MXPA98008897A

MXPA98008897A - Compuestos inhibidores de enzima fosfodiesterasa tipo 1.

Info

Publication number: MXPA98008897A
Application number: MXPA98008897A
Authority: MX
Inventors: Simon Bell Andrew
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2002-03-11
Also published as: DE69804743T2; CA2251453C; GB9722520D0; JPH11217383A; EP0911333B1; EP0911333A1; ES2175624T3; ATE215954T1; US6235742B1; PT911333E; DE69804743D1; CA2251453A1; BR9804214A; JP3270830B2; DK0911333T3

Abstract

Se describen compuestos que son utiles como inhibidores de la enzima PDE1. Los compuestos tienen la formula (I).

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE ENZIMA FOSFODIESTERASA TIPO 1 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos, incluyendo entre otros composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y métodos para hacer los mismos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que son capaces de exhibir inhibición de una enzima tipo fosfodiesterasa (PDE). Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que son capaces de exhibir por lo menos inhibición de una enzima fosfodiesterasa tipo 1 (PDE1) -es decir, los compuestos son capaces ele actuar como inhibidores de PDE1. Algunos de estos compuestos son también capaces de exhibir inhibición de otros tipos de enzimas PDE -tales como una enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). A manera de información antecedente, el documento EP-A-0201188 describe ciertas pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-onas 5-sustituidas y sugiere su uso para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca. El documento EP-A-0201188 sugiere también el uso de dichas pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas 5-sustituidas para inhibir PDE. En particular, el ejemplo 1 de EP-A-0201188 describe la siguiente pi razolo[4,3-d]pi rimidin-7-ona 5-sustituida: Para facilidad de referencia, este compuesto será llamado el compuesto '188. Al igual que el compuesto '188, todos loe compuestos de EP-A-0201188 tienen un grupo metilo fijado en la posición 3 de sistema de anillo de la pi razolo[4,3-d]pirimidina. Se ha descubierto que el compuesto '188 es por lo menos un débil inhibidor de PDEl. Además, al existir ahora un cúmulo de evidencias que asocian a la PDEl con un número de enfermedades, v.gr., ataque, demencia, pérdida de la memoria, ateroesclerosis, incontinencia, hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y restenosis, por lo que existe la necesidad de tener inhibidores de PDEl más potentes. Existe también la necesidad de tener inhibidores de PDEl más selectivos, en particular inhibidores de PDEl. La presente invención intenta proveer compuestos que son útiles como inhibidores de PDEl, incluyendo composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y métodos para hacer los mismos.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se provee un compuesto de la fórmula (I): en donde Ra es alquilo de 2~ ¿; -L es H o alquilo de C^-C^.; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-C , o R2 es H o alquilo de C-j_-C4 y R3 es OH, alcanoiloxi de C2- 4 o flúor, o R2 y R3 cuando se toman juntos representan alquileno de C2~ é, o R2 y R3 cuando se toman juntos con el átomo de carbono al cual están fijados representan un grupo carbonilo; Ar es ya sea (a) en donde cada uno de R4, R. *6 se selecciona independientemente de alquilo de Ct-C4> alquiloxi de Cj-C^r alcoxi~Z- de Ci-C4? haldgenor halsgenoalquilo de C4-C4( fenoxi r sustituido opcionalmente por hasta tres susti tuyentesr cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C..-C,-. y alcoxi de nitror hidro i T idro i-Z-r alcanoilo de C-*.—C^ t anino , apino-Z-í (alquilo de C1-C^>NH, (alquilo de Ci~C^ ) *E ~ , (alquilo de (alquilo de C4—C^.)¡2N-Z- , -COOH, -Z-C00H , -COO(alquilo de Cx-C^> , -S-C00(alquilo de C^-C^), alcanosulfonamido de alcanosulfonanido-Z- de C^C^ , halsgenoalcanosulfonapido de C,-C4r haldgenoalcanasulfanamido-Z- de Ct-C4, alcañanida de C±-C¿ alcananido-Z- de C±~C HOOC-S-NH- , HOQC-Z-NH-Z- , (alquilo de Ct-C^)OOC-Z-IMH-, (alquilo de alquilo de C1-C^-NH-SOa.-NH-, alquilo de C1-C.*-NH-SO_E-NH-Z-, (alquilo de C1-C^)3.-N-S0a:-NH, (alquilo de C1-C^)¡-.-N-S02¡-NH-Z-, alcoxi de alcoxi de Cx-C^ CH=CHC0NH, alquilo de alquilo de C1-C*-SOa.--IM(alqui lo de C^C^ -Z- , (alquilo de C1-C^)NH-Z-S0:2-NH-, (alquilo de C1-C^)¡-.N-S-S03.-NH-r (alquilo de Cx- ^.)IMH-Z-S0!E-NH-Z-, (alquilo de C1-C^)aeN-Z-Sa3!-NH-Z-, bencensulfonamido, de anillo opcionalciente sustituido por hasta tres =usti tuyentes cada uno de los cualee se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C1-C4 y alcoxi de Cj^—C^, alcanoila de C1-C^-N-(al ui lo de Cj^-C^)-, alcanoilo de lo de C1—C )-Z-r alcoxicarbonilo de C1-C^.-CH(CH!3:0H)NHS0:a:-, -SO-..H, -SOa-NHa , HaNOC- CHÍCH^OH)- -NHSO. HQOC-Z-0- y 5 (alquilo de ^ "opcionalmente uno de R?, R^- y R^ es un grupo G-Het, y en donde los demás de R-, R. ñ* se seleccionan independientemente de los sustituyentes Rß y R* listados arri ba ? O- Z es alquileno de Cj^-C^., G es un enlace directo, Z, 0, -S0¡-.NH-r SO^. o -Z-N(alquilo de Het es un grupo heteracícl ico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos heterogéneos; o 1 ó 2 átomos heterogéneos y 1 5 átomo heterogéneo de azufre o 1 átomo heterogéneo de oxígeno; o el grupo heterocícl ico es furanilo o tiofenilo; en donde el grupo Het es saturado o parcial o completamente saturado y sustituido opcionalmente por hasta 3 sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo 0 de CJ.-C- , oxo, hidrsxi, halógeno y halógenoalqu lo de C±- ^ i o (b> cualesquiera de los siguientes grupos bicíclicos; benzodioxola i lo, benzadioxani lo, bencimidazol ila, quinol inilo, indoli lo, quinazolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo , benzofuranilo, -benzotiofenilo, quinoxalinilo o ftalizinilo, en donde dichos grupos Ar bicíclicos están enlazados al grupo - C^R2R3^~ vecino por medio de la porción de anillo benzo, kP " y en donde la porción heterocíclica de dicho grupo Ar bicíclico está opcionalmente parcial o completamente saturada, dicho grupo estando opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de -L-C4, halógeno, hidroxi, oxo, amino y alcoxi de Cj_-C4 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un 5 solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal. Estos y algunos de los demás aspectos de la presente invención, así como algunas modalidades preferidas de la presente invención, se presentan en las reivindicaciones anexas. 0 También se apreciará que lo que será reclamado incluye lo siguiente: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) uno o más procedimientos para la preparación de 5 un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) intermediarios novedosos para usarse en cualesquiera de esos procedimientos; (iv) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclados con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; (v) un compuesto de la fórmula (I), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento; (vi) el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones capaces de ser tratadas mediante la inhibición de las enzimas PDE; (vii) el uso como en (vi), en el que el medicamento es para usarse como un inhibidor para PDEl; (viii) un método de tratamiento de un sujeto (v.gr., un mamífero) en necesidad del mismo, método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el compuesto, sal o composición produce un efecto inhibidor contra una PDE; y (ix) un método como en (viii), en el que el compuesto, sal o composición produce un efecto inhibidor contra PDEl .

A manera de ejemplo, un procedimiento preferido de acuerdo con una modalidad de la presente invención para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención se presenta por el siguiente esquema: (p) (i) en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba. A manera de ejemplo adicional, un procedimiento preferido de acuerdo con otra modalidad de la presente invención para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención se presenta por el siguiente esquema: en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba, y en donde 7 es H o alquilo de C -C , y en donde X es alquilo de cl-4> halógenoalquilo de -|_„4 o fenilo opcionalmente sustituido. A manera de ejemplo adicional, un procedimiento preferido de acuerdo con otra modalidad de la presente invención para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención se presenta por el siguiente esquema: en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba. 15 - A manera de ejemplo, un intermediario preferido para una modalidad de la presente invención es en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba. A manera de ejemplo adicional, un intermediario preferido para otra modalidad de la presente invención es en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba. A manera de ejemplo adicional, un intermediario preferido para otra modalidad de la presente invención es en donde cada uno de los grupos son como se definió arriba. 5 Una ventaja clave de la presente invención es que provee compuestos, y composiciones que comprenden los mismos, que son útiles como inhibidores de PDEl. Otra ventaja clave de los compuestos de la presente invención es que algunos son inhibidores de PDE selectivos, en 0 particular inhibidores de PDEl selectivos. Como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I). Se ha descubierto sorprendentemente que estos compuestoe son efectivos como inhibidores de PDEl y a bajas concentraciones. 5 Este resultado es sorprendente porque los compuestos de EP-A- 0201188, tales como el compuesto '188, no son tan efectivos a dichas bajas concentraciones. Este resultado altamente sorprendente parece confirmarse por los datos experimentales presentados en la sección experimental (abajo). Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas hidratadas o solvatadas. Los grupos alquilo y alquileno, cuando están presentes en cualesquiera de los grupos anteriormente definidos para los compuestos de la fórmula (I), pueden ser lineales o ramificados. -0 - El término "halógeno" según se usa aquí, significa F, Cl, Br o I. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales acidas o básicas de adición adecuadas de los mismos. Para una revisión de sales 5 farmacéuticas adecuadas véase Berge y otros, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). A manera de ejemplo, las sales acidas de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos adecuados de dichas sales son las sales de 0 clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de hidrógeno, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metansulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato. También a manera de ejemplo, las sales de base 5 adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos adecuados de las mismas son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, N- bencil~N~(2-feniletil)amina, 1-adamantilamina y dietanolamina. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y/o uno o más enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos, y pueden por lo tanto existir en dos o más formas estereoisoméricas. De esta manera, la presente invención provee también tanto isómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I), así como mezclas de los mismos, incluyendo composiciones que comprenden k0 - los mismos. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede lograrse mediante técnicas convencionales, v.gr., mediante cristalización fraccional, cromatografía o CLAR de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de 5 un compuesto de la fórmula (I) también puede prepararse a partir de un intermediario ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como mediante CLAR de un racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas mediante 0 la reacción de un racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado. Como se mencionó anteriormente, la presente invención cubre también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula general (I). A este respecto, y en 5 particular para terapia humana, incluso a pesar de que los compuestos de la presente invención (incluyendo sus salee farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden ser administrados solos, se administrarán generalmente mezclados con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la ruta de administración indicada y a la práctica farmacéutica normal. A manera de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con cualquier aglutinante(s) , lubricante(s) , agente(s) de euspensión, agente(s) de recubrimiento o agente(s) solubilizante(s) adecuado(s) . En general, una dosis diaria oral o intravenosa terapéuticamente efectiva de los compuestoe de la fórmula (I) y sus sales variará de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto que será tratado, preferiblemente 0.1 a 20 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales también pueden ser administrados mediante infusión intravenosa, a una dosis que variará de 0.001-10 mg/kg/hr. Las tabletas o cápsulas de los compuestos pueden administrarse individualmente o dos o más a la vez, según sea adecuado. También es posible administrar los compuestoe en for ulacionee de liberación prolongada. Típicamente, el médico determinará la dosificación real que será la más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, peso y reepueeta del paciente en particular. Lae dosis anteriores eon eje plaree del caso promedio. Pueden, por supuesto, existir circunstancias individuales en las que ameriten escalas de dosificación más altas o más bajas, y tales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser administrados mediante inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o pueden ser aplicados tópicamente en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche para piel. Por ejemplo, pueden ser incorporados en una crema que consista de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También pueden ser incorporados, a una concentración de entre 1 y 10% en peso, en un ungüento que consista de una cera blanca o base de parafina suave blanca junto con los estabilizadores y conservadores que pudiesen requerirse. Para algunas aplicaciones, preferiblemente las composiciones se administran oralmente en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sea solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, solucionee o euspensionee que contengan agentee saborizantes o colorantes. Las composiciones (así como los compuestos soloe) también pueden ser inyectadas parenteralmente, por ejemplo intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. En este caso, las composicionee comprenderán un vehículo o diluyente adecuado. Para administración parenteral, las composiciones se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos suficientes para hacer a la solución ieotónica con la sangre. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden ser administradas en forma de tabletas o pastillas que pueden ser formulados de manera convencional. Para administración oral, parenteral, bucal y sublingual a sujetos (tales como pacientes), el nivel de dosificación diario de los compuestos de la presente invención y de sus salee y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser típicamente de 10 a 500 mg (en dosis individuales o divididas). De esta manera, y a manera de ejemplo, lae tabletae o cápeulae pueden contener de 5 a 100 mg de compueeto activo para adminietración individualmente, o dos o más en una vez, según sea adecuado. Como se indicó anteriormente, el médico determinará la dosificación real, la cual será la más adecuada para un paciente individual, y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. También debe notarse que aunque las dosis anteriormente mencionadas son ejemplos del caso promedio, pueden, por supuesto, existir casos individuales en los que ameriten escalas de dosificación más altas o más bajas, y dichas escalas de dosificación están dentro del alcance de esta invención.

Generalmente, en humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la ruta preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en disfunción eréctil masculina (MED), evitando las desventajas bien conocidas asociadas con la administración intracavernosa (i.c). Un régimen de dosificación oral que se prefiere en MED para un hombre típico es de 25 a 100 mg de compuesto cuando se requiere. En circunstancias en donde el receptor sufra de un trastorno para tragar o del deterioro en la absorción del fármaco después de la administración oral, el fármaco puede ser administrado parenteralmente, v.gr., sublingualmente o bucalmente. Para uso veterinario, un compuesto de la presente invención o una sal veteriña riamente aceptable del mismo, o un solvato vete ri ariamente aceptable de cualquier entidad, se administra típicamente como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal, y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la ruta de administración que será la más adecuada para un animal en particular. Sin embargo, al igual que con el tratamiento humano, puede ser posible administrar el compuesto solo para tratamientoe veterinarios. De esta manera, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un eolvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee también una formulación veterinaria que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal vete riñariamente aceptable del mismo, o un solvato veteriñariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente, excipiente o vehículo veteriñariamente aceptable. La invención provee además un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualesquiera de los anteriores, para usarse como un medicamento para humanos. Además, la presente invención provee un compuesto de la presente invención, o una sal vete riña riamente aceptable del mismo o un solvato veteriña riamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualesquiera de los anteriores, para usarse como un medicamento para animales. En otro aspecto más, la invención provee el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato f rmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para la administración a un humano para el tratamiento de una condición médica capaz de ser tratada mediante la inhibición de la actividad de PDEl. La presente invención provee también el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal veteriñariamente -aceptable del mismo o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de. un medicamento para animales para el tratamiento de una condición médica capaz de ser tratada mediante la inhibición de la actividad de PDEl. En otro aspecto más, la invención provee el uso de un k0 - compueeto de la preeente invención, o una eal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para la administración ya sea a un humano o a un animal, en donde el medicamento es para uearee como un inhibidor de PDEl. 5 Más aún, la presente invención provee el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para humanos para el tratamiento de cualesquiera o más de disfunción 0 eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, diemenorrea, hiperplaeia proetática benigna (BPH), obetrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, 5 ataque, enfermedad vascular periférica, condiciones de permeabilidad de vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos en la motilidad intestinal. La presente invención provee también el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal veterinariamente aceptable del mismo o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento de cualesquiera o más de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateróeseleroeie, ataque, enfermedad vaecular periférica, condicionee de permeabilidad de vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornoe en la motilidad inteetinal. Adicionalmente, la presente invención provee un método de tratamiento de una condición médica para la cual se requiera un inhibidor de PDEl, en un mamífero (incluyendo un ser humano), el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo o un eolvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contenga cualesquiera de los anteriores. Lo que es más, la presente invención provee un método de tratamiento de uno o más de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congeetiva, ateroeeclerosis, ataque, enfermedad vascular periférica, condiciones de permeabilidad de vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos en la motilidad intestinal en un mamífero (incluyendo un ser humano), el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contenga cualesquiera de los anteriores. La referencias al tratamiento (así como el tratamiento) incluyen cualesquiera o más de tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de una enfermedad o condición.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados mediante rutas novedosae o, alternativamente, mediante rutas convencionales. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante cualesquiera de los procedimientos de sínteeis presentados en la Sección de Rutas (abajo), o mediante cualesquiera de los protocolos de síntesis más específicos presentados en la Sección de Ejemplos (abajo) -los cuales se presentan ya sea como Preparaciones o Ejemplos. La presente invención abarca también cualesquiera o más de estoe procedimientoe, incluyendo cualeequiera de los pasos de los mismos, además de cualquier intermediario(s) novedoeo(e) obtenido a partir de loe mismo o usado en los mismos. Las sínteeis generales de los compuestoe de la presente invención se presentan ahora en la siguiente Sección de Rutas. También debe notarse en la eiguiente Sección de Rutas que se ha usado un grupo propilo como un ejemplo de un grupo Ra adecuado. Naturalmente, se pueden usar compuestoe con otroe grupos Ra para preparar los compuestos de la presente invención. De igual manera, se pueden usar sustituyentes adecuados que no eean aquelloe preeentadoe para R^, etc.

SECCIÓN DE RUTAS RUTA A Se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (II) en la que (ID (D Rl-3 v Ar son como se definió previamente para la fórmula (I), mediante la aplicación de métodos de cristalización conocidoe para formación de anillo de pirimidinona. De esta manera, por ejemplo, la cíclización puede eer llevada a cabo mediante el tratamiento de (II) con una baee tal como hidróxido de sodio o potasio, o carbonato de sodio o potaeio, opcionalmente en presencia de peróxido de hidrógeno, en un medio de alcohol de cl a C4~agua, a desde aproximadamente 50°C hasta la temperatura de reflujo del medio de reacción. La ciclización también puede ser mediada por un alcóxido de sodio o potasio de C-^ a C5, en un solvente de alcohol de C^ a C4, a desde aproximadamente 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los procedimientos de ciclización alternativos incluyen el tratamiento de (II) ya sea con ácido polifosfórico a desde aproximadamente 130°C a aproximadamente 150°C o cloruro de zinc anhidro a desde aproximadamente 200°C a aproximadamente 220°C. En ciertos ejemplos, el grupo Ar contiene sustituyentes que son químicamente reactivos bajo las condiciones de ciclización y tiene lugar una reacción adicional bajo las condiciones normales, v.gr., un bromuro de alquilo para hidrolizar haeta un alcohol y un grupo trifluorometilo o un grupo de éeter puede eer convertido en un ácido carboxílico. A manera de ejemplo, una modalidad preferida de la ruta anteriormente mencionada ee como eigue: en donde loe cada uno de loe grupoe eon como ee definió arriba.

RUT* g Los compuestos de la formula (I) en los cuales R,„. es NHjg. pueden prepararse a partir del nitrobenceno correspondiendo mediante un método reductivo. en donde cada uno de los demás grupos ee como se definió ar iba. En un procedimiento típico la reducción se lleva a cabo mediante hidragenación catalítica, v.gr., usando ya sea un catalizador heterogéneo tal como paladio, paladio o rodio sobre carbono, níquel de Raney o un catalizador homogéneo, v.gr., tris( tri feni Ifoefina) clororrodio, en un solvente orgánico adecuado, v.gr., alcohol metilado industrial o acetato de etilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente y a una presión de 1 a 5 atmósferas ( 100~500 Pa) . La reacción también puede llevarse a cabo usando un exceso de un agente reductor de transferencia de electrones tal como cloruro de estaño (II) en un solvente adecuado tal como un alcohol de Cx a C^., v.gr., etanol, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. 2.6 RUTA C Loe compueetoe de la fórmula (I) en donde R es un grupo de la fórmula -NR7SO2 » en donde R7 y X eon co o se definió arriba, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I), en donde R es NHR7 con un halogenuro de alquilsulfonilo adecuado.

Aquí, cada uno de los grupos son como se definió anteriormente. En forma similar, los compuestoe de la fórmula (I) en donde ee NR7COX pueden eer preparados mediante la acilación del mismo material de partida con un cloruro o aldehido ácido adecuado. Los compuestoe en los cuales R4 es NR7CHO también pueden eer preparados a partir de un anhídrido mezclado tal como (alquilo de C1-C C0)0CH0. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte adecuado tal como diclorometano en presencia de un receptor de ácidoe tal como trietilamina o piridina (que también puede usarse como el eolvente), a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente a temperatura ambiente. Los compuestoe de la fórmula (I) en donde R es un grupo de la fórmula -NR7CHO también pueden ser preparados "usando un agente de transferencia de formilo tal como formil- o 1,2-diformilhidrazina. En este caso, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de solvente a la temperatura de reflujo de agente formilante.

RUTA D Los compuestoe de la fórmula (I) en donde R es un grupo de la fórmula (alquilo de C1_ )R7N- pueden prepararse mediante la reducción de los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 ee NR7CO(alquilo de C1_3) , en donde R7 es H o (alquilo de Ci- .

(Cj_ alquil) Aquí, cada uno de los grupos son como se definió arriba.

El agente reductor se selecciona de reactivos tales como hidruro de litio aluminio y diborano, y la reacción se lleva preferiblemente en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Alt rnativamente, los productos pueden ser preparados mediante la reducción de una imina (R4 es N=CH-(alquilo de C-^.. 3)) o ion de iminio (R4 es [NR7=CH-(alquilo de C1_3)]+) el cual puede ser opcionalmente aislado. El agente reductor puede ser acetoxiborohidruro de sodio o cianohidruro de eodio. La reacción también puede eer llevada a cabo ueando un catalizador tal como paladio eobre carbón.

RUTA E Los compuestos de la fórmula (I) en donde es nitro pueden prepararse mediante la nitración del derivado de benceno correspondiente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente usando mezclas de ácidos nítrico y sulfúrico concentrados a una temperatura de 0°C a 100 "C .

Aquí, cada uno de los grupos son como se definió arriba. En forma similar, los compuestoe en los cuales 4 es clorosulfonilo pueden preparase mediante la clorosulfonilación del derivado de benceno correspondiente. La reacción se lleva a cabo preferencialmente usando ácido clorosulfónico como el solvente a una temperatura de 0°C a 100°C.

Con esta ruta se puede obtener una mezcla de regio- leomeroe.

RUTA F Cuando Ar es un grupo bicíclico, se puede formar un anillo heterogéneo fusionado a la porción benzo usando reacciones de formación de anillo convencionalee. Por ejemplo, cuando el anillo fusionado sea una piridona, el anillo se forma mediante tratamiento de la b-etoxipropenamida correspondiente con un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o clorhídrico.

Aquí, cada uno de loe grupoe eon como ee definió arriba, RUTA G Loe compuestos de la fórmula (I) en donde R es un grupo sulfonamido o aminoalcanosulfonamido pueden prepararse mediante tratamiento del halogenuro de sulfamoilo o halógenoalcanosulfonamida correspondientes con un exceso de la amina en un solvente acuoeo o alcohólico a una temperatura que vaya de la temperatura ambiente haeta la temperatura de reflujo del solvente. A manera de ejemplo: (A) Aquí, cada uno de loe grupoe eon como ee definió arriba, y m y n ee seleccionan independientemente de 0 y 1. Un compuesto de la fórmula (A) en donde n es 1 y es O ó 1 puede ser ciclizado para dar la sultama cíclica correspondiente. La reacción se lleva a cabo usando una base fuerte tal como hidruro de sodio en un solvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente.

RUTA H Los compuestos de la fórmula (I) en donde R es un grupo aminosulfonilo pueden prepararse a partir del derivado de clorosulfonilo correspondiente -SO2 I mediante tratamiento con una amina adecuada, opcionalmente en exceso, en un solvente acuoso o alcohólico, a una temperatura de deede la temperatura ambiente haeta la temperatura de reflujo del eolvente. Por ejemplo: En forma eimilar, cuando el derivado de clorosulfonilo es tratado con álcali acuoso tal como hidróxido de sodio, se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) en donde R es un grupo de la fórmula S03H.

RUTA I Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es un grupo -G-Het en donde G es un enlace directo y Het eetá fijado al anillo de fenilo adyacente por medio de un átomo de nitrógeno, v.gr., imidazol-1-ilo, pueden prepararse a partir del derivado de halógenofenilo correepondiente, en donde halógeno ee preferiblemente bromo o yodo, y el heterociclo. La reacción ee lleva a cabo preferiblemente en 'preeencia de una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de cobre, preferiblemente cobre-bronce. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente de alta ebullición tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona a la temperatura de reflujo del solvente, o alternativamente se puede llevar a cabo sin eolvente, a la temperatura de fusión de la mezcla.

RUTA J Los compuestoe de la fórmula (I) en donde los grupos R3 a R¿ contienen una función hidroxilo o carboxilo pueden prepararse a partir del éter o éster correspondiente bajo condiciones hidrolíticas convencionalee. Los éteres son hidrolizados preferiblemente bajo condicionee fuertemente ácidae tal como mediante el uso de ácido bromhídrico concentrado a una temperatura de entre 100°C y 150°C. La hidrólieie del éeter ee lleva a cabo preferiblemente bajo condicionee báeicae, por ejemplo usando hidróxido de sodio o potasio como base, opcionalmente en presencia de peróxido de hidrógeno, en agua o un solvente alcohólico tal como etanol. La reacción se lleva a cabo desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.

RUTA Los compuestos de la fórmula (I) en donde los grupos R2 y 3 forman juntos una función carbonilo se preparan preferiblemente a partir del alcohol secundario correspondiente mediante un método oxidante. El oxidante que se prefiere es clorocromato de piridinio, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. _£> Se prepara un intermediario de la fórmula (II) mediante la reacción de un cloruro de ácido carboxílico, el cual puede ser derivado mediante el tratamiento del ácido carboxílico correspondiente con cloruro de oxalilo en diclorometano en preeencia de una cantidad catalítica de 5 dimetilformamida, con un derivado de aminopirazol de la fórmula (III). La preparación de (III) ee convencional -por ejemplo véanee lae enseñanzas de EU-A-5,272,147. (m) La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado tal como diclo rometano en p reeencia de un recepto r de ácidos tal como trietilamina o en un solvente básico tal como piridina, a una temperatura de deede 0°C haeta la temperatura de reflujo del eolvente, preferiblemente a temperatura ambiente. La interconversión de los grupos funcionales también puede llevarse a cabo usando un compuesto de la fórmula (II). De esta manera, por ejemplo, cuando R es bromómetilo, el halogenuro puede ser desplazado por una amina adecuada usada pref riblemente en exceso. En forma similar, el derivado de bromometilo puede hacerse reaccionar con un alcohol para proveer un derivado de éter, preferiblemente usando una sal de metal tal como nitrato de plata. El alcohol se usa generalmente como solvente y la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente. Por ejemplo: (V) (IV) La presente invención se describirá ahora sólo a manera de ejemplos adicionales. La siguiente Sección de Ejemplos provee ilustraciones de la preparación de los compuestos (I). La siguiente Sección de Preparacionee provee ilustracionee de la preparación de, entre otroe, materiales de partida novedosos. En estae eeccionee, loe espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^-H fueron registrados usando ya sea un espectrómetro Varían Unity 300 o un Varían Inova 400, y en todos los casos fueron consistentes con las estructuras propuestae. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetra etilsilano ueando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: v.gr., s, banda individual; d, doblete; t, triplete; q, cuadriplete; , banda múltiple; b, banda amplia. Los espectros de masa (m/z) fueron registrados usando un espectrómetro de masa Trio de Fisone Instruments en el modo de ionización por termoaspersión. En lae siguientes secciones, temperatura ambiente significa 20 a 25°C. En los eiguientes ejemplos, propilo significa n-propilo a menos que se indique lo contrario.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS EJEMPLO 1 5-(4-Bromobencil) -1-metil -3-p ropi 1 -6.7-dihid ro-lH-pi razolo[ , 3- d]pi rimidin-7-ona Se añadió una solución al 30% p/p de peróxido de hidrógeno (27 ml, 0.238 moles) a una solución de hidróxido de sodio (7.24 g, 0.181 moles) en agua (400 ml). Se añadió después una solución de N-(5-carbamoil-l-matil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-(4-bromofenil)acetamida (29.0 g, 0.076 moles) en etanol (350 ml), y la reacción se agitó a reflujo durante 3 ho ras . Despuée del enfriamiento, la eolución fue diluida con agua (200 ml) y acidificada a pH 5 con una eolución acuosa de ácido clorhídrico a 2N. El precipitado blanco resultante fue extraído en diclorometano (2x250 ml). Los extractos orgánicos fueron secadoe ( gS0 ), filtrados y concentradoe bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. La crietalización a partir de acetonitrilo dio agujae incoloras (19.33 g), p.f. 193-194°C. Encontrado: C, 53.09; H, 4.72; N, 15.41; 16H17Br ? requiere C, 53.19; H, 4.74; N, 15.51%. RMN-^-H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H) , 1.65 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 12.30 (s, 1H) ppm.

EJEMPLOS 2 A 24 Se prepararon los compuestos de los siguientee ejemploe tabulados de la fórmula general: a partir de la carboxamida correspondiente usando métodos similaree al ueado en el ejemplo 1.

EJEMPLO 25 5-(4-Hidroxime ilbencil)-l- etil-3-propil-6.7-dihidro-lH- pi razolo .3-d]pi rimidin-7-ona Se añadió peróxido de hidrógeno (0.24 ml, 30% p/p, 0.0021 molee) a una solución de hidróxido sodio (180 mg, 0.0045 moles) en agua (10 ml). Se añadió después una solución de N-(5-carbamoil-l~metil-3-propil-lH-pi razolil)-2-(4-bromometilfenil)~ acetamida (400 mg, 0.001 moles) en dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico acuoeo a ÍN. Esta solución fue después extraída con diclorometano (2x20 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO^.), se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con diclorometano:metanol (96:4 en volumen), eeguida por la trituración con éter dietílico/pentano dio el compueeto del título como un sólido (60 mg), p.f. 215-218°C. Encontrado: C, 65.14; H, 6.42; N, 17.88; 17H20N4°2» requiere C, 65.36; H, 6.45; N, 17.94%. RMN-^H (CDC13): d = 1.07 (t, 3H), 1.86 (m, 3H), 2.92 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.24 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H), 7.34 (s, 4H), 9.74 (e, 1H) ppm.

EJEMPLO 26 5-(2-Metoxibencil) -1-metil -3-p ropil -6.7-dihidro-lH- pi razolo[ ,3-d]pi rimidin-7-ona N-(5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (750 mg, 0.00228 molee) fue euependida en ácido polifosfórico (10 ml) y se calentó bajo nitrógeno a 150°C durante 4 horas. Despuée de enfriar, la solución fue añadida a hielo y el pH ee ajustó a 5 con una eolución acuoea de hidróxido de eodio a ION. La faee acuosa fue extraída con diclorometano (3x10 ml), loe extractoe orgánicoe fueron combinados, eecadoe (MgS04), filtradoe y concentradoe bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con diclorometano: etanol (98:2 en volumen), seguida por la trituración con hexano dio el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 162-163°C. Encontrado: C, 65.11; H, 6.41; N, 17.83; -(_7H20N402' requiere C, 65.39; H, 6.45; N, 17.94%. RMN-1!-) (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.85 (m, 3H) , 2.90 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (e, 2H) , 4.20 (e, 3H) , 7.00 (m, 2H), 7.35 ( , 2H), 9.50 (e, 1H) ppm.

EJEMPLOS 27 A 29 Se prepararon loe compueetoe de loe siguientee ejemplos tabulados de la fórmula general: mediante la reacción de las pi razolcarboxamidas correspondientee por medio de métodoe eimilaree al ueado en el ejemplo 26.

EJEMPLO 30 Acido 4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d3pirimidin-5-il)metil3benzoico N-(5-carbamoi1-1-metil-3-propil-lH-4-pi razolil)-2-( -trifluorometilfenil)acetamida (250 mg, 0.00068 olee) fue suspendida en ácido polifosfórico (4 ml) y calentada a 150°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue neutralizada con una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1N (10 ml) y extraída con diclorometano/metanol (40 ml). Los extractos orgánicoe combinadoe fueron eecadoe (MgSO^), filtrados y evaporados bajo presión reducida. La cristalización a partir de metanol/acetato de etilo dio el compueeto del título (166 mg), p.f. 292-293°C. Encontrado: C, 60.87; H, 5.50; N, 16.51; 17H18N,?3 0.5 H20 requiere C, 60.89; H, 5.71; N, 16.71%. RMN-^-H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H) , 1.90 (m, 2H) , 2.70 (t, 2H), 4.00 (s, 2H) , 4.10 (s, 3H), 7.40 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H), 12.35 (s, 1H), 12.90 (br.s, 1H) ppm.

EJEMPLO 31 5-(3-Aminobencil)-l- etil-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d]pi rimidin-7-ona 1-Me ti 1-5- (3-nit robenci l)-3-p ropil -6, 7-di hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-ona (5.92 mg, 0.019 moles) fue suspendida en alcohol metilado industrial (300 ml). Se añadió paladio sobre carbón (10%, 610 mg) y la mezcla resultante fue hidrogenada a 3.51 kg/cm2 y temperatura ambiente durante 3 ho ras . La mezcla resultante fue deepués filtrada a través de ArbocelMR, lavando con etanol caliente. El material filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar, después de la cristalización a partir de alcohol metilado industrial, el compuesto del título como un sólido (5.53 g) , p.f. 207-210°C. Encontrado: C, 64.54; H, 6.49; N, 23.09; C16H19N5?, requiere C, 64.62; H, 6.44; N, 23.55%. RMN-^-H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 2.70 (t, 2H), 3.70 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 5.00 (s, 2H), 6.40 (m, 3H), 6.90 (m, 1H) , 12.20 (s, 1H) ppm.

EJEMPLOS 32 Y 33 Se prepararon los compuestos de los siguientee ejemploe tabulados de la fórmula general: a partir de los compuestoe nitroaromaticoe correepondientee mediante métodoe eimilaree al usado en el ejemplo 31.

EJEMPLO 34 N-{4-C(l-Metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d3pirimidin-5-il)metil3fenil}metansulfonamida Se añadió cloruro de etansulfonilo (43 µl, 0.00055 moles) a una solución de 5-(4-aminobencil)-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (150 mg, 0.0005 moles) en piridina (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre solución acuosa saturada de carbonato de eodio (15 ml) y diclorometano (15 ml), y la fase acuoea ee extrajo con diclorometano/metanol (50 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con eolución acuoea de ácido clorhídrico a ÍN, secadas (MgSO^), filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar, despuée de la recrietalización a partir de acetato de etilo, el compueeto del título como un eólido (81 mg), p.f. 241-242°C. Encontrado: C, 54.34; H, 5.79; N, 18.84; -L7H2i 5?3S, requiere C, 54.38; H, 5.64; N, 18.65%.

RMN-1H (DMS0-d6): d = 0.95 (t, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.90 (e, 2H), 4.15 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 9.00 (s, 1H) , 11.15 (e, 1H) ppm.

EJEMPLOS 35 A 45 Se prepararon los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de la fórmula general: mediante la reacción de las anilinas adecuadas y cloruros de sulfonilo o sulfamoilo usando métodos similares al descrito en el ejemplo 34.

EJEMPLO 46 N-í4-C(l-Metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazoloí .3- d3pirimidin-5-il)metil]fenil}metanamida Se calentó a 200°C una mezcla de 5-(4-aminobencil)-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pi razolo[4,3-d]pi rimidin-7-ona (297 mg, 0.0010 moles) y 1,2-diformilhidrazina (101 mg, 0.00115 moles). La suspensión resultante fue después agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a esta temperatura durante 55 minutos. Después de enfriar, el sólido fue disuelto en diclo rometano: metanol , preabsorbido eobre eílice y purificado adiante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con un gradiente de eolvente de diclorometano:metanol (99:1 a 96:4 en volumen) deepués di cío rometano: e tanol: 0.880 amoníaco acuoso (90:10:1 en volumen). La cristalización a partir de acetato de etilo/metanol dio el compuesto del título (170 mg) , p.f. 260- 161°C. Encontrado: C, 62.44; H, 5.93; N, 21.22; 1 H19 5?2 , requiere C, 62.76; H, 5.89; N, 21.52%. R -iH (DMS0-d6): d = 0.91 (t, 3H), 1.70 (m, 2H) , 2.82 (t, 2H), 3.84 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 7.25 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 10.16 (e, 1H) , 12.28 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 47 N-{4-[(l-Metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d]pirimidin-5-il)fnetil] fenil >acetamida feo Se añadieron trietilamina (160 µl, 0.0011 moles), dimetilaminopiridina (10 mg) y anhídrido acético (50 µl , 0.0005 moles) a una solución de 5-(4-aminobencil)-l-metil-3-propil- 6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (110 mg, 0.00037 moles) en diclorometano (9 ml). La mezcla reeultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmóefera de nitrógeno. La mezcla fue dividida deepuée entre solución acuosa de ácido clorhídrico a 2M (15 ml) y diclorometano (15 ml) y la fase acuosa fue extraída con diclorometano/metanol (30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secadoe (MgSO^.), filtrados y concentrados bajo presión reducida para dar, deepuée de la cristalización a partir de acetato de etilo/metanol, el compuesto del título como un sólido blanquecino (105 mg), p.f. 272-275°C. Encontrado: C, 63.17; H, 6.25; N, 20.05; C18H21N502» 25 requiere C, 63.70; H, 6.24; N, 20.64%.

R N^H (DMS0-d6): d = 0.92 (t, 3H) , 1.70 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.72 (t, 2H) , 3.82 (e, 2H) , 4.06 (e, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 9.88 (s, 1H), 12.24 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 48 5-L4-CE i lamino)bencil 3 -1-metil -3-p ropil -6.7-dihidro-lH- pi razolo[ .3-d3pi rimidin-7-ona Se añadió N--C4-C (l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro- 15 lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]fenil}acetamida (2.37 g, 0.007 moles) a una mezcla de hidruro de litio aluminio (705 mg, 0.0186 moles) en tetrahidrofurano (250 ml) bajo una atmósfera w de nitrógeno. Deepuée de que la efervescencia hubo concluido, la reacción fue llevada a reflujo durante 2 horas. Despuée del enfriamiento, la solución fue tratada por goteo con solución acuosa de hidróxido de sodio (5M, 1.1 ml) y el sólido resultante fue filtrado y lavado bien con tetrahidrofurano (250 ml). El material filtrado ee concentró bajo preeión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuoea fue extraída con acetato de etilo (200 ni) y las fases orgánicas se combinaron r se secaron (MgSO^) se filtraron y se concentraron bajo presión reducida- La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización r eluyendo con acetato de etilo seguida por la cristalización a partir de acetato de etilo» dio el compuesto del título (1.03 3), p.f. 186-1T8°C. Encontrado? C , 66.57? Hr 7.09? , 21.54? requiere Cr 66.44? Hr 7.12? Nr 21.52%. RMN-1H (DMSO-d,,); <5 - 0.90 <t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.65 <m, 2H), 2.70 (tr 2H)r 2.95 (mr 2H), 3.70 (s, 2H)r 4.05 (Sr 3H>, 5.40 (tr lH>r 6.45 (dr 2H)r 7.00 (d, 2H ) r 12.15 <Sr 1H> ppm.

E E PLO 49 N-Etil-N-C4-C(l-metil-7-oxo-3-propil-6>7-dihidro-lH- PirazolQi:4r3-d3pirimidin-5-il)metiI3fenil acetawi a El compuesto del título fue preparado a partir de 5— C4-(eti lamino) benci l 3-1—met i l-3—propi l- 7-dihi dro—1H-pirazoloC4r3-d3?irimidin-7-ona siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47r y fue obtenido como un sólido después de la trituración con acetato de etilo (59%), p.f. 149-151°C. Encontrado: C, 65.05; H, 6.88; N, 18.92; oH25N5°2» requiere C, 65.37; H, 6.86; N, 19.06%. RMN-1H (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.15 (t, 3H) , 1.86 ( , 5H), 2.92 (t, 2H), 3.76 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 9.75 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 50 5-[4-(Dietilamino)bencil3-l-metil-3-propil-6«7-dihidro-lH- pi razolo[ .3-d3pi rimidin-7-ona El compuesto del título fue preparado a partir de N-e til -N-C4-[( 1-metil -7-oxo-3-p ropil -6, 7-di hidro-lH-pirazoloC4, 3-d]pi rimidin-5-il)metil]fenil}acetamida siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 48, y fue obtenido como un eólido después de la cristalización a partir de acetona/hexano (45%), p.f. 201-203°C. Encontrado: C, 68.11; H, 7.72; N, 19.94; 20H27N5°> requiere C, 67.96; H, 7.70; N, 19.82%.

RMN_1H (CDCI3): d = 1.05 (t, 3H), 1.20 (t, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (q, 4H), 3.95 (s, 2H) , 4.20 (s, 3H), 6.70 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 8.65 (s, 1H) ppm. .

EJEMPLO 51 N-C4-[(l-Metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3- d3pirimidin-5-il)metil -2-nitrofenil}acetamida Se añadió ácido acético glacial (1.93 ml, 0.0337 moles) a N-{4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]fenil}acetamida (1.93 g, 0.0057 moles), seguido por ácido sulfúrico concentrado (5.8 ml) y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Se añadió después 0 ácido nítrico concentrado (3.86 ml) mediante goteo y una vez que la adición fue completada, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla fue vaciada cuidadosamente sobre hielo y despuée fue extraída con diclorometano (2x50 ml). Los extractos 5 orgánicos combinados fueron secados (MgSO^, filtrados y evaporados bajo presión reducida.

La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con metanol :diclorometano (2:98 en volumen), seguida por la recristalización a partir de ácido acético/agua, dio el compuesto del título (619 mg) , p.f. 261-262°C. Encontrado: C, 55.84; H, 5.17; N, 21.48; C18H2oN604> requiere C, 56.24; H, 5.24; N, 21.87%. RMN-1» (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.71 (t, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 10.23 (e, 1H) ppm.

EJEMPLO 52 ftcido 2-C4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH- pirazolo[4.3-d3pirimidin-5-il)metil f nilamino}acético Se añadió paladio eobre carbón al 10% p/p (87 mg) a una solución de 5-[4-(aminobencil)-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (870 mg, 0.00293 moles) y ácido glioxílico hidratado (260 mg, 0.0035 moles) en metanol (20 ml) y la mezcla fue hidrogenada a temperatura ambiente a 3.51 kg/cm2 durante 3 horas. La mezcla fue filtrada a través de Arbocel^R y bien lavada con hidróxido de sodio acuoso al 10% (60 ml). El material filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre agua (40 ml) y diclorometano (40 ml). La capa acuosa fue acidificada a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso a 2M y bien extraída con diclorometano (2x50 ml). Estos extractos orgánicos combinados fueron secadoe (MgSO,^), filtradoe y evaporadoe bajo presión reducida para dar un sólido café. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con metanol: diclorometano (3:97 en volumen), seguida por la recristalización a partir de acetona/hexano, dio el compuesto del título (180 mg), p.f. 175-178°C. RMN-1H (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.87 ( , 2H), 2.92 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.96 (m, 3H) , 4.24 (s, 3H) , 6.64 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 8.67 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 53 N-C4-[(l-Mßtil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazoloC4.3- - d3pirimidin-5-il)metil3fenil>-(E)-3-etoxi-2-propenamida Se añadió mediante goteo cloruro de (E)-3-etoxiacrolilo (J. Chem. Soc; 1958, 153) (298 mg, 0.0022 moles) a una solución enfriada con hielo de 5-(4-aminobencil)-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (600 mg, 0.002 moles) en piridina (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla fue dividida entre agua (30 ml) y diclorometano (30 ml), la capa acuosa fue acidificada a pHl con solución acuosa de ácido clorhídrico a 2M y después fue extraída con diclorometano (2x40 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO^), filtrados y evaporados bajo presión reducida para dar el compuesto del título después de la recristalización a partir de acetato de etilo/metanol (483 mg), p.f. 241-243°C. Encontrado: C, 63.92; H, 6.44; N, 17.61; 21H25 5O3, requiere C, 63.78; H, 6.37; N, 17.71%.

RMN-1H (DMS0-d6): d = 0.93 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.74 (t, 2H) , 3.82 (s, 2H), 3.94 (q, 2H) , 4.08 (s, 3H), 5.50 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.44 (d, 1H) , 7.52 (d, 2H) 9.68 (s, 1H), 12.24 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 54 l-Metil-5-C(2-oxo-1.2-dihidro-6-quinolinil)metil3-3-propil-6.7- dihidro-lH-pi razolo[ .3-d3pi rimidin-7-ona Se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a N-C4- [( 1-metil -7 -oxo-3 -propil -6, 7-dihidro-lH-pi razólo [4, 3- d]pirimidin-5-il)metil]fenil}-(E)-3-etoxi-2-propenamida (980 mg, 0.00248 moles) y la reacción fue agitada a temperatura 0 ambiente durante 4 horas. La mezcla fue después vertida cuidadosamente sobre hielo y hecha básica con 0.880 de solución acuosa de amoníaco. El precipitado resultante fue filtrado y después triturado con ácido acético en ebullición/agua para dar el compuesto del título (460 mg), p.f. >300°C. 5 Encontrado: C, 64.57; H, 5.52; N, 19.94; 19H19 5?2 0.25H20, requiere C, 64.47; H, 5.55; N, 19.79%.

R -iH (DMS0-d6): d = 0.91 (t, 3H) , 1.68 (m, 2H), .70 (t, 2H), 3.94 (e, 2H), 4.09 (s, 3H), 6.44 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 11.70 (s, 1H), 12.22 (e, 1H) ppm.

EJEMPLO 55 N-C2-[(l-Metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d3pirimidin-5-il)me til 3 fenil }-3-( dime i lamino) -1- p ropansul f onamida Cloruro de N-{.2-|.(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-IH-pi razólo [4, 3-d ]pi rimidin-5-i l)me til] fenil }-3-cloro-l-propaneulfonilo (200 mg, 0.00046 moles) fue disuelto en dimetilamina etanólica al 33% p/p (10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Despuée del enfriamiento, la reacción fue concentrada bajo preeión reducida y el reeiduo fue dividido entre agua (15 ml) y diclorometano (15 ml). La capa acuoea fue extraída con diclorometano (40 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secadoe (MgSO^), filtradoe y evaporados bajo presión reducida.

La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventee de 0.880 amoníaco acuoso:metanol:diclorometano (0:3:97 a 1:10:89 en volumen), después de la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título (70 mg), p.f. 202-204°C. Encontrado: C, 56.08; H, 6.80; N, 18.74; 2iH3oN603S, requiere C, 56.48; H, 6.77; N, 18.82%. RMN-^H (CDC13): d = 1.08 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.46 (t, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 3.29 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.32 (s, 3H) , 7.10 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.

EJEMPLO 56 1. -Dióxido de 2-t2-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH- pirazolo[4.3-d3pirimidin-5-il)metil 3 fenil} et rahid ro-2H- isotiazol Se añadió cloruro de N~{2-[(l-metil-7-oxo-3-propil~ 6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]fenil}-3-cloro-1-propansulf onilo (200 mg, 0.00046 moles) a una mezcla de hidruro de sodio (27 mg, dispersión en aceite al 80% p/p, 0.00091 moles) en dimetilformamida (10 ml) y la reacción fue agitada durante 20 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió metanol (5 ml) y la mezcla se -concentró bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), la fase acuosa acidificada a pHl con solución acuoea de ácido clorhídrico (1M) y extraída con acetato de etilo (2x25 ml). Estas fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO^.), filtradas y concentradas bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco después de la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano (139 mg), p.f. 181-182°C. Encontrado: C, 56.40; H, 5.77; N, 17.34; C19H23N5?3S, requiere C, 56.84; H, 5.77; N, 17.44%. RMN-XH (DMS0-d6): d = 0.85 (t, 3H) , 1.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.65 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 4.05 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.35 (m, 3H) , 7.45 (m, 1H), 12.20 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 57 . -Dióxido de 2-C4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH- pirazolo[4.3-d3pirimidin-5-il)metil3fenil}tetrahidro-2H- isotiazol El compueeto del título fue preparado a partir de cloruro de N-C4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]fenil}-3-cloro-l-propaneulfonilo eiguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 56, y fue obtenido como un sólido (70%), p.f. 254-255°C. Encontrado: C, 56.73; H, 5.77; N, 17.30; 19H23N5?3S, requiere C, 56.84; H, 5.77; N, 17.44%. RMN_1H (DMS0-dé): d = 0.90 (t, 3H) , 1.70 ( , 2H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.05 (e, 3H) , 7.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H) , 12.30 (e, 1H) ppm.

EJEMPLOS 58 V 59 Preparación de cloruro de 3-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7- dihidro-lH-pirazoloC4.3-d3pirimidin-5-il)metil3bencensulf onilo y cloruro de 4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6«7-dihidro-lH- pirazolo[4.3-d3pirip.idin-5-il)metil3bencensulf onilo Se disolvió 5-bencil-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (500 mg, 0.00178 moles) en ácido clorosulfónico (2.5 ml , 0.0376 moles) para dar una solución anaranjada que después fue calentada a 60°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la solución fue pipeteada sobre hielo y despuée extraída con diclorometano (2x20 ml). Los extractos orgánicos fueron secados (MgS? ), filtrados y concentrados bajo presión reducida. La cristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto del título 4-sustituido, p.f. >350°C (cierta descomposición a 240°C). Encontrado: C, 50.56; H, 4.51; N, 14.48; C16H17N4C103S» requiere C, 50.46; H, 4.50; N, 14.71%. RMN^H (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.85 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.30 (e, 3H) , 7.70 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H), 11.60 (e, 1H) ppm. Loe líquidoe madre fueron evaporadoe bajo preeión reducida para dar el compuesto del título 3-sustituido (88 mg). Encontrado: C, 50.56; H, 4.51; N, 14.48; C16H17N4C103S» requiere C, 50.46; H, 4.50; N, 14.71%. -iH (CDCI3): d = 1.03 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 4.22 (e, 2H), 4.33 (e, 3H), 7.60 (m, 1H) , 7.86 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.23 (s, 1H) , 11.98 (s, 1H) ppm.

EJEMPLOS 60 y 61 3-[(l-Etil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazoloC4.3-d3pirimidin-5-il)metil3- -bencensulfonamida y 4-?(l-etil-7-oxo- 3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3-d3pirimidin-5-il)metil -l- bencensulfonamida Se dieolvió 5-bencil-l-etil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (480 mg, 0.0016 moles) en ácido cloroeulfónico (5 ml) y la eolución fue calentada a 60°C durante 2 horae. Deepués del enfriamiento, la solución fue pipeteada eobre hielo para dar una euepeneión café claro. Deepuée ee añadió 0.880 de solución acuosa de amoníaco hasta que la mezcla se hizo báeica con la dieolución de todo el sólido. La solución anaranjada resultante fue después acidificada con solución concentrada de ácido clorhídrico y extraída con diclorometano/metanol (2x75 ml). Los extractos orgánicos fueron secadoe (MgSO^.), filtrados y concentrados bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventes de diclorometano/metanol (97:3 a 95:5 en volumen), dio una separación fraccional de los dos isómeros del producto. Las primeras fracciones del producto en eluir fueron combinadas y evaporadas bajo presión reducida, el residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título 3-euetituido como un eólido (40 mg), p.f. 222-224°C. Encontrado: C, 54.20; H, 5.68; N, 18.57; 17H2iN5?3S, requiere C, 54.39; H, 5.64; N, 18.65%. RMN-ÍH (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.70 (t, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 4.45 (m, 2H) , 7.30 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.40 (s, 1H) ppm. Las fracciones del producto que eluyeron más tarde fueron combinadas y evaporadas bajo presión reducida, y el residuo fue cristalizado a partir de metanol para dar el compuesto del título 4-sustituido como un sólido (110 mg) , p.f. 248-250°C. Encontrado: C, 54.26; H, 5.63; N, 18.52; 17H2iN5?3S, requiere C, 54.39; H, 5.64; N, 18.65%.

RMN-1.* (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.45 (m, 2H) , 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) , 12.35 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 62 5-(4-([4-Metilpiperazin-l-il3sulfonil)bencil)-l-metil-7-oxo-3- propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3-d3pirimidina Se añadió N-metilpiperazina (1.28 ml, 0.0115 moles) a una solución de cloruro de 4-[(l-metil-7-oxo~3-propil-6,7- dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]bencensulfonilo (1.35 g, 0.0035 moles) en etanol (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horae. La mezcla de reacción 0 fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa fue extraída con diclorometano adicional (50 ml), los extractos orgánicos fueron secados (MgSO^), filtrados y evaporados bajo presión reducida. 5 La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con metanol :diclorometano (3:97 en volumen), seguida por la trituración con acetato de etilo, dio el compuesto del título como un eólido. Encontrado: C, 55.91; H, 6.29; N, 18.53; C2?H28N6?3S, requiere C, 56.74; H, 6.35; N, 18.90%. RMN-^-H (CDCI3): d = 1.05 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.00 (m, 6H), 4.15 (e, 2H) , 4.15 (e, 2H), 4.30 (e, 3H), 7.68 (m, 4H) , 11.60 (s, 1H) ppm.

EJEMPLOS 63 ft 66 Se p repa ra ron los compuestos de los siguientee ejemploe tabuladoe de la fó rmula gene ral : mediante la reacción del cloruro de eulfonilo y la amina correepondientes mediante métodos similaree al usado en el ejemplo 62.

EJEMPLO 67 Acido 4-C(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazoloC4.3- d3pirimidin-5-il)me il -l-bencensulfónico Una solución de cloruro de 4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pi razolo[4,3-d]pi rimidin-5-il)metil]bencensulfonilo (250 mg, 0.00065 moles) en solución acuosa de hidróxido de sodio a ÍN (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue acidificada a pHl con ácido clorhídrico acuoso a 2N y los cristales resultantee fueron filtradoe, lavadoe con agua y eecadoe mediante succión con aire para producir el compuesto del título (178 mg), p.f. >350°C. Encontrado: C, 52.35; H, 5.04; N, 15.13; 1ÓH18N404S» requiere C, 53.03; H, 5.01; N, 15.46%. RMN-XH (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 2.71 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.07 (s, 3H) , 5.80 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H), 7.54 (d, 2H) ppm.

EJEMPLO 68 (2S)-3-Hidroxi-2-({4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH- pirazoloC4.3-d3pirimidin-5- ipme i 1 fenil }sulfonamido)p ropanamida Se disolvió (2S)-3-Hidroxi-2-({4-C(l-metil-7-oxo-3- p ropil -6, 7-dihidro-lH-pi razólo [4, 3-d] pirimidin-5- il)metil]fenil}eulfonamido)propanoato de metilo (280 mg, 0.0006 molee) en 0.880 de eolución acuosa de amoníaco (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción fue despuée concentrada bajo preeión reducida, euspendida en agua (10 ml) y despuée reconcentrada bajo presión reducida. La cristalización a partir de etanol dio el compuesto del título (192 mg), p.f. 226-229°C. Encontrado: C, 49.97; H, 5.70; N, 18.04; 19H2 N605S 0.5 H20, requiere C, 49.87; H, 5.51; N, 18.37%. RMN_1H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.70 ( , 2H) , 2.70 (t, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H), 3.95 (s, 2H) , 4.10 (e, 3H), 4.85 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 12.35 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 69 (2S)-3-Hidroxi-2-({3-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH- pi razolo[4.3-d3pi rimidin-5- il)me il enil}sulfonamido)propanamida El compuesto del título fue preparado a partir de (2S)-3-hidroxi-2-(f_3-[(l-rne£il-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)metil]fenil}eulf onamido) -propanoato de metilo eiguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 68, y fue obtenido como un sólido (40%), p.f. 232-238°C. Encontrado: C, 49.24; H, 5.73; N, 17.82; C19H24 605S H20, requiere C, 48.92; H, 5.62; N, 18.01%. RMN_1H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.70 (m, 2H) , 2.70 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.85 (m, 1H) , 7.05 (e, 1H) , 7.20 (e, 1H) , 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (e, 1H) , 12.40 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 70 5-[4-(4H-1.2.4-Triazol-4-il bencil -l-metil-3-propil-6.7- dihidro-lH-pirazolo[4,3-d3pirimidin-7-ona Una mezcla de 5-(4-aminobencil)-l-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (297 mg, 0.0010 moles) y 1,2-diformilhidrazina (101 mg, 0.00115 moles) fue calentada a 200°C. La suepeneión reeultante fue agitada deepuée bajo una atmósfera de nitrógeno a esta temperatura durante 55 minutos. Después de enfriar, el sólido fue dieuelto en diclorometano:metanol, preabeorbido sobre sílice y purificado mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con un gradiente de solventee de diclorometano: metanol (99:1 a 96:4 en volumen) después diclo rometano: metanol : 0.880 amoníaco acuoso (90:10:1 en volumen). La cristalización a partir de acetato de etilo/metanol dio el compuesto del título (120 mg) , p.f. 297-300°C. Encontrado: C, 60.87; H, 5.56; N, 27.21; 18H19N7? 0.25 H2O, requiere C, 61.09; H, 5.55; N, 27.70%.

RMN-^-H (DMS0-d6): d = 0.90 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), .72 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.08 (e, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.07 (e, 2H), 12.35 (e, 1H).

EJEMPLO 71 5-[4-(l-Imidazolil)bencil3-l- etil-3-propil-6,7-dihidro-lH- pi razolo[ .3-d3pirimidin-7-ona - (4-Bromobencil) -1-metil -3-p ropil -6, 7-dihid ro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (390 mg, 0.00108 molee), imidazol (380 mg, 0.00558 molee), carbonato de potaeio (160 mg, 0.00116 molee), cobre bronce (75 mg) y yodo (46 mg, 0.00018 molee) en N-metil-2-pi rrolidinona (6 ml) fueron calentadoe bajo una atmóefera de nitrógeno a 200 °C durante 3 horae. Después del enfriamiento, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (30 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con ealmuera, eecadoe (MgSO^.) , filtradoe y concentradoe bajo preeión reducida).

La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con 0.880 de amoníaco acuoso: etanol: diclorometano (0.5:5:95 en volumen) seguida por la cristalización a partir de etanol, dio el compuesto del título como un sólido (85 mg), p.f. 252-254°C. Encontrado: C, 65.28; H, 5.76; N, 24.01; 15H2o,s,60' requiere C, 65.50; H, 5.79; N, 24.12%. R N-iH (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.85 ( , 2H), 2.95 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 7.30 (m, 2H) , 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.83 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) ppm.

EJEMPLOS 72 ft 74 Se prepararon los compuestoe de loe eiguientes ejemploe tabuladoe de la fórmula general: mediante la reacción de los bromuros y heterocicloe adecuadoe siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 71.

EJEMPLO 75 5-(4-Hid roxibencil) -1-me il -3- ropil -6.7-dihi ro-lH- pi razoloC4 ,3-d3pi rimidin-7-ona '10 Se añadió ácido bromhídrico al 60% p/p (20 ml) a 5- (4-metoxibencil) -1-metil-3-propil-6,7-dihidro-lH-pi razólo[4,3- d]pirimidin-7-ona (630 mg) y la mezcla se agitó a 130°C durante 90 minutos. Despuée del enfriamiento, la reacción fue neutralizada con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y dividida entre diclorometano (40 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (100 ml), las capas orgánicas fueron secadae (MgSO^.), filtradas y evaporadae bajo preeión reducida. La crietalización a partir de acetato de etilo dio el compueeto del título (75 mg), p.f. 260°C. Encontrado: C, 63.35; H, -6.02; N, 18.68; C16 1Q^^02 , 0.25 H20, requiere C, 63.46; H, 6.16; N, 18.50%. RMN-^-H (CDC13): d = 0.95 (t, 3H), 1.74 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H), 3.83 (e, 2H) , 4.12 (e, 3H), 6.72 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 10.70 (e, 1H) ppm.

EJEMPLO 76 Acido 4-[(l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d3pirimidin-5-il)metil3fenoxiacé ico '10 Se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0.35 ml, 30% p/p, 0.0031 moles) a una solución de hidróxido de sodio (350 mg, 0.0088 moles) en agua (14 ml). Se añadió después 2-(4-{N-[5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4- 15 pirazolil)carbamoil]metil}fenoxi)acetato de ter-butilo (530 mg, 0.0012 moles) en etanol (7 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida, el residuo disuelto en agua (15 ml) y acidificado a pH2 con ácido clorhídrico acuoso a 1N.

El precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (40 ml) y secado bajo succión con aire. La recristalización a partir de etanol dio el compuesto del título (340 mg), p.f. 230-232°C. Encontrado: C, 57.69; H, 5.52; N, 14.90; 18H 0N ? H20, requiere C, 57.75; H, 5.92; N, 14.97%.

RMN-1H (DMS0-d6): d = 0.92 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.07 (e, 3H) , 4.62 (s, 2H) , 6.82 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 12.25 (e, 1H), 12.98 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 77 Acetato de (l-metil-7-oxo-3-propil-6.7-dihidro-lH-pirazoloC4.3- d3pí rimidin-5-il ) ( f enil )metilo Se añadió mediante goteo cloruro de 2-cloro-2- fenilacetilo (3.47 ml, 0.022 moles) a una solución de 4-amino- k 3-propil-l-metil-5-pirazolcarboxamida (4g, 0.022 moles) en ácido acético (30 ml) y la reacción se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. 20 Despuée del enfriamiento, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y purificada mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con diclorometano. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título (633 mg), p.f. 161-163°C. 25 Encontrado: C, 63.37; H, 5.84; N, 16.07; C18H2oN ?3, requiere C, 63.51; H, 5.92; N, 16.46%.

R N-ÍH (CDCI3): d = 1.01 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.24 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 2H) , 9.88 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 78 5-[tt-Hidroxibencil 3 -1-metil -3-p ropil -6, 7-dihidro-lH- pi razolo[ .3-d3pi rimidin-7-ona Se añadió acetato de (l-metil-7-oxo-3-propil-6,7- dihidro-lH-pi razolo[4,3-d]pi rimidin-5-il) (fenil) etilo (1.311 g, 0.004 molee) a una eolución de hidróxido de potaeio (232 mg, 0.0041 moles) en etanol (60 ml). La mezcla resultante fue llevada a reflujo durante 1 hora para dar una solución incolora. Después del enfriamiento, ésta fue concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante fue dividido entre agua y diclorometano. La fase acuosa fue acidificada a pH3 con solución acuosa de ácido clorhídrico a 1M y fue extraída con diclorometano/metanol (100 ml). Los extractoe orgánicos fueron combinados, secadoe ( gS? ), filtradoe y concentrados bajo presión reducida.

La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con metanol: di cío rometano (95:5 en volumen), seguida por la cristalización a partir de acetona/hexano, dio el compuesto del título (50 mg), p.f. 164- 165°C. Encontrado: C, 64.29; H, 6.10; N, 19.24; 16H18N4?2, requiere C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78%. RMN-1H (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.25 (e, 3H), 5.65 (d, 1H), 7.40 (m, '?a 3H), 7.50 (m, 2H), 9.45 (s, 1H) ppm.

EJEMPLO 79 (l-Metil-7-oxo-3-ppopil-6.7-dihidro-lH-pirazolo[4.3- d3pi riptidin-5-i 1 ( ( fenil ) -metanona 15 Se añadió clorocromato de piridinio (400 mg, 0.00186 moles) a una solución de 5-[a-hidroxibencil]-l-metil-3-propil- 6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.00068 moles) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.

La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen). La evaporación bajo preeión reducida de las fraccionee deeeadae eeguida por la cristalización a partir de acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título como agujas amarillas (110 mg), p.f. 172-173°C. Encontrado: C, 64.81; H, 5.56; N, 18.95; 16H16N4?2, requiere C, 64.85; H, 5.44; N, 18.91%. RMN-1^ (CDC13): d = 1.05 (t, 3H), 1.90 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H), 4.35 (s, 3H), 7.55 ( , 2H), 7.70 (m, 1H), 8.50 (d, 2H), 10.15 (s, 1H) ppm.

PREPARACIONES DE SÍNTESIS PREPARACIÓN 1 N-(5-Carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-(4- bro ofeni1)aceta ida Se añadió mediante goteo cloruro de oxalilo (7.5 ml , 0.86 moles) a una solución de ácido 4-bromofenilacético (8.5 g, 0.040 molee) y dimetilformamida (3 gotae) en diclorometano y la reacción ee agitó a temperatura ambiente durante 4 horae. La mezcla de reacción fue deepuée concentrada bajo preeión reducida y deetilada azeotrópicamente con diclorometano (30 5 ml). Una solución de este cloruro de 4-bromofenilacetilo en diclorometano seco (5 ml) fue después añadida mediante goteo a una solución de 4-amino-l-metil-3-propil-lH-5- pirazolcarboxamida (6 g, 0.033 moles) y trietilamina (7 ml, klO 0.050 molee) en diclorometano (250 ml), y la reacción ee agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue triturado con solución acuosa de ácido clorhídrico a ÍN. El precipitado resultante fue filtrado y lavado con agua (50 ml) y éter (50 ml). La recristalización a partir de etanol dio el compuesto del título como un sólido (6.48 g), p.f. 241-243°C. ' Encontrado: C, 50.38; H, 5.00; N, 14.59%, c16H19N4Br02» requiere C, 50.67; H, 5.05; N, 14.77%. 20 R ^H (DMS0-d6): d = 0.78 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 3.62 (e, 2H), 3.86 (e, 3H) , 7.19 (e, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 9.44 (s, 1H) ppm.

PREPARACIONES 1 A 22 Se prepararon los compuestoe de las siguientes preparaciones tabuladas de la fórmula general: a parti r de 4-amino-l-metil-3-propil-lH-5-pi razolcarboxamida y el cloruro ácido adecuado usando métodos similaree al descrito en la preparación 1.

PREPARACIÓN 23 Ester metílico de ácido 4-ter-butil carbamoilmetoxifenil acético '10 Se añadió 4-hidroxifenilacetato de metilo (4.1 g, 0.0247 molee) a una euepeneión de hidruro de sodio (800 mg, 80&, 0.0266 moles) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se añadió mediante goteo bromoacetato de ter-butilo (4.2 ml, 0.0258 moles) y la solución resultante se agitó durante 2 horas más. Se añadieron despuée agua (250 ml) y ácido clorhídrico acuoeo a 1N (100 ml) y la mezcla ee extrajo con éter dietílico (2x250 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados gS04), filtrados y evaporados bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con diclorometano, dio el compuesto del título como un líquido incoloro (5.67 g). Encontrado: C, 64.20; H, 7.13; 15H2o°5» requiere C, 64.27; H, 7.13% RMN-1H (CDCI3): d = 1.52 (S, 9H), 3.59 (e, 2H), 3.72 (e, 3H), 4.54 (e, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) ppm.

PREPARACIÓN 24 Ester metílico de ácido 4-(l-mßtil piperidinoxi)-fenilacético Se añadió mediante goteo dietilazodicarboxilato (2.1 ml, 0.013 molee) a una eolución de 4-hidroxifenilacetato de metilo (2.2 g, 0.013 molee), 4-hidroxi-l-metilpiperidina (1.5 g, 0.013 moles) y trifenilfosfina (3.5 g, 0.0133 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción fue después concentrada bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con 0.880 de amoníaco acuoso:metanol: iclorometano (0.5:5:95 en volumen), dio el compuesto del título como un aceite (1.48 g). RMN-1H (CDCI3): d = 1.88 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H), 2.32 ( , 5H), 2.72 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.20 (d, 2H) ppm.

PREPARACIÓN 25 Acido 4-ter-butil carbamoilmetoxifenilacético Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio a ÍN (16 ml) a una solución de éster metílico de ácido 4-ter-PlQ butil-carbamoilmetoxifenilacético (2.8 g, 0.010 moles) en metanol (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue después concentrada bajo presión reducida, el residuo suspendido en ácido clorhídrico acuoso a ÍN (20 ml) y se extrajo con éter dietílico 15 (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04), filtrados y evaporados bajo presión reducida. . La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventes de éter dietílico: hexano (50:50 a 67:33 en volumen), dio el compuesto 20 del título como un sólido (680 mg), p.f. 97-980C. Encontrado: C, 62.74; H, 6.89; , requiere C, 63.14; H, 6.81% MN^H (CDC13): d = 1.54 (s, 9H), 3.62 (s, 2H) , 4.54 (e, 2H), 6.88 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) ppm. 25 PREPARACIÓN 26 Acido 4-(l-metil pipe ridinoxi)-f enilacético El compuesto del título fue preparado usando un método similar al descrito en la preparación 25 a partir de éster metílico de ácido 4-(l-metil piperidinoxi)-fenilacético y fue obtenido como un sólido despuée de la trituración con acetonitrilo, (82%), p.f. 159-161°C. Encontrado: C, 67.48; H, 7.65; N, 5.57; 14H19N03, requiere C, 67.44; H, 7.68; N, 5.62%. RMN-^-H (DMS0-d6): d = 1.62 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.18 (m, 5H), 2.60 (m, 2H) , 3.48 (e, 2H), 4.30 (m, 1H) , 6.84 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) ppm.

PREPARACIÓN 27 Ter-butil-2-(4-CC5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4- pi razolil) carbamoil ümetillf enoxi )ace ato Se añadió mediante goteo tricloruro de fóeforo (141 mg, 0.0010 molee) a una solución enfriada con hielo de 4-amino- l-metil-3-propil-lH-5-pirazolcarboxamida (370 mg, 0.0020 moles) en piridina (6 ml), y la reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después se añadió ácido 4-ter-butil-carbamoilmetoxi-fenilacético (600 mg, 0.0023 moles) y se continuó la agitación a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventee de metanol: diclorometano (2:98 a 5:95 en volumen), eeguida por la crietalización a partir de acetato de etilo/hexano, dio el compueeto del título como un eólido (465 mg), p.f. 145-146ßC. Encontrado: C, 61.07; H, 6.97; N, 12.76; C22H30N4°5» requiere C, 61.38; H, 7.02; N, 13.02%. RMN-l-H (CDC13): d = 0.88 (t, 3H) , 1.52 (m, 11H), 2.34 (t, 2H), 3.74 (e, 2H), 4.01 (e, 3H) , 4.57 (e, 2H) , 5.58 (e, 2H), 6.70 (e, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.29 (d, 2H) ppm.

PREPARACIÓN 28 N-(5-Carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-C4-(l- etilpiperidinoxijace amida El compueeto del título fue preparado a partir de ácido 4-(l-metil piperidinoxi)-fenilacético eiguiendo el procedimiento deecrito en la preparación 27 y fue obtenido como un eólido (47%), p.f. 170-171°C.

Encontrado: C, 63.59; H, 7.62; N, 16.87; 22H31N5O3, requiere C, 63.90; H, 7.56; N, 16.94%. RMN-^H (CDCI3): d = 0.87 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.88 ( , 2H), 2.04 ( , 2H), 2.33 (m, 7H) , 2.72 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.36 (m, 1H) , 5.56 (e, 1H), 6.68 (e, 1H) , 6.98 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.54 (e, 1H) ppm.

PREPARACIÓN 29 N-(5-Carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazoIil)-2-(1.3- benzodioxol-5-il)acetamida Se añadió mediante goteo cloruro de oxalilo (0.6 ml, 0.0067 molee) a una solución de ácido 3,4-metilendioxifenilacético (600 mg, 0.0033 moles) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y destilada azeotrópicamente con diclorometano (40 ml). Este cloruro ácido fue añadido a una solución de 4-amino-l-metil-3-propil-lH-5-pirazolcarboxamida (550 mg, 0.0030 molee) en piridina (6 ml) y la reacción ee agitó a temperatura ambiente durante 18 horae. La mezcla de reacción fue después concentrada bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventes de metanol: diclorometano (2:98 a 5:95 en volumen), seguida por la cristalización a partir de acetonitrilo, dio el compuesto del título (420 mg), p.f. 231-233°C. Encontrado: C, 59.25; H, 5.79; N, 16.62; C17H2oN404» requiere C, 59.29; H, 5.85; N, 16.27%. R N^H (DMS0-d6): d = 0.78 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 3.52 (s, 2H) , 3.86 (e, 3H) , 5.98 (e, 2H), 6.78 (e, 1H), 6.86 (d, 2H) , 7.18 (e, 1H) , 7.70 (e, 1H) , 9.37 (e, 1H) ppm.

PREPARACIÓN 30 N-(5-Carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-(4- f enoxif enil-5-il)acetamida El compuesto del título fue preparado a partir de ácido 4-fenoxifenilacético y 4-amino-l-metil-3~propil-lH-5-pirazol carboxamida eiguiendo el procedimiento deecrito en la preparación 29 y fue obtenido como un sólido (21%), p.f. 192-194°C. Encontrado: C, 67.28; H, 6.20; N, 14.49; C22H24N4°3» requiere C, 67.33; H, 6.16; N, 14.28%.

R N-1^ (CDCI3): d = 0.89 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.18 (m, 1H) , 7.36 (m, 5H) ppm.

PREPARACIÓN 31 N-(5-Carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-[4- (morfolinometil)fení13acetamida Se añadió morfolina (0.3 ml, 0.00344 moles) a una solución de N-(5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2- (4-bromobencil)acetamida (400 mg, 0.001 moles) en acetonitrilo (3 ml) y la reacción ee agitó a reflujo durante 2 horae. Después del enfriamiento la reacción fue concentrada bajo 0 presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización, eluyendo con un gradiente de solventes de 0.880 de amoníaco acuoso:metanol:diclorometano (0:5:95 a 0.5:5:95 en volumen), seguida por la cristalización a partir de acetato de 5 etilo, dio el compuesto del título (350 mg), p.f. 148-150°C.

Encontrado: C, 63.48; H, 7.36; N, 17.16; 23.H29N5O3, requiere C, 63.12; H, 7.32; N, 17.53%. R N-iH (CDCI3): d = 0.85 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.54 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.80 (s, 5 2H), 4.00 (e, 3H) , 5.58 (e, 1H) , 6.68 (e, 1H) , 7.32 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.50 (e, 1H) ppm.

PREPARACIONES 32 Y 33 rl? Se prepararon los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas de la fórmula general: a partir de N-(5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2- 20 (4-bromobencil)acetamida y la amina adecuada, usando métodos similares al descrito en la preparación 31.

PREPARACIÓN 34 N-(5-Carbamoi1- -metil-3-propil-lH-4-pirazolil)-2-C4- (etoximetil)fenillacetamida Se añadió nitrato de plata (290 mg, 0.0017 moles) a una solución de N-(5-carbamoil-l-metil-3-propil-lH-4- pirazolil)-2-(4-bromobencil)acetamida (600 mg, 0.0015 moles) en etanol (5 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 5 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió etanol (10 ml), la mezcla fue filtrada y el sólido lavado con etanol adicional. El material filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de etanol para dar el flO compuesto del título como un sólido (500 mg) .

PREPARACIÓN 35 Acido 2-(4-bromofenil)propiónico El compuesto del título fue preparado siguiendo un procedimiento similar al descrito en Synthesis 1982; 456.

PREPARACIÓN 36 Acido 4-acetil fenilacético El compueeto del título fue preparado siguiendo un procedimiento similar al descrito en J.A.C.S. 1946; 2133. '10 PREPARACIÓN 37 Acido 2-nitro- -bromofenilacé ico El compuesto del título fue preparado siguiendo un procedimiento eimilar al deecrito en Chem. Pharm. Bull; 1985; 20 33; 1414.

PREPARACIÓN 38 Clorhidrato de cloruro de 3-piridinsulfonilo El compueeto del título fue preparado eiguiendo un procedimiento eimilar al deecrito en Annalen; 1939; 72; 77. '10 PREPARACIÓN 39 2-(Metilaminometil)piridina El compueeto del título fue preparado eiguiendo un procedimiento eimilar al deecrito en EU-A-2798075.

ESTUDIOS DE ACTIVIDAD Inicialmente se presenta un protocolo para medir la actividad inhibidora de PDE.

PROTOCOLO Actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) Las actividades inhibido rae de PDE contra guanoeina 3' ,5' -monofosfato cíclico (cGMP) y adenosina 3' ,5' -monofosfato cíclico (cAMP) fosfodiesterasa pueden ser determinadas mediante la medición de su inhibición IC50 actividad de la enzima. Las enzimas PDE necesarias son aisladas a partir de una variedad de fuentes, incluyendo riñ n de rata, cuerpo cavernoso de humano, plaquetas humanas, plaquetas de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina de bovino, esencialmente mediante el método de W J Thompson y M M Appleman (Biochem, 1971, 10, 311). Por ejemplo, para algunos de los estudioe se obtiene la PDE (PDEl) dependiente de calcio/cal odulina (Ca/CAM) ya sea de ventrículo cardiaco humano o de riñon de rata. La PDE estimulada con cGMP (PDE2), la PDE cGMP-específica (PDE5) y la cAMP PDE cGMP-inhibida (PDE3) se obtienen de tejido de cuerpo cavernoso de humano. La PDE5 es también obtenida de plaquetae humanas o de plaquetas de conejo mediante técnicas conocidas en la técnica. La PDE cAMP-específica (PDE4) se obtiene de riñ n de rata. La PDE fotorreceptora (PDE6) se obtiene de retina de bovino. Los análisis se llevan a cabo usando una modificación del método "intermitente" de W J Thompson y otros (Biochem, 5 1979, 18, 5228).

RESULTADOS Los compuestos de la presente invención fueron ^LO probados para verificar la inhibición de PDE. Los resultados mostraron que los compuestos son inhibidores de por lo menoe PDEl dependiente de Ca/CAM. Algunos de los compuestos son potentee y eelectivoe inhibidoree de PDEl dependiente de Ca/CAM. 15 En particular, ee deecubrieron loe eiguientee resultados para un compuesto preferido de la presente invención que tiene la fórmula: el cual para facilidad de referencia es llamado el compuesto del ejemplo 50.

Ejemplo 50 TIPO DE PDE FUENTE IC50 Ventrículo cardiaco de humano 38nM Cuerpo cavernoso de humano 1.99µM Cuerpo cavernoso de humano 3.94µM Riñon de rata 23µM Cuerpo cavernoso de humano 2.49µM Retina de bovino 2.03µM (IC denota concentración inhibidora) ESTUDIOS DE ACTIVIDAD COMPARATIVOS Para estos estudios de comparó la actividad del compuesto '188 con el compuesto del ejemplo 50. Los resultados son como sigue: ESTUDIOS ADICIONALES Se investigaron además los siguientee doe compuestos. (el cual para facilidad de referencia es llamado el compuesto del ejemplo 36) (el cual para facilidad de referencia es llamado el compuesto del ejemplo 37) A continuación se presentan loe reeultados de estos estudioe adicionales.

RESUMEN DE RESULTADOS Loe resultadoe demueetran que loe compueetos de la presente invención -especialmente los compuestoe del ejemplo 50, del ejemplo 36 y del ejemplo 37 presentadoe arriba- eon potentee y eelectivoe inhibido ree de PDEl. Otrae modificacionee eerán aparentee para aquelloe expertoe en la técnica.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
REIVINDICACIONES
Un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra es alquilo de C2~ ¿ R^ es H o alquilo de C1-C4 cada uno de R2 y R3 se eelecciona independientemente de H y 15 alquilo de C^-C^ , o 2 ee H o alquilo de C1-C4 y R3 ee OH, alcanoiloxi de 2- 4 o flúor, o R2 V R3 cuando se toman juntos representan alquileno de C2-C6, o R2 y R3 cuando se toman juntos con el átomo de carbono al cual están fijados representan un grupo carbonilo; Ar es ya sea (a) 25 en donde cada uno de R4, c se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C , alquiloxi de 1-C4, alcoxi-Z- de halógeno halógenoal ui la de C -C t fenoxi , sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes» cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno alquilo de C -C^ y alcoxi de C^-C^r ni tro, hidroxi , hidrox —Z-r alcanoilo de , aniño* anino-Z-r (alquilo de C1-C?)NHr (alquilo de C1-C4)2!N-r (alquilo de C1-C^.)NH-S- , (alquilo de C±-C^)S-.N-Z-, -COOHr -Z-COOH* -C00(alquilo de C1-C^) -Z-C00(alquilo de alcanosul onamida de C ~C?9. r alcanasulfanamida-Z- de Ct-C4> haldgenoalcanssulfonamida de Ct-C^ r ha1dgenoal canosu1 fonapi do-Z- de Ca— C , alcana ido de C4—C * alcana ido-Z- de Ci-C.** HOOC-Z-NH-r HOOC-Z-NH-Z- , (al uilo de (alquilo de alquilo de C.,.- (alquilo de C4-C^> a!-N-SOa¡-NH , (alquilo de C1-Cí(l>aE-N-S05ß-NH-Z-r alcoxi de C^-C^ CH=CH-Z-CONH-, alcoxi de Ct-C^. CH=CHC0NH, alquilo de C^-C^-SO,,.-N(alquilo de Z- r (al uilo de (alquilo de C1-C?)SEN-Z-SOa¡-NH-r (alquilo de SOJJJ-NH—Z-r bepcepsulfonanidor de anillo opcionalmente sustituido por Tnasta tres sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno alquilo de C^-C.^ y alcoxi de alcanoilo de C^-C^-N-íalquila de Cj.-C^í-Z-» alcoxicarbonilo de C1-C^-CH(CHa.0H)NHS0:a.-, -SO-a-H* -SO^NH.-., H^NOC-CH (CH^OH ) -NHSO.,,,- , HOOC-Z-O- y (alquilo de C1-C^)OOC-Z-0- , u opcionalmente uno de R*' Rß R*. es un grupo G-Het r y en donde los demás de R , Rß y R se seleccionan independientemente de los suetituyentee R4, R5 R6 listados arriba; Z es alquileno de C-L-C4, G es un enlace directo, Z, 0, -S02NH-, S02 o -Z-N(alquilo de C1-C4)S02-, Het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos heterogéneos; o 1 ó 2 átomos heterogéneos y 1 átomo heterogéneo de azufre o 1 átomo heterogéneo de oxígeno; o el grupo heterocíclico es furanilo o tiofenilo; en donde el grupo Het es saturado o parcial o completamente saturado y sustituido opcionalmente por hasta 3 sustituyentee, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo de C^-C-4, oxo, hidroxi, halógeno y halógenoalquilo de ^-C4; o (b) cualesquiera de los eiguientee grupos bicíclicos: benzodioxolanilo, benzodioxanilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinoxalinilo o ftalizinilo, en donde dichos grupos Ar bicíclicos están enlazados al grupo -CÍR2R3^~ ve ipo por medio de la porción de anillo benzo, y en donde la porción heterocíclica de dicho grupo Ar bicíclico está opcionalmente parcial o completamente saturada, dicho grupo estando opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de C;j_-C4, halógeno, hidroxi, oxo, amino y alcoxi de C -C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal. 2.- Un compuesto, eal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, en el que Ra es un grupo alquilo de C2-s- 3.- Un compuesto, eal o solvato de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Ra es un grupo alquilo de 2-4-
4.- Un compueeto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ra ee un grupo alquilo de C3.
5.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R-^ es un grupo alquilo de C-?_,¿.
6.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^ es un grupo alquilo de -L_3.
7.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^ es un grupo metilo.
8.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es H.
9.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es H.
10.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicacionee precedentes, en el que R4, R5 R6 se seleccionan independientemente de H, (alquilo de C^_ 4)2^"» alcansulfonamido y bencensulfonamido de -j__4.
11.- Un compuesto, eal o eolvato de conformidad con cualeequiera de lae reivindicacionee precedentes, en el que R4,
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, dietilamino, metansulfonamido y bencensulfonamido. 5 12.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es 4-dietilaminofenilo.
13.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Ar es 2-wLQ metansulfonamidofenilo.
14.- Un compueeto, eal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Ar es 4- bencensulfona idofenilo.
15.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con 15 cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que uno de R4» R5 y R6 es (alquilo de C^-^^N-, y en donde los otros dos de R4, R5 y R¿ son H.
16.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 15, en el que uno de R4, R5 y ¿ es 20 dietilamino, y en donde los otros dos de R4, R5 y R¿ son H.
17.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
18.- Un compuesto, sal o eolvato de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
19.- Un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
20.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente veterinariamente aceptable.
22.- Un compueeto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usarse en medicina.
23.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de PDEl.
24.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de una composición veterinaria para inhibir la actividad de PDEl.
25.- El uso de un compuesto, eal o eolvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar ataque, demencia, pérdida de la memoria, ate róeseleroeie, incontinencia, hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio o restenosis.
26.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para humanos para el tratamiento de una condición médica para la cual sea indicado un inhibidor de PDEl.
27.- El uso de un compuesto, eal o eolvato de conformidad con cualeequiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento de una condición médica para la cual sea indicado un inhibidor de PDEl.
28.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para humanos para el tratamiento de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ataque, enfermedad vascular periférica, condiciones de permeabilidad de vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornoe en la motilidad inteetinal.
29.- El ueo de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para animales para el tratamiento de disfunción eréctil masculina, diefunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ataque, enfermedad vascular periférica, condiciones de permeabilidad de 5 vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos en la motilidad intestinal.
30.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en tt-0 la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una condición médica para la cual sea indicado un inhibidor de PDEl, en un mamífero (incluyendo un ser humano).
31.- El uso de un compuesto, sal o solvato de conformidad con cualesquiera de las reivindicacionee 1 a 19 en 15 la fabricación de un medicamento para tratar disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la ealida de la vejiga, incontinencia, angina eetable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión 20 pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ataque, enfermedad vascular periférica, condiciones de permeabilidad de vaso sanguíneo reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornoe en la motilidad 25 intestinal en un mamífero (incluyendo un ser humano).