PL196708B1 - Zastosowanie związków, selektywnych antagonistów receptora Ó<v>1b<D>-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych oraz związek i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie związków, selektywnych antagonistów receptora Ó<v>1b<D>-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych oraz związek i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL196708B1 PL196708B1 PL351624A PL35162400A PL196708B1 PL 196708 B1 PL196708 B1 PL 196708B1 PL 351624 A PL351624 A PL 351624A PL 35162400 A PL35162400 A PL 35162400A PL 196708 B1 PL196708 B1 PL 196708B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- quinazoline
- amino
- dimethoxy
- icp
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 132
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 12
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 title description 11
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 title description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 6
- -1 5-methyl-2-furyl Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- XSHSZTXMXLVUME-INIZCTEOSA-N (2s)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-n-tert-butyl-1-(furan-2-carbonyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 XSHSZTXMXLVUME-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XPMVBFIBOSIETN-PKTZIBPZSA-N 1-[(4as,8ar)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxalin-1-yl]-2-(2-methoxy-6-propan-2-ylphenoxy)ethanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N([C@H]1CCCC[C@H]11)CCN1C(=O)COC1=C(OC)C=CC=C1C(C)C XPMVBFIBOSIETN-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims description 2
- FZQMRWTUMFXQNY-MSOLQXFVSA-N [(4as,8ar)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxalin-1-yl]-(5-methylfuran-2-yl)methanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N([C@H]1CCCC[C@H]11)CCN1C(=O)C1=CC=C(C)O1 FZQMRWTUMFXQNY-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- UKJZPPWHJNDGCV-DVKDBIPTSA-N [(4as,8ar)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxalin-1-yl]-(oxolan-2-yl)methanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N([C@H]1CCCC[C@H]11)CCN1C(=O)C1CCCO1 UKJZPPWHJNDGCV-DVKDBIPTSA-N 0.000 claims description 2
- FJHDZOUCRDBUGM-LEWJYISDSA-N benzyl (4as,8ar)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxaline-1-carboxylate Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N([C@H]1CCCC[C@H]11)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJHDZOUCRDBUGM-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- ZZMFJJDBKSYGRM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-(2-methoxy-6-propan-2-ylphenoxy)ethanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)COC1=C(OC)C=CC=C1C(C)C ZZMFJJDBKSYGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 12
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical group CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 description 5
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 5
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- XFDVJGKSQRUEEM-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-Dichloro-4-(((2-chloroethyl)methylamino)methyl)phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(CN(CCCl)C)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 XFDVJGKSQRUEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940127070 chloroethylclonidine Drugs 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- FACJCZHMOYUSSW-ZDUSSCGKSA-N (2s)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-n-tert-butylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCN[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)C1 FACJCZHMOYUSSW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NROVUWSCOQROGZ-LIOBNPLQSA-N 1-[(4as,8ar)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxalin-1-yl]-2-chloroethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(CC2)C(=O)CCl)CCC[C@@H]1N2C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 NROVUWSCOQROGZ-LIOBNPLQSA-N 0.000 description 2
- YLPWNPUPMQZIKN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-2-(2-methoxy-6-propan-2-ylphenoxy)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)COC1=C(OC)C=CC=C1C(C)C YLPWNPUPMQZIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRPMAUGGZJVUNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-6-propan-2-ylphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C)=C1OCC(O)=O XRPMAUGGZJVUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVWJLHYLMSDQAK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C)=C1O UVWJLHYLMSDQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZURUVZFDEVKNCE-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)O1 ZURUVZFDEVKNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150077457 ACOX1 gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 102100026798 Peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLBIPEYDZHRWFR-MNOVXSKESA-N [(4ar,8as)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinoxalin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound N1([C@H]2CCCC[C@H]2NCC1)C(=O)C1=CC=CO1 VLBIPEYDZHRWFR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MDEXMBGPIZUUBI-OCAPTIKFSA-N (4as,8ar)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical compound N1CCN[C@@H]2CCCC[C@@H]21 MDEXMBGPIZUUBI-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 206010056303 Painful erection Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- LHQZAGFDSDUQIS-URBRKQAFSA-N [(4aS,8aR)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxalin-1-yl]-(5-methylfuran-2-yl)methanone hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CCN([C@@H]2CCCC[C@H]12)C(=O)C=1OC(=CC1)C LHQZAGFDSDUQIS-URBRKQAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSNNSQYVXDQCA-JUDYQFGCSA-N benzyl (4aS,8aR)-4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxaline-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CCN([C@@H]2CCCC[C@H]12)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HXSNNSQYVXDQCA-JUDYQFGCSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009960 sympathetic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/9433—(Nor)adrenaline
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwi azku o ogólnym wzorze I w którym A oznacza grup e 2-furylow a, 5-metylo-2-furylow a, 2-tetrahydrofurylow a lub benzyloksylow a lub podstawion a fenoksyalkilow a grup e o wzorze w którym R 1 oznacza liniowy lub rozgaleziony la ncuch alkilowy maj acy od 1 do 5 atomów w egla i R 2 ozna- cza grup e alkoksylow a maj ac a od 1 do 4 atomów w egla, i B oznacza jedn a z nast epuj acych grup o wzorze B 1 , B 2 lub B 3 : pod warunkiem, ze je sli B oznacza grup e B 1 , to A oznacza podstawion a grup e fenoksyalkilow a, lub enancjomeru, diastereoizomeru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego zwi azku, do wytwa- rzania leku do leczenia zaburze n seksualnych. PL PL PL PL
Description
(19) PL (11) 196708 (13) B1
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 08.05.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
08.05.2000, PCT/EP00/04308 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
16.11.2000, WO00/67735 PCT Gazette nr 46/00 (51) Int.Cl.
C07D 403/04 (2006.01) C07D 407/14 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01)
| Zastosowanie związków, selektywnych antagonistów receptora a1b-adrenergicznego (54) do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych oraz związek i kompozycja farmaceutyczna | |
| (30) Pierwszeństwo: 07.05.1999,IT,MI99A000995 | (73) Uprawniony z patentu: RECORDATI IRELAND LIMITED,Cork,IE (72) Twórca(y) wynalazku: Amedeo Leonardi,Milano,IT |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Gianni Motta,Barlassina,IT |
| 19.05.2003 BUP 10/03 | Rodolfo Testa,Vignate,IT Giorgio Sironi,Pieve Emanuele,IT |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Skulimowska-Makówka Iwona, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I
nh2 w którym A oznacza grupę 2-furylową, 5-metylo-2-furylową, 2-tetrahydrofurylową lub benzyloksylową lub podstawioną fenoksyalkilową grupę o wzorze
R.
w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od 1 do 5 atomów węgla i R2 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla, i
B oznacza jedną z nastę pujących grup o wzorze B1, B2 lub B3:
pod warunkiem, że jeśli B oznacza grupę B1, to A oznacza podstawioną grupę fenoksyalkilową, lub enancjomeru, diastereoizomeru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych.
PL 196 708 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe selektywne związki antagonistyczne receptora a1b-adrenergicznego i zastosowanie selektywnych antagonistów receptora a1b-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych u ludzi. Przedmiotem wynalazku są ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związki selektywnie antagonistyczne receptora a1b-adrenergicznego i ewentualnie również zawierające prostaglandyny, środki bezpośrednio rozszerzające naczynia lub inhibitory fosfodiesterazy 5 cGMP oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik. Stosując wynalazek można również identyfikować związki przydatne w leczeniu pacjentów cierpiących na zaburzenia seksualne.
Tło wynalazku
Zaburzenia seksualne mają różne mechanizmy u mężczyzn i u kobiet. U mężczyzn impotencja jest niezdolnością uzyskania i utrzymania erekcji dostatecznej do stosunku. Erekcję uzyskuje się w wyniku napływu krwi do ciała jamistego prącia, co powoduje nabrzmienie ciała jamistego i wynikłą z tego erekcję prącia.
Ocenia się, że aż 30 milionów Amerykanów doznaje w pewnym stopniu zaburzeń erekcji, których częstość występowania rośnie z wiekiem.
Powody impotencji można podzielić na dwie podkategorie: 1) organiczną i 2) psychologiczną. Organiczne aspekty impotencji są spowodowane przyczynową chorobą naczyniową, taką jak choroby związane z nadciśnieniem, cukrzycą i leczeniem lekami. Około połowy wszystkich przypadków impotencji ma pochodzenie naczyniowe. Ponieważ fizjologiczny proces erekcji jest inicjowany wzrostem przepływu krwi przez tętnice prącia i wpływaniem krwi do przestrzeni naczyniowych ciała jamistego, zaburzenie erekcji może być spowodowane niezdolnością tętnic prącia do rozszerzania, tym samym hamowaniem dopływu krwi do tkanki wzwodzonej.
Szlaki współczulne grają główną rolę w nerwowej kontroli erekcji prącia. Ogólnie przyjęto, że w stanie wzwodu uwalnianie noradrenaliny (NA), działającej na pozłączowe receptory α1 w tętnicach jam i na ciele jamistym, daje wkład w utrzymanie skurczu mięśnia gładkiego prącia. Odwrotnie, dojamowa iniekcja antagonistów α1, jak fenoksybenzamina, fentolamina i moksysilit powoduje obrzmienie i erekcję.
Opisano ostatnio odpowiedź erekcyjną na przezcewkowo podawany prazosin u mężczyzn, jak też działanie rozluźniające tego antagonisty na wydzielone tkanki i naczynia prącia mężczyzn, samców psów i szczurów.
U osobników żeńskich reakcja seksualna rozpoczyna się wraz ze stymulacją, która powoduje przekrwienie i smarowanie pochwy w przygotowaniu na wprowadzenie prącia. Smarowanie jest spowodowane powstaniem wydzieliny, która wraz z przekrwieniem genitalnym, stwarza tak zwaną platformę orgazmu będącą wstępem do orgazmu. W skrócie, żeńskie zaburzenia seksualne mogą być spowodowane wpływem na różne stadia stosunku i mogą być związane z przyczynami organicznymi lub funkcjonalnymi, lub jednymi i drugimi.
Kilka przyczyn, w tym stres, lęk, depresja, zmęczenie, konflikty pomiędzy partnerami lub po prostu starzenie, mogą doprowadzić do niepowodzenia reakcji przekrwienia, tym samym hamując normalne smarowanie pochwy. Kobieta w tym stanie może być niezdolna do uzyskania normalnej reakcji seksualnej bez odpowiedniej terapii. Ostatnio potwierdzono, że przekrwienie pochwy i erekcja łechtaczki zależą od zwiększonego dopływu krwi. Ponadto, tak jak opisano w przypadku męskiego narządu płciowego, wykazano, że lokalna iniekcja w pochwę antagonisty a1b-adrenergicznego, takiego jak fentolamina, może zwiększyć przepływ krwi i ciśnienie wewnątrz pochwy do poziomów porównywalnych z poziomami osiąganymi przez stymulację nerwu miednicznego. Te dane wyraźnie wskazują, że noradrenalina gra także ważną rolę w zachowaniu wiotkości narządu związanego z żeńskimi drogami płciowymi.
