюшинного рубцового сращения (см., например, 2еуие1од1и, Н.В., е! а1., Ат. 1. 0Ьк!е!. Суиесо1., 1998, 179, 438). Пептидный антагонист МСР-1, МСР1 (9-76), как также сообщалось, ингибирует артрит на мышиной модели (см. Соид, 1.-Н., 1. Ехр., 4еб., 1997, 186, 131), а также исследования на мышах, дефицитных по МСР-1, показали, что МСР-1 существенен для рекрутирования моноцитов ίη νίνο (см. Ьи, В., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1998, 187, 601; Си, Ь., е! а1., Мо11. Се11, 1998, 2, 275).
В опубликованной литературе указывается, что хемокины, такие как МСР-1 и ΜΙΡ-1α, привлекают моноциты и лимфоциты к местам заболевания и опосредуют их активацию и, таким образом, как считается, являются непосредственно вовлеченными в инициацию, прогрессию и поддержание заболеваний, тесно связанных с вовлечением моноцитов и лимфоцитов, таких как атеросклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), множественный склероз, фиброз легких, миокардит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, ишемический инсульт, нейропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см., например, Κυνίη, В.Н., е! а1. , Ат. 1. К1биеу, 618., 1998, 31, 1065; Ь1оуб, С, е! а1., Сигг. Ορίη. Ыерйго1. Нурейеик., 1998, 7, 281; Соий, Р., е! а1., А11егду и АЛйта Ргос., 1998, 19, 121; К.аи8ойойй, К. М., е! а1., Тгеибк №иго8С1., 1998, 21, 154; МасОегто!!, К. Р., е! а1., 1ий1атта!огу Во\ге1 бшеакек, 1998, 4, 54).
Хемокины связываются со специфическими рецепторами клеточной поверхности, принадлежащими к семейству белков, содержащих семь трансмембранных доменов, сопряженных с С-белками (рассмотренных в Ногик, Тгеибк Рйагт. 8сй, 15, 159-165 (1994)), которые называют «рецепторами хемокинов». При связывании с узнающими их лигандами рецепторы хемокинов передают внутриклеточный сигнал через связанные с ними тримерные С-белки, что ведет среди других ответов к быстрому увеличению внутриклеточной концентрации кальция, изменениям в форме клеток, увеличенной экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции и стимуляции клеточной миграции.
Гены, кодирующие рецепторы конкретных хемокинов, клонированы и в настоящее время известно, что данные рецепторы являются семидоменными трансмембранными рецепторами, сопряженными с Сбелками, которые присутствуют у различных популяций лейкоцитов. К настоящему времени идентифицировано по меньшей мере пять рецепторов СХС хемокинов (СХСК.1-СХСК.5) и восемь рецепторов СС хемокинов (ССК1-ССК8). Например, 1Ь-8 является лигандом СХСК1 и СХСК2, М1Р-1а является лигандом для ССК1 и ССК5, и МСР-1 является лигандом для ССК2А и ССК2В (в качестве ссылки см., например, Но1тек, ^.Е., е! а1., 8с1еисе 1991, 253, 1278-1280; Мигрйу Р.М., е! а1., 8с1еисе, 253, 1280-1283; Ыео!е, К. е! а1., Се11, 1993, 72, 415-425; Сйаго, I. Е., е! а1., Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1. И8А, 1994, 91, 2752-2756; Уатадат1, 8., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттии., 1994, 202, 1156-1162; СотЬаб1ег, С. е! а1., ТНе 1оита1 ой Вю1одка1 Сйетшйу, 1995, 270, 16491-16494, Ро^ег, С.А., е! а1., 1. Вю1. СНет., 1995, 270, 19495-19500; 8аткои, М., е! а1. , Вюсйетшйу, 1996, 35, 3362-3367; Мигрйу, Р.М., Аиииа1 Кеу1е\\· ой 1ттиио1оду, 1994, 12, 592-633). Сообщалось, что воспаление легких и образование гранулемы подавляется у мышей, дефицитных по ССК1 (см. Сао, 1.-Ь., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1997, 185, 1959; Сегагб, С. е! а1., 1. С1ш. ΙηϊΌδΙ.. 1997, 100, 2022), и что рекрутирование макрофагов и образование атеросклеротического повреждения снижаются у мышей, дефицитных по ССК2 (см. Вопид, Ь., е! а1., Ыа!иге, 1998, 394, 894; КтШей ^. А., е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8сй, И8А, 1997, 94, 12053; КигШага, Т., е! а1., 1. Ехр. Меб., 1997, 186, 1757; Вопид, Ь., е! а1., 1. Сйи. 1№ей., 1997, 100, 2552).
Соответственно, лекарственные средства, которые ингибируют связывание хемокинов, таких как МСР-1 и/или М1Р-1а, со своими рецепторами, например, антагонисты рецепторов хемокинов, могут быть полезны в качестве фармацевтических агентов, которые ингибируют действие хемокинов, таких как МСР-1 и/или М1Р-1а, на клетки-мишени, но в предшествующем уровне техники не сообщается о производных 3-циклоалкиламинопирролидина, обладающих таким фармакологическим действием. Идентификация соединений, которые модулируют функцию ССК2 и/или ССК5, представляет собой отличный подход к дизайну лекарственных средств для разработки фармакологических агентов для лечения воспалительных состояний и заболеваний, связанных с активацией ССК2 и/или ССК5, таких как ревматоидный артрит, волчанка и другие воспалительные заболевания. В настоящем изобретении предложены решения давно имеющейся потребности в области модуляторов и антагонистов рецепторов хемокинов.
Цель изобретения
Имея в виду указанное выше, целью настоящего изобретения является обеспечение антагонистов рецепторов хемокинов и модуляторов рецепторов хемокинов для лечения ревматоидного артрита.
Другой главной целью изобретения является обеспечение антагонистов рецепторов хемокинов и их применение в качестве медицинских агентов.
Дополнительной целью изобретения является обеспечение модуляторов рецепторов хемокинов и их применение в качестве медицинских агентов.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение производных 3-циклоалкиламинопирролидина.
Другая цель изобретения относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспаления.
- 3 013631
Еще одной целью изобретения является обеспечение новых противовоспалительных и иммуномодуляторных биологически активных соединений и их фармацевтических композиций, которые действуют как антагонисты рецептора ССЯ2.
Дополнительной целью изобретения является обеспечение производных 3-циклоалкиламинопирролидина и их применение в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.
Еще одной целью изобретения является обеспечение производных 3-циклоалкиламинопирролидина и их применение для лечения и профилактики атеросклероза и рестеноза.
Другой целью изобретения является обеспечение производных 3-циклоалкиламинопирролидина и их применение в качестве модуляторов рецептора ССЯ5.
Другие цели и варианты осуществления настоящего изобретения будут обсуждаться ниже. Однако важно отметить, что многие дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, не описанные в данном описании, могут быть, тем не менее, включены в существо и объем настоящего изобретения и/или формулу изобретения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
-Х-Υ- выбран из группы, состоящей из -СН2-НН-СО-, -С1-балкил-О-С1-балкила-, гетероцикла, содержащего 4-6 атомов в кольце, один из которых представляет гетероатом, такой как Ν, либо гетероарила, содержащего 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О;
Ζ выбран из фенила и гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как Ν, возможно замещенного Я10, где Я10 галогеналкил;
Я1 выбран из фенила и гетероарила, содержащего 5-6 атомов в кольце, и содержащего N в качестве гетероатома или два гетероатома, один из которых N а другой выбран из N или 8, возможно замещенного Я1а, где Я1а выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила; аминоС1-6алкила, моно- или дизамещенного С1-6алкилом; моно- или дизамещенного С1-6алкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О;
либо Я1 представляет собой
Я1Ь-фенил или Я1Ь-гетероарил, содержащий 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как N О или 8, где Я1Ь выбран из группы, состоящей из Н, гидроксиС1-6алкила, карбоксамида;
Я2 представляет собой ОН;
Я3 и Я4 представляют собой Н;
Я5 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я6 и Я7 выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила (где алкил может быть необязательно прерван О) или гидроксиС1-6алкила,
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, как показано выше, которые действуют как антагонисты рецептора ССЯ2, (также известного как рецептор МСР-1), следовательно, ингибируя хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (МСР-1).
Настоящее изобретение также направлено на противовоспалительные и/или иммуномодуляторные соединения формул I, как показано выше, которые действуют как антагонисты рецептора ССЯ5 (также известного как рецептор МСР-1), следовательно, ингибируя хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (МСР-1).
Настоящее изобретение также направлено на соединения формул I, которые являются модуляторами функции рецептора ССЯ2 хемокинов и полезны для профилактики или лечения воспалительных состояний и заболеваний, таких как ревматоидный артрит и волчанка.
В настоящем изобретении также описаны соединения формул I, которые являются модуляторами функции рецептора ССЯ5 хемокинов и пригодны для профилактики или лечения воспалительных состояний и заболеваний, таких как ревматоидный артрит и волчанка.
В изобретении также предложены соединения, выбранные из группы формулы I, и применение данных соединений для профилактики или лечения заболеваний, в которые вовлечены рецепторы ССЯ5 хемокинов.
В изобретении дополнительно предложен способ лечения воспаления, ревматоидного артрита, волчанки, системной красной волчанки, атеросклероза, рестеноза, иммунных нарушений и отторжения
- 4 013631 трансплантата у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении дополнительно предложены способы модуляции активности рецептора хемокинов, включающие контактирование указанного рецептора хемокина с соединением изобретения.
В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью рецептора хемокина у больного, включающие введение больному терапевтически эффективного количества соединения изобретения.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
!
или его фармацевтически приемлемой соли, где
-Х-Υ- выбран из группы, состоящей из -С112-\11-СО-, -С1-6алкил-О-С1-6алкила-, гетероцикла, содержащего 4-6 атомов в кольце, один из которых представляет гетероатом, такой как Ν, либо гетероарила, содержащего 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О;
Ζ выбран из фенила и гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как Ν, возможно замещенного К10, где К10 галогеналкил;
К1 выбран из фенила и гетероарила, содержащего 5-6 атомов в кольце, и содержащего N в качестве гетероатома или два гетероатома, один из которых Ν, а другой выбран из N или 8, возможно замещенного К1а, где К1а выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила; аминоС1-6алкила, моно- или дизамещенного С1-6алкилом; моно- или дизамещенного С1-6алкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О;
либо К1 представляет собой К1Ь-фенил или К1Ь-гетероарил содержащий 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как N О или 8, где К1Ь выбран из группы, состоящей из Н, гидроксиС1-6алкила, карбоксамида;
К2 представляет собой ОН;
К3 и К4 представляют собой Н;
К5 представляет собой Н или С1-6алкил;
К6 и К7 выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила (где алкил может быть необязательно прерван О) или гидроксиС1-6алкила.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой гетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ - представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -С1-6алкил-О-С1-6алкил-.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -СН2-НН-СО-.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, имидазол или 4,5-дигидроизоксазол.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -СН2-О-СН2-.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой фенил или гетероарил, каждый заме10 щенный К .
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный К 10 .
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый замещенный К10.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый замещенный тригалогеналкилом.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой
- 5 013631
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-3 К1а.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или тиазолил, каждый замещенный 0-3 К1а.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-3 К1а, состоящий из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1.6алкоксиС1.6алкила, гидроксиС1-6 алкила, аминоС1-6алкила, моно- или дизамещенного С1-6алкилом; моно- или дизамещенного С1-6алкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-фенилом или К1Ь-гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой гетероарил, замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-фенилом.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой С1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления К6 и К7 выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, где алкил может быть необязательно прерван О, или гидроксиС1-6алкила.
В некоторых вариантах осуществления К6 и К7 представляет собой Н и другой представляет собой Н, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкоксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления К6 и К7 оба Н.
В некоторых вариантах осуществления соединения -Х-Υ- представляет собой -СН2-№Н-СО-, Ζ представляет собой фенил, К10 представляет собой СР3, К1 представляет собой пиридил, К1а представляет собой пиримидинил, К5 представляет собой Н, К6 представляет собой Н, К7 представляет собой гидрокси С1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения -Х-Υ- представляет собой -СН2-№Н-СО-, Ζ представляет собой фенил, К10 представляет собой СР3, К1 представляет собой пиридил, К1а представляет собой пиримидинил, К5 представляет собой Н, К6 представляет собой Н, К7 представляет собой С1-6алкоксиС1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -СН2-№Н-СО-, -С1.6алкил-О-С1.6 алкил-, гетероцикл или гетероарил, Ζ представляет собой фенил или гетероарил, замещенный К10, К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый замещенный К1а, К5 представляет собой Н, К6 и К7 оба Н.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -СН2-ИН-СО-; Ζ представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, каждый замещенный тригалогеналкилом; К1 представляет собой арил или гетероарил, каждый замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом; К5 представляет собой Н, К6 и К7 оба Н.
В некоторых вариантах осуществления -Х-Υ- представляет собой -СН2-ИН-СО-; Ζ представляет собой фенил замещенный тригалогеналкилом; К1 представляет собой гетероарил, замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом; К5 представляет собой Н, К6 и К7 оба Н.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению, которое представляет собой №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил ]-3 -(трифторметил)бензамид формулы
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления соединения выбраны из группы, состоящей из N-(2- { (3 8)-3-[(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)амино]пирролидин-1 -ил }-2-оксоэтил)-3 (трифторметил)бензамида,
- 6 013631
М-(2-{(3§)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(3§)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)(метил)амино]пирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(3§)-3-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(3§)-3-[(4-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((3§)-3-{[4-гидрокси-4-(4-метилфенил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3(трифторметил)бензамида,
Ν-(2-{(3 8)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-3 -илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-4-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(4-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино }пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
Ν-[2-((3 8)-3-{ [4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)циклогексил] амино }пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
3-(трифторметил)-№[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]бензамида,
3-(трифторметил)-№{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2ил]циклогексил}амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида,
3-(трифторметил)-№{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил} бензамида,
2- (1-гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-№метил-1,3-тиазол-5-карбоксамида, №этил-2-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({[3-(трифторметил)бензоил]амино}ацетил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил}амино) пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
3- (трифторметил)-№{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[2-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида,
3-(трифторметил)-№[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил] бензамида,
3-(трифторметил)-№[2-((3 8)-3-{ [4-(2-этил-1,3-тиазол-5-ил)-4-гидроксициклогексил]амино }пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(2-изопропил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
Ν-[2-(38)-(3-{ [4-гидрокси-4-(5-пиридин-3 -ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]метил}пирролидин-1 ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-({(38)-1-[4-гидрокси-4-(5-пиридин-2-ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]пирролидин-3-ил}амино)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридазин-3-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиразин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиримидин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
6-(1-гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-№метилникотинамида,
6-(1-гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-^№диметилникотинамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-[4-(5-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексил]аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]3-(трифторметил)бензамида,
- 7 013631
Ы-{2-[(38)-3-({4-[5-(2-формилфенил)ииридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, бис (трифторацетат) Ы-(2-(38)-3-[(4-гидрокси-4-[5-(2-гидроксиметил)фенил]ииридин-2-илциклогексил)амино] иирролидин-1 -ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, бис (трифторацетат) Ы-[2-((38)-3-[4-гидрокси-4-(4-ииримидин-2-илфенил)циклогексил]аминоиирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-фенилииридин-2-ил)циклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1,3-тиазол-2-ил)ииридин-2-ил]циклогексил}амино)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-ииримидин-2-илииридин-2-ил)циклогексил]амино}иирролидин-1ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(38)-3-[(4-{5-[3-(аминокарбонил)фенил]ииридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]иирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(38)-3-[(4-{5-[2-(аминокарбонил)фенил]ииридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]иирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-[5-(3-ацетилфенил)ииридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
3-[6-( 1 -гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)иирролидин-3-ил]амино } циклогексил)ииридин-3 -ил] бензойной кислоты,
Ы-(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-{5-[3-(гидроксиметил)фенил]ииридин-2-ил}циклогексил)амино]иирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-ииримидин-5-илииридин-2-ил)циклогексил]амино}иирролидин-1ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-(3,3'-биииридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-(3,4'-биииридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-ииразин-2-илииридин-2-ил)циклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(4-изоксазол-4-илфенил)циклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]циклогексил}амино)иирролидин-1-ил]-2оксоэтил }-3-(трифторметил)бензамида,
4'-(1 -гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)иирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)бифенил-2-карбоксамида,
Ы-[2-((38)-3-{[4-(2'-формилбифенил-4-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}иирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]циклогексил}амино)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ииридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)иирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)ииридин-2-ил]циклогексил}амино)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
1-ииридин-2-ил-4-[(3 8)-1 -(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил)иирролидин-3-ил] аминоциклогексанола,
1-[5-( 1,3-оксазол-2-ил)ииридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({3-[3 -(трифторметил)фенил] -4,5-дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)иирролидин-3-ил]амино}циклогексанола,
1-{5-[(диметиламино)метил]ииридин-2-ил}-4-{[(38)-1-({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)иирролидин-3-ил]амино}циклогексанола,
1-(5-ииримидин-2-илииридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1 -({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол5-ил}карбонил)иирролидин-3-ил]амино}циклогексанола,
Ы-(2-{(2К,48)-4-[(4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]-2-метилиирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
М-{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]-2-(метоксиметил)иирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
М-(2-{(28,48)-2-(этоксиметил)-4-[(4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]иирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
М-(2-{(28,48)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-[(транс-4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино] иирролидин-1 -ил}-2-оксоэтил)-3 -(трифторметил)бензамида,
М-(2-{(28,48)-2-[1-гидроксиэтил]-4-[(4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]иирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
- 8 013631
Ы-{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(1-метокси-1-метилэтил)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-[(18)-1-метоксиэтил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2,2-диметилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-(2-{(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-изопропилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(28,48)-4-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил }амино)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
Ы-{2-[(28,45)-4-[(4-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида и
Ы-{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(изопропоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида.
В некоторых вариантах осуществления соединения выбраны из Ы-{2-[(28,48)-4-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида;
Ы-(2-{(38)-3-[[4-гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил](метил)амино]пирролидин1-ил}-2-оксоэтил)-3 -(трифторметил)бензамида;
Ы-(2-{(38)-3-[{4-гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}(метил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида;
1-пиридин-2-ил-4-{ [(38)-1-({1-[3 -(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3 ил] амино }циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1 -({1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]азетидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино }цикло гексанола;
1-(6-пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил]амино }циклогексанола;
1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино }цикло гексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(3 8)-1-({ 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-метилпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино } циклогексанола;
1-(3,3'-бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил) пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
1-(3,4'-бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил) пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
1-(5-метоксипиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
1-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил] -4-{ [(3 8)-1-({ 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
6-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексил)никотинамида;
6-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексил)-Ы-метилникотинамида;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3
- 9 013631 ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пирролидин3-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({(3К)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({(38)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин3-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]азетидин-3-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(6-пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}ацетил) пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола и
1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({[4-(трифторметил)-2-фенил]метокси}ацетил)пирролидин-3 -ил-амино }циклогексанола.
Для соединений изобретения, в которых переменная встречается более одного раза, каждая переменная может быть различной частью, выбранной из группы Маркуша, определяющей переменную. Например, когда структура описывается как имеющая две группы К, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении; две группы К могут представлять собой различные части, выбранные из группы Маркуша, определяющей К.
Дополнительно принимается во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантах осуществления, могут быть также представлены в сочетании в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут предлагаться также отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Термин «арильные группы» предназначен для включения ароматических карбоциклических групп, таких как фенил, бифенилил, инденил, нафтил, а также ароматических карбоциклов, конденсированных с гетероциклом, таких как бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, изохинолинил, изоиндолил, бензотриазол, индазол и акридинил.
Термин «гетероарил» предназначен для включения моно- и полициклических ароматических колец, содержащих от 3 до 20, предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, такой как кислород, сера, фосфор или азот. Примеры таких групп включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил.
Гетероциклы представляют собой неароматические карбоциклические кольца (моно или полициклические), которые имеют в кольце один или более гетероатомов, таких азот, кислород или сера. В некоторых вариантах осуществления кольцо может быть трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленным. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит 1, 2 или 3 гетероатома. Гетероциклы могут быть насыщенными или ненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы содержат 0, 1 или 2 двойные или тройные связи. Образующие кольцо углеродные атомы и гетероатомы могут также нести оксо или сульфидные заместители (например, СО, С8, 80, 8О2, N0 и т.д.). Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиран, диоксан и тиазолидинил.
Дополнительно, когда гетероарильные или гетероциклические группы представляют собой гетероциклы, содержащие азот, указанный азот может быть модифицирован, чтобы находиться в форме N^0 (Ν-оксиды) и такие оксиды предназначены для включения в объем настоящего изобретения. В случае гетероциклов, содержащих серу, оксиды серы также предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Монозамещенный арил относится к арильной группе, имеющей один заместитель. Полизамещенный арил относится к арилу, имеющему 2 или более заместителей (таких как 2-4 заместителя). Монозамещенный гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей один заместитель. Полизамещенный гетероарил относится к гетероарилу, имеющему 2 или более заместителей (таких как 2-4 заместителя). Монозамещенный циклоалкил (или карбоцикл) относится к циклоалкильной группе, имеющей один заместитель. Полизамещенный циклоалкил (или карбоцикл) относится к циклоалкилу, имеющему 2 или более заместителей (таких как 2-4 заместителя). Монозамещенный гетероцикл относится к гетероциклу, имеющему один заместитель. Полизамещенный гетероцикл относится к гетероциклу, имеющему 2 или более заместителей (таких как 2-4 заместителя).
