KR20070008536A - 케모킨 수용체의 조절제로서의3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006042331531-PCT00216
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 이들 화합물은 케모킨 수용체의 조절제로서, 더욱 구체적으로는 CCR2 및/또는 CCR5 수용체의 조절제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 케모킨 수용체, 예를 들어 CCR2 및/또는 CCR5 케모킨 수용체에 결합할 수 있고, 케모킨, 예컨대 CCR2 및/또는 CCR5 활성에 관련된 질환(예: 죽상 경화증, 재발 협착, 루푸스, 기관 이식 거부 및 류마티스성 관절염)을 치료하는데 유용하다.

Description

케모킨 수용체의 조절제로서의 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체{3-CYCLOALKYLAMINOPYRROLIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTORS}
본 발명은 케모킨(chemokine) 수용체 조절제, 예컨대 길항제, 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증, 및 다른 장애, 특히 류마티스성 관절염, 루푸스, 이식편대숙주병(graft versus host disease) 및/또는 이식 거부 같은 림프구 또는 단핵구 축적에 관련된 장애를 치료하는 신규 화합물 및 의학적 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체 및 케모킨 수용체의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 CCR2 수용체(MCP-1 수용체라고도 알려져 있음)의 길항작용을 통해 작용하며, 따라서 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1)을 저해하는 신규의 항-염증 및 면역제어 생체 활성 화합물 및 이들의 약학 조성물에 관한 것이다. 신규 화합물은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체이다. 본 발명은 또한 조성물에 사용하기 위한 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 제조에 유용한 중간체 및 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 케모킨 수용체 조절제/길항제는 단핵구 및 림프구 같은 백혈구의 조직 침윤이 질환의 발병, 진행 또는 유지에 주된 역할을 하는 죽상경화증, 천식, 폐 섬유증, 심근염, 궤양 결장염, 건선, 천식, 궤양 결장염, 신장염(신장병증), 다발성 경화증, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 간염, 췌장염, 사르코이드증, 기관 이식, 크론(Crohn's)병, 자궁내막증, 울혈성 심부전증, 바이러스성 수막염, 뇌경색증, 신경병증, 가와사키(Kawasaki)병 및 패혈증 같은 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명은 CCR5 수용체의 길항작용을 통해 작용하는 면역제어 생체 활성 화합물 및 이들의 약학 조성물도 제공한다.
혈관으로부터 발병된 조직으로의 백혈구의 이동 및 운송은 질환에 대항하는 정상적인 염증 반응의 개시에 결정적인 구성요소인 것으로 보인다. 백혈구 동원(recruitment)이라고도 알려져 있는 이 과정은 또한 생명을 위협하는 염증성 질환 및 쇠약화 자가면역 질환의 개시 및 진행에도 관련된다. 이들 질환의 결과적인 병상은 정상적인 조직에 대한 신체 면역계 방어의 공격으로부터 유도된다. 따라서, 염증성 질환 및 자가면역 질환에서 표적 조직으로의 백혈구 동원을 방지 및 차단하는 것은 치료적인 중재에 대한 효과적인 접근법이다.
세포 면역 반응에 관련되는 상이한 백혈구 세포 부류는 단핵구, 림프구, 호중구, 호산구 및 호염기구를 포함한다. 대부분의 경우, 림프구가 만성 염증 반응을 개시, 조정 및 유지시키는 림프구 부류이며, 따라서 통상적으로 염증 부위로 들어가는 것을 차단하는 가장 중요한 세포 부류이다. 림프구는 단핵구를 조직 부위 로 유인하며, 단핵구는 림프구와 함께 염증성 질환에서 발생되는 실제 조직 손상의 대부분을 담당한다. 림프구 및/또는 단핵구의 침윤은 광범위한 만성 자가면역 질환 및 기관 이식 거부로 이어지는 것으로 알려져 있다. 이들 질환은 류마티스성 관절염, 만성 접촉 피부염, 염증성 장 질환, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 죽상 경화증, 건선, 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 피부근육염, 피부 유사천포창 및 관련 질환(예컨대, 보통천포창, 낙엽천포창, 홍반천포창), 사구체신염, 혈관염, 간염, 당뇨병, 동종이식 거부 및 이식편대숙주병을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
림프구가 혈류로부터 나가서 염증 부위에 축적되고 질환을 개시시키는 과정은 (1) 실려가는 단계(rolling), (2) 활성화/단단하게 유착되는 과정 및 (3) 내피를 거쳐 이동하는 단계로 기재된 적어도 세 단계를 갖는다[스프링거(Springer, T.A.), Nature 346:425-433 (1990); 로렌스(Lawrence) 및 스프링거, Cell 65:859-873 (1991); 벗처(Butcher, E.C.), Cell 67:1033-1036 (1991)]. 두번째 단계는 화학유인물질 수용체에 의해 분자 수준에서 매개된다. 림프구 표면상의 화학유인물질 수용체는 손상 또는 감염 부위에서 세포에 의해 분비되는 화학유인물질 사이토킨과 결합한다. 수용체 결합은 림프구를 활성화시키고, 내피를 통과하는 이동을 매개하는 유착 분자의 접착성을 증가시키며, 화학유인물질 사이토킨의 공급원 쪽으로의 세포의 방향성 이동을 촉진시킨다.
케모킨[인터크린(intercrine) 및 SIS 사이토킨으로도 알려져 있음]이라고도 공지되어 있는 화학주성 사이토킨(림프구 화학유인물질/활성화 인자)은 염증 부위 에서 대식세포, 단핵구, 호산구, 호중구, 섬유모세포, 혈관 내피 세포, 평활근 세포 및 비만세포 같은 다양한 세포에 의해 방출되는 분자량 6 내지 15kDa의 염증/면역제어 폴리펩타이드 인자의 하나의 군이다[러스터(Luster), New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) 및 롤린스(Rollins), Blood, 90, 909-928 (1997)]. 또한, 케모킨은 문헌[오펜하임(Oppenheim, J.J.) 등, Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); 샬(Schall) 및 베이컨(Bacon), Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); 배기올리니(Baggiolini, M.) 등, Adv. Immunol., 55:97-179 (1994)]에도 기재되어 있다. 케모킨은 화학주성으로 알려져 있는 과정인 방향성 세포 이동을 촉진시키는 능력을 갖는다. 각 케모킨은 4개의 시스테인 잔기(C) 및 2개의 내부 다이설파이드 결합을 함유한다. 케모킨은 2개의 아미노 말단 시스테인 잔기가 바로 인접하는지(CC 군) 또는 하나의 아미노산에 의해 분리되는지(CXC 군)의 여부에 기초하여 2개의 아군으로 나뉠 수 있다. 이들 차이점은 2개의 아군을 별도의 유전자 송이로 계통화하는데 관련된다. 각 유전자 송이 내에서, 케모킨은 전형적으로 25 내지 60%의 서열 유사성을 나타낸다. 인터류킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-2(NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA) 같은 CXC 케모킨은 주로 호중구 및 T 림프구에 대해 화학주성인 반면, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5) 및 에오탁신(-1 및 -2) 같은 CC 케모킨은 다른 세로 유형 중에서도 대식세포, T 림프구, 호산구, 가지세포 및 호염기구에 대해 화학주성이다. 또한, 주요 케모킨 아군중 어느 쪽에도 속하지 않는 케모킨인 림포탁틴(lymphotactin)-1, 림포탁틴-2(둘 다 C 케모킨) 및 프랙탈 킨(fractalkine)(CXXXC 케모킨)도 존재한다.
MCP-1[MCAF(대식세포 화학주성 및 활성화 인자의 약어) 또는 JE로도 알려져 있음]은 단핵구/대식세포, 평활근 세포, 섬유모세포 및 혈관 내피 세포에 의해 생성되는 CC 케모킨으로서, 단핵구[예를 들어, 발렌트(Valente, A.J.) 등, Biochemistry, 1988, 27, 4162; 마쓰시마(Matsushima, K.) 등, J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; 요시무라(Yoshimura, T.) 등, J. Immunol., 1989, 142, 1956; 롤린스 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; 롤린스 등, Blood, 1991, 78, 1112; 지앙(Jiang, Y.) 등, J. Immunol., 1992, 148, 2423; 배디(Vaddi, K.) 등, J. Immunol., 1994, 153, 4721 참조], 기억 T 림프구[예컨대, 카(Carr, M.W.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652 참조], T 림프구[예를 들어, 로처(Loetscher, P.) 등, FASEB J., 1994, 8, 1055 참조] 및 천연 세포독성 세포[예를 들어, 로처 등, J. Immunol., 1996, 156, 322; 알라비나(Allavena, P.) 등, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233 참조]의 세포 이동 및 세포 유착을 야기할 뿐만 아니라, 호중구에 의한 히스타민 방출의 매개를 유발시킨다[예컨대, 알람(Alam, R.) 등, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; 비쇼프(Bischoff, S.C.) 등, J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; 쿠나(Kuna, P.) 등, J. Exp. Med., 1992, 175, 489 참조]. 또한, 단핵구/대식세포 및/또는 T 세포의 축적이 질환의 발병 또는 진행에 중요한 것으로 생각되는 질환, 예컨대 죽상 경화증[예컨대, 헤이즈(Hayes, I.M.) 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; 다케야(Takeya, M.) 등, Hum. Pathol., 1993, 24, 534; 일라-허튜알라(Yla-Hertuala, S.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; 넬켄(Nelken, N.A.), J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121 참조], 류마티스성 관절염(예컨대, 코흐(Koch, A.E.) 등, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; 아카호시(Akahoshi, T.) 등, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; 로빈슨(Robinson, E.) 등, Clin. Exp. Immunol., 101, 398 참조], 신장염[예를 들어, 노리스(Noris, M.) 등, Lab. Invest., 1995, 73, 804; 와다(Wada, T.) 등, Kidney Int., 1996, 49, 761; 게슈얼도(Gesualdo, L.) 등, Kidney Int., 1997, 51, 155 참조], 신장병증[예컨대, 사이토(Saitoh, A.) 등, J. Clin. Lab Anal., 1998, 12, 1; 요코야마(Yokoyama, H.) 등, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493 참조], 폐 섬유증, 폐 사르코이드증[예컨대, 스기야마(Sugiyama, Y.) 등, Internal Medicine, 1997, 36, 856], 천식[예컨대, 카리나(Karina, M.) 등, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; 스티븐(Stephene, T.H.), Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; 소사(Sousa, A.R.) 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142 참조], 다발성 경화증[예를 들어, 맥마너스(McManus, C.) 등, J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20 참조], 건선[예컨대, 길리처(Gillitzer, R.) 등, J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127 참조], 염증성 장 질환[예컨대, 그림(Grimm, M.C.) 등, J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; 라이넥커(Reinecker, H.C.) 등, Gastroenterology, 1995, 106, 40 참조], 심근염[예를 들어, 세이노(Seino, Y.) 등, Cytokine, 1995, 7, 301 참조], 자궁내막증[예컨대, 졸리커(Jolicoeur, C.) 등, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125 참조], 복강내 유착[예를 들어, 제이넬로글루(Zeyneloglu, H.B.) 등, Human Reproduction, 1998, 13, 1194 참조], 울혈성 심 부전[예를 들어, 오러스트(Aurust, P.) 등, Circulation, 1998, 97, 1136 참조], 만성 간 질환[예를 들어, 마라(Marra, F.) 등, Am. J. Pathol., 1998, 152, 423 참조], 바이러스성 수막염[예컨대, 라츠(Lahrtz, F.) 등, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484 참조], 가와사키병[예컨대, 웡(Wong, M.) 등, J. Rheumatol., 1997, 24, 1179 참조] 및 패혈증[예컨대, 살코스키(Salkkowski, C.A.) 등, Infect. Immun., 1998, 66, 3569 참조]에서는 높은 MCP-1의 발현이 보고되었다. 뿐만 아니라, 항-MCP-1 항체는 류마티스성 관절염[예를 들어 쉼머(Schimmer, R.C.) 등, J. Immunol., 1998, 160, 1466; 쉬리어(Schrier, D.J.), J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; 오가타(Ogata, H.) 등, J. Pathol., 1997, 182, 106 참조], 다발성 경화증[예컨대, 카퍼스(Karpus, W.J.) 등, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 참조], 신장염[예를 들어, 로이드(Lloyd, C.M.), 등, J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; 와다 등, FASEB J., 1996, 10, 1418 참조], 천식[예를 들어, 곤잘로(Gonzalo, J.-A.) 등, J. Exp. Med., 1998, 188, 157; 루칵스(Lukacs, N.W.), J. Immunol., 1997, 158, 4398 참조], 죽상 경화증[예컨대, 구즈맨(Guzman, L.A.) 등, Circulation, 1993, 88(부록), I-371 참조], 지연 과민[예컨대, 랜드(Rand, M.L.) 등, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855 참조], 폐 고혈압[예를 들어, 기무라(Kimura, H.) 등, Lab. Invest., 1998, 78, 571 참조] 및 복강내 유착[예컨대, 제이넬로글루 등, Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438 참조]의 동물 모델에서 억제 효과 또는 치료 효과를 나타낸 것으로 보고되어 있다. MCP-1의 펩타이드 길항제인 MCP-1(9-76)은 마우스 모델에서 관절염을 억제한 것으로 보고되었고[공(Gond, J.-H.), J. Exp. 제4 판, 1997, 186, 131 참조], MCP-1-결핍 마우스에서의 연구는 MCP-1이 생체 내에서 단핵구 동원에 필수적임을 보여주었다[루(Lu, B.) 등, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; 구(Gu, L.) 등, Moll. Cell, 1998, 2, 275 참조].
발간된 문헌은 MCP-1 및 MIP-1α 같은 케모킨이 단핵구 및 림프구를 질환 부위로 유인하고 이들의 활성화를 매개하여, 단핵구 및 림프구가 깊이 관련되어 있는 질환, 예컨대 죽상 경화증, 재발 협착, 류마티스성 관절염, 건선, 천식, 궤양 결장염, 신장염(신장병증), 다발성 경화증, 폐 섬유증, 심근염, 간염, 췌장염, 사르코이드증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전증, 바이러스성 수막염, 뇌 경색증, 신경병증, 가와사키병 및 패혈증의 발병, 진행 및 유지에 긴밀하게 연관되는 것으로 생각됨을 보여준다[예를 들어, 로빈(Rovin, B.H.) 등, Am. J. Kidney, Dis., 1998, 31, 1065; 로이드 등, Curr. Opin. Nephrol., Hypertens., 1998, 7, 281; 콘티(Conti, P.) 등, Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; 랜소호프(Ransohoff, R.M.) 등, Trends Neurosci., 1998, 21, 154; 맥더모트(MacDermott, R.P.) 등, Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54 참조].
케모킨은 G-단백질 결합된 7개의 막통과-도메인 단백질의 군에 속하는 특이적인 세포-표면 수용체("케모킨 수용체"라고 명명함)에 결합한다[호럭(Horuk), Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)]. 이들이 동계(cognate) 리간드에 결합할 때, 케모킨 수용체는 결합된 삼량체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환시켜, 다른 반응 중에서도 세포내 칼슘 농도의 급격한 증가, 세포 형상의 변화, 세포 유착 분자의 증가된 발현, 탈과립 및 세포 이동의 촉진을 일으킨다.
특수한 케모킨의 수용체를 코딩하는 유전자가 클로닝되었으며, 최근 이들 수용체가 다양한 백혈구 개체군에 존재하는 G-단백질 결합된 7개의 막통과 수용체인 것이 알려졌다. 현재까지, 5개 이상의 CXC 케모킨 수용체(CXCR1-CXCR5) 및 8개의 CC 케모킨 수용체(CCR1-CCR8)가 확인되었다. 예를 들어, IL-8은 CXCR1 및 CXCR2의 리간드이고, MIP-1α는 CCR1 및 CCR5의 리간드이며, MCP-1은 CCR2A 및 CCR2B의 리간드이다[예를 들어, 홈즈(Holmes, W.E.) 등, Science 1991, 253, 1278-1280; 머피(Murphy P.M.) 등, Science, 253, 1280-1283; 네오트(Neote, K.) 등, Cell, 1993, 72, 415-425; 차로(Charo, I.F.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; 야마가미(Yamagami, S.) 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; 컴바디어(Combadier, C.) 등, The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494; 파워(Power, C.A.) 등, J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; 샘슨(Samson, M.) 등, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; 머피, Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633 참조]. CCR1-결핍 마우스에서는 폐 염증 및 육아종 형성이 억제되고[예컨대, 가오(Gao, J.-L.) 등, J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; 제라드(Gerard, C.) 등, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022 참조], CCR2-결핍 마우스에서는 대식세포의 동원 및 죽상 경화증 병변의 형성이 감소되는 것으로 보고되었다[예컨대, 보링(Boring, L.) 등, Nature, 1998, 394, 894; 쿠지엘(Kuziel, W.A.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; 구리하라(Kurihara, T.) 등, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; 보링 등, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552 참조].
따라서, MCP-1 및/또는 MIP-1α 같은 케모킨의 이들 수용체로의 결합을 억제하는 약물, 예컨대 케모킨 수용체 길항제는 표적 세포에서의 케모킨(예: MCP-1 및/또는 MIP-1α)의 작용을 억제하는 약제로서 유용할 수 있으나, 종래 기술에서는 이러한 약리학적 효과를 갖는 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체에 대해 아무런 언급이 없다. CCR2 및/또는 CCR5의 기능을 조절하는 화합물의 확인은 CCR2 및/또는 CCR5 활성화에 관련된 염증성 질병 및 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 루푸스 및 다른 염증성 질환) 치료용 약제를 개발하기 위한 탁월한 약물 디자인 접근법을 제공한다. 본 발명은 케모킨 수용체 조절제 및 길항제 분야에서 오랫동안 지속된 요구에 대한 해결방안을 제공한다.
발명의 목적
상기 내용을 감안하여, 본 발명의 목적은 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 케모킨 수용체 길항제 및 케모킨 수용체 조절제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 주목적은 케모킨 수용체 길항제 및 의약으로서의 이들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 케모킨 수용체 조절제 및 의약으로서의 이들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증을 치료하는 신규 화합물 및 의학적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 CCR2 수용체의 길항작용을 통해 작용하는 신규의 소염 및 면역제어 생체 활성 화합물 및 이들의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체 및 케모킨 수용체의 조절제로서의 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 추가적인 목적은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체 및 죽상 경화증 및 재발 협착을 치료 및 예방함에 있어서의 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 유도체 및 CCR5 수용체의 조절제로서의 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 주목적은 CCR5 수용체의 길항작용을 통해 작용하는 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 생체 활성 화합물 및 이들의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적 및 실시양태는 아래에 논의된다. 그러나, 본 명세서에 기재되지 않은 본 발명의 많은 추가적인 실시양태는 그럼에도 불구하고 본 발명 및/또는 청구의 범위의 원리 및 영역 내에 속함에 주목하는 것이 중요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 및 II의 화합물, 또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물, 라세미 혼합물, 전구약물, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 비정질 형태, 용매화물, 대사산물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006042331531-PCT00001
Figure 112006042331531-PCT00002
상기 식에서, 구성 변수는 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 CCR2 수용체(MCP-1 수용체로도 알려짐)의 길항작용을 통해 작용하여 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1)을 억제하는 상기 기재된 화학식 I 및 II의 소염 및/또는 면역제어 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR5 수용체(MCP-1 수용체로도 알려짐)의 길항작용을 통해 작용하여 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1)을 억제하는 상기 기재된 화학식 I 및 II의 소염 및/또는 면역제어 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR2 케모킨 수용체 기능의 조절제이고, 류마티스성 관절염, 알러지성 질환, 건선, 아토피성 피부염, 루푸스 및 천식 같은 염증성 질병 및 질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR5 케모킨 수용체 기능의 조절제이고, 류마티스성 관절염, 알러지성 질환, 건선, 아토피성 피부염, 루푸스 및 천식 같은 염증성 질병 및 질환 을 예방 또는 치료하는데 유용한 화학식 I 및 II의 화합물을 기재하고 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및 II의 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 CCR2 케모킨 수용체가 관련된 질환을 예방 또는 치료함에 있어서의 이들 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 CCR5 케모킨 수용체가 관련된 질환을 예방 또는 치료함에 있어서의 이들 화합물 및 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 염증, 류마티스성 관절염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 죽상 경화증, 재발 협착, 면역 장애 및 이식 거부의 치료가 필요한 포유동물에게 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 I 및 II에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증, 류마티스성 관절염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 죽상 경화증, 재발 협착, 면역 장애 및 이식 거부를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 상기 케모킨 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 케모킨 수용체의 발현 또는 활성에 관련된 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 케모킨 수용체의 발현 또는 활성에 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물, 이들의 라세미 혼합물, 전구약물, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 비정질 형태, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006042331531-PCT00003
상기 식에서,
X는 단일결합, 아릴, 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴, 탄소환, 일치환 또는 다치환된 탄소환 및 (CR8R9)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 5이고;
Y는 단일결합이거나, 또는 산소, 황, 질소, 아마이드 결합, 티오아마이드 결합, 설폰아마이드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, -알킬-O-알킬, 옥심 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 탄소환, 아릴, 헤테로환 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 0 내지 3개의 R10 치환기를 가지며;
R10은 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 일치환 또는 이치환된 카복스아미도, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, 설폰아마이드, 일치환 또는 이치환된 설폰아마이드, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 티오카복스아미도, 사이아노, R10a-탄소환, R10a-헤테로환, R10a-아릴 및 R10a-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 카복스아마이드, 설폰아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이고;
R1은 탄소환, 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일, 헤테로아릴알킨일, 아릴아미노카본일, 헤테로아릴아미노카본일, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴카복스아미도, 아릴우레이도, 헤테로아릴우레이도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1a로 치환되며;
R1a는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 환상 아미노카본일, 아미노설폰일, 일치환 또는 이치환된 아미노설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 폼일, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 카복실산, 에스터화 카복실산, 알킬카본일아미노, 환상 알킬카본일아미노, 헤테로환상 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 헤테로아릴카본일아미노, 사이아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, R1b-탄소환, R1b-헤테로환, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이-, 또는 트라이-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아마이드, 설폰아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이며;
R2는 H, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아마이드, N-일치환된 카복스아마이드 및 N,N-이치환된 카복스아마이드, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
임의적으로는, R1과 R2는 서로 결합되어 스피로환을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
임의적으로는, R3과 R4는 사이클로알킬 고리에서 다수개의 위치를 점유할 수 있으며;
임의적으로는, R1과 R3은 환화되어, 0 내지 3개의 Ra 치환기를 갖는 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있으며;
Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 사이아노, 일치환, 이치환 또는 다치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 다치환된 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로환은 0 내지 3개의 Rb로 치환되며;
Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 메틸렌기 또는 에틸렌기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 가교된 이환상 시스템을 형성할 수 있고;
임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 스피로환을 형성할 수 있으며;
R5는 수소, 알킬 및 폼일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5가 알킬인 경우 질소는 임의적으로 -N-산화물 형태로 존재할 수 있고;
R6 및 R7은 각각 H; 산소(O), 질소(NH) 또는 황(S)에 의해 임의적으로 차단될 수 있는 C1-C10 알킬; 탄소환; 헤테로환; 알콕시; 사이클로알콕시; 헤테로사이클로알콕시; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아릴알콕시; 헤테로아릴알콕시; 아릴옥시알킬; 헤테로아릴옥시알킬; 아릴알콕시알킬; 헤테로아릴알콕시알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 사이클로알킬옥시알킬; 헤테로사이클로알킬옥시알킬; 아미노알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노알킬; 아릴아미노알킬; 헤테로아릴아미노알킬; 알킬티오알킬; 사이클로알킬티오알킬; 헤테로사이클로알킬티오알킬; 아릴티오알킬; 헤테로아릴티오알킬; 알킬설폰일알킬; 사이클로알킬설폰일알킬; 헤테로사이클로알킬설폰일알킬; 아릴설폰일알킬; 헤테로아릴설폰일알킬; 아미노카본일; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일; 아미노카본일알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일알킬; 알킬카본일알킬; 사이클로알킬카본일알킬; 헤테로사이클로알킬카본일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 사이클로알킬카본일아미노알킬; 헤테로사이클로알킬카본일아미노알킬; 아릴카본일아미노알킬; 헤테로아릴카본일아미노알킬; 아릴설폰일아미노알킬; 및 헤테로아릴설폰일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
임의적으로는, R6과 R7은 환화되어 탄소환 또는 헤테로환, 또는 스피로환 또는 스피로헤테로환을 형성할 수 있으며;
R8 및 R9는 H, OH, 아미노, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노, 탄소환 및 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
임의적으로는, R8과 R9는 환화되어 3 내지 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있고;
r은 0 내지 3이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물, 이들의 라세미 혼합물, 전구약물, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 비정질 형태, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112006042331531-PCT00004
상기 식에서, 구성 변수는 상기 제공된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, X는 아릴, 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴, 탄소환, 일치환 또는 다치환된 탄소환 및 (CR8R9)n으로부터 선택될 수 있고, n은 0 내지 5이다(예컨대, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임).
몇몇 실시양태에서, X는 단일결합, 헤테로환, 일치환 또는 다치환 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환 헤테로아릴 또는 (CR8R9)n이고, n은 0 내지 3이다.
일부 실시양태에서, X는 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 또는 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, X는 (CR8R9)n이고, n은 0 내지 3이다.
몇몇 실시양태에서, X는 CH2이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 단일결합 또는 -알킬-O-알킬-이다.
일부 실시양태에서, -X-Y-는 -(CR8R9)n-NH-CO-, -알킬-O-알킬-, 헤테로환 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, -X-Y-는 -CH2-NH-CO-, -CH2-O-CH2-, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸 또는 4,5-다이하이드로아이속사졸이다.
몇몇 실시양태에서, -X-Y-는 -CH2-NH-CO-이다.
일부 실시양태에서, Z는 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 6-원 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Z는 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이다.
일부 실시양태에서, Z는 각각 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이다.
몇몇 실시양태에서, Z는
Figure 112006042331531-PCT00005
이다.
몇몇 실시양태에서, Z는
Figure 112006042331531-PCT00006
이다.
일부 실시양태에서, R1의 탄소환 치환기는 예를 들어 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 및 노보르난일, 아다만틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸 같은 이환상 및 다환상 가교된 시스템을 포함하고자 한다. R1의 탄소환은 또한 피리딜, 피롤리딘일, 및 상기 X 하에 정의된 모든 것 같은 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리로 추가로 치환될 수 있다.
R1 치환기의 구체적인 예는 페닐, 피리딘-2-일, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-5-피리딜, 2-에톡시-5-피리딜, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 4-플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-1-일, 3-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-1-일, 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌-다이옥시페닐, 4-사이아노페닐, 4-(메틸아미노카본일)페닐, 1-옥시도피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 6-에틸피리딘-3-일, 6-아이소프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-3-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 3-사이아노페닐, 3-(메틸아미노카본일)-페닐, 4-(모폴린-4-일카본일)-페닐, 5-(모폴린-4-일카본일)피리딘-2-일, 6-(모폴린-4-일카본일)피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일-카본일)페닐, 6-(아제틴-1-일)피리딘-3-일, 5-사이아노피리딘-2-일, 6-사이아노피리딘-3-일, 5-(메톡시-메틸)피리딘-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일, 5-다이메틸아미노메틸, 4-에틸아미노카본일페닐, 4-아이소프로필아미노카본일페닐, 4-3급-뷰틸아미노-카본일페닐, 4-다이메틸아미노카본일-페닐, 4-(아제티딘-1-일)카본일페닐, 4-(피롤리딘-1-일)카본일페닐, 4-(모폴린-4-일)카본일페닐, 4-(다이메틸-아미노카본일)-2-메틸페닐, 2-메틸-4-(메틸아미노-카본일)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카본일)페닐, 4-(다이메틸아미노카본일)-3-메틸페닐, 3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카본일)페닐, 4-(다이메틸아미노카본일)-3-플루오로페닐, 4-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노카본일]페닐, 3-플루오로-4-메틸아미노카본일-페닐, 4-에틸-아미노카본일-3-플루오로페닐, 3-메틸아미노카본일페닐, 3-다이메틸-아미노카본일페닐, 5-다이메틸아미노카본일-2-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸-아미노카본일페닐, 3-(메틸아미노카본일아미노)페닐, 6-(모폴린-4-일)-피리딘-3-일, 6-다이메틸아미노피리딘-3-일, 6-아이소프로필아미노피리드-3-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 6-사이클로프로필아미노피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-3-일, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-3-일, 4-아이오도페닐, 5-(피롤리딘-1-일카본일)-2-피리딜, 5-(모폴린-4-일-카본일)-2-피리딜, 5-다이메틸아미노카본일-2-피리딜, 4-메틸아미노카본일-아미노페닐, 6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐, 4-(다이메틸-아미노)페닐, 4-(다이메틸아미노)-3-플루오로페닐, 1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 2-메틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(메틸-아미노카본일)-1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시카본일아미노)-1,3-티아졸-5-일, 2-아이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모폴린-4-일카본일)-1,3-티아졸-2-일, 5-아미노카본일-1,3-티아졸-2-일, 5-다이메틸아미노카본일-1,3-티아졸-2-일, 5-(피롤리딘-1-일카본일)-1,3-티아졸-2-일, 5-알릴-1,3-티아졸-2-일, 5-프로필-1,3-티아졸-2-일, 5-에틸아미노카본일-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-(2-피리딜)-1,3-티아졸-2-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(모폴린-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-에톡시-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-아이소뷰틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸아미노카본일-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일카본일)-1,3-티아졸-5-일, 2-(모폴린-4-일카본일)-1,3-티아졸-5-일, 2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 2-(2-피리딜)-1,3-티아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3-벤조-티아졸-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 2-메톡시피리미딘-5-일, 2-에톡시피리미딘-5-일, 2-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 2-에틸피리미딘-5-일, 2-아이소프로필피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 4-(피리미딘-5-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐, 4-(모폴린-4-일)페닐, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐, 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페닐, 6-브로모피리딘-3-일, 5-브로모피리딘-2-일, 4'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일, 3'-(메틸설폰일)바이페닐-4-일, 3'-(메톡시-카본일)-바이페닐-4-일, 4-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-페닐, 4'-(다이메틸-아미노)-바이페닐-4-일, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4-일)페닐, 4-(3,3'-바이피리딘)-6-일, 4-(3,4'-바이피리딘)-6-일, 5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일, 5-[3-(다이메틸-아미노)페닐]피리딘-2-일, 5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일, 5-[4-(메틸-설폰일)페닐]피리딘-2-일, 5-(4-메톡시-페닐)피리딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-[3-(아미노카본일)-페닐]피리딘-2-일, 5-(4-플루오로-페닐)피리딘-2-일, 5-(3,4-다이플루오로페닐)피리딘-2-일, 5-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-(1-벤조퓨란-2-일)피리딘-2-일, 5-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)피리딘-2-일, 5-(2-폼일-페닐)피리딘-2-일, 4-(2'-폼일바이페닐)-4-일, 5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일, 4-(1,3-티아졸-2-일)페닐, 5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일, 6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일, 6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일, 5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일, 6-페닐피리딘-3-일, 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일, 5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일, 5-(3-아미노카본일페닐)피리딘-2-일, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐, 4-(1H-이미다졸-4-일)페닐, 5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일, 2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일, 5-{2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2-일, 2'-[(다이메틸아미노)메틸]바이페닐-4-일, 5-플루오로메틸피라진-2-일, 5-다이플루오로-메틸-피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 2-메틸-피리미딘-5-일, 2-플루오로메틸-피리미딘-5-일, 2-다이플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-트라이플루오로-메틸피리미딘-5-일, 2-사이클로프로필피리미딘-5-일, 아이소티아졸-5-일, 3-메틸아이소티아졸-5-일, 3-플루오로메틸-아이소티아졸-5-일, 4-(다이메틸아미노-카본일)페닐, 4-(메틸아미노카본일)-페닐, 4-(모폴린-4-일카본일)페닐, 4-(피페리딘-1-일카본일)페닐, 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카본일)페닐, 5-(피롤리딘-1-일-카본일)피리딘-2-일, 5-(다이메틸-아미노카본일)피리딘-2-일, 5-(모폴린-4-일-카본일)-피리딘-2-일, 퀴놀린-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일, 4-(다이메틸-아미노메틸)페닐, 5-(다이메틸아미노메틸)피리딘-2-일, 5-(다이메틸-아미노카본일)-피리딘-2-일, 4-[하이드록실-(피리딘-3-일)메틸]페닐, 6-[(하이드록시-(피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일, 6-(다이메틸-아미노카본일)피리딘-3-일, 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일카본일)페닐, 4-(4-메톡시-피페리딘-1-일카본일)페닐, 5-(4-메톡시피페리딘-1-일카본일)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시-피페리딘-1-일카본일)피리딘-3-일, 페녹시, 벤질옥시, 2-티엔일, 5-(메톡시-메틸)-1,3-티아졸-2-일, 5-(모폴린-4-일카본일)-1,3-티아졸-2-일, 2-아이소프로필-1,3-티아졸-5-일, 2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일, 5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐 및 5-(메톡시메틸)피리딘-2-일을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 티아졸릴이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 각각 0 내지 3개의 R1a(이는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 환상 아미노카본일, 알킬카본일, 폼일, 카복실산, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴임)로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 0 내지 1개의 R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2 기는 H, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아마이드, N(C1-C5)-일치환된 카복스아마이드, 및 N(C1-C5),N(C1-C5)-이치환된 카복스아마이드, 사이아노, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R2는 H 또는 OH이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 OH이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 각각 0 내지 1개의 R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2는 OH이다.
몇몇 실시양태에서, R3 및 R4 기 치환기는 H, 아미노, OH, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 다이할로(C1-C5)알킬, 트라이할로(C1-C5)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (C1-C5)알콕시 및 티오(C1-C5)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 H이다.
일부 실시양태에서, R5 치환기는 수소, (C1-C8)알킬, 폼일로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, R5가 알킬인 경우에는 질소가 N-산화물 형태로 임의적으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R6 및 R7 치환기는 각각 H, C1-C10 알킬(이는 임의적으로 산소, 질소 또는 황에 의해 차단될 수 있음), 탄소환, 헤테로환, 알콕시, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬 또는 헤테로아릴알콕시알킬; 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 아미노알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아릴아미노알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬설폰일알킬, 헤테로사이클로알킬설폰일알킬, 아릴설폰일알킬, 헤테로아릴설폰일알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 아미노카본일알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일알킬, 알킬카본일알킬, 사이클로알킬카본일알킬, 헤테로사이클로알킬카본일알킬, 알킬카본일아미노알킬, 사이클로알킬카본일아미노알킬, 헤테로사이클로알킬카본일아미노알킬, 아릴카본일아미노알킬, 헤테로아릴카본일아미노알킬, 아릴설폰일아미노알킬 및 헤테로아릴설폰일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R6 및 R7 치환기의 구체적인 예는 상기 R1에 대해 정의된 것과 동일하다.
일부 실시양태에서, R6 및 R7은 H, C1-C10 알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R6과 R7중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, C1-C10 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R6 및 R7은 둘 다 H이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9 치환기는 H, OH, 아미노, (C1-C8)-알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)-알콕시, (C2-C8)-알켄일, (C2-C8)-알킨일, (C1-C8)알콕시알킬, 모노(C1-C8)- 또는 다이(C1-C8)-치환된 아미노, 탄소환 및 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R8 및 R9가 환화되어 3 내지 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성하는 경우, 이들 기는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 다이하이드로옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 이미다졸릴일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 다 H이다.
일부 실시양태에서, r은 0, 1, 2 또는 3이다. 다른 실시양태에서, r은 1이다.
일부 실시양태에서는, X가 단일결합, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴 또는 (CR8R9)n이고; n이 0 내지 3이고; Y가 단일결합 또는 -알킬-O-알킬-이고; Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R2가 H 또는 OH이고; R3 및 R4가 둘 다 H이고; R5가 수소, 알킬 또는 폼일이며; R6 및 R7이 H, C1-C10-알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; R8 및 R9가 둘 다 H이고; r이 1이다.
일부 실시양태에서는, -X-Y-가 -(CR8R9)n-NH-CO-, -알킬-O-알킬-, 헤테로환 또는 헤테로아릴이고; Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R2가 H 또는 OH이며; R3 및 R4가 둘 다 H이며; R5가 수소이고; R6 및 R7이 둘 다 H이며; R8 및 R9가 둘 다 H이고; r이 1이다.
몇몇 실시양태에서는, -X-Y-가 -CH2-NH-CO-이고; Z가 각각 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이며; R1이 각각 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2가 OH이고; R3 및 R4가 둘 다 H이고; R5가 수소이고; R6 및 R7이 둘 다 H이고; R8 및 R9가 둘 다 H이며; r이 1이다.
일부 실시양태에서는, -X-Y-가 -CH2-NH-CO-이고; Z가 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐이고; R1이 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 헤테로아릴이며; R2가 OH이고; R3 및 R4가 둘 다 H이며; R5가 수소이고; R6 및 R7이 둘 다 H이고; R8 및 R9가 둘 다 H이며; r이 1이다.
본 명세서의 여러 군데에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기들 또는 범위로 개시된다. 구체적으로는 본 발명은 이러한 기들 및 범위의 각각의 일원 및 모든 개별적인 더욱 작은 조합(subcombination)을 포함하고자 한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 의미이다.
변수가 1회 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 이 변수를 정의하는 마커시(Markush) 군으로부터 선택되는 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재되어 있는 경우, 두 R 기는 R에 대해 정의되는 마커시 군으로부터 선택되는 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
명확하게 하기 위하여 별도의 실시양태와 관련하여 기재되는 본 발명의 특정 특징은 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 생각된다. 반대로, 간략하게 하기 위하여 단일 실시태양과 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 더욱 작은 조합으로도 제공될 수 있다.
용어 아릴기는 페닐, 바이페닐릴, 인덴일, 나프틸 같은 방향족 탄소환상 기, 및 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 인돌릴, 퀴놀린일, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸, 아이소퀴놀린일, 아이소인돌릴, 벤조트라이아졸, 인다졸 및 아크리딘일 같은 헤테로환에 융합된 방향족 탄소환을 포함하고자 한다.
용어 헤테로아릴은 적어도 하나가 산소, 황, 인 또는 질소 같은 헤테로원자인 3 내지 20개, 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 일환상 및 다환상 방향족 고리를 포함하고자 한다. 이러한 기의 예는 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀸옥살린일, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일 또는 벤조퓨릴을 포함한다.
용어 "환상 알킬", "사이클로알킬" 및 "탄소환"은 본원에서 호환성 있게 사용되어 환화된 알킬, 알켄일 또는 알킨일기 같은 비-방향족의 환화된 탄화수소(일환상 및 다환상)를 일컫는다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬기는 C3 -14, C3 -10, C3-8, C3 -7, C3 -6 또는 C3 -5이다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 잔기는 각각 3 내지 14개, 3 내지 10개 또는 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 0, 1 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일 등을 포함한다. 본원에서, 사이클로알킬은 또한 아다만틸기 등과 같은 가교된 환상 탄화수소를 포함하고자 한다.
헤테로환은 고리에 질소, 산소 또는 황 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 탄소환상 고리(일환상 또는 다환상)이다. 일부 실시양태에서, 고리는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로환은 포화 또는 불포화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로환은 0, 1 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 함유한다. 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 또한 옥소 또는 설파이드 치환기(예컨대, CO, CS, SO, SO2, NO 등)도 가질 수 있다. 헤테로환의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피레인, 다이옥세인 및 티아졸리딘일을 포함한다.
또한, 헤테로아릴 또는 헤테로환상 기가 질소 함유 헤테로환인 경우, 질소는 N→O(N 산화물)의 형태로 존재하도록 변형될 수 있으며, 이러한 산화물은 본 발명의 영역 내에 포함된다. 황 함유 헤테로환의 경우, 황 산화물도 본 발명의 영역 내에 포함된다.
일치환된 아릴은 하나의 치환기를 갖는 아릴기를 말한다. 다치환된 아릴은 2개 이상의 치환기(예컨대, 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 알킬을 일컫는다. 일치환된 헤테로아릴은 하나의 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 지칭한다. 다치환된 헤테로아릴은 2개 이상의 치환기(예를 들어, 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 헤테로아릴을 말한다. 일치환된 사이클로알킬(또는 탄소환)은 하나의 치환기를 갖는 사이클로알킬기를 말한다. 다치환된 사이클로알킬(또는 탄소환)은 2개 이상의 치환기(예를 들어, 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 사이클로알킬을 나타낸다. 일치환된 헤테로환은 1개의 치환기를 갖는 헤테로환을 일컫는다. 다치환된 헤테로환은 2개 이상의 치환기(예컨대, 2 내지 4개의 치환기)를 갖는 헤테로환을 일컫는다.
본 발명의 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 탄소환(사이클로알킬)기 및 헤테로환상 기의 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노할로알콕시, 다이할로알콕시, 트라이할로알콕시, 티오알킬 및 모노할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아마이드, 티오카복스아미도 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 구체적으로, 치환기는 또한 트라이플루오로메틸, C1 -4 알킬, 할로, 트라이플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, C1 -5 알콕시, C1 -5 알칸오일, C1 -5 알칸오일옥시, C1 -5 알킬아미노, 다이(C1 -5 알킬)-아미노, C1 -5 알칸오일아미노, 나이트로, 카복시, 카밤오일, C1 -5 알콕시카본일, 티올, C1 -5 설폰-아미도, 카밤오일 C1 -5 알킬, N-(C1-5 알킬)카밤오일 C1 -5 알킬, N-(C1 -5 알킬)2 카밤오일-C1 -5 알킬, 하이드록시 C1 -5 알킬 및 C1 -5 알콕시 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 할로 또는 할로겐은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 유사하게, 할로알킬 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 할로(C1-C4)알킬 같은 용어 할로알킬은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필 등을 포함함을 의미한다.
단독으로 또는 접미사로서 사용될 때 용어 알킬은 1급 알킬기, 2급 알킬기 및 3급 알킬기 같은 직쇄 및 분지된 구조체를 포함한다. 이들 기는 15개 이하, 바람직하게는 8개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 C1 -10, C1 -8 , C1 -6 , C1 -5 , C1 -4 또는 C1 -3이다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소뷰틸 및 2급-뷰틸 같은 기를 포함한다. 비숫하게, 용어 알켄일 및 알킨일은 예를 들어 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지된 구조체를 일컫는다. 몇몇 실시양태에서, 알켄일 또는 알킨일기는 C2 -10, C2 -8, C2-6, C2 -5, C2 -4 또는 C2 -3이다. 알켄일 및 알킨일기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(뷰타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-뷰틴일 및 보다 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다.
아르알킬 또는 아릴알킬은 아릴기로 치환된 알킬기를 나타내는 의미이다. 아릴알킬기의 예는 벤질이다. 아릴알켄일은 아릴에 의해 치환된 알켄일기를 말한다. 아릴알킨일은 아릴기에 의해 치환된 알킨일기를 일컫는다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하는 의미이다. 헤테로아릴알켄일은 헤테로아릴에 의해 치환된 알켄일기를 나타낸다. 헤테로아릴알킨일은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킨일기를 말한다. 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로환상 알킬은 헤테로환에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 의미이다. 사이클로알킬알킬 또는 환상 알킬 알킬은 사이클로알킬기에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 의미이다. 사이클로알킬알킬기의 예는 (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸 등을 포함한다.
용어 알콕시, 알킬아미노 및 알킬티오(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 따라서, 알콕시 및 티오알킬 같은 용어는 적절한 작용기에 부착된 상기 정의된 알킬 잔기를 포함한다.
지환족, 방향족, 비-방향족 헤테로환상 고리 또는 벤질기 같은 본 발명의 다수의 탄소 고리에 사용될 수 있는 다른 적합한 치환기는 예를 들어 -OH, 할로겐(-Br, -Cl, -I 및 -F), -O(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -N(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기)2, -COO(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CONH2, -CONH(지방족, 치환된 지방족 기, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -SH, -S(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 방향족 또는 치환된 방향족 기) 및 -NH-C=NH-NH2를 포함한다. 치환된 비-방향족 헤테로환상 고리, 벤질기 또는 방향족 기는 또한 치환기로서 지방족 또는 치환된 지방족 기를 가질 수 있다. 치환된 알킬 또는 지방족 기는 또한 비-방향족 헤테로환상 고리, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기를 치환기로서 가질 수 있다. 치환된 비-방향족 헤테로환상 고리는 또한 =O, =S, =NH 또는 =N(지방족, 방향족 또는 치환된 방향족 기)를 치환기로서 가질 수 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족, 치환된 비-방향족 헤테로환상 고리 또는 치환된 벤질기는 하나보다 많은 치환기를 가질 수 있다.
X 및 Y 같은 2가 잔기의 경우, 용어 "아마이드 결합"은 -NHCO-를 나타내고; 용어 "티아마이드 결합"은 -NHCS-를 나타내며; 용어 "설폰아마이드"는 -NHSO2-를 말하고; 용어 "케톤"은 -OC-를 지칭하고; 용어 "옥심"은 -C(=N-OH)-를 나타내고; 용어 "우레아"는 -NHCONH-를 말한다.
"환상 알콕시"는 -O-(사이클로알킬)을 나타낸다. "헤테로환상 알콕시"는 -O-(헤테로환)을 지칭한다. "알콕시알킬"은 알콕시에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "환상 알콕시알킬"은 -O-(사이클로알킬)에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. "헤테로환상 알콕시 알킬"은 -O-(헤테로환)에 의해 치환된 알킬을 말한다. "알킬티오알킬"은 티오알킬에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "환상 알킬 티오알킬"은 -S-(사이클로알킬)에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "헤테로환상 알킬 티오알킬"은 -S-(헤테로환)에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. "일치환 또는 이치환된 아미노"는 하나(예컨대, 모노) 또는 두(예컨대, 다이) 수소가 C1 -8 알킬, OH, CO-(C1 -4 알킬) 등과 같은 치환기로 치환된 -NH2를 지칭한다. "일치환 또는 이치환된 아미노알킬"은 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 치환된 알킬을 말한다. "에스터화 카복실"은 수소 원자가 C1 -8 알킬, 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 같은 치환기로 대체된 COOH를 일컫는다. "카복스아미도"는 -CONH2를 말한다. "일치환 또는 이치환된 카복스아마이드"는 하나(예컨대 모노) 또는 두(예를 들어 다이) 수소가 C1 -8 알킬, OH, CO-(C1 -4 알킬) 등과 같은 치환기로 대체된 -CONH2를 일컫는다. "카밤에이트"는 -OCONH2를 나타내고, "일치환 또는 이치환된 카밤에이트"는 하나(예를 들어 모노) 또는 두(예컨대 다이) 수소가 C1 -8 알킬, OH, CO-(C1 -4 알킬) 등과 같은 치환기로 대체된 -OCONH2를 나타낸다. "설폰아마이드"는 -SO2NH2를 말하고, "일치환 또는 이치환된 설폰아마이드"는 하나(예컨대 모노) 또는 두(예컨대 다이) 수소가 C1 -8 알킬, OH, CO-(C1 -4 알킬) 등과 같은 치환기로 대체된 -SO2NH2를 지칭한다. "알킬설폰일"은 -SO2-(알킬)을 나타낸다. "환상 알킬설폰일"은 -SO2-(탄소환)을 나타낸다. "헤테로환상 설폰일"은 -SO2-(헤테로환)을 나타낸다. "아릴 설폰일"은 -SO2-(아릴)을 말한다. "헤테로아릴 설폰일"은 -SO2-(헤테로아릴)을 일컫는다. "알킬카본일"은 -CO-(알킬)을 나타낸다. "환상 알킬카본일"은 -CO-(사이클로알킬)을 나타낸다. "헤테로환상 알킬카본일"은 -CO-(헤테로환)을 말한다. "아릴카본일"은 -CO-(아릴)을 말한다. "헤테로아릴카본일"은 -CO-(헤테로환)을 나타낸다. "티오카복스아미도"는 -CSNH2를 말한다. "아릴아미노카본일"은 -CO-NH-(아릴)을 일컫는다. "헤테로아릴아미노카본일"은 -CO-NH-(헤테로아릴)을 지칭한다. "아릴카복스아미도"는 -CO-NH-(아릴)을 나타낸다. "헤테로아릴카복스아미도"는 -CO-NH-(헤테로아릴)을 나타낸다. "아릴우레이도"는 아릴에 의해 치환된 우레이도를 말한다. "헤테로아릴우레이도"는 헤테로아릴에 의해 치환된 우레이도를 일컫는다. "아릴옥시"는 -O-(아릴)을 나타낸다. "헤테로아릴옥시"는 -O-(헤테로아릴)을 나타낸다. "아릴알콕시"는 아릴에 의해 치환된 알콕시를 나타낸다. "헤테로아릴알콕시"는 헤테로아릴에 의해 치환된 알콕시를 말한다. "아릴아미노"는 -NH-(아릴)을 일컫는다. "헤테로아릴아미노"는 -NH-(헤테로아릴)을 나타낸다. "하이드록실알킬"은 하이드록실(OH)에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "아미노카본일알킬"은 아미노카본일에 의해 치환된 알킬을 일컫는다. "일치환 또는 이치환된 아미노카본일알킬"은 일치환 또는 이치환된 아미노카본일에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. "알킬카본일알킬"은 알킬카본일에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. "사이클로알킬카본일알킬"은 -CO-(사이클로알킬)에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "헤테로사이클로알킬카본일알킬"은 -CO-(헤테로환)에 의해 치환된 알킬을 말한다. "알킬카본일아미노알킬"은 -NH-CO-(알킬)에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "사이클로알킬카본일아미노알킬"은 -NH-CO-(사이클로알킬)에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. "헤테로사이클로알킬카본일아미노알킬"은 -NH-CO-(헤테로환)에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. "아릴카본일아미노알킬"은 -NH-CO-(아릴)에 의해 치환된 알킬을 일컫는다. "헤테로아릴카본일아미노알킬"은 -NH-CO-(헤테로아릴)에 의해 치환된 알킬을 일컫는다. "아릴설폰일아미노알킬"은 -NH-SO2-(아릴)에 의해 치환된 알킬을 말한다. "헤테로아릴설폰일아미노알킬"은 -NH-SO2-(헤테로아릴)에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
"스피로환"은 그의 고리-형성 원자중 하나를 다른 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 공유하는 사이클로알킬기를 나타낸다. "스피로헤테로환"은 그의 고리-형성 원자중 하나를 다른 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 공유하는 헤테로환 기를 일컫는다.
구 "임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 메틸렌기 또는 에틸렌기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 가교된 이환상 시스템을 형성할 수 있고"는 상이한 원자 상에 존재하는 R3과 R4가 함께 예컨대 메틸렌, 에틸렌, NH, O, S, 메틸렌-O, 메틸렌-S 또는 메틸렌-NH 같은 2가 가교 잔기를 형성하는 경우를 일컫는다.
달리 표시되지 않는 한, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 전구약물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 이들의 비정질 형태 및 이들의 용매화물을 포함하는 의미이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우에는, 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 염기부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우에는, 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 산부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 인산, 부분적으로 중화된 인산, 황산, 부분적으로 중화된 황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 메테인설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염도 포함된다. 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은 화합물이 염기부가염 또는 산부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기를 둘 다 함유할 수 있다. 적합한 염의 목록은 각각 본원에 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 제17판, Mack Publishing Company, 펜실바니아주 이스턴, 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견된다.
염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 중성 형태를 생성시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도 같은 특정 물리적 특성 면에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 발명에서 화합물의 모 형태와 동등하다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명의 일부 화합물은 키랄 또는 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 광학 이성질체는 모두 본 발명의 영역 내에 포괄된다.
화학식 I 또는 II의 몇몇 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며, 본 발명의 영역 내에 포괄된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 실질적으로 동등하며, 본 발명의 영역 내에 포괄된다.
염 형태에 덧붙여, 본 발명은 전구약물 형태로 존재할 수 있는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에서 쉽게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 보관용기에 위치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 통상적인 조작시 또는 생체 내에서 개질이 절단되어 모 화합물이 되도록 하는 방식으로, 화합물에 존재하는 작용기를 개질시킴으로써 전구약물을 제조할 수 있다. 전구약물은 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기가, 포유동물 개체에 투여될 때 절단되어 각각 자유 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실기를 생성시키는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화합물의 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 전구약물의 제조 및 용도는 본원에 참고로 인용된 문헌[히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella), "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series의 Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, 로쉬 편집, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있다.
염, 수화물 및 용매화물을 비롯한 본 발명의 화합물은 공지의 유기 합성 기법을 이용하여 제조될 수 있으며, 다수의 가능한 합성 경로중 임의의 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성 분야의 숙련자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결점 내지 용매의 비점일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 소정 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나보다 많은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호기의 화학적 설명은 예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌[그린(T.W. Greene) 및 워츠(P.G.M. Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley & Sons, Inc., 뉴욕 (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
당해 분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 방법에 따라 반응을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 핵자기 공명 분광분석법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도계(예를 들어, UV-가시광) 또는 질량 분광분석법 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 같은 크로마토그래피에 의해 생성물 형성을 모니터링할 수 있다.
반응식 1에 기재되어 있는 절차를 이용하여 다양한 4,4-이치환된 사이클로헥산온 유도체를 합성할 수 있다. 아릴MgX 또는 ArX/BuLi를 화학식 1-1의 1,4-사이클로헥세인다이온에 첨가함으로써, 화학식 1-2의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 1-3의 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌 케탈을 아릴MgX, ArX/BuLi 또는 헤테로아릴1H/리튬 테트라메틸피페리딘으로 처리한 후 수용액중 HCl 같은 산을 사용하여 화학식 1-4의 케탈을 케톤으로 전환시킴으로써 화학식 1-2의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006042331531-PCT00007
반응식 2에 도시된 절차에 따라 화학식 2-3의 4-아릴사이클로헥산온 유도체 를 합성할 수 있다. 화학식 1-4의 중간체를 티온일 클로라이드/피리딘 같은 탈수제로 처리한 다음, 생성된 올레핀을 Pd-C 또는 PtO2 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 환원시킨다. 산으로 처리함으로써 화학식 2-2의 케탈을 전환시켜 화학식 2-3의 케톤을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00008
다르게는, 반응식 3에 따라 화학식 2-3의 화합물을 합성할 수 있다. 소듐 보로하이드라이드 같은 환원제를 사용하여 화학식 1-3의 케톤을 환원시킴으로써 화학식 3-1의 알콜을 생성시키고, 이를 메테인설폰일 클로라이드로 처리함으로써 화학식 3-2의 메실레이트로 전환시킨다. 화학식 3-2의 메실레이트를 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸 또는 테트라졸 같은 헤테로환으로 치환시켜 화학식 2-2의 중간체를 제공하고, 이를 HCl 같은 산으로 처리함으로써 화학식 2-3의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00009
반응식 4 내지 8에 기재되어 있는 방법을 이용하여 화학식 1-4 또는 2-2의 케탈 중간체로부터 출발하여, 화학식 1-2 또는 2-3의 케톤의 방향족 고리 상에 치환기를 도입할 수 있다. 화학식 1-4 또는 2-2의 방향족 고리가 사이아노기를 갖는 경우에는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 염기를 사용하여 화학식 4-1의 케탈을 가수분해시켜 화학식 4-2의 카복실산을 제공한다. BOP 같은 커플링제를 사용하여 화학식 4-2의 화합물을 아민과 커플링시킴으로써, 화학식 4-3의 아마이드를 제공한다. 화학식 4-3의 아마이드를 HCl 같은 산으로 처리하여 화학식 4-4의 케톤을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00010
화학식 1-4 또는 2-2의 케탈 중간체의 방향족 고리가 브로모 또는 아이오도 같은 할라이드를 갖는 경우에는, 반응식 5에 기재된 절차를 이용하여 할라이드를 치환기로 변형시킬 수 있다. 화학식 5-1의 화합물을 뷰틸 리튬으로 처리한 다음, 알킬 할라이드, 알데하이드, 케톤, 클로로폼에이트 또는 카본에이트 같은 친전자체로 급랭시킴으로써, 화학식 5-2의 R-치환된 케탈을 제공한다. Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인 같은 촉매의 존재하에, 화학식 5-1의 화합물을 보론산 ArB(OH)2(Ar=아릴 또는 헤테로아릴)와 스즈키(Suzuki) 커플링시키거나, 또는 화학식 5-1의 화합물을 ArZnCl[이는 ArX(X=Br, I)를 뷰틸리튬으로 처리한 후 염화아연으로 급랭시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성될 수 있음]과 커플링시키거나, 또는 화학식 5-1의 화합물을 iPrMgCl로 처리한 다음 ArX(X=Br, I)와 커플링시킴으로써, 화학식 5-4의 Ar-치환된 케탈 중간체를 제공한다. 화학식 5-2 및 5-4의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 5-3 및 5-5의 상응하는 케톤을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00011
다르게는, 반응식 6에 도시된 절차를 이용하여 화학식 5-5의 케톤을 수득할 수 있다. 화학식 5-1의 화합물을 보론산 에스터로 전환시키고, 생성된 화학식 6-1의 보론산 에스터를 Pd(PPh3)4 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 ArX(X=Br, I)와 커플링시킴으로써 화학식 5-4의 Ar-치환된 케탈을 제공하고, HCl 같은 산으로 처리함으로써 이로부터 화학식 5-5의 케톤을 수득한다.
Figure 112006042331531-PCT00012
화학식 1-2 또는 2-3의 케톤의 Ar 기가 2-티아졸 잔기인 경우에는, 반응식 7에 개략적으로 기재된 순서를 이용하여 티아졸의 5-위치에 치환기를 도입할 수 있다. 화학식 7-1의 티아졸을 뷰틸 리튬으로 처리한 다음 화학식 1-3의 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌케탈로 급랭시켜, 화학식 7-2의 3급 알콜을 제공한다. 화학식 7-2의 화합물을 뷰틸 리튬으로 처리한 후, 알킬 할라이드, 알데하이드, 케톤, 클로로폼에이트 또는 카본에이트 같은 친전자체로 화학식 7-3의 음이온을 급랭시켜, 티아졸의 5-위치에 R 치환기를 갖는 화학식 7-4의 케탈을 생성시킨다. 다르게는, 염화아연으로 화학식 7-3의 음이온을 급랭시키고 생성된 중간체를 PdCl2(PPh3)2 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 ArX(X=Br, I)와 커플링시킴으로써, 티아졸의 5-위치에 Ar 잔기를 갖는 화학식 7-6의 케탈을 제공한다. 이어, 화학식 7-4 및 7-6의 케탈을 HCl 같은 산으로 처리함으로써 화학식 7-5 및 7-7의 상응하는 케톤으로 전환시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00013
화학식 1-2 또는 2-3의 케톤의 Ar 기가 5-티아졸 잔기인 경우에는, 반응식 7에 개략적으로 도시된 순서를 이용하여 티아졸의 2-위치에 치환기를 도입할 수 있다. 화학식 8-1의 2-트라이메틸실릴 보호된 티아졸을 리튬화시킨 다음 화학식 1-3의 화합물로 급랭시켜 화학식 8-2의 중간체를 생성시킨다. TBAF를 사용하여 트라이메틸실릴기를 제거하고 화학식 8-3의 화합물을 리튬화시킨 후 알킬할라이드, 알데하이드, 케톤, 아이소사이아네이트, 클로로폼에이트 또는 카본에이트 같은 친전자체로 급랭시킴으로써, 화학식 8-4의 5-R-치환된 티아졸 유도체를 제공한다. 화학식 8-4의 화합물을 HCl 같은 산으로 처리하여 화학식 8-5의 케톤을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00014
반응식 6 내지 17에 도시된 바와 같이 다양한 3-아미노피롤리딘 중간체를 제조할 수 있다. BOP 같은 커플링제를 사용하여 화학식 9-1의 카복실산을 시판중인 화학식 9-2의 피롤리딘 유도체와 커플링시킴으로써, 화학식 9-3의 아마이드를 제공한다. TFA 또는 HCl 같은 산을 사용하여, 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 가수분해시킴으로써, 보호기 P(P=Boc, 벤질 또는 Cbz)를 제거하여 화학식 9-4의 피롤리딘 중간체를 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00015
반응식 10에 기재된 순서를 이용하여 화학식 10-8의 4-아미노-2-메틸피롤리 딘 유도체를 제조할 수 있다. 화학식 10-1의 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스터의 아민에서 Boc 보호를 수행하고 하이드록실에서 TBS 보호를 수행한 다음, 화학식 10-2의 에스터를 알콜로 환원시키고, 생성된 알콜을 토실레이트로 전환시킨다. 리튬 트라이에틸보로하이드라이드(LiEt3BH)를 사용하여 환원시킴으로써 화학식 10-3의 화합물을 탈토실화시킨다. HCl 같은 산을 사용하여 생성된 화학식 10-4의 중간체를 탈보호시켜, Boc 및 TBS 기를 제거한다. EDC 같은 커플링제를 사용하여 생성된 화학식 10-5의 아민을 화학식 9-1의 카복실산과 커플링시키고 하이드록실을 메실레이트로 전환시킨 다음, 아지드화나트륨으로 치환시킨다. 이어, 생성된 아지도기를 수소화에 의해 아민으로 환원시켜, 화학식 10-8의 피롤리딘 중간체를 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00016
반응식 11에 따라 화학식 11-6의 4-아미노피롤리딘 유도체를 제조할 수 있다. LHMDS를 사용하여 화학식 10-2의 중간체를 알킬 할라이드(RX)로 알킬화시킴으로써 화학식 11-1의 R-치환된 중간체를 제공한다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하여 에스터를 알콜로 환원시키고, 알콜을 토실레이트로 전환시키고, 생성된 토실레이트를 LiEt3BH를 사용하여 환원시킴으로써 화학식 11-2의 화합물을 생성시킨다. 이어, 화학식 11-2의 중간체를 반응식 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 11-6의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00017
반응식 12에 도시된 방법을 이용하여 화학식 12-5의 4-아미노피롤리딘 유도체를 합성할 수 있다. DIBAL 같은 환원제를 사용하여 화학식 10-2의 중간체를 알 콜로 환원시키고, 생성된 알콜을 수소화나트륨을 사용하여 알킬 할라이드(RX)로 알킬화시킴으로써 화학식 12-1의 중간체를 제공한다. 반응식 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화학식 12-1의 중간체로부터 화학식 12-5의 화합물을 수득한다.
Figure 112006042331531-PCT00018
반응식 13에 따라 화학식 13-7의 4-아미노피롤리딘 유도체를 생성시킬 수 있다. DIBAL 같은 환원제를 사용하여 화학식 10-2의 중간체를 알콜로 환원시키고, 생성된 알콜을 스원(Swern) 산화 같은 산화제를 이용하여 알데하이드로 산화시킨다. 화학식 13-1의 알데하이드에 그리냐드(Grignard) 시약인 RMgX를 첨가한 다음 생성된 알콜을 수소화나트륨을 사용하여 알킬 할라이드(RX)로 알킬화시킨다. HCl 같은 산을 사용하여 화학식 13-2 또는 13-3의 화합물에서 Boc 및 TBS 보호기를 제거한 다음, 생성된 화학식 13-4의 아민을 화학식 9-1의 카복실산과 축합시킨다. 피롤리딘 상의 4-하이드록시에서 메실화시킨 후 생성된 메실레이트를 아지드화나트륨으로 치환시키고 아지도를 수소화에 의해 환원시켜, 화학식 13-7의 화합물을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00019
반응식 14에 도시된 절차를 이용하여 화학식 14-6의 4-아미노피롤리딘 유도체를 합성할 수 있다. 화학식 10-2의 중간체에 그리냐드 시약인 RMgX를 이중 첨가한 다음, 생성된 화학식 14-1의 3급 알콜을 알킬 할라이드(R'X)로 알킬화시켜 화학식 14-2의 화합물을 생성시킨다. 이어, 화학식 14-1 및 14-2의 중간체를 반응식 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 14-6의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00020
화학식 15-5의 4-아미노피롤리딘 유도체의 합성은 반응식 15에 기재되어 있다. 화학식 14-1의 중간체를 탈수시키고 이어 올레핀을 수소화에 의해 환원시킨 다음, 생성된 화학식 15-1의 중간체를 반응식 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 15-5의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00021
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 같은 환원제를 사용하여 환원에 의해 아민화시킴으로써, 또는 수소화시킨 다음 생성된 화학식 16-3의 2급 아민을 알데하이드를 사용한 환원에 의한 아민화를 통해 처리하거나 또는 알킬 할라이드(RX)를 사용하여 알킬화시킴으로써, 화학식 16-1의 아미노피롤리딘 유도체를 화학식 16-2의 케톤과 조합하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112006042331531-PCT00022
다르게는, 반응식 17에 개략적으로 기재된 순서를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 17-1의 아미노피롤리딘 유도체를 화학식 16-2의 케톤으로 환원에 의해 아민화시켜 화학식 17-2의 2급 아민을 생성시킨다. 산을 사용하여 또는 Pd-C 같은 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써, 보호기 P(P=Boc, 벤질 또는 Cbz)를 제거한 후, 생성된 화학식 17-3의 아민을 화학식 9-1의 카복실산과 축합시켜 화학식 17-4의 화합물을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00023
다르게는, 반응식 18에 개략적으로 도시된 순서를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 수소화알루미늄리튬 같은 환원제를 사용하여 화학식 1-2의 사이클로헥산온을 환원시킴으로써 화학식 18-1의 시스-다이올을 생성시킨다. 2급 알콜을 메실레이트로 전환시킨 후, 생성된 화학식 18-2의 메실레이트를 화학식 17-1의 아미노피롤리딘 유도체로 치환시켜, 화학식 18-3의 트랜스 4-아미노-1-사이클로헥산올 유도체를 제공한다. 산을 사용하여 또는 수소화를 통해 보호기를 제거한 후, 생성된 아민을 화학식 9-1의 카복실산과 커플링시킴으로써 화학식 18-5의 화합물을 제공한다.
Figure 112006042331531-PCT00024
다르게는, 반응식 19에 따라 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 화학식 18-2의 메실레이트를 아지드화나트륨으로 치환시켜 화학식 19-1의 아지도 중간체를 생성시키고, 이를 Pd-C 같은 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써 아민으로 환원시킨다. 화학식 19-3의 메실레이트를 생성된 화학식 19-2의 아민으로 치환시키거나, 또는 화학식 19-2의 화합물을 화학식 19-4의 케톤으로 환원에 의해 아민화시킴으로써, 화학식 19-5의 화합물을 생성시킨다.
Figure 112006042331531-PCT00025
본 발명의 화합물은 MCP-1 수용체 조절제, 예를 들어 길항제이고, MCP-1이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 놀랍게도, 화합물은 시험관 내에서 T 세포 이동을 차단하고, 다수개의 염증성 질환 모델에서 염증 세포의 동원에 극적인 효과를 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 특히 림프구 및/또는 단핵구 축적에 관련된 질환(예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증 통증, 죽상 경화증 및 이식 거부)을 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 또한, 이들 화합물은 호염기구 활성화 및 호산구 동원을 특징으로 하는 천식 및 알러지성 비염 같은 알러지성 과민 장애를 치료하는데, 또한 재발 협착 및 만성 또는 급성 면역 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명과 관련하여 사용되는 케모킨 수용체 활성의 조절은 특정 케모킨 수용체, 바람직하게는 CCR2 수용체에 관련된 활성의 길항작용, 작동작용(agonism), 부분적인 길항작용 및/또는 부분적인 작동작용을 포괄하고자 한다. 본원에 사용되 는 용어 조성물은 규정된 성분을 규정된 양으로 포함하는 생성물, 및 규정된 성분을 규정된 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한이란 담체, 희석제 또는 부형제가 배합물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 이를 수용하는 개체에 유해하지 않아야 한다는 의미이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 조성물은 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR2를 조절하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물의 CCR2 단백질, 예컨대 인간의 CCR2 단백질의 하나 이상의 기능 또는 특징을 억제하는 화합물이다. 이러한 기능을 억제하는 화합물의 능력은 결합 분석(예를 들어, 리간드 결합 또는 촉진제 결합), 신호 분석(예컨대, 포유동물의 G 단백질의 활성화, 세포질 비함유 칼슘 농도의 급격하고 일시적인 증가의 유도) 및/또는 세포 반응 기능(예컨대, 화학주성, 세포외유출 또는 백혈구에 의한 염증 조절제 방출의 촉진)에서 입증될 수 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 예시하며, 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 한정하고자 하지 않는다.
아래에서 사용되는 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키) 같은 시판처로부터 수득할 수 있다. 질량 분광분석법 결과는 질량 대 전하의 비에 이어 각 이온의 상대적인 풍부함(괄호 안) 으로 기록된다. 표에서, 단일 m/e 값은 가장 통상적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는 나타낸 바와 같이 M-H) 이온에 대해 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예측된 화학식에 상응한다.
실시예 1
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00026
(3- 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )아세트산. 0℃에서 MeCN(400mL) 및 2M NaOH(250mL)중 글라이신(15.014g, 0.20몰)의 빨리 교반되는 용액에 MeCN 75mL중 3-(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(41.714g, 0.20몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼탁한 황색 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 3M HCl로 pH 3까지 산성화시킨 다음 회전 증발기 상에서 MeCN을 제거하였다. 이어, 생성된 혼합물을 EtOAc(400mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 여과 및 농축시켜 밝은 황색 고체(48.53g)를 제공하고, 이를 톨루엔(500mL)으로 분쇄시켰다. 여과한 다음, 여액이 무색으로 될 때까지 고체 생성물을 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 주말동안에 걸쳐 고진공하에 건조시킨 후, 백색 분말 생성물 44.60g(90%)을 수득하였다. MS (M+H+)=248.1. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.70 (br s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.20 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 3.97 (d, 2H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00027
3급-뷰틸[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . 빙욕에서 냉각된 DMF(30mL)중 단계 A로부터의 카복실산(2.7g, 11밀리몰) 및 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(2.0g, 11밀리몰)의 용액에 BOP(5g, 11밀리몰), 이어 트라이에틸아민(3mL, 22밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 체온까지 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(150mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 NaHCO3 및 염수로 각각 3회씩 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 목적하는 생성물 4.4g(96%)을 수득하였다. MS (M-Boc+H)+ 316.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00028
N-{2-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 상기 생성물(4.2g)을 4N HCl/다이옥세인(30mL)에 용해시켰다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 용액을 농축시켜, 표제 화합물 4.0g을 제공하였다. MS (M+H)+ 316.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00029
8- 페닐 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. 10℃에서 THF(20mL)중 1,4-사이클로헥산온 모노에틸렌 케탈(8.1g, 50밀리몰)의 용액에 THF(70mL, 70밀리몰)중 페닐 마그네슘 브로마이드의 1M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시켰다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 40% EtOAc/헥세인으로 용리시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 목적하는 생성물 9.5g(81%)을 수득하였다. MS (M+H)+ 234.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00030
4- 하이드록시 -4- 페닐사이클로헥산온 . 상기 생성물을 THF(50mL)에 용해시켰다. 여기에 10% HCl/H2O(50mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)+ 191.
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00031
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4- 페닐사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2-옥소에틸)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . THF(5mL)중 단계 C로부터의 피롤리딘 중간체(0.3g, 0.85밀리몰) 및 단계 E로부터의 케톤(0.16g, 0.85밀리몰)의 용액에 Na(OAc)3BH(0.35g, 2.5밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.2mL, 1.5밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 반응시키고 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 10% 내지 30% MeOH/EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서의 분리에 의해 표제 화합물의 시스(빨리 이동하는 점) 및 트랜스(서서히 이동하는 점) 이성질체를 제공하였다. MS (M+H)+ 490.0.
실시예 2
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00032
8-피리딘-2-일-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. -78℃로 냉각된 무수 에터(300mL)중 2-브로모피리딘(14g, 88.6밀리몰)의 용액에 2.5M n-뷰틸 리튬의 용 액(36mL)을 서서히 첨가하였다. 다 첨가한 후, -78℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 여기에 무수 에터(300mL)중 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌 케탈(15g, 96밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 0℃까지 가온시키고 1시간동안 계속 교반하였다. 염화암모늄(4.5g)의 수용액(100mL)을 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. EtOAc로부터 결정화시켜 목적하는 생성물 7g을 제공하였다. 10% MeOH/EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 모액을 정제하여, 목적하는 생성물 3g을 제공하였다. MS (M+H)+ 236.0.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00033
4- 하이드록시 -4-(피리딘-2-일) 사이클로헥산온 . 상기 생성물을 THF(30mL) 및 물중 HCl의 3N 용액(30mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 기포가 발생되지 않을 때까지 용액에 NaHCO3를 교반하면서 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄시켜, 표제 화합물 5.5g을 수득하였다. MS (M+H)+ 192.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00034
N-(2-{(3S)-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 1의 단계 C로부터 수득된 피롤리딘 유도체로 상기에서 수득된 케톤을 환원에 의해 아민화시킴으로써, 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 491.
실시예 3
Figure 112006042331531-PCT00035
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )( 메틸 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . THF(2mL)중 N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(49mg, 0.1밀리몰) 및 폼알데하이드(0.3mL, 37% 수용액)의 용액에 Na(OAc)3BH(64mg, 0.3밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 EtOAc 층을 건조시킨(MgSO4) 다음 농축시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS (M+H)+ 505.
실시예 4
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00036
2- 브로모 -5- 브로모메틸피리딘 . 2-브로모-5-메틸피리딘(5.00g, 29.1밀리몰) 및 N-브로모석신이미드(5.22g, 29.3밀리몰)를 질소하에 사염화탄소(40mL)에 용해시켰다. 벤조일 퍼옥사이드(0.35g, 1.4밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음 NaHCO3/H2O로 세척하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고 헥세인 내지 10% 에틸 아세테이트/헥세인의 구배로 용리시켜 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획을 모으고 농축시켜, 목적하는 일브롬화된 생성물을 담황색 고체 3.60g(49%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 249.8, 251.8, 253.8.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00037
2- 브로모 -5-( 메톡시메틸 )피리딘. 2-브로모-5-브로모메틸-피리딘(3.58g, 14.3밀리몰)을 질소하에 메탄올(20mL)에 용해시켰다. 메톡시화나트륨(0.89g, 15.7밀리몰, 95%)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 메탄올을 회전 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기 추출물을 실리카겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피시켰다. 칼럼을 헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인의 구배로 용리시켰다. 순수한 분획을 모아 농축시킴으로써, 표제 화합물을 무색 오일 2.62g(90%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 202.0.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00038
4- 하이드로시 -4-[5-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일] 사이클로헥산온 . 2-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(2.61g, 12.9밀리몰)의 용액을 질소하에 무수 THF(40mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-뷰틸리튬(6.20mL, 15.5밀리몰, 헥세인중 2.5M)을 10분간에 걸쳐 적가하여 검정색 용액을 생성시켰다. 15분 후, THF중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(2.21g, 14.1밀리몰)의 용액을 2분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 점진적으로 실온까지 가온시켰다. TLC(50% 에틸 아세테이트/헥세인) 및 LC/MS는 완전히 전환되었음을 나타내었다. HCl 수용액(14mL, 6.0M)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음, NaHCO3/H2O로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합쳐진 추출물을 실리카겔 상에 흡착시킨 후 크로마토그래피시켰다. 칼럼을 헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인의 구배로 용리시켰다. 순수한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 1.00g(33%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 236.1.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00039
N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 C의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 535.
실시예 5
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00040
6- 브로모 -피리딘-3- 카브알데하이드 . 2,5-다이브로모피리딘 9.48g(40밀리몰)을 THF 60mL 및 무수 에터 150mL에 용해시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n-뷰틸리튬 16mL(2.5M, 40밀리몰)를 30분내에 주사기를 통해 서서히 적가하였다. -78℃에서 30분동안 교반한 다음, N,N-다이메틸폼아마이드(3.5g, 48밀리몰)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온까지 가온한 다음 물 10ml를 첨가하여 급랭시켰다. EtOAc를 사용하여 혼합물을 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 건조 및 농축시켰다. 헥세인중 30 내지 40% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피시킨 후, 2.80g의 백색 고체를 수득하였다(28% 수율). MS: (M+H)+ 186.0, 188.0.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00041
1-(6- 브로모피리딘 -3-일)-N,N- 다이메틸메탄아민 . 메탄올(22mL, 44밀리몰)중 티타늄 테트라아이소프로폭사이드(6.4g, 22밀리몰) 및 다이메틸아민 2.0M의 용액에 메탄올 20mL중 6-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(2.10g, 11밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 다음, 소듐 보로하이드라이드(0.43g, 11밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 물 10mL를 첨가함으로써 반응을 급랭시키고 EtOAc를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 건조 및 농축시켰다. EtOAc중 20 내지 40% 메탄올 및 0.5% NH4OH를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피시킨 후, 오일 1.15g을 수득하였다(47% 수율). MS: (M+H)+ 214.0, 216.0.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00042
8-{5-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일}-1,4- 다이옥사스피로[4,5]데칸 -8-올. 1-(6-브로모피리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(1.15g, 5.4밀리몰)을 THF 30mL 및 무수 에터 80mL에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-뷰틸리튬 2.60mL(2.5M, 6.40밀리몰)를 10분 내에 주사기를 통해 서서히 적가시켰다. -78℃에서 30분간 교반한 다음, 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌 케탈(1.01g, 6.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온까지 가온시킨 다음, 물 10mL를 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 건조 및 농축시켰다. EtOAc중 20 내지 40% 메탄올 및 0.5% NH4OH를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피시킨 후, 오일 0.85g을 수득하였다(54% 수율). MS: (M+H)+ 293.2.0.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00043
4-{5-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일}-4- 하이드록시사이클로헥산온 . 8-{5-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-1,4-다이옥사스피로[4,5]데칸-8-올(0.85g, 2.9밀리몰)을 THF 10mL에 용해시키고, 2N HCl 용액 10mL를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 8 내지 9까지 중화시키고 EtOAc를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 건조 및 농축시 켜, 백색 고체 0.37g을 수득하였다(51% 수율). MS: (M+H)+ 249.2.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00044
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일}-4- 하이드록시사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 1에 대해 기재된 절차를 따라 상기 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 548.
이전 5개의 실시예와 유사한 방식으로 하기 실시예 6 내지 13을 제조하였다.
실시예 6
Figure 112006042331531-PCT00045
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(4- 메틸페닐 ) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 504.
실시예 7
Figure 112006042331531-PCT00046
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-3- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 491.
실시예 8
Figure 112006042331531-PCT00047
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-4- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 491.
실시예 9
Figure 112006042331531-PCT00048
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5- 메틸피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 505.
실시예 10
Figure 112006042331531-PCT00049
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(4- 메틸피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 505.
실시예 11
Figure 112006042331531-PCT00050
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 505.
실시예 12
Figure 112006042331531-PCT00051
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노}피롤리딘-1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 521.
실시예 13
Figure 112006042331531-PCT00052
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 사이클로헥실 ]아미노}피롤리딘-1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 521.
실시예 14
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00053
8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. N2하에 -78℃에서 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 용액 8.1mL, 12.92밀리몰)을 THF(10mL)중 티아졸(1.0g, 11.75밀리몰)에 교반하면서 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, THF(10mL)중 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌 케탈(1.84g, 11.75밀리몰)의 용액을 주사기를 통해 리튬화된 화합물 용액에 첨가하고, -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 물(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하며 EtOAc를 사용하여 추출하였다(3×). 모아진 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 진공에서 농축시키고 크로마토그래피시켜, 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올 2.531g을 89% 수율로 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 242.2.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00054
8-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. N2 하에 -78℃에서 THF(10mL)중 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.00g, 4.14밀리몰)에 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 용액 5.70mL, 9.12밀리몰)을 교반하면서 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드(0.71mL, 9.12밀리몰)를 -78℃에서 주사기를 통해 리튬화된 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3×). 모아진 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음 농축시키고, 20% EtOAc/헥세인을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써, 표제 화합물 0.77g을 71% 수율로 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 256.1.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00055
4- 하이드록시 -4-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 사이클로헥산온 . THF/3N HCl(1:1) 20mL중 8-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.0g, 4.14밀리몰)의 용액을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물 을 Na2CO3로 처리하여 pH 8로 만들고 EtOAc로 추출하였다(3×). 모아진 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조시키며(MgSO4) 농축시켜, 4-하이드록시-4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥산온 0.82g을 99% 수율로 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 212.2.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00056
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 벤즈아마이드 . 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 C의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): (M+H)+ 511.1.
실시예 14와 유사한 방식으로 하기 실시예 15 및 16을 제조하였다.
실시예 15
Figure 112006042331531-PCT00057
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-(1- 하이드록시 -1-메 틸에 틸)-1,3-티아졸-2-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 } 벤 즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 555.2.
실시예 16
Figure 112006042331531-PCT00058
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-( 메톡시메틸 )-1,3-티아졸-2-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 } 벤즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 541.1.
실시예 17
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00059
2-(8- 하이드록시 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데크 -8-일)-1,3-티아졸-4- 카복실산 . N2 하에 -78℃에서 THF(50mL)중 8-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(3.00g, 12.43밀리몰)에 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 용액 17.1mL, 27.35밀리몰)을 교반하면서 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 드라이 아이스(10g, 227밀리몰)를 리튬화된 화합물 용액에 첨가하고 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 실온까지 가온하였다. 이어, 혼합물을 1N HCl 로 처리하여 pH 3 내지 4로 만들고 EtOAc로 추출하였다(3×). 합쳐진 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세척한 다음 건조(MgSO4) 및 농축시키고 크로마토그래피시켜(EtOAc 내지 1% AcOH/EtOAc), 2-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-4-카복실산 3.23g을 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 286.0.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00060
2-(8- 하이드록시 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데크 -8-일)-N- 메틸 -1,3-티아졸-4-카복스아마이드. CH2Cl2(10mL)중 2-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.30g, 1.05밀리몰) 및 메틸아민(THF중 2M, 2mL, 4밀리몰)의 교반되는 용액에 Et3N(0.5mL, 3.6밀리몰), 이어 EDC(0.242g, 1.262밀리몰) 및 HOBt(0.193g, 1.26밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥세인)시켜, 표제 화합물 0.16g을 50% 수율로 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 299.0.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00061
2-(1- 하이드록시 -4- 옥소사이클로헥실 )-N- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카복스아마이드 . 실시예 14의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 B의 케탈을 케톤으로 전환시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) (M+H)+ = 255.0.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00062
2-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )-N- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카복스아마이드 . 실시예 1에 대해 기재된 방법을 이용하여 단계 C의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): (M+H)+ 553.
실시예 17과 유사한 방식으로 하기 실시예 18 및 19를 제조하였다.
실시예 18
Figure 112006042331531-PCT00063
N-에틸-2-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )-1,3-티아졸-5- 카복스아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 567.1.
실시예 19
Figure 112006042331531-PCT00064
N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-( 피롤리딘 -1- 일카본일 )-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}-아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 594.1.
실시예 20
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00065
8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4- 다이옥사스피로[4,5]데칸 -8-올. N2 하에 -78℃에서 THF(20mL)중 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 용액 11.9mL, 19.07밀리몰)에 2-TMS-티아졸(2.5g, 15.89밀리몰)을 교반하면서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후, THF(20mL)중 1,4-사이클로헥세인다이온 모노-에틸렌 케탈(2.48g, 15.89밀리몰)의 용액을 주사기를 통해 리튬화된 화합물 용액에 첨가하고, -78℃에서 1시 간동안 교반하였다. 물(5mL) 및 EtOAc를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음 EtOAc를 사용하여 추출하였다(3×). 합쳐진 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과한 다음 EtOAc로부터 결정화시켜, 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사스피로[4,5]데칸-8-올 3.4g을 90% 수율로 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 242.1.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00066
4- 하이드록시 -4-[2-( 모폴린 -4- 일카본일 )-1,3-티아졸-5-일] 사이클로헥산온 . N2 하에 -78℃에서 THF(20ml)중 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사스피로[4,5]데칸-8-올(1.00g, 4.10밀리몰)에 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 2.90mL, 4.64밀리몰)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 4-모폴린카본일 클로라이드(0.93g, 6.15밀리몰)를 주사기를 통해 리튬화된 화합물 용액에 첨가하고 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(3×). 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 케탈 중간체를 제공하였다. 이어, 이 중간체를 실온에서 THF/1N HCl(1:1) 20mL로 하룻밤동안 처리하였다. 반응 용액을 Na2CO3로 pH 10까지 조정하고 EtOAc로 추출하였다(3×). 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축시키고, 20% EtOAc/헥세인 을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써, 표제 화합물 309mg을 수득하였다. MS (EI) (M+H)+ = 311.0.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00067
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[2-( 메톡시메틸 )-1,3-티아졸-5-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 } 벤즈아마이드 . 실시예 14의 절차와 유사한 절차를 이용하여 단계 B의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): (M+H)+ 541.1.
실시예 20과 유사한 방식으로 하기 실시예 21 내지 23을 제조하였다.
실시예 21
Figure 112006042331531-PCT00068
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일) 사이클로헥실 ]-아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 벤즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 511.1.
실시예 22
Figure 112006042331531-PCT00069
3-( 트라이플루오로메틸 )-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-에틸-1,3-티아졸-5-일)-4- 하이드록시사이클로헥실 ]-아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 벤즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 525.2.
실시예 23
Figure 112006042331531-PCT00070
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(2- 아이소프로필 -1,3-티아졸-5-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (EI): (M+H)+ 539.2.
실시예 24
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00071
8-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. N2 하에 -78℃에서 THF(20mL)중 8-(1,3-티아졸-5-일)-1,4-다이옥사스피로[4,5]데칸-8-올(1.0g, 4.15밀리몰)에 n-뷰틸리튬의 용액(헥세인중 1.6M 용액 7.8mL, 12.45밀리몰)을 교반하면서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간동안 교반한 다음, THF중 ZnCl2의 0.5M 용액 12.5mL(6.23밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, THF 5mL중 3-브로모피리딘(0.40mL, 4.15밀리몰)과 PdCl2(PPh3)2(0.11g, 0.16밀리몰)의 혼합물을 주사기를 통해 첨가하였다. 하룻밤동안 환류시킨 후, NH4Cl 포화 용액 10mL로 반응을 급랭시켰다. EtOAc를 사용하여 수성 층을 추출하였다(3×). 합쳐진 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과시키고 진공에서 농축시킨 후 크로마토그래피시켜, 표제 화합물 0.68g을 52% 수율로 수득하였다. MS (EI) 계산치: (M+H)+ = 319.1; 실측치: 319.1.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00072
N-[2-(3S)-(3-{[4- 하이드록시 -4-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일) 사이클로헥실 ] 메틸 }- 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 14에 대해 기재된 절차를 따라 단계 A의 케탈로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): (M+H)+ 574.2.
실시예 25
Figure 112006042331531-PCT00073
N-[2-({(3S)-1-[4- 하이드록시 -4-(5-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일) 사이클로헥실 ] 피롤리딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 24에 대해 기재된 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): (M+H)+ 574.2.
실시예 26
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00074
8- 피리다진 -3-일-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. -78℃에서 THF(60mL)중 피라다진(17.7밀리몰, 1.28mL)의 용액에 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(71밀리몰, 10g)을 첨가하였다. 이어, 반응물을 6분간 교반하고 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(71밀리몰, 11g)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 5시간동안 교반한 다음, 에탄올, 염산 및 THF의 용액(30mL, 1:1:1)을 사용하여 반응을 급랭시켰다. EtOAc를 사용하여 생성된 용액을 추출하였다. 유기 층을 모으고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 잔류물을 정제시 킴으로써 목적하는 알콜을 수득하였다(44%, 1.84g). MS (M+H)+ 237.1.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00075
4- 하이드록시 -4- 피리다진 -3- 일사이클로헥산온 . THF(15mL)중 단계 A로부터의 생성물(7.79밀리몰, 1.84g)에 HCl(45밀리몰, 15mL)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 교반한 다음 Na2CO3를 사용하여 급랭시켰다. 이어, EtOAc를 사용하여 용액을 추출하였다(3×100mL). 유기 층을 모으고 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 목적하는 케톤을 제공하였다(780mg, 52%). MS (M+H)+ 193.1.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00076
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4- 피리다진 -3- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 B의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 492.2.
실시예 27
Figure 112006042331531-PCT00077
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-피라진-2- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 26에 대한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 492.2.
실시예 28
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00078
8-피리미딘-2-일-1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8-올(1a). -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(3.0mL)중 2-브로모피리미딘(0.20g, 1.258밀리몰)의 용액에 헥세인중 n-뷰틸리튬 1.6M(0.86mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 29분동안 교반하고, CH2Cl2(3mL)중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(0.196g, 1.26밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 50분간 교반하고 NH4Cl의 수용액으로 급랭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켜, 조질 생성물 0.50g을 제공하였다. 헥세인중 0→50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제시킴으로써, 목적하는 생성물 0.159g(54%)을 밝은 갈색-황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)+ 237.2.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00079
4- 하이드록시 -4-피리미딘-2- 일사이클로헥산온 . THF(200mL)중 단계 A로부터의 생성물(190밀리몰, 44g)에 HCl 용액(300밀리몰, 100mL)을 첨가하였다. 반응물을 2일간에 걸쳐 교반한 다음, 다이에틸 에터를 사용하여 반응물을 세척하였다. NaOH(50%)를 사용하여 수성 층을 급랭시켜 pH 11을 수득하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(6×300mL). 유기 층을 모으고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 통해 반응물을 정제시켜, 목적하는 케톤을 수득하였다(18g, 49%). MS (M+H)+ 193.1.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00080
N-(2-{(3S)-[(4- 하이드록시 -4-피리미딘-2- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 1에 대한 절차와 유사한 절차를 이용하여 단계 B의 케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 492.2.
실시예 29
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00081
6- 브로모니코티노나이트릴 . 6-클로로니코티노나이트릴(13.8g, 100밀리몰)을 삼브롬화인(150mL) 중에서 145℃에서 32시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 삼브롬화인(150mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 32시간동안 145℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 얼음-물 혼합물(500mL)을 첨가하였다. 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하였다(3×250mL). 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피시켜(헥세인-에틸 아세테이트), 6-브로모니코티노나이트릴 14.9g(81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=11.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J=3.1, 11.0Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.1Hz, 1H); MS (M+H)+ m/z = 183.0, 185.0.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00082
6-(8- 하이드록시 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데크 -8-일) 니코티노나이트릴 . 아르곤 하에 무수 THF 50mL 및 무수 헥세인 15mL중 6-브로모니코티노나이트릴(2g, 11밀리몰)의 용액을 액체 질소-Et2O 욕에서 -100℃까지 냉각시켰다. 내부 온도가 -95℃를 넘지 않도록 n-뷰틸리튬(7.5mL, 11밀리몰, 헥세인중 1.6M 용액)을 적가하였다. 오렌지색 용액을 -100 내지 -95℃에서 추가로 10분간 교반한 다음, 다시 온도를 -95℃ 미만으로 조심스럽게 유지하면서 무수 THF 55mL중 1,4-사이클로헥세인다이온 모노에틸렌 케탈(1.8g, 11밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -100 내지 -95℃에서 10분간 교반한 다음 20℃로 가온하고 빙수(400mL)에 부어넣었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 Et2O(200mL)로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 백색 결정질 고체 2.8g을 제공하였다. Et2O로 분쇄시켜 백색 결정 1.9g(67% 수율)을 수득하였다. MS: (M+H)+ 261.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00083
6-(8- 하이드록시 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데크 -8-일)니코틴산. 2-메톡시에탄올 50mL 및 2.5N NaOH 50mL중 6-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)니코티노나이트릴(1.9g, 7.3밀리몰)의 혼합물을 수증기 욕 상에서 15분간 가열 하였다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고 진한 HCl로 pH 7 내지 8로 조정한 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 물(375mL)을 첨가하고 pH를 HCl로 2로 조정하였다. 황갈색 고체를 여과해내고 물로 세척하여, 6-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)니코틴산 1.92g(6.9밀리몰, 94% 수율)을 수득하였다. MS: (M+H)+ 280.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00084
6-(8- 하이드록시 -1,4- 다이옥사스피로[4.5]데크 -8-일)-N- 메틸니코틴아마이드 . 실온에서 6-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)니코틴산(560mg, 2밀리몰), 메틸아민(1.2mL, 2.0M THF 용액), BOP 시약(1.07g, 2.4밀리몰) 및 트라이에틸아민 0.8mL(6밀리몰)를 DMF 15mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 50% 에틸 아세테이트-헥세인으로 실리카겔(플래시 크로마토그래피 등급) 상에서 직접 크로마토그래피시켜, 목적하는 생성물인 6-(8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N-메틸니코틴아마이드 410mg(70%)을 수득하였다. MS: (M+H)+ 293.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00085
6-(1- 하이드록시 -4- 옥소사이클로헥실 )-N- 메틸니코틴아마이드 . 실온에서 6- (8-하이드록시-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-N-메틸니코틴아마이드(410mg, 1.4밀리몰)를 THF 7mL와 1N HCl 수용액 7mL의 용매 혼합물에 용해시켰다. 이어, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3 포화 수용액으로 pH 7 내지 8까지 조정하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EA로 2회 추출하였다(20ml×2). 모아진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 40% 에틸 아세테이트-헥세인으로 실리카겔(플래시 크로마토그래피 등급) 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 목적하는 생성물인 6-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)-N-메틸니코틴아마이드 410mg(90%)을 수득하였다. MS: (M+H)+ 249.
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00086
6-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )-N- 메틸니코틴아마이드 . 6-(1-하이드록시-4-옥소사이클로헥실)-N-메틸니코틴아마이드(100mg, 0.4밀리몰) 및 N-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 126mg(0.4밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 10.0mL에 용해시켰다. 이 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드 170mg(0.8밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 직접 크로마토그래피시켜, 최종 목적 생성물(TLC 상에서 가장 위의 점 및 HPLC에서 최초 피크) 48mg(23%)을 수득하였다. MS: (M+H)+ 547.
실시예 29와 유사한 방식으로 하기 실시예 30 및 31을 제조하였다.
실시예 30
Figure 112006042331531-PCT00087
6-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )-N,N- 다이메틸니코틴아마이드 . MS (M+H)+ 562.
실시예 31
Figure 112006042331531-PCT00088
N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-( 피롤리딘 -1- 일카본일 )피리딘-2-일] 사이클로헥실 }-아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이 드 . MS (M+H)+ 588.
실시예 32
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00089
8-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. -78℃에서 무수 톨루엔(250mL)중 2,5-다이브로모피리딘(4.10g, 17밀리몰)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 12mL)를 적가하였다. -78℃에서 2.5시간동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(25mL)중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(2.73g, 17밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 후, 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액(200mL)에 부어넣은 다음 EtOAc로 추출하였다(2×50mL). 유기 추출물을 합치고 염수 용액으로 세척한(2×50mL) 후, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에터로 분쇄시키고 여과에 의해 고체를 수거하였다. 에터 용액을 농축시키고, 헥세인/에틸 아세테이트(2 대 1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 고체를 크로마토그래피시켜, 담황색 고체를 수득하였다. 합쳐진 고체의 중량: 4.26g. LCMS: 316.10/314.10 (M+H+, 100%). 1H NMR: δ 8.6 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.6 (s, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.2 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00090
4-(5- 브로모피리딘 -2-일)-4- 하이드록시사이클로헥산온 . 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 따라 물중 HCl로 단계 A의 케탈을 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 271.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00091
N-[2-((3S)-3-[4-(5- 브로모피리딘 -2-일)-4- 하이드록시사이클로헥실 ] 아미노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 아이소프로판올(6mL)이 채워진 1구 둥근 바닥 플라스크에 4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산온(497.6mg, 1.85밀리몰), N-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(651mg, 1.85몰) 및 트라이에틸아민(0.851mL, 6.11몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(619mg, 2.78밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세톤/메탄올(100% 내지 90%/10%)로 용리시키는 SiO2 상에서 잔류물을 크로 마토그래피시켜, 2개의 분획, 즉 F1(404mg) 및 F2(368mg)를 총 73%의 수율로 수득하였다. LCMS:+ 두 이성질체 모두에 있어서 (M+H) 571.1/569.1. 이성질체 1 1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.80 (m, 4H).
실시예 33
Figure 112006042331531-PCT00092
N-{2-[(3S)-({4-[5-(2- 폼일페닐 )피리딘-2-일]-4- 하이드록시사이클로헥실 }-아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . DMF(0.60mL) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 0.198mL)중 N-[2-((3S)-3-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(30.0mg, 0.0527밀리몰) 및 (2-폼일페닐)보론산(8.6mg, 0.052밀리몰)의 용액을 5분동안 N2로 탈기시켰다. 이어, 다이클로로메테인과의 착체인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(2.2mg, 0.0026밀리몰)을 N2 플러쉬 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분동안 N2로 탈기시킨 다음 관을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 초단파하에 130℃에서 5분동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하고 CH3CN으로 세척하였다. 생성된 용액을 TFA로 pH 1 내지 2까지 산성화시킨 다음, 예비-HPLC 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 동결건조시켜, 생성물(23mg, 53%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: (M+H)+ 595.
실시예 34
Figure 112006042331531-PCT00093
N-(2-(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-5-[2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 비스( 트라이플루오로아세테이트 ). 0℃에서 메탄올(0.50mL)중 N-2-[(3S)-3-(4-[5-(2-폼일페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 비스(트라이플루오로아세테이트)(염)(3.3mg, 0.004밀리몰)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.455mg, 0.0120밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 60분간, 이어 60℃에서 60분간 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC에 의해 정제시켜, 생성물을 TFA 염(1.1mg, 33%)으로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 597.2.
실시예 35
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00094
8-(4- 아이오도 - 페닐 )-1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8-올. -78℃에서 THF(350mL)중 1,4-다이아이오도벤젠(16.5g, 50밀리몰)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 24mL)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30분동안 교반한 다음, THF(30mL)중 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(7.8g, 50밀리몰)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 TMSCl(5.4g, 50밀리몰)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 6.0으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50mL). 유기 추출물을 합치고 염수 용액으로 세척한(2×50mL) 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트(95/5 내지 100/0)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 합쳐서, LCMS: 361.2 (M+H+, 100%)를 갖는 8-(4-아이오도-페닐)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(12g, 66.6%) 및 LCMS: 433.1 (M+H+, 100%)를 갖는 {[8-(4-아이오도페닐)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일]옥시}(트라이메틸)실레인(6g, 27%)을 수득하였다.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00095
8-(4-피리미딘-2- 일페닐 )-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. 실온에서 THF(1.0mL)중 8-(4-아이오도-페닐)-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(450.0mg, 1.249밀리몰)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF중 2.0M, 1.37mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. N2 하에 THF(3mL)에 현탁된 니켈 아세틸아세토네이트(20mg, 0.06밀리몰) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로페인(26mg, 0.062밀리몰)이 채워진 다른 플라스크에 2-브로모피리미딘(199mg, 1.25밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 투명해질 때까지 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 상기 제조된 탈기된 그리냐드 용액에 옮겨 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 급랭시킨 후 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 헥세인/EtOAc(2/1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜, 목적 화합물(270mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 313.1, (M+H, 100%). 1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (d, 2H), 8.46 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.05 (d, 4H), 2.30 (dt, 2H), 2.18 (dt. 2H), 1.90 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00096
4- 하이드록시 -4-(4-피리미딘-2- 일페닐 ) 사이클로헥산온 . 실시예 2의 단계 B에 기재된 절차를 따라 물중 HCl로 단계 B의 케탈을 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00097
N-[2-((3S)-3-[4- 하이드록시 -4-(4-피리미딘-2- 일페닐 ) 사이클로헥실 ] 아미노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 비스( 트라이플루오로아세테이트 )(염). 메틸렌 클로라이드(1mL)가 채워진 1구 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일페닐)사이클로헥산온(50.0mg, 0.186밀리몰), N-2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(65.5mg, 0.186밀리몰) 및 트라이에틸아민(85.7uL, 0.615밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하고, 여기에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(62.4mg, 0.28밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 농축시켰다. 아세톤/메탄올(100% 내지 90%/10%)로 용리시키는 SiO2 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 2개의 분획을 수득하였으며, 이를 별도로 예비-LCMS 상에서 추가로 정제시켜 F1(24.2mg) 및 F2(25.9mg)를 백색 분말로서 수득하였다(총 34% 수율). LCMS: 두 이성질체 모두에 대해 568.2 (M+H, 100%).
유사한 방식으로 하기 실시예 36 및 37을 제조하였다.
실시예 36
Figure 112006042331531-PCT00098
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5- 페닐피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 567.
실시예 37
Figure 112006042331531-PCT00099
N-{2-[(3S)-({4- 하이드록시 -4-[5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 574.
실시예 38
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00100
8-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-1,4- 다이옥사스피로[4.5]데칸 -8-올. THF(2000mL)중 8-(5-브로모피리딘-2-일)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(168.5g, 0.5363몰)의 용액을 30분동안 질소로 탈기시켰다. THF(563mL)중 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액을 실온에서 70분간에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물(밝은 갈색)을 25℃에서 180분동안 교반하였다. 다른 플라스크에 THF(500mL)를 채우고 이를 10분동안 질소로 탈기시켰다. 여기에 니켈 아세틸아세토네이트(6.9g, 0.027몰) 및 1,2-비스(다이페닐포스피노)-에테인(11g, 0.027몰)을 질소 플러시 하에 첨가하고, 10분 후에 2-아이오도피리미딘(113g, 0.536몰)을 첨가하였다. 25℃에서 30분동안 교반한 다음, 생성된 밝은 녹색 현탁액을 상기 용액에 옮겨 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였고, HPLC에 의해 반응이 종결되었음을 확인하였다. LC-MS: 목적하는 화합물에 대한 실측치 (M+H) 314.20. 반응 혼합물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00101
4- 하이드록시 -4-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥산온 . 감압하에서 증발시킴으로써, 단계 A로부터의 반응 혼합물중의 THF의 약 절반을 제거하였다. 나머지 반응 혼합물에 물(900mL)중 HCl의 4.00M 용액을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 물 1000mL로 희석시키고 고체 Na2CO3로 pH 8 내지 9까지 중화시켰다. 다량의 황색 고체가 침전되었다. 고체를 여과해내고 1% NH4OH 수용액을 함유하는 에틸 아세테이트(약 2000mL)로 목적하는 생성물이 TLC에 의해 더 이상 검출되지 않을 때까지 세척하였다. 여액을 분배시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(1200mL×3). 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 부피의 절반까지 농축시켰다. 침전되어 나온 고체를 여과하고 다이클로로메테인(600mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 환류할 때까지 30분동안 가열하고 여과하였다. 여액을 빙욕에서 냉각시켰다. 침전되어 나온 고체를 여과에 의해 수거하여 순수한 생성물 30g을 제공하였다. 2회의 결정화로부터의 모액을 합치고 증발시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(500mL)에 넣었다. 생성된 용액을 모든 고체가 용해될 때까지 환류 온도까지 가열하였다. 불용성 성분을 여과해낸 후, 여액을 실온에서 정치시키면 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 다이클로로메테인(700mL)에 현탁시켰다. 환류할 때까지 가열한 후, 용액을 여과하고 부피의 절반까지 증발시키며 빙욕에서 냉각시켰다. 침전된 밝은 갈색 고체를 여과에 의해 수거하여, 제 2 고체 배치(58g)를 수득하였다. MS (M+H) 270.2.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00102
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 아이소뷰틸 알콜(80.0mL)중 N-{2-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(22.10g, 47.1밀리몰) 및 4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥산온(12.7g, 47.1밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(19.7mL, 141밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 30분간 교반하였다. 여기에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.0g, 51.8밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(150×3). 모아진 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(Na2SO4) 후 여과 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트(1% NH4OH 수용액)/메탄올(95/5 내지 80/20)로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(17.77g). MS (M+H) 569.
유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 39
Figure 112006042331531-PCT00103
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-( 아미노카본일 ) 페닐 ]피리딘-2-일}-4- 하이드록시사이클로헥실 )-아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 610.
실시예 40
Figure 112006042331531-PCT00104
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-( 아미노카본일 ) 페닐 ]피리딘-2-일}-4- 하이드록시사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 610.
실시예 41
Figure 112006042331531-PCT00105
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3- 아세틸페닐 )피리딘-2-일]-4- 하이드록시사이클로헥실}아미노)- 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 609.
실시예 42
Figure 112006042331531-PCT00106
3-[6-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸)- 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )피리딘-3-일]벤조산. MS (M+H)+ 611.
실시예 43
Figure 112006042331531-PCT00107
N-(2-{(3S)-3-[(4- 하이드록시 -4-{5-[3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]피리딘-2-일} 사 이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 597.
실시예 44
Figure 112006042331531-PCT00108
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5-피리미딘-5- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노}- 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 569.
실시예 45
Figure 112006042331531-PCT00109
N-[2-((3S)-3-{[4-(3,3'- 바이피리딘 -6-일)-4- 하이드록시사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 568.
실시예 46
Figure 112006042331531-PCT00110
N-[2-((3S)-3-{[4-(3,4'- 바이피리딘 -6-일)-4- 하이드록시사이클로헥실 ]아미노}피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 568.
실시예 47
Figure 112006042331531-PCT00111
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(5-피라진-2- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 569.
실시예 48
Figure 112006042331531-PCT00112
N-[2-((3S)-3-{[4- 하이드록시 -4-(4- 아이속사졸 -4- 일페닐 ) 사이클로헥실 ]아미노} 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 557.
실시예 49
Figure 112006042331531-PCT00113
N-{2-[(3S)-({4- 하이드록시 -4-[4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 556.
실시예 50
Figure 112006042331531-PCT00114
4'-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 ) 바이페닐 -2- 카복스아마이드 . MS (M+H)+ 609.
실시예 51
Figure 112006042331531-PCT00115
N-[2-((3S)-3-{[4-(2'- 폼일바이페닐 -4-일)-4- 하이드록시사이클로헥실 ]아미노}- 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 594.
실시예 52
Figure 112006042331531-PCT00116
N-{2-[(3S)-({4- 하이드록시 -4-[2'-( 하이드록시메틸 ) 바이페닐 -4-일] 사이클로헥실 }아미노)- 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 596.
실시예 53
Figure 112006042331531-PCT00117
N-{2-[(3S)-({4-[5-(3,5- 다이메틸아이속사졸 -4-일)피리딘-2-일]-4- 하이드록시사이클로헥실 }-아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 586.
실시예 54
Figure 112006042331531-PCT00118
N-{2-[(3S)-3-({4- 하이드록시 -4-[5-(1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일] 사이클로헥실 }아미노) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 574.
실시예 55
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00119
3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈알데하이드 옥심 . 메탄올(25mL)중 3-트라이플루오로벤즈알데하이드(1.74g, 10밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.76g, 11밀리몰)를 함유하는 플라스크에 TEA(0.65g, 11밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류할 때까지 가열하고 pH 6.0으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×20mL). 유기 추출물을 합치고 염수 용액(20mL)으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 옥심(1.9g)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 190.2.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00120
3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈알데하이드 옥심 . 메틸렌 클로라이드(100mL)중 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 옥심(1.89g, 10밀리몰)을 함유하는 건조된 플라스크에 0℃에서 N-클로로석신이미드(1.40g, 10.5밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 45℃로 가온하고 얼음에 부어넣은 후 H2O(20mL)로 희석시키고 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(2×25mL) 및 염수 용액(25mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜, 옥심(2g, 90%)을 제공하였다. LCMS: (M+H)+ 224.4.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00121
메틸 3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5- 카복실레이트 . 불활성 대기하에 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100mL)중 N-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)벤젠카복스이미도일 클로라이드(2.0g, 8.9밀리몰) 및 메틸 아크릴레이트(0.7g, 8밀리몰)를 함유하는 플라스크에 TEA(0.90g, 8.8밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온하고 20시간동안 교반한 후 물(30ml)로 급랭시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2×50mL). 유기 추출물을 합치고 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키며, 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/1 내지 95/5)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 합치고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(2.3g, 100%)을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 274.2. 1H NMR: (CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.28 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H).
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00122
3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5- 카복실산 . 0℃에서 THF(10mL)중 메틸 3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-카복실레이트(2.3g, 8.4밀리몰)의 용액에 물(10mL)중 수산화나트륨의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 2시간동안 교반한 다음 2N HCl로 pH 7까지 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×50mL). 유기 추출물을 모으고 염수 용액(50mL)으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5 내지 80/20)로 용리시켜 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 모으고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(2.18g, 100%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LCMS: (M-H)- 258.2.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00123
3급- 뷰틸 [(3S)-1-(3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5- 일카본일 ) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . 0℃에서 DMF(0.5mL) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)중 3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-카복실산(259mg, 1밀리몰) 및 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(186mg, 1밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(120mg, 1.2밀리몰) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(442mg, 1밀리몰)를 첨가하였 다. 혼합물을 1시간동안에 걸쳐 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트중 1% NH4OH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 목적하는 커플링 중간체(410mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 428.4.
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00124
(3S)-1-(3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5- 일카본일 )- 피롤리딘 -3-아민 하이드로클로라이드 . 메틸렌 클로라이드중 단계 E의 중간체의 용액(5mL)에 다이옥세인(5mL)중 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축시켜, 아민의 HCl 염(350mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 364.4.
단계 G
Figure 112006042331531-PCT00125
1-피리딘-2-일-4-[(3S)-1-(3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5- 일카본일 ) 피롤리딘 -3-일] 아미노사이클로헥산올 . 메틸렌 클로라이 드(6mL)중 (3S)-1-(3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일카본일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드(178mg, 0.489밀리몰) 및 4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥산온(95.1mg, 0.498밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(50.3mg, 0.498밀리몰), 이어 NaBH(OAc)3(120mg, 0.54밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH로 pH 7까지 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×25mL). 유기 추출물을 합치고 염수 용액(20mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키며, 에틸 아세테이트/메탄올(95/5 내지 80/20)중 1% NH4OH로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 모으고 진공에서 농축시켜, 목적하는 화합물의 두 분획, 즉 피크 1(100mg) 및 피크 2(85mg)를 수득하였다. 물/아세토나이트릴중 1% NH4OH로 용리시키는 C18 칼럼 상에서 HPLC에 의해 두 분획을 추가로 정제시켜, 피크 1(68mg) 및 피크 2(65mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 두 화합물은 모두 LCMS: (M+H)+ 503.3을 갖는다. 피크 1은 키랄 분석 칼럼에서 1 대 1의 비로 두 피크를 나타낸다. 피크 2는 키랄 분석 칼럼에서 1 대 10의 비로 두 피크를 나타낸다.
실시예 55와 유사한 방식으로 하기 실시예 56 내지 58을 제조하였다.
실시예 56
Figure 112006042331531-PCT00126
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H)+ 581.
실시예 57
Figure 112006042331531-PCT00127
1-{5-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일}-4-{[(3S)-1-({3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H)+ 560.
실시예 58
Figure 112006042331531-PCT00128
1-[5-(1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 570.3.
실시예 59
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00129
메틸 (2S,4R)-N-3급- 뷰톡시카본일 -4- 하이드록시 -2- 피롤리딘카복실레이트 . L-트랜스-4-하이드록시프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(25.00g, 138.0밀리몰)를 다이클로로메테인(300mL) 및 트라이에틸아민(58.0mL, 413밀리몰)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(33.00g, 151.0밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 혼합물을 점성이 높은 백색 슬러지로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 층을 NH4Cl/H2O, NaHCO3/H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 목적하는 생성물 33.0g(99%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+Na)+ m/z = 267.9. 1H NMR (CDCl3) δ 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.68 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.42 및 1.45 (s, 9H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00130
1-3급- 뷰틸 2- 메틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 피롤리딘 -1,2-다이카복실레이트. 질소하에 메틸 (2S,4R)-N-3급-뷰톡시카본일-4-하이드록시-2-피롤리딘카복실레이트(22.1g, 82.6밀리몰)를 무수 DMF(100mL)에 용해시켰다. 이미다졸(16.8g, 248밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(13.1g, 86.7밀리몰)를 소량씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 하룻밤동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL로 희석시키고 물로 3회 세척하였다(500mL, 200mL, 200mL). 유기 추출물을 염수로 최종적으로 1회 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 목적하는 생성물 29.5g(99%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M-Boc+H)+ m/z = 260.2. 1H NMR (CDCl3) δ 4.30-4.47 (m, 2H), 3.73 및 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.28-3.45 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.42 및 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00131
3급- 뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2-( 하이드로시메틸 )- 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 질소하에 1-3급-뷰틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]-옥시}피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.00g, 13.91밀리몰)를 무수 THF(50mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 다이아이소뷰틸암모늄 하이드라이드 용액(31.0mL, 31.0밀리몰, 톨루엔중 1.0M)을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 10분동안 교반한 다음, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 이 때 TLC는 완전히 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL) 및 포화 타타르산칼륨나트륨 수용액(200mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 2개의 상이 분명해질 때까지 30분동안 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 조질 알콜 4.91g을 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M-Boc+H)+ m/z = 232.2. 1H NMR (CDCl3) δ 4.88 (d, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.34 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00132
3급- 뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2-({[(4- 메틸페닐 )- 설 폰일 ]- 옥시 } 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 질소하에 3급-뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4.91g, 14.8밀리몰)를 다이클로로메테인(70mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(5.8mL, 41.7밀리몰), 이어 p-톨루엔설폰일 클로라이드(3.18g, 16.7밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC는 대략 절반이 전환되었음을 나타내었다. 피리딘(3.4mL, 41밀리몰)을 혼합물에 첨가하였더니 20분 후에 어두운 오렌지색으로 변하였다. 추가로 2일 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 NaHCO3/H2O, NH4Cl/H2O, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인). 순수한 분획을 모아서 토실레이트를 황색 오일 6.32g(93%, 2단계)으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.41 및 1.37 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00133
3급- 뷰틸 (2R,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2- 메틸피롤리딘 -1- 카복 실레이트 . 질소하에 3급-뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-({[4-메틸페닐)-설폰일]-옥시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(6.32g, 13.01밀리몰)를 THF(50mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 트라이에틸보로하이드라이드 용액(슈퍼 하이드라이드, 14.3mL, THF중 1.0M)을 적가하고 혼합물을 서서히 실온까지 가온하였다. 2시간 후, TLC는 절반이 전환되었음을 나타내었다. 추가의 리튬 트라이에틸보로하이드라이드 용액(12.0mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. NaHCO3/H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. NH4Cl/H2O 및 염수로 유기 층을 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 분획을 모아서 목적하는 생성물을 무색 오일 3.74g(91%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+Na)+ m/z = 338.2. 1H NMR (CDCl3) δ 4.34 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (bs, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 F
(3R,5R)-5- 메틸피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드 . 질소하에 3급-뷰틸 (2R,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(3.74g, 11.85밀리몰)를 무수 THF(20mL)에 용해시켰다. 염화수소 용액(40mL, 1,4-다이옥세인중 4.0M 용액)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 오일로 만들고, 이를 톨루엔과 공비 제거한 다음 진공하에 펌핑시켜, 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체 1.80g(100%)으로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 4.54 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
단계 G
Figure 112006042331531-PCT00135
N-{2-[(2R,4R)-4- 하이드록시 -2- 메틸피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 질소하에 (3R,5R)-5-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(1.80g, 13밀리몰)를 다이클로로메테인(50mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.1mL, 12.0밀리몰)에 용해시켰다. (3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산(2.93g, 11.85밀리몰), 이어 EDC(3.41g, 17.8밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl/H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 NaHCO3/H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 제공하였다. 에틸 아세 테이트 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 커플링된 생성물을 옅은 오렌지색 고체 3.19g(81%, 2단계)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 331.1. 1H NMR (CDCl3, 주요 로타머) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, 3H).
단계 H
Figure 112006042331531-PCT00136
(3R,5R)-5- 메틸 -1-({[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}아세틸) 피롤리딘 -3-일 메테인설폰에이트 . 질소하에 0℃에서 다이클로로메테인(30mL) 및 피리딘(1.83mL, 22.7밀리몰)중 N-{2-[(2R,4R)-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(1.50g, 4.54밀리몰)의 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.42mL, 5.45밀리몰)를 적가하였다. 0℃에서 2시간동안 교반한 다음, 반응물을 서서히 실온까지 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3/H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NH4Cl/H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 메실레이트를 갈색 오일 1.87g(100%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 409.0. 1H NMR (CDCl3, 주요 로타머) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.29 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, 3H).
단계 I
Figure 112006042331531-PCT00137
N-{2-[(2R,4S)-4- 아지도 -2- 메틸피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 무수 DMF(20mL)중 조질 메실레이트(1.87g)의 용액에 아지드화나트륨(1.50g, 22.7밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65℃에서 5시간동안, 이어 50℃에서 20시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 2회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 80% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 아지드를 황색 오일 1.33g(82%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 356.1. 1H NMR (CDCl3, 주요 로타머) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (bs, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.43 (d, 3H).
단계 J
Figure 112006042331531-PCT00138
N-{2-[(2R,4S)-4-아미노-2- 메틸피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . N-{2-[(2R,4S)-4-아지도-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(1.33g, 3.74밀리몰)를 에탄올(50mL)에 용해시킨 다음, 10% Pd-C(130mg)를 용액에 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼지시킨 다음, 풍선을 이용하여 4시간동안 수소 대기하에 교반하였으며, 이 때 TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이어, 반응물을 질소로 플러쉬시키고, 유리 프릿(frit) 상의 셀라이트(Celite)를 통해 여과한 다음, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 아민을 암갈색 오일 1.21g(98%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 330.1. 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (bs, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 3H), 1.43 (d, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -63.12 (s).
단계 K
Figure 112006042331531-PCT00139
N-(2-{(2R,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2- 메틸 -피 롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . N-{2-[(2R,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(200mg, 0.607밀리몰) 및 4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥산온(116mg, 0.607밀리몰)을 2-프로판올(10mL)에 용해시켰다. 30분동안 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(257mg, 1.21밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC는 약 1:1의 비의 두 이성질체인 목적 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이클로로메테인 내지 10% 메탄올/다이클로로메테인/0.5% 수산화암모늄으로 용리시켜 실리카겔 상에서 반응 혼합물을 크로마토그래피시킴으로써, 229mg(75%)을 이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 이성질체의 혼합물) δ 8.53 (m, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.05-4.38 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 7H), 1.43 (d, 3H). LCMS (M+H)+: 보다 높은 Rf의 이성질체 m/z = 505.2; 보다 낮은 Rf의 이성질체 m/z = 505.2.
실시예 60
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00140
3급- 뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2-( 메톡시메틸 )- 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 질소하에 무수 DMF(15mL)중 3급-뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50g, 4.52밀리몰)의 용액에 아이오도메테인(0.85mL, 13.6밀리몰)을 첨가하였다. 수소화나트륨(0.22g, 5.42밀리몰, 광유중 60% 분산액)을 소량씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 2회 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 메틸 에터 1.51g(96%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M-Boc+H)+ m/z = 246.2. 1H NMR (CDCl3) δ 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00141
N-{2-[(2S,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 59에 대해 기재된 절차를 따라 단계 A의 중간체로부터 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LCMS m/z = 535.2 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12-4.47 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -63.11 (s). 보다 낮은 Rf의 이성질체: LCMS (M+H)+ m/z = 535.2; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.12-4.48 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 10H); 19F NMR (CDCl3) δ -63.12 (s).
실시예 61
Figure 112006042331531-PCT00142
N-(2-{(2S,4S)-2-( 에톡시메틸 )-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )-아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 60에 대해 기재된 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LCMS (M+H)+ m/z = 549.1; 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.03-4.47 (m, 3H), 3.22-3.91 (m, 5H), 3.04 (m, 1H), 1.70-2.47 (m, 7H), 1.51 (m, 4H), 1.21 (m, 4H). 보다 낮은 Rf의 이성질체: LCMS (M+H)+ m/z = 549.1; 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 4.11-4.48 (m, 3H), 3.46-3.88 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.55-1.98 (m, 10H), 1.20 (m, 3H).
실시예 62
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00143
3급- 뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 0℃에서 무수 THF(20mL)중 1-3급-뷰틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(1.00g, 2.78밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2.0mL, 6.0밀리몰, 에터중 3.0M)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 NH4Cl/H2O로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 표제 화합물 1.00g(100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.85 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00144
N-(2-{(2S,4S)-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 )-4-[(트랜스-4- 하이드록시 -4-피 리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 59에 대해 기재된 절차를 따라 단계 A의 알콜로부터 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LCMS (M+H)+ m/z = 549.3; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.10-2.45 (m, 8H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -63.12 (s). 보다 낮은 Rf의 이성질체: LCMS (M+H)+ m/z = 549.3; 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) 7.77 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.70-2.35 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -63.12(s).
실시예 63
Figure 112006042331531-PCT00145
N-(2-{(2S,4S)-2-[1-하이드록시에틸]-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )-아미노] 피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 62의 방식과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 535.
실시예 64
Figure 112006042331531-PCT00146
N-{2-[(2S,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2-(1-메톡시-1- 메틸에틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 60에 대해 기재된 절차를 따라 3급-뷰틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 563.3; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.38-7.63 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.42-5.80 (bs, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.15-4.43 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 1.89-2.34 (m, 6H), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.22 (m, 6H). 보다 낮은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 563.3; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.35-7.61 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 3.87-4.43 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.67-1.98 (m, 9H), 1.22 (m, 6H).
실시예 65
Figure 112006042331531-PCT00147
N-(2-{(2S,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2-[(1S)-1-메톡시에틸] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 64의 방식과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H)+ 549.
실시예 66
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00148
1-3급- 뷰틸 2- 메틸 (4R)-4-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2- 메틸피롤리딘 -1,2-다 이카복실레 이트. -78℃에서 무수 THF(60mL)중 1-3급-뷰틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.11g, 14.2밀리몰)의 용액에 리튬 비스트라이메틸실릴아마이드(17.0mL, 17.0밀리몰, THF중 1.0M)를 적가하였다. 30분동안 교반한 후, 아이오도메테인(1.77mL, 28.4밀리몰)을 첨가 하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 0℃에서 1시간동안 가온한 후 마지막으로 NaHCO3/H2O로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 헥세인 내지 5% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시켜 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 생성물 이성질체의 혼합물 2.66g(50%)을 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (M-Boc+H)+ m/z = 274.1. 1H NMR (CDCl3) δ 4.38 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 1.84-2.35 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.44 (m, 9H), 0.88 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00149
N-(2-{(4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2,2- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 59에 대해 기재된 절차를 따라 1-3급-뷰틸 2-메틸 (4R)-4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 519.2; 1H NMR (CD3OD, 비스-트라이플루오로아세테이트 염) δ 8.51 (m, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.63-7.90 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 1.50-1.79 (m, 7H), 1.42 (s, 3H). 보다 낮은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 519.2; 1H NMR (CD3OD, 비스-트라이플루오로아세테이트 염) δ 8.49 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.65-7.90 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 67
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00150
1-벤질 2- 메틸 (2S,4R)-4- 하이드록시피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트 . L-트랜스-4-하이드록시프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(9.70g, 54.0밀리몰)를 무수 THF(180mL) 및 트라이에틸아민(7.53mL, 54.0밀리몰)에 용해시켰다. THF(70mL)에 용해된 N-(벤질옥시카본일옥시)석신이미드(13.5g, 54.0밀리몰)를 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 층을 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(30% 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인), 목적하는 생성물 12.8g(85%) 을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 280.0; 1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 5H), 5.00-5.25 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.56 및 3.78 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 2H).
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00151
1-벤질 2- 메틸 (2S,4R)-4-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트 . 1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(6.60g, 23.6밀리몰)를 무수 THF(100mL)에 용해시키고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(1.04g, 26.0밀리몰, 광유중 60% 분산액)을 소량씩 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 테트라-n-뷰틸암모늄 아이오다이드(0.40g, 1.0밀리몰) 및 벤질 브로마이드(3.15mL, 26.0밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인), 벤질 에터 4.21g(48%)을 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 370.2; 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 10H), 5.13 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.54 및 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H).
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00152
벤질 (2S,4R)-4-( 벤질옥시 )-2-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 질소하에 1-벤질 2-메틸 (2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(4.21g, 11.4밀리몰)를 무수 THF(20mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(8.4mL, 25밀리몰, 에터중 3.0M)을 적가하였다. 0℃에서 12시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 NH4Cl/H2O로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜(20% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인), 알콜 2.47g(59%)을 점성 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 370.1; 1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 10H), 5.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00153
벤질 (2S,4R)-4-( 벤질옥시 )-2- 아이소프로펜일피롤리딘 -1- 카복실레이트 . 질소하에 벤질 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.22g, 6.01밀리몰)를 톨루엔(40mL) 및 트라이에틸아민(10.0mL, 72밀리몰)에 용해시켰다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드(0.44mL, 6.0밀리몰)를 적가하였다. -30℃에서 3시간동안 교반한 다음, 물을 첨가함으로써 혼합물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인), 올레핀 1.10g(52%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z =352.2; 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (m, 10H), 5.16 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.52 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 3H).
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00154
(2S,4R)-4-( 벤질옥시 )-2- 아이소프로필피롤리딘 . 벤질 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-아이소프로펜일피롤리딘-1-카복실레이트(1.00g, 2.84밀리몰)를 에탄올(40mL)에 용해시킨 다음, 5% Pd-C(100mg)를 용액에 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼지시킨 후 수소 53psi 대기하에 파르(parr) 상에서 17시간동안 흔들었다. 반응물을 질소로 플러쉬시키고 유리 프릿상의 셀라이트를 통해 여과한 후 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(1% 트라이에틸아민/10% 메탄올/89% 에틸 아세테이트), 아민을 담황색 오일 0.53g(85%)으로서 제공하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 220.2; 1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 5H), 4.49 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00155
N-{2-[(2S,4R)-4- 벤질옥시 -2- 아이소프로필피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 질소하에 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-아이소프로필피롤리딘(0.410g, 1.90밀리몰)을 다이클로로메테인(30mL)에 용해시켰다. 3-(트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산(0.462g, 1.90밀리몰), 이어 EDC(0.394g, 2.06밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. LC/MS는 반 응이 아직 종결되지 않았음을 나타내었다. 추가의 (3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-아세트산(0.12g, 0.48밀리몰) 및 추가의 EDC(0.30g, 1.6밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 3시간동안, 이어 환류 온도에서 1.5시간동안 계속 교반하였다. 30% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 혼합물을 크로마토그래피시켜, 커플링된 생성물 0.66g(79%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 449.2; 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 4.03-4.34 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 0.92 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
단계 G
Figure 112006042331531-PCT00156
N-{2-[(2S,4R)-4- 하이드록시 -2- 아이소프로필피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-(트 라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . N-{2-([2S,4R)-4-벤질옥시-2-아이소프로필피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(0.630g, 1.40밀리몰)를 메탄올(60mL)에 용해시킨 다음, 수산화팔라듐(90mg)을 용액에 첨가하였다. 플라스크를 수소로 퍼지시키고 수소 대기하에 풍선을 사용하여 교반하였다. 3시간 후, TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 이어, 반응물을 질소로 플러쉬시키고 유리 프릿상의 셀라이트를 통해 여과한 다음 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 목적하는 알콜을 백색 고체 0.52g(100%)으로서 수득하였다. LC/MS (M+H)+ m/z = 359.2; 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (m, 2H), 7.53-7.82 (m, 3H), 4.04-4.52 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
단계 H
Figure 112006042331531-PCT00157
N-(2-{(2S,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2- 아이소프로필 - 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . 실시예 59에 기재되어 있는 절차를 따라 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조하였다. 보다 높은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 533.3; 1H NMR (CD3OD, 비스-트라이플루오로아세테이트 염) δ 8.66 (m, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06-4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 1.76-2.05 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.93 (d, 3H); 보다 낮은 Rf의 이성질체: LC/MS (M+H)+ m/z = 533.2; 1H NMR (CD3OD, 비스-트라이플루오로아세테이트 염) δ 8.66 (m, 1H), 8.24 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 4.00-4.42 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.95 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
실시예 67과 유사한 방식으로 하기 실시예 68 내지 71을 제조하였다.
실시예 68
Figure 112006042331531-PCT00158
N-{2-[(2S,4S)-4-({4- 하이드록시 -4-[5-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일] 사이클로헥실 }-아미노)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 579.
실시예 69
Figure 112006042331531-PCT00159
N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-{5-[( 다이메틸아미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일}-4- 하이드록시 -사이클로헥실)아미노]-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 592.
실시예 70
Figure 112006042331531-PCT00160
N-{2-[(2S,4S)-4-[(4- 하이드록시 -4-피리딘-2- 일사이클로헥실 )아미노]-2-( 아이소프로폭시 - 메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . MS (M+H)+ 563.
실시예 71
Figure 112006042331531-PCT00161
N-{2-[(2S,4S)-4-{[4- 하이드록시 -4-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ]아미노}-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤 즈아마이드. MS (M+H) 613.3.
실시예 72
Figure 112006042331531-PCT00162
N-(2-{(3S)-3-[[4- 하이드록시 -4-(5-피라진-2- 일피리딘 -2-일) 사이클로헥실 ](메틸)아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(29.0mg, 0.051밀리몰) 및 37% 폼알데하이드 수용액(21uL, 0.26밀리몰)을 THF(1.0mL)에 용해시켰다. 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 이어, 잔류물을 THF(1mL)에 넣고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(24mg, 0.11밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 혼합물을 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(5.9mg)을 제공하였다. MS (M+H) 583.3.
실시예 73
Figure 112006042331531-PCT00163
N-(2-{(3S)-3-[{4- 하이드록시 -4-[5-(1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일] 사이클로헥실 }( 메틸 )아미노] 피롤리딘 -1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 . N-{2-[(3S)-({4-하이드록시-4-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(45mg, 0.081밀리몰) 및 37% 폼알데하이드 수용액(30mg, 1.0밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(5.6mL)에 용해시켰다. 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 이어, 잔류물을 THF(1mL)에 넣고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(38mg, 0.18밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 혼합물을 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물(27mg)을 제공하였다. MS (M+H) 572.3.
실시예 74
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00164
메틸 1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4- 카복실레이트 . 톨루엔(20ml)과 DMF(4mL)의 혼합 용매중 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(2.0g, 14밀리몰), 1-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.5g, 6.8밀리몰) 및 3급-뷰톡시화칼륨(0.76g, 6.8밀리몰)을 질소하에서 다이클로로메테인과 착화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)에 첨가하였다. 혼합물을 오일욕에서 하룻밤동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨 후 EtOAc/헥세인(20% 내지 40%)으로 플래시 크로마토그래피시켜, 생성물 0.90g을 수득하였다. MS (M+H) 288.2.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00165
1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4- 카복실산 . 메틸 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실레이트(0.9g, 3밀리몰)를 50℃에서 1시간동안 물(10mL), THF(10mL) 및 메탄올(10mL)중 2M 수산화나트륨의 혼합물로 처리하였다. 진한 HCl(pH=3)로 중화시킨 다음, 용액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 벤젠과 3회 공비 처리하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (M+H) 274.1.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00166
3급- 뷰틸 [(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일] 카밤에이트 . 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(0.65g, 3.5밀리몰), 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실산(0.80g, 2.9밀리몰), 트라이에틸아민(0.82mL, 5.8밀리몰) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.4g, 3.2밀리몰)를 무수 메틸렌 클로라이드(10mL) 중에서 혼합하였다. 하룻밤동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축 및 플래시 크로마토그래피시켜(20% EtOAc/헥세인 내지 40% EtOAc/헥세인), 목적하는 생성물 0.975g을 제공하였다. MS (M+H) 442.1.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00167
(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-아민 비스 ( 트라이플루오로아세테이트 ). 3급-뷰틸 [(3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]카밤에이트(0.975g, 2.21밀리몰)를 실온에서 1시간동안 트라이플루오로아세트산(5mL) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)로 처리하였다. 용액을 농축시켜 생성물 1.75g을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 E
1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . (3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-아민 비스(트라이플루오로아세테이트)(110mg, 0.20밀리몰), 4-하이드록시-4-피리딘-2-일-사이클로헥산온(45mg, 0.24 밀리몰), 트라이에틸아민(0.082mL, 0.59밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(83mg, 0.39밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(6mL) 중에서 혼합하였다. 하룻밤동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 Na2CO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨 다음 실리카겔 칼럼(EtOAc 내지 1% Et3N/EtOAc 내지 5% Et3N/EtOAc)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (M+H) = 517.2.
실시예 75
Figure 112006042331531-PCT00169
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 실시예 74에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 595.2.
실시예 76
Figure 112006042331531-PCT00170
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페 닐 ] 피롤리딘 -3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 실시예 74에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 581.2.
실시예 77
Figure 112006042331531-PCT00171
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 아제티딘 -3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 실시예 74에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 567.2.
실시예 78
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00172
1-[( 벤질옥시 )카본일]피페리딘-4- 카복실산 . 빙수욕에서 다이클로메테인(100mL)중 피페리딘-4-카복실산(5g, 40밀리몰) 및 벤질 클로로폼에이트(7.9g, 46밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(8.1mL, 58밀리몰)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 진한 HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(10g)을 오일로서 수득하였다. MS (M+H) 264.2.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00173
벤질 4-({(3S)-3-[(3급- 뷰톡시카본일 )아미노] 피롤리딘 -1-일}카본일)피페리딘-1-카 복실레이 트. 다이클로로메테인(100mL)중 1-[(벤질옥시)카본일]피페리딘-4-카복실산(5g, 20밀리몰), 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(3.9g, 21밀리몰), 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(9.2g, 21밀리몰) 및 트라이에틸아민(3.8g, 38밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 생성물 7.5g을 수득하였다. MS (M+H) 432.2.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00174
3급- 뷰틸 [(3S)-1-(피페리딘-4- 일카본일 ) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . 메탄올(100mL)중 벤질 4-({(3S)-[(3급-뷰톡시카본일)아미노]피롤리딘-1-일}카본일)피페리딘-1-카복실레이트(7.5g, 17밀리몰)와 탄소상 팔라듐(800mg, 8밀리몰)의 혼합물을 50psi의 수소 하에 하룻밤동안 흔들었다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜, 생성물 5.1g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) 298.2.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00175
3급- 뷰틸 [(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . DMF(50mL)중 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.8g, 9.9밀리몰), 3급-뷰틸 [(3S)-1-(피페리딘-4-일카본일)피롤리딘-3-일]카밤에이트(2.97g, 10.0밀리몰) 및 트라이에틸아민(4.1mL, 30밀리몰)의 용액을 100℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 용액을 염수로 수회 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물(1.3g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) 443.2.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00176
(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-아민. 1,4-다이옥세인(10mL)중 HCl의 4M 용액중에 3급-뷰틸 [(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]카밤에이트(1.3g, 2.9밀리몰)를 용해시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 용액을 농 축시켜 목적하는 생성물을 HCl 염(0.6g)으로서 수득하였다. MS (M+H) 343.1.
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00177
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 다이클로로메테인(10mL)중 (3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-아민(40mg, 0.1밀리몰), 4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥산온(47mg, 0.18밀리몰), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(50mg, 0.23밀리몰) 및 트라이에틸아민(35mg, 0.35밀리몰)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 통과시켰다. 여액을 농축시키고 HPLC에 의해 정제시켜, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체를 제공하였다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (M+H) 596.2.
실시예 78의 방식과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 79
Figure 112006042331531-PCT00178
1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 518.2.
실시예 80
Figure 112006042331531-PCT00179
1-(6-피리미딘-2- 일피리딘 -3-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 597.3.
실시예 81
Figure 112006042331531-PCT00180
1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 519.2.
실시예 82
Figure 112006042331531-PCT00181
1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 518.2.
실시예 83
Figure 112006042331531-PCT00182
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 596.2.
실시예 84
Figure 112006042331531-PCT00183
1-[5-(1,3- 옥사졸 -2-일)피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 584.2.
실시예 85
Figure 112006042331531-PCT00184
1-(5-피라진-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 596.2.
실시예 86
Figure 112006042331531-PCT00185
1-(5- 메틸피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 532.2.
실시예 87
Figure 112006042331531-PCT00186
1-(3,3'- 바이피리딘 -6-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 피페피딘 -4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노] 사이클로헥산올 . MS (M+H) 595.3.
실시예 88
Figure 112006042331531-PCT00187
1-(3,4'- 바이피리딘 -6-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 595.3.
실시예 89
Figure 112006042331531-PCT00188
1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-4-{[(3S) -1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 548.2.
실시예 90
Figure 112006042331531-PCT00189
1-[5-( 메톡시메틸 )피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 562.2.
실시예 91
Figure 112006042331531-PCT00190
6-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 ) 니코틴아마이드 . MS (M+H) 561.3.
실시예 92
Figure 112006042331531-PCT00191
6-(1- 하이드록시 -4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥실 )-N- 메틸니코틴아마이드 . MS (M+H) 575.3.
실시예 93
Figure 112006042331531-PCT00192
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 597.4.
실시예 94
Figure 112006042331531-PCT00193
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 피롤리딘 -3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 582.2.
실시예 95
Figure 112006042331531-PCT00194
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 피롤리딘 -3-일}카본일} 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 582.3.
실시예 96
Figure 112006042331531-PCT00195
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 583.3.
실시예 97
Figure 112006042331531-PCT00196
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 596.4.
실시예 98
Figure 112006042331531-PCT00197
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 596.4.
실시예 99
Figure 112006042331531-PCT00198
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 아제티딘 -3-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . MS (M+H) 568.1.
실시예 100
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00199
에틸 1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다졸 -4- 카복실레이트 . DMF(10mL)중 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(417mg, 3.3밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(130mg, 3.3밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(500mg, 2.8밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 염수로 수회 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. EtOAc/헥세인(1:1)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(120mg)을 수득하였다. MS (M+H) 272.1.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00200
1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다졸 -4- 카복실산 . 메탄올(2.5mL)중 메틸 1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카복실레이트(120mg, 0.44밀리몰)의 용액에 물(2.5mL)중 수산화나트륨의 5M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 감압하에 메탄올을 제거한 후, 생성된 용액을 진한 HCl(pH=5)로 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세톤에 넣고 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물(120mg)을 수득하였다. MS (M+H) 258.2.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00201
3급- 뷰틸 [(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다졸 -4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . DMF(3mL)중 1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-카복실산(120mg, 0.47밀리몰) 및 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(87mg, 0.47밀리몰)의 용액에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(210mg, 0.47밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.20mL, 1.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+H) 426.3.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00202
1-({(3S)-1-[4-( 트라이플로오로메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다졸 -4-일}카본일)피롤리딘-3-아민. 메탄올(2mL)중 3급-뷰틸 [(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]카밤에이트(120mg, 0.28밀리몰)의 용액에 1,4-다이옥세인(3.0mL)중 HCl의 4.0M 용액을 첨가하였다. 0.5시간동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. MS (M+H) 326.2.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00203
1-(6-피리미딘-2- 일피리딘 -3-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다졸 -4-일}카본일) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 메틸렌 클로라이드(3mL)중 (3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}카본일)피롤리딘-3-아민(50mg, 0.15밀리몰) 및 4-하이드록시-4-(6-피리미딘-2-일피리딘-3-일)사이클로헥산온(41mg, 0.15밀리몰)의 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.086mL, 0.61밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 다음, EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 용액을 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켰다. HPLC에 의해 정제시켜 두 이성질체를 제공하였다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (M+H) 579.3.
실시예 101
단계 A
Figure 112006042331531-PCT00204
2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘 1- 옥사이드 . 메틸렌 클로라이 드(50mL)중 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(3.9g, 24밀리몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(7.0g, 31밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용액을 1N NaOH 50mL로 세척하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 재추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+H) 178.1.
단계 B
Figure 112006042331531-PCT00205
[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 아세테이트. 120℃에서 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드(4.0g, 22밀리몰)를 아세트산 무수물(12mL)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 여기에 에탄올 10mL를 조심스럽게 첨가하였다. 10분동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 부어넣고 NaHCO3로 중화시킨 후 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(5:2 헥세인/EtOAc), 생성물(3.4g)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (M+H) 220.1.
단계 C
Figure 112006042331531-PCT00206
[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메탄올. 메탄올(10mL)중 [4-(트라이플 루오로메틸)피리딘-2-일]메틸 아세테이트(1.0g, 3.2밀리몰)의 용액에 물(10mL)중 수산화나트륨의 1.0M 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 용액을 물 20mL로 희석시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 헥세인/EtOAc(1:1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 표제 화합물(0.34g)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (M+H) 178.1.
단계 D
Figure 112006042331531-PCT00207
{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메톡시 }아세트산. DMF(10mL)중 [4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올(340mg, 1.9밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(150mg, 3.8밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 1,1-다이메틸에틸 브로모아세테이트(0.28mL, 1.9밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수 층을 HCl로 pH 5까지 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS (M+H) 292.2.
단계 E
Figure 112006042331531-PCT00208
3급- 뷰틸 [(3S) -1-({[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메톡시 }아세틸) 피롤리딘 -3-일] 카밤에이트 . DMF(10mL)중 {[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}아세트산(450mg, 1.9밀리몰) 및 3급-뷰틸 (3S)-피롤리딘-3-일카밤에이트(360mg, 1.9밀리몰)의 용액에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(880mg, 2.0밀리몰), 이어 트라이에틸아민(0.80mL, 5.7밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1N NaOH 및 물로 세척하였다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 칼럼 상에서 정제함으로써, 표제 화합물(300mg)을 투명한 오일로서 제공하였다. MS (M+H) 404.3.
단계 F
Figure 112006042331531-PCT00209
1-({[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메톡시 }아세틸) 피롤리딘 -3-아민. 메탄올(3mL)중 3급-뷰틸 [(3S)-1-({[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}아세틸)피롤리딘-3-일]카밤에이트(300mg, 0.74밀리몰)의 용액에 1,4-다이옥세인(6mL)중 HCl의 4.0M 용액을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (M+H) 304.2.
단계 G
Figure 112006042331531-PCT00210
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메톡시 }아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 메탄올(2mL) 및 아이소프로판올(2mL)중 (3S)-1-({[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}아세틸)피롤리딘-3-아민(47mg, 0.15밀리몰) 및 4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥산온(41mg, 0.15밀리몰)의 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켰다. HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물의 두 이성질체를 제공하였다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (M+H) 557.2.
실시예 102
Figure 112006042331531-PCT00211
1-(5-피리미딘-2- 일피리딘 -2-일)-4-{[(3S)-1-({[4-( 트라이플루오로메틸 )-2- 페닐] 메톡시 }아세틸) 피롤리딘 -3-일]아미노} 사이클로헥산올 . 실시예 101에 대한 방식과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (M+H) 556.3.
본 발명의 화합물의 약학적 용도
적합한 심사법(예를 들어, 높은 처리량의 분석법)을 이용하여, CCR2 기능을 길항시키는 본 발명의 신규 화합물의 능력을 결정할 수 있다. 예를 들어, 세포외 산성화 분석법, 칼륨 플럭스(flux) 분석법, 리간드 결합 분석법 또는 화학주성 분석법에서 약제를 시험할 수 있다[예컨대, 헤젤게서(Hesselgesser) 등, J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 호 및 WO 98/02151 호 참조].
실용적인 분석법에서는, 포유동물 CCR2 단백질의 하나 이상의 특성, 활성 또는 기능적 특징을 갖는, 단리될 수 있거나 또는 재조합에 의해 유도될 수 있는 CCR2 단백질을 사용한다. 구체적인 특성은 결합 특성(예컨대 리간드 또는 저해제로의), 신호 활성(예를 들어, 포유동물 G 단백질의 활성화, 세포질 비함유 칼슘[Ca++] 농도의 급속하고 일시적인 증가의 유도), 세포 반응 기능(예를 들어, 화삭주성 또는 백혈구에 의한 염증 조절제 방출의 자극) 등일 수 있다.
한 실시양태에서는, CCR2 단백질 또는 그의 변이체를 함유하는 조성물을 결합에 적합한 조건하에 유지시킨다. CCR2 수용체를 시험되어야 하는 화합물과 접촉시키고 결합을 검출 또는 측정한다.
다른 실시양태에서, 분석법은 세포에 기초한 분석법이고, CCR2 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 갖는 벡터 또는 발현 카셋트로 안정적으로 또는 일시적으로 형 질감염된 세포를 사용한다. 수용체의 발현에 적절한 조건하에서 세포를 유지시키고, 결합이 이루어지기 적합한 조건하에서 세포와 약제를 접촉시킨다. 표준 기법을 이용하여 결합을 검출할 수 있다. 예를 들면, 적합한 대조용과 비교하여 결합 한도를 결정할 수 있다. 또한, 수용체를 함유하는 막 분획 같은 세포 분획을 전세포 대신 사용할 수 있다.
결합 또는 착체 형성의 검출은 직접적으로 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 예를 들어, 약제를 적합한 라벨(예컨대, 형광 라벨, 라벨, 동위원소 라벨, 효소 라벨 등)로 라벨링시키고 라벨을 검출함으로써 결합을 결정할 수 있다. 경쟁체로서 라벨링되지 않은 약제 또는 리간드를 사용하는 경쟁 또는 치환 연구에 의해 특이적이고/이거나 경잭적인 결합을 평가할 수 있다.
시험 약제(예컨대, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 3-사이클로알킬아미노피롤리딘 화합물)의 CCR2 길항제 활성은 리간드로서 125I-라벨링된 MCP-1 및 밀도 구배 원심분리를 통해 정상적인 인간 전세포로부터 준비된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하는 수용체 결합 분석법에서 특이적인 결합의 50% 억제에 필요한 억제제 농도(IC50)로서 보고될 수 있다. 특이적인 결합은 총 결합(예를 들어, 필터 상의 총 cpm)에서 비-특이적 결합을 뺀 값으로서 바람직하게 정의된다. 비-특이적 결합은 과량의 라벨링되지 않은 경쟁체(예컨대, MCP-1)의 존재하에서도 여전히 검출되는 cpm의 양으로서 정의된다.
상기 기재된 인간 PBMC를 적합한 결합 분석법에 사용할 수 있다. 예를 들 어, 라벨링되지 않은 경쟁체(10nM MCP-1) 또는 다양한 농도의 시험되어야 하는 화합물과 함께 또는 없이, 0.1 내지 0.2nM 125I-라벨링된 MCP-1과 함께 200,000 내지 500,000개의 세포를 배양할 수 있다. 125I-라벨링된 MCP-1은 적합한 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적인 공급처[퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 보스턴]로부터 구입할 수 있다. 1M HEPES pH 7.2 및 0.1% BSA(소 혈청 알부민)로 이루어진 결합 완충액 50 내지 250㎕ 중에서 실온에서 30분간 결합 반응을 수행할 수 있다. 0.3% 폴리에틸렌이민 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)에 미리 함침시킬 수 있는 유리 섬유 필터(퍼킨 엘머)를 통해 신속하게 여과함으로써 막을 수획하여 결합 반응을 종결시킬 수 있다. 0.5M NaCl 또는 PBS를 함유하는 결합 완충액 약 600㎕로 필터를 세정한 다음 건조시키고, 감마 카운터(Gamma Counter)(퍼킨 엘머) 상에서 계수함으로써 결합된 방사능의 양을 결정할 수 있다.
적합한 세포를 사용하는 백혈구 화학주성 분석법에서도 CCR2 기능을 길항시키는 화합물의 능력을 결정할 수 있다. 적합한 세포는 예를 들어 CCR2를 발현하고 CCR2 리간드-유도되는(예컨대 MCP-1) 화학주성을 나타내는 세포주, 재조합 세포 또는 단리된 세포를 포함한다. 이용되는 분석법에서는 변형된 보이든 챔버(Boyden Chamber)[뉴로 프로브(Neuro Probe)]에서 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용한다. 무혈청 DMEM 배지[인 비트로젠(In Vitrogen)]중의 500,000개 세포를 억제제와 함께 또는 없이 배양하고 37℃로 가온한다. 화학주성 챔버(뉴로 프로브)도 예열한다. 가온된 10nM MCP-1 400ul를 DMEM이 첨가된 음성 대조용을 제외한 모든 웰의 바닥 챔버에 첨가한다. 8μ 막 필터(뉴로 프로브)를 위에 얹고 챔버 뚜껑을 닫는다. 이어, 세포를 챔버 뚜껑의 구멍(이는 필터 막 아래의 챔버 웰과 연결됨)에 첨가한다. 전체 챔버를 37℃, 5% CO2에서 30분동안 배양한다. 이어, 세포를 흡입해내고 챔버 뚜껑을 연 다음, 필터를 살살 제거한다. 필터 위를 PBS로 3회 세척하고 바닥은 만지지 않은 채로 둔다. 필터를 공기 건조시키고 라이트 게임사(Wright Geimsa) 염료[시그마(Sigma)]로 염색시킨다. 현미경에 의해 필터를 계수한다. 음성 대조용은 배경으로서의 역할을 하며, 모든 값에서 뺀다. 길항제를 함유하는 웰의 바닥 챔버로 이동한 세포의 수를 MCP-1 대조용 웰의 바닥 챔버로 이동한 세포의 수와 비교함으로써 길항제 효능을 결정할 수 있다.
결합 분석법 절차가 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 약 500(nM)의 IC50을 갖는다. 화학주성 분석법에서, 본 발명의 화합물은 약 1 내지 약 3000(nM)의 IC50을 갖는다.
케모킨 수용체의 활성을 조절하는 방법은 상기 케모킨 수용체와 청구되는 화합물을 접촉시킴을 포함한다. 본 화합물이 결합하고/하거나 조절하는 케모킨 수용체는 임의의 케모킨 수용체이다. 몇몇 실시양태에서, 케모킨 수용체는 예컨대 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 및 CCR8을 비롯한 케모킨 수용체의 CC 군에 속한다. 일부 실시양태에서, 케모킨 수용체는 CCR2이다. 일부 실시양태에서, 케모킨 수용체는 CCR5이다. 일부 실시양태에서, 케모킨 수용체는 CCR2 및 CCR5 둘 다와 결합하고/하거나 조절한다.
본원에 사용되는 용어 "접촉시키다"는 표시된 잔기를 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에 함께 제공함을 말한다. 예를 들어, 케모킨 수용체와 본 발명의 화합물을 "접촉시키는" 것은 케모킨 수용체를 갖는 인간 같은 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라 케모킨 수용체를 함유하는 세포 제제 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적일 수 있다. "선택적"이라는 것은, 화합물이 각각 하나 이상의 다른 케모킨 수용체에 비해, 또는 바람직하게는 동일한 부류의 모든 다른 케모킨 수용체(예를 들어, CC-유형의 다른 모든 수용체)에 비해 더 큰 친화력 또는 효능으로 케모킨 수용체와 결합하거나 케모킨 수용체를 억제함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 임의의 다른 케모킨 수용체에 비해 CCR2 또는 CCR5에 대해 결합 또는 억제 선택성을 갖는다. 선택성은 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 약 100배 이상, 약 200배 이상, 약 500배 이상 또는 약 1000배 이상일 수 있다. 본원에 제공되는 분석법에 따르는 것과 같은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라, 결합 친화력 및 억제제 효능을 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 케모킨 수용체-관련 질환 또는 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 효과량 또는 투여량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함으로써, 상기 개체(예컨대 환자)에서 케모킨 수용체-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 케모킨 수용체-관련 질환은 케모킨 수용체의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 관련된 임의의 질환, 장애 또는 질병을 포함할 수 있다. 케모킨 수용체-관련 질환은 또한 케모킨 수용체 활성을 조절함으로써 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 질병을 포함할 수 있다. 케모킨 수용체-관련 질환은 바이러스 또는 바이러스성 단백질 같은 감염성 약제와 케모킨 수용체의 결합을 그 특징으로 하는 임의의 질환, 장애 또는 질병을 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 케모킨 수용체-관련 질환은 HIV 감염 같은 CCR5-관련 질환이다.
본원에서 호환성 있게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 일컫는다. 본 발명의 화합물은 인간 같은 포유동물에게 투여될 수 있지만, 또한 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들어 집에서 기르는 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 농장에서 기르는 동물(예를 들어, 젖소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실용 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니피그 등) 같은 다른 포유동물에도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 치료되는 포유동물은 케모킨 수용체 활성을 조절할 필요가 있는 포유동물(수컷 또는 암컷)이다. 용어 조절은 길항작용(예컨대, 억제), 작동작용, 부분적인 길항작용 및/또는 작동작용을 포괄하고자 한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체의 길항제(예컨대 억제제)이다.
본원에서 용어 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 본 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료 효과량으로 투여되어 예를 들어 류마티스성 관절염 같은 질환을 치료한다. 화합물의 치료 효과량은 비정상적인 백혈구 동원 및/또는 활성화와 관련된 질환을 앓는 개체에서 케모킨이 CCR2 같은 수용체에 결합됨으로써 매개되는 과정중 하나 이상을 억제하는 양이다. 이러한 과정의 전형적인 예는 백혈구 이동, 인테그린 활성화, 세포질 비함유 칼슘[Ca2 +] 농도의 일시적인 증가 및 전염증성 매개체의 과립 방출을 포함한다. 다르게는, 화합물의 치료 효과량은 비정상적인 백혈구 동원 및/또는 활성화에 관련된 질환에 수반되는 증상의 예방 또는 감소를 나타내는 양 같은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 양이다.
본 발명의 케모킨 수용체 기능의 억제제 또는 조절제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 추가적인 질환 또는 질병은 천식, 알러지성 비염, 과민 폐 질환, 과민 폐렴, 호산구 연조직염[예컨대, 웰(Well's) 증후군], 호산구 폐렴[예컨대, 뢰플러(Loeffler's) 증후군, 만성 호산구 폐렴], 호산구 근막염[예컨대, 슐맨(Shulman's) 증후군], 지연형 과민, 사이질 폐 질환(ILD)[예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 강직 척추염, 전신 피부 경화증, 소그렌(Sjogren's) 증후군, 다발 근육염 또는 피부 근육염에 관련된 ILD] 같은 호흡기 알러지성 질환; 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알러지(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린), 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구 증가증-근육통 증후군, 곤충 쏘임 알러지; 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병 같은 자가면역 질환; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트(Behcet's)병; 동종이식 거부 또는 이식편대숙주병을 비롯한 이식 거부(예컨대, 이식에서의); 크론병 및 궤양 결장염 같은 염증성 장 질환; 척추관절병증; 피부 경화증; 건선(T-세포 매개되는 건선 포함), 및 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 두드러기 같은 염증성 피부병; 혈관염(예컨대, 괴산, 피부 및 과민 혈관염); 호산구 근육염, 호산구 근막염; 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 수반하는 암을 비롯한 염증성 또는 알러지성 질병 및 질환을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 재관류 손상, 죽상 경화증, 재발 협착, 특정 혈액암, 사이토킨-유발 독성(예컨대, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크), 다발 근육염, 피부 근육염을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 원하지 않는 염증 반응이 억제되어야 하는 다른 질환 또는 질병도 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 케모킨 수용체-관련 질환, 장애 및 질병은 염증 및 염증성 질환, 면역 장애, 암 및 바이러스성 감염증을 포함한다. 염증성 질환의 예는 천식, 알러지성 비염, 재발 협착, 죽상 경화증, 다발성 경화증, 크론병, 궤양 결장염, 과민 폐 질환, 신경병성 통증, 과민 폐렴, 호산구 폐렴, 지연형 과민, 천식, 사이질 폐 질환(ILD)(예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 강직 척추염, 전신 피부 경화증, 소그렌 증후군, 다발 근육염 또는 피부 근육염에 관련된 ILD), 안질환(예컨대, 망막 신경변성, 맥락막 혈관 신생 등), 비만 등과 같은 염증성 인자를 갖는 질환을 포함한다. 면역 장애의 예는 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 당뇨병(예컨대, 소아 발병 당뇨병), 인슐린 내성; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 동종이식 거부 및 이식편대숙주병을 비롯한 기관 이식 거부를 포함한다. 암의 예는 종양 또는 발병된 조직으로의 대식세포의 침윤을 특징으로 하는(예컨대, 대식세포 관련 종양; TAM) 유방암, 난소암, 다발 골수종 등과 같은 암을 포함한다.
예컨대 항체, 소염제, 면역 억제제, 화학 치료제 같은 하나 이상의 추가적인 약제를, 케모킨 수용체-관련 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 이들 약제를 본 화합물과 함께 단일 투여형으로 조합할 수 있거나, 또는 약제를 별도의 투여형으로서 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.
예컨대 항-바이러스제, 항체, 소염제 및/또는 면역 억제제 같은 하나 이상의 추가적인 약제를, 케모킨 수용체-관련 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 이들 약제를 본 화합물과 함께 단일 투여형으로 조합할 수 있거나, 또는 약제를 별도의 투여형으로서 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddI); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비르(1592U89); 아데포비르 디피복실[비스(POM)- PMEA]; 로부카비르(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(베타-L-D4C라고도 불리며, 베타-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴이라는 명칭을 가짐); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔레인); 및 로데노신(FddA)을 포함한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다.
전형적이고 적합한 프로테아제 저해제는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 리토나비르(ABT-538); 인디나비르(MK-639); 넬프나비르(AG-1343); 암프레나비르(141W94); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다.
다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드 및 이썸 프로젝트(Yissum Project) 11607번을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 사용하기 위해 고려되는 소염제 또는 진통제는 예를 들어 아편 작용제, 5-리폭시게나제 저해제 같은 리폭시게나제 저해제, 사이클로옥시게나제-2 저해제 같은 사이클로옥시게나제 저해제, 인터류킨-I 저해제 같은 인터류킨 저해제, NNMA 길항제, 일산화질소의 억제제 또는 일산화질소 합성의 억제제, 비-스테로이드성 소염제, 또는 사이토킨-억제 소염제, 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 코디엔, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 몰핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니댑 등을 포함할 수 있다. 유사하게, 본 화합물은 통증 경감제; 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘 같은 보강제; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드핀 또는 레보-데속시에페드린 같은 충혈제거제; 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 또는 덱스트라메톨판 같은 진해제; 이뇨제; 및 진정 또는 비-진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 약제는 (a) 미국 특허 제 5,510,332 호, WO 95/15973 호, WO 96/01644 호, WO 96/06108 호, WO 96/20216 호, WO 96/229661 호, WO 96/31206 호, WO 96/4078 호, WO 97/030941 호, WO 97/022897 호, WO 98/426567 호, WO 98/53814 호, WO 98/53817 호, WO 98/538185 호, WO 98/54207 호 및 WO 98/58902 호에 기재된 것 같은 VLA-4 길항제; (b) 베클로르네타손, 메틸파이-에드니솔론, 베타르네타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손 같은 스테로이드; (c) 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파나이신 및 다른 FK506 유형의 면역 억제제 같은 면역 억제제; (d) 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트라이프롤리딘, 클레마스틴, 다이펜하이드라민, 다이페닐파이랄린, 트라이펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트라이메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라닌, 아스터니졸, 터페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데세아보에톡실로라타딘 등과 같은 항히스타민제(HI-히스타민 길항제); (e) 터부탈린, 메타프로테레 놀, 페노테롤, 아이소에타인, 알부테롤, 비톨테롤, 피르부테롤, 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트라이엔 길항제(예컨대, 자피를루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트, SKB-106,203), 류코트라이엔 생합성 저해제(예컨대, 질류톤, BAY-1005) 같은 비-스테로이드성 항천식제; (f) 프로피온산 유도체(예컨대, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세르네타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 퓨로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페난산 유도체(플루페난산, 메틀로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페난산), 바이페닐카복실산 유도체(다이플루니살 및 플루페니살), 옥시칸(이속시칸, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제; (h) 포스포다이에스터라제 유형 IV(PDE-IV) 저해제; (i) 케모킨 수용체, 특히 CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 및 CCR5의 다른 길항제; (j) HMG-CoA 리덕타제 저해제(로바스타틴, 시리바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 다른 스타틴), 격리제(sequestrant)(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜 같 은 콜레스테롤 저하제; (k) 인슐린, 설폰일우레아, 바이구아나이드(메트포민), U-글루코시다제 저해제(아카보스) 및 올리타존(트로글리타존 및 피오글리타존) 같은 당뇨병 치료제; (l) 인터페론 베타의 제제(인터페론 베타-1o., 인터페론 베타-1P); (m) 아미노살리실산, 대사길항제(예: 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린) 및 세포독성 암 화학치료제 같은 다른 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 대 제 2 활성 성분의 중량비는 변할 수 있으며, 각 구성성분의 유효 투여량에 따라 달라진다.
질환 개질제(메토트렉세이트, 항말라리아제, 금, 페니실라민, 설파살라진, 댑손, 레플루나마이드 또는 생물학적 제제)로 공격적으로 치료되는 류마티스성 관절염(RA) 환자는 다양한 질환 억제도(완전한 소멸 포함)를 달성할 수 있다. 이들 임상 반응은 질환 활성, 구체적으로는 통증, 기능, 통증 관절의 수, 팽윤 관절의 수, 환자의 전반적인 평가, 의사의 전반적인 평가, 염증의 실험실 척도(CRP 및 ESR) 및 관절 구조 손상의 방사선 평가를 비롯한 ACR 기준의 규격화된 성적에서의 개선을 수반한다. 현행 질환-개질 약물(DMARD)은 최적 이점을 유지하기 위해 지속적으로 투여되어야 한다. 이들 약물의 장기 투여는 상당한 독성 및 숙주 방어 체계 희생을 수반한다. 또한, 환자는 종종 특정 요법에 대해 무반응이 되고, 다른 섭생을 필요로 한다. 이러한 이유 때문에, 표준 DMARD의 사용을 그만두게 할 수 있는 신규의 효과적인 요법은 임상적으로 중요한 진보가 될 것이다.
질환이 임상적으로 소멸된, 항-TNF 요법(인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리무맵), 항-IL-1 요법(키나렛), 또는 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 금 염, 항말라리아제, 페니실라민 또는 레플루나마이드를 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 다른 질환 개질 항-류마티스 약물(DMARD)에 대해 상당한 반응을 나타내는 환자는 예컨대 핵산(예: 안티센스 또는 siRNA 분자), 단백질(예: 항-CCR2 항체), 소분자 억제제(예: 본원에 개시된 화합물 및 당해 분야에 공지되어 있는 다른 케모킨 수용체 억제제)를 비롯한 CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 성분으로 치료될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, CCR2의 발현 및/또는 활성을 억제하는 성분은 소분자 CCR2 억제제(또는 길항제)이다. CCR2 길항제는 1일 약 500mg을 초과하지 않는 투여량으로 매일 또는 하루에 2회 경구 투여될 수 있다. 환자는 현행 요법의 투여를 하지 않거나 투여량을 감소시킬 수 있으며, CCR2 길항제를 사용한 치료를 유지시킨다. CCR2 길항제와 현행 요법의 조합을 이용한 환자의 치료는 예컨대 DMARD를 중단하거나 또는 DMARD의 투여량을 감소시키고 CCR2 길항제로 계속 치료하기 전에 약 하루 또는 2일동안 수행될 수 있다.
전통적인 DMARD를 CCR2 길항제로 교체하는 이점은 여러 가지이다. 전통적인 DMARD는 심각한 축적 투여량-한정 부작용(가장 통상적인 것은 간에 대한 손상 및 면역 억제 작용임)을 갖는다. CCR2 길항작용은 개선된 장기 안전성 프로파일을 가질 것으로 예측되며, 전통적인 DMARD에 수반되는 유사한 면역 억제 가능성을 갖지 않는다. 또한, 생물학적 제제의 반감기는 전형적으로 수일 내지 수주일이며, 이는 부작용을 감안할 때 문제가 된다. 경구 방식으로 생체내 이용가능한 CCR2 길항제의 반감기는 수시간 정도로 예상되어, 부작용이 발생되는 후까지 약물에 지속적으로 노출될 위험이 생물학적 제제에 비해 매우 최소한이다. 또한, 현행 생물학적 제제(인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리무맵, 키나렛)는 전형적으로 정맥내 또는 피 하내로 투여되어, 의사의 투여 또는 환자의 자가-주사를 필요로 한다. 이는 주입 반응 또는 주사 부위 반응의 가능성을 갖는다. 경구 투여되는 CCR2 길항제를 사용하여 이들 문제를 피할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유화액 같은 경구 투여형으로 투여될 수 있다. 이들은 또한 모두 약학 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 투여형을 사용하여 정맥내(한꺼번에 또는 주입으로), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 기초하여 선택되는 약학 담체와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여 계획은 물론 특정 약제의 약동학적 특징 및 그의 투여 방식과 투여 경로; 대사 안정성, 분비 속도, 약물 조합 및 그 화합물의 작동 기간; 환자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 현행 치료의 종류; 치료 빈도; 환자의 특이적인 투여 경로, 신장 및 간장 기능, 및 목적하는 효과 같은 공지 인자에 따라 달라진다. 의사 또는 수의사는 치료가 필요한 구체적인 장애의 진행을 방지, 역행 또는 억제하는데 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적으로, 표시된 효과를 위해 사용될 때 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 100mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20mg이다. 정맥내 용도의 경우, 가장 바람직한 투여량 은 일정한 속도로 주입되는 동안 1분당 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 10mg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료되어야 하는 환자의 증상에 기초한 투여량 조정을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000mg, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg을 함유하는 정제의 형태로 바람직하게 제공된다. 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회의 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 비강내 비히클의 국부 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 예컨대 경피 피부 패치를 사용함으로써 경피 경로를 통해 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 투여 계획 전체에서 간헐적이기보다는 연속적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로는 의도되는 투여 형태(즉, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등)와 관련하여 적합하게 선택되고 통상적인 약학적 관행에 일치되는 적합한 약학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 약학 담체로 통칭함)와 함께 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분을 락토즈, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨 등과 같은 약학적으로 허용가능한 경구 비독성 불활성 담체와 조합할 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하기 위해서는, 경구 약물 성분을 에탄올, 글라이세롤, 물 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 경구 비독성 불활성 담체와 조합할 수 있다. 또한, 필요하거나 요구되는 경우, 적합한 결합 제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 이 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예: 아라비아 검, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단일박막 소포, 큰 단일박막 소포 및 복수박막 소포 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 환자에게 제공될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린 같은 다양한 인지질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리-에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해가능한 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글라이콜산, 폴리락트산과 폴리글라이콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 뷰티르산, 폴리오르토에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 친양쪽성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여하기 적합한 본 발명의 화합물의 투여형은 투여 단위당 약 0.1 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 약학 조성물에서, 활성 성분은 통상 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.5 내지 95중량%의 양으로 존재한다.
젤라틴 캡슐도 투여형으로서 사용될 수 있으며, 예컨대 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등과 같은 분말화된 담체와 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐은 수시간에 걸쳐 약제를 지속적으로 방출하기 위하여 지속 방출 제품으로서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 마스킹하고 대기로부터 정제를 보호할 수 있거나, 또는 위장에서의 선택적인 붕해를 위해 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형을 사용하는 경우, 이들은 환자의 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로즈(글루코즈) 및 관련 당 용액 및 글라이콜(예: 프로필렌 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜)이 비경우 용액용으로 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우 완충제 성분을 함유한다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산 같은 산화방지제(단독으로 또는 조합되어)가 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 그의 염과 소듐 EDTA도 사용된다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로뷰탄올 같은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 약학 담체는 약리학 분야에서의 표준 참조 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishsing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유적형 유화액의 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물유(예컨대, 올리브유 또는 땅콩유) 또는 광유(예컨대, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물)일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검(예: 아라비아 검 또는 트라가칸트 검), 천연-발생 포스파타이드(예: 대두), 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스터 또는 부분 에스터(예: 솔비탄 모노올리에이트), 및 상기 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로도 투여될 수 있다. 통상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 이들 조성물을 제조할 수 있다. 이들 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
국부 용도의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 및 현탁액 등을 사용한다. 본원에 사용되는 국부 투여는 또한 구강 세정제 및 양치액의 사용을 포함하는 의미이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 질병을 치료하는데 통상적으로 투여되는 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 대표적인 유용한 약학 투여형은 아래와 같이 예시될 수 있다.
캡슐
각각 분말화된 활성 성분 50mg, 락토즈 100mg, 셀룰로즈 25mg 및 스테아르산마그네슘 3mg을 표준 2조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워넣음으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 면실유 또는 올리브유 같은 소화가능한 오일중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 용적형 펌프(positive displacement pump)에 의해 젤라틴 내로 주입하여, 활성 성분 75mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 캡슐을 세척 및 건조시켜야 한다.
정제
투여 단위가 활성 성분 75mg, 콜로이드성 이산화규소 0.15mg, 스테아르산마그네슘 4mg, 미정질 셀룰로즈 250mg, 전분 9mg 및 락토즈 75mg이 되도록 통상적인 절차에 의해 정제를 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 적절한 코팅을 도포하여 삼킴성 또는 지연 흡수성을 증가시킬 수 있다.
주사 가능 약물
프로필렌 글라이콜 및 물 8부피% 중에서 활성 성분 1.0중량%를 교반함으로써, 주사에 의해 투여하기 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 염화나트륨으로 용액을 등장성으로 만들고 멸균시켜야 한다.
현탁액
각 5mL가 미분된 활성 성분 75mg, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 150mg, 벤조산나트륨 3.75mg, 솔비톨 용액(U.S.P.) 0.75g 및 바닐린 0.015mL를 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
예 A
본 예는 류마티스성 관절염을 치료함에 있어서 CCR2 길항제의 효능을 평가하는 절차를 기재한다.
선택된 보조제중 유형 II 콜라겐을 설치류에 주사함으로써, 류마티스성 관절염의 동물 모델을 설치류에 유발시킬 수 있다. 군당 유전자 조작에 의해 병에 걸리기 쉬운 마우스 또는 래트 15마리를 함유하는 3개의 설치류 군에, 0일 및 21일에, 완전 프로인트 보조제(Complete Freund's Adjuvant)에 현탁된 유형 II 콜라겐을 피하 또는 피내 주사한다. 한 부류의 설치류는 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 트윈(Tween) 0.5%를 초기 민감화시에 추가로 복강내 투여받고 그 후로 상이한 투여 스케쥴에 따라 복강내 투여받는다. 두번째 부류의 설치류는 초기 민감화시에 복강내, 정맥내, 피하, 근육내, 경구 또는 임의의 다른 투여 방식을 통해 상이한 투여량의 CCR2 길항제(들)를 투여받고 그 이후에는 상이한 투여 스케쥴로 투여받는 설치류 군으로 이루어진다. 양성 대조용으로서의 역할을 하는 세번째 부류의 설치류는 최초 민감화시에 마우스 IL-10으로 복강내 또는 항-TNF 항체로 복강내 처치되고 그 후 상이한 투여 스케쥴로 치료되는 군으로 구성된다.
팽윤 관절 또는 발의 발생에 대해 동물을 3주부터 8주까지 모니터링하고, 표 준 질환 중증도 등급에 따라 등급을 매긴다. 질환 중증도는 관절의 조직학적 분석에 의해 확인된다.
본 발명의 다른 요지는 방사선-영상법뿐만 아니라 조직 샘플(인간 포함)에서 케모킨 수용체를 편재 및 정량화시키고 방사성-라벨링된 화합물의 결합을 억제함으로써 케모킨 수용체 리간드를 확인하기 위한 분석법(시험관내 및 생체내)에도 유용한 본 발명의 방사성-라벨링된 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 방사성-라벨링된 화합물을 함유하는 케모킨 수용체 분석법을 포함한다.
본 발명은 또한 동위원소-라벨링된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-라벨링된" 화합물은 하나 이상의 원자가 천연에서 전형적으로 발견되는(즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H(중수소의 D로도 기재됨), 3H(삼중수소의 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 본 방사성-라벨링된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 이 방사성-라벨링된 화합물의 구체적인 용도에 따라 달라진다. 예를 들어, 시험관내 케모킨 수용체 라벨링 및 경쟁 분석법의 경우에는, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 혼입하는 화합물이 통상적으로 가장 유용하다. 방사선-영상법 용도의 경우에는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 통상적으로 가장 유용하다.
"방사성-라벨링된" 또는 "라벨링된 화합물"은 하나 이상의 방사성 핵종을 혼입하는 화합물인 것으로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입시키는 합성 방법을 본 발명의 화합물에 적용시킬 수 있으며, 이 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 방사성-라벨링된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 심사 분석법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방사성-라벨링된 화합물의 케모킨 수용체로의 결합을 감소시키는 능력에 대해 신규 합성 또는 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)을 평가할 수 있다. 따라서, 케모킨 수용체에 결합하기 위하여 방사성-라벨링된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화력에 직접적으로 상관있다.
본 발명은 또한 예를 들어 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 케모킨-관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 키트를 포함한다. 이러한 키트는 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 수 있는 바와 같이 필요한 경우 예컨대 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가적인 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약학 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여되어야 하는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 안내문도 키트에 포함될 수 있다.
본원에 인용된 모든 기술 및 서지 참조문헌을 비롯한 모든 간행물, 특허 및 특허원은 본원에 참고로 인용된다.
본원에 개시된 본 발명의 여러 형태가 현재 바람직한 실시양태를 구성하기는 하지만, 다수의 다른 형태도 가능하고, 바람직한 실시양태 및 다른 가능한 실시양태의 추가적인 세부사항은 한정하는 의미로 간주되어서는 안된다. 본원에 사용되는 용어는 한정하기보다는 단지 기술용이며, 본 발명의 원리 또는 영역에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 다수의 등가물이 이루어질 수 있다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006042331531-PCT00212
    상기 식에서,
    X는 단일결합, 아릴, 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴, 탄소환, 일치환 또는 다치환된 탄소환 및 (CR8R9)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 5이고;
    Y는 단일결합이거나, 또는 산소, 황, 질소, 아마이드 결합, 티오아마이드 결합, 설폰아마이드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, -알킬-O-알킬, 옥심 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 탄소환, 아릴, 헤테로환 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 0 내지 3개의 R10 치환기를 가지며;
    R10은 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알 콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 일치환 또는 이치환된 카복스아미도, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, 설폰아마이드, 일치환 또는 이치환된 설폰아마이드, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 티오카복스아미도, 사이아노, R10a-탄소환, R10a-헤테로환, R10a-아릴 및 R10a-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10a는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 카복스아마이드, 설폰아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이고;
    R1은 탄소환, 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일, 헤테로아릴알킨일, 아릴아미노카본일, 헤테로아릴아미노카본일, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴카복스아미도, 아릴우레이도, 헤테로아릴우레이도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상 기 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1a로 치환되며;
    R1a는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 환상 아미노카본일, 아미노설폰일, 일치환 또는 이치환된 아미노설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 폼일, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 카복실산, 에스터화 카복실산, 알킬카본일아미노, 환상 알킬카본일아미노, 헤테로환상 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 헤테로아릴카본일아미노, 사이아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, R1b-탄소환, R1b-헤테로환, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이-, 또는 트라이-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아마이드, 설폰 아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이며;
    R2는 H, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아마이드, N-일치환된 카복스아마이드 및 N,N-이치환된 카복스아마이드, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R1과 R2는 서로 결합되어 스피로환을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의적으로는, R3과 R4는 사이클로알킬 고리에서 다수개의 위치를 점유할 수 있으며;
    임의적으로는, R1과 R3은 환화되어, 0 내지 3개의 Ra 치환기를 갖는 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 사이아노, 일치환, 이치환 또는 다치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 다치환된 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로환은 0 내지 3개의 Rb로 치환되며;
    Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 메틸렌기 또는 에틸렌기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 가교된 이환상 시스템을 형성할 수 있고;
    임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 스피로환을 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, 알킬 및 폼일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5가 알킬인 경우 질소는 임의적으로 N-산화물 형태로 존재할 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 H; 산소, 질소 또는 황에 의해 임의적으로 차단될 수 있는 C1-C10 알킬; 탄소환; 헤테로환; 알콕시; 사이클로알콕시; 헤테로사이클로알콕시; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아릴알콕시; 헤테로아릴알콕시; 아릴옥시알킬; 헤테로아릴옥시알킬; 아릴알콕시알킬; 헤테로아릴알콕시알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 사이클로알킬옥시알킬; 헤테로사이클로알킬옥 시알킬; 아미노알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노알킬; 아릴아미노알킬; 헤테로아릴아미노알킬; 알킬티오알킬; 사이클로알킬티오알킬; 헤테로사이클로알킬티오알킬; 아릴티오알킬; 헤테로아릴티오알킬; 알킬설폰일알킬; 사이클로알킬설폰일알킬; 헤테로사이클로알킬설폰일알킬; 아릴설폰일알킬; 헤테로아릴설폰일알킬; 아미노카본일; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일; 아미노카본일알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일알킬; 알킬카본일알킬; 사이클로알킬카본일알킬; 헤테로사이클로알킬카본일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 사이클로알킬카본일아미노알킬; 헤테로사이클로알킬카본일아미노알킬; 아릴카본일아미노알킬; 헤테로아릴카본일아미노알킬; 아릴설폰일아미노알킬; 및 헤테로아릴설폰일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R6과 R7은 환화되어 탄소환 또는 헤테로환, 또는 스피로환 또는 스피로헤테로환을 형성할 수 있으며;
    R8 및 R9는 H, OH, 아미노, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노, 탄소환 및 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R8과 R9는 환화되어 3 내지 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있고;
    r은 0 내지 3이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112006042331531-PCT00213
    상기 식에서,
    X는 단일결합, 아릴, 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴, 탄소환, 일치환 또는 다치환된 탄소환 및 (CR8R9)n으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 5이고;
    Y는 단일결합이거나, 또는 산소, 황, 질소, 아마이드 결합, 티오아마이드 결합, 설폰아마이드, 케톤, -CHOH-, -CHO-알킬-, -알킬-O-알킬, 옥심 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 탄소환, 아릴, 헤테로환 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 0 내지 3개의 R10 치환기를 가지며;
    R10은 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 일치환 또는 이치환된 카복스아미도, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, 설폰아마이드, 일치환 또는 이치환된 설폰아마이드, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 티오카복스아미도, 사이아노, R10a-탄소환, R10a-헤테로환, R10a-아릴 및 R10a-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10a는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 카복스아마이드, 설폰아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이고;
    R1은 탄소환, 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일, 헤테로아릴알킨일, 아릴아미노카본일, 헤테로아릴아미노카본일, 아릴카복스아미도, 헤테로아릴카복스아미도, 아릴우레이도, 헤테로아릴우레이도, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴아미노 및 헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1a 치환기로 치환되며;
    R1a는 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 환상 알콕시, 헤테로환상 알콕시, 알콕시알킬, 환상 알콕시알킬, 헤테로환상 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 환상 알킬티오알킬, 헤테로환상 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 환상 아미노카본일, 헤테로환상 아미노카본일, 아미노설폰일, 일치환 또는 이치환된 아미노설폰일, 알킬카본일, 환상 알킬카본일, 헤테로환상 알킬카본일, 아릴카본일, 헤테로아릴카본일, 폼일, 알킬설폰일, 환상 알킬설폰일, 헤테로환상 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 카복실산, 에스터화 카복실산, 알킬카본일아미노, 환상 알킬카본일아미노, 헤테로환상 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 헤테로아릴카본일아미노, 사이아노, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, R1b-탄소환, R1b-헤테로환, R1b-아릴 및 R1b-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1b는 H, 할로겐, OH, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 알콕시, 모노-, 다이-, 또는 트라이-할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 카복스아마이드, 설폰아마이드, 카밤에이트, 우레아 또는 사이아노이며;
    R2는 H, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, OH, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아마이드, N-일치환된 카복스아마이드 및 N,N-이치환된 카복스아마이드, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R1과 R2는 서로 결합되어 스피로환을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 H, 아미노, OH, 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의적으로는, R3과 R4는 사이클로알킬 고리에서 다수개의 위치를 점유할 수 있으며;
    임의적으로는, R1과 R3은 환화되어, 각각 0 내지 3개의 Ra 치환기를 갖는 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도, 사이아노, 일치환, 이치환 또는 다치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 다치환된 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로환은 0 내지 3개의 Rb로 치환되며;
    Rb는 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시, 나이트로, 아미노, 카복실, 에스터화 카복실, 카복스아미도, 티오카복스아미도 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 메틸렌기 또는 에틸렌기 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 가교된 이환상 시스템을 형성할 수 있고;
    임의적으로는, R3과 R4는 환화되어 스피로환을 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, 알킬 및 폼일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5가 알킬인 경우 질소는 임의적으로 N-산화물 형태로 존재할 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 H; 산소, 질소 또는 황에 의해 임의적으로 차단될 수 있는 C1-C10 알킬; 탄소환; 헤테로환; 알콕시; 사이클로알콕시; 헤테로사이클로알콕시; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬; 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아릴알콕시; 헤테로아릴알콕시; 아릴옥시알킬; 헤테로아릴옥시알킬; 아릴알콕시알킬; 헤테로아릴알콕시알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 사이클로알킬옥시알킬; 헤테로사이클로알킬옥시알킬; 아미노알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노알킬; 아릴아미노알킬; 헤테로아 릴아미노알킬; 알킬티오알킬; 사이클로알킬티오알킬; 헤테로사이클로알킬티오알킬; 아릴티오알킬; 헤테로아릴티오알킬; 알킬설폰일알킬; 사이클로알킬설폰일알킬; 헤테로사이클로알킬설폰일알킬; 아릴설폰일알킬; 헤테로아릴설폰일알킬; 아미노카본일; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일; 아미노카본일알킬; 일치환 또는 이치환된 아미노카본일알킬; 알킬카본일알킬; 사이클로알킬카본일알킬; 헤테로사이클로알킬카본일알킬; 알킬카본일아미노알킬; 사이클로알킬카본일아미노알킬; 헤테로사이클로알킬카본일아미노알킬; 아릴카본일아미노알킬; 헤테로아릴카본일아미노알킬; 아릴설폰일아미노알킬; 및 헤테로아릴설폰일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R6과 R7은 환화되어 탄소환 또는 헤테로환, 또는 스피로환 또는 스피로헤테로환을 형성할 수 있으며;
    R8 및 R9는 H, OH, 아미노, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 알콕시알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노, 탄소환 및 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    임의적으로는, R8과 R9는 환화되어 3 내지 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 단일결합, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또 는 다치환된 헤테로아릴 또는 (CR8R9)n이며, n이 0 내지 3인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴 또는 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 (CR8R9)n이며, n이 0 내지 3인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 CH2인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 단일결합 또는 -알킬-O-알킬-인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    -X-Y-가 -(CR8R9)n-NH-CO-, -알킬-O-알킬-, 헤테로환 또는 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    -X-Y-가 -CH2-NH-CO-, -CH2-O-CH2-, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸 또는 4,5-다이하이드로아이속사졸인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    -X-Y-가 -CH2-NH-CO-인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 6-원 아릴 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일인 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 각각 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일인 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가
    Figure 112006042331531-PCT00214
    인 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가
    Figure 112006042331531-PCT00215
    인 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또 는 티아졸릴인 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R1a가 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노카본일, 환상 아미노카본일, 알킬카본일, 폼일, 카복실산, 카밤에이트, 일치환 또는 이치환된 카밤에이트, R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴인 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 0 내지 1개의 R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 H 또는 OH인 화합물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 OH인 화합물.
  25. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 각각 0 내지 1개의 R1b-아릴 또는 R1b-헤테로아릴로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2가 OH인 화합물.
  26. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 다 H인 화합물.
  27. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 H인 화합물.
  28. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R6 및 R7이 H, C1-C10 알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  29. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R6과 R7중 하나가 H이고, 다른 하나가 H, C1-C10 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬인 화합물.
  30. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R6 및 R7이 둘 다 H인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    r이 1인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    X가 단일결합, 헤테로환, 일치환 또는 다치환된 헤테로환, 헤테로아릴, 일치환 또 는 다치환된 헤테로아릴, 또는 (CR8R9)n이고;
    n이 0 내지 3이고;
    Y가 단일결합 또는 -알킬-O-알킬-이며;
    Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R2가 H 또는 OH이고;
    R3 및 R4가 둘 다 H이고;
    R5가 수소, 알킬 또는 폼일이며;
    R6 및 R7이 H, C1-C10 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R8 및 R9가 둘 다 H이고;
    r이 1인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    -X-Y-가 -(CR8R9)n-NH-CO-, -알킬-O-알킬-, 헤테로환 또는 헤테로아릴이고;
    Z가 각각 0 내지 3개의 R10 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1이 각각 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R2가 H 또는 OH이고;
    R3 및 R4가 둘 다 H이고;
    R5가 수소이며;
    R6 및 R7이 둘 다 H이며;
    R8 및 R9가 둘 다 H이고;
    r이 1인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    -X-Y-가 -CH2-NH-CO-이고;
    Z가 각각 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이며;
    R1이 각각 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R2가 OH이고;
    R3 및 R4가 둘 다 H이고;
    R5가 수소이며;
    R6 및 R7이 둘 다 H이며;
    R8 및 R9가 둘 다 H이고;
    r이 1인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서,
    -X-Y-가 -CH2-NH-CO-이고;
    Z가 하나 이상의 모노-, 다이- 또는 트라이-할로알킬로 치환된 페닐이며;
    R1이 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴로 치환된 헤테로아릴이며;
    R2가 OH이고;
    R3 및 R4가 둘 다 H이고;
    R5가 수소이며;
    R6 및 R7이 둘 다 H이며;
    R8 및 R9가 둘 다 H이고;
    r이 1인 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-페닐사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리딘-3-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리딘-4-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-{[4-하이드록시-4-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]-아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]사이클로헥실}아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}벤즈아마이드,
    2-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복스아마이드,
    N-에틸-2-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)-1,3-티아졸-5-카복스아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(피롤리딘-1-일카본일)-1,3-티아졸-2-일]사이클 로헥실}-아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-5-일]사이클로헥실}아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]-아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]벤즈아마이드,
    3-(트라이플루오로메틸)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-에틸-1,3-티아졸-5-일)-4-하이드록시사이클로헥실]-아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(2-아이소프로필-1,3-티아졸-5-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-(3S)-(3-{[4-하이드록시-4-(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]메틸}-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-({(3S)-1-[4-하이드록시-4-(5-피리딘-2-일-1,3-티아졸-2-일)사이클로헥실]피롤리딘-3-일}아미노)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리다진-3-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피라진-2-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-피리미딘-2-일사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일
    }-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    6-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤 리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)-N-메틸니코틴아마이드,
    6-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)-N,N-다이메틸니코틴아마이드,
    N-{2-[(3S)-({4-하이드록시-4-[5-(피롤리딘-1-일카본일)피리딘-2-일]사이클로헥실}-아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-[4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥실]아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-폼일페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-(3S)-3-[(4-하이드록시-4-5-[2-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일사이클로헥실)-아미노]피롤리딘-1-일-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 비스(트라이플루오로아세테이트),
    N-[2-((3S)-3-[4-하이드록시-4-(4-피리미딘-2-일페닐)사이클로헥실]아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 비스(트라이플루오로아세테이트),
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-페닐피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노]피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실]아미 노}-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(아미노카본일)페닐]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(아미노카본일)페닐]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-아세틸페닐)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    3-[6-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)피리딘-3-일]벤조산,
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-{5-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리딘-2-일}사이클로헥실)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-(3,3'-바이피리딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-(3,4'-바이피리딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-하이드록시-4-(4-아이속사졸-4-일페닐)사이클로헥실]아미노}피롤 리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]사이클로헥실}아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    4'-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)바이페닐-2-카복스아마이드,
    N-[2-((3S)-3-{[4-(2'-폼일바이페닐-4-일)-4-하이드록시사이클로헥실]아미노}피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[2'-(하이드록시메틸)바이페닐-4-일]사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-(3S)-3-({4-[5-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)피리딘-2-일]-4-하이드록시사이클로헥실}-아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(3S)-3-({4-하이드록시-4-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    1-피리딘-2-일-4-[(3S)-1-(3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일카본일)피롤리딘-3-일]아미노사이클로헥산올,
    1-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올,
    1-{5-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-{[(3S)-1-({3-[3-(트라이플루오로메 틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올,
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올,
    N-(2-{(2R,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-메틸피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(2S,4S)-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4-[(트랜스-4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)-아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(2S,4S)-2-[1-하이드록시에틸]-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-[(1S)-1-메톡시에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2,2-다이메틸피 롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-아이소프로필피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(2S,4S)-4-({4-하이드록시-4-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]사이클로헥실}아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-{5-[(다이메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-4-하이드록시사이클로헥실)-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드, 및
    N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-하이드록시-4-피리딘-2-일사이클로헥실)아미노]-2-(아이소프로폭시메틸)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    N-{2-[(2S,4S)-4-{[4-하이드록시-4-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실]아미노}-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-{(3S)-3-[[4-하이드록시-4-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)사이클로헥실](메틸)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-{(3S)-3-[(4-하이드록시-4-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]사이클로헥실
    }(메틸)아미노]피롤리딘-1-일}-2-옥소에틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노)사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피롤리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아제티딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일}피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(6-피리미딘-2-일피리딘-3-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-피리딘-2-일-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘- 2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-[5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피라진-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-메틸피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(3,3'-바이피리딘-6-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(3,4'-바이피리딘-6-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-[5-(메톡시메틸)피리딘-2-일]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    6-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)니코틴아마이드;
    6-(1-하이드록시-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥실)-N-메틸니코틴아마이드;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘 -2-일]피페리딘-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아제틴-3-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(6-피리미딘-2-일피리딘-3-일)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}카본일)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올;
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올; 및
    1-(5-피리미딘-2-일피리딘-2-일)-4-{[(3S)-1-({[4-(트라이플루오로메틸)-2-페닐]메톡시}아세틸)피롤리딘-3-일]아미노}사이클로헥산올로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  39. 염증, 류마티스성 관절염, 죽상 경화증, 신경병성 통증, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 재발 협착, 면역 장애 및 이식 거부의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증, 류마티스성 관절염, 죽상 경화증, 신경병성 통증, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 재발 협착, 면역 장애 및 이식 거부를 치료하는 방법.
  40. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 케모킨 수용체 활성을 조절하는 방법.
  41. CCR2-매개되는 질병 또는 질환의 치료가 필요한 개체에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 개체에서 CCR2-매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  42. CCR5-매개되는 질병 또는 질환의 치료가 필요한 개체에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 개체에서 CCR5-매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  43. 케모킨 수용체를 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    케모킨 수용체가 CCR2 또는 CCR5인 방법.
  45. 제 43 항에 있어서,
    조절이 억제인 방법.
  46. 환자에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 케모킨 수용체의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    케모킨 수용체가 CCR2 또는 CCR5인 방법.
  48. 제 46 항에 있어서,
    질환이 염증성 질환인 방법.
  49. 제 46 항에 있어서,
    질환이 면역 장애인 방법.
  50. 제 46 항에 있어서,
    질환이 류마티스성 관절염, 죽상 경화증, 루푸스, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 이식 거부, 당뇨병 또는 비만인 방법.
  51. 제 46 항에 있어서,
    질환이 암인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    암이 대식세포 관련 종양을 그 특징으로 하는 방법.
  53. 제 51 항에 있어서,
    암이 유방암, 난소암 또는 다발 골수종인 방법.
  54. 제 46 항에 있어서,
    질환 또는 질병이 바이러스성 감염증인 방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    바이러스성 감염증이 HIV 감염증인 방법.
  56. 환자에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에 서 HIV 감염증을 치료하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    하나 이상의 항-바이러스제를 동시에 또는 연속해서 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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