Ważne jest zatem zidentyfikowanie nowych produktów mających aktywność antagonistyczną adrenoceptora α1, które mogą być przydatne w sprzyjaniu rozszerzaniu naczyń tętnic w ściankach pochwy i łechtaczki, tym samym polepszając smarowanie i ułatwiając kontynuowanie aktu seksualnego.
Badania farmakologiczne, biochemiczne i wiązania radioligandów wskazały trzy różne podtypy receptorów α1 z wysokim powinowactwem dla prazosinu, a mianowicie a1A-(a1b-) a1b-(a1b-) i a1D-(a1D-), przy czym indeksy z małych liter stosuje się dla rekombinacyjnych receptorów i z dużych liter dla receptorów w tkankach natywnych. W studiach funkcjonalnych receptory α1 z niskim powinowactwem do prazosinu również zidentyfikowano i nazwano a1L.
PL 196 708 B1
Kilka badań wykazało obecność tych podtypów receptorów a1-adrenergicznych w zwierzęcych i ludzkich tkankach jamistych. Hybrydyzacja in situ ze specyficznymi sondami oligonukleotydowymi i techniki testów zabezpieczających wykazały, że ludzkie i szczurze tkanki ciała jamistego dają ekspresję wszystkich trzech klonowanych podtypów receptora a1-adrenergicznego.
Z drugiej strony, badania funkcjonalne na tkance prącia u ludzi dają sprzeczne wyniki, sugerując zaangażowanie wszystkich trzech klonowanych podtypów a1-ADR, lub to, że podtyp a1L-ADR jest głównym mediatorem indukowanego NA skurczu tej tkanki. Odwrotnie, nic nie wiadomo jak dotąd o naczyniach pochwy.
Dowody farmakologiczne na jednoznaczną obecność dobrze zdefiniowanego podtypu (podtypów) receptora a1-adrenergicznego w tkance prącia lub pochwy oznaczałyby znaczny postęp w dziedzinie leczenia męskich i żeńskich zaburzeń seksualnych, co daje możliwość stosowania selektywnych antagonistów α1.
Związki α-antagonistyczne obecnie stosowane do leczenia głównie męskiej impotencji wykazują niepożądane skutki uboczne, takie jak priapizm, bolesna erekcja o szczególnie długim trwaniu, który może powodować zwłóknienie tkanki jamistej. Innymi skutkami ubocznymi są ból prącia i niedociśnienie.
Wynalazek ma na celu spełnienie dostrzeganego zapotrzebowania na selektywne związki antagonistyczne α1, które nie powodują u mężczyzn z impotencją skutków ubocznych znanych terapii, w szczególności typu sercowo-naczyniowego.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leku do terapii zaburzenia seksualnego. Związek ma wzór ogólny I
w którym A oznacza grupę 2-furylową, 5-metylo-2-furylową, 2-tetrahydrofurylową lub benzyloksylową lub podstawioną fenoksyalkilową grupę o wzorze
w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od 1 do 5 atomów węgla i R2 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla; najkorzystniejszą podstawioną grupą fenoksyalkilową jest grupa 6-izopropylo-2-metoksyfenoksymetylowa, a B oznacza jedną z następujących grup o wzorze B1, B2 lub B3:
pod warunkiem, że jeśli B oznacza grupę B1, to A oznacza podstawioną grupę fenoksyalkilową, lub enancjomeru, diastereoizomeru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku.
Lek może również zawierać prostaglandynę, bezpośredni środek rozszerzający naczynia lub inhibitor fosfodiesterazy 5 cGMP.
Pewne ze związków I są nowe. Odpowiednio przedmiotem wynalazku są korzystne związki mające wzór ogólny II
PL 196 708 B1
w którym A oznacza grupę 2-tetrahydrofurylową, podstawioną 2-furylową, podstawioną alkoksylową lub podstawioną fenoksyalkilową, oraz enancjomery, diastereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek II, lub enancjomer, diastereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik są również przedmiotem wynalazku. Obejmowane są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek I, lub enancjomer, diastereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać dodatkowo prostaglandynę, bezpośredni środek rozszerzający naczynia lub inhibitor fosfodiesterazy 5 cGMP, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku, który (a) wiąże się z receptorami a1b-adrenergicznymi ssaka z powinowactwem co najmniej około 10-8 M i (b) wiąże się z receptorami a1b-adrenergicznymi ssaka z powinowactwem co najmniej 10-krotnie wyższym niż powinowactwo, z którym związek wiąże się z adrenergicznymi receptorami a1a lub a1d lub lub a1L ssaka do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych.
W oparciu o wynalazek można identyfikować związki przydatne do leczenia zaburzeń seksualnych. Sposób identyfikacji obejmuje następujące kroki:
(a) osobnego mierzenia powinowactw wiązania testowych związków dla receptora a1b-adrenergicznego ssaka i receptora a1a- lub a1d-adrenergicznego ssaka metodą technik wiązania radioreceptora, (b) mierzenia powinowactwa dla receptora a1L-adrenergicznego ssaka przez antagonizowanie wpływu kurczącego na receptory a1-adrenergiczne na wybranej tkance ssaka, i (c) identyfikacji tych związków, które (1) wiążą się z receptorem a1b-adrenergicznym z powinowactwem co najmniej 10-8 M, i (2) wiążą się z receptorem a1b-adrenergicznym z powinowactwem co najmniej 10-krotnie wyższym niż powinowactwo, z którym związek wiąże się z adrenergicznymi receptorami a1a lub a1d lub a1L ssaka.
Szczegółowy opis wynalazku
W związkach I, grupa B2 korzystnie ma następującą stereochemię
i grupa B3 ma korzystnie stereochemię cis, z łączącymi atomami wodoru mającymi taką samą orientację:
PL 196 708 B1 przy czym wcześniejszy jest korzystny. Również w związkach I, korzystne podstawione grupy fenoksyalkilowe A mają wzór:
w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od 1 do 5 atomów węgla i R2 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla; najkorzystniejszą podstawioną grupą fenoksyalkilową jest grupa 6-izopropylo-2-metoksyfenoksymetylowa.
Najkorzystniejsze związki I obejmują:
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-[(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-1-piperazynylo]-chinazolina (związek A),
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(4aR, 8aS)-4-(2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina (związek B) i
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[-3(S)-3-(t-butylokarbamoilo)-4-(2-furoilo)-1-piperazynylo]-chinazolina (związek C).
W związkach II, pierścień oktahydrochinoksalinowy korzystnie ma konfigurację (4aR, 8aS). Korzystne podstawione grupy fenoksyalkilowe A są takie same jak te korzystne w związkach I. Podstawionym alkoksylem jest dogodnie benzyloksyl i podstawionym 2-furylem jest korzystnie 5-metylo-2-furyl. W szczególności korzystne są następujące związki II:
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina,
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(5-metylo-2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina,
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-tetrahydrofuroilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina, i
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-benzyloksykarbonylo-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina.
Sposoby wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze I są ujawnione w następujących odnośnikach: WO 95/25726; Giardinr D. i in., J. Med. Chem. 39, 4602-7 (1996); WO 97/11698.
Syntezę związków o wzorze I można prowadzić zgodnie z następującym schematem:
Substrat 1 jest dostępny w handlu (np. z Lancaster Synthesis Ltd, Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, Anglia) lub alternatywnie można go wytwarzać jak opisuje Althuis i in., J Med. Chem. 20, 146-149 (1977). Aminy H-B-H mogą występować w postaci racematu lub homochiralnej, gdzie to właściwe, i mogą być dostępne w handlu, tak jak piperazyna, lub mogą być wytwarzane zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze. Np., aminę
można wytwarzać jak opisuje Brill i in., J. Org. Chem. 28, 1135-1138 (1963) lub przez stereoselektywną syntezę, jak opisuje Brill i in., J. Org. Chem. 29, 579-581 (1964), i aminę
PL 196 708 B1
można wytwarzać rozpoczynając od kwasu 2-pirazynokarboksylowego przez amidowanie, a następnie redukcję i rozdzielanie, jak opisano w Tetr. Lett. 35,673-676 (1994). Reakcję przeprowadza się w temperaturze 150-200°C bez rozpuszczalnika lub w obecności odpowiedniego polarnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol i-amylowy lub n-butylowy, w temperaturze wrzenia.
Związki pośrednie ACOX są dostępne w handlu lub można je wytwarzać, gdy A = fenoksyalkil, rozpoczynając od odpowiedniej pochodnej fenolu, w reakcji z estrem halogenoalkilokwasu, a następnie hydrolizą i chlorowanie, sposobami znanymi specjalistom i opisanymi w przykładzie 1 dla
Kondensację z wytworzeniem I można prowadzić w reakcji 2 z ACOX, gdzie X oznacza atom halogenu (np. chloru), w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, lub w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloamina, w temperaturze 0°C do 40°C. Alternatywnie, gdy X oznacza grupę hydroksylową, kondensację można prowadzić w chlorowanym lub aprotonowym polarnym rozpuszczalniku, jak podano powyżej, w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, i środka promującego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna w temperaturze od 0°C do 40°C, lub inny równoważnik.
Alternatywnie, można stosować następujący schemat:
Odpowiednie chlorki acylu poddaje się reakcji ze związkami HBH w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak dimetyloformamid, aceton lub acetonitryl, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu lub trietyloamina, w temperaturze 20-100°C.
Związki pośrednie AC(O)BH poddaje się następnie reakcji ze związkiem l z wytworzeniem związków I. Takie alkilowanie można prowadzić w polarnym protonowym rozpuszczalniku, takim jak alkohol i-amylowy i n-butylowy lub w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 60°C do refluksu.
Enancjomery związków I, w których B oznacza B2, można otrzymać rozpoczynając od odpowiednich enancjomerów HB2H, które otrzymuje się przez wysolenie racematu optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas (S)-10-kamforosulfonowy w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, następnie rozdzielenie soli diastereomerycznych przez rekrystalizację. Podobnie, enancjomery związków I, w których B oznacza B3, można otrzymać przez wysolenie racemicznego związku pośredniego 2 odpowiednim optycznie czynnym kwasem, a następnie rozdzielenie diastereomeryczne.