Заместители в арильных группах, арилалкильных группах, гетероарильных группах, гетероарилалкильных группах, карбоциклических (циклоалкильных) группах и гетероциклических группах изобрете
- 10 013631 ния могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси, тригалогеналкокси, тиоалкила и моногалогеналкила, дигалогеналкила, тригалогеналкила, нитро, амино, карбоксила, ^тарифицированного карбоксила, карбоксамида, тиокарбоксамидо и циано. Более конкретно заместители могут быть также выбраны из группы, состоящей из трифторметила, С1-4 алкила, галогена, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси, С1-5алкокси, С1-5алканоила, С1-5алканоилокси, С1-5алкиламино, ди(С1-5алкил)амино, С1-5алканоиламино, нитро, карбокси, карбамоила, С1-5 алкоксикарбонила, С1-5тиола, сульфонамидо, карбамоилС1-5алкила, Ы-(С1-5алкил)карбамоилС1-5алкила, Ν(С1-5алкил)2карбамоилС1-5алкила, гидроксиС1-5алкила и С1-5алкоксиС1-4алкила.
Термины «гало» или «галоген» сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не указано иное, фтор, хлор, бром или йод. Аналогично, термины, такие как «галогеналкил», предназначены для включения моногалогеналкила и полигалогеналкила. Например, термин галогеналкил, такой как галоген(С1-С4)алкил, предназначен для включения трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила, 3бромпропила и тому подобное.
Термин «алкил», используемый самостоятельно, либо как часть, прибавляемая в конце слова, включает структуры с линейной и разветвленной цепями, такие как первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Данные группы могут содержать до 15, предпочтительно до 8 и более предпочтительно до 4 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой С1-10, С1-8, С1-6, С1-5, С1-4 или С1-3. Примеры алкильных радикалов включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил и вторбутил. Сходно термины алкенил и алкинил относятся к ненасыщенным структурам с линейной и разветвленной цепями, содержащим, например, от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления алкенильная или алкинильная группа представляет собой С2-10, С2-8, С2-6, С2-5, С2-4 или С2-3. Примеры алкенильных и алкинильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2, 4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3бутинил и более высокие гомологи и изомеры.
«Аралкил» или «арилалкил» предназначены для обозначения алкильной группы, замещенной арильной группой. Примером арилалкильной группы является бензил. «Арилалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной арилом. «Арилалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной арильной группой.
«Гетероарилалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной гетероарилом. «Гетероарилалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной гетероарилом. «Гетероциклоалкил» или «гетероциклический алкил» предназначены для обозначения алкильной группы, замещенной гетероциклом. «Циклоалкилалкил» или «гетероциклический алкилалкил» предназначены для обозначения алкильной группы, замещенной циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкильных групп включают (циклогексил)метил, циклопропилметил и тому подобное.
Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в их традиционном смысле и относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Следовательно, такие термины, как алкокси и тиоалкил, включают алкильные части, как указано выше, присоединенные к подходящей функциональной группе.
Другие подходящие заместители, которые могут быть использованы во многих углеродных кольцах настоящего изобретения, такие как циклоалифатическое, ароматическое, неароматическое гетероциклическое кольцо или бензильная группа, включают, например, -ОН, галоген (-Вг, -С1, -I и -Р), -О (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -СН -ΝΟ2, -СООН, -ΝΗ2, -ΝΗ (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -Ν (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа)2, -СОО (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -ί.ΌΝΗ2. -ί.ΌΝΗ (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -8Η, -8 (алифатическая группа, замещенная алифатическая группа, бензил, замещенный бензил, фенил, замещенный фенил, ароматическая или замещенная ароматическая группа) и -ΝΗ-ί.'=ΝΗ-ΝΗ2. Замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, бензильная группа или ароматическая группа могут также иметь алифатическую или замещенную алифатическую группу в качестве заместителя. Замещенная алкильная или алифатическая группа может также иметь неароматическое гетероциклическое кольцо, бензил, замещенный бензил, ароматическую или замещенную ароматическую группу в качестве заместителя. Замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо может также иметь =О, =8, =ΝΗ или =Ν (алифатическая, ароматическая или замещенная ароматическая группа) в качестве заместителя. Замещенное алифатическое, замещенное ароматическое, замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо или замещенная бензильная группа могут иметь более одного заместителя.
- 11 013631
Для двухвалентных частей, таких как X и Υ, термин «амидная связь» относится к -ΝΗΟΟ-; термин «тиамидная связь» относится к -ΝΗΟ8-; термин «сульфонамид» относится к -ΝΗ8Ο2-; термин «кетон» относится к -ОС-; термин «оксим» относится к -С(=№ОН)- и термин «мочевина» относится к -ΝΗ^ΟΝΗ-, «Циклический алкокси» относится к -О- (циклоалкилу), «Гетероциклический алкокси» относится к -О-(гетероциклу), «Алкоксиалкил» относится к алкилу, замещенному алкокси, «Циклический алкоксиалкил» относится к алкилу, замещенному -О-(циклоалкилом), «Гетероциклический алкоксиалкил» относится к алкилу, замещенному -О-(гетероциклом), «Алкилтиоалкил» относится к алкилу, замещенному тиоалкилом, «Циклический алкилтиоалкил» относится к алкилу, замещенному -8-(циклоалкилом), «Гетероциклический алкилтиоалкил» относится к алкилу, замещенному -8-(гетероциклом), «Моноили дизамещенный амино» относится к -ΝΗ2, где-либо один (например, моно), либо оба (например, ди) водорода заменены заместителем, таким как С1-8алкил, ОН, СО-(С1-4алкил) и т.д, «Моно- или дизамещенный аминоалкил» относится к алкилу, замещенному моно или дизамещенным амино, «Этерифицированный карбоксил» относится к СООН, где атом водорода заменен заместителем, таким как С1-8алкил, карбоцикл, гетероцикл, арил или гетероарил, «Карбоксамидо» относится к -ΟΟΝΗ2, «Моно- или дизамещенный карбоксамид» относится к -ΟΟΝΗ2. где-либо один (например, моно), либо два (например, ди) водорода заменены заместителем, таким как С1-8алкил, ОН, СО-(С1-4алкил) и т,д, «Карбамат» относится к -Οί.ΌΝΗ2 и «моно- или дизамещенный карбамат» относится к -ΟСΟNΗ2, где-либо один (например, моно), либо оба (например, ди) водорода заменены заместителем, таким как С1-8алкил, ОН, СО- (С1-4алкил) и т,д, «Сульфонамид» относится к -8Ο2ΝΗ2 и «моно- или дизамещенный сульфонамид» относится к -8Ο2ΝΗ2, где-либо один (например, моно), либо оба (например, ди) водорода заменены заместителем, таким как С1-8алкил, ОН, СО-(С14алкил) и т,д, «Алкилсульфонил» относится к -8Ο2-(алкилу), «Циклический алкилсульфонил» относится к
-8Ο2-(карбоциклу), «Гетероциклический сульфонил» относится к -8Ο2-(гетероциклу), «Арилсульфонил» относится к -8Ο2-(арилу), «Гетероарилсульфонил» относится к -8Ο2-(гетероарилу), «Алкилкарбонил» относится к -СО-(алкилу), «Циклический алкилкарбонил» относится к -СО(циклоалкилу), «Гетероциклический алкилкарбонил» относится к -СО-(гетероциклу), «Арилкарбонил» относится к -СО-(арилу), «Гетероарилкарбонил» относится к -СΟ-(гетероарилу), «Тиокарбоксамидо» относится к -Ο8ΝΗ2, «Ариламинокарбонил» относится к -СΟ-NΗ-(арилу), «Гетероариламинокарбонил» относится к -СΟ-NΗ-(гетероарилу), «Арилкарбоксамидо» относится к -СΟ-NΗ-(арилу), «Гетероарилкарбоксамидо» относится к -СΟ-NΗ-(гетероарилу), «Арилуреидо» относится к уреидо, замещенному арилом, «Гетероарилуреидо» относится к уреидо, замещенному гетероарилом, «Арилокси» относится к -О(арилу), «Гетероарилокси» относится к -О-(гетероарилу), «Арилалкокси» относится к алкокси, замещенному арилом, «Гетероарилалкокси» относится к алкокси, замещенному гетероарилом, «Ариламино» относится к -К^^рилу), «Гетероариламино» относится к -NΗ-(гетероарилу), «Гидроксилалкил» относится к алкилу, замещенному гидроксилом (ОН), «Аминокарбонилалкил» относится к алкилу, замещенному аминокарбонилом, «Моно- или дизамещенный аминокарбонилалкил» относится к алкилу, замещенному моно- или дизамещенным аминокарбонилом, «Алкилкарбонилалкил» относится к алкилу, замещенному алкилкарбонилом, «Циклоалкилкарбонилалкил» относится к алкилу, замещенному -СО-(циклоалкилом), «Гетероциклоалкилкарбонилалкил» относится к алкилу, замещенному -СΟ-(гетероциклом), «Алкилкарбониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-СΟ-(алкилом), «Циклоалкилкарбониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-СΟ-(циклоалкилом), «Гетероциклоалкилкарбониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-СΟ-(гетероциклом), «Арилкарбониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-СΟ-(арилом), «Гетероарилкарбониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-СΟ-(гетероарилом), «Арилсульфониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-8Ο2-(арилом), «Гетероарилсульфониламиноалкил» относится к алкилу, замещенному -NΗ-8Ο2-(гетероарилом),
Если специально не указано, то подразумевается, что соединения, представленные указанной выше формулой, включают фармацевтически приемлемые соли,
Подразумевается, что термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, содержащихся в описываемых в данном описании соединениях, Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислые функциональные группы, аддитивные соли основания могут быть получены взаимодействием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей основания включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или сходную соль, Когда соединения настоя
- 12 013631 щего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, аддитивные соли кислоты могут быть получены взаимодействием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты включают соли, которые являются производными неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, карбоновая, фосфорная, частично нейтрализованные фосфорные кислоты, серная кислота, частично нейтрализованная серная, иодисто-водородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, являющиеся производными относительно нетоксичных органических кислот, подобных уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и тому подобное. Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и тому подобное. Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения могут содержать как основные, так и кислые функциональные группы, что позволяет преобразовывать соединения в аддитивные соли либо основания, либо кислоты. Перечень подходящих солей содержится в Веш1пд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1спес5. 17(П еб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., 1985, р. 1418 и 1оита1 οί Рйагтасеибса1 Зсхепсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Нейтральные формы соединений настоящего изобретения могут быть регенерированы взаимодействием соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в любом другом отношении соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.
Некоторые из соединений настоящего изобретения содержат хиральные или асимметричные углеродные атомы (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные оптические изомеры, все предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Соединения изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть получены с использованием известных способов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любыми разнообразными возможными путями синтеза.
Реакции получения соединений изобретения можно проводить в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу инертными к исходным веществам (реагентами), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут варьироваться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси из более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
Получение соединений изобретения может включать защиту и снятие защиты различных химических групп. Потребность в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в Τ/Ψ. Сгеепе апб Р.С.М. ^и18, РгсИесбуе Сгоирк ш Огдашс §уиίйе8^8, 3гб. Еб., \УПеу & Зопк, 1пс., Иете Уогк (1999), которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Реакции можно отслеживать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области. Например, образование продукта можно отслеживать с использованием средств спектроскопии, таких как спектроскопия магнитного резонанса (например, 'Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в «УФ-видимой области») или масс-спектрометрия, или с использованием хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Множество 4,4-дизамещенных производных циклогексанона может быть синтезировано с использованием методик, описанных на схемах 1. Соединения формулы 1-2 могут быть получены добавлением арил МдХ или АгХ/ВиЕ1 к 1,4-циклогександиону 1-1. Альтернативно, соединения формулы 1-2 могут быть получены обработкой моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона 1-3 арил МдХ, АгХ/ВиЬ) или тетраметилпиперидином гетероарилН/лития с последующим преобразованием кеталя 1-4 в кетон с использованием кислоты, такой как НС1, в водном растворе.
- 13 013631
Производные 4-арилциклогексанона формулы 2-3 могут быть синтезированы в соответствии со способами, показанными на схеме 2. Промежуточные соединения 1-4 подвергают обработке дегидратирующим агентом, таким как тионилхлорид/пиридин, с последующим восстановлением полученного олефина гидрированием с использованием катализатора, такого как Ρά-С или Р1О2. Преобразование кеталя
2-2 обработкой кислотой дает кетоны формулы 2-3.
Схема 2
Альтернативно, соединения формулы 2-3 могут быть синтезированы согласно схеме 3. Восстановление кетона 1-3 с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, дает спирт
3-1, который преобразовывают в мезилат 3-2 обработкой метансульфонилхлоридом. Замещение мезилата 3-2 гетероциклом, таким как пиразол, имидазол, триазол или тетразол, дает промежуточное соединение 2-2, которое преобразовывают в соединения формулы 2-3 обработкой кислотой, такой как НС1.
Схема 3
Аг=замещенный пиразол, имидазол, триазол или тетразол
Введение заместителя в ароматическое кольцо кетонов формулы 1-2 или 2-3 может быть осуществлено, исходя из кетального промежуточного соединения 1-4 или 2-2, с применением способов, описанных на схемах 4-8. Когда ароматическое кольцо в 1-4 или 2-2 несет цианогруппу, кеталь 4-1 подвергают гидролизу с использованием основания, такого как гидроксид натрия или калия, с получением карбоновой кислоты 4-2. Сочетание 4-2 с амином с использованием агента сочетания, такого как ВОР, дает амид
4-3. Обработка 4-3 кислотой, такой как НС1, дает кетоны формулы 4-4.
Когда ароматическое кольцо кетального промежуточного продукта 1-4 или 2-2 несет галоген, такой как бром или йод, галоген может быть преобразован в заместителе с использованием методик, представленных на схеме 5. Обработка 5-1 бутиллитием с последующим гашением электрофилом, таким как ал
- 14 013631 килгалогенид, альдегид, кетон, хлорформиат или карбонат, дает К-замещенный кеталь 5-2. Сочетание Сузуки
5-1 с бороновой кислотой АгВ(ОН)2 (Аг=арил или гетероарил) или сочетание 5-1 с Аг/пС1, который может быть получен ΐπ ы!и обработкой АгХ (Х=Вг, I) бутиллитием с последующим гашением хлоридом цинка, или обработкой 5-1 1РгМдС1 с последующим сочетанием с АгХ (Х-Вг, I) в присутствии катализатора, такого как N1 (СН3СОСН(ОН)СН3)2-1,2-бис(дифенилфосфино)этан, дает Аг-замещенное кетальное промежуточное соединение 5-4. Обработка 5-2 и 5-4 кислотой дает их соответствующие кетоны 5-3 и 5-5.
Схема 5
ВиИ/эпектрофил Ε -С',Н2°-> К-Аг-^2)=О
5-2 5-3
Аг-В(ОН)2/Р6(Р63)4 или
АгХ/Ви1»/2пС12/Рс1С12{РРЬз)2 или
АгХЛРгМдС1/М(СН3СОСН(ОН)
СН3)2-1,2бис(дифенилфосфино)этан
5-4 ^°. аг-а,53=о
5-5
Альтернативно, кетоны формулы 5-5 могут быть получены с использованием методик, представленных на схеме 6. После преобразования соединения 5-1 в сложный эфир бороновой кислоты, полученный сложный эфир бороновой кислоты 6-1 сочетают с АгХ (Х=Вг, I) с использованием палладиевого катализатора, такого как Рб(РРй3)4 с получением Аг-замещенного кеталя 5-4, из которого получают кетоны формулы 5-5 обработкой кислотой, такой как НС1.
Схема 6
РРС12(йррТ)2/КОАс/ДМСО
Х=Вг, !
АгХ/РсЦРР1э3)4
НС1/Н2О
Когда группа Аг в кетонах формулы 1-2 или 2-3 представляет собой остаток 2-тиазола, введение заместителя в положение 5 тиазола может быть осуществлено с использованием последовательности, изображенной на схеме 7. Обработка тиазола 7-1 бутиллитием с последующим гашением моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона 1-3 дает третичный спирт 7-2. Обработка спирта 7-2 бутиллитием с последующим гашением аниона 7-3 электрофилом, таким как галогеналкил, альдегид, кетон, хлорформиат или карбонат, дает кеталь 7-4 с заместителем К в положении 5 тиазола. Альтернативно, анион 7-3 может быть погашен хлоридом цинка, и полученное промежуточное соединение сочетают с АгХ (Х=Вг, I) с использованием палладиевого катализатора, такого как РбС12(РРй3)2, с получением кеталя 7-6 с остатком Аг в положении 5 тиазола. Кетали 7-4 и 7-6 затем преобразовывают в соответствующие кетоны формулы 7-5 и 7-7 обработкой кислотой, такой как НС1.
Схема 7 о · °оо
7-1 1-3 η-ВиЦ ТГФ
-78 °С
ОТ»
7-2 п-ВиЦ ТГФ
-78 °С
7-3 7-4 7-5
ΖπΟΙ2/ΑγΧ (Х=Вг, I)
РбС12(РРЬ3)2
7-6 7-7
Когда группа Аг в кетонах формулы 1-2 или 2-3 представляет собой остаток 5-тиазола, введение заместителя в положение 2 тиазола может быть осуществлено с использованием последовательности, изображенной на схеме 7. Литиирование защищенного 2-триметилсилилом тиазола 8-1 с последующим га- 15 013631 шением 1-3 дает промежуточное соединение 8-2. После удаления триметилсилильной группы с использованием ТВАР литиирование 8-3 с последующим гашением электрофилом, таким как галогеналкил, альдегид, кетон, изоцианат, хлорформиат или карбонат, дает 5-К-замещенное производное тиазола 8-4. Обработка соединения 8-4 кислотой, такой как НС1, дает кетоны формулы 8-5.
Схема 8 <ВиЦТГФ
Π 8ΐΜθ3 + О=\ Υ 1 -------‘
-78 °С 8-1 1-3
Вии, ТНЕ (2 экв.)
Ь. электрофил
8-3
8-4
8-5
Множество 3-аминопирролидиновых промежуточных соединений может быть получено, как показано на схемах 6-17. Сочетание карбоновой кислоты формулы 9-1 с коммерчески доступными производным пирролидина формулы 9-2 с использованием агента сочетания, такого как ВОР, дает амид 9-3. Удаление защитной группы Р (Р=Вос, бензил или СЬ/) с использованием кислоты, такой как ТФУ или НС1, или гидрироанием с использованием палладиевого катализатора дает пирролидиновые промежуточные соединения формулы 9-4.
Схема 9
4-амино-2-метипирролидиновые производные формулы 10-8 могут быть получены с использованием последовательности, описанной на схеме 10. После защиты амина с использованием Вос и защиты гидроксила с использованием ТВ8 метилового эфира транс-4-гидрокси-Ь-пролина 10-1 сложный эфир 10-2 восстанавливают до спирта и полученный спирт преобразовывают в тозилат. Удаление тозилатной группы в соединении 10-3 может быть достигнуто восстановлением с использованием триэтилборгидрида лития (Ь1Е13ВН) . Полученное промежуточное соединение 10-4 подвергают снятию защиты с использованием кислоты, такой как НС1, для удаления групп Вос и ТВ8. После сочетания полученного амина 10-5 с карбоновой кислотой формулы 9-1 с использованием агента сочетания, такого как ЕБС, за преобразованием гидроксила в мезилат следует замещение азидом натрия. Полученную азидную группу затем восстанавливают до амина гидрированием формулы 10-8.
получением пирролидиновых промежуточных соединений но.
1) вос2о
Т ΝΗ НС! Ε13Ν/ΤΓΦ /=О
МеО
10-1
2) ТВ8С1/ДМФА имидазол
ШЕгзВН/тгФ
ТВЗО . I Ν-ВОС
10-4 н°т>х<'у'г
Ме 10-6
Схема 10
ТВ8О
I Ν-ВОС
Л=о МеО
10-2
1)ΏΙΒΑί/ΤΓΦ
2) ρ-ΤδΟΙ / Εί3Ν
СН2С12 твзо*.^ _ Ν-ВОС
ТзО^
10-3
-ν
4М Ηθΐ/диоксан ζ
1) МэС! / руг/СН2С12 Ν3,,
2) ΝθΝ3/ДМФА/60 °С
Ν-Н НС1
10-5 'Ме
7) ΕϋΟ / СН2С12
О
ΗΟΛΧΥ'Ζ θ’1
Ме 10-7
Н2 / Р6-С
- 16 013631
4-Аминопирролидиновые производные формулы 11-6 могут быть получены согласно схеме 11. Алкилирование промежуточного продукта 10-2 галогеналкилом (КХ) с использованием ЬНМО8 дает Кзамещенное промежуточное соединение 11-1. После восстановления сложного эфира до спирта с использованием гидрида диизобутилалюминия (Ι)ΙΒΑΕ) спирт преобразовывают в тозилат и полученный тозилат восстанавливают с использованием ЫЕ13ВН с получением соединения 11-2. Промежуточное соединение 11-2 затем преобразовывают в соединения формулы 11-6 способом, аналогично представленному на схеме 10.
4-Аминопирролидиновые производные формулы 12-5 могут быть синтезированы с применением способа, показанного на схеме 12. Промежуточное соединение 10-2 восстанавливают до спирта с использованием восстанавливающего агента, такого как ΟΙΒΑΒ, и полученный спирт алкилируют галогеналкилом (КХ) с использованием гидрида натрия с получением промежуточного соединения 12-1. С использованием методик, аналогично представленным на схеме 10, получают соединения формулы 12-5 из промежуточного соединения 12-1.
Схема 12
ΤθδΟ 1 Ν-ВОС Лю 1) ϋΙΒΑί/ΤΓΦ 2) №Н/КХ ТВ2О., ΙΝ-ВОС 4М НС1 / диоксан 7
МеО 12-1
10-2
О О
ноу-у I Ν-н НС1 ΗΟΛΧ'Υ'Ζ 9-1 Η°ν<ΛΝ^'ΧχΥ''2 1) МеС1/руг/СН2С12
г агент сочетания 2) №N3/ ДМФА/60 °С
КО7 12_2 ЕЮ 12.3
Ν3χΛ* η2ν,ζ 9 -ζ Н2 / Рб-С/ЕЮН ' (^Ν^χ^ζ
РС> 12-4 ΗΌ 12-5
4-Аминопирролидиновые производные формулы 13-7 могут быть получены согласно схеме 13. Промежуточное соединение 10-2 восстанавливают до спирта с использованием восстанавливающего агента, такого как ΟΙΒΑΒ, и полученный спирт окисляют до альдегида с использованием окисляющего агента, такого как при окислении по Сверну. Добавление реактива Гриньяра КМдХ к альдегиду 13-1 сопровождается алкилированием полученного спирта галогеналкилом (КХ) с использованием гидрида натрия. После удаления защитных групп Вос и ТВ8 в соединении 13-2 или 13-3 с использованием кислоты, такой как НС1, полученный амин 13-4 конденсируют с карбоновой кислотой формулы 9-1. Мезилирование по 4-гидроксилу пирролидина с последующей заменой полученного мезилата азидом натрия и восстановлением азидогруппы гидрироанием дает соединения формулы 13-7.
- 17 013631
Схема 13
ТВЗСг
Т Ν-ВОС
1)ϋΙΒΑί/ΤΓΦ /=^0 МеО 10-2
2) СО2С12/ДМСО
ТВ80 ^Ν-ВОС
КМдВг
13-1
ТВ8°
I Ν-ВОС
4М НС1/диоксан ноу-\
I ΝΗΗΟΙ агент сочетания <-он в
13-2, В'=Н -х
13-3, В-алкил > Ε’Χ/ΝθΗ /~ОЕ·
В
13-4
О
НО^ X Υ
1) М5С1/руг/СН2С12
Ν3.
/~ОВ' Р 13-5
2) №Ν3/ΛΜΦΑ/60 °С
Н2/Рс!-С/ЕЮН η2ν„ 9
0Λχ'№ к 13-7
4-Аминолирролидиновые производные формулы 14-6 могут быть синтезированы с использованием методики, представленной на схеме 14. После двойного присоединения реактива Гриньяра ЯМдХ к промежуточному соединению 10-2 полученный третичный спирт 14-1 подвергают алкилированию галогеналкилом (Я'Х) с получением 14-2. Промежуточные соединения 14-1 и 14-2 затем преобразовывают в соединения формулы 14-6 способом, аналогично представленному на схеме 13.
Схема 14
ТВ50
I Ν—ВОС
ЯМдВг/ТГФ /=О
МеО
10-2
ТВЗО| Ν-ВОС 4М НС1/диоксан
Хт* к он
14-1, В-Н ЛкХ/ЫаН
14-2, К-алкил -Ζ
I ΝΗ НС1 к ОН'
14-3
ΗΟ°Χ*Ζ 9-1 но· агент сочетания
О )^\ΝΑχΛ^ζ 1) МзС1/руг/СН2С12
2) МаН3/ДМФА/бО °С
В ОН' 14-4
О »3^ Π γ н2/ро-с/еюн Рок' 14-5
Синтез 4-аминопирролидиновых производных формулы 15-5 представлен на схеме 15. После дегидрирования промежуточного соединения 14-1 с последующим восстановлением олефина гидрированием полученное промежуточное соединение 15-1 преобразовывают в соединения формулы 15-5 способом, аналогично представленному на схеме
10.
Схема 15
ТВ50
Г Ν-ВОС
К он
ТВ5О1,ЗОС12/Е13№СН2С12^
2. Н2/Рс1-С/Е1ОН
14-1 Н°Т>нна Η°Λχ'Υ'2 8 : ЕЭС / СН2С,2
У* 15-2
N -ВОС 4М НС1/диоксан
15-1
О γ\Αχ Λ Ζ
Н 15-3
1) М5С1/руг/СН2С!2
2) Ν3Ν3/ΠΜΦΑ/60 °С Ν3·ςΑχ^ζ
С*
Н2/Рс!-С/ЕЮН
Η2Ν„, £ γ
С? х ζ
15-5
- 18 013631
Соединения формулы I могут быть получены присоединением аминопирролидиновых производных формулы 16-1 к кетону формулы 16-2 путем восстановительного аминирования с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоборгидрид натрия или гидрированием с последующей обработкой полученного вторичного амина 16-3 посредством восстановительного аминирования альдегидом, или путем алкилирования галогеналкилом (КХ).
Схема 16
альдегид/ восстаналивающий агент или Р5Х/основание
16-4
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены с использованием последовательности, представленной на схеме 17. Восстановительное аминирование аминопирролидиновых производных формулы 17-1 кетоном формулы 16-2 дает вторичный амин 17-2. После удаления защитной группы Р (Р=Вос, бензил или СЬ/) с использованием кислоты или посредством гидрирования с использованием катализатора, такого как Ρά-С, полученный амин 17-3 конденсируют с карбоновой кислотой формулы 91 с получением соединений формулы 17-4.
Схема 17
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены с использованием последовательности, описанной на схеме 18. Восстановление циклогексанона 1-2 восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, дает цис диол 18-1. После преобразования вторичного спирта в мезилат полученный мезилат 18-2 заменяют аминопирролидиновым производным формулы 17-1 с получением транс 4-амино-
1-циклогексанольного производного формулы 18-3. Удаление защитной группы с использованием кислоты или посредством гидрирования с последующим сочетанием полученного амина с карбоновой кислотой формулы 9-1 дает соединения формулы 18-5.
- 19 013631
Альтернативно, соединения формулы I могут быть синтезированы согласно схеме 19. Замена мезилата 18-2 азидом натрия дает азидное промежуточное соединение 19-1, которое восстанавливают до амина гидрироанием с использованием катализатора, такого как Ρά-С. Замена мезилата формулы 19-3 полученным амином 19-2 или восстановительное аминирование 19-2 кетоном формулы 19-4 дает соединения формулы 19-5.
Соединения настоящего изобретения являются модуляторами рецептора МСР-1, например, антагонистами, и способны ингибировать связывание МСР-1 с его рецептором. Неожиданно оказалось, что соединения блокируют миграцию Т-клеток ΐη νϊΐΓΟ и оказывают сильное действие на рекрутирование клеток воспаления на множестве моделей воспалительных заболеваний. Следовательно, соединения формулы I являются полезными в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний, в особенности тех, которые ассоциированы с аккумуляцией лимфоцитов и/или моноцитов, таких как артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, невропатическая боль, атеросклероз и отторжение трансплантата. Кроме того, эти соединения могут быть полезны для лечения нарушений аллергической гиперчувствительности, таких как астма и аллергический ринит, характеризуемых активацией базофилов и рекрутированием эозинофилов, а также для лечения рестеноза и хронических или острых иммунных нарушений.
Модуляция активности хемокинового рецептора, как это использовано в контексте настоящего изобретения, подразумевает включение антагонизма, агонизма, частичного антагонизма и/или частичного агонизма активности, ассоциированной с конкретным хемокиновым рецептором, предпочтительно рецептором ССК2. Используемый в данном описании термин «композиция» предназначен для включения продукта, включающего описанные ингредиенты в описанных количествах, а также любого продукта, который образуется прямо или косвенно из сочетания описанных ингредиентов в описанных количествах. «Фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредным для их реципиента.
Соединения формулы I настоящего изобретения и их композиции полезны для модуляции активности хемокинового рецептора, в особенности ССК2. Соответственно, соединениями настоящего изобретения являются соединения, которые ингибируют по меньшей мере одну функцию или свойство белка млекопитающих ССК2, например, белка ССК2 человека. Способность соединения ингибировать такую функцию может быть продемонстрирована при анализе связывания (например, связывания лиганда или связывания с промотором), анализе проведения сигнала (например, активации О-белка млекопитающих, индукции быстрого и кратковременного увеличения концентрации свободного кальция в цитозоле) и/или анализе клеточного ответа (например, стимуляции хемотаксиса, экзоцитоза или секреции медиаторов воспаления лейкоцитами).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые ни коим образом не предназначены для его ограничения.
Примеры
Используемые ниже реактивы и растворители могут быть получены из коммерческих источников, таких как ЛШпей Сйеш1еа1 Со. (Мй^аикее, \\А., ϋ8Λ). Результаты масс-спектрометрии представлены в виде отношения массы к заряду с последующим указанием на вид каждого иона (в скобках). В таблицах представлена единственная величина т/е для М+Н (или, если это отмечено, М-Н) иона, содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях характер распределения изотопов соответствует ожидаемой формуле.
Пример 1. Стадия А.
О
СГз (3-Трифторметилбензоиламино)уксусная кислота.
- 20 013631
К быстро перемешиваемому раствору глицина (15,014 г, 0,20 моль) в ΜόΟΝ (400 мл) и 2М ΝαΟΗ (250 мл) при 0°С медленно добавляли раствор 3-(трифторметил)бензоилхлорида (41,714 г, 0,20 моль) в 75 мл ΜόΟΝ в течение 30 мин. Мутный желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляли с использованием 3М НС1 до рН=3 с последующим удалением ΜόΟΝ на роторном испарителе. Полученную смесь затем экстрагировали ЕЮАс (400 мл х 3). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (48,53 г), которое растирали с толуолом (500 мл). После фильтрования твердый продукт промывали холодным толуолом до обесцвечивания фильтрата. После сушки в высоком вакууме в течение выходных дней получали белый порошковый продукт: 44,60 г (90%). МС (М+Н+)=248,1. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 12,70 (ушир.с, 1Н), 9,17 (м, 1Н), 8,20 (дд, 2Н), 7,94 (дд, 1н), 7,78 (м, 1Н), 3,97 (д, 2Н).
Стадия В.
трет-Бутил[(38)-1-({[3-(трифторметил)бензоил]амино}ацетил)пирролидин-3-ил]карбамат.
К раствору карбоновой кислоты (2,7 г, 11 ммоль) со стадии А и трет-бутил-(38)пирролидин-3илкарбамата (2,0 г, 11 ммоль) в ДМФА (30 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли ВОР (5 г, 11 ммоль) и затем триэтиламин (3 мл, 22 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры и перемешивали в течение ночи.
Добавляли этилацетат (150 мл). Полученный раствор промывали №НСО3 и насыщенным раствором соли, каждым три раза, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании ЕЮАс давала 4,4 г (96%) желаемого продукта. МС (М-Вос+Н)+ 316.
Стадия С.
№{2-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид.
Указанный выше продукт (4,2 г) растворяли в смеси 4н. НС1/диоксан (30 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор концентрировали с получением 4,0 г указанного в заголовке соединения. МС(М+Н)+ 316.
Стадия Ό.
8-Фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол.
К раствору 1,4-циклогексанонмоноэтиленкеталя (8,1 г, 50 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 10°С добавляли 1М раствор фенилмагнийбромид а в ТГФ (70 мл, 70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед гашением насыщенным раствором ΝΗ4Ο. Раствор экстрагировали ЕЮАс 3 раза. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью 40% ЕЮАс/гексаны давала 9,5 г (81%) желаемого продукта. МС (М+Н)+ 234.
Стадия Е.
4-Гидрокси-4-фенилциклогексанон.
Указанный выше продукт растворяли в ТГФ (50 мл). К нему добавляли смесь 10% НС1/Н2О (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и экстрагировали ЕЮАс три раза. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (М+Н)+ 191.
Стадия Е.
N-(2- { (3 8)-3-[(4-Гидрокси-4-фенилциклогексил)амино]пирролидин-1 -ил }-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид.
К раствору пирролидинового промежуточного продукта со стадии С (0,3 г, 0,85 ммоль) и кетона со стадии Е (0,16 г, 0,85 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли №(ОАс)3ВН (0,35 г, 2,5 ммоль) и затем триэтила
- 21 013631 мин (0,2 мл, 1,5 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи и гасили добавлением насыщенного раствора №НСО3. Полученный раствор экстрагировали ЕЮЛс, слой ЕЮЛс сушили над Мд8О4 и концентрировали. Разделение на силикагеле при элюировании смесью от 10 до 30% МеОН/ЕЮЛс давала цис (быстро движущееся пятно) и транс (медленно движущееся пятно) изомеры указанного в заголовке соединения. МС (М+Н)+ 490,0.
Пример 2. Стадия А.
8-Пиридин-2-ил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол.
К раствору 2-бромпиридина (14 г, 88,6 ммоль) в безводном эфире (300 мл), охлажденному при 78°С, медленно добавляли раствор 2,5М н-бутиллития (36 мл). После добавления перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч. Затем медленно добавляли раствор 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталя (15 г, 96 ммоль) в безводном эфире (300 мл). После завершения добавления смеси давали нагреться до 0°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением водного раствора (100 мл) хлорида аммония (4,5 г). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом 4 раза. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4 и концентрировали. Кристаллизация из ЕЮЛс давала 7 г желаемого продукта. Маточную жидкость очищали на силикагеле при элюировании смесью 10% МеОН/ЕЮЛс с получением 3 г желаемого продукта. МС(М+Н)+ 236,0.
Стадия В.
4-Гидрокси-4-(пиридин-2-ил)циклогексанон.
Указанный выше продукт растворяли в ТГФ (30 мл) и 3н. растворе НС1 в воде (30 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляли №НСО3 при перемешивании до прекращения образования пузырьков. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮЛс три раза. Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток растирали с ЕЮЛс с получением 5,5 г указанного в заголовке соединения. МС(М+Н)+ 192.
Стадия С.
Ν- (2-{ (38) -3- [ (4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил) амино]пирролидин-1-ил} -2-оксоэтил) 3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием кетона, полученного выше, производным пирролидина, полученным на стадии С примера 1, с использованием методики, аналогично описанной для стадии Р, пример 1. МС(М+Н)+ 491.
Пример 3.
№(2-{(38)-3-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)(метил)амино]пирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору Ν-(2- {(3 8)-3- [(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1 -ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида (49 мг, 0,1 ммоль) и формальдегида (0,3 мл, 37% водный раствор) в ТГФ (2 мл) добавляли №(ОЛс)3ВН (64 мг, 0,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили добавлением насыщенного раствора №НСО3. Полученный раствор экстрагировали ЕЮЛс, слой ЕЮЛс сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде соли ТФУ. МС(М+Н)+ 505.
Пример 4. Стадия А.
2-Бром-5-бромметилпиридин.
2-Бром-5-метилпиридин (5,00 г, 29,1 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (5,22 г, 29,3 ммоль) растворяли в четыреххлористом углероде (40 мл) в атмосфере азота. Добавляли бензоилпероксид (0,35 г, 1,4 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали №НСО3/Н2О. Смесь адсорбировали на силикагель и затем хроматографиро- 22 013631 вали при элюировании градиентом от гексана до смеси 10% этилацетат/гексан. Очищенные фракции объединяли и концентрировали с получением желаемого монобромированного продукта в виде бледножелтого твердого вещества, 3,60 г (49%). ЖХ/МС (М+Н)+ тА=249,8, 251,8, 253,8.
2-Бром-5-бромметилпиридин, 4 (3,58 г, 14,3 ммоль) растворяли метаноле (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли метоксид натрия (0,89 г, 15,7 ммоль, 95%) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 3 ч метанол удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт адсорбировали на силикагель и хроматографировали. Колонку элюировали градиентом от гексана до смеси 20% этилацетат/гексан. Очищенные фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, 2,62 г (90%). ЖХ/МС (М+Н)+ тА=202,0.
Стадия С.
4-Гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексанон.
Раствор 2-бром-5-(метоксиметил) пиридина (2,61 г, 12,9 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (6,20 мл, 15,5 ммоль, 2,5М в гексане) в течение 10 мин с образованием черного раствора. Через 15 мин по каплям добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (2,21 г, 14,1 ммоль) в ТГФ в течение 2 мин, и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. ТСХ (смесь 50% этилацетат/гексан) и ЖХ/МС показали полное преобразование. Добавляли водную НС1 (14 мл, 6,0М), смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем нейтрализовали №НСО3/Н2О. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом, объединенные экстракты адсорбировали на силикагеле и хроматографировали. Колонку элюировали градиентом от гексана до смеси 40% этилацетат/гексан. Очищенные фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, 1,00 г (33%). ЖХ/МС (М+Н)+ тА=236,1.
Стадия Ό.
№{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил ]-2-оксоэтил }-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии С с использованием методики, аналогично описанной в примере 1. МС(М+Н)+ 535.
Пример 5. Стадия А.
6-Бром-пиридин-3-карбальдегид.
2,5-Дибромпиридин 9,48 г (40 ммоль) растворяли в 60 мл ТГФ и 150 мл безводного эфира. После охлаждения раствора до -78°С медленно по каплям добавляли 16 мл н-бутиллития (2,5М, 40 ммоль) с помощью шприца в течение 30 мин. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли Ν,Νдиметилформамид (3,5 г, 48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение двух часов и затем гасили добавлением 10 мл воды. Смесь экстрагировали дважды Е1ОАе. Объединенные экстракты сушили и концентрировали. После колоночной флэш-хроматографии с использованием 30-40% Е1ОАе в гексане получали 2,80 г белого твердого вещества (выход 28%), МС: (М+Н)+ 186,0, 188,0.
Стадия В.
1-(6-Бромпиридин-3-ил)-^№ диметилметанамин.
К раствору тетраизопропоксида титана (6,4 г, 22 ммоль) и 2,0М диметиламина в метаноле (22 мл, 44
- 23 013631 ммоль) добавляли 6-бром-пиридин-3-карбальдегид (2,10 г, 11 ммоль) в 20 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч добавляли боргидрид натрия (0,43 г, 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением 10 мл воды и экстрагировали дважды ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушили и концентрировали. После колоночной флэш-хроматографии с использованием 20-40% метанола в ЕЮЛс и 0,5% ΝΗ4ΟΗ получали 1,15 г масла (выход 47%), МС: (М+Н)+ 214,0, 216,0.
Стадия С.
8-{5-[(Диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.
1-(6-Бромпиридин-3-ил)-^№диметилметанамин (1,15 г, 5,4 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и 80 мл безводного эфира. После охлаждения раствора до -78°С медленно по каплям добавляли с помощью шприца 2,60 мл н-бутиллития (2,5М, 6,40 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь (1,01 г, 6,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение двух часов и затем гасили добавлением 10 мл воды. Смесь экстрагировали дважды ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушили и концентрировали. После колоночной флэш-хроматографии с использованием 20-40% метанола в ЕЮЛс и 0,5% ΝΗ4ΟΗ получали 0,85 г масла (выход 54%), МС: (М+Н)+ 293,2.
Стадия Ώ.
4-{5- [(Диметиламино)метил] пиридин-2-ил }-4-гидроксициклогексанон.
8-{5-[(Диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (0,85 г, 2,9 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли 10 мл 2н раствора ΗΟ. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализовали до рН 8-9 добавлением насыщенного водного раствора ΝαΙ 1С(О и экстрагировали дважды ЕЮЛс. Объединенные экстракты сушили и концентрировали с получением 0,37 г белого твердого вещества (выход 51%), МС: (М+Н)+ 249,2.
Стадия Е.
№(2-{(38)-3-[(4-{5-[(Диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1-ил }-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из указанного выше кетона в соответствии с методикой, описанной в примере 1. МС (М+Н)+ 548.
Следующие соединения примеров 6-13 получали аналогично предшествующему примеру 5.
Пример 6.
№[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(4-метилфенил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 504.
Пример 7.
№(2-{(38)-3-[(4-Гидрокси-4-пиридин-3-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 491.
Пример 8.
- 24 013631 \-(2-[(3А)-3-|(4-Гидрокси-4-1 шридш ι-4-илциклогексил )ами1 ю 11 шрролидш ι-1- ил }-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+ 491,
Пример 9,
N-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(5-метилпиридин-2-ил)циклогексил] амино } пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+ 505,
Пример 10,
N-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(4-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+ 505,
Пример 11,
N-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+505,
Пример 12,
N-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+ 521,
Пример 13,
N-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил] -3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+ 521,
Пример 14, Стадия А,
8-(1,3-Тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол,
Раствор н-бутиллития (8,1 мл 1,6М раствора в гексане, 12,92 ммоль) добавляли к тиазолу (1,0 г, 11,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С при перемешивании в атмосфере Ν2, После перемешивания при -78°С в течение 1 ч к раствору литиированного соединения с помощью шприца добавляли раствор 1,4циклогександионмоноэтиленкеталя (1,84 г, 11,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч при -78°С, Добавляли воду (5 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3х), Объединенные органические слои сушили (Μ§8Ο4), фильтровали, концентрировали в вакууме и хроматографировали с получением 2,531 г 8-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8ола с выходом 89%, МС(Е1) (М+Н)+=242,2,
Стадия В,
8-(5 -Метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро [4,5] декан-8-ол,
Раствор н-бутиллития (5,70 мл 1,6М раствора в гексане, 9,12 ммоль) добавляли к 8-(1,3-тиазол-2
- 25 013631 ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-олу (1,00 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С при перемешивании в атмосфере Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч к раствору литиированного соединения с помощью шприца при -78°С добавляли метилйодид (0,71 мл, 9,12 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, сушили (Мд8О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 20% ЕЮАс/гексан с получением 0,77 г указанного в заголовке соединения с выходом 71%. МС(Е1) (М+Н)+=256,1.
Стадия С.
4-Гидрокси-4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексанон.
Раствор 8-(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (1,0 г, 4,14 ммоль) в 20 мл смеси ТГФ/3н. НС1 (1:1) перемешивали в течение 1 ч при 50 °С. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали №2СО3 до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №С1, сушили (М§8О4) и концентрировали с получением 0,82 г 4-гидрокси-4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексанона с выходом 99%. МС (Е1) (М+Н)+=212, 2.
Стадия Ό.
3-(Трифторметил)-№[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид. Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии С с использованием методики, аналогично описанной в примере 1. МС(Е1): (М+Н)+ 511,1.
Следующие соединения примеров 15-16 получали аналогично примеру 14.
Пример 15.
3-( Трифторметил )-Ν-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1-гидрокси-1 -метилэтил)- 1,3-тиазол-2-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил} бензамид.
МС(Е1): (М+Н)+ 555,2.
Пример 16.
3-(Трифторметил)-^{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил} бензамид. МС (Е1): (М+Н)+ 541,1.
Пример 17. Стадия А.
О
2-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота.
Раствор н-бутиллития (17,1 мл 1, 6М раствора в гексане, 27,35 ммоль) добавляли к 8-(1,3-тиазол-2ил)-1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-олу (3,00 г, 12,43 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 °С при перемешивании в атмосфере Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч к раствору литиированного соединения добавляли сухой лед (10 г, 227 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Добавляли воду, и раствор нагревали до комнатной температуры. Смесь затем обрабатывали 1н. НС1 до рН от 3 до 4 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4), концентрировали и хроматографировали (от ЕЮАс до смеси 1% АсОН/ЕЮАс) с получением 3,23 г 2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты. МС (Е1) (М+Н)+=286,0.
Стадия В.
- 26 013631
2-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-№метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 2-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,05 ммоль) и метиламина (2М в ТГФ, 2 мл, 4 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли Е^ (0,5 мл, 3,6 ммоль) и затем ЕОС (0,242 г, 1,262 ммоль) и НОВ! (0,193 г, 1,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным \а2СО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Мд8О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (смесь 50% ЕЮАс/гексаны) с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения с выходом 50%. МС (Е1) (М+Н)+=299, 0.
Стадия С.
О
2-(1-Гидрокси-4-оксоциклогексил) -^метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали преобразованием кеталя со стадии В в кетон с использованием способа, аналогично описанному для стадии С примера 14. МС (Е1) (М+Н)+=255,0.
Стадия О.
2-(1-Гидрокси-4-{[(38)-1-({[3-(трифторметил)бензоил] амино } ацетил)пирролидин-3-ил] амино } циклогексил)-№метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии С с использованием способа, описанного в примере 1. МС (Е1): (М+Н)+ 553.
Следующие соединения примеров 18-19 получали способом, аналогично примеру 17.
Пример 18.
Ν-3τητ-2-( 1 -гидрокси-4- {[(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино } ацетил)пирролидин-3 - ил] амино}циклогексил)-1,3-тиазол-5-карбоксамил. МС (Е1): (М+Н)+ 567,1.
Пример 19.
№{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил}амино) пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (Е1): (М+Н)+ 594,1.
Пример 20. Стадия А.
8-(1,3-Тиазол-5-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.
2-ТМ8-тиазол (2,5 г, 15,89 ммоль) добавляли к раствору н-бутиллития (11,9 мл 1,6М раствора в гексане, 19, 07 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С при перемешивании в атмосфере Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 0,5 ч к раствору литиированного соединения добавляли раствор 1,4циклогександионмоноэтиленкеталя (2,48 г, 15,89 ммоль) в ТГФ (20 мл) с помощью шприца и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4),
- 27 013631 фильтровали и кристаллизовали из Е!0Ас с получением 3,4 [4,5]декан-8-ола с выходом 90%. МС (Е1) (М+Н)+=242, 1.
Стадия В.
г 8-(1,3-тиазол-5-ил)-1,4-диоксаспиро
4-Гидрокси-4-[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-тиазол-5-ил]циклогексанон.
Раствор н-бутиллития (2,90 мл 1, 6М в гексане, 4,64 ммоль) добавляли к 8-(1,3-тиазол-5-ил)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-олу (1,00 г, 4,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч к раствору литиированного соединения добавляли 4-морфолинкарбонилхлорид (0,93 г, 6,15 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и Е!0Ас. Водный слой экстрагировали Е!0Ас (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (%ь80.|) и концентрировали с получением кетального промежуточного соединения. Затем промежуточное соединение обрабатывали 20 мл смеси ТГФ/1н. НС1 (1:1) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор доводили до рН 10 с использованием №2С03 и экстрагировали Е!0Ас (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (№2804), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 2 0% Е!0Ас/гексаны с получением 309 мг указанного в заголовке соединения. МС (Е1) (М+Н)+=311,0.
Стадия С.
3-(Трифторметил)-№{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[2-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамид. Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии В с использованием способов, аналогично описанным в примере 14. МС(Е1): (М+Н)+ 541,1.
Следующие соединения примеров 21-23 получали способом, аналогично примеру 20.
Пример 21.
3-(Трифторметил)-№[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил] бензамид. МС (Е1): (М+Н)+ 511,1.
Пример 22.
3-(Трифторметил)-№[2-((38)-3-{[4-(2-этил-1,3-тиазол-5-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамид. МС (Е1): (М+Н)+ 525,2.
Пример 23.
Ν-[2-((3 8)-3-{ [4-Гидрокси-4-(2-изопропил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино }пирролидин-1 -ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (Е1): (М+Н)+ 539,2.
Пример 24.
Стадия А.
- 28 013631
8-(5-Пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол. Раствор н-бутиллития (7,8 мл 1,6М раствора в гексане, 12,45 ммоль) добавляли к 8-(1,3-тиазол-5-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-олу (1,0 г, 4,15 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С при перемешивании в атмосфере Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 0,5 ч добавляли 12,5 мл 0,5М раствора ΖπΟ2 (6,23 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и добавляли смесь 3-бромпиридина (0,40 мл, 4,15 ммоль) и РбС12(РРГ3)2 (0,11 г, 0,16 ммоль) в 5 мл ТГФ с помощью шприца. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакцию гасили 10 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х) . Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали в вакууме и хроматографировали с получением 0,68 г указанного в заголовке соединения с выходом 52%. МС (ТТ) вычислено: (М+Н)+=319,1; найдено: 319,1.
Стадия В.
Ν-[2-(38)-(3-{ [4-Гидрокси-4-(5-пиридин-3-ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил] метил }пирролидин-1 ил)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кеталя со стадии А в соответствии со способами, описанными в примере 14. МОТТ): (М+Н)+ 574,2.
Пример 25.
№[2-({(38)-1-[4-Гидрокси-4-(5-пиридин-2-ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]пирролидин-3ил}амино)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами, описанными в примере 24. МС(Ер: (М+Н)+ 574,2.
Пример 26. Стадия А.
8-Пиридазин-3-ил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол. К раствору пиридазина (17,7 ммоль, 1,28 мл) в ТГФ (60 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития (71 ммоль, 10 г) при -78°С. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 6 мин и добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (71 ммоль, 11 г).
Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при -78°С и в этот момент реакцию гасили с использованием раствора этанола, хлористо-водородной кислоты и ТГФ (30 мл, 1:1:1). Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением желаемого спирта (44%, 1,84 г). МС(М+Н)+ 237,1.
Стадия В.
4-Гидрокси-4-пиридазин-3-илциклогексанон.
К продукту стадии А (7,79 ммоль, 1,84 г) в ТГФ (15 мл) добавляли НС1 (45 ммоль, 15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили с использованием №2СО3. Раствор затем экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме с получением желаемого кетона (780 мг, 52%). МС (М+Н)+ 193,1.
Стадия С.
№(2-{(38)-3-[(4-Гидрокси-4-пиридазин-3-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии В с использованием способа, аналогично описанному в примере 1. МС (М+Н)+ 492,2.
Пример 27.
- 29 013631
Х-(2-{(38)-3-[(4-Гидрокси-4-пиразин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 26. МС (М+Н)+ 492,2.
Пример 28. Стадия А.
8-Пиримидин-2-ил-1,4-диоксаспиро [4.5] декан-8-ол (1а).
К раствору 2-бромпиримидина (0,20 г, 1,258 ммоль) в безводном метиленхлориде (3,0 мл) по каплям добавляли 1,6М н-бутиллития в гексане (0,86 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 29 мин при -78°С и по каплям добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (0,196 г, 1,26 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 50 мин и гасили водным раствором ХН4С1. После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали СН2С12 три раза. Объединенные экстракты сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,50 г неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 0^50% ЕЮАс в гексанах давала 0,159 г (54%) желаемого продукта в виде светлого коричнево-желтого твердого вещества. МС (М+Н)+ 237,2.
Стадия В.
4-Гидрокси-4-пиримидин-2-илциклогексанон.
К продукту со стадии А (190 ммоль, 44 г) в ТГФ (200 мл) добавляли раствор НС1 (300 ммоль, 100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, затем реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой затем гасили с использованием ХаОН (50%) до получения рН 11. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (6x300 мл). Органические слои объединяли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением желаемого кетона (18 г, 49%). МС (М+Н)+ 193,1.
Стадия С.
Х-(2-{(38)-3-[(4-Гидрокси-4-пиримидин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из кетона со стадии В с использованием способа, аналогично описанному в примере 1. МС(М+Н)+ 492,2.
Пример 29. Стадия А
6-Бромникотинонитрил.
6-Хлорникотинонитрил (13,8 г, 100 ммоль) нагревали при 145°С в трибромиде фосфора (150 мл) в течение 32 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли трибромид фосфора (150 мл), и смесь нагревали при 145°С в течение еще 32 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и добавляли смесь лед-вода (500 мл). Для нейтрализации смеси добавляли бикарбонат натрия и продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (смесь гексаны-этилацетат) с получением 14,9 г (81%) 6бромникотинонитрила в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,66 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=3,1, 11,0 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); МС (М+Н)+ т/х=183,0, 185,0.
Стадия В.
6-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)никотинонитрил.
- 30 013631
Раствор 6-бромникотинонитрила (2 г, 11 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ и 15 мл безводного гексана в атмосфере аргона охлаждали до -100° С на бане жидкий азот-ЕЦО. По каплям добавляли нбутиллитий (7,5 мл, 11 ммоль, 1, 6М раствор в гексане) так, чтобы внутренняя температура не превышала -95°С. Оранжевый раствор перемешивали в течение еще 10 мин при температуре от -100 до -95°С и затем обрабатывали по каплям в течение 10 мин раствором 1,4-циклогександиона моноэтиленкеталя (1,8 г, 11 ммоль) в 55 мл безводного ТГФ, вновь тщательно поддерживая температуру ниже -95°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре от -100 до -95°С, давали нагреться до 20°С и выливали в ледяную воду (400 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали два раза Е12О (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и упаривали с получением 2,8 г белого кристаллического вещества. Растирание с Е12О давало 1,9 г (выход 67%) белых кристаллов: МС: (М+Н)+ 261.
Стадия С.
6-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)никотиновая кислота.
Смесь 6-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)никотинонитрила (1,9 г, 7,3 ммоль) в 50 мл 2метоксиэтанола и 50 мл 2,5н. NаОН нагревали на паровой бане в течение 15 ч. Раствор охлаждали на ледяной бане, доводили рН до 7-8 с использованием концентрированной НС1 и упаривали досуха. Добавляли воду (375 мл), и рН доводили до 2 с использованием НС1. Желтовато-коричневое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением 1,92 г (6,9 ммоль, выход 94%) 6-(8-гидрокси-1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)никотиновой кислоты: МС: (М+Н)+ 280.
Стадия I).
6-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-№метилникотинамид.
6-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил) никотиновую кислоту (560 мг, 2 ммоль), метиламин (1,2 мл, 2,0 М раствор в ТГФ), реактив ВОР (1,07 г, 2,4 ммоль) и 0,8 мл (6 ммоль) триэтиламина растворяли в 15 мл ДМФА при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прямая хроматография на силикагеле (чистая флэш-хроматография) смесью 50% этилацетат-гексан давала 410 мг (70%) желаемого продукта, 6-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец8-ил)-№метилникотинамида: МС: (М+Н)+ 293.
Стадия Е.
6-(1-Гидрокси-4-оксоциклогексил)-№метилникотинамид.
6-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-№метилникотинамид (410 мг, 1,4 ммоль) растворяли в смеси растворителей из 7 мл ТГФ и 7 мл водного раствора 1н. НС1 при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, доводили до рН 7-8 насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой отделяли, и вод ный слой экстрагировали два раза ЕА (20 мл х 2). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и упаривали с получением маслянистого остатка. Хроматография на силикагеле (чистая флэшхроматография) смесью 40% этилацетат-гексан давала 410 мг (90%) желаемого продукта, 6-(1-гидрокси-
4-оксоциклогексил)-№метилникотинамида: МС: (М+Н) 249.
Стадия Е.
О
6-(1-Гидрокси-4- {[(38)-1-({ [3-(трифторметил )бензоил ] амино } ацетил )пирролидин-3-ил] амино } цик логексил)-№метилникотинамид.
6-(1-Гидрокси-4-оксоциклогексил)-№метилникотинамид (100 мг, 0,4 ммоль) и 126 мг (0,4 ммоль) №{2-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида растворяли в 10,0 мл метиленхлорида.
К раствору добавляли 170 мг (0,8 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Прямая хроматография на силикагеле давала 48 мг (23%) конечного желаемого продукта (верхнее пятно при ТСХ и первый пик при ВЭЖХ). МС: (М+Н)+ 547.
- 31 013631
Следующие соединения примеров 30-31 получали способом, аналогично примеру 29. Пример 30.
6-(1-Гидрокси-4-{[(38)-1-({[3-(трифторметил)бензоил]амино}ацетил)пирролидин-3ил]амино}циклогексил)-Ы,Ы-диметилникотинамид. МС (М+Н)+ 562. Пример 31.
Ы-{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-2-ил]циклогексил} амино) пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 588.
Пример 32. Стадия А.
НО
Вг8-(5-Бромпиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол. К раствору 2,5-дибромпиридина (4,10 г, ммоль) в безводном толуоле (250 мл) при -78°С по каплям добавляли Н-ВиМ (1,6 М, 12 мл). После перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч в реакционную смесь добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8-она (2,73 г, 17 ммоль) в метиленхлориде (25 мл), полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в водный ЫаНСО3 (200 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с эфиром, и твердое вещество выделяли фильтрованием. Эфирный раствор концентрировали и твердое вещество хроматографировали на силикагеле, при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 2 до 1) с получением бледно-желтого твердого вещества. Масса объединенных твердых веществ: 4,26 г. ЖХ-МС: 316,10/314,10 (М+Н+, 100%). 2Н ЯМР: δ 8,6 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 4,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 4Н), 1,7 (м, 4Н).
Стадия В.
но
4-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанон.
Указанное в заголовке соединение получали обработкой кеталя со стадии А НС1 в воде в соответствии с методикой, описанной в стадии В примера 2. МС (М+Н)+ 271.
Стадия С.
Ы-[2-((38)-3-[4-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексил]аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]3-(трифторметил)бензамид.
В 1-горлую круглодонную колбу, загруженную изопропанолом (6 мл), добавляли 4-(5-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексанон (497,6 мг, 1,85 ммоль), гидрохлорид Ы-2-[(38)-3-аминопирролидин1-ил]-2-оксоэтил-3-(трифторметил)бензамида (651 мг, 1,85 моль) и триэтиламин (0,851 мл, 6,11 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем добавляли триацетоборгидрид натрия (619 мг, 2,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на 8Ю2 при элюировании смесью ацетон/метанол (от 100 до 90%/10%) с получением двух фракций, Р1 (404 мг) и Р2 (368 мг) с общим выходом 73%. ЖХ-МС: (М+Н)+ 571,1/569,1 для обоих изомеров. Изомер 1 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 8,65 (т, 1Н),
Пример 33.
- 32 013631
№{2-[(38)-3-({4-[5-(2-Формилфенил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид.
Раствор Ν-[2-((3 8)-3-[4-(5-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексил]аминопирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида (30,0 мг, 0,0527 ммоль) и (2-формилфенил)бороновой кислоты (8,6 мг, 0,052 ммоль) в ДМФА (0,60 мл) и водном карбонате натрия (2М, 0,198 мл) дегазировали Ν2 в течение 5 мин. Затем в атмосфере Ν2 добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия (II) в дихлорметане (1:1) (2,2 мг, 0,0026 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ν2 в течение еще 5 мин и затем пробирку запаивали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 5 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля и промывали СИ3СИ Полученный раствор подкисляли ТФУ до рН 1~2, затем подвергали очистке препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции лиофилизировали с получением продукта (23 мг, 53%) в виде белого порошка. МС: (М+Н)+595.
Пример 34.
Бис(трифторацетат) №(2-(38)-3-[(4-гидрокси-4-[5-(2-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида.
К раствору бис(трифторацетата) №2-[(38)-3-(4-[5-(2-формилфенил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил-3-(трифторметил)бензамида (соль) (3,3 мг, 0,004 ммоль) в метаноле (0,50 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,455 мг, 0,0120 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут и затем при 60°С в течение 60 мин. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде соли ТФУ (1,1 мг, 33%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 597,2.
Пример 35. Стадия А.
8-(4-Йодфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол.
К раствору 1,4-дийодбензола (16,5 г, 50 ммоль) в ТГФ (350 мл) при -78°С добавляли н-ВиЫ (2,5М, 24 мл) в течение 1 ч. После перемешивания еще в течение 30 мин добавляли раствор 1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-она (7,8 г, 50 ммоль) в ТГФ (30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли ТМ8С1 (5,4 г, 50 ммоль), полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 6,0 и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 95/5 до 100/0). Соответствующие фракции объединяли с получением 8-(4-йодфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (12 г, 66,6%), по данным ЖХ-МС: 361,2 (М+Н+,100%), и {[8-(4-йодфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]окси}(триметил) силана (6 г, 27%), по данным ЖХ-мС: 433,1 (М+Н+, 100%).
Стадия В.
8-(4-Пиримидин-2-илфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол.
К раствору 8-(4-йодфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (450,0 мг, 1,249 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид (2,0М в ТГФ, 1,37 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В другой сосуд, содержащий ацетилацетонат никеля (20 мг, 0,06 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (26 мг, 0,062 ммоль), суспендированный в ТГФ (3 мл), в атмосфере Ν2 добавляли 2-бромпиримидин (199 мг, 1,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока она не становилась прозрачной. Полученную смесь переносили в дегазированный раствор Гриньяра, полученный ранее. Полу
- 33 013631 ченную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, гасили водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали, Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/ЕЮАс (2/1) с получением желаемого соединения (270 мг, 69%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС: 313,1, (м+Н, 100%), 2Н ЯМР (СЭС13): δ 8,86 (д, 2Н), 8,46 (дд, 2Н), 7,71 (дд, 2н), 7,24 (т, 1Н), 4,05 (д, 4Н), 2,30 (дт, 2Н), 2,18 (дт, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н),
Стадия С,
4-Гидрокси-4-(4-пиримидин-2-илфенил)циклогексанон,
Указанное в заголовке соединение получали обработкой кеталя со стадии В с использованием Ж1 в воде в соответствии с методикой, описанной для стадии В примера 2, МС(М+Н)+ 269,
Стадия Ώ,
Бис(трифторацетат) К-[2-((38)-3-[4-Гидрокси-4-(4-пиримидин-2-илфенил)циклогексил]аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил) бензамида (соль),
В 1-горлый круглодонный сосуд, содержащий метиленхлорид (1 мл), добавляли 4-гидрокси-4-(4пиримидин-2-илфенил)циклогексанон (50,0 мг, 0,186 ммоль), гидрохлорид Ы-2-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-2-оксоэтил-3-(трифторметил)бензамида (65,5 мг, 0,186 ммоль) и триэтиламин (85,7 мкл, 0,615 ммоль), Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин и частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (62,4 мг, 0,28 ммоль), Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали, Остаток хроматографировали на 8Ю2 при элюировании смесью ацетон/метанол (от 100 до 90%/10%) с получением двух фракций, которые дополнительно раздельно очищали ЖХ-МС, с получением Р1 (24,2 мг) и Р2 (25,9 мг) в виде белого порошка с общим выходом 34%, ЖХМС: 568,2 (М+Н, 100%) для обоих изомеров,
Следующие соединения примеров 36-37 получали аналогичным образом,
Пример 36,
К-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(5-фенилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролилин-1-ил) -2оксоэтил ] -3-(трифторметил) бензамид, МС (М+Н)+ 567,
Пример 37,
К-{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил] -2-оксоэтил} -3-(трифторметил)бензамид, МС (М+Н)+574,
Пример 38, Стадия А,
8-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол,
Раствор 8-(5-бромпиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (168,5 г, 0,5363 моль) в ТГФ (2000 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин, К указанному выше раствору по каплям в течение 70 мин при комнатной температуре добавляли 2,0М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (563 мл), Реакционную смесь (светло-коричневатого цвета) перемешивали в течение 180 мин при 25°С,
В другой сосуд загружали ТГФ (500 мл), который дегазировали азотом в течение 10 мин, В него добавляли ацетилацетонат никеля (6,9 г, 0,027 моль) и 1,2-бис(дифенилфосфин)этан (11 г, 0,027 моль) в атмосфере азота и через 10 мин 2-йодпиримидин (113 г, 0,536 моль), После перемешивания в течение 30
- 34 013631 мин при 25°С полученную светло-зеленую суспензию переносили к указанному выше раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и ВЭЖХ было обнаружено, что реакция завершена. ЖХ-МС: найдено (М+Н) 314,20 для желаемого продукта. Реакционную смесь непосредственно использовали для следующей реакции.
Стадия В.
4-Гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексанон.
Приблизительно половину ТГФ в реакционной смеси со стадии А удаляли упариванием при пониженном давлении. К оставшейся реакционной смеси добавляли 4,00М раствор НС1 в воде (900 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли 1000 мл воды и нейтрализовали с использованием твердого Ха2СОз до рН 8~9. Большое количество желтого твердого вещества выпадало в осадок. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом, содержащим 1% водный ΝΗ4ΟΗ (приблизительно 2000 мл) до тех пор, пока желаемый продукт не переставал обнаруживаться ТСХ. Фильтрат подвергали распределению, и водный слой экстрагировали этилацетатом (1200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали до половины объема. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и растворяли в дихлорметане (600 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат охлаждали на ледяной бане. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием с получением 30 г чистого продукта. Маточные растворы двух кристаллизаций объединяли и упаривали. Остаток собирали ацетонитрилом (500 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрату давали отстояться при комнатной температуре, и твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество отфильтровывали и суспендировали в дихлорметане (700 мл). После кипячения с обратным холодильником раствор фильтровали, упаривали до половины объема и охлаждали на ледяной бане. Выпавшее в осадок светло-коричневатое твердое вещество выделяли фильтрованием с получением второй порции твердого вещества (58 г). МС (М+Н) 270,2.
Стадия С.
№[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил] амино } пирролидин-1ил)-2-оксоэтил]-3- (трифторметил) бензамид.
К раствору гидрохлорида №{2-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида (22,10 г, 47,1 ммоль) и 4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексанона. (12,7 г, 47,1 ммоль) в изобутиловом спирте (80,0 мл) добавляли триэтиламин (19,7 мл, 141 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 30 мин. К ней частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11,0 г, 51,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3 и раствор экстрагировали этилацетатом (150х3). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат (1% водный раствор N11.|ΟΙ I)/метанол (от 95/5 до 80/20). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (17,77 г). МС (М+Н) 569.
Следующие соединения примеров получали аналогичным образом.
Пример 39.
Ν-(2-{(38)-3-[(4-{5-[3-( Аминокарбонил)фенил]пиридин-2-ил }-4-гидроксициклогексил)амкно] пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 610.
Пример 40.
- 35 013631
Ν-(2-{(38)-3-[(4-{5- [2-(Аминокарбонил)фенил]пиридин-2-ил }-4-гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1 -ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+610.
Пример 41.
№{2-[(38)-3-({4-[5-(3-Ацетилфенил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 609.
Пример 42.
3-[6-(1-Г идрокси-4-{[(38)-1-({ [3-(трифторметил) бензоил] амино } ацетил )пирролидин-3-ил] амино } циклогексил)пиридин-3-ил] бензойная кислота. МС (М+Н)+ 611.
Пример 43.
Ν-(2-{(38)-3-|(4-Гидрокси-4- {5- [3-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил }циклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 597.
Пример 44.
Ν-[2-((38)-3-{ [4-Гидрокси-4-(5 -пиримидин-5-илпиридин-2-ил)циклогексил] амино }пирролидин-1 ил)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 569.
Пример 45.
Ν-[2-((38)-3-{ [4-(3,3'-Бипиридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил] амино }пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 568.
Пример 46.
Ν-[2-((38)-3-{ [4-(3,4'-Бипиридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил] амино }пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 568.
Пример 47.
- 36 013631
Х-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. М8 (М+Н)+ 569.
Пример 48.
Х-[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(4-изоксазол-4-илфенил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 557.
Пример 49.
Х-{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]циклогексил}амино)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 556.
Пример 50.
4'-(1-Гидрокси-4-{ [(38)-1 -({[3-(трифторметил)бензоил]амино} ацетил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексил)бифенил-2-карбоксамид. МС (М+Н) + 609.
Пример 51.
Х-[2-((38)-3-{[4-(2'-Формилбифенил-4-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 594.
Пример 52.
Х-{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 596.
Пример 53.
Х-{2-[(38)-3-({4-[5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино) пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил }-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+586.
Пример 54.
Х-{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1- 37 013631 ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 574. Пример 55. Стадия А.
Оксим 3-(трифторметил)бензальдегида. В сосуд, содержащий 3-трифторбензальдегид (1,74 г, 10 ммолъ) и гидрохлорид гидроксиламина (0,76 г, 11 ммоль) в метаноле (25 мл), добавляли ТЕА (0,65 г, 11 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, нейтрализовали до рН 6,0 и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением оксима (1,9 г) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+ 190,2.
Стадия В.
3-(Трифторметил)бензальдегида оксим.
В сухой сосуд, содержащий 3-(трифторметил)бензальдегида оксим (1,89 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (100 мл), медленно при 0°С добавляли Ν-хлорсукцинимид (1,40 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 2 ч, выливали на лед, разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали Н2О (2х25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением оксима (2 г, 90%). ЖХ-МС: (М+Н) + 224,4.
Стадия С.
Метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат. В сосуд, содержащий Νгидрокси-3-(трифторметил)бензолкарбоксимидоилхлорид (2,0 г, 8,9 ммоль) и метилакрилат (0,7 г, 8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли ТЕА (0,90 г, 8,8 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 20 ч, гасили водой (30 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2х50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (от 100/1 до 95/5). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 100%): ЖХ-МС: (М+Н)+ 274,2, 2Н ЯМР: (СПС12) δ 8,03 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 5,28 (дд, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,71 (дд, 2Н).
Стадия Ώ.
3-[3-(Трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновая кислота.
К раствору метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата (2,3 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2М раствор гидроксида натрия в воде (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 2 ч, нейтрализовали 2н. НС1 до рН 7 и экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (от 95/5 до 80/20). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г, 100%) в виде белого кристаллического вещества. ЖХ-МС: (М-Н) 258,2.
Стадия Е.
трет-Бутил[(38)-1-(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3ил]карбамат.
К раствору 3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты (259 мг, 1 ммоль) и трет-бутил-(38)пирролидин-3-илкарбамата (186 мг, 1 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (120 мг, 1,2 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (442 мг, 1 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании 1% NН4ОН в этилацетате с по
- 38 013631 лучением желаемого промежуточного продукта сочетания (410 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+ 428,4.
Стадия Р.
Гидрохлорид (38)-1-(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил)пирролидин3-амина.
К раствору промежуточного соединения со стадии Е в метиленхлориде (5 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч полученный раствор концентрировали в вакууме с получением соли НС1 (350 мг) амина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+ 364,4.
Стадия О.
1-Пиридин-2-ил-4-[(38)-1-(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил ] аминоциклогексанол.
К раствору гидрохлорида (38)-1-(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил) пирролидин-3-амина (178 мг, 0,489 ммоль) и 4-гидрокси-4-пиридин-2-ил-циклогексанона (95,1 мг, 0,498 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляли триэтиламин (50,3 мг, 0,498 ммоль) и затем ХаВН(ОАс)з (120 мг, 0,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализовали 1н. ХаОН до рН 7 и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле при элюировании 1% ХН4ОН в смеси этилацетат/метанол (от 95/5 до 80/20). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением двух фракций желаемых соединений: пик 1 (100 мг) и пик 2 (85 мг). Обе фракции дополнительно очищали ВЭЖХ на колонке С18 при элюировании смесью 1% ХН4ОН в воде/ацетонитрил с получением пика 1 (68 мг) и пика 2 (65 мг) в виде белых твердых веществ. Оба соединения имеют ЖХ-МС: (М+Н)+ 503,3. Пик 1 дает два пика в соотношении 1 к 1 на хиральной аналитической колонке. Пик 2 дает два пика в соотношении 1 к 10 на хиральной аналитической колонке.
Следующие соединения примеров 56-58 получали способом, аналогично примеру 55.
Пример 56.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н)+ 581.
Пример 57.
1-{5-[(Диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-{[(38)-1-({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н)+ 560.
Пример 58.
1-[5-(1,3-Оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 570,3.
- 39 013631
Пример 59. Стадия А.
/=О МеО
Метил (28,4К)-№трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоксилат.
Гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-транс-4-гидроксипролина (25,00 г, 138,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл) и триэтиламине (58,0 мл, 413 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и затем небольшими порциями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (33,00 г, 151,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали до густого белого осадка. Остаток растворяли в этилацетате, и органический слой промывали последовательно N 1,|С1/1120, №НС03/Н20 и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением 33,0 г (99%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (М-\'а)' т// 267,9. 1Н ЯМР (СПС13) δ 4,50 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,43-3,68 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 1,42 и 1,45 (с, 9Н).
Стадия В.
ТВ 30,
Ν-ВОС /^О МеО
1-трет-Бутил-2-метил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Метил (28,4Е)-№трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоксилат (22,1 г, 82,6 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (100 мл) в атмосфере азота. Добавляли имидазол (16,8 г, 248 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Небольшими порциями добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (13,1 г, 86,7 ммоль) и затем смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли 300 мл этилацетата и промывали водой три раза (500 мл, 200 мл, 200 мл). Органические экстракты последний раз промывали один раз насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением 29,5 г (99%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (М-Вос+Н)+ т//=260,2. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 4,30-4,47 (м, 2Н), 3,73 и 3,75 (с, 3Н), 3,60
Стадия С.
ТВЗО,
Ν-ВОС / НО трет-Бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилат.
1-трет-Бутил-2-метил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилат (5,00 г, 13,91 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -78°С. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия (31,0 мл, 31,0 ммоль, 1,0М в толуоле). После перемешивания в течение десяти минут смесь медленно нагревали до комнатной температуры, когда ТСХ показала завершение преобразования. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным натрийкалийтартратом (200 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 30 мин до появления двух фаз. Водный слой затем экстрагировали два раза этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением 4,91 г неочищенного спирта в виде бледно-желтого масла. ЖХ/МС (М-Вос+Н)+ ш/х 232,2. 1Н ЯМР (СРС13) δ 4,88 (д, 1Н), 4,27 (ушир.с, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,42 (д, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадия Ώ.
трет-Бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин-1-карбоксилат. трет-Бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (4,91 г, 14,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (70 мл) в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (5,8 мл, 41,7 ммоль), затем п-толуолсульфонилхлорид (3,18 г, 16,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала превращение прибли
- 40 013631 зительно наполовину. К смеси добавляли пиридин (3,4 мл, 41 ммоль), и смесь через 20 мин становилась темно-оранжевой. Спустя два дня, смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали последовательно NаНСО3/Н2О, N940/^0, водой и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до красного масла, которое хроматографировали на силикагеле (смесь от 10 до 20% этилацетат/гексан). Очищенные фракции объединяли с получением тозилата в виде желтого масла, 6,32 г (93%, 2 стадии). 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,77 (д, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,41 и 1,37 (с, 9Н), 0,85 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадия Е.
грет-Бутил-(2К,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-метилпирролидин-1-карбоксилат. трет-Бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пирролидин-1-карбоксилат (6,32 г, 13,01 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор триэтилборгидрида лития (супергидрид, 14,3 мл, 1,0М в ТГФ) и смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч ТСХ показала превращение наполовину. Добавляли дополнительное количество раствора (12,0 мл) триэтилборгидрида лития и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли NаНСО3/Н2О и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали N11,|СЧ/112О и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением бесцвет ного масла.
Хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью 10% этилацетат/гексан. Очищенные фракции объединяли с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла, 3,74 г (91%). ЖХ/МС (М+№)+ ш//=338,2. 'И ЯМР (СЭС13) δ 4,34 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,20 (ушир.с, 3Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадия Е.
Гидрохлорид (3К,5К)-5-метилпирролидин-3-ола. трет-Бутил-(2К,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат (3,74 г, 11,85 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты (40 мл, 4,0М раствор в 1,4-диоксане) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.
Раствор концентрировали на роторном испарителе до получения масла, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом и откачивали в вакууме с получением гидрохлоридной соли в виде не совсем белого твердого вещества, 1,80 г (100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2Н ЯМР (СО3ОО) δ 4,54 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 2,19 (дд, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,44 (д, 3Н).
Стадия С.
Ме №{2-[(2К,4К)-4-Гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид.
Гидрохлорид (3К,5К)-5-метилпирролидин-3-ола (1,80 г, 13 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и диизопропилэтиламине (2,1 мл, 12,0 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли (3-трифторметилбензоиламино)уксусную кислоту (2,93 г, 11,85 ммоль) и затем ЕОС (3,41 г, 17,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Смесь разбавляли NН4С1/Н2О и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали Ν-НСО^^ и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением темно-оранжевого масла. Хроматография на силикагеле при градиентном элюировании от этилацетата до смеси 5% метанол/этилацетат давала парный продукт в виде бледно-оранжевого твердого вещества, 3,19 г (81%, 2 стадии). ЖХ/МС (М+Н)+ ш/2=331,1. 'И ЯМР (СЭС13, основной ротамер) δ 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,51 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,32 (д, 3Н).
Стадия Н.
- 41 013631 \ θ
Ме
Метансульфонат (3К,5К)-5-метил-1-({[3-(трифторметил)бензоил]амино}ацетил)пирролидин-3-ила.
К раствору №{2-[(2К,4К)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил) бензамида (1,50 г, 4,54 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и пиридине (1,83 мл, 22,7 ммоль) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,42 мл, 5,45 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение двух часов реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли №НСО3/Н2О и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали ΝΗ4Ο/Η20 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением мезилата в виде коричневого масла, 1,87 г (100%). ЖХ/МС (М+Н)+ т /-109.0. 1Н ЯМР (СЭС1з, неосновной ротамер) δ 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,38 (д, 3Н).
Стадия I.
Ме
Ν-{2-[(2Κ,48)-4- Азидо-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору неочищенного мезилата (1,87 г) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли азид натрия (1,50 г, 22,7 ммоль). Смесь перемешивали при 60-65°С в течение пяти часов, затем при 50°С в течение двадцати часов. Добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, промывали дважды водой и затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали до получения оранжевого масла. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью 80% этилацетат/гексан давала азид в виде желтого масла, 1,33 г (82%). ЖХ/МС (М+Н)+ т//=356,1. 1Н ЯМР (СЭС1з, основной ротамер) δ 8,12 (с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,50 (д, 1н), 2,39 (м, 1Н), 1,87 (д, 1н), 1,43 (д, Зн).
Стадия I.
Ме №{2-[(2К,48)-4-Амино-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид.
Ν-{2-[(2Κ,48)-4- Азидо-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид (1,33 г, 3,74 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и затем к раствору добавляли 10% Рй-С (130 мг). Сосуд продували водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода из баллона в течение четырех часов, когда ТСХ показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь затем продували азотом, фильтровали через целит на стеклянном пористом фильтре и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением желаемого амина в виде темно-коричневого масла, 1,21 г (98%). ЖХ/МС (М+Н)+ т/г=330,1. 1Н ЯМР (СЭС1з) δ 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 4,16 (м, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 1,70-1,20 (м, 3Н), 1,43 (д, 3Н); 19Р ЯМР (СЭС1з) δ -63,12 (с).
Стадия К.
Ν-(2-{(2Κ,48)-4- [(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-метилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
№{2-[(2К,48)-4-Амино-2-метилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид (200 мг, 0,607 ммоль) и 4-гидрокси-4-пиридин-2-ил-циклогексанон (116 мг, 0,607 ммоль) растворяли в 2пропаноле (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (257 мг, 1,21 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала полное преобразование в желаемые продукты при соотношении двух изомеров приблизительно 1:1. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании от дихлорметана до
- 42 013631 смеси 10% метанол/дихлорметан/0,5% гидроксид аммония с иолучением 229 мг (75%) в виде смеси изомеров. Ή ЯМР ^С13, смесь изомеров) δ 8,53 (м, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 4,05-4,38 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,40-2,00 (м, 7Н), 1,43 (д, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+: изомер с большей КГ ιηζ 505,2; изомер с меньшей КГ т ζ 505,2.
Пример 60. Стадия А.
ι-вос / МеО трет-Бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(метоксиметил)иирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил )силил ]окси }-2-(гидроксиметил )иирролидин1-карбоксилата (1,50 г, 4,52 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) в атмосфере азота добавляли йодметан (0,85 мл, 13,6 ммоль). Порциями добавляли гидрид натрия (0,22 г, 5,42 ммоль, 60% дисиерсия в минеральном масле), и смесь иеремешивали в течение ночи ири комнатной темиературе. Смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, иромывали дважды водой и затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с иолучением 1,51 г (96%) иростого метилового эфира в виде желтого масла. ЖХ/МС (М-Вос+Н)+ ιηζ 246,2. 1Н ЯМР (С^С13) δ 4,38 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,87-2,06 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадия В.
Х-{2-[(28,48)-4-[(4-Гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]-2-(метоксиметил)иирролидин-1ил]-2- оксоэтил }-3-(трифторметил )бензамид.
Указанное в заголовке соединение иолучали из иромежуточного иродукта со стадии А в соответствии с методиками, оиисанными в иримере 59. Изомер с большей КГ: ЖХ-МС ιηζ 535,2 (М+Н); 1Н ЯМР ^С13) δ 8,53 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,72 (м. 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,12-4,47 (м, 4Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3, 54 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,03 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,18 (м, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н) ; 19Г ЯМР ^С13) δ -63,11 (с). Изомер с меньшей КГ: ЖХ-МС (М+н)+ ο/ζ=535,2; 1Н ЯМР ^С13) δ 8,53 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 4,12-4,48 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,72 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,60-2,20 (м, 10Н); 19Г ЯМР ^С13) δ -63,12 (с).
Пример 61.
Х-(2-{(28,48)-2-(Этоксиметил)-4-[(4-гидрокси-4-ииридин-2-илциклогексил)амино]иирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение иолучали в соответствии с методиками, оиисанными в иримере 60. Изомер с большей КГ: ЖХ-МС (М+Н)+ ο/ζ=549,1; Ή ЯМР ^С13) δ 8,51 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,32-7,60 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 4,03-4,47 (м, 3Н), 3,22-3,91 (м, 5Н), 3,04 (м, 1Н), 1,702,47 (м, 7Н), 1,51 (м, 4Н), 1,21 (м, 4Н). Изомер с меньшей КГ: ЖХ-МС (М+Н)+ ο/ζ=549,1; 1Н ЯМР ^С13) δ 8,52 (м, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 4,11-4,48 (м, 3Н), 3,46-3,88 (м, 5Н), 3,21 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,55-1,98 (м, 10Н), 1,20 (м, 3Н).
Пример 62. Стадия А.
трет-Бутил-(28,4К)-4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)иирролидин-1карбоксилат.
- 43 013631
К раствору 1-трет-бутил 2-метил (28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2дикарбоксилат (1,00 г, 2,78 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор бромида метилмагния (2,0 мл, 6,0 ммоль, 3,0М в эфире) в течение 5 мин, После перемешивания в течение четырех часов смесь нагревали до комнатной температуры, гасили ΝΗ4Ο1/Η2Ο и экстрагировали дважды этилацетатом, Органические экстракты сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением 1,00 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1Н ЯМР (СИС13) δ 5,85 (с, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,15 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н),
Стадия В,
Ν-(2- {(28,48)-2-(1-Гидрокси-1 -метилэтил)-4- [(транс-4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид,
Указанное в заголовке соединение получали из спирта со стадии А в соответствии с методиками, описанными в примере 59, Изомер с большей КГ: ЖХ-МС (М+Н)+ ш//=549,3; 1Н ЯМР (СИС13) δ 8,53 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 4,19-4,40 (м, 3Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,10-2,45 (м, 8Н), 1,71 (м, 2Н), 1,24 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); 19Т ЯМР (СЭС13) δ -63,12 (с), Изомер с меньшей КГ: ЖХ-МС (М+Н)+ т /549,3; 1н ЯМР (СЭС13) δ 8,52 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 5,14 (ушир,с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 1,70-2,35 (м, 12Н), 1,24 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н); 19Р ЯМР (СВС13) δ -63,12 (с),
Пример 63,
Ы-(2-{(28,48)-2-[1-Гидроксиэтил]-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид,
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 62, МС(М+Н)+ 535,
Пример 64,
Ы-{2-[(28,48)-4-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(1-метокси-1-метилэтил)пирролилин-1-ил] -2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид, Указанное в заголовке соединение получали, исходя из трет-бутил-(28,4К)-4- {[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пирролидин-1 карбоксилата в соответствии с методиками, описанными в примере 60, Изомер с большей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ т//=5 63,3; 1Η ЯМР (СЭС1э) δ 8,55 (м, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,38-7,63 (м, 3Н), 7,22 (м, 1Н), 5,42-5,80 (ушир,с, 1Н), 4,84 (ушир,с, 1Н), 4,15-4,43 (м, 3Н), 3,96 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н),
3.22 (м, 4Н), 3,02 (м, 1Н), 1,89-2,34 (м, 6Н), 1,46-1,67 (м, 4Н), 1,22 (м, 6Н) , Изомер с меньшей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ тА=563,3; 1Η ЯМР (СЭС1э) δ 8,53 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,35-7,61 (м, 3Н), 7,22 (м, 1Н), 3,87-4,43 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,21 (м, 4Н), 2,64 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,67-1,98 (м, 9Н),
1.22 (м, 6Н),
Пример 65,
Ν-(2- {(28,48)-4-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-[(18)-1 -метоксиэтил] пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид,
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 64, МС (М+Н)+ 549,
Пример 66, Часть А,
- 44 013631
1-трет-Бутил-2-метил-(4К)-4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-метилпирролидин-1,2дикарбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил-2-метил-(28,4К)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,11 г, 14,2 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) при -78°С по каплям добавляли бистриметилсилиламид лития (17,0 мл, 17,0 ммоль, 1,0М в ТГФ). После перемешивания в течение 30 мин добавляли йодметан (1,77 мл, 28,4 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение одного часа, нагревали до 0°С в течение одного часа и, наконец, гасили \а11СО3/112О. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле при градиентном элюировании от гексана до смеси 5% этилацетат/гексан с получением 2,66 г (50%) смеси изомеров продукта в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (МВос+Н)+ ш/2=274,1. 1Н ЯМР (СПС13) δ 4,38 (м, 1Н), 3,71 (м, 4Н), 3,36 (м, 1Н), 1,84-2,35 (м, 2Н), 1,61 (м, 3Н), 1,44 (м, 9Н), 0,88 (м, 9Н), 0,07 (м, 6Н).
Стадия В.
№(2-{(48)-4-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2,2-диметилпирролидин-1-ил }-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-трет-бутил-2-метил-(4К)-4-{[трет-бутил( диметил) силил]окси}-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата в соответствии с методиками, описанными в примере 59. Изомер с большей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ ш//=519,2; 1Н ЯМР (СО3ОП, соль бис-трифторуксусной
меньшей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ ш//=519,2; 1Н ЯМР (СО3ОП, соль бис-трифторуксусной кислоты) δ 8,49 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 7,65-7,90 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,10 (м, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,58 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н).
Пример 67. Стадия А.
НО.
Ао
МеО
1-Бензил-2-метил-(28,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Е-транс-4-гидроксипролина метилового сложного эфира гидрохлорид (9,70 г, 54,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (180 мл) и триэтиламине (7,53 мл, 54,0 ммоль).
^(Бензилоксикарбонилокси) сукцинимид (13,5 г, 54,0 ммоль), растворенный в ТГФ (70 мл), медленно добавляли к раствору. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над \а28О2, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (смесь от 30 до 70% этилацетат/гексан) с получением 12,8 г (85%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (М+Н)+ ш//=280,0; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,33 (м,
5Н), 5,00-5,25 (м, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,56 и 3,78 (с, 3Н), 2,05-2,40 (м, 2Н). Стадия В.
I Ν-СЙ
Ао МеО
1-Бензил-2-метил-(28,4К)-4-(бензилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксилат.
1-Бензил-2-метил-(28,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (6,60 г, 23,6 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Порциями добавляли гидрид натрия (1,04 г, 26,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йодид тетра-н-бутиламмония (0,40 г, 1,0 ммоль) и бензилбромид (3,15 мл, 26,0 ммоль), смесь перемешивали в течение одного часа при 0°С и затем одного часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (смесь от 20% до 50% этилацетат/гексан) с получением 4,21 г (48%) простого бензилового эфира. ЖХ/МС (М+Н)+ ш//=370,2; 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,34 (м, 10Н), 5,13 (м, 2Н), 4,51 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,54 и 3,78 (с, 3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н).
- 45 013631
Стадия С.
Бензил-(28,4К)-4-(бензилокси)-2-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)пирролидин-1-карбоксилат.
1-Бензил-2-метил-(28,4К)-4-(бензилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (4,21 г, 11,4 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор бромида метилмагния (8,4 мл, 25 ммоль, 3,0М в эфире). После перемешивания в течение двенадцати часов при 0°С смесь нагревали до комнатной температуры, гасили ХН4С1/Н2О и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (смесь от 20% до 30% этилацетат/гексан) с получением 2,47 г (59%) спирта в виде вязкого масла. ЖХ/МС (М+Н)+ т// 370,1; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,33 (м, 10Н), 5,55 (ушир.с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н) .
Стадия О.
Бензил-(28,4К)-4-(бензилокси)-2-изопропенилпирролидин-1-карбоксилат.
Бензил-(28,4К)-4-(бензилокси)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксилат (2,22 г, 6,01 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл) и триэтиламине (10,0 мл, 72 ммоль) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -50°С и по каплям добавляли тионилхлорид (0,44 мл, 6,0 ммоль). После перемешивания в течение трех часов при -30°С смесь гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом и органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (смесь от 10 до 20% этилацетат/гексан) с получением 1,10 г (52%) олефина в виде бледно-желтого масла. ЖХ/МС (М+Н)+ т/г=352,2; 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,35 (м, 10Н), 5,16 (м, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 4,52 (м, 3Н), 4,16 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,69 (м, 3Н).
Стадия Е.
(28,4К)-4-(Бензилокси)-2-изопропилпирролидин.
Бензил-(28,4К)-4-(бензилокси)-2-изопропенилпирролидин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,84 ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) и затем к раствору добавляли 5% Ρά-С (100 мг). Сосуд продували водородом и затем встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода при 53 фунт/кв. дюйм в течение 17 ч. Реакционную смесь затем продували азотом, фильтровали через целит на стеклянном пористом фильтре и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле (смесь 1% триэтиламин/10% метанол/89% этилацетат) с получением амина в виде бледно-желтого масла, 0,53 г (85%). ЖХ/МС (М+Н)+ т/г=220,2; 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,33 (м, 5Н), 4,49 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,49 (м, 2Н), 1,00 (д, 3Н), 0,91 (д, 3Н).
Стадия Е.
/~~Ме
Ме
Х-{2-[(28,4К)-4-Бензилокси-2-изопропилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил }-3-(трифторметил)бензамид. (28,4К)-4-(Бензилокси)-2-изопропилпирролидин (0,410 г, 1,90 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота. Добавляли (3-трифторметилбензоиламино)уксусную кислоту (0,462 г, 1,90 ммоль) и затем ЕОС (0,394 г, 2,06 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала, что реакция еще не была завершена. Добавляли еще (3-трифторметилбензоиламино) уксусную кислоту (0,12 г, 0,48 ммоль) и ЕОС (0,30 г, 1,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь хроматографировали на силикагеле при элюировании смесью 30% этилацетат/гексан с получением 0,66 г (79%) продукта присоединения в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (М+Н)+ т// 449,2; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,03 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 4,52 (м, 2Н), 4,03-4,34 (м, 4Н), 3,65 (м, 1Н), 3,48 (м,
- 46 013631
1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 0,92 (д, 3Н), 0,77 (д, 3Н). Стадия О.
/—Ме
Ме №{2-[(28,4К)-4-Гидрокси-2-изопропилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. №{2-[(28,4К)-4-Бензилокси-2-изопропилпирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид (0,630 г, 1,40 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл) и затем к раствору добавляли гидроксид палладия (90 мг). Сосуд продували водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода из баллона. Через 3 ч ТСХ показала полный расход исходного вещества. Реакционную смесь затем продували азотом, фильтровали через целит на стеклянном пористом фильтре и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением желаемого спирта в виде белого твердого вещества, 0,52 г (100%). ЖХ/МС (М+Н)+ ш//=359,2;
Н ЯМР (СБСЙ) δ 8,11 (м, 2Н), 7,53-7,82 (м, 3Н), 4,04-4,52 (м, 4Н), 3,63 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,86-2,25 (м, 2Н), 0,89 (д, 3Н), 0,78 (д, 3Н).
Стадия Н.
№(2-{(28,48)-4-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-изопропилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из указанного выше промежуточного соединения в соответствии с методиками, описанными в примере 59. Изомер с большей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ шА=533,3; ‘Н-ЯМР (СИзОБ, соль бис-трифторуксусной кислоты) δ 8,66 (м, 1Н), 8,20 (м, 3Н), 7,94 (м, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 4,06-4,27 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,34 (м, 4Н), 1,76-2,05 (м, 5Н), 0,96 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н) ; Изомер с меньшей КГ: ЖХ/МС (М+Н)+ шА=533,2; ‘Н ЯМР (СВ3ОБ, соль бис-трифторуксусной кислоты) δ 8,66 (м, 1Н), 8,24 (м, 3Н), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 4,00-4,42 (м, 5Н), 3,45 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,22 (м, 4Н), 1,95 (м, 5Н), 0,96 (д, 3Н), 0,91 (д, 3Н).
Следующие соединения примеров 68-71 получали способом, аналогично примеру 67.
Пример 68.
№{2-[(28,48)-4-({4-Гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)-2(метоксиметил)нирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н) 579.
Пример 69.
№{2-[(28,48)-4-[(4-{5-[(Диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]-2(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 592.
Пример 70.
№{2-[(28,48)-4-[(4-Гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(изопропоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н)+ 563.
Пример 71.
- 47 013631 №{2-[(28,48)-4-{[4-Гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид. МС (М+Н) 613,3.
Пример 72.
№(2-{(38)-3-[[4-Гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил](метил)амино]пирролидин-
1- ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
№[2-((38)-3-{[4-Гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридны-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-
2- оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид (29,0 мг, 0,051 ммоль) и 37% водный формальдегид (21 мкл, 0,26 ммоль) растворяли в ТГФ (1,0 мл). Смесь упаривали досуха. Затем остаток переносили в ТГФ (1 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (24 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг). МС(М+Н) 583,3. Пример 73.
№(2-{(38)-3-[{4-Гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}(метил)амино]пирролидин-1-ил }-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид.
№{2-[(38)-3-({4-Гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамид (45 мг, 0,081 ммоль) и 37% водный формальдегид (30 мг, 1,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5,6 мл). Смесь упаривали досуха. Затем остаток переносили в ТГФ (1 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг). МС(М+Н) 572,3.
Пример 74. Стадия А.
Метил-1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат.
К метил(пиперидин-4-карбоксилату) (2,0 г, 14 ммоль), 1-бром-3-(трифторметил)бензолу (1,5 г, 6,8 ммоль и трет-бутоксиду калия (0,76 г, 6,8 ммоль) в смешанном растворителе из толуола (20 мл) и ДМФА (4 мл) добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,3 г, 0,4 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали при 130°С в масляной бане в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и разбавляли ЕЮЛе. Полученный раствор промывали насыщенным ΝαΙ 1СО3. Водный слой экстрагировали ЕЮЛе дважды. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии со смесью ЕЮЛе/гексаны (от 20 до 40%) с получением 0,90 г продукта. МС (М+Н) 288,2.
Стадия В.
1-[3-(Трифторметил)фенил]пиперилин-4-карбоновая кислота.
Метил 1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксилат (0,9 г, 3 ммоль) обрабатывали смесью 2М гидроксида натрия в воде (10 мл), ТГФ (10 мл) и метанола (10 мл) при 50°С в течение 1 ч. После нейтрализации концентрированной НС1 (рН=3) раствор концентрировали. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с бензолом 3 раза с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали для следующей реакции без очистки. МС (М+Н) 274,1.
Стадия С.
- 48 013631 трет-Бутил[(38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]карбамат.
трет-Бутил-(38)-пирролидин-3-илкарбамат (0,65 г, 3,5 ммоль), 1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,80 г, 2,9 ммоль), триэтиламин (0,82 мл, 5,8 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (1,4 г, 3,2 ммоль) смешивали в безводном метиленхлориде (10 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали насыщенным NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс три раза. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (смесь от 20% ЕЮЛс/гексаны до 40% ЕЮЛс/гексаны) с получением 0,975 г желаемого продукта. МС (М+Н) 442,1.
Стадия Ό.
Бис(трифторацетат) (38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3амина.
трет-Бутил[(38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]карбамат (0,975 г, 2,21 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) и метиленхлоридом (5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали с получением 1,75 г продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия Е.
1-Пиридин-2-ил-4-{ [(38)- 1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3ил] амино } циклогексанол.
Бис(трифторацетат) (38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3амина (110 мг, 0,20 ммоль), 4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексанон (45 мг, 0,24 ммоль), триэтиламин (0,0 82 мл, 0,59 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (83 мг, 0,39 ммоль) смешивали в метиленхлориде (6 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали насыщенным №2СО3. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс три раза. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (от ЕЮЛс до смеси 1% Е1^/ЕЮАс и до 5% Е1^/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (М+Н)=517,2.
Пример 75.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино } циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 74. МС(М+Н) 595,2.
Пример 76.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(3 8)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3ил } карбонил)пирролидин-3 -ил] амино } циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 74. МС (М+Н) 581,2.
Пример 77.
- 49 013631
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(3 8)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]азетидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино } циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 74. МС (М+Н) 567,2.
Пример 78. Стадия А.
НО2С—Х-СЬг
1-[(Бензилокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (5 г, 40 ммоль) и бензилхлорформиата (7,9 г, 46 ммоль) в дихлорметане (100 мл) на бане лед-вода добавляли триэтиламин (8,1 мл, 58 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор промывали концентрированной НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над Ха28О4 и концентрировали. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (10 г) в виде масла. МС (М+Н) 264,2.
Стадия В.
О ΒοοΗΝ-Ζ^Ν'^γ^
Бензил-4-({(38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1карбоксилат.
Смесь 1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (5 г, 20 ммоль), трет-бутил-(38)пирролидин-3-илкарбамата (3,9 г, 21 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (9,2 г, 21 ммоль) и триэтиламина (3,8 г, 38 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали водой, сушили над Ха28О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением 7,5 г продукта. МС(М+Н) 432,2.
Стадия С.
О воснм'0'ЛОн трет-Бутил [(38)-1-(пиперидин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]карбамат.
Смесь бензил-4-({(38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1карбоксилата (7,5 г, 17 ммоль) и палладия на угле (800 мг, 8 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при фунт/кв.дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 5,1 г продукта в виде белого твердого вещества. МС (М+Н) 298,2.
Стадия Ό.
О трет-Бутил[(38)-1-({1-[6-(трифторметил) пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3ил]карбамат.
Раствор 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (1,8 г, 9,9 ммоль), трет-бутил[(38)-1-(пиперидин-4илкарбонил)пирролидин-3-ил]карбамата (2,97 г, 10,0 ммоль) и триэтиламина (4,1 мл, 30 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли этилацетат. Полученный раствор промывали насыщенным раствором соли несколько раз, сушили над Ха28О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г) в виде желтого твердого вещества. МС (М+Н) 443,2.
Стадия Е.
(38)-1-({1-[6-(Трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-амин. трет-Бутил[(38)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3ил]карбамат (1,3 г, 2,9 ммоль) растворяли в 4М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали с получением желаемого продукта в виде соли НС1 (0,6 г). МС (М+Н) 343,1.
Стадия Р.
- 50 013631
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1 -({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил } карбонил)пирролидин-3 -ил] амино } циклогексанол.
Раствор (3 8)-1 -((1 -[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил }карбонил)пирролидин-3-амина (40 мг, 0,1 ммоль), 4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексанона (47 мг, 0,18 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (50 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламина (35 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через рыхлый слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали ВЭЖХ с получением цис- и трансизомеров. МС (М+Н) 596,2 для обоих изомеров.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогично примеру 78.
Пример 79.
н η
1-Пиридин-2-ил-4-{ [(38)-1-({1- [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексанол. МС (М+Н) 518,2.
Пример 80.
Η η
1-(6-Пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4- {[(38)-1-({1- [6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 597,3.
Пример 81.
Η η
1-Пиридин-2-ил-4-{ [(38)-1-({1- [6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил }карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексанол. МС(М+Н) 519,2.
Пример 82.
н о
1-Пиридин-2-ил-4-{ [(38)-1-({1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексанол. МС(М+Н) 518,2.
Пример 83.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1 -({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС(М+Н) 596,2.
Пример 84.
- 51 013631
1-[5-(1,3-Оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4- {[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 584,2.
Пример 85.
1-(5-Пиразин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексанол. МС (М+Н) 596,2.
Пример 86.
1-(5-Метилпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил }карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 532,2.
Пример 87.
1-(3,3'-Бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил) пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 595,3.
Пример 88.
1-(3,4'-Бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил) пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 595,3.
Пример 89.
1-(5-Метоксипиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 548,2.
Пример 90.
1-[5-(Метоксиметил)пиридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 562,2.
Пример 91.
н О
- 52 013631
6-(1-Гидрокси-4-{[(3 8)-1-({1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино }циклогексил)никотинамид. МС (М+Н) 561,3.
Пример 92.
О
6-(1-Гидрокси-4-{[(3 8)-1-({1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексил)-№метилникотинамид. МС (М+Н) 575,3.
Пример 93.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1-({1- [4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 597,4.
Пример 94.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(3 8)-1-({1- [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 582,2.
Пример 95.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(3 8)-1-( {1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 582,3.
Пример 96.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1-({1- [4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пирролидин3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 583,3.
Пример 97.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(3 8)-1 -({(3К)-1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+Н) 596,4.
Пример 98.
- 53 013631
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1-({(38)-1- [4-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексанол. МС (М+Н) 596,4. Пример 99.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4- {[(38)-1-({1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил] азетидин-3-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол. МС (М+ Н) 568,1.
Пример 100. Стадия А.
ЕЮ'
СЕ3
Этил-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4-карбоксилат.
К раствору метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (417 мг, 3,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (130 мг, 3,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (500 мг, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат. Раствор промывали насыщенным раствором соли несколько раз, сушили (Мд804) и концентрировали. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью ЕЮАс/гексаны (1:1) давала указанное в заголовке соединение (120 мг). МС (М+Н) 272,1.
Стадия В.
но се3
1-[4-(Трифторметил )пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
К раствору метил-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4-карбоксилата (120 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли 5М раствор гидроксида натрия в воде (2,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления метанола в вакууме полученный раствор подкисляли концентрированной НС1 (рН=5) и концентрировали. Остаток переносили в ацетон и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг). МС (М+Н) 258,2.
Стадия С.
ΒοοΗΝ'
СЕ3 трет-Бутил [(3 8)-1 -({1 -[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол-4-ил} карбонил)пирролидин3- ил ] карбамат.
К раствору 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,47 ммоль) и трет-бутил-(38)-пирролидин-3-илкарбамата (87 мг, 0,47 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гек сафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (210 мг, 0,47 ммоль) и затем триэтиламин (0,20 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (М+Н) 426,3.
Стадия Ώ.
СЕ3
1-({(38)-1-[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол-4-ил} карбонил)пирролидин-3-амин.
К раствору трет-бутил- [(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол-4-ил} карбонил)
- 54 013631 пирролидин-3-ил]карбамата (120 мг, 0,28 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4,0М раствор НС1 в 1,4диоксане (3,0 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (М+Н) 326,2.
Стадия Е.
1-(6-Пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4- {[(38)-1-({1- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанол.
К раствору (38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}карбонил)пирролидин-3амина (50 мг, 0,15 ммоль) и 4-гидрокси-4-(6-пиримидин-2-илпиридин-3-ил)циклогексанона (41 мг, 0,15 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36 мг, 0,17 ммоль) и затем триэтиламин (0,086 мл, 0,61 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли ЕЮАс (50 мл). Раствор промывали раствором ХаНСО3 и водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка ВЭЖХ давала два изомера. МС (М+Н) 579,3 для обоих изомеров.
Пример 101. Стадия А
1-Оксид 2-метил-4-(трифторметил)пиридина.
К раствору 2-метил-4-(трифторметил)пиридина (3,9 г, 24 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли м-хлорнадбензойную кислоту (7,0 г, 31 ммоль) . После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывали 50 мл 1н. ХаОН. Водную фазу повторно экстрагировали метиленхлоридом.
Объединенные органические фазы сушили над Ха28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (М+Н) 178,1.
Стадия В.
[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метилацетат.
1-Оксид 2-метил-4-(трифторметил)пиридина (4,0 г, 22 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (12 мл) при 120°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Осторожно добавляли 10 мл этанола. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 10 мин. Смесь выливали на лед, нейтрализовали ХаНСО3 и экстрагировали Е12О. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (смесь 5:2 гексаны/ЕЮАс) давала продукт (3,4 г) в виде коричневого масла. МС (М+Н) 220,1.
Стадия С
[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метанол.
К раствору [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метилацетата (1,0 г, 3,2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1,0 М раствор гидроксида натрия в воде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли 20 мл воды и экстрагировали ЕЮАс дважды. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексаны/ЕЮАс (1:1) давала указанное в заголовке соединение (0,34 г) в виде прозрачного масла. МС (М+Н) 178,1.
Стадия I).
{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}уксусная кислота.
К раствору [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанола (340 мг, 1,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (150 мг, 3,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли 1,1-диметилэтилбромацетат (0,28 мл, 1,9 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл) и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс. Водный слой нейтрализовали до рН=5 с использованием НС1 и экстрагировали ЕЮАс дважды. Объединен- 55 013631 ные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали для следующей реакции без очистки. МС (М+Н) 292,2.
Стадия Е.
трет-Бутил [(38)-1-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}ацетил)пирролидин-3-ил]карбамат.
К раствору {[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}уксусной кислоты (450 мг, 1,9 ммоль) и третбутил-(38)-пирролидин-3-илкарбамата (360 мг, 1,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (880 мг, 2,0 ммоль) и затем триэтиламин (0,80 мл, 5,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли этилацетат. Раствор промывали 1н. №О11 и водой.
Очистка на колонке силикагеля при элюировании Е!ОАс давала указанное в заголовке соединение (300 мг) в виде прозрачного масла. МС (М+Н) 404,3.
Стадия Е.
1-({[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил ] метокси } ацетил)пирролидин-3-амин.
К раствору трет-бутил [(38)- 1-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси} ацетил)пирролидин-3-ил] карбамата (300 мг, 0,74 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 4,0М раствор НС1 в 1,4-диоксане (6 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС(М+Н) 304,2.
Стадия С.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси} ацетил) пирролидин-3 -ил] амино} циклогексанол.
К раствору (38)-1 -({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси} ацетил)пирролидин-3-амина (47 мг, 0,15 ммоль) и 4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексанона (41 мг, 0,15, ммоль) в метаноле (2 мл) и изопропаноле (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли Е!ОАс. Раствор промывали раствором NаНСО3 и водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка ВЭЖХ давала два изомера указанного в заголовке соединения. МС (М+Н) 557,2 для обоих изомеров.
Пример 102.
1-(5-Пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(38)-1-({[4-(трифторметил)-2-фенил]метокси} ацетил)пирролидин-3 -ил] амино} циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогично описанному в примере 101. МС (М+Н) 556,3.
Фармацевтическое применение соединений изобретения
Способность новых соединений изобретения оказывать антагонистичное действие функции ССК2 может быть определена с использованием подходящего скрининга (например, высокопроизводительного теста). Например, агент может быть тестирован в тесте внеклеточного закисления, тесте притока кальция, тесте связывания лиганда или тесте хемотаксиса (см., например, Некке1деккег е! а1., I Вю1. СКет. 273 (25):15687-15692 (1998); УО 00/05265 и УО 98/02151).
В применяемом на практике тесте используемый белок ССК2, который может быть выделен или получен рекомбинантным способом, обладает по меньшей мере одним свойством, активностью или функциональной особенностью белка ССК2 млекопитающего. Специфическое свойство может быть способностью к связыванию (например, лиганда или ингибитора), сигнальной активностью, например активацией С-белка млекопитающего, индукцией быстрого и преходящего увеличения концентрации сво
- 56 013631 бодного кальция цитозоля [Са++]1, функцией клеточного ответа (например, стимуляции хемотаксиса или высвобождения медиатора воспаления лейкоцитами) и тому подобным.
В одном варианте осуществления композицию, содержащую белок ССК2 или его вариант, сохраняют в условиях, пригодных для связывания. Рецептор ССК2 вводят в контакт с тестируемым соединением и определяют или измеряют связывание.
В альтернативных вариантах осуществления анализ представляет собой тест на основе клеток, и используют клетки, которые стабильно или преходяще трансфицированы вектором или экспрессионной кассетой, содержащей последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует рецептор ССК2. Клетки содержат в условиях, подходящих для экспрессии рецептора, и вводят в контакт с агентом в условиях, подходящих для того, чтобы произошло связывание. Связывание может быть определено с использованием стандартных способов. Например, степень связывания может быть определена по отношению к подходящему контролю. Кроме того, вместо цельных клеток может быть использована фракция клеток, такая как мембранная фракция, содержащая рецептор.
Определение связывания или образования комплекса может быть произведено прямо или косвенно. Например, агент может быть помечен подходящей меткой (например, флуоресцентной меткой, меткой, изотопной меткой, ферментной меткой и подобным), и связывание может быть определено путем выявления метки. Специфическое и/или конкурентное связывание может быть оценено исследованием конкуренции или вытеснения с использованием немеченого агента или лиганда в качестве конкурента.
Антагонистическая активность тестируемых соединений в отношении ССК2 (например, 3циклоалкиламинопирролидиновых соединений формулы I или II изобретения) может быть представлена в виде концентрации ингибитора, необходимой для 50% ингибирования (величины ^50) специфического связывания в тестах связывания рецептором с использованием 125Ьмеченого МСР-1 в качестве лиганда и одноядерных клеток периферической крови (РВМС), полученных из нормальной цельной крови человека центрифугированием в градиенте плотности. Специфическое связывание предпочтительно определяют как суммарное связывание (например, суммарное количество имп/мин на фильтрах) минус неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание определяют как количество имп/мин, все еще определяемое в присутствии избытка немеченого конкурента (например, МСР-1).
Описанные выше РВМС человека могут быть использованы в подходящем тесте связывания. Например, от 200000 до 500000 клеток можно инкубировать с 0,1-0,2 нМ 125Ьмеченного МСР-1 в присутствии или в отсутствие немеченого конкурента (10 нМ МСР-1) или различных концентраций тестируемых соединений. А-меченный МСР-1 может быть получен подходящими способами или приобретен у поставщиков (Регкт Е1тег, ВоЫоп МА). Реакции связывания можно проводить в 50-250 мкл буфера связывания, состоящего из 1М ΗЕРЕ8 рН 7,2 и 0,1% В8А (бычьего сывороточного альбумина), в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции связывания можно останавливать сбором мембран с использованием быстрого фильтрования через стекловолоконные фильтры (Регкт Е1тег), которые могут быть предварительно смочены в 0,3% полиэтиленимине или забуференном фосфатом солевом растворе (РВ8). Фильтры можно промывать приблизительно 600 мкл буфера связывания, содержащего 0,5М №С1 или РВ8, затем сушить, и количество связанной радиоактивности может быть определено измерением на гамма-счетчике (Регкш Е1тег).
Способность соединений оказывать антагонистичное действие функции ССК2 может быть также определена в тесте хемотаксиса лейкоцитов с использованием подходящих клеток. Подходящие клетки включают, например, линии клеток, рекомбинантные клетки или выделенные клетки, которые экспрессируют ССК2 и подвержены индуцируемому лигандами ССК2 (например, МСР-1) хемотаксису. В применяемом тесте используют одноядерные клетки периферической крови человека в модифицированной камере Бойдена (№иго РгоЬе). 500000 клеток в бессывороточной среде ЭМЕМ (Ш Уйгодеп) инкубируют в присутствии или в отсутствие ингибиторов и нагревают до 37°С. Камеру для хемотаксиса (№иго РгоЬе) также предварительно нагревают. На дно камеры добавляют 400 мкл натретого 10 нМ МСР-1 во все лунки, исключая отрицательный контроль, где содержится добавленная ЭМЕМ. Наверх помещают 8микронный мембранный фильтр (№иго РгоЬе) и камеру закрывают крышкой. Затем через отверстия в крышке камеры, которые соединены с лунками камеры ниже мембранного фильтра, добавляют клетки. Камеру целиком инкубируют при 37°С, 5% СО2 в течение 30 мин. Клетки затем отсасывают, крышку камеры открывают и фильтр осторожно удаляют. Верхнюю часть фильтра промывают 3 раза РВ8, а низ оставляют нетронутым. Фильтр сушат на воздухе и окрашивают красителем \Упд111 Сетъа (81дта). Фильтры считают с использованием микроскопии. Лунки отрицательного контроля служат в качестве фона и вычитаются из всех величин. Антагонистическая эффективность может быть определена путем сравнения количества клеток, которые мигрировали на дно камеры в лунках, содержащих антагонист, с количеством клеток, которые мигрировали на дно камеры в контрольных лунках МСР-1.
При применении протокола тестирования связывания соединения настоящего изобретения обладают ^50 в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 500 (нМ). В тестах по хемотаксису соединения изобретения обладают Κ.'50 в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 3000 (нМ).
Способ модуляции активности хемокинового рецептора, включающий контактирование указанного хемокинового рецептора с заявляемым соединением. Хемокиновые рецепторы, с которыми соединения
- 57 013631 настоящего изобретения связываются и/или модулируют, включают любой рецептор хемокинов. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокинов относится к семейству СС хемокиновых рецепторов, включая, например, ССВ1, ССВ2, ССКЗ, ССВ4, ССВ5, ССВ6, ССВ7 и ССВ8. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокинов представляет собой ССВ2. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокинов представляет собой ССВ5. В некоторых вариантах осуществления рецептор хемокинов связывает и/или модулирует и ССК2, и ССВ5.
Используемый в данном описании термин «контактирование» относится к сведению вместе указанных частей в системе ίη νίΐΓΟ или системе ίη νίνο. Например, «контактирование» рецептора хемокинов с соединением изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму или больному, такому как человек, имеющему рецептор хемокинов, а также, например, внесение соединения изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий рецептор хемокинов.
Соединения изобретения могут быть селективными.
«Селективное» означает, что соединение связывается с или ингибирует рецептор хемокинов с большим сродством или эффективностью, соответственно, по сравнению по меньшей мере с одним другим рецептором или предпочтительно по сравнению с другими рецепторами хемокинов того же класса (например, всеми другими рецепторами класса СС). В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения обладают селективностью связывания или ингибирования в отношении ССВ2 или ССВ5 по сравнению с любым другим рецептором хемокинов. Селективность может быть по меньшей мере приблизительно 10-кратной по меньшей мере приблизительно 20-кратной, по меньшей мере приблизительно 50-кратной, по меньшей мере приблизительно 100-кратной, по меньшей мере приблизительно 200кратной, по меньшей мере приблизительно 500-кратной или по меньшей мере приблизительно 1000кратной. Сродство связывания и ингибирующая эффективность могут быть измерены в соответствии с традиционными для данной области способами, такими как тесты, представленные в данном описании.
В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения связанного с рецепторами хемокинов заболевания или нарушения у индивидуума (например, больного) путем введения нуждающемуся в таком лечении индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Связанное с рецептором хемокинов заболевание может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью рецептора хемокинов. Связанное с рецептором хемокинов заболевание может также включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или излечено путем модуляции активности рецептора хемокинов. Связанное с рецептором хемокинов заболевание может дополнительно включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое отличается связыванием инфекционного агента, такого как вирус или вирусный белок, с рецептором хемокинов. В некоторых вариантах осуществления связанным с рецептором хемокинов заболеванием является такое, как инфекция ВИЧ.
Используемые в данном описании термины «индивидуум» или «больной» взаимозаменяемы и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно человека. Соединения изобретения можно вводить млекопитающему, такому как человек, а также другим млекопитающим, животным, нуждающимся в ветеринарном лечении, например, домашним животным (например, собакам, кошкам и тому подобное), сельскохозяйственным животным (например, коровам, овцам, свиньям, лошадям и тому подобное) и лабораторным животным (например, крысам, мышам, морским свинкам и тому подобное). Млекопитающим, подлежащим лечению способами изобретения, является млекопитающее, самец или самка, для которого желательна модуляция активности рецептора хемокинов. Термин модуляция подразумевает включение антагонизма (например, ингибирования), агонизма, частичного антагонизма и/или частичного агонизма. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения являются антагонистами (например, ингибиторами) рецепторов хемокинов.
В настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, которое должно вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который отслеживается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом.
Соединения изобретения вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболевания, например, такого как ревматоидный артрит. Терапевтически эффективным количеством соединения является такое количество, которое вызывает ингибирование одного или более процессов, опосредуемых связыванием хемокина с рецептором, таким как ССВ2, у субъекта с заболеванием, связанным с нарушенными рекрутированием и/или активацией лейкоцитов. Типичные примеры таких процессов включают миграцию лейкоцитов, активацию интегринов, временное увеличение внутриклеточного свободного кальция [Са2+]1 и высвобождение гранул провоспалительных посредников.
Альтернативно, терапевтически эффективным количеством соединения является такое количество, которое необходимо для достижения желаемого терапевтического и/или профилактического действия,
- 58 013631 такое количество, которое приводит к профилактике заболевания с симптомами, связанными с заболеванием, ассоциированным с нарушенными рекрутированием и/или активацией лейкоцитов.
Дополнительные заболевания или состояния человека или других видов, которые можно лечить ингибиторами или модуляторами функции рецепторов хемокинов изобретения, включают, но не ограничиваются ими: воспалительные состояния, ассоциированные с ревматоидным артритом, системная красная волчанка; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, юношеский диабет; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата, или болезнь «трансплантат против хозяина»; виды рака с лейкоцитарной инфильтрацией кожи или органов. Можно лечить другие заболевания или состояния, при которых нежелательные воспалительные ответы подлежат подавлению, включая, но, не ограничиваясь ими, повреждение при реперфузии, атеросклероз, рестеноз, некоторые гематологические злокачественные заболевания.
В некоторых вариантах осуществления связанные с рецепторами хемокинов заболевания, нарушения или состояния включают воспаление и воспалительные заболевания, иммунные нарушения, рак и вирусные инфекции. Пример воспалительных заболеваний включает заболевания, имеющие воспалительный компонент, такие как атеросклероз, рассеянный склероз, невропатическая боль, ΙΕΌ, ассоциированное с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, ожирение и тому подобное. Пример иммунных заболеваний включает ревматоидный артрит, системную красную волчанку, диабеты (например, юношеский диабет), отторжение трансплантированного органа, включая отторжение аллотрансплантата, и болезнь «трансплантат против хозяина». Пример видов рака включает такие, как рак молочной железы, рак яичников, множественная миелома и тому подобное, которые отличаются инфильтрацией макрофагов (например, ассоциированных с опухолью макрофагов, ТАМ) в опухоли или поврежденные ткани. Пример вирусных инфекций включает ВИЧ-инфекцию.
У больных ревматоидным артритом (КА), подвергаемых интенсивному лечению модифицирующими заболевание агентами (метотрексатом, противомалярийными агентами, золотом, пеницилламином, сульфасалазином, дапсоном, лефлунамидом или биологическими агентами), может быть достигнута различная степень контроля заболевания, включая полную ремиссию. Эти клинические ответы связаны с улучшением стандартизированных показателей активности заболевания, в особенности с критериями АСК, которые включают: боль, функцию, количество болезненных суставов, количество опухших суставов, общую оценку больного, общую врачебную оценку, лабораторные показатели воспаления (СКР и Е8К) и радиологическую оценку структурного повреждения сустава. Существующие модифицирующие заболевание лекарства (ЭМАКЭ) требуют продолжительного введения для поддержания оптимального положительного действия. Хроническое введение этих агентов связано со значительной токсичностью и с нарушением защитной функции хозяина. Кроме того, больные часто становятся нечувствительными к данной терапии, и для них требуется альтернативная схема лечения. По этим причинам новая, эффективная терапия, которая позволяет удалить стандартные ЭМАКО, имела бы значительное клиническое преимущество.
Больных со значительным ответом на терапию против ΤΝΕ (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), терапию против 1Ь-1 (кинарет) или другие противоревматические лекарства, модифицирующие заболевание (ОМАКО), включая, но не ограничиваясь ими, метотрексат, циклоспорин, соли золота, противомалярийные агенты, пеницилламин или лефлунамид, у которых достигалась клиническая ремиссия заболевания, можно лечить веществом, которое ингибирует экспрессию и/или активность ССК2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, молекулы антисмысловых или сиРНК), белки (например, антитела против ССК2), низкомолекулярные ингибиторы (например, соединения, раскрытые в данном описании, и другие ингибиторы рецепторов хемокинов, известные в данной области).
В некоторых вариантах осуществления вещество, которое ингибирует экспрессию и/или активность ССК2, представляет собой низкомолекулярный ингибитор ССК2 (или антагонист). Антагонист ССК2 может быть составлен для перорального введения с.|.б. или Ьл.б в дозе, не превышающей приблизительно 500 мг в день. Больным можно отменять или вводить пониженную дозу их текущего лечения и их можно поддерживать лечением антагонистом ССК2. Лечение больных сочетанием антагониста ССК2 и их текущей терапии можно проводить в течение, например, от приблизительно одного до приблизительно двух дней перед прекращением или снижением дозы ЭМАКЭ и продолжением введения антагониста ССК2.
Преимущества замены традиционных ЭМАКО антагонистами ССК2 многочисленны. Традиционные ЭМАКЭ обладают серьезными кумулятивными ограничивающими дозу побочными эффектами, причем наиболее общий заключается в повреждении печени, а также в иммуносупрессорной активности. Можно ожидать, что антагонизм ССК2 характеризуется улучшенным профилем долговременной безопасности и не должен обладать сходными иммуносупрессорными свойствами, связанными с традиционными ОМАКО. Кроме того, период полужизни биологических агентов составляет обычно дни или недели, что является проблемой, когда дело касается неблагоприятных реакций. Период полужизни перорально биодоступного антагониста ССК2, как ожидается, составляет порядка часов, так что риск продолжительного воздействия лекарственного средства после неблагоприятного действия является крайне
- 59 013631 малым и сопоставимым с биологическими агентами. Кроме того, применяемые в настоящее время биологические агенты (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, кинарет) обычно вводят либо в/в, либо п/к в зависимости от назначения врача или введения самим больным. Это ведет к возможности реакции инфузии или реакций в месте инъекции. Этого можно избежать при применении перорально вводимого антагониста ССВ2.
Соединения изобретения можно вводить в пероральных единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы с непрерывным высвобождением или высвобождением в определенное время), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Их также можно вводить во внутривенной (болюсной или для инфузии), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной формах, причем все используемые дозированные формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Их можно вводить отдельно, но обычно их следует вводить с фармацевтическим носителем, выбранным на основе избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозирования для соединений настоящего изобретения должен, разумеется, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические особенности конкретного агента и способа и пути его введения; метаболическая стабильность, скорость выведения, сочетание с другими лекарственными средствами и длительность действия данного соединения, вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса реципиента; природа и выраженность симптомов; тип параллельного лечения; частота лечения; конкретный путь введения, функции почек и печени больного и желаемый эффект. Врач или ветеринар могут определить и назначить эффективное количество лекарства, необходимое для профилактики, противодействия или остановки развития конкретного заболевания, для которого требуется лечение.
Обычно ежедневная пероральная доза каждого активного ингредиента при применении по указанным показаниям, варьирует между приблизительно от 0,0001 до 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно между приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно между приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг/день. Для внутривенного введения наиболее предпочтительные дозы обычно варьируют приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/мин при инфузии с постоянной скоростью. Для перорального введения композиции предпочтительно предлагаются в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматического доведения дозы для подлежащего лечению больного. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или дважды в день.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или чрезкожным путем, например, с использованием чрезкожных пластырей. При введении в форме чрезкожной системы доставки введение дозы может быть непрерывным в отличие от прерывистого режима введения дозы.
Соединения изобретения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (совместно обозначаемыми в данном описании как фармацевтические носители), надлежащим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, то есть пероральными таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и тому подобное, и совместимыми с традиционной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства может быть соединен с пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, манит, сорбит и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства могут быть соединены с любым пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь могут быть включены подходящие связующие, смазывающие, разрыхляющие агенты и красители. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, подсластители кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск и тому подобное. Смазывающие агенты, используемые в данных единичных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Соединения настоящего изобретения могут быть также даны больному в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидом, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения настоящего изобретения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве направляемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпар
- 60 013631 тамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения настоящего изобретения могут быть соединены с классическими биодеградируемыми полимерами, пригодными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Дозированные формы соединений изобретения, пригодные для введения, могут содержать приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента на единицу дозы. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно находится в количестве приблизительно 0,5-95% по массе на основе общей массы композиции.
Желатиновые капсулы также могут быть использованы в качестве дозированных форм и могут содержать активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Сходные разбавители могут быть использованы для изготовления плотных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно производить в виде продуктов с непрерывным высвобождением для обеспечения постоянного высвобождения лекарственного средства в течение нескольких часов. Плотные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от воздействия атмосферы или покрытием для кишечника для избирательного разрушения в желудочно-кишечном тракте.
Когда применяются жидкие дозированные формы для перорального введения, они могут содержать красители и отдушки для повышения приемлемости для больного.
Обычно пригодными носителями для парентеральных носителей являются вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и близкие растворы Сахаров и гликолей, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и при необходимости буферирующие вещества. Пригодными стабилизирующими агентами являются антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, раздельно или в сочетании. Применимы также лимонная кислота и ее соли и ΕΌΤΆ натрия. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать некоторые консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутано. Подходящие фармацевтические носители описаны в Яеш1пд1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1спес5. Маск РиЬШЫид Сотраиу, стандартном ссылочном тексте в области фармакологии.
Фармацевтические композиции изобретения могут также находиться в форме эмульсий масла в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесями. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть природными камедями, например, аравийской камедью или камедью трагаканта, природными фосфатидами, например, из соевых бобов, лецитином или сложными эфирами или частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеатом. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах и плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения могут быть использованы кремы, мази, гели растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. Используемый в данном описании термин «местное нанесение» подразумевает также включение применения растворов для полоскания полости рта и полосканий.
Фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения могут дополнительно включать другие терапевтически активные соединения, которые обычно применяют для лечения указанных выше патологических состояний.
Типичные полезные фармацевтические дозированные формы для введения соединений данного изобретения могут быть иллюстрированы следующим образом.
Капсулы
Большое количество капсульных единиц может быть получено путем заполнения двухсекционных твердых желатиновых капсул 50 мг порошкообразным активным ингредиентом, 100 мг лактозы, 25 мг целлюлозы и 3 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы
Смесь активного ингредиента в перевариваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть получена и введена посредством положительного вытесняющего насоса в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть промыты и высушены.
- 61 013631
Таблетки
Таблетки могут быть иолучены традиционными сиособами, так что единичная доза составляет 75 мг активного ингредиента, 0,15 мг коллоидного диоксида кремния, 4 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 9 мг крахмала и 75 мг лактозы. Для иовышения аииетитности или замедления всасывания могут быть исиользованы иодходящие иокрытия, хорошо известные сиециалисту в данной области.
Составы для инъекций
Парентеральная комиозиция, иригодная для введения иутем инъекции, может быть иолучена иеремешиванием 1 мас.% активного ингредиента в 8 об.% ироииленгликоле и воде. Раствор может быть сделан изотоничным с исиользованием хлорида натрия и стерилизован.
Суспензия
Водную сусиензию для иерорального введения можно иолучить так, что каждые 5 мл содержат 75 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 150 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 3,75 мг бензоата натрия, 0,75 г раствора сорбита, И.8.Р., и 0,015 мл ваниллина.
Пример А.
В данном иримере оиисана методика оценки эффективности антагонистов ССК2 в отношении лечения ревматоидного артрита.
На животной модели ревматоидный артрит может быть индуцирован у грызунов иутем введения им коллагена тииа II в выбранных адъювантах. Трем сериям груии грызунов, состоящих из 15 генетически восириимчивых мышей или крыс на груииу, вводят иодкожно или внутрикожно коллаген тииа II, эмульгированный в иолном адъюванте Фрейнда, на 0 и 21 дни. Одни серии грызунов доиолнительно иолучают забуференный физиологический раствор (РВ8) и 0,5% твин в/б ири начальной сенситизации и затем ири различных схемах дозированного введения. Вторые серии состоят из груии грызунов, иолучающих различные дозы антагониста(тов) ССК2, вводимого(мых) внутрибрюшинно, внутривенно, иодкожно, внутримышечно, иерорально или любым другим сиособом введения ири начальной сенситизации и иотом ири различных схемах дозированного введения. Третьи серии грызунов, служащие иоложительным контролем, состоят из груии, которым вводили либо ТС-10 мыши, в/б, либо антитела иротив ΤΝΡ, в/б, ири начальной сенситизации и иотом ири различных схемах дозированного введения.
Животных исследуют на 3 до 8 недели на иредмет развития оиухоли суставов или лаи и оценивают градацию тяжести заболевания ио стандартной шкале. Тяжесть заболевания иодтверждается гистологическим анализом суставов.
В другом асиекте настоящее изобретение относится к радиоактивно меченным соединениям изобретения, которые могли бы быть иолезными не только для радиовизуализации, но также в тестах, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для локализации и количественной оценки рецеитора хемокинов в образцах ткани, включая человека, и для идентификации лигандов рецеиторов хемокинов с исиользованием ингибирования связывания радиоактивно меченного соединения. Соответственно, в настоящее изобретение включены тесты ио оиределению рецеиторов хемокинов, которые содержат радиоактивно меченные соединения.
Настоящее изобретение доиолнительно включает меченные изотоиами соединения изобретения. «Меченное изотоиами» или «радиоактивно меченное» соединение иредставляет собой соединение изобретения, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, обладающим атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в ирироде (т.е. существующего в ирироде). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, 2Н (также обозначаемый как Э для дейтерия), 3Н (также обозначаемый как Т для трития), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, ι:3Ί. 124ф 12^ и 131Т Радионуклид, который включается в настоящие радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного ирименения указанного радиоактивно меченного соединения. Наиример, для мечения рецеиторов хемокинов ίη νίίτο и конкурентного анализа обычно наиболее иодходят соединения, которые включают 3Н, 14С, 82Вг, 125ф ^Д, 358. Для ирименения ири радиовизуализации обычно должны наиболее иодходить ПС, 18Р, 125ф 123ф 124ф ^Д, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что «радиоактивно меченное» или «меченое» соединение иредставляет собой соединение, которое обладает ио меньшей мере одним включенным радионуклидом. В некоторых вариантах осуще3 14 125 35 82 ствления радионуклид выбран из груииы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
Сиособы синтеза для включения радиоизотоиов в органические соединения ирименимы для соединений изобретения и хорошо известны в данной области.
Радиоактивно меченное соединение изобретения может быть исиользовано в тесте скрининга для идентификации/оценки соединений. В общем виде заново синтезированное или идентифицируемое соединение (т.е. тестируемое соединение) может быть оценено ио его сиособности снижать связывание радиоактивно меченного соединения изобретения с рецеитором хемокинов. Соответственно, сиособность тестируемого соединения конкурировать с радиоактивно меченным соединением за связывание с рецеитором хемокинов ирямо коррелирует с его связывающим сродством.
Настоящее изобретение также включает сиособ лечения заболевания, связанного с эксирессией или
- 62 013631 активностью рецептора хемокинов у больного, включающий введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
В некоторых вариантах осуществления в указанный рецептор хемокинов представляет собой ССК2 или ССК5.
В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание, иммунное заболевание, ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанку, множественный склероз, невропатическую боль, отторжение трансплантата, диабет или ожирение.
В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание представляет собой рак, который характеризуется макрофагами, ассоциированными с опухолью. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников или множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание представляет собой вирусную инфекцию, где указанная вирусная инфекция представляет собой ВИЧ-инфекцию.
Все публикации, патенты и патентные заявки, включая все цитированные там ссылки, и библиографические ссылки включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте для всех целей.
В то время как многие формы раскрытого изобретения составляют настоящие предпочтительные варианты осуществления, возможны многие другие и дополнительные подробности предпочтительных вариантов осуществления, и другие возможные варианты осуществления не следует толковать как ограничения. Понятно, что используемые в данном описании термины являются только описательными, а не ограничивающими, и что различные многие эквивалентные изменения могут быть сделаны, не отходя от существа и объема заявленного изобретения.

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    -Х-Υ- выбран из группы, состоящей из -СН2-ХН-СО-, -С1-6алкил-О-С1-6алкила-, гетероцикла, содержащего 4-6 атомов в кольце, один из которых представляет гетероатом, такой как Ν, либо гетероарила, содержащего 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О;
    Ζ выбран из фенила и гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как Ν, возможно замещенного К10, где К10 - галогеналкил;
    К1 выбран из фенила и гетероарила, содержащего 5-6 атомов в кольце и содержащего Ν в качестве гетероатома или два гетероатома, один из которых Ν, а другой выбран из Ν или 8, возможно замещенного К1а, где К1а выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила; аминоС1-6алкила, моно- или дизамещенного С1-6алкилом; моно- или дизамещенного С1-6алкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из Ν и О;
    либо К1 представляет собой К1Ь-фенил или К1Ь-гетероарил, содержащий 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, такой как Ν, О или 8, где К1Ь выбран из группы, состоящей из Н, гидроксиС1-6алкила, карбоксамида;
    К2 представляет собой ОН;
    К3 и К4 представляют собой Н;
    К5 представляет собой Н или С1-6алкил;
    К6 и К7 выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила (где алкил может быть необязательно прерван О) или гидроксиС1-6алкила.
  2. 2. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой гетероарил.
  3. 3. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой гетероцикл.
  4. 4. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в кольце, 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из Ν и О.
  5. 5. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -С1-6алкил-О-С1-6алкил-.
  6. 6. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-КН-СО-.
  7. 7. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой азетидин.
  8. 8. Соединение по п.1, где-Х-Υ- представляет собой пирролидин или пиперидин.
  9. 9. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой имидазол или 4,5-дигидроизоксазол.
  10. 10. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-О-СН2-.
  11. 11. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный К10.
  12. 12. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный К10.
  13. 13. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый заме
    - 63 013631 щенный К10.
  14. 14. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый замещенный тригалогеналкилом.
  15. 15. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой
  16. 16. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой
  17. 17. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-3 К1а.
  18. 18. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или тиазолил, каждый замещенный 0-3 К1а.
  19. 19. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-3 К1а: галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- или дизамещенного С1-6алкилом; моно- или дизамещенного С1-6алкилом аминокарбонила; гетероалкилилкарбонила, содержащего 5-6 атомов в кольце, 1 или 2 из которых представляют гетероатом, выбранный из N и О.
  20. 20. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-фенилом или К1Ь-гетероарилом.
  21. 21. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом.
  22. 22. Соединение по п.1, где К1 представляет собой гетероарил, замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом.
  23. 23. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-фенилом.
  24. 24. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил или гетероарил, каждый замещенный 0-1 К1Ь-гетероарилом.
  25. 25. Соединение по п.1, где К5 представляет собой Н.
  26. 26. Соединение по п.1, где К5 представляет собой С1-6алкил.
  27. 27. Соединение по п.1, где К6 и К7 выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, где алкил может быть необязательно прерван О, или гидроксиС1-6алкила.
  28. 28. Соединение по п.1, где один из К6 и К7 представляет собой Н и другой представляет собой Н, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкоксиалкил.
  29. 29. Соединение по п.1, где К6 и К7 оба Н.
  30. 30. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-ХН-СО-,
    Ζ представляет собой фенил,
    К10 представляет собой СР3,
    К1 представляет собой пиридил,
    К1а представляет собой пиримидинил,
    К5 представляет собой Н,
    К6 представляет собой Н,
    К7 представляет собой гидроксиС1-6алкил.
  31. 31. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-ХН-СО-,
    Ζ представляет собой фенил,
    К10 представляет собой СР3,
    К1 представляет собой пиридил,
    К1а представляет собой пиримидинил,
    К5 представляет собой Н,
    К6 представляет собой Н,
    К7 представляет собой С1-6алкоксиС1-6алкил.
  32. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид формулы
    - 64 013631 или его фармацевтически приемлемую соль.
  33. 33. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-ХН-СО-, -С1-6алкил-О-С1-6алкил-, гетероцикл или гетероарил,
    Ζ представляет собой фенил или гетероарил, замещенный К10;
    Я1 представляет собой арил или гетероарил, каждый замещенный Я1а,
    К5 представляет собой Н,
    Я6 и Я7 оба Н.
  34. 34. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-ХН-СО-;
    Ζ представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, каждый замещенный тригалогеналкилом;
    Я1 представляет собой арил или гетероарил, каждый замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом;
    Я5 представляет собой Н,
    Я6 и Я7 оба Н.
  35. 35. Соединение по п.1, где -Х-Υ- представляет собой -СН2-ХН-СО-;
    Ζ представляет собой фенил, замещенный тригалогеналкилом;
    Я1 представляет собой гетероарил, замещенный фенилом, пиридилом, пиримидинилом, оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом;
    Я5 представляет собой Н,
    Я6 и Я7 оба Н.
  36. 36. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    Х-(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    Х-(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    Х-(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)(метил)амино]пирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-(2-{(38)-3-[(4-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(4-метилфенил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3(трифторметил)бензамида,
    Ν-(2-{(3 8)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-3 -илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    Х-(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридин-4-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(4-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    Ν-[2-((3 8)-3-{ [4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)циклогексил] амино }пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    3-(трифторметил)-Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]бензамида,
    3-(трифторметил)-Х-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}бензамида,
    3-(трифторметил)-Х-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида,
    2- (1-гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-Х-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамида,
    Х-этил-2-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({[3-(трифторметил)бензоил]амино}ацетил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида,
    Х-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-ил]циклогексил}амино) пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
    3- (трифторметил)-Х-{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[2-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-ил]циклогексил} амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}бензамида,
    3-(трифторметил)-Х-[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил] бензамида,
    - 65 013631
    3-(трифторметил)-№[2-((3 8)-3-{ [4-(2-этил-1,3-тиазол-5-ил)-4-гидроксициклогексил]амино }пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(2-изопропил-1,3-тиазол-5-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида,
    Ν-[2-(38)-(3-{ [4-гидрокси-4-(5-пиридин-3 -ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]метил}пирролидин-1 ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-({(38)-1-[4-гидрокси-4-(5-пиридин-2-ил-1,3-тиазол-2-ил)циклогексил]пирролидин-3-ил}амино)-2-оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиридазин-3-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    Ν-(2-{(3 8)-3-[(4-гидрокси-4-пиразин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-пиримидин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3(трифторметил)бензамида,
    6-(1 -гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил]амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-№метилникотинамида,
    6-(1-гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)-№№диметилникотинамида.
    №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-[4-(5-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксициклогексил]аминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-[5-(2-формилфенил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, бис (трифторацетат) №(2-(38)-3-[(4-гидрокси-4-[5-(2-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-илциклогексил)амино] пирролидин-1 -ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, бис (трифторацетат) №[2-((38)-3-[4-гидрокси-4-(4-пиримидин-2-илфенил)циклогексил]аминопирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-фенилпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-{5-[3-(аминокарбонил)фенил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(38)-3-[(4-{5-[2-(аминокарбонил)фенил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-[5-(3-ацетилфенил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
    3-[6-( 1 -гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3-ил]амино } циклогексил)пиридин-3 -ил] бензойной кислоты, №(2-{(38)-3-[(4-гидрокси-4-{5-[3-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил}циклогексил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-(3,3'-бипиридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил]амино }пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-(3,4'-бипиридин-6-ил)-4-гидроксициклогексил]амино }пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №[2-((38)-3-{[4-гидрокси-4-(4-изоксазол-4-илфенил)циклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]циклогексил}амино)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил }-3-(трифторметил)бензамида,
    4'-(1 -гидрокси-4-{ [(38)-1-({[3 -(трифторметил)бензоил] амино }ацетил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексил)бифенил-2-карбоксамида, №[2-((38)-3-{[4-(2'-формилбифенил-4-ил)-4-гидроксициклогексил]амино}пирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
    - 66 013631 №{2-[(38)-3-({4-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-ил]-4-гидроксициклогексил}амино) пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(38)-3-({4-гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида,
    1-пиридин-2-ил-4-[(3 8)-1 -(3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил] аминоциклогексанола,
    1-[5-( 1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({3-[3 -(трифторметил)фенил] -4,5-дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола,
    1-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-{[(38)-1-({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола,
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1 -({3-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол5-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола, №(2-{{2К,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-метилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(метоксиметил)пирролидин-1ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(28,48)-2-(этоксиметил)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(28,48)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-[(транс-4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино] пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(28,48)-2-[1-гидроксиэтил]-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]пирролидин-1ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(1-метокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-[(18)-1-метоксиэтил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2,2-диметилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №(2-{(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-изопропилпирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(28,48)-4-({4-гидрокси-4-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]циклогексил}амино)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида, №{2-[(28,48)-4-[(4-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}-4-гидроксициклогексил)амино]-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида и №{2-[(28,48)-4-[(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)амино]-2-(изопропоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида.
  37. 37. Соединение по п.1, выбранное из №{2-[(28,48)-4-{[4-гидрокси-4-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил]амино}-2(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(трифторметил)бензамида;
    №(2-{(38)-3-[[4-гидрокси-4-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)циклогексил](метил)амино]пирролидин1-ил}-2-оксоэтил)-3 -(трифторметил)бензамида;
    №(2-{(38)-3-[{4-гидрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклогексил}(метил)амино]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамида;
    1-пиридин-2-ил-4-{ [(38)-1-({1-[3 -(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3 ил] амино }циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[3-(трифторметил)фенил]азетидин-3ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино }цикло гексанола;
    1-(6-пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
    1-пиридин-2-ил-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино }цикло гексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4
    - 67 013631 ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-[5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиразин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(3 8)-1-(( 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-метилпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
    1-(3,3'-бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
    1-(3,4'-бипиридин-6-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
    1-(5-метоксипиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
    1-[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил] -4-{ [(3 8)-1-({ 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    6-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексил)никотинамида;
    6-(1-гидрокси-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)пирролидин-3-ил] амино} циклогексил)-Ы-метилникотинамида;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3 ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({1-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пирролидин3-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({(3К)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино }циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({(38)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин3-ил}карбонил)пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]азетидин-3-ил} карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(6-пиримидин-2-илпиридин-3-ил)-4-{ [(3 8)-1-({1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил}карбонил)пирролидин-3-ил]амино}циклогексанола;
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}ацетил) пирролидин-3 -ил] амино }циклогексанола и
    1-(5-пиримидин-2-илпиридин-2-ил)-4-{[(38)-1-({[4-(трифторметил)-2-фенил]метокси}ацетил)пирролидин-3 -ил]амино }циклогексанола,
  38. 38, Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью рецептора хемокинов у больного, включающий введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по п,1,
  39. 39, Способ по п,38, где указанный рецептор хемокинов представляет собой ССК2 или ССК5,
  40. 40, Способ по п,38, где указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание,
  41. 41, Способ по п,38, где указанное заболевание представляет собой иммунное заболевание,
  42. 42, Способ по п,38, где указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанку, множественный склероз, невропатическую боль, отторжение трансплантата, диабет или ожирение,
  43. 43, Способ по п,38, где указанное заболевание представляет собой рак,
  44. 44, Способ по п,43, где указанный рак характеризуется макрофагами, ассоциированными с опухолью,
  45. 45, Способ по п,43, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников или множественную миелому,
  46. 46, Способ по п,38, где указанное заболевание представляет собой вирусную инфекцию,
  47. 47, Способ по п,46, где указанная вирусная инфекция представляет собой ВИЧ-инфекцию,
EA200600991A 2003-12-18 2004-12-16 Производные 3-циклоалкиламинопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов EA013631B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53127003P 2003-12-18 2003-12-18
PCT/US2004/042321 WO2005060665A2 (en) 2003-12-18 2004-12-16 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600991A1 EA200600991A1 (ru) 2006-10-27
EA013631B1 true EA013631B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=34710216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600991A EA013631B1 (ru) 2003-12-18 2004-12-16 Производные 3-циклоалкиламинопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7576089B2 (ru)
EP (1) EP1696919B1 (ru)
JP (1) JP4740151B2 (ru)
KR (2) KR100859027B1 (ru)
CN (2) CN102344398B (ru)
AP (1) AP2439A (ru)
AU (1) AU2004305079B2 (ru)
BR (1) BRPI0417605B8 (ru)
CA (1) CA2550596C (ru)
CR (1) CR8455A (ru)
DK (1) DK1696919T3 (ru)
EA (1) EA013631B1 (ru)
EC (1) ECSP066615A (ru)
ES (1) ES2439894T3 (ru)
GE (1) GEP20084505B (ru)
HK (1) HK1166321A1 (ru)
IL (1) IL175953A (ru)
IS (1) IS2956B (ru)
MA (1) MA28391B1 (ru)
MX (1) MXPA06007000A (ru)
NI (1) NI200600136A (ru)
NO (1) NO336486B1 (ru)
NZ (1) NZ547316A (ru)
OA (1) OA13338A (ru)
TN (1) TNSN06188A1 (ru)
UA (1) UA82917C2 (ru)
WO (1) WO2005060665A2 (ru)
ZA (1) ZA200604875B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
GEP20094680B (en) 2004-04-13 2009-05-10 Incyte Corp Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2007537264A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
TW200608966A (en) 2004-06-28 2006-03-16 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TWI366458B (en) 2004-06-28 2012-06-21 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
AU2005268545A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pfizer Products Inc. Treatment of CCR2 mediated diseases or disorders
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
EP1807085B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
US8937184B2 (en) * 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
CN101534824A (zh) 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
AR065369A1 (es) * 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
WO2009042193A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Abbott Laboratories Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists
KR101357966B1 (ko) * 2008-06-18 2014-02-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체
WO2010003240A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Gmcsf and truncated ccl2 conjugates and methods and uses thereof
RS52810B9 (sr) * 2008-11-26 2019-06-28 Pfizer 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori hemokinskih receptora
CN102317278B (zh) 2008-12-10 2016-01-06 詹森药业有限公司 Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己醇拮抗剂
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
NZ595432A (en) 2009-04-17 2013-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
KR101151415B1 (ko) * 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
BR112012015873B1 (pt) 2009-12-17 2021-06-01 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas de receptores ccr2
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
US8518969B2 (en) 2010-06-17 2013-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
MX345146B (es) 2010-12-01 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Ciclohexilamino-4-piperidinil-acetamida sustituida en 4 antagonista de ccr2.
WO2012114223A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Pfizer Limited A method of treating liver fibrosis
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
US11161539B2 (en) * 2016-08-01 2021-11-02 All Day Designs Ltd. Transportation apparatus
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353734A (en) * 1977-07-25 1982-10-12 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Maleimide and succinimide derivatives and herbicidal method of use thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3882145A (en) * 1972-12-22 1975-05-06 Ppg Industries Inc Halogenated N-substituted thiocarboxy maleimides
DE4029054A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-19 Bayer Ag N-acylpyrrolidin-derivate
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
ID24475A (id) 1997-11-18 2000-07-20 Teijin Limeted Cs Turunan-turunan amina siklik dan penggunaannya sebagai obat
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6303593B1 (en) * 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000069815A1 (en) 1999-05-13 2000-11-23 Teijin Limited Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
DK1179341T3 (da) 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
WO2000076514A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
EP1201239A4 (en) 1999-08-04 2004-12-08 Teijin Ltd CYCLIC AMINES AS CCR3 ANTAGONISTS
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
JP4029960B2 (ja) * 2001-10-05 2008-01-09 独立行政法人理化学研究所 アブシジン酸生合成阻害剤
ES2306867T3 (es) 2002-04-29 2008-11-16 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de la actividad receptora de quimiocinas de tetrahidro-piranil-ciclopentil-tetrahidropiridopiridina.
US7166614B2 (en) * 2002-04-29 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
US7514431B2 (en) 2002-10-30 2009-04-07 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
CA2502178A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Heteroarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
WO2004042351A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004041161A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EA010027B1 (ru) * 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
ATE517622T1 (de) 2003-10-27 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Salz eines tetrahydropyranylcyclopentyltetrahydropyridopyr diderivats als ccr-2 antagonisten
KR100661118B1 (ko) * 2003-11-12 2006-12-26 주식회사 엘지생명과학 멜라노코틴 수용체의 항진제
JP2007519633A (ja) 2004-01-02 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルキルアミノ、アリールアミノおよびスルホンアミドシクロペンチルアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
EP1732552A4 (en) 2004-01-20 2007-12-19 Merck & Co Inc 2,6-DISUBSTITUTED PIPERIDINES, MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
JP2007519734A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤
US20070299104A1 (en) 2004-04-26 2007-12-27 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl Cyclopentyl 1-Substituted and 1,1-Disubstituted Tetrahydroisoquinoline Modulators of Chemokine Receptor Activity
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353734A (en) * 1977-07-25 1982-10-12 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Maleimide and succinimide derivatives and herbicidal method of use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bundgaard H. "Design of prodrugs' pages 27-33 (1986), see page 27, 33 *
Database CAPLUS on STN (Columbus, OH, USA) No. 141:295848 Preparation of bis(3-aminopyrrolidin-lyl)methanones as melanin-concentrating hromone receptor antabonists for treatment of obesity and other disorders' Goodfellow et al. see registry numbers and structure corresponding. 2004 *
Database CASPLUS on STN (Columbus, OH, USA) No. 136:200479, "Prepartion of proline derivatives as dipeptidyi peptidase IV inhibitors and use thereof as drugs', abstract and RN401564-78-1, Kitajima et al. 2002 *
Greene T. W. "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley-intersicence (1982) pages 218-219, 232, 236 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005060665A3 (en) 2005-12-15
CA2550596C (en) 2011-03-15
NO336486B1 (no) 2015-09-07
KR20080052683A (ko) 2008-06-11
CN1893945A (zh) 2007-01-10
UA82917C2 (en) 2008-05-26
NI200600136A (es) 2008-04-24
US20150231114A1 (en) 2015-08-20
NO20063255L (no) 2006-09-14
EP1696919A2 (en) 2006-09-06
CA2550596A1 (en) 2005-07-07
CN102344398A (zh) 2012-02-08
OA13338A (en) 2007-04-13
CR8455A (es) 2007-03-02
ECSP066615A (es) 2006-10-25
EP1696919A4 (en) 2009-07-01
DK1696919T3 (da) 2013-12-09
NZ547316A (en) 2011-01-28
US20050192302A1 (en) 2005-09-01
US20090286792A1 (en) 2009-11-19
AP2006003629A0 (en) 2006-06-30
JP2007514751A (ja) 2007-06-07
HK1166321A1 (en) 2012-10-26
ES2439894T3 (es) 2014-01-27
GEP20084505B (en) 2008-10-10
US20170050942A1 (en) 2017-02-23
BRPI0417605A (pt) 2007-03-27
KR20070008536A (ko) 2007-01-17
BRPI0417605B1 (pt) 2020-05-12
KR100859027B1 (ko) 2008-09-17
AU2004305079A1 (en) 2005-07-07
TNSN06188A1 (fr) 2007-11-15
JP4740151B2 (ja) 2011-08-03
IS2956B (is) 2016-12-15
CN102344398B (zh) 2015-02-25
IS8466A (is) 2006-05-15
US20140155377A1 (en) 2014-06-05
MXPA06007000A (es) 2006-08-31
EP1696919B1 (en) 2013-10-02
WO2005060665A2 (en) 2005-07-07
EA200600991A1 (ru) 2006-10-27
AU2004305079B2 (en) 2011-05-12
IL175953A (en) 2015-09-24
ZA200604875B (en) 2007-11-28
AP2439A (en) 2012-08-31
MA28391B1 (fr) 2007-01-02
BRPI0417605B8 (pt) 2021-05-25
US8697870B2 (en) 2014-04-15
WO2005060665A8 (en) 2006-05-04
US7576089B2 (en) 2009-08-18
IL175953A0 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013631B1 (ru) Производные 3-циклоалкиламинопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
AU2017203017B2 (en) Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
AU2006207300B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
RU2422449C2 (ru) Фармацевтические соединения
AU2003293129B2 (en) 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
EA012649B1 (ru) 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
EA011487B1 (ru) 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
EA019192B1 (ru) Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора
CN108135168A (zh) Ccr2调节剂
AU2013344603A1 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
KR20140124398A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘
AU2014298955A1 (en) Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
AU2014304953A1 (en) Piperidine urea derivatives
JP2011522855A (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンエーテル誘導体
KR20120059580A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체
US6943180B2 (en) Substituted N-arylsulfonyl-proline derivatives as potent cell adhesion inhibitors
US6855708B2 (en) N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
WO2012114223A1 (en) A method of treating liver fibrosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM