TW202310834A - Chk1抑制劑化合物之製法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於製備Chk-1抑制劑化合物之新穎合成途徑:
Description
本發明係關於用於製備Chk-1抑制劑化合物5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之製程,用於製備合成中間體之製程,及用於該等製程中之新穎化學中間體。
Chk-1係一種絲胺酸/蘇胺酸激酶,其參與應對DNA損傷及複製壓力而誘導細胞週期查核點[Tse等人,Clin. Can. Res. 2007;13(7)]。細胞週期查核點係控制細胞週期轉換之順序及時機之調節路徑。諸多癌細胞之G1查核點活化受損。例如,Hahn等人及Hollstein等人已報告,腫瘤與p53基因中之突變相關,p53基因係一種在所有人類癌症之約50%中發現之腫瘤抑制基因[N Engl J Med 2002, 347(20):1593; Science, 1991, 253(5015):49]。
Chk-1抑制消除S及G2/M內的查核點,並已顯示選擇性地使腫瘤細胞對熟知之DNA損傷劑敏感。已證實此敏化效應之DNA損傷劑之實例包含吉西他濱(Gemcitabine)、培美曲塞(Pemetrexed)、阿糖胞苷(Cytarabine)、伊立替康(Irinotecan)、喜樹鹼(Camptothecin)、順鉑、卡鉑[Clin. Cancer Res. 2010, 16, 376]、替莫唑胺(Temozolomide)[Journal of Neurosurgery 2004, 100, 1060]、阿黴素[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006;16:421- 6]、紫杉醇[WO2010149394]、羥基脲[Nat. Cell. Biol. 2005;7(2):195-20]、硝基咪唑缺氧靶向藥物TH-302 (Meng等人,AACR,2013摘要第2389期)及電離輻射[Clin. Cancer Res. 2010, 16, 2076]。亦參見McNeely等人之文獻綜述,[Pharmacology & Therapeutics (2014), 142(1):1-10]。
最近公開之資料亦顯示,Chk-1抑制劑可與以下協同作用:PARP抑制劑[Cancer Res 2006.; 66:(16)],Mek抑制劑[Blood. 2008; 112(6): 2439–2449],法尼基轉移酶(Farnesyltransferase)抑制劑[Blood. 2005;105(4):1706-16],雷帕黴素(Rapamycin)[Mol. Cancer Ther. 2005;4(3):457-70],Src抑制劑[Blood. 2011;117(6):1947-57]及WEE1抑制劑[Carrassa,2021,11(13):2507;Chaudhuri等人,Haematologica,2014 99(4):688。]。
此外,Chk-1抑制劑在與免疫治療劑組合使用時已證實一優勢[Mouw等人,Br J Cancer,2018. (7):933]。Chk1抑制劑已顯示活化cGAS (其透過STING傳訊誘導先天免疫反應),並在體內誘導PD-L1表達並與抗PD-L1協同作用[Sen等人,Cancer Discov 2019 (5):646;Sen等人,J Thorac Oncol,2019. (12):2152]。
對化學療法及放射療法之抗性(習知療法之一個臨床問題)與已涉及Chk-1之DNA損傷反應之活化相關[Nature; 2006; 444(7):756-760; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011 ;406(1):53-8]。
亦設想Chk-1抑制劑(作為單藥劑或組合使用)可有用於治療其中DNA損傷之組成型活化及查核點路徑特別是透過複製壓力驅動基因組不穩定性的腫瘤細胞。此表現型與複雜核型相關,例如在患有急性骨髓性白血病(AML)之患者之樣本中[Cancer Research 2009, 89, 8652]。用小分子抑制劑或藉由RNA干擾Chk-1激酶之體外拮抗作用大大降低高DNA損傷程度AML樣本之成株性質。相反,Chk-1抑制對正常造血祖細胞沒有影響。此外,最近研究顯示,腫瘤微環境驅動基因不穩定性[Nature; 2008;(8):180-192]且Chk-1之缺失使細胞對缺氧/復氧敏感[Cell Cycle; 2010; 9(13):2502]。在神經母細胞瘤中,激酶組(kinome) RNA干擾篩選證實Chk-1之缺失抑制八種神經母細胞瘤細胞株之生長。范康尼氏頑固性貧血(Fanconi anemia) DNA修復缺陷之腫瘤細胞顯示對Chk-1抑制之敏感性[Molecular Cancer 2009, 8:24]。已顯示,Chk-1特異性抑制劑PF-00477736抑制30種卵巢癌細胞株[Bukczynska等人,23
rdLorne Cancer Conference]及三陰性乳癌細胞[Cancer Science 2011, 102, 882]之生長。同樣,PF-00477736在MYC致癌基因驅動之鼠科自發性癌症模型中展现選擇性單药劑活性[Ferrao等人,Oncogene (15 August 2011)]。在體外及在B細胞淋巴瘤之體內小鼠模型中,藉由RNA干擾或選擇性小分子抑制劑之Chk-1抑制導致MYC過度表現細胞凋亡[Höglund等人,Clinical Cancer Research,2011]。後者資料表明,Chk-1抑制劑將有用於MYC驅動之惡性腫瘤諸如B細胞淋巴瘤/白血病、神經母細胞瘤及一些乳癌及肺癌的治療。Chk-1抑制劑亦顯示在小兒科腫瘤模型(包含尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)及橫紋肌肉瘤)中有效[Lowery, 2018. Clin Cancer Res 2019, 25(7):2278]。Chk1抑制劑已顯示與DNA聚合酶之B家族係合成致死的,導致增加之複製壓力、DNA損傷及細胞死亡[Rogers等人,2020,80(8);1735]。亦報告其他細胞週期調節基因賦予對Chk-1抑制劑(包含CDK2及POXM1)之敏感性[Ditano等人,20201. 11(1);7077;Branigan等人,2021 Cell Reports 34(9):1098808]。
亦據報告,降低DNA修復路徑之活性之突變可導致與Chk1抑制之合成致死相互作用。例如,破壞RAD50複合物及ATM傳訊之突變增強對Chk1抑制之反應性[Al-Ahmadie等人,Cancer Discov. 2014. (9):1014-21]。同樣地,范康尼氏頑固性貧血同源DNA修復路徑之缺陷導致對Chk1抑制之敏感性[Chen等人,Mol. Cancer 2009 8:24,Duan等人,Frontiers in Oncology 2014 4:368]。同樣,在Rad17基因產物中喪失功能之人類細胞對Chk1抑制敏感[Shen等人,Oncotarget,2015. 6(34):35755]。
已進行多種嘗試來開發Chk-1激酶之抑制劑。例如,WO 03/10444及WO 2005/072733 (均以Millennium之名義)揭示芳基/雜芳基脲化合物作為Chk-1激酶抑制劑。US2005/215556 (Abbott)揭示巨環脲作為激酶抑制劑。WO 02/070494、WO2006014359及WO2006021002 (均以Icos之名义)揭示芳基及雜芳基脲作為Chk-1抑制劑。WO/2011/141716及WO/2013/072502均揭示經取代之吡𠯤基-苯基脲作為Chk-1激酶抑制劑。WO 2005/009435 (Pfizer)及WO 2010/077758 (Eli Lilly)揭示胺基吡唑作為Chk-1激酶抑制劑。
WO2015/120390揭示一類別之經取代苯基吡唑基胺作為Chk-1激酶抑制劑。所揭示之該等化合物中之一者係化合物5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈,其合成描述於WO2015/120390中之實例64及合成方法L中。
該Chk-1激酶抑制劑化合物5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈係適用於癌症治療,如WO2015/120390中所揭示。
WO2018/183891 (Cascadian Therapeutics)揭示該化合物5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈或其醫藥上可接受之鹽與WEE-1抑制劑之組合。
本發明提供用於製備該Chk-1激酶抑制劑化合物5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈(本文中亦稱為式(I)化合物或Chk-1抑制劑)之經改進製程。
方案1中所示之合成途徑比起WO2015/120390中所述之合成途徑具有很多優點。例如,方案1中描述之途徑在總步驟方面更短(7比9)。諸多衍生自該製程之中間體係可容易分離之結晶固體。因此,該新穎途徑亦使用此等結晶中間體以消除對層析法之需要且由此係一種更可調之製程。此外,該經改進之製程避免使用WO2015/120390中不利於大規模合成之某些試劑(例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)及正丁基鋰)。
該經改進之合成途徑使用與WO 2015/120390中所述之合成途徑相同的最終步驟(還原甲基化作用),但本途徑中之式(17)之Boc保護之中間體的去保護及合成與WO2015/120390中式(17)之中間體之合成及去保護不同。
WO 2015/120390中式(17)之Boc保護之中間體的去保護使用鹽酸。然而,發現存在於式(18)之去保護中間體中之殘餘量之鹽酸與用於該反應中後續還原甲基化作用之甲醛反應以形成潛在遺傳毒性雜質,例如已知之致癌物二氯甲醚(即BCME)。該經改進之製程使用烷矽鹵化物或苯磺酸(BSA),且已發現可避免在最終產物中產生潛在遺傳毒性雜質及其他雜質。該製程可進一步包括減少起始材料之含水量以提供清潔之去保護步驟。然而,已發現使用烷矽鹵化物耐受起始材料中存在水,且因此使用烷矽鹵化物比BSA好之優點係其無需預反應乾燥步驟。使用烷矽鹵化物亦降低反應溫度及反應時間且避免使用可能含有苯雜質之試劑。
在進一步實施例中,本發明提供:
1.2 根據實施例1.1之製程,其包括使式(17)化合物與烷矽鹵化物反應。
1.3 根據實施例1.2之製程,其中該烷矽鹵化物係三甲基矽鹵化物。
1.4 根據實施例1.3之製程,其中該烷矽鹵化物係三甲基碘化矽烷(TMSI)。
1.5 根據實施例1.1至1.4中任一項之製程,其中該反應係在極性非質子性溶劑之存在下進行。
1.6 根據實施例1.5之製程,其中該極性非質子性溶劑係乙腈。
1.7 根據實施例1.1至1.6中任一項之製程,其中該反應係在0℃至20℃之溫度下進行。
1.8 根據實施例1.1至1.7中任一項之製程,其中該反應進行15分鐘至60分鐘之時間段,例如約30分鐘之時間段,且隨後視需要添加鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽,例如碳酸鉀)。
1.9 根據實施例1.1之製程,其包括使式(17)化合物與磺酸(諸如苯磺酸)反應。
1.10 根據實施例1.9之製程,其中該反應係在極性非質子性溶劑之存在下進行。
1.11 根據實施例1.10之製程,其中該極性非質子性溶劑係乙酸乙酯。
1.12 根據實施例1.9至1.11中任一項之製程,其中該反應係在50℃至70℃之溫度下(例如在約60℃之溫度下)進行。
1.13 根據實施例1.9至1.11中任一項之製程,其中該反應進行20小時至30小時之時間段,例如約26小時之時間段。
1.14 根據實施例1.9至1.11中任一項之製程,其在使式(17)化合物與苯磺酸反應之前,包括降低該起始材料之含水量之步驟。
1.15 根據實施例1.14之製程,其中降低該起始材料之含水量之步驟涉及加熱在非極性溶劑(諸如1,4-二噁烷)中之式(17)化合物,例如在80℃至85℃之溫度下加熱,然後移除該非極性溶劑。
在WO 2015/120390中,式(17)之Boc保護中間體係藉由式(15)中間體與5-溴吡𠯤-2-甲腈之反應形成。相比之下,該經改進之製程使用5-氯吡𠯤-2-甲腈。此外,在該經改進之製程中,該反應係在低於WO 2015/120390中所述之溫度(50℃而不是80℃)下進行。
此外,已發現在無水條件下進行該反應減少不需要之副產物/雜質之形成。
在進一步實施例中,本發明提供:
2.2 根據實施例2.1之製程,其中該反應係在非水非質子性溶劑中進行。
2.3 根據實施例2.2之製程,其中該溶劑係二甲亞碸(DMSO)。
2.4 根據實施例2.1至2.3中任一項之製程,其中該溶劑係無水的,例如其中該溶劑具有500 ppm或更少之含水量。
2.5 根據實施例2.1至2.3中任一項之製程,其中該反應係在二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下進行。
2.6 根據實施例2.1至2.5中任一項之製程,其中該製程係在40℃至80℃範圍內之溫度(例如約70℃)下進行。
在該經改進之製程中,製備式(15)中間體的方法與WO 2015/120390中使用之方法完全不同。該經改進之方法具有以下所述之許多優點,其包含:
• 使用結晶中間體(此減少對中間體進行層析純化之需要)
•所使用之最低溫度係-10℃,使該製程更適合定標(WO 2015/120390中所述之途徑涉及在-78℃下進行之兩個反應步驟)
• 該等反應產率更高
• 避免使用戴斯-馬丁高碘烷作為氧化試劑。由於其成本及潛在爆炸性,在工業規模上使用此試劑變得困難(參見Plumb,J.B.;Harper, D.J. (1990). 「Chemical Safety: 2-Iodoxybenzoic acid」. Chem. Eng. News. 68: 3. doi:10.1021/cen-v068n029.p002)
討論與以下各步驟有關之進一步具體優點。
與WO 2015/120390中用於形成式(15)化合物之相應製程(參見實例64)相比,該製程導致產率提升。與藉由實例64之製程獲得之44%之產率相比,該經改進之製程導致58%之產率。
在進一步實施例中,本發明提供:
3.2 根據實施例3.1之製程,其中該反應係在極性質子性溶劑中進行。
3.3 根據實施例3.2之製程,其中該極性質子性溶劑係C
1-4醇,諸如乙醇(EtOH)。
3.4 根據實施例3.1至3.3中任一項之製程,其中該反應係在冰醋酸之存在下進行。
3.5 根據實施例3.1至3.4中任一項之製程,其中該反應係在70℃至80℃之溫度下(例如在約75℃之溫度下)進行。
3.6 根據實施例3.1至3.5中任一項之製程,其中該反應進行4小時或更短之時間段,例如1小時至3小時,諸如約2小時。
在進一步實施例中,本發明提供:
4.2 根據實施例4.1之製程,其中該鹼係醇鹽鹼。
4.3 根據實施例4.2之製程,其中該鹼係第三丁醇鹼。
4.4 根據實施例4.3之製程,其中該鹼係KO
tBu。
4.5 根據實施例4.1至4.4中任一項之製程,其中該反應係在極性非質子性溶劑中進行。
4.6 根據實施例4.5之製程,其中該溶劑係四氫呋喃(THF)或乙醚。
4.7 根據實施例4.1至4.6中任一項之製程,其中該反應係在30℃至50℃之溫度下(例如在約40℃之溫度下)進行。
4.8 根據實施例4.1至4.7中任一項之製程,其中該反應進行3小時至5小時之時間段,例如約4小時之時間段。
該式(13)化合物係藉由式(12)相應醇化合物之氟化作用製備。
在進一步實施例中,本發明提供:
5.2 根據實施例5.1之製程,其中該去氧氟化試劑係二乙基胺基三氟化硫DAST。
5.3 根據實施例5.1或實施例5.2之製程,其中該反應係在極性非質子性溶劑中進行。
5.4 根據實施例5.3之製程,其中該溶劑係二氯甲烷(DCM)。
5.5 根據實施例5.1至5.4中任一項之製程,其中該反應係在-20℃至-10℃之間之溫度(例如,在大約-10℃)下進行。
在另一態樣(實施例6.1)中,本發明提供一種用於製備式(12)化合物之製程:
該製程包括使式(10)化合物:
與式(11)化合物:
在金屬化藥劑諸如格氏試劑(Grignard reagent)之存在下反應。
該反應通常係在格氏試劑及路易斯酸(Lewis acid)(例如LaCl
3)之存在下進行。已發現LaCl
3試劑作為螯合劑並減少雜質之形成。
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
6.2 根據實施例6.1之製程,其中該反應係在式化合物RMgCl之存在下進行,其中R係C
1-4烷基。
6.3 根據實施例6.2之製程,其中R係異丙基(且RMgCl係iPrMgCl)。
6.4 根據實施例6.1至6.3中任一項之製程,其中該反應係在路易斯酸之存在下進行。
6.5 根據實施例6.4之製程,其中該路易斯酸係鑭系氯化物(例如LaCl
3或CeCl
3)。
6.6 根據實施例6.4或6.5之製程,其中該路易斯酸係LaCl
3。
6.7 根據實施例6.1至6.6中任一項之製程,其中該反應係在極性非質子性溶劑中進行。
6.8 根據實施例6.7之製程,其中該溶劑係四氫呋喃(THF)。
上述製程可用於製備5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。因此,在另一態樣中,本發明提供一種用於製備5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之製程,該製程包括:
i)
a)根據實施例6.1至6.8中任一項之製程;及/或
b)根據實施例5.1至5.5中任一項之製程;及/或
c)根據實施例4.1至4.8中任一項之製程;及/或
d)根據實施例3.1至3.6中任一項之製程;及/或
e)根據實施例2.1至2.6中任一項之製程;及/或
f)根據實施例1.1至1.7中任一項之製程;及
ii)將從步驟i)獲得之產物互變為5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈,例如藉由使式(18)化合物與甲基化劑(諸如HCHO在還原劑(諸如(AcO
3)BH)之存在下)反應;及
iii)視需要形成5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之醫藥上可接受之鹽。
或者,本發明提供一種用於製備5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之製程,該製程包括:
i)
a)根據技術方案4之製程;及/或
b)根據技術方案3之製程;及/或
c)根據技術方案2之製程;及/或
d)根據技術方案1之製程;
ii)將從步驟i)獲得之產物互變為式(18)化合物;
iii)將從步驟ii)獲得之產物互變為5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈,例如藉由使式(18)化合物與甲基化劑(諸如HCHO在還原劑(諸如(AcO
3)BH)之存在下)反應;及
iv)視需要形成5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供適用於本發明之製程之新穎中間體。已發現中間體係結晶的,且因此減少或避免對用以純化反應產物之層析法的需要。
下文提供該經改進之製程中使用之中間體之結晶形式的進一步細節。
式 (12) 中間體式(12)中間體之結晶形式之XRPD繞射圖顯示於圖1中。
式(12)中間體之結晶形式之X射線繞射圖譜在表A-1中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-1 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
10.6±0.2 | 54 |
13.3±0.2 | 100 |
16.7±0.2 | 61 |
17.0±0.2 | 99 |
19.9±0.2 | 52 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.5式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 10.6°及/或13.3°及/或16.7°及/或17.0°及/或19.9° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.6 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 10.6° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.7 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 13.3° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.8 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 16.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.9 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 17.0° (±0.2°)存在主峰的X-射線粉末繞射圖譜。
7.10 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 19.9° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.11 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自10.6°、13.3°、16.7°、17.0°及19.9° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.12 式(12)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-1或下文提供之表1中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.13 式(12)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖1中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.14 式(12)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式 (13) 中間體式(13)中間體之結晶形式之XRPD繞射圖顯示於圖2中。
式(13)中間體之結晶形式之X射線繞射圖譜在表A-2中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-2 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
10.8±0.2 | 87 |
13.5±0.2 | 71 |
14.0±0.2 | 89 |
15.7±0.2 | 91 |
21.7±0.2 | 100 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.15 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 10.8°及/或13.5°及/或14.0°及/或15.7°及/或21.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.16 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 10.8° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.17 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 13.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.18 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 14.0° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.19 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.20 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 21.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.21 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自10.8°、13.5°、14.0°、15.7°及21.7° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.22 式(13)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-2或下文提供之表2中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.23 式(13)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖2中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.24 式(13)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式 (14) 中間體式(14)中間體之結晶形式之XRPD繞射圖顯示於圖3中。
式(14)中間體之結晶形式之X射線繞射圖譜在表A-3中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-3 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
7.8±0.2 | 50 |
14.6±0.2 | 19 |
15.4±0.2 | 26 |
15.7±0.2 | 24 |
18.9±0.2 | 100 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.25 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 7.8°及/或14.6°及/或15.4°及/或15.7°及/或18.9° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.26 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 7.8° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.27 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 14.6° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.28 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.4° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.29 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.30 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 18.9° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.31 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自10.7°、14.6°、15.4°、15.7°及18.9° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.32 式(14)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-3或下文提供之表3中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.33 式(14)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖3中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.34 式(14)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖3中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式 (15) 中間體式(15)中間體之結晶形式之XRPD繞射圖顯示於圖4中。
式(15)中間體之結晶形式之X射線繞射圖譜在表A-4中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-4 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
5.5±0.2 | 100 |
14.5±0.2 | 22 |
17.0±0.2 | 80 |
18.9±0.2 | 22 |
19.3±0.2 | 39 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.35 式(15)化合物,其呈實質結晶形式。
7.36 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 5.5°及/或14.5°及/或17.0°及/或18.9°及/或19.3° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.37 該式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 5.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.38 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 14.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.39 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 17.0° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.40 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 18.9° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.41 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 19.3° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.42 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自5.5°、14.5°、17.0°、18.9°及19.3° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.43 式(15)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-4或下文提供之表4中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.44 式(15)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖4中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.45 式(15)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖4中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式 (17) 中間體式(17)中間體之結晶形式之XRPD繞射圖顯示於圖5中。
式(17)中間體之結晶形式之X射線繞射圖譜在表A-5中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-5 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
8.8±0.2 | 27 |
12.5±0.2 | 30 |
15.4±0.2 | 45 |
16.3±0.2 | 100 |
22.0±0.2 | 26 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.46 式(17)化合物,其呈實質結晶形式。
7.47 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 8.8°及/或12.5°及/或15.4°及/或16.3°及/或22.0° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.48 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 8.8° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.49 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 12.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.50 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.4° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.51 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 16.3° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.52 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 22.0° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.53 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自8.8°、12.5°、15.4°、16.3°及22.0° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.54 式(17)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-5或下文提供之表5中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.55 式(17)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖5中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.56 式(17)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖5中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式 (18) 中間體式(18)中間體之苯磺酸鹽之結晶形式的XRPD繞射圖顯示於圖6中。
式(18)中間體之苯磺酸鹽之結晶形式的X射線繞射圖譜在表A-6中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-6 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
4.3±0.2 | 100 |
6.5±0.2 | 68 |
8.6±0.2 | 48 |
15.2±0.2 | 33 |
20.5±0.2 | 26 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.57 式(18)化合物之苯磺酸鹽,其呈實質結晶形式。
7.58 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 4.3°及/或6.5°及/或8.6°及/或15.2°及/或20.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.59 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 4.3° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.60 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 6.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.61 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 8.6° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.62 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.2° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.63 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 20.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.64 式(14)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自4.3°、6.5°、8.6°、15.2°及20.5° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.65 式(18)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-6或下文提供之表6中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.66 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其在對應於圖6中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.67 式(18)化合物之苯磺酸鹽之實質結晶形式,其具有實質上如圖6中所示之X射線粉末繞射圖譜。
式(18)中間體之游離鹼之結晶形式的XRPD繞射圖顯示於圖7中。
式(18)中間體之結晶形式的X射線繞射圖譜在表A-7中闡述之繞射角(2θ)展現最大強度之峰。
表 A-7 | |
繞射角(°) | 相對強度 |
9.5±0.2 | 85 |
10.2±0.2 | 87 |
14.7±0.2 | 86 |
15.6±0.2 | 100 |
26.2±0.2 | 67 |
因此,在進一步實施例中,本發明提供:
7.68式(18)化合物,其呈實質結晶形式。
7.69式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 9.5°及/或10.2°及/或14.7°及/或15.6°及/或26.2° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.70式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 9.5° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.71式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 10.2° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.72式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 14.7° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.73式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 15.6° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.74式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在繞射角(2θ) 26.2° (±0.2°)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.75式(18)化合物之實質結晶形式,其具有特徵在於在兩個或更多個(例如三個或更多個,或四個或更多個且特別是五個)選自9.5°、10.2°、14.7°、15.6°及26.2° (±0.2°)之繞射角(2θ)存在主峰的X射線粉末繞射圖譜。
7.76式(18)化合物之實質結晶形式,其在上文提供之表A-7或下文提供之表7中闡述的繞射角展現具有至少15%的相對強度的峰。
7.77式(18)化合物之實質結晶形式,其在對應於圖7中所示之X射線粉末繞射圖譜之繞射角處展現峰。
7.78式(18)化合物之實質結晶形式,其具有實質上如圖7中所示之X射線粉末繞射圖譜。
本發明之進一步態樣及實施例將從下文提供之實例中顯而易見。
實例現在將藉由引用以下實例中所述之具體實施例來闡述本發明,但不限制本發明。
縮寫在該等實例中使用以下縮寫。
AcOH 醋酸
aq 水性
BSA 苯磺酸
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HPLC 高效液相層析法
iPrOAc 乙酸異丙酯
iPrMgCl 異丙基氯化鎂
KF 卡爾費休(Karl Fisher)
LC 液相層析法
LCMS 液相層析法-質譜法
MeCN 乙腈
min 分鐘
MgSO
4硫酸鎂
NMR 核磁共振
RT 滯留時間
THF 四氫呋喃
分析方法
HPLC
方法
1
HPLC分析係在Agilent 1100系列HPLC系統上進行。所使用之管柱係Acquity BEH Phenyl;30x4.6 mm,1.7 μm粒度(Ex Waters,ON:186004644)。流率係2.0 mL/min。流動相A係水:三氟乙酸 (100:0.03%),且流動相B係乙腈:三氟乙酸(100:0.03%)。藉由UV在210 nm偵測。注射體積係5 μL,管柱溫度40℃,且使用以下梯度:
時間 | %A | %B |
0 | 95 | 5 |
5.2 | 5 | 95 |
5.7 | 5 | 95 |
5.8 | 95 | 5 |
6.2 | 95 | 5 |
HPLC 方法 2HPLC分析係在Agilent 1110系列HPLC系統上進行。所使用之管柱係Aquity BEH Phenyl;30x4.6 mm,1.7 μm粒度(Ex Waters,PN:186004644)。流率係2.0 mL/min。流動相A係水:三氟乙酸(100:0.03%),且流動相B係乙腈:三氟乙酸(100:0.03%)。藉由UV在210 nm偵測。注射體積係5 μL,管柱溫度40℃,且使用以下梯度:
時間(min) | %A | %B |
0 | 95 | 5 |
5 | 95 | 5 |
15 | 5 | 95 |
16 | 5 | 95 |
16.5 | 95 | 5 |
17 | 95 | 5 |
HPLC 方法 3HPLC分析係在Agilent 1100/1200系列液相層析儀上進行。所使用之管柱係XSelect Phenyl-Hexyl;150x4.6 mm,2.5 μm粒度(Ex Waters,PN:186006735)。流率係1.0 mL/min。流動相A係10 mM乙酸銨(pH 5.8),且流動相B係100%乙腈。藉由UV在302 nm偵測。注射體積係5 μL,且管柱溫度50℃,且使用以下梯度:
時間(min) | %A | %B |
0 | 95 | 5 |
20 | 5 | 95 |
24.5 | 5 | 95 |
25 | 95 | 5 |
質子 NMR所有中間體之結構皆從使用配備自動取樣器之JEOL ECX 400 MHz光譜儀收集之其
1H NMR光譜中確認。將該等樣品溶解於合適之氘代溶劑中用於分析。使用Delta NMR Processing及Control Software版本4.3獲取資料。
X 射線粉末繞射 (XRPD)在PANalytical繞射儀上使用Cu Kα輻射(45 kV, 40 mA)、θ-θ測角計、聚焦鏡、發散狹縫(1/2'')、在入射及發散光束(4 mm)之索勒狹縫及PIXcel偵測器收集X射線粉末繞射圖譜。用於資料收集之軟體係X’Pert Data Collector版本2.2f,且資料係使用X’Pert Data Viewer版本1.2d呈現。XRPD圖案係經由傳輸箔樣品台(聚醯亞胺-Kapton,12.7 µm厚度膜)在環境條件下使用PANalytical X’Pert PRO獲得。該資料獲取範圍係2.994-35°2θ,連續掃描速度為0.202004°s-1。
步驟 1 : 4-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-4- 羥基 - 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯在氮下向2 L容器中加入4-溴-2-甲氧基苯甲腈(125 g,589 mmol)及無水THF (375 mL)。將漿料冷卻至0℃。在0至10℃下在20分鐘內加入iPrMgCl在THF中之2 M溶液(530 mL,1.06 mol)。將批料在0至5℃下攪拌2小時。在0至5℃下在15分鐘內加入LaCl
3.2LiCl在THF中之0.6 M溶液(196 mL,118 mmol)。30分鐘後,在0至15℃下在25分鐘內加入N-Boc-4-哌啶酮(146.7 g,736 mmol)在無水THF (375 ml)中之溶液。攪拌30分鐘後,在0至30℃下在15分鐘內加入10%AcOH (750 mL,1.31 mol)。分離有機層並濃縮以移除殘留THF。水層用TBME (750 mL)萃取並與該經濃縮之有機層合併。加入水(250 mL),攪拌該批料並分離及乾燥(MgSO
4)該有機層。將該批料在真空中濃縮。將粗材料溶解在二異丙基醚(500 mL)中並與另外二異丙基醚(125 mL)一起轉移至乾淨之2 L容器中。將該批料加熱至60℃,並在55至60℃下在15分鐘內加入庚烷(500 mL)。將該批料在5小時內冷卻至10℃,且然後攪拌過夜,得到漿料。加入庚烷(375 mL),且將該批料冷卻至0℃,持續30分鐘。過濾出固體並用二異丙基醚(125 mL)及庚烷(125 mL)之冰冷混合物洗滌。將該材料在40℃下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(126 g,64%產率)。
HPLC (方法1) RT 2.97分鐘,99.0%。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (CDCl
3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.94 (brs, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.457 (s, 9H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖1中,且XRPD峰之清單顯示於下表1中。
表 1
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
5.6000 | 1735.69 | 0.0768 | 15.78189 | 21.76 |
8.4803 | 292.33 | 0.0768 | 10.42688 | 3.66 |
8.8402 | 201.55 | 0.0768 | 10.00328 | 2.53 |
10.5646 | 4320.08 | 0.0768 | 8.37400 | 54.16 |
11.3121 | 936.29 | 0.1023 | 7.82226 | 11.74 |
11.6533 | 594.49 | 0.0768 | 7.59402 | 7.45 |
12.3565 | 122.26 | 0.1023 | 7.16341 | 1.53 |
13.0852 | 3130.62 | 0.0768 | 6.76603 | 39.25 |
13.2823 | 7977.08 | 0.1023 | 6.66609 | 100.00 |
14.0532 | 2954.03 | 0.1023 | 6.30211 | 37.03 |
14.5131 | 2409.62 | 0.1279 | 6.10342 | 30.21 |
15.2683 | 1843.56 | 0.1279 | 5.80317 | 23.11 |
15.6991 | 525.46 | 0.1023 | 5.64489 | 6.59 |
16.6487 | 4864.57 | 0.1279 | 5.32502 | 60.98 |
17.0043 | 7918.32 | 0.1279 | 5.21443 | 99.26 |
17.4105 | 1874.34 | 0.1279 | 5.09370 | 23.50 |
17.7688 | 744.06 | 0.1279 | 4.99179 | 9.33 |
18.4513 | 203.57 | 0.1279 | 4.80864 | 2.55 |
18.9950 | 271.50 | 0.1023 | 4.67223 | 3.40 |
19.9165 | 4151.30 | 0.1279 | 4.45808 | 52.04 |
20.5065 | 1486.53 | 0.1023 | 4.33113 | 18.64 |
21.1127 | 3158.29 | 0.1279 | 4.20812 | 39.59 |
21.3170 | 1437.40 | 0.0768 | 4.16824 | 18.02 |
21.7063 | 653.99 | 0.1023 | 4.09436 | 8.20 |
22.0421 | 1189.78 | 0.1279 | 4.03274 | 14.92 |
22.4436 | 940.52 | 0.1535 | 3.96150 | 11.79 |
22.8199 | 488.42 | 0.1023 | 3.89701 | 6.12 |
23.1044 | 159.67 | 0.1535 | 3.84967 | 2.00 |
23.5132 | 264.26 | 0.1279 | 3.78366 | 3.31 |
24.4148 | 1857.74 | 0.1535 | 3.64593 | 23.29 |
24.6907 | 2508.89 | 0.1535 | 3.60581 | 31.45 |
25.0496 | 309.28 | 0.1791 | 3.55497 | 3.88 |
25.7063 | 1933.03 | 0.2303 | 3.46562 | 24.23 |
26.1593 | 391.11 | 0.1535 | 3.40662 | 4.90 |
26.4576 | 86.37 | 0.1023 | 3.36889 | 1.08 |
26.8516 | 160.52 | 0.1791 | 3.32034 | 2.01 |
27.2606 | 435.57 | 0.1791 | 3.27145 | 5.46 |
27.7590 | 318.75 | 0.1279 | 3.21383 | 4.00 |
28.4296 | 471.16 | 0.1535 | 3.13953 | 5.91 |
28.6924 | 469.86 | 0.1791 | 3.11138 | 5.89 |
29.3541 | 477.03 | 0.2814 | 3.04273 | 5.98 |
30.3127 | 416.40 | 0.1791 | 2.94865 | 5.22 |
30.9007 | 88.21 | 0.1535 | 2.89387 | 1.11 |
31.5317 | 736.32 | 0.2047 | 2.83738 | 9.23 |
32.1524 | 173.14 | 0.1023 | 2.78402 | 2.17 |
32.8573 | 113.25 | 0.1791 | 2.72588 | 1.42 |
33.3269 | 36.43 | 0.1535 | 2.68854 | 0.46 |
33.8229 | 506.29 | 0.2047 | 2.65024 | 6.35 |
34.5475 | 84.42 | 0.1535 | 2.59629 | 1.06 |
步驟 2 : 4-(4- 氰基 -3- 甲氧基 - 苯基 )-4- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯在氮下向2 L燒瓶中加入DCM (1.2 L)及DAST (69.8 g,133 mmol)。將溶液冷卻至-10℃。在-10℃下在1小時內加入4-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(120 g,361 mmol)在DCM (0.24 L)中之溶液。在完成該添加後,將反應升溫至15至20℃,持續1小時。向第二個容器中加入碳酸氫鉀(240 g,2.40 mol)及水(1 L)。在室溫下攪拌該批料,得到溶液。在15至25℃下在20分鐘內將該反應溶液轉移(氮轉移)至碳酸氫鉀水溶液。使用DCM (50 mL)作為管線沖洗。將該經淬滅之批料攪拌15分鐘並檢驗pH值(>7)。分離有機層。水層用DCM (240 mL)萃取,添加水(150 mL)以輔助該分離。將該等有機層合併,乾燥(MgSO
4)並在真空中濃縮。添加二異丙基醚(360 mL)以溶解粗材料並在真空中濃縮,得到白色固體(114 g)。向該粗材料之一部分(100 g)中加入二異丙基醚(400 mL)及庚烷(400 mL)。將該批料加熱至70℃以提供溶液,將其在1小時內冷卻至環境溫度並攪拌過夜。過濾該批料,且用二異丙基醚(100 mL)及庚烷(100 mL)之混合物洗滌該等固體,得到80 g。將該材料進一步純化,添加二異丙基醚(240 mL)及庚烷(240 mL)。將該批料加熱至70℃以提供溶液,將其在1小時內冷卻至環境溫度。過濾該批料,且用二異丙基醚(80 mL)及庚烷(80 mL)之混合物洗滌該等固體,得到呈白色固體之標題化合物(72.6 g,69%產率)。HPLC (方法2)RT 10.58分鐘,99.2%。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (CDCl
3) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.28 (s, 9H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖2中,且XRPD峰之清單顯示於下表2中。
表 2
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
5.5759 | 250.24 | 0.3070 | 15.85005 | 4.90 |
7.5637 | 321.23 | 0.1023 | 11.68836 | 6.29 |
7.7929 | 345.44 | 0.1023 | 11.34503 | 6.76 |
8.5029 | 2545.21 | 0.1023 | 10.39922 | 49.80 |
8.8671 | 2621.51 | 0.1023 | 9.97295 | 51.30 |
9.8931 | 290.90 | 0.1023 | 8.94087 | 5.69 |
10.2574 | 791.90 | 0.0768 | 8.62410 | 15.50 |
10.7802 | 4447.72 | 0.1023 | 8.20702 | 87.03 |
11.2298 | 256.52 | 0.1023 | 7.87941 | 5.02 |
11.9615 | 1025.58 | 0.1023 | 7.39905 | 20.07 |
12.4050 | 1531.64 | 0.1023 | 7.13550 | 29.97 |
12.9069 | 2973.82 | 0.0768 | 6.85914 | 58.19 |
13.0954 | 1177.13 | 0.0512 | 6.76078 | 23.03 |
13.5236 | 3618.70 | 0.1023 | 6.54770 | 70.81 |
13.9781 | 4563.06 | 0.1023 | 6.33579 | 89.29 |
14.2608 | 2190.09 | 0.1023 | 6.21081 | 42.85 |
14.6423 | 474.92 | 0.0768 | 6.04984 | 9.29 |
14.8791 | 553.09 | 0.0768 | 5.95410 | 10.82 |
15.3807 | 1482.72 | 0.1023 | 5.76104 | 29.01 |
15.7382 | 4638.02 | 0.1279 | 5.63096 | 90.75 |
16.3321 | 1449.96 | 0.1791 | 5.42752 | 28.37 |
16.7161 | 2547.86 | 0.1023 | 5.30370 | 49.85 |
16.9480 | 990.51 | 0.0512 | 5.23164 | 19.38 |
17.2303 | 1839.29 | 0.1279 | 5.14654 | 35.99 |
17.7874 | 2089.46 | 0.1023 | 4.98661 | 40.88 |
18.1798 | 668.68 | 0.1279 | 4.87985 | 13.08 |
18.6918 | 2219.86 | 0.1279 | 4.74732 | 43.44 |
18.8618 | 1893.05 | 0.1279 | 4.70490 | 37.04 |
19.2793 | 497.37 | 0.0768 | 4.60395 | 9.73 |
19.4832 | 937.67 | 0.1279 | 4.55623 | 18.35 |
19.9611 | 751.31 | 0.1023 | 4.44820 | 14.70 |
20.2790 | 900.98 | 0.1535 | 4.37920 | 17.63 |
20.7647 | 1357.93 | 0.1279 | 4.27785 | 26.57 |
21.0645 | 1929.94 | 0.0768 | 4.21764 | 37.76 |
21.7471 | 5110.63 | 0.1279 | 4.08677 | 100.00 |
22.1444 | 252.94 | 0.1535 | 4.01434 | 4.95 |
22.6313 | 1101.76 | 0.1535 | 3.92906 | 21.56 |
23.1518 | 1724.31 | 0.2047 | 3.84189 | 33.74 |
23.8098 | 608.11 | 0.1535 | 3.73720 | 11.90 |
24.3171 | 813.83 | 0.1535 | 3.66036 | 15.92 |
24.5245 | 646.68 | 0.1023 | 3.62987 | 12.65 |
25.1723 | 668.59 | 0.1535 | 3.53791 | 13.08 |
25.5338 | 301.43 | 0.1279 | 3.48863 | 5.90 |
25.8660 | 765.04 | 0.1279 | 3.44459 | 14.97 |
26.4572 | 570.66 | 0.1023 | 3.36894 | 11.17 |
26.7806 | 622.82 | 0.1279 | 3.32898 | 12.19 |
27.3338 | 304.36 | 0.1279 | 3.26286 | 5.96 |
27.6556 | 424.70 | 0.1791 | 3.22562 | 8.31 |
28.0073 | 120.65 | 0.1279 | 3.18590 | 2.36 |
28.6144 | 358.98 | 0.1791 | 3.11968 | 7.02 |
29.0738 | 202.73 | 0.1535 | 3.07142 | 3.97 |
29.4243 | 290.93 | 0.1023 | 3.03563 | 5.69 |
30.0826 | 345.67 | 0.1535 | 2.97068 | 6.76 |
30.9128 | 96.16 | 0.2047 | 2.89277 | 1.88 |
31.8509 | 152.62 | 0.1535 | 2.80968 | 2.99 |
32.7872 | 63.21 | 0.2047 | 2.73155 | 1.24 |
33.2960 | 75.62 | 0.2047 | 2.69097 | 1.48 |
34.2242 | 231.14 | 0.2047 | 2.62007 | 4.52 |
步驟 3 : 4-[4-[(Z)-1- 胺基 -2- 氰基 - 乙烯基 ]-3- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯向2 L容器中加入4-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(60.2 g,180 mmol)及無水THF (180.6 mL)。將批料在15至25℃下攪拌,獲得溶液。加入無水MeCN (18.7 mL, 360 mmol)。在15至25℃下在10分鐘內加入第三丁醇鉀在THF中之1 M溶液(540 mL,540 mmol),隨後進行管線沖洗(THF 60 mL)。然後將該批料升溫至40℃,持續4小時。將該批料冷卻至15至25℃並加入水(16.3 mL,900 mmol)。10分鐘後,將該批料在旋轉蒸發儀上濃縮至~1/4體積。將粗材料在水(903 mL)中在15至25℃下漿化30分鐘,且然後過濾。固體用水(300 mL)洗滌並在40℃下乾燥,得到呈棕褐色固體之標題化合物(65.0 g,96%產率)。HPLC (方法2):RT 10.46分鐘,94.4%(加1.4% β-酮腈)。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (CDCl
3) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (brs, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖3中,且XRPD峰之清單顯示於下表3中。
表 3
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
5.4689 | 240.23 | 0.3582 | 16.15972 | 1.94 |
6.9829 | 350.51 | 0.1023 | 12.65909 | 2.83 |
7.8336 | 6225.23 | 0.0768 | 11.28620 | 50.34 |
8.3646 | 316.68 | 0.1535 | 10.57091 | 2.56 |
10.6621 | 112.95 | 0.3070 | 8.29763 | 0.91 |
12.3627 | 78.59 | 0.2047 | 7.15979 | 0.64 |
13.4836 | 60.04 | 0.1791 | 6.56700 | 0.49 |
13.8994 | 643.56 | 0.0768 | 6.37149 | 5.20 |
14.0839 | 397.10 | 0.0512 | 6.28842 | 3.21 |
14.6277 | 2289.66 | 0.1023 | 6.05586 | 18.52 |
15.0181 | 1309.61 | 0.1023 | 5.89932 | 10.59 |
15.4453 | 3272.62 | 0.1023 | 5.73708 | 26.47 |
15.7226 | 3017.13 | 0.1535 | 5.63651 | 24.40 |
16.5070 | 378.31 | 0.1023 | 5.37040 | 3.06 |
16.8754 | 1343.83 | 0.1535 | 5.25397 | 10.87 |
17.3024 | 1331.68 | 0.1279 | 5.12528 | 10.77 |
18.1709 | 526.77 | 0.1023 | 4.88221 | 4.26 |
18.5597 | 1711.79 | 0.0512 | 4.78081 | 13.84 |
18.8857 | 12365.81 | 0.1279 | 4.69902 | 100.00 |
19.4039 | 218.88 | 0.0768 | 4.57467 | 1.77 |
19.9053 | 47.78 | 0.1279 | 4.46055 | 0.39 |
20.7157 | 785.19 | 0.1023 | 4.28786 | 6.35 |
21.3288 | 1704.68 | 0.1279 | 4.16597 | 13.79 |
21.8478 | 1251.73 | 0.1279 | 4.06816 | 10.12 |
22.2264 | 1458.26 | 0.1535 | 3.99972 | 11.79 |
22.9060 | 453.68 | 0.1535 | 3.88256 | 3.67 |
23.8508 | 728.77 | 0.1279 | 3.73086 | 5.89 |
24.9169 | 1056.31 | 0.1023 | 3.57360 | 8.54 |
25.1239 | 1076.77 | 0.1279 | 3.54462 | 8.71 |
25.9638 | 51.11 | 0.1535 | 3.43183 | 0.41 |
26.8630 | 528.50 | 0.1535 | 3.31896 | 4.27 |
27.3926 | 395.22 | 0.1279 | 3.25599 | 3.20 |
28.1993 | 309.51 | 0.1279 | 3.16465 | 2.50 |
28.5628 | 638.11 | 0.1279 | 3.12519 | 5.16 |
29.0396 | 145.63 | 0.1535 | 3.07496 | 1.18 |
29.8128 | 764.20 | 0.2047 | 2.99695 | 6.18 |
30.0601 | 346.53 | 0.1023 | 2.97285 | 2.80 |
30.3923 | 252.10 | 0.1535 | 2.94111 | 2.04 |
30.7651 | 93.59 | 0.1535 | 2.90632 | 0.76 |
31.3153 | 74.69 | 0.1535 | 2.85650 | 0.60 |
31.6360 | 282.60 | 0.1535 | 2.82827 | 2.29 |
32.0261 | 405.16 | 0.1279 | 2.79471 | 3.28 |
32.8034 | 143.11 | 0.1279 | 2.73024 | 1.16 |
34.4285 | 200.93 | 0.2047 | 2.60500 | 1.62 |
步驟 4 : 4-[4-(5- 胺基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-3- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯向4-[4-[(Z)-1-胺基-2-氰基-乙烯基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(61.4 g,163.6 mmol)中加入EtOH (246 mL)及將批料在15至25℃下攪拌。加入單水合肼(9.6 mL,196 mmol),隨後加入冰醋酸(11.2 mL,196 mmol)。將該批料升溫至75℃,持續2小時。將該批料冷卻至15至25℃,並加入水(614 mL)。攪拌30分鐘後,過濾出固體並用水(2x246 mL)洗滌。將該材料在50℃下乾燥,得到標題化合物,呈灰白色固體(58.6 g,91.7%產率)。HPLC (方法1):97.7% (1.6%醯胺)。KF水量測:1.3%。
為降低醯胺副產物之含量,將該材料之一部分(49.4 g)在50℃下與二異丙基醚(250 mL)漿化30分鐘,且然後在15至25℃下分離。用二異丙基醚(50 mL)洗滌固體並烘箱乾燥,得到47.7 g階段4。HPLC (方法):0.8%醯胺。在15至25℃下將該材料之一部分(41.5 g)溶解在DCM (415 mL)中並用1 M K
2CO
3(2x100 mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4),濃縮並在50℃下烘箱乾燥,得到呈淡黃色固體之標題化合物(39.7 g,58%產率)。HPLC (方法3):RT 12.94分鐘,96.4%。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (CDCl
3) δ 10.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖4中,且XRPD峰之清單顯示於下表4中。
表 4
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
5.4701 | 7934.94 | 0.1023 | 16.15636 | 100.00 |
9.0334 | 1038.47 | 0.1535 | 9.78967 | 13.09 |
11.0578 | 329.27 | 0.1023 | 8.00157 | 4.15 |
11.7201 | 725.22 | 0.1279 | 7.55088 | 9.14 |
12.4477 | 195.58 | 0.2047 | 7.11111 | 2.46 |
13.8066 | 261.35 | 0.1023 | 6.41411 | 3.29 |
14.4749 | 1757.29 | 0.1791 | 6.11945 | 22.15 |
15.4324 | 355.29 | 0.1791 | 5.74185 | 4.48 |
15.9245 | 437.99 | 0.1535 | 5.56549 | 5.52 |
16.3898 | 862.30 | 0.2558 | 5.40854 | 10.87 |
17.0079 | 6332.70 | 0.1791 | 5.21334 | 79.81 |
17.6039 | 1629.07 | 0.1535 | 5.03817 | 20.53 |
18.2161 | 517.84 | 0.1535 | 4.87020 | 6.53 |
18.9472 | 1746.24 | 0.1791 | 4.68389 | 22.01 |
19.3431 | 3115.50 | 0.2303 | 4.58891 | 39.26 |
20.9486 | 457.60 | 0.1791 | 4.24072 | 5.77 |
21.9689 | 245.25 | 0.1023 | 4.04602 | 3.09 |
22.6739 | 946.42 | 0.3070 | 3.92178 | 11.93 |
23.5183 | 1201.83 | 0.1535 | 3.78285 | 15.15 |
24.1304 | 458.22 | 0.2558 | 3.68826 | 5.77 |
25.7751 | 195.93 | 0.2558 | 3.45652 | 2.47 |
27.2189 | 933.74 | 0.2047 | 3.27637 | 11.77 |
28.7572 | 263.63 | 0.4093 | 3.10451 | 3.32 |
30.3511 | 41.55 | 0.6140 | 2.94501 | 0.52 |
31.4234 | 54.23 | 0.3070 | 2.84692 | 0.68 |
33.4134 | 66.59 | 0.4093 | 2.68178 | 0.84 |
步驟 5 : 4-[4-[5-[(5- 氰基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吡唑 -3- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯在氮下向500 mL容器中加入4-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(32.4 g,83 mmol),隨後加入5-氯-2-氰基吡𠯤(12.34 g,91.3 mmol)及無水DMSO (64.8 mL)。加入DIPEA (18.1 ml,103.8 mmol),將批料升溫至50℃,持續20小時。將該批料冷卻至環境溫度並加入iPrOAc (162 mL)。將所得溶液倒入15至30℃之水(324 mL)中,且將該批料攪拌1小時。將該批料過濾並用水(324 mL)及iPrOAc (162 mL)洗滌。將固體在50℃下烘箱乾燥,得到呈棕黃色固體之標題化合物(39.6 g,94%產率)。HPLC (方法3):RT 15.57分鐘,97.6%。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (brs, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖5中,且XRPD峰之清單顯示於下表5中。
表 5
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
4.1954 | 569.49 | 0.0768 | 21.06200 | 7.12 |
5.3479 | 308.77 | 0.2558 | 16.52527 | 3.86 |
8.4656 | 363.88 | 0.1279 | 10.44499 | 4.55 |
8.7877 | 2144.83 | 0.1023 | 10.06290 | 26.83 |
9.4696 | 1383.59 | 0.1023 | 9.33971 | 17.31 |
11.7687 | 161.36 | 0.1279 | 7.51981 | 2.02 |
12.5013 | 2436.64 | 0.1023 | 7.08073 | 30.48 |
13.6052 | 1343.68 | 0.1279 | 6.50862 | 16.81 |
14.0353 | 243.89 | 0.1279 | 6.31012 | 3.05 |
14.9385 | 642.13 | 0.1279 | 5.93054 | 8.03 |
15.4436 | 3595.84 | 0.1279 | 5.73771 | 44.98 |
16.3066 | 7993.52 | 0.1279 | 5.43594 | 100.00 |
17.1845 | 911.03 | 0.1279 | 5.16015 | 11.40 |
17.7188 | 818.95 | 0.1023 | 5.00576 | 10.25 |
17.9227 | 471.10 | 0.0768 | 4.94926 | 5.89 |
18.1445 | 351.66 | 0.0768 | 4.88926 | 4.40 |
18.5853 | 1311.37 | 0.1279 | 4.77428 | 16.41 |
19.7149 | 578.53 | 0.1279 | 4.50319 | 7.24 |
20.2896 | 95.06 | 0.1535 | 4.37693 | 1.19 |
21.3211 | 567.64 | 0.1535 | 4.16744 | 7.10 |
22.0264 | 2078.15 | 0.1279 | 4.03558 | 26.00 |
22.3775 | 1697.27 | 0.1535 | 3.97304 | 21.23 |
23.3408 | 330.06 | 0.1279 | 3.81121 | 4.13 |
23.5470 | 528.13 | 0.1023 | 3.77831 | 6.61 |
23.7850 | 396.22 | 0.1023 | 3.74103 | 4.96 |
24.1442 | 509.60 | 0.1279 | 3.68618 | 6.38 |
24.9050 | 295.74 | 0.1023 | 3.57528 | 3.70 |
25.6568 | 660.72 | 0.1279 | 3.47219 | 8.27 |
25.8774 | 678.62 | 0.1535 | 3.44308 | 8.49 |
26.8002 | 260.78 | 0.1535 | 3.32659 | 3.26 |
27.5412 | 451.11 | 0.1535 | 3.23876 | 5.64 |
28.9481 | 108.84 | 0.1535 | 3.08447 | 1.36 |
29.3280 | 100.05 | 0.1535 | 3.04538 | 1.25 |
30.3511 | 235.36 | 0.1279 | 2.94501 | 2.94 |
31.3973 | 62.73 | 0.5117 | 2.84923 | 0.78 |
32.5428 | 164.39 | 0.1279 | 2.75150 | 2.06 |
34.4863 | 17.53 | 0.2558 | 2.60076 | 0.22 |
步驟 6A : 5-[[3-[4-(4- 氟 -4- 哌啶基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 ] 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 甲腈在氮下向燒瓶中加入4-[4-[5-[(5-氰基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1 g,2.03 mmol)及1,4-二噁烷(15 mL)。將批料加熱至80至85℃,持續1小時,然後冷卻至環境溫度並在真空中移除溶劑。向粗材料中加入EtOAc (30 mL),並將該批料加熱至60℃。加入苯磺酸(801 mg,5.08 mmol),將漿料在60℃下加熱26小時。將該批料冷卻至環境溫度並過濾。將固體用EtOAc (10 mL)洗滌並在50℃下烘箱乾燥,得到呈淺褐色固體之呈苯磺酸鹽形式的標題化合物(1.15 g,84%)。HPLC (方法3):RT 9.09分鐘,97.9%。
1H NMR:41%BSA、0.8%EtOAc、58%標題化合物。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖6中,且XRPD峰之清單顯示於下表6中。
表 6
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
4.2512 | 8202.52 | 0.1279 | 20.78537 | 100.00 |
5.4758 | 110.94 | 0.4093 | 16.13946 | 1.35 |
6.5407 | 5574.71 | 0.1279 | 13.51398 | 67.96 |
8.6054 | 3916.84 | 0.1279 | 10.27559 | 47.75 |
8.9584 | 1846.09 | 0.1279 | 9.87150 | 22.51 |
10.1438 | 613.00 | 0.1279 | 8.72042 | 7.47 |
11.2947 | 167.75 | 0.1791 | 7.83431 | 2.05 |
12.4583 | 383.33 | 0.1279 | 7.10507 | 4.67 |
12.9796 | 700.07 | 0.1791 | 6.82084 | 8.53 |
14.5882 | 1324.20 | 0.1279 | 6.07217 | 16.14 |
15.2029 | 2717.18 | 0.2814 | 5.82799 | 33.13 |
16.2645 | 656.33 | 0.1279 | 5.44991 | 8.00 |
16.6296 | 534.95 | 0.1535 | 5.33109 | 6.52 |
17.0081 | 631.25 | 0.1279 | 5.21329 | 7.70 |
17.4344 | 246.19 | 0.1535 | 5.08675 | 3.00 |
18.2303 | 299.90 | 0.1791 | 4.86644 | 3.66 |
18.8886 | 1329.06 | 0.2558 | 4.69829 | 16.20 |
19.6313 | 441.99 | 0.1535 | 4.52220 | 5.39 |
19.8707 | 686.74 | 0.1023 | 4.46825 | 8.37 |
20.4588 | 2148.08 | 0.2303 | 4.34112 | 26.19 |
21.0567 | 337.15 | 0.2047 | 4.21919 | 4.11 |
21.7739 | 1025.60 | 0.1791 | 4.08180 | 12.50 |
22.2106 | 1157.29 | 0.2047 | 4.00252 | 14.11 |
22.6825 | 592.56 | 0.2047 | 3.92031 | 7.22 |
23.4872 | 498.04 | 0.2303 | 3.78779 | 6.07 |
24.4366 | 1367.64 | 0.2303 | 3.64273 | 16.67 |
25.5187 | 1290.15 | 0.2047 | 3.49066 | 15.73 |
26.7626 | 252.40 | 0.2047 | 3.33119 | 3.08 |
27.3332 | 764.66 | 0.2558 | 3.26293 | 9.32 |
29.1449 | 145.36 | 0.2558 | 3.06409 | 1.77 |
29.5113 | 139.30 | 0.2558 | 3.02688 | 1.70 |
30.2736 | 39.41 | 0.3070 | 2.95237 | 0.48 |
31.2593 | 222.46 | 0.2047 | 2.86148 | 2.71 |
33.5239 | 148.11 | 0.1791 | 2.67319 | 1.81 |
步驟 6B : 5-[[3-[4-(4- 氟 -4- 哌啶基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 ] 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 甲腈作為上述步驟6A之代替方案,5-[[3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-5-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈亦根據以下方法製備。
在0至20℃下向4-[4-[5-[(5-氰基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g, 2.03 mmo)添加MeCN (10 mL),隨後添加三甲基碘矽烷(577 µl,4.06 mmol)。30分鐘後,加入10%碳酸鉀水溶液(5 mL,3.62 mmol)(觀察到放氣)並將批料攪拌30分鐘。然後濾出固體並用MeCN (2 mL)及水(2 mL)之混合物洗滌。將該等固體在50℃下烘箱乾燥,得到呈淺褐色固體之標題化合物(766 mg,96%)。HPLC (方法3):RT 9.09分鐘,98.8%。
1H NMR純度>95%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (brs,1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (brs, 1H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.08-1.82 (m, 4H)。
產物之XRPD繞射圖譜顯示於圖7中,且XRPD峰之清單顯示於下表7中。
位置[°2θ] | 高度[cts] | FWHM [°2θ] | 晶格面距[Å] | 相對強度[%] |
5.4686 | 133.02 | 0.3070 | 16.16070 | 23.89 |
7.2285 | 87.91 | 0.2047 | 12.22954 | 15.78 |
9.5118 | 475.92 | 0.1535 | 9.29834 | 85.46 |
10.2059 | 482.92 | 0.1279 | 8.66747 | 86.71 |
14.6692 | 481.13 | 0.2047 | 6.03884 | 86.39 |
15.6196 | 556.90 | 0.1279 | 5.67344 | 100.00 |
16.7239 | 82.50 | 0.5117 | 5.30122 | 14.81 |
18.1495 | 75.78 | 0.1535 | 4.88791 | 13.61 |
19.0095 | 84.49 | 0.4093 | 4.66868 | 15.17 |
20.0050 | 137.18 | 0.2303 | 4.43855 | 24.63 |
21.9383 | 205.92 | 0.1023 | 4.05158 | 36.98 |
22.6163 | 255.58 | 0.1279 | 3.93164 | 45.89 |
23.4429 | 70.03 | 0.2558 | 3.79484 | 12.58 |
24.0880 | 91.80 | 0.3070 | 3.69466 | 16.48 |
26.2023 | 373.13 | 0.6140 | 3.40113 | 67.00 |
26.9223 | 294.89 | 0.3070 | 3.31178 | 52.95 |
31.6514 | 54.38 | 0.4093 | 2.82693 | 9.76 |
34.1306 | 47.75 | 0.4093 | 2.62705 | 8.57 |
步驟 7 : 5-[[3-[4-(4- 氟 -1- 甲基 -4- 哌啶基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 ] 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 甲腈向5-[[3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-5-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈(60.79 g活性,155 mmol)加入EtOH (608 mL)。將批料在RT下攪拌並加入37%福馬林(22.5 mL,278 mmol)。將三乙醯氧基硼氫化鈉(58.95 g,278 mmol)在15至25℃下在30分鐘內分四份加入。2小時後,在<25℃下在20分鐘內加入8.5%氫氧化銨溶液(608 mL)。將該批料冷卻至0至5℃並過濾,用水(2x304 mL)洗滌濾餅。將濕材料與水(608 mL)一起裝回容器並在RT下漿化30分鐘。將該批料過濾並用水(304 mL)洗滌。將固體在50℃下烘箱乾燥,得到標題化合物(51.4 g,82%活性產率(100%減去水及乙醇))。
HPLC (方法3)RT 10.20分鐘,97.0%。1H NMR純度>95%。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s,1H),10.74 (s,1H),8.66 (s,1H),8.51 (brs,1H),7.66 (d,J=8.0 Hz,1H),7.12 (s,1H),7.07 (d,J=8.8 Hz,1H),3.92 (s,3H),2.72-2.49 (m,2H),2.22-2.09 (m,4H),2.12 (s,3H),1.93-1.86 (m,2H)。
等效物前述實例係出於闡述本發明之目的而呈現且不應解釋為對本發明之範圍強加任何限制。將顯而易見的是,在不背離本發明之基本原理之情況下,可對上述本發明及實例中所闡述之具體實施例進行許多修改及改變。本申請案意欲包含所有此等修改及改變。
圖1係式(12)中間體之結晶形式的XRPD圖譜。
圖2係式(13)中間體之結晶形式的XRPD圖譜。
圖3係式(14)中間體之結晶形式的XRPD圖譜。
圖4係式(15)中間體之結晶形式的XRPD圖譜。
圖5係式(17)中間體之結晶形式的XRPD圖譜。
圖6係式(18)中間體之苯磺酸鹽之結晶形式的XRPD圖譜。
圖7係式(18)中間體之游離鹼之結晶形式的XRPD圖譜。
Claims (15)
- 如請求項5之製程,該製程包括使式(17)化合物與烷矽鹵化物(諸如TMSI)反應。
- 如請求項5之製程,該製程包括使式(17)化合物與磺酸(諸如苯磺酸)反應。
- 一種用於製備5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之製程,該製程包括: i) a)根據請求項4之製程;及/或 b)根據請求項3之製程;及/或 c)根據請求項2之製程;及/或 d)根據請求項1之製程;及/或 e)根據請求項8之製程;及/或 f)根據請求項5至7中任一項之製程;及 ii)將獲自步驟i)之產物互變為5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈,例如藉由使式(18)化合物與甲基化劑(諸如HCHO在還原劑(諸如(AcO 3)BH)之存在下)反應;及 iii)視需要形成5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之醫藥上可接受之鹽。
- 一種用於製備5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之製程,該製程包括: i) a)根據請求項4之製程;及/或 b)根據請求項3之製程;及/或 c)根據請求項2之製程;及/或 d)根據請求項1之製程; ii)將獲自步驟i)之產物互變為式(18)化合物; iii)將獲自步驟ii)之產物互變為5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈,例如藉由使式(18)化合物與甲基化劑(諸如HCHO在還原劑(諸如(AcO 3)BH)之存在下)反應;及 iv)視需要形成5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]胺基]吡𠯤-2-甲腈之醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項11至13中任一項之化合物,其呈實質結晶形式。
- 一種發明,其如本文中實施例1.1至1.7、2.1至2.6、3.1至3.6、4.1至4.8、5.1至5.5、6.1至6.8及7.1至7.78中任一者所定義。
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