Selekcja kandydujących związków dla zidentyfikowania tych, które są przydatne w stosowaniu w praktyce wynalazku obejmuje mierzenie specyficznej aktywności wiązania zwią zków do róż nych neuronowych receptorów a1a, a1b i a1dzgodnie ze sposobem Testy i in., Pharmacol. Comm. 6: 79-86, 1995), czego można dokonać stosując dowolny z licznych sposobów dobrze znanych w dziedzinie, takich jak współzawodniczące wiązanie do natywnych lub klonowanych receptorów.
PL 196 708 B1
Typowo stosuje się biologiczne źródło, np. receptorów a1b-adrenergicznych, gdzie receptor jest obecny w dostatecznie wysokim stężeniu, tak że wiązanie znakowanych ligandów jest łatwo mierzalne. To źródło może obejmować tkankę lub płyn ssaka (in situ lub po pobraniu od zwierzęcia) lub komórkę kultury tkankowej. Docelowy receptor może pochodzić z ekspresji endogennego (natywnego) genu, lub z transfekowanego kodującego receptor rekombinacyjnego genu. Np. wątroba szczura jest bogatym (natywnym) źródłem receptorów a1b-adrenergicznych (Taddei i in., Life Sci. 53: PL177-PL181, 1993). Alternatywnie cDNA receptora a1b-adrenergicznego chomika można poddać tymczasowej ekspresji w komórkach COS-7 w kulturze (Cotecchia S. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 7159-7163, 1988) oraz cDNA ludzkiego receptora a1b-adrenergicznego może poddać ekspresji w komórkach CHO w kulturze (Testa i in., Pharmacol. Comm. 6: 79-86, 1995).
Ponadto, cDNA ludzkiego receptora a1a- i a1d-adrenergicznego poddano ekspresji w komórkach CHO (Testa i in., Pharmacol. Comm. 6: 79-86,1995), podczas gdy klony receptora adrenergicznego bydlęcego a1a (poprzednio a1c) (Schwinn i in., J. Biol. Chem. 265: 8183-8189,1990) i szczurzego a1d (Lomasney i in., J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991) poddano tymczasowej ekspresji w komórkach COS-7 i można je stosować do oceny selektywności wobec receptora a1b-adrenergicznego techniką wiązania radioreceptora.
Mierzy się zdolność testowanych związków do współzawodniczenia z odpowiednimi znakowanymi ligandami o wiązanie receptora i stałą wiązania (Ki) oblicza się stosując równanie Chenga i Prusoffa (Cheng i in., Biochem Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) lub równoważną metodę obliczeniową dobrze znaną w dziedzinie. Szczegółowy opis podano w przykładzie 8 poniżej.
W przeciwieństwie do tego, nie ma żadnych dostępnych technik wiązania radioreceptora dla określania powinowactwa związków do podtypu receptora a1L-adrenergicznego, mimo że ten podtyp może być badany technikami funkcjonalnymi w wielu tkankach, takich jak tętnica krezkowa i szyjna królika, nasieniowód i mała tętnica krezkowa szczura, ludzka prostata (patrz przegląd Doherty J. R. Eur. J. Pharmacol. 361: 1-15, 1998), jak też aorta królika potraktowana uprzednio chloroetyloklonidyną (Testa i in., J Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997).
W tym podejściu, mierzy się zdolność testowanych związków do hamowania indukowanego NA zwężenia naczyń i szacuje się stałą dysocjacji (Kb) (Arunlakshana i in., Br. J. Pharmacol. Chemother. 14: 45-58, 1959), lub równoważną metodą obliczeniową dobrze znaną w dziedzinie. Szczegółowy opis podano w przykładzie 9 poniżej.
Jak omówiono wyżej, związki przydatne do stosowania w praktyce wynalazku wiążą się z receptorem a1b-adrenergicznym z Ki co najmniej 10-8 M i mają powinowactwo wobec receptorów a1a-, a1b- i a1L-adrenergicznych co najmniej 10-krotnie niższe. Po zidentyfikowaniu związku jako wykazującego powyższe cechy, jego farmakologiczną aktywność można potwierdzić stosując jeden lub więcej systemów modeli zwierzęcych do badania erekcji u samców. Przydatne systemy modeli zwierzęcych obejmują wzrost ciśnienia w jamach u znieczulonych szczurów i/lub psów.
W takich sposobach, związki podaje się do ciała jamistego i mierzy się ciśnienie powstałe w jamach, równocześnie z ciśnieniem krwi. Skuteczność związków lepiej mierzyć przez ocenę stosunku pomiędzy ciśnieniem w jamach i krwi, które są ściśle skorelowane. W ten sposób otrzymuje się wskaźnik aktywności, który wyraża się jako procentową wartość i odzwierciedla on procent ICP względem ciśnienia krwi, który może osiągnąć maksymalną wartość 100%. Te sposoby opisano szczegółowo w przykładach 10 i 11 poniżej.
Zgodnie z pomiarem z użyciem powyższych modeli in vivo, przydatne związki indukują znaczący wzrost wobec nośnika w stosunku ICP/BP przy podawaniu lokalnym w dawce 10-1000 μg ze spadkiem ciśnienia krwi niższym niż 20% (30% tylko przy najwyższej dawce). Model pomiarowy wpływu produktów według wynalazku na ciśnienie w pochwie i łechtaczce opisano w przykładzie 12.
Zastosowania terapeutyczne
Wynalazek obejmuje farmaceutyczne preparaty zawierające związki antagonistyczne receptora a1b-adrenergicznego wymienione powyżej do leczenia męskich i żeńskich zaburzeń seksualnych, w szczególności pochodzenia naczyniowego.
Nie chcąc się wiązać z żadną teorią, nerwowa współczulna kontrola zachowuje prącie i ściankę pochwy, jak też łechtaczkę w ich stanie zwiotczałym i antagonizowanie wpływu mediatorów współczulnych w tych tkankach selektywnymi antagonistami receptorów a1b-adrenergicznych pozwala na przezwyciężenie tej negatywnej kontroli, z rozluźnieniem mięśnia gładkiego prącia i rozszerzaniem naczyń tętnic jamistych u osobnika męskiego i przekrwieniem naczyniowym u osobnika żeńskiego. W wyniku tego, u osobnika męskiego wzrasta przepływ krwi do przestrzeni beleczkowych ciała jami8
PL 196 708 B1 stego, powodując przekrwienie prącia (obrzmienie). Ekspansja ścianek beleczkowych na błonę białawą ściska podbłonowe żyłki i hamuje przepływ żylny, powodując przedłużone obrzmienie, to jest erekcję. U osobników żeńskich, przekrwienie naczyniowe pozwala na smarowanie pochwy, a więc zadowalającą aktywność seksualną.
Skuteczna ilość związku do leczenia zaburzenia seksualnego jest ilością powodującą mierzalne polepszenie erekcji. U osobnika męskiego, dodatkowym parametrem jest czas erekcji, zaś u osobnika żeńskiego skuteczną ilością jest powodująca mierzalną wielkość przepływu krwi w łechtaczce i ś ciance pochwy.
Skuteczną ilość dla leczenia zaburzenia seksualnego można określić eksperymentalnie stosując sposoby znane w dziedzinie, takie jak ustalenie macierzy dawek i częstości i porównanie grupy doświadczalnych jednostek lub pacjentów w każdym punkcie macierzy. Dokładna ilość podawana pacjentowi może się wahać w zależności od stanu i ostrości zaburzenia i stanu fizycznego pacjenta. Mierzalne polepszenie dowolnych objawów lub parametru może określić lekarz specjalista w dziedzinie lub pacjent w rozmowie z lekarzem. Należy rozumieć, że dowolne znaczące kliniczne lub statystyczne ulepszenia mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Klinicznie znaczące polepszenie jest zdefiniowane jako polepszenie widoczne dla pacjenta i/lub dla lekarza.
Korzystnie, związki według wynalazku stosuje się w kombinacji z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem przed podaniem. Takie kompozycje obejmują leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. Np., gdy podawanie jest iniekcyjne, wytwarza się roztwór wodny dopuszczalny dla dojamowej iniekcji do prącia. W tym przypadku, nośniki obejmują między innymi wodę, solankę, buforowaną solankę, sole, glicerynę i etanol, same lub w kombinacji. Moż na również dodać niedrażniący konserwant, taki jak, np., chlorek benzalkoniowy, do kompozycji.
W przypadku docewkowego, podskórnego lub miejscowego podawania, noś nik farmaceutyczny obejmuje między innymi żele, takie jak żel naftowy, maści, kremy, roztwory, aerozole, proszki, piany i preparaty liposomowe. Nośnik jest rozpuszczalny w wodzie, niedraż niący, i nie uwrażliwia skóry. W korzystnej odmianie, noś nik dla tego typu podawania ma częściowo mię kką kremopodobną konsystencję. Można ja uzyskać przez zastosowanie hydrożelu, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza.
Do dopochwowego podawania w płynie do irygacji, nośniki obejmują między innymi wodę, solankę, buforowana solankę, sole, glicerynę i etanol, same lub w kombinacji. Ponadto, niedrażniący konserwant obejmujący, np., chlorek benzalkoniowy można dodać do kompozycji.
Nośniki do podawania w kremie lub żelowej pastylce dopochwowej obejmują między innymi glikol propylenowy, uwodornianą lanolinę, słodki olej migdałowy, poli(estry glikolowe kwasów tłuszczowych), alkohol cetylowy, monostearynian gliceryny, wersenian sodu, triglicerydy kwasów tłuszczowych, żelatynę, glicerynę, ditlenek tytanu, parabeny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne środki czynne, które polepszają lub uzupełniają polepszające akt płciowy efekty związków według wynalazku. Takie środki czynne obejmują między innymi prostaglandyny, np. prostaglandynę E2; środki bezpośrednio rozszerzające naczynia, np. papawerynę; oraz inhibitory fosfodiesterazy typu V, np. 1-{[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-pro-pylo-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-5-ylo-4-etoksyfenylo]-4-meylopiperazynę również znaną jako sildenafil. Te związki uzupełniają bezpośrednie działanie związków według wynalazku przy wytwarzaniu żądanych efektów polepszających. Zastosowanie związku według wynalazku wraz z sildenafilem może również pozwolić na zmniejszenie dawkowania tego ostatniego, minimalizując jego niepożądane skutki uboczne przez podawanie kombinacji doustnie lub dożylnie lub również jednym ze sposobów omówionych w kolejnych akapitach.
Korzystnie, związki według wynalazku podaje się zgodnie z jednym z następujących sposobów. Związki według wynalazku można podawać przez iniekcję, gdzie związki według wynalazku rozpuszcza się w solance przy stężeniu w zakresie od 0,2 do 20 mg/ml. Objętość 0,5 ml wstrzykuje się do jam. W innym przykładzie korzystnych sposobów stosowania, związki według wynalazku komponuje się w żelu wazelinowym, który następnie nakłada się zewnętrznie na docewkowy kateter. Dawkowanie związków według wynalazku mieści się w zakresie od 1 do 10% wagowych nałożonego żelu. Kateter wprowadza się do cewki moczowej w celu podania związków według wynalazku docewkowo i zapewnienia rozszerzania naczyń koniecznego do erekcji.
Dowolną ilość powyżej opisanych związków, która jest skuteczna w łagodzeniu ludzkich zaburzeń seksualnych, można podawać przez iniekcję. Zakres około 0,1 do 10 mg/dawkę stosuje się
PL 196 708 B1 w pojedynczej dawce. Korzystnie około 0,3 mg/dawkę do około 3 mg/dawkę stosuje się w pojedynczej dawce.
Dla irygacji dopochwowej, stężenie może się wahać od 0,2% do 5%, zaś dla kremu dopochwowego stężenie może się wahać od 1% do 10%. Ilość, którą można podawać przy pomocy żelowej pastylki dopochwowej może się wahać od 1 do 100 mg.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami oraz tablicami i figurami, do których odnosi się wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-1-piperazynylo]-chinazoliny (I: A = 2-metoksy-6-izopropylofenoksymetyl, B = B1) (Związek A)
Kwas 2-metoksy-6-izopropylofenoksyoctowy (1A)
Roztwór 11,1 ml bromooctanu etylu w 10 ml toluenu dodano kroplami w temperaturze pokojowej w czasie około 15 minut do mieszaniny 20 g NaOH, 30 ml H2O, 1,1 g chlorku trietylobenzyloamoniowego, 8,4 g 2-izopropylo-6-metoksyfenolu (wytworzonego według Johnsona i in., Tetrahedron, 38, 1397-1404 (1982)) i 40 ml toluenu. Mieszaninę mieszano energicznie w tej samej temperaturze przez 2 godziny i potem przez 2 godziny w temperaturze 60-65°C i przez 6,5 godzin pod refluksem. Podczas tego ostatniego kroku dodano roztwór 6 ml bromooctanu etylu w 10 ml toluenu. Na koniec mieszaninę rozcieńczono 250 ml H2O. Fazę wodną oddzielono i potraktowano stężonym HCl; zemulgowany osad ekstrahowano Et2O (3x 50 ml) i fazę organiczną przemyto wodą. Inną ekstrakcję przeprowadzono z 40 ml 20% Na2CO3 i nieco alkaliczny roztwór potraktowano stężonym HCl i ekstrahowano Et2O (3x 40 ml). Ekstrakty połączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 8 g (72%) tytułowego związku; temperatura wrzenia 190°C/0,7 mmHg.
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-1-piperazynylo]-chinazoliny
3,6 ml SOCl2 dodano kroplami do wrzącego roztworu 6 g związku pośredniego 1A w 30 ml CCl4 i mieszaninę mieszano po refluksem przez 2 godziny. Oleistą pozostałość z odparowania mieszaniny reakcyjnej rozpuszczono w 26 ml CHCl3 i roztwór dodano kroplami w czasie 30 minut do mieszanego roztworu 7,75 g 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)-chinazoliny i 4,1 ml Et3N w 50 ml DMF. Po mieszaniu przez 2 godziny rozpuszczalniki odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml CHCl3. Roztwór przemyto 2,5% NaHCO3 i następnie H2O, i na koniec odparowano do suchej masy. Oczyszczanie prowadzono metodą kolumnowej chromatografii stosując CHCl3/MeOH 100:3 jako mieszaninę elucyjną. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w 100 ml wrzącego etanolu i następnie dodano etanolowy HCl w niewielkim nadmiarze do rozpuszczenia. Po ochłodzeniu chlorowodorek zebrano przez odessanie i rekrystalizowano z etanolu otrzymując 6,4 g (45%) produktu; temperatura topnienia 252-254°C.
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(4aR, 8aS)-4-(2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny (I: A = 2-furyl, B = B3) (Związek B) (±)-(2-furoilo)-cis-oktahydrochinoksalina (2A)
1,44 g 48% kwasu bromowodorowego dodano kroplami do roztworu 3,85 g cis-oktahydrochinoksaliny (wytworzonego jak opisano w Brill i in., J. Org. Chem. 28, 1135-1138, (1963)) w 26 ml etanolu i mieszano z 4 ml H2O w temperaturze 40-45°C. Dodano kroplami 1,16 g chlorku 2-furoilu w czasie 15 minut do powstałego roztworu i mieszano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Roztwór zatężono do małej objętości, rozcieńczono wodą i ekstrahowano chloroformem. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy:octan etylu:metanol:28% wodny roztwór amoniaku 8:6:2:0,2, otrzymując 2,35 g (40%) żądanego związku. Temperatura topnienia 178°C rozkład.
( + )-1-(2-furoilo)-cis-oktahydrochinoksalina (2B)
Roztwór 2,35 g powyższego związku pośredniego 2A w 22 ml metanolu potraktowano roztworem 1,54 g kwasu (S)-(+)-migdałowego w 22 ml metanolu. Mieszaninę odparowano do suchej masy otrzymując pozostałość, którą krystalizowano rozpuszczając ciało stałe w 265 ml gorącego octanu etylu i następnie zmniejszając objętość przez odparowanie do około 130 ml. Osad rekrystalizowano jeszcze 6 razy z tym samym rozpuszczalnikiem otrzymując 0,4 g soli (+)-migdalanowej; temperatura topnienia 188-190°C, [α]2° = +79,4° (c=1, MeOH). Sól rozpuszczono w wodzie, ochłodzony lodem
PL 196 708 B1 roztwór zalkalizowano 2N NaOH, i powstałą mieszaninę ekstrahowano chloroformem (3x 22 ml). Usunięcie osuszonego rozpuszczalnika dało 0,21 g żądanego związku jako woskowego ciała stałego; temperatura topnienia 47-50°C, [a]D0 = +70,1° (c=1, MeOH).
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(4aR, 8aS)-4-(2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]chinazoliny
Mieszaninę 0,21 g powyższego związku pośredniego 2B, 0,18 g 4-amino-2-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny i 0,2 g N,N-diizopropyletyloaminy w 13 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C przez noc. Następnie ciało stałe zebrano, utarto z zimnym 2N NaOH, przesączono, przemyto wodą i transformowano w chlorowodorek. Krystalizacja z MeOH/15% EtOH dała 0,06 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 262-264°C, [a]D0 = +74,4°(c=1 MeOH).
P r z y k ł a d 3
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(3S)-3-(t-butylokarbamoilo)-4-(2-furoilo)-1-piperazynylo]-chinazolina (I: A = 2-furyl, B = B2) (związek C)
4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(3S)-3-(t-butylo-karbamoilo)-1-piperazynylo]-chinazolina (3A)
Mieszaninę 0,36 g 4-amino-2-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny, 1,08 g bis-(1S)-(+}-10-kamforosulfonianu (S)-N-t-butylo-2-piperazynokarboksamidu, wytworzonego jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5700364, i 0,94 ml diizopropyloetyloaminy w 10 ml alkoholu izoamylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 9 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i 50 ml dichlorometanu dodano do pozostałości. Mieszaninę przemyto wodą (3x 20 ml), 5% wodnym roztworem Na2CO3 (30 ml), woda (3x 20 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną chloroform:2N metanolowy amoniak 100:3 otrzymując 0,173 g (30%) żądanego związku.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,35 (s, 9H, C(CH3)3), 1,65-2,10 (m, 1H, piperazynowy NH), 2,30-3,40 (m, 5H, piperazynowy CHs), 3,95 (s, 6H, OCH3), 4,45 (d, 1H, piperazynowy CH), 4,68 (dd, 1H, piperazynowy CH), 6,00-6,45 (m, 2H, NH2), 6,85-7,10 (m, 2H, CONH i chinazolinowy H8), 7,18 (s, 1H, chinazolinowy H5).
4-amino-6,7-dimetoksy-2-(3S)-3-(t-butylokarbamoilo)-4-(2-furoilo)-1-piperazynylo]-chinazolina
Mieszaninę 0,243 g powyższego związku pośredniego 3A, 0,17 ml diizopropyloetyloaminy, 0,08 ml chlorku 2-furoilu w 10 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (10 ml), przemyto wodą (4x 10 ml), 2N NaOH (4x 10 ml) i wodą (4x 10 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy:octan etylu 100:2, otrzymując 0,2 g (68%) tytułowego związku jako kremowego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,14 (s, 9H, C(CH3)3), 3,08-3,22 (m, 1H, piperazynowy CH), 3,32-3,47 (m, 2H, piperazynowy CHs), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3) , 4,10-4,25 (m, 1H, piperazynowy CH), 4,35-4,50 (m, 1H, piperazynowy CH), 4,82-4,98 (m, 2H, piperazynowy CH3), 6,61-6,66 (m, 1H, furanowy H4), 6,69 (s, 1H, furanowy H3), 6,95-7,18 (m, 3H, CONH i NH2), 7,42 (s, 1H, chinolinowy H8), 7,55 (s, 1H, chinolinowy H5), 7,85 (s, 1H, furanowy H5).
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5 H2O (I: A = 2-metoksy-6-izopropylofenoksymetyl, B = B3)
Dichlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5-H2O (4A)
Mieszaninę 7,85 g 4-amino-2-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny, 13,3 g trietyloaminy, 0,4 g dimetyloaminopirydyny, 11,5 g cis-dekahydrochinoksaliny i 80 ml alkoholu i-amylowego mieszano w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną eter naftowy:octan etylu:metanol:28% wodorotlenek amonu 8:6:2:0,2. Otrzymaną pozostałość zmieniono w chlorowodorek i krystalizowano z mieszaniny i-propanol:metanol 1:1 otrzymując 14,7 g (73%) żądanego związku; temperatura topnienia 290-295°C.
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-chloroacetylo-(±)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny (4B)
Roztwór 0,26 g chlorku chloroacetylu w 6 ml dichlorometanu dodano kroplami w czasie 15 minut w temperaturze 0°C do mieszanej mieszaniny 0,5 g powyższego związku pośredniego 4A i 0,21 g
PL 196 708 B1 diizopropyloetyloaminy w 15 ml dichlorometanu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej i 72 godzinach trzymania w lodówce, ciało stałe zebrano przez odessanie i oczyszczono przez krystalizację z chloroformu otrzymując 0,12 g (33%) żądanego produktu; temperatura topnienia >270°C.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,30-2,35 (m, 8H, oktahydrochinoksalinowy CHs na pozycji 5, 6, 7 i 8), 3,70-4,18 (m, 10H, oktahydrochinoksalinowy CHs na pozycji 2 i 3 i 2 OCH3), 4,20-4,36 (m, 1H, oktahydrochinoksalinowy H4a), 4,47 (s, 2H, CH2Cl), 4,60-4,78 (m, 1H, oktahydrochinoksalinowy H8a), 7,48 (s, 1H, chinolinowy H8), 7,75 (s, 1H, chinolinowy H5) , 8,66 (br, 1H, NH), 8,90 (br, 1H, NH), 11,95 (br, 1H, NH).
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5 H2O ml świeżo wytworzonego 0,095 M roztworu EtONa dodano do mieszanego roztworu 0,16 g 2-izopropylo-6-metoksyfenolu w 5 ml etanolu i mieszano jeszcze przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Powstały roztwór dodano kroplami w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu 0,2 g powyższego związku pośredniego 4B w 50 ml etanolu w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i następnie poddano refluksowi przez 20 godzin. Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika, przekształcono w chlorowodorek i krystalizowano z i-propanolu otrzymując 0,64 g (21%) tytułowego związku; temperatura topnienia 208-209°C.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(5-metylo-2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5 H2O (I: A = 5-metylo-2-furyl, B = B3)
Chlorek 5-metylo-2-furoilu (SA)
Roztwór 0,31 g SOCl2 w 2 ml benzenu dodano kroplami w temperaturze 0°C w atmosferze azotu do roztworu 0,22 g kwasu 5-metylopirośluzowego, wytworzonego według sposobu opisanego przez Roberta i in., Eur. J. Med. Chem. 30, 915-924 (1995), w 5 ml benzenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę i nadmiar SOCl2 oddestylowano. Pozostałość (0,24 g, 97% teoretycznej) wykorzystano w następnym kroku bez dalszego oczyszczania.
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(5-metylo-2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny 5-H2O
Roztwór 0,24 g powyższego związku pośredniego 5A w 5 ml dichlorometanu dodano kroplami w temperaturze 0°C do mieszanego roztworu 0,56 g związku pośredniego 4A i 0,25 g trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i następnie trzymano w temperaturze 0-4°C przez noc. Osad zebrano przez odessanie i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując mieszaniną eter naftowy:octan etylu:metanol:28% wodorotlenek amonu 8:8:2:0,2. Czystą zasadę przekształcono w chlorowodorek i krystalizowano z i-propanolu otrzymując 0,2 g (27%) tytułowego związku; temperatura topnienia 268-270°C.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-tetrahydrofuroilo)-cis-oktahydro-1chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5 H2O (I: A = 2-tetrahydrofuryl, B = B3)
Chlorek 2-tetrahydrofuroilu (6A)
Mieszaninę 0,22 g kwasu 2-tetrahydro-2-pirośluzowego i 0,5 ml SOCl2 w 10 ml benzenu mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzin. Nadmiar SOCl2 i benzen oddestylowano otrzymując 0,25 g oleistej pozostałości, którą oceniono na 80% czystości i użyto w następnym kroku bez dalszego oczyszczania.
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-tetrahydrofuroilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny-2,5 H2O
Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5, lecz stosując związek pośredni 6A zamiast związku pośredniego 5A i stosując mieszaninę eter naftowy: octan etylu:metanol:14% wodorotlenek amonu 8:6:2:0,1 jako eluent do chromatografii rzutowej. Czystą zasadę przekształcono w chlorowodorek i krystalizowano z etanolu otrzymując 21% tytułowego związku; temperatura topnienia 220-223°C.
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-benzyloksykarbonylo-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny 0,75 H2O (I: A = benzyloksyl, B = B3)
PL 196 708 B1
Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5, lecz stosując chlorek benzyloksykarbonylu zamiast związku pośredniego 5A i stosując mieszaninę eter naftowy: octan etylu:metanol:14% wodorotlenek amonu 8:5:0,6:0,025 jako eluent dla chromatografii rzutowej. Czystą zasadę przekształcono w chlorowodorek i krystalizowano z etanolu otrzymując 14% tytułowego związku; temperatura topnienia 243-245°C.
P r z y k ł a d 8
Test wiązania radioligandu na klonowanych a1-adrenoceptorach.
Wiązanie [3H]prazosinu z bydlęcymi a1a, chomiczymi a1b i szczurzymi a1d-adrenoceptorami przeprowadzono na błonach komórek COS-7 (komórki nabłonka nerki małpiej CV-1) dających przejściową ekspresję bydlęcych a1a, chomiczych a1b i szczurzych a1d-adrenoceptorów. Konstrukcję i transfekcję indywidualnych a1-adrenoceptorów prowadzono jak opisano wcześniej (Schwinn i in., J. Biol. Chem. 265: 8183-8189, 1990; Cotecchia S. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 7159-7163, 1988; Lomasney i in., J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991).
Błony komórek COS-7 (35, 35 i 70 μg białka/próbkę dla a1b, a1a i a1d, odpowiednio) inkubowano w 50 mM Tris, pH 7,4, zawierającym 10 μM pargyliny i 0,1% kwasu askorbinowego, z 1,1 nM [3H]prazosinu, w końcowej objętości 0,22 ml, przez 30 minut w temperaturze 25°C, w nieobecności lub obecności współzawodniczących leków (1 pM - 10 pM). Niespecyficzne wiązanie określono w obecności 100 μM fentolaminy. Inkubację zatrzymano dodając lodowato zimny bufor Tris i szybko filtrując przez filtry Whatman GF/B lub Schleicher & Schuell GF52 potraktowane wcześniej 0,2% polietylenoiminą.
Wiązanie do klonowanych podtypów ludzkich a1-adrenoceptorów przeprowadzono na błonach z komórek CHO (komórek jajników chomika chińskiego) transfekowanych przez elektroporację DNA dającym ekspresję genu kodującego każdy podtyp a1-adrenoceptora. Klonowanie i trwałą ekspresję ludzkiego genu a1-adrenoceptora przeprowadzono jak opisano wcześniej (Testa i in., Pharmacol. Comm. 6: 79-86, 1995). Błony komórek CHO (30 μg białek) inkubowano w 50 mM Tris, pH 7,4, z 0,2 nM prazosinu w końcowej objętości 1,02 ml przez 30 minut w temperaturze 25°C, w nieobecności lub obecności współzawodniczących leków (1 pM - 10 μM). Niespecyficzne wiązanie określono w obecności 10 μM fentolaminy. Inkubację zatrzymano dodając lodowato zimny bufor Tris i szybko filtrując przez filtry Whatman GF/B lub Schleicher & Schuell GF52 potraktowane wcześniej 0,2% polietylenoiminą.
Inhibicje specyficznego wiązania radioligandu przez testowane leki zanalizowano dla ocenienia wartości IC50 stosując program dopasowania nieliniowego krzywych (De lean i in., A. J. Physiol. 235: E97-E102, 1978). Wartość IC50 przekształcono w stałą powinowactwem (Ki) równaniem Chenga & Prusoffa (Cheng i in., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973). Dane przedstawiono jako średnie Ki.
Związki z przykładów 1 do 7 wykazują żądaną siłę na a1b-adrenoceptorze, ich wartości Ki są wyższe niż 1x10-8 M (tabela 1). Związek A, Związek B i Związek C były również selektywne wobec a1b-adrenoceptora, a ich powinowactwo do innych podtypów a1 są co najmniej 10-krotnie niższe.
T a b e l a 1
Powinowactwo (Ki, nM) różnych związków testowanych dla podtypów zwierzęcych i ludzkich rekombinacyjnych a1-adrenoceptorów
| Zwierzęce klonowane receptory | Ludzkie klonowane receptory | |||||
| a1a | a-ib | a-id | a1a | a-ib | a1d | |
| Przykład 1 - Związek A | 7,5 | 0,45 | 10,34 | - | - | - |
| Przykład 2 - Związek B | 32,94 | 0,68 | 26,9 | 9,43 | 0,17 | 2,63 |
| Przykład 3 - Związek C | - | - | - | 94,12 | 1,76 | 25,07 |
| Przykład 4 | - | - | - | - | 0,16 | - |
| Przykład 5 | - | - | - | - | 0,24 | - |
| Przykład 7 | - | - | - | - | 0,65 | - |
| Prazosin | 0,72 | 0,46 | 1,39 | 0,61 | 0,42 | 0,23 |
| Fentolamina | 3,22 | 89,15 | 67,05 | 4,8 | 33,21 | 17,26 |
PL 196 708 B1
P r z y k ł a d 9
Funkcjonalne powinowactwo do receptorów a1L-adrenergicznych
Funkcjonalną aktywność a1-antagonistyczną testowanych związków przeciwko indukowanym noradrenaliną zwężeniom tętnicy królika potraktowanej wcześniej chloroetyloklonidyną (receptor (a1L) oceniono zgodnie ze sposobem Testy (Testa i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997). Dorosłe samce królików New Zealand zabito przez przesunięcie kręgów szyjnych. Aortę usunięto, umieszczono w buforze Krebsa-Henseleita i odcięto od przywierającej tkanki. Z każdej aorty wytworzono pierścienie (8 pierścieni na aortę, około 4-5 mm szerokości) i umieszczono w zawiesinie w 20 ml łaźni do narządów zawierającej bufor wodorowęglanowy Krebsa o następującym składzie (mM): NaCl 112,0, KCl 5,0, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,0, MgSO4 1,2, NaHCO3 12,0 i glukoza 11,1, zrównoważony w temperaturze 37°C przy pomocy 95% 02:5% CO2. Dodano do buforu desmetyloimipraminę (0,1 μM) i kortykosteron (1 μM) dla zablokowania neuronowego i pozaneuronowego poboru NA, (±)-propranolol (1 liM) dla zablokowania β-adrenoceptorów i johimbinę (0,1 μM) dla zablokowania a2-adrenoceptorów. Tkanki poddano pasywnemu obciążeniu 2 g i powstałe naprężenie zmierzono stosując izometryczne przetworniki (Basile 7003).
Preparaty pozostawiono do zrównoważenia przez 60 minut i następnie 10 μM NA dodawano co 30 minut trzy razy. Pierścienie aort inkubowano następnie ze środkiem alkilującym chloroetyloklonidyną (5x 10-5 M) przez 30 minut i następnie przemyto obficie trzy razy (w czasie 0,5 godziny) przed wytworzeniem krzywej stężenie NA-odpowiedź. Po wymyciu NA i ponownym zrównoważeniu tkanki (45 minut), dodano testowany lek i po 30 minutach wytworzono drugą krzywą kumulatywne stężenie NA-odpowiedź. Każde stężenie antagonisty testowano stosując 2-3 pierścienie aort od różnych królików.
Proporcje dawek (to jest stosunek pomiędzy stężeniami noradrenaliny koniecznymi dla spowodowania połowy maksymalnej odpowiedzi w obecności i w nieobecności testowanego antagonisty) obliczono przy każdym stężeniu związków. Logarytm tych proporcji dawek - 1 wykreślono w funkcji logarytmu stężeń związku (wykres Schilda) dla określenia stałej powinowactwa Kb. Gdy stosowano tylko jedno lub dwa stężenia testowanych związków, obliczano pozorną wartość Kb stosując wzór: Kb = [B]/(proporcja dawek-1), gdzie B oznacza stężenie antagonisty.
Testowane związki wykazały selektywność wobec a1b-adrenoceptora względem a1L-adrenoceptora. Ich funkcjonalne powinowactwo do tego receptora okazało się, w istocie, co najmniej 10-krotnie niższe niż powinowactwo do podtypu a1b (tabela 2).
T a b e l a 2
Funkcjonalne powinowactwo testowanych związków do podtypu adrenoceptora
| Kb, nM | |
| Związek A-Przykład 1 | 631,0 |
| Związek B-Przykład 2 | 741,0 |
| Związek C-Przykład 3 | 3715,0 |
| Prazosin | 20,9 |
| Fentolamina | 251,0 |
P r z y k ł a d 10
Rejestracja ciśnienia w jamach i krwi u szczurów
Ocenę właściwości erekcyjnych różnych związków testowanych na szczurach przeprowadzono zgodnie ze sposobem Giuliano i in. (Giuliano i in., J. Urol. 150: 519-524, 1993).
Szczury znieczulono przez dootrzewnową iniekcje uretanu (1,5 g/kg w sterylnej solance) i umieszczono na stałocieplnym kocu. Ich temperaturę utrzymywano na wysokości 37°C. Szczury tracheotomizowano dla ułatwienia spontanicznego oddychania i dla zapobiegania wdychania śliny. Kateter wypełniony heparynizowaną solanką (25 lU/ml) umieszczono w tętnicy szyjnej dla rejestrowania średniego ciśnienia krwi (BP, mmHg). Prącie odsłonięto i odkryto ciało jamiste. Stalową igłę nr 25 wprowadzono do jednego ciała jamistego dla rejestrowania ciśnienia w jamach (ICP w mmHg). Igłę zamocowano do katetera wypełnionego heparynizowanej solance (25 lU/ml). Katetery ciśnieniowe przyłączono do przetworników ciśnienia (Model 750, Elcomatic Ltd, Glasgow, Wielka Brytania).
Po okresie spoczynkowym 10 minut, rozpuszczalnik związku dostarczono dojamowo (50 μl/iniekcję). Następnie, rosnące dawki jednego związku wstrzykiwano co 10 minut tą samą drogą. 5 iniekcji (jeden rozpuszczalnik plus cztery kumulatywne dawki) przeprowadzono na każdym
PL 196 708 B1 szczurze, i 5 szczurów użyto do badania jednego związku. Dla każdej iniekcji i dla każdego związku, mierzono średnie BP uśrednione na 10 minut po iniekcji. Rejestrowano też maksymalną wartość ICP osiąganą podczas 10-minutowego okresu po iniekcji. W tych eksperymentach wszystkie związki testowane rozpuszczono i rozcieńczono w propylenoglikolowym rozpuszczalniku Sorensena. Wartości ICP i BP podano jako średnie ± standardowy błąd średniej, lub procent zmienności (± standardowy błąd) wartości podstawowych. Proporcje (ICP/BP)*100, które odpowiadają procentowi BP osiągniętemu przez ICP, obliczono stosując szczytową skuteczną wartość ICP na średnie ciśnienie krwi obserwowane przez 10 minut po iniekcji związków, i podawano jako średnią ± standardowy błąd średniej.
Wpływ związku A, prazosinu i fentolaminy podsumowano w tabelach 3 do 5. Związek A w sposób zależny od dawki zwiększał ICP (od 33,9 mmHg po iniekcji nośnika do 50,6 mmHg) i nieco zmniejszał BP (około 30%) . Wzrost ICP trwał kilka minut, lecz nigdy nie przekroczył 10-minutowego okresu selekcji (dane nie pokazane). Prazosin nie był w stanie wywołać żadnego wzrostu ICP i obniżał ciśnienie krwi o 41% pomiędzy iniekcją rozpuszczalnika i po iniekcji 1000 μg/kg. Fentolamina nie modyfikowała ICP do 300 pg/kg. Po iniekcji 1000 μg/kg wywołała długotrwały wzrost ciśnienia w jamach trwający kilka minut (nie przekraczający 10 minut); przy tej dawce fentolamina obniżała BP o 30%.
Figura 1 pokazuje wpływ nośnika i różnych dawek związków testowanych na proporcje ICP/BP, odpowiadające procentowi ciśnienia krwi (BP) osiąganemu przez ciśnienie w jamach (ICP), po dojamowej iniekcji u szczurów. Dane oznaczają średnie wartości proporcji. Podstawowy: pierwszy słupek; nośnik: 2 słupek; różne testowane dawki: inne słupki (Związek A: 10, 30, 100 i 300 μg; prazosin i fentolamina: 10, 30, 100, 300 i 1000 pg). Pokazano także procentowe spadki średnich BP obliczone względem podstawowych wartości podanych w tabelach 3-5. Związek A zwiększał proporcję ICP/BP w sposób zależny od dawki. Wzrosty wyższe niż 40% otrzymano w obecności spadku ciśnienia krwi nie przekraczającego 20%. W przeciwieństwie do tego, wzrosty ICP/BP indukowane przez prazosin i fentolaminę były słabo zależne od dawki i oba związki indukowały, przy tych samych dawkach, znaczące niedociśnienie, będące spadkiem ciśnienia krwi równym lub wyższym niż 40%. Związek A zwiększał proporcję od 31,8 po iniekcji rozpuszczalnika do 66,4 po iniekcji 300 μg/kg związku. Wzrost uzyskany z najwyższą dawką prazosinu odzwierciedla tylko spadkowi ciśnienia krwi, ponieważ ICP nie wzrasta w ogóle. Fentolamina indukowała słaby wzrost tylko przy najwyższej dawce.
T a b e l a 3
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji związku A u znieczulonych szczurów (n=5)
| Dawka (pg/kg) | ICP (mmHg) | BP (mmHg) | Proporcja ICP/BP |
| Podstawowe | 14,5±1,6 | 92,6±5,9 | 15,8±1,9 |
| Nośnik | 33,9±6,6 | 105,7±10,1 | 31,8±5,5 |
| 10 | 36,8±8,7 | 91,3±9,4 | 38,3±5,8 |
| 30 | 37,6±10,1 | 82,7±11,0 | 43,0±7,0 |
| 100 | 38,7±12,3 | 74,8±9,3 | 47,9±9,2 |
| 300 | 50,6+13,7 | 72,5±5,6 | 66,4±15, 6 |
ICP = ciśnienie w jamach, BP = ciśnienie krwi
T a b e l a 4
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji prazosinu u znieczulonych szczurów (n=5)
| Dawka (pg/kg) | ICP (mmHg) | BP (mmHg) | Proporcja ICP/BP |
| Podstawowe | 11,5±2,9 | 87,5±11,0 | 13,2±1,3 |
| Nośnik | 26,5±17,3 | 73,1±9,2 | 38,0±24,7 |
| 10 | 20,1±6,4 | 54,9±7,7 | 31,3±6,2 |
| 30 | 14,9±3,3 | 60,0±7,4 | 24,8±5,7 |
| 100 | 19,0±6,6 | 56,8±7,9 | 31,5±8,1 |
| 300 | 18,9±6,8 | 41,3±3,0 | 43,0±12, 6 |
| 1000 | 26,9±3,5 | 43,7±4,1 | 62,5±16,3 |
ICP = ciśnienie w jamach, BP = ciśnienie krwi
PL 196 708 B1
T a b e l a 5
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji fentolaminy u znieczulonych szczurów (n=5)
| Dawka (Rg/kg) | ICP (mmHg) | BP (mmHg) | Proporcja ICP/BP |
| Podstawowe | 12,9±1,5 | 119,6±4,2 | 10,8±1,1 |
| Nośnik | 12,4±1,5 | 84,6±4,1 | 15,1±2,5 |
| 10 | 12,6±1,7 | 79,8±7,3 | 16, 6±3,0 |
| 30 | 10,1±1,4 | 72,2±4,3 | 14,3±2,3 |
| 100 | 10,5±1,4 | 61,1±7,0 | 17,9±3,3 |
| 300 | 12,5±2,3 | 63,0±2,2 | 20,4±4,4 |
| 1000 | 20,6±2,1 | 59,8±3,6 | 34,3±2,7 |
ICP = ciśnienie w jamach, BP = ciśnienie krwi
P r z y k ł a d 11
Rejestracja ciśnienia w jamach i krwi u psów
Ocenę właściwości erekcyjnych u psów przeprowadzono zgodnie ze sposobem Caratiego (Carati i in., J. Physiol. 384: 525-538, 1987), z pewnymi modyfikacjami.
Samce psów gończych znieczulono pentobarbitalem sodu (dożylny nembutal, 35 mg/kg dla indukcji i 4 mg/kg/godzinę dla podtrzymania) i intubowano dotchawiczą rurką uszczelniającą dla ułatwienia swobodnej wentylacji. Bocznik lewej żyły udowej kaniulowano polietylenowym kateterem dla infuzji środka znieczulającego. Systemowe BP obserwowano na przetworniku ciśnienia Mikro-tip 6F (Millar Instruments) wprowadzonym do luku aorty przez prawą wspólną tętnicę szyjną. ICP mierzono za pomocą igły nr 20 umieszczonej w lewym lub prawym ciele jamistym i tej samej igły użyto do dojamowej iniekcji leków. Igłę przymocowano do katetera wypełnionego heparynizowaną solanką (25 lU/ml). Sygnał ciśnienia przełączano wzmacniaczami BM 614/2 na wielokanałowy rejestrator. Związki testowane wstrzykiwano dojamowo w objętości 0,5 ml i po każdej iniekcji igłę przepłukiwano 0,5 ml solanki. Nośniki do rozpuszczania leków testowano przed pierwszą dawką każdego leku. Związki podawano w sposób kumulatywny, z 30-minutowym interwałem pomiędzy dawkami. ICP (mmHg) mierzono przy działaniu szczytowym po podawaniu związków. Czas trwania obrzmienia (DT, minuty) mierzono od rozpoczęcia wzrostu ICP ponad jego wartość podstawowa do powrotu do linii podstawowej. Skurczowe ciśnienie krwi i rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) mierzono przy działaniu szczytowym po podawaniu leków, w celu wyjaśnienia wpływu związków na BP niezależnie od wpływu na ICP. Ponadto, skurczowe ciśnienie krwi mierzono w czasie maksymalnej wartości ICP po dojamowej iniekcji, dla oceny proporcji ICP/BP.
W tych eksperymentach, Związek A, Związek B i fentolaminę (1 lub 3 mg/ml) rozpuszczono w 10% (objętościowo) N,N-dimetyloformamidzie i następnie rozcieńczono w dejonizowanej H2O. Prazosin rozpuszczono w dejonizowanej H2O. Dane podawano jako średnią ± standardowy błąd średniej, lub procent zmienności (± standardowy błąd) wartości podstawowych.
Wyniki dojamowego podawania leków u znieczulonych psów podano w tabelach 6 do 9. Nośniki stosowane do rozcieńczania leku testowano przed każdą dawką każdego związku i nie miały one wpływu na ciśnienie w jamach lub systemowe ciśnienie krwi (dane nie pokazane).
Wszystkie testowane leki indukowały wzrost ciśnienia w jamach (ICP). Związek A w sposób zależny od dawki zwiększał ICP (w porównaniu z podstawowymi wartościami ICP) od 12 mmHg przy 3 μg/kg do 96,5 mmHg dla najwyższej dawki (300 μg/kg). Czas trwania wzrostu ciśnienia w jamach (DT) był także zależny od dawki i trwał co najmniej 27 minut przy najwyższej dawce. Związek indukował nieco zależne od dawki niedociśnienie (obliczone względem rozkurczowego ciśnienia krwi) od -10 do -19 mmHg. Związek B zwiększał ICP w sposób zależny od dawki od 13,7 mmHg (przy 3 μg/kg) do 73,3 mmHg (1000 μg/kg) i indukował niedociśnienie tylko przy najwyższej dawce (-31 mmHg względem rozkurczowego ciśnienia krwi). DT trwało około 40 minut przy najwyższej dawce. Prazosin i fentolamina zwiększała ICP przy dawkach indukujących przedłużone niedociśnienie. Ponadto wzrost ICP po iniekcji tych związków odniesienia nie był zależny od dawki. Prazosin, przy 1000 μg, indukował wzrost ICP tylko 36 mmHg, i zmniejszał rozkurczowe ciśnienie krwi o 71 mmHg. Podobnie, fentolamina (przy tej samej dawce) zwiększała ICP o 43 mmHg, lecz zmniejszała rozkurczowe ciśnienie krwi o 37 mmHg.
PL 196 708 B1
Figura 2 pokazuje wpływ nośnika i różnych dawek testowanych związków na proporcje ICP/BP, odpowiadające procentowi ciśnienia krwi (BP) osiąganemu przez ciśnienie w jamach (ICP) po dojamowej iniekcji u psów. Dane oznaczają średnie wartości proporcji. Podstawowy: pierwszy słupek; różne testowane dawki: inne słupki (związek A: 3, 10, 30, 100 i 300 μg; związek B: 3, 30, 300 i 1000 μg; prazosin: 30, 100, 300 i 1000 μg; fentolamina: 10, 30, 100, 300 i 1000 μg). Pokazano także procentowe spadki DBP obliczone względem podstawowych wartości podanych w tabelach 6-9.
Związek A zwiększał proporcję ICP/BP w sposób zależny od dawki. Wzrosty wyższe niż 80% otrzymano w obecności spadku ciśnienia krwi nie przekraczającego 20%. Podobne wyniki otrzymano po podawaniu związku B. W przeciwieństwie do tego, wzrosty ICP/BP indukowane przez prazosin były niższe niż te otrzymane po związkach A i B, i ten związek odniesienia indukował znaczące niedociśnienie. Fentolamina zwiększała proporcję ICP/BP tylko po podawaniu najwyższej dawki, która indukowała stosowne niedociśnienie.
T a b e l a 6
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji związku A u znieczulonych psów (n=4)
| Dawka (Rg/kg) | ICP (mmHg) | DT (minuty) | SBP (mmHg) | DBP (mmHg) | SBPicp (mmHg) | Proporcja icp/bp |
| Podstawowe | 14,5±2,2 | - | 163,0±5,4 | 126,5±5,5 | - | 8,8±1,2 |
| 3 | 26,7±8,7 | 1,2±0,2 | 155,3±5,5 | 116,0±5,9 | 156,7±6,8 | 16,6±4,7 |
| 10 | 75,0±32,4 | 15,0±8,4 | 157,5±6,6 | 120,0±5,9 | 158,5±7,4 | 45,1±18,6 |
| 30 | 91,5±26,9 | 8,3±3,2 | 154,0±6,6 | 117,5±6,5 | 156,5±5,9 | 57,6±16,0 |
| 100 | 95,0±23,3 | 13,7±5,6 | 147,5±7,6 | 113,0±7,3 | 148,5±6,0 | 62,5±13,3 |
| 300 | 111,0±10,9 | 27,4±7,8 | 140,0±7,4 | 107,5±7,4 | 142,0±6,5 | 77,8±4,8 |
ICP ciśnienie w jamach; DT = czas trwania obrzmienia; SBP, DBP skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, SBPICP = SBP mierzone w czasie maksymalnej wartości ICP
T a b e l a 7
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji związku B u znieczulonych psów (n=6)
| Dawka (pg/kg) | ICP (mmHg) | DT (minuty) | sbp (mmHg) | dbp (mmHg) | SBPicp (mmHg) | Proporcja icp/bp |
| Podstawowe | 19,0±1,6 | - | 152,3±7,5 | 112,015,3 | - | 12,8±1,7 |
| 3 | 36,7±2,2 | 2,5±0,9 | 151,7±7,3 | 110,7±5,5 | 153,3±7,0 | 24,2±2,0 |
| 30 | 49,3±14,2 | 4,3±2,0 | 150,0±5,9 | 107,3±4,2 | 151,0±5,7 | 32,3±8,6 |
| 100 | 52,7±13,0 | 4,4±1,6 | 146,0±4,8 | 104,3±4,2 | 147,3±5,0 | 36,0±8,5 |
| 300 | 57,3±11,4 | 3,5±1,1 | 139,0±6,6 | 98,0±6,9 | 147,3±5,7 | 39,4±8,0 |
| 1000 | 93,3±6,2 | 41,7±11,6 | 121,7±4,9 | 81,0±4,3 | 135,7±6,8 | 69,0±4,3 |
ICP ciśnienie w jamach; DT = czas trwania obrzmienia; SBP, DBP skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, SBPICP = SBP mierzone w czasie maksymalnej wartości ICP
T a b e l a 8
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji prazosinu u znieczulonych psów (n=4)
| Dawka (pg/kg) | ICP (mmHg) | DT (minuty) | sbp (mmHg) | dbp (mmHg) | SBPicp (mmHg) | Proporcja icp/bp |
| Podstawowe | 16,0±1,6 | - | 159,5±3,7 | 130,5±3,3 | - | 10,0±0,8 |
| 30 | 25,5±6,3 | 1,1±1,1 | 140,0±7,0 | 116,0±2,9 | 142,5±5,9 | 18,5±5,5 |
| 100 | 27,0±8,7 | 1,4±1,1 | 122,0±1,4 | 98,5±1,9 | 130,0±6,1 | 21,1±7,2 |
| 300 | 37,5±5,0 | 3,0±1,5 | 102,0±1,6 | 78,5±3,5 | 117,0±6,6 | 32,4±4,9 |
| 1000 | 52,5±5,0 | 17,7±14,1 | 93,5±1,9 | 59,0±5,1 | 107,0±8,9 | 49,8±5,8 |
ICP ciśnienie w jamach; DT = czas trwania obrzmienia; SBP, DBP skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, SBPICP = SBP mierzone w czasie maksymalnej wartości ICP
PL 196 708 B1
T a b e l a 9
Wpływ na ciśnienie w jamach i krwi po dojamowej iniekcji fentolaminy u znieczulonych psów (n=3)
| Dawka (Rg/kg) | ICP (mmHg) | DT (minuty) | SBP (mmHg) | DBP (mmHg) | SBPicp (mmHg) | Proporcja icp/bp |
| Podstawowe | 20,0±2,3 | - | 166,7±10,9 | 128,0±8,0 | - | 11,9±0,7 |
| 10 | 24,0±0,0 | - | 166,7±10,7 | 125,3±9,4 | 166,7±10,7 | 14,5±0,9 |
| 30 | 20,0±2,3 | - | 165,3±7,3 | 125,3±7,3 | 166,7±9,7 | 11,9±0,8 |
| 100 | 17,3±1,3 | - | 159,3±12,5 | 118,7±11,2 | 165,3±9,3 | 10,5±0,2 |
| 300 | 16,0±2,3 | - | 138,0±16,3 | 108,7±11,1 | 149,3±9,3 | 10,6±0,9 |
| 1000 | 62,7±24,3 | 4,2±2,1 | 126,0±13,0 | 91,3±14,7 | 141,3±17,3 | 41,3±12,5 |
ICP ciśnienie w jamach; DT = czas trwania obrzmienia; SBP, DBP skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, SBPICP = SBP mierzone w czasie maksymalnej wartości ICP
Wyniki przykładów 10 i 11 wykazują przydatność selektywnych antagonistów a1b do leczenia zaburzeń erekcji.
Związek A, u psów i szczurów, oraz związek B, u psów, indukował zależny od dawki wzrost ICP z bardzo niskimi wpływami obniżania ciśnienia. Sprzyjającą erekcji aktywność takich związków uzyskano przy dawce niższej niż dawka fentolaminy i prazosinu i spadek rozkurczowego ciśnienia krwi był niższy niż przy indukcji lekami odniesienia.
Fentolamina zwiększała ICP u psów i szczurów przy bardzo wysokich dawkach, i jego sprzyjająca erekcji aktywność była połączona z trwałym niedociśnieniem. W podobny sposób prazosin u psów indukował wzrost ICP towarzyszący silnemu niedociśnieniu. U szczurów, prazosin nie zwiększał ciśnienia w jamach przy podawaniu dojamowym, a więc nie miał sprzyjających erekcji właściwości u tych gatunków zwierząt.
Ponadto, czas trwania działania obserwowany po iniekcji związku A (i związku B przy najwyższej dawce testowanej) u psów była wyższa niż ta dla testowanych związków odniesienia.
P r z y k ł a d 12
Ocena wpływu na ciśnienie w pochwie i łechtaczce u samic królików
Sposób oceny wpływu produktów według wynalazku na ciśnienie w pochwie i łechtaczce u samic jest taki, jak opisuje Park K i in., Int. J. Impot. Res. 9,27-37 (1997), zmodyfikowany odpowiednio.
Samice szczepu królików New Zealand znieczulono fenobarbitalem i kateteryzowano w tętnicę szyjną dla rejestracji ciśnienia krwi. Aorty brzuszne i tętnice biodrowe, na których umieszczono elektromagnetyczne czujniki przepływu dla mierzenia przepływu obwodowego i odnogę nerwu miednicznego, która unerwia pochwę i łechtaczkę, odsłonięte i wydzielono metodą laparotomii w linii środkowej. Ciśnienie w ściance pochwy i łechtaczki mierzono wprowadzając igły (rozmiar 21G), połączone z przetwornikiem ciśnienia, do ciała gąbczastego pochwy i ciała jamistego łechtaczki odpowiednio. Testowane związki podawano lokalnie do podnabłonkowej warstwy tkanki gąbczastej pochwy lub podawano dożylnie.
Zmierzono wpływ na ciśnienie w pochwie i łechtaczce po lokalnym podawaniu i wpływ na ciśnienie indukowane elektryczną stymulacją nerwu miednicznego (parametry stymulacji: 10 V, 16 Hz, 8 ms).
W powyższych modelach doświadczalnych, wyniki otrzymane ze związkami według wynalazku wskazują na skuteczne zastosowanie w leczeniu zaburzeń seksualnych w obecności bardzo niewielu skutków ubocznych pochodzenia niedociśnieniowego.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze IPL 196 708 B1 w którym A oznacza grupę 2-furylową , 5-metylo-2-furylową , 2-tetrahydrofurylową lub benzyloksylową lub podstawioną fenoksyalkilową grupę o wzorze w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony ł a ńcuch alkilowy mają cy od 1 do 5 atomów wę gla i R2 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów wę gla, iB oznacza jedną z nastę pują cych grup o wzorze B1, B2 lub B3:pod warunkiem, że jeśli B oznacza grupę B1, to A oznacza podstawioną grupę fenoksyalkilową, lub enancjomeru, diastereoizomeru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych.
- 2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym B oznacza jedną z grup
- 3. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, w którym A oznacza grupę 2-furylową lub 6-izopropylo-2-metoksyfenoksymetylową.
- 4. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, który jest wybrany z następujących związków: 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[4-(2-metoksy-6-izopropylofenoksyacetylo)-1-piperazynylo]-chinazoliny, 4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(4aR, 8aS)-4-(2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazoliny, i 4-amino-6,7-dimetoksy-2[(3S)-3-(t-butylokarbamoilo)-4-(2-furoilo)-1-piperazynylo]-chinazoliny, lub enancjomeru, diastereoizomeru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku.
- 5. Związek o wzorze ogólnym w którym A oznacza grupę 2-tetrahydrofurylową, 5-metylo-2-furylową lub benzyloksylową lub podstawioną fenoksyalkilową o wzorzePL 196 708 B1 w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od 1 do 5 atomów węgla i R2 oznacza grupę alkoksylową maj ą c ą od 1 do 4 atomów węgla, lub enancjomer, diastereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym pierścień oktahydrochinoksalinowy ma konfigurację (4aR, 8aS).
- 7. Związek według zastrz. 5, wybrany z następujących związków:4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-metoksy-6-izopropylo-fenoksyacetylo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina,4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(5-metylo-2-furoilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina,4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-(2-tetrahydrofuroilo)-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina,4-amino-6,7-dimetoksy-2-[(±)-4-benzyloksykarbonylo-cis-oktahydro-1-chinoksalinylo]-chinazolina, lub enancjomer, diastereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek opisany w zastrz. 5, 6, 7, lub enancjomer, diastereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000995A IT1312310B1 (it) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale |
| PCT/EP2000/004308 WO2000067735A2 (en) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | USE OF SELECTIVE ANTAGONISTS OF THE α1b-ADRENERGIC RECEPTOR FOR IMPROVEMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351624A1 PL351624A1 (en) | 2003-05-19 |
| PL196708B1 true PL196708B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=11382912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351624A PL196708B1 (pl) | 1999-05-07 | 2000-05-08 | Zastosowanie związków, selektywnych antagonistów receptora Ó<v>1b<D>-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych oraz związek i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303606B1 (pl) |
| EP (1) | EP1177190B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002544158A (pl) |
| KR (1) | KR100696755B1 (pl) |
| CN (1) | CN1150187C (pl) |
| AT (1) | ATE308538T1 (pl) |
| AU (1) | AU765487B2 (pl) |
| BR (1) | BR0010348A (pl) |
| CA (1) | CA2366201A1 (pl) |
| DE (1) | DE60023686T2 (pl) |
| DK (1) | DK1177190T3 (pl) |
| ES (1) | ES2250130T3 (pl) |
| HK (1) | HK1039900B (pl) |
| HU (1) | HUP0201184A3 (pl) |
| IL (1) | IL146003A0 (pl) |
| IT (1) | IT1312310B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA01011261A (pl) |
| NO (1) | NO321841B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515240A (pl) |
| PL (1) | PL196708B1 (pl) |
| RU (1) | RU2239633C2 (pl) |
| SI (1) | SI1177190T1 (pl) |
| TW (1) | TWI224503B (pl) |
| WO (1) | WO2000067735A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200110042B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040014761A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| GB0000561D0 (en) * | 2000-01-11 | 2000-03-01 | Pfizer Ltd | Treatment of diabetic ulcers |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| CA2538415A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Wilfred Wayne Lautt | Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity |
| US20050124625A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2005112889A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Recordati Ireland Limited | Transmucosal delivery formulations |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| WO2006042701A1 (de) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| JP2009513604A (ja) | 2005-10-29 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体 |
| WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| KR20090042967A (ko) | 2006-08-14 | 2009-05-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 플리반세린 제형 및 이의 제조방법 |
| AR062321A1 (es) | 2006-08-25 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| CN101592613B (zh) * | 2009-07-06 | 2011-12-21 | 广东省药品检验所 | 一种中成药、保健食品和食品中添加pde5型抑制剂的检测方法 |
| JP5973994B2 (ja) | 2010-09-13 | 2016-08-23 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| JP6415982B2 (ja) * | 2012-03-12 | 2018-10-31 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| CA2880085C (en) | 2012-06-04 | 2021-09-07 | Diamedica Inc. | Human tissue kallikrein 1 glycosylation isoforms |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| AU2017290593A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| WO2018165551A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Diamedica Inc. | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5605897A (en) | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5474994A (en) | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1254469B (it) | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5773457A (en) | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Compositions |
| DE69423533T2 (de) | 1993-02-10 | 2000-08-24 | B.M.R.A. Corp. B.V., Rotterdam | Zubereitungen zur Behandlung von Impotenz, die ein Alpha-1 inhibitor und ein Alpha-2 inhibitor enthalten |
| US5565466A (en) | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| IT1270993B (it) * | 1994-03-18 | 1997-05-26 | Recordati Chem Pharm | Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti |
| KR19980703052A (ko) | 1995-03-14 | 1998-09-05 | 윌리엄 엘. 스미스 | 발기 기능장애의 예방 방법 및 키트 |
| US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| CA2232138A1 (en) | 1995-09-29 | 1997-04-03 | William C. Lumma | Alpha 1b adrenergic receptor antagonists |
| US5700364A (en) | 1995-10-30 | 1997-12-23 | Merck & Co., Inc. | Electrochemical oxidation |
| US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| EP1027054A4 (en) * | 1997-10-28 | 2002-11-04 | Vivus Inc | LOCAL CONTRIBUTION OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION |
| EP1027057A4 (en) | 1997-10-28 | 2003-01-02 | Vivus Inc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS |
| US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
-
1999
- 1999-05-07 IT IT1999MI000995A patent/IT1312310B1/it active
-
2000
- 2000-04-27 TW TW089108045A patent/TWI224503B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-05 US US09/565,842 patent/US6303606B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 SI SI200030764T patent/SI1177190T1/sl unknown
- 2000-05-08 WO PCT/EP2000/004308 patent/WO2000067735A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-08 DE DE60023686T patent/DE60023686T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 BR BR0010348-9A patent/BR0010348A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 AT AT00927199T patent/ATE308538T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 ES ES00927199T patent/ES2250130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 NZ NZ515240A patent/NZ515240A/en unknown
- 2000-05-08 KR KR1020017014073A patent/KR100696755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 PL PL351624A patent/PL196708B1/pl unknown
- 2000-05-08 AU AU45654/00A patent/AU765487B2/en not_active Ceased
- 2000-05-08 MX MXPA01011261A patent/MXPA01011261A/es active IP Right Grant
- 2000-05-08 RU RU2001133004/04A patent/RU2239633C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 HU HU0201184A patent/HUP0201184A3/hu unknown
- 2000-05-08 CA CA002366201A patent/CA2366201A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-08 EP EP00927199A patent/EP1177190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 IL IL14600300A patent/IL146003A0/xx unknown
- 2000-05-08 JP JP2000616762A patent/JP2002544158A/ja active Pending
- 2000-05-08 DK DK00927199T patent/DK1177190T3/da active
- 2000-05-08 CN CNB008071764A patent/CN1150187C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-22 US US09/935,288 patent/US6953800B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-06 NO NO20015428A patent/NO321841B1/no unknown
- 2001-12-06 ZA ZA200110042A patent/ZA200110042B/xx unknown
-
2002
- 2002-02-26 HK HK02101448.4A patent/HK1039900B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196708B1 (pl) | Zastosowanie związków, selektywnych antagonistów receptora Ó<v>1b<D>-adrenergicznego do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych oraz związek i kompozycja farmaceutyczna | |
| EP1036794B1 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| US6172060B1 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| US6331543B1 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use | |
| WO1996032383A1 (fr) | Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives | |
| EP0941086A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| WO1998019672A9 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| JP2001048882A (ja) | ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 | |
| NZ247127A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US7148350B2 (en) | Compounds in the form of homodimeric or heterodimeric pro-drugs; process for obtaining these pro-drugs and their acceptable pharmaceutical salts and use of compounds in the treatment of phosphodiesterases-mediated diseases or dysfunction | |
| US20030158184A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |