ES2368786T3 - Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. - Google Patents
Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2368786T3 ES2368786T3 ES06706059T ES06706059T ES2368786T3 ES 2368786 T3 ES2368786 T3 ES 2368786T3 ES 06706059 T ES06706059 T ES 06706059T ES 06706059 T ES06706059 T ES 06706059T ES 2368786 T3 ES2368786 T3 ES 2368786T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- base
- crystalline
- salt
- crystalline base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound CC1(C)NCCNC1=O ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZYSFGBQMMGPIL-ZFWWWQNUSA-N (1s,3s)-3,5-dichloro-1-phenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)Cl)=CC=CC=C1 MZYSFGBQMMGPIL-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N (1s,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)O)=CC=CC=C1 NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical class OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical class OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Abstract
Una base cristalina del compuesto de f6rmula (1) , Compuesto 1, trans-1- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -3, 3-dimetilpiperazina, caracterizada por tener un difractograma de rayos X de polvo, obtenido empleando radiaci6n CuKa1 (1=1, 5406 A) , que muestra picos a los siguientes angulos 28: 6, 1, 11, 1, 12, 1, 16, 2, 16, 8, 18, 3, 18, 6, 20, 0.
Description
Base cristalina de trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina.
5 La presente invenci6n se refiere a base cristalina de trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina, a formulaciones de dicha base, al uso de dicha base en la preparaci6n de una sal de trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina, a formulaciones de semejante sal, y al uso medico de dichas base o sal, en particular para el tratamiento de esquizofrenia u otras enfermedades que implican sintomas psic6ticos.
Antecedentes de la invencian
El compuesto que es el sujeto de la presente invenci6n (Compuesto 1, trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina) tiene la f6rmula general (1).
El compuesto 1 y sus sales, entre ellas una sal de fumarato y una sal de maleato, se describen en el documento PCT/0K04/000546 (W005/016901).
20 Tal como se describe en el documento PCT/0K04/000546, los inventores han hallado que el Compuesto 1 presenta una elevada afinidad hacia receptores 01 de dopamina (0A), hacia receptores 02 de 0A y hacia adrenoceptores alfa1. Ademas, se ha hallado que el Compuesto 1 es un antagonista en receptores 01 y 02 de dopamina y en receptores 5-HT2a de serotonina. Tal como tambien se describe en el documento PCT/0K04/000546, el
25 Compuesto 1 es un inhibidor relativamente debil de CYP206 (es decir, presenta un potencial reducido de interacci6n de farmaco a farmaco) y tiene un efecto relativamente escaso sobre el intervalo OT en un modelo de conejo (es decir, presenta un potencial reducido para provocar la prolongaci6n de intervalo OT inducida por farmacos y la aparici6n de arritmias cardiacas fatales, torsi6n de puntas (torsade de pointes, TdP), en el ser humano). Ademas, la actividad antagonista frente a 5-HT2 del Compuesto 1 sugiere que el Compuesto 1 puede presentar un riesgo
30 relativamente bajo de efectos secundarios extrapiramidales. Las propiedades que se han bosquejado en lo que antecede, por ejemplo los ensayos de fijaci6n (entre ellos, a receptores alfa1, 01 6 02 de 0A), ensayos de eficacia (entre ellos, respecto a receptores 01 6 02 de 0A, o receptores 5-HT2A de serotonina), la inhibici6n de CYP206, y el intervalo OT pueden determinarse tal como se
35 describe en el documento PCT/0K04/000546, en particular la secci6n de "Ejemplo", en las paginas 19-24 del texto de la solicitud tal como fue presentado con relaci6n al documento PCT/0K04/000546. Ademas, los inventores han hallado que el Compuesto 1 no ha inducido distonia cuando se ha ensayado en cerdos sensibilizados al haloperidol, lo que indica que el Compuesto 1 no posee respuesta o predisposici6n a SEP (sintomas
40 extrapiramidales) en seres humanos. El documento PCT/0K04/000546 describe los siguientes usos medicos del Compuesto 1: una enfermedad en el sistema nervioso central, que incluye la psicosis, en particular esquizofrenia (por ejemplo sintomas positivos, negativos y/o depresivos) u otras enfermedades que implican sintomas psic6ticos tales como, por ejemplo,
45 esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psic6tico breve, trastorno psic6tico compartido, y otros trastornos psic6ticos o enfermedades que cursan con sintomas psic6ticos, por ejemplo mania en trastorno bipolar. Tambien se ha descrito el uso del Compuesto 1 para el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos afectivos que incluyen depresi6n, alteraciones del sueno, migrana, parkinsonismo inducido por neurolepticos, o bien abuso de cocaina, abuso de nicotina, abuso de alcohol y otros trastornos de abuso.
Tal como se indica en el documento PCT/0K04/000546, un grupo de compuestos estructuralmente relacionados con el Compuesto 1, es decir, is6meros trans de 3-aril-1-(1-piperazinil)indanos sustituidos en la posici6n 2 y/o 3 del anillo de piperazina, han sido descritos en el documento EP 638 073; B0ges0 et al. en J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 y Klaus P. B0ges0 en "0rug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and
5 Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41. Por ejemplo, un compuesto enantiomericamente puro correspondiente a la f6rmula (1) pero que se diferencia en que tiene un grupo N-metilo en lugar de un N-hidr6geno en la piperazina ha sido descrito en B0ges0 et al., en J.Med. Chern., 1995, 38, 4380-4392, vease la tabla 5, compuesto (-)-38.
10 Ninguna de la referencias mencionadas, aparte del documento PCT/0K04/000546, describe la forma enantiomerica especifica anterior (Compuesto 1) o su uso medico. El is6mero trans en la forma del racemato de Compuesto 1 esta divulgado s6lo de manera indirecta como un intermedio en la sintesis del compuesto 38 en B0ges0 et al., en J.Med. Chern., 1995, 38, 4380-4392, mientras que no son descritos el uso medico del Compuesto 1 o de su correspondiente racemato. El Compuesto 1 como intermedio esta divulgado en el documento PCT/0K04/000545 (W005/016900).
Figura 1: muestra un difractograma de rayos X de polvo de una base libre cristalina de Compuesto 1 (obtenido empleando radiaci6n CuKa1).
Figura 2: muestra un termograma 0SC de una base libre cristalina de Compuesto 1.
En los Ejemplos que se presentan mas adelante se revelan detalles adicionales de las figuras.
Mediante los metodos descritos en el documento PCT/0K04/000546, se ha obtenido Compuesto 1 como un aceite. Se ha hallado ahora que se puede obtener la base libre de Compuesto 1 como un producto cristalino que es una forma s6lida favorable del Compuesto 1 tanto para el proceso de fabricaci6n (por ejemplo se mejoran la manipulaci6n
30 y las propiedades de elaborabilidad en general) como para la formulaci6n farmaceutica (por ejemplo, para los fines de la formulaci6n se requieren propiedades fisicas y quimicas uniformes de los s6lidos).
Ademas, se ha hallado que, durante la preparaci6n del Compuesto 1, se puede obtener una eficaz purificaci6n del Compuesto 1 por cristalizaci6n de la base, y posteriormente formando opcionalmente una sal de la base. 0urante la 35 sintesis se puede formar, como impureza del producto final, algo de diastereois6mero cis de Compuesto 1 (es decir, 1-((1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. Los inventores han hallado que el contenido final de is6mero cis puede ser reducido sustancialmente mediante la precipitaci6n de la base cristalina de Compuesto 1. Ademas, la purificaci6n con respecto a otras impurezas, por ejemplo detectadas por HPLC, se ve significativamente incrementada mediante la cristalizaci6n de la base libre (vease el Ejemplo 9 en donde otras impurezas distintas del
40 is6mero cis se reducen de 10% a 1%).
Contrastando con esto, los inventores han hallado que es dificil obtener Compuesto 1 s6lido en la forma de una sal adecuada para la formulaci6n farmaceutica, por ejemplo ha sido dificil preparar una sal de Compuesto 1 que tuviese una relaci6n estequiometrica bien definida entre el acido y el Compuesto 1, incluso tras recristalizaci6n, y/o que no
45 tuviese disolventes organicos o agua en el cristal.
Asi, la invenci6n se refiere a base cristalina de Compuesto 1 (f6rmula 1 a continuaci6n) caracterizada por tener un difractograma de rayos X de polvo obtenido empleando radiaci6n CuKa1 (1=1,5406 A) que muestra picos a los siguientes angulos 28: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0;
En realizaciones adicionales, la base cristalina de Compuesto 1 esta caracterizada por uno o mas de:
5 (i) un termograma de 0SC correspondiente al de la Figura 2;
(ii) una curva de 0SC que presenta una endotermia con inicio en aproximadamente 91-93°C;
(iii) sustancialmente anhidra y/o exenta de disolvente;
(iv) tiene una pureza de al menos 98%, medida por HPLC (en area).
10 0escrito de otra manera, la invenci6n se refiere a la base libre del compuesto de f6rmula (1) [Compuesto 1, trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina] en una forma s6lida que comprende base libre cristalina de Compuesto 1. Se pretende que las siguientes realizaciones que se describen mas adelante para "la base cristalina de Compuesto 1", es decir, metodo de preparaci6n, composiciones farmaceuticas, usos medicos, tales como el uso de la base libre de la invenci6n en medicina, y metodos de tratamiento, se apliquen tambien a la base libre s6lida de
15 la invenci6n como realizaciones adicionales de la invenci6n.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresi6n "forma s6lida" en relaci6n con el Compuesto 1 se refiere a cualquier forma s6lida de Compuesto 1 ilustrada por la forma cristalina y la forma amorfa, asi como sus mezclas, por contraste con, por ejemplo, el Compuesto 1 en forma de un aceite.
20 Tal como se emplean en la presente memoria, expresiones tales como "caracterizado por el difractograma de rayos X de polvo mostrado en la Figura (1), medido empleando radiaci6n CuKa1" significa la forma cristalina de Compuesto 1 que tiene un difractograma de rayos X de polvo sustancialmente similar a la Figura 1, es decir, que presenta un patr6n de difracci6n de rayos X de polvo tal como el ilustrado en esa Figura, y medido en condiciones
25 comparables tal como se describe en la presente memoria o mediante cualquier metodo comparable que utilice radiaci6n CuKa1, teniendo en cuenta los margenes de las variaciones del analisis.
El hecho de que la base cristalina sea sustancialmente anhidra y exenta de disolvente puede juzgarse, por ejemplo, a partir del analisis por TGA, por ejemplo tal como se describe en los Ejemplos de la presente memoria.
30 En una realizaci6n, la base cristalina de la invenci6n no es un solvato, es decir, la base cristalina de la invenci6n no contiene moleculas de disolvente fijadas al cristal.
El compuesto de f6rmula (1) en forma racemica se puede preparar, por ejemplo, de manera analoga a los metodos
35 bosquejados en el documento EP 638 073, y en B0ges0 et al. en J. Med. Chem., 1995, 38, paginas 4380-4392, seguidos de resoluci6n 6ptica del compuesto racemico mediante cristalizaci6n de sales diaster6meras, obteniendo de este modo el enanti6mero de f6rmula (1), es decir, Compuesto 1. 0e manera alternativa, se puede obtener Compuesto 1 mediante un metodo como el descrito en la solicitud de patente internacional PCT/0K04/000546, es decir, partiendo del compuesto V enantiomericamente puro, esto es, el compuesto Va ((1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan
40 -1-ol, vease mas adelante). El compuesto V tiene la f6rmula (V) siguiente con la configuraci6n cis:
El compuesto Va tiene la f6rmula (Va) siguiente, es decir tambien con configuraci6n cis:
Tal como se ha indicado antes, se forma durante la sintesis algo de diastereois6mero cis de Compuesto 1 como una impureza. 0e manera alternativa o adicional, la forma cis de Compuesto 1 puede ser eliminada por precipitaci6n de una sal adecuada del compuesto de f6rmula Compuesto 1, por ejemplo la sal de HCl o una sal de un acido organico tal como un diacido organico, por ejemplo una sal de fumarato o una sal de maleato del compuesto de f6rmula (1), seguida opcionalmente por una o mas recristalizaciones.
Hablando a grandes rasgos, la base cristalina de Compuesto 1 se puede preparar cristalizando la base de Compuesto 1 en el seno de un disolvente, es decir, un disolvente unico adecuado o bien una mezcla adecuada de disolventes. En consecuencia, la expresi6n "un disolvente" tal como se emplea en la presente memoria incluye tanto un disolvente unico como una mezcla de disolventes distintos. Se entiende que el disolvente puede eventualmente comprender agua, por ejemplo aproximadamente 0-10% de agua. El Compuesto 1 se puede preparar empleando metodos conocidos en la tecnica, tales como los descritos en la presente memoria.
A modo de guia general, se puede mezclar Compuesto 1 con un disolvente adecuado que pueda ser calentado para facilitar la disoluci6n de Compuesto 1. Las temperaturas preferidas a este respecto pueden abarcar desde aproximadamente 30°C hasta el punto de ebullici6n (es decir, la temperatura de reflujo) del disolvente o mezclas de disolventes. Las temperaturas mas preferidas pueden abarcar desde aproximadamente 60°C hasta el punto de ebullici6n del disolvente. Se puede enfriar la mezcla resultante de disolvente y Compuesto 1, para iniciar y/o continuar la cristalizaci6n. Preferiblemente se enfria la mezcla (es decir, el enfriamiento natural hasta la temperatura ambiente esta incluido) hasta una temperatura que abarca desde, por ejemplo, aproximadamente menos 20°C hasta aproximadamente 20°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los s6lidos precipitados pueden ser aislados de la mezcla enfriada mediante, por ejemplo, filtraci6n o centrifugaci6n, y si fuera necesario lavados con un disolvente adecuado tal como, pero sin quedar limitado a este, el disolvente empleado para la cristalizaci6n, y secados a presi6n ambiente o bien "en vacio", a temperatura ambiente o ligeramente elevada, por ejemplo bajo una purga de nitr6geno. Se pueden anadir cristales de siembra a cualquier mezcla de cristalizaci6n para favorecer la cristalizaci6n.
En consecuencia, la invenci6n se refiere, en un aspecto adicional, a un metodo para preparar base cristalina de Compuesto 1 en el cual metodo se forma la base cristalina de Compuesto 1 en un disolvente, por ejemplo acetato de etilo o heptano o una mezcla de los mismos. En una realizaci6n, la base cristalina de Compuesto 1 se prepara por cristalizaci6n de la base de Compuesto 1 en el seno de un disolvente, por ejemplo acetato de etilo o heptano o una mezcla de los mismos, y separaci6n del disolvente de la base cristalina de Compuesto 1 obtenida.
La invenci6n se refiere tambien a un metodo para preparar Compuesto 1, caracterizado porque se libera la base de Compuesto 1 y se precipita para obtener la base libre de Compuesto 1 en forma cristalina, opcionalmente se recristaliza una o mas veces, y despues se transforma en una sal de Compuesto 1. En una realizaci6n, la base de Compuesto 1 se libera a partir de una sal bruta o mezcla bruta de Compuesto 1. La expresi6n "mezcla bruta" significa en este contexto que la mezcla comprende impurezas, por ejemplo el diastere6mero de Compuesto 1 y Compuesto V(a) y reaccionantes que no han reaccionado, que se desean eliminar. La mezcla bruta puede haber sido separada directamente desde la mezcla de reacci6n, o bien se puede haber sometido a la mezcla de reacci6n bruta a alguna purificaci6n inicial. En consecuencia, la invenci6n se refiere tambien a sales de Compuesto 1 obtenidas mediante un procedimiento que comprende los pasos de: (i) cristalizar la base de Compuesto 1, y (ii) formar una sal a partir de la base, la cual sal es denominada tambien "una sal de la invenci6n".
La invenci6n se refiere tambien a un metodo para preparar el siguiente compuesto de f6rmula 11 [trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina; Compuesto 11] o una de sus sales,
que comprende el paso de metilaci6n en la amina secundaria del Compuesto 1 a fin de obtener la base libre de Compuesto 11, y de manera alternativa precipitar dicho compuesto como una sal, en donde se produce Compuesto 1 segun un metodo de la invenci6n tal como se describe en la presente memoria, es decir, en particular comprende un paso en el cual se convierte Compuesto 1 en una base cristalina libre de Compuesto 1. La sintesis de Compuesto 11 a partir de Compuesto 1 se describe en el documento W005/016900. La sal de Compuesto 11 puede ser, por ejemplo, una sal de succinato o una sal de malonato, por ejemplo una sal de hidrogenosuccinato o una sal de hidrogenomalonato tales como se describen en el documento W005/016900. En realizaciones adicionales, el Compuesto 11 o una de sus sales puede ser formulado posteriormente para proporcionar una composici6n farmaceutica.
Asi, en aspectos adicionales la invenci6n proporciona las siguientes realizaciones: base cristalina de Compuesto 1 obtenible, en particular obtenida, por un metodo tal como se describe en la presente memoria; una sal de Compuesto 1 obtenible, en particular obtenida, por un metodo tal como se describe en la presente memoria, por ejemplo una sal de fumarato o una sal de maleato o una sal de acido clorhidrico de Compuesto 1; una composici6n farmaceutica que comprende tal base de Compuesto 1 o una sal de Compuesto 1 obtenible u obtenida mediante un metodo de la invenci6n; y los usos medicos tales como se describen en la presente memoria para estos productos de Compuesto 1.
Las propiedades del Compuesto 1 indican que este sera util como farmaco. En consecuencia, la presente invenci6n se refiere ademas a una composici6n farmaceutica de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n, junto con, por ejemplo, al menos un vehiculo, carga o diluyente farmaceuticamente aceptables.
La invenci6n se refiere tambien al uso medico de tal base cristalina o sal de la invenci6n y composiciones, por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, entre ellas psicosis, en particular esquizofrenia u otras enfermedades que implican sintomas psic6ticos, tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psic6tico breve, trastorno psic6tico compartido, y otros trastornos psic6ticos o enfermedades que cursan con sintomas psic6ticos, por ejemplo mania en trastorno bipolar.
La presente invenci6n se refiere tambien a la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en trastornos de ansiedad, trastornos afectivos que incluyen depresi6n, alteraciones del sueno, migrana, parkinsonismo inducido por neurolepticos, abuso de cocaina, abuso de nicotina, abuso de alcohol y otros trastornos de abuso.
En una realizaci6n preferida, la presente invenci6n se refiere a un metodo para tratar trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psic6tico breve, trastorno psic6tico compartido, o mania en trastorno bipolar, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n.
Una realizaci6n adicional de la invenci6n se refiere a un compuesto 1 para uso en un metodo para tratar sintomas positivos de esquizofrenia que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n. 0tra realizaci6n de la invenci6n se refiere a un compuesto 1 para uso en un metodo para tratar sintomas negativos de esquizofrenia que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n. Una realizaci6n adicional de la invenci6n se refiere a un compuesto 1 para uso en un metodo para tratar sintomas depresivos de esquizofrenia que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n. Un aspecto adicional de la invenci6n se refiere a un Compuesto 1 para uso en un metodo para tratar mania y/o mantenimiento de trastorno bipolar que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n.
En el presente contexto, en particular para los usos farmaceuticos, se entiende que cuando se especifica la forma enantiomerica como se hace en la f6rmula (1) para el Compuesto 1, el compuesto es entonces relativamente puro estereoquimicamente, con preferencia el exceso enantiomerico es de al menos 60%, al menos 70%, y mas preferiblemente al menos 80% (exceso enantiomerico de 80% significa que la proporci6n de Compuesto 1 a su enanti6mero es 90:10 en la mezcla en cuesti6n), al menos 90%, al menos 96%, o preferiblemente al menos 98%.
En una realizaci6n preferida, el exceso enantiomerico de Compuesto 1 es al menos 90% (exceso enantiomerico de 90% significa que la proporci6n de Compuesto 1 a cis-1-((1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina es 95:5), al menos 95%, al menos 97%, o al menos 98%.
Un aspecto adicional de la invenci6n se refiere a un compuesto 1 para uso en un metodo de tratamiento como se describe en la presente memoria, en donde el paciente tratado con la base cristalina de Compuesto 1 o una sal de la invenci6n es tratado tambien con al menos un otro medicamento. Una realizaci6n particularmente relevante a este respecto es un compuesto 1 en tratamiento con otros medicamentos que son metabolizados por CYP206 o que al menos tienen ese potencial. En una realizaci6n adecuada, el otro medicamento es un antipsic6tico. En consecuencia, una realizaci6n se refiere a la base cristalina o una sal de la invenci6n o composici6n farmaceutica de la invenci6n para uso en tratar a un paciente que padece esquizofrenia u otras psicosis que esta siendo tratado tambien con otro u otros medicamentos, por ejemplo en donde este otro medicamento es un antipsic6tico.
En otra realizaci6n, la invenci6n se refiere a la base cristalina de Compuesto 1, una sal de la invenci6n, o composici6n farmaceutica de la invenci6n para uso en tratar a un paciente que padece esquizofrenia u otras psicosis que es una persona que abusa de sustancias, por ejemplo de alcohol o estupefacientes.
La base cristalina de la invenci6n, o la sal de la invenci6n, o composici6n farmaceutica de la invenci6n pueden ser administradas de cualquier manera adecuada, por ejemplo por via oral, bucal, sublingual o parenteral, y el compuesto puede ser presentado en cualquier forma adecuada para tal administraci6n, por ejemplo por via oral en forma de comprimidos, capsulas, polvos, jarabes, soluciones o dispersiones, o bien por via parenteral en forma de dispersiones o soluciones para inyecci6n. En una realizaci6n, la base cristalina de la invenci6n es administrada en forma de una entidad farmaceutica s6lida, convenientemente en forma de un comprimido o una capsula.
En la tecnica son bien conocidos metodos para preparar preparaciones farmaceuticas s6lidas. Asi, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes, cargas y diluyentes ordinarios, y comprimiendo posteriormente la mezcla en una maquina comprimidora conveniente. Los ejemplos de coadyuvantes, cargas y diluyentes comprenden celulosa microcristalina, almid6n de maiz, almid6n de patata, lactosa, manitol, sorbitol, talco, estearato magnesico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Tambien se puede emplear cualquier otro coadyuvante o aditivo tales como colorantes, aromas, conservantes, etc., con tal de que sean compatibles con los ingredientes activos.
En particular, las formulaciones de comprimidos de acuerdo con la invenci6n se pueden preparar mediante compresi6n directa de Compuesto 1 en mezcla con coadyuvantes o diluyentes convencionales. Como alternativa, se puede emplear para la compresi6n de comprimidos un granulado en humedo o granulado por fusi6n de Compuesto 1, opcionalmente en mezcla con coadyuvantes o diluyentes convencionales.
Se pueden preparar disoluciones para inyecci6n disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyecci6n, preferiblemente agua esteril, ajustando la disoluci6n al volumen deseado, esterilizando la disoluci6n y envasandola en ampollas o viales adecuados. Se pueden anadir cualesquiera aditivos adecuados que se empleen convencionalmente en la tecnica, tales como agentes tonificantes, conservantes, antioxidantes, agentes solubilizantes, etc. Como alternativa, se puede disolver la base libre cristalina en un aceite digerible o no digerible, mezclas de estos o similares, para preparar una formulaci6n de dep6sito intramuscular capaz de liberar el principio activo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
La dosis diaria de compuesto de la f6rmula (1) precedente, calculada como base libre, se situa convenientemente entre 1,0 y 160 mg/dia, mas convenientemente entre 1 y 100 mg, por ejemplo preferiblemente entre 2 y 55 mg.
Tal como se ha indicado antes, la invenci6n se refiere en particular a:
-base cristalina de Compuesto 1
-una sal de la invenci6n, es decir, una sal de compuesto 1 preparada a partir de la base cristalina de Compuesto 1;
-una composici6n farmaceutica tal como se describe en la presente memoria que comprende la base cristalina de
Compuesto 1 o una sal de la invenci6n; -un uso medico tal como se describe en la presente memoria para el Compuesto 1; en donde Compuesto 1 es uno que tiene un exceso enantiomerico de al menos 60% (exceso enantiomerico de 60% significa que la proporci6n de Compuesto 1 respecto a su enanti6mero es 80:20 en la mezcla en cuesti6n), al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferiblemente al menos 98%.
Una realizaci6n se refiere a base cristalina de Compuesto 1, o una sal de la invenci6n o composici6n farmaceutica de la invenci6n y los usos tales como se describen en la presente memoria, en donde Compuesto 1 es uno que tiene un exceso diastereomerico de al menos 10% (exceso diastereomerico de 10% significa que la proporci6n de Compuesto 1 respecto al diastereois6mero cis-(1S,3S) es 55:45 en la mezcla en cuesti6n), al menos 25%, al menos 50%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 97%, preferiblemente al menos 98%.
Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "tratamiento" en relaci6n con una enfermedad incluye tambien prevenci6n si puede ser el caso. Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "enfermedad" incluye tambien un trastorno si puede ser el caso.
Se ilustrara la invenci6n en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
El exceso enantiomerico de Compuesto (Va) en el Ejemplo 1 se determina mediante HPLC quiral utilizando una columna CH1RALCEL® 00, de 0,46 cm de diametro interno x 25 cm de longitud, de 10 Im, a 40°C. Se utiliza n-hexano/etanol 95:5 (volumen/volumen) como fase m6vil con un caudal de 1,0 ml/minuto, y la detecci6n se realiza empleando un detector UV a 220 nm.
El exceso enantiomerico de Compuesto (1) se puede determinar mediante electroforesis capilar (sigla inglesas CE) en silice fundida utilizando las siguientes condiciones: capilar: 50 Im de diametro interno x 48,5 cm de longitud, tamp6n de analisis: �-ciclodextrina 1,25 mM en dihidrogenofosfato s6dico 25 mM, pH 1,5, voltaje: 16 kV, temperatura: 22°C, inyecci6n: 40 mbar durante 4 segundos, detecci6n: detecci6n mediante matriz de diodos de columna a 195 nm, concentraci6n de la muestra: 500 Ig/ml. En este sistema, el Compuesto 1 tiene un tiempo de retenci6n de aproximadamente 10 minutos, y el otro enanti6mero tiene un tiempo de retenci6n de aproximadamente 11 minutos.
Los espectros 1H NMR se registran a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance 0RX500 o bien a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizan como disolventes cloroformo (99,8% de 0) o dimetilsulf6xido (99,8% de 0), y se emplea tetrametilsilano (TMS) como patr6n interno de referencia.
La pureza del Compuesto 1 se determina mediante HPLC (por ejemplo tambien la proporci6n cis/trans) utilizando una columna Luna C18(2) 150*4,6 mm (3 Im) a 40°C. La fase m6vil es tamp6n de fosfato a pH 7,4/acetonitrilo 40/60, tiempo de analisis 60 minutos, y una vez transcurridos 32 minutos se aplica un gradiente de acetonitrilo/agua 90/10. La detecci6n se lleva a cabo empleando un detector UV a 220 nm.
La proporci6n cis/trans del Compuesto 1 e intermedios clave se puede determinar tambien utilizando 1H NMR tal como se describe, por ejemplo, en B0ges0 et al., J. Med. Cher., 1995, 38, 4380-4392 (pagina 4388, columna derecha). Por lo general, por NMR se puede detectar un contenido de aproximadamente 1% del is6mero no deseado. Los puntos de fusi6n se miden por medio de calorimetria diferencial de barrido (siglas inglesas 0SC). El equipo es un TA-1nstruments 0SC-O1000 calibrado a 5°/minuto para proporcionar el punto de fusi6n como valor de inicio. Se calientan aproximadamente 2 mg de muestra a raz6n de 5°/minuto en un crisol cerrado sin apretar, bajo flujo de nitr6geno.
El analisis termogravimetrico (TGA) utilizado para la estimaci6n del contenido de disolvente/agua del material seco se lleva a cabo utilizando un TA-1nstruments TGA-O500. Se calientan 1-10 mg de muestra a raz6n de 10°/minuto en un crisol abierto, bajo flujo de nitr6geno.
Los difractogramas de rayos X de polvo se midieron en un difract6metro de rayos X PANalytical X'Pert PR0 utilizando radiaci6n CuKa1. Las muestras se midieron en modo de reflexi6n en el intervalo de 28 de 5-40° utilizando un detector X'celerator.
La rotaci6n 6ptica se mide en un polarimetro, Perkin Elmer modelo 241.
Sintesis
Se resuelve cis-6-cloro-3-fenilindan-1-ol (V) (preparado como se describe en PCT/0K04/000546, es decir, adaptando el metodo descrito en B0ges0 et al., J. Med. Cher., 1995, 38, 4380-4392 utilizando etanol como disolvente, y llevando a cabo la reacci6n a aproximadamente 0°C) (492 gramos) mediante cromatografia preparativa, empleando una columna CH1RALPAK® A0, de 10 cm de diametro interior x 50 cm de longitud, 10 Im, a 40°C. Se utiliza metanol como fase m6vil con un caudal de 190 ml/minuto, y la detecci6n se lleva a cabo empleando un detector UV a 287 nm. El alcohol racemico (V) se inyecta en forma de una disoluci6n de 50.000 ppm en metanol; se inyectan 90 ml con intervalos de 28 minutos. Se combinan todas las fracciones que contienen el compuesto del titulo con mas de 98% de exceso enantiomerico, y se evaporan hasta sequedad utilizando un evaporador rotatorio, seguido de secado en vacio a 40°C. El rendimiento son 220 gramos en forma de un s6lido. El analisis elemental y por NMR son conformes con la estructura, y el exceso enantiomerico es superior a 98°% por HPLC quiral, [a]020 +44,5° (c=1,0, metanol).
Ejemplo 2 Sintesis de (1S,3S)-3,5-dicloro-1-fenilindano
Se disuelve en THF (1500 ml) cis-(1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) (204 gramos) obtenido como se describe en el Ejemplo 1, y se enfria hasta -5°C. Se anade gota a gota cloruro de tionilo (119 gramos) en forma de una disoluci6n en THF (500 ml), en el transcurso de 1 hora. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se anade hielo (100 g) a la mezcla de reacci6n. Cuando se ha fundido el hielo, se separan la fase acuosa (A) y la fase organica (B), y la fase organica B se lava dos veces con bicarbonato s6dico acuoso saturado (200 ml). Se combinan las fases de bicarbonato s6dico acuoso con la fase acuosa A, se ajustan a pH 9 con hidr6xido de sodio (del 28%), y se utilizan para lavar una vez mas la fase organica B. Se separan la fase acuosa (C) resultante y la fase organica B, y la se extrae la fase acuosa C con acetato de etilo. Se combina la fase de acetato de etilo con la fase organica B, se secan con sulfato magnesico, y se evaporan hasta sequedad utilizando un evaporador rotatorio, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite. Rendimiento 240 gramos, que se utilizan directamente en el Ejemplo 5a. La proporci6n cis/trans es 77:23 por NMR.
Ejemplo 3 Sintesis de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona
Se agitan carbonato potasico (390 gramos) y etilendiamina (1001 gramos) con tolueno (1,50 litros). Se anade una disoluci6n de 2-bromoisobutirato de etilo (500 gramos) en tolueno (750 ml). Se calienta la suspensi6n hasta reflujo durante una noche, y se filtra. La torta del filtro se lava con tolueno (500 ml). Se calientan los filtrados combinados (volumen 4,0 litros) en un bano de agua, y se destilan a 0,3 atm6sferas utilizando un aparato Claisen. Los primeros 1200 ml de destilado se recogen a 35°C (la temperatura en la mezcla es 75°C). Se anade mas tolueno (600 ml), y se recogen otros 1200 ml de destilado a 76°C (la temperatura en la mezcla es 80°C). Se anade de nuevo tolueno (750ml), y se recogen 1100 ml de destilado a 66°C (la temperatura en la mezcla es 71°C). Se agita la mezcla en un bano de hielo y se inocula, con lo cual el producto precipita. Se aisla el producto por filtraci6n, se lava con tolueno, y se seca durante una noche en una estufa de vacio a 50°C. Rendimiento 171 g (52%) de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona. NMR consistente con la estructura.
Ejemplo 4 Sintesis de 2,2-dimetilpiperazina
Se calienta a 50-60°C una mezcla de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6 moles, preparaci6n a gran escala analoga a la preparaci6n descrita en el Ejemplo 3) y tetrahidrofurano (THF) (60 kg), proporcionando una disoluci6n ligeramente turbia. Se agita bajo nitr6geno THF (50 kg), y se anade LiAlH4 (250 g, en una bolsa de plastico soluble), lo que produce un lento desprendimiento de gas. Cuando ha terminado el desprendimiento de gas, se anade mas LiAlH4 (se emplea un total de 3,0 kg, 79,1 moles) y la temperatura sube de 22°C a 50°C a causa de la exotermia. Se anade lentamente la disoluci6n de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona, en el transcurso de 2 horas, a 41-59°C. Se agita la suspensi6n durante una hora mas a 59°C (temperatura de camisa 60°C). Se enfria la mezcla, y se anade agua (3 litros) en el transcurso de dos horas, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C (es necesario enfriar con una temperatura de camisa de 0°C). 0espues se anade hidr6xido de sodio acuoso (al 15%, 3,50 kg) en el transcurso de 20 minutos a 23°C, siendo necesario enfriar. Se anade mas agua (9 litros) en el transcurso de media hora (es necesario enfriar), y se agita la mezcla durante una noche bajo nitr6geno. Se anade agente filtrante Celite (4 kg), y se filtra la mezcla. Se lava con THF (40 kg) la torta del filtro. Se concentran en el reactor los filtrados combinados, hasta que la temperatura en el reactor es 70°C (temperatura de destilaci6n 66°C) a 800 mbar. El residuo (12,8 kg) se concentra adicionalmente en un evaporador rotatorio hasta aproximadamente 10 litros. Finalmente, la mezcla se destila fraccionadamente a presi6n atmosferica, y el producto se recoge a 163-4°C. Rendimiento 5,3 kg (72%). La NMR concuerda con la estructura.
Ejemplo 5a Sintesis de sal de hidrogenomaleato de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio (Compuesto I)
Se disuelve cis-(1S,3S)-3,5-dicloro-1-fenilindano (240 g) en butan-2-ona (1800 ml). Se anaden carbonato potasico (272 g) y 2,2-dimetilpiperazina (preparada como se describe en el Ejemplo 4) (113 g), y se calienta la mezcla hasta la temperatura de reflujo durante 40 horas. Se anaden dietileter (2 litros) y acido clorhidrico (1M, 6 litros) a la mezcla de reacci6n. Se separan las fases, y con acido clorhidrico concentrado se reduce el pH de la fase acuosa desde 8 hasta 1. Se utiliza la fase acuosa para lavar una vez mas la fase organica, con el fin de asegurar que todo el producto se encuentre en la fase acuosa. Se anade hidr6xido s6dico (al 28%) a la fase acuosa hasta que su pH es 10, y se extrae dos veces con dietileter (2 litros) la fase acuosa. Se combinan los extractos en dietileter, se secan con sulfato s6dico, y se evaporan hasta sequedad empleando un evaporador rotatorio. Rendimiento 251 g de base libre de Compuesto 1 en forma de un aceite. Proporci6n cis/trans 18:82, segun NMR. El aceite bruto (unos 20 gramos) fue purificado adicionalmente mediante cromatografia flash sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 90:5:5) seguida de evaporaci6n hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Rendimiento 12 gramos de base libre de Compuesto 1 en forma de un aceite (proporci6n cis/trans 10:90, segun NMR). Se disuelve el aceite en etanol (100 ml), y a esta disoluci6n se anade una disoluci6n de acido maleico en etanol hasta pH 3. Se agita a temperatura ambiente, durante 16 horas, la mezcla resultante, y se recoge por filtraci6n el precipitado formado. Se reduce el volumen de etanol y se recoge otra tanda de precipitado. Rendimiento 3,5 gramos de s6lido, es decir, sal de hidrogenomaleato de Compuesto 1 (por NMR no se detecta is6mero cis del compuesto del titulo). El exceso enantiomerico es �99% por CE. El punto de fusi6n es 175-178°C. La NMR concuerda con la estructura.
Ejemplo 5b Sintesis de sal de cloruro de hidrageno de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio (Compuesto I)
Se disuelve cis-�1S,3S�-3,5-dicloro-1-fenilindano (preparaci6n a gran escala analoga a la preparaci6n descrita en el Ejemplo 2) (50,9 kg) en M1BK (248 kg). Se anaden carbonato potasico (56,8 kg) y 2,2-dimetilpiperazina (29,6 kg), y se calienta la mezcla a una temperatura de 100°C durante 8 horas. Se enfria la mezcla de reacci6n hasta la temperatura ambiente, y despues se separa por filtraci6n material inorganico insoluble. 0espues se lava con agua (520 litros) el filtrado, se separan las fases, y se ajusta el pH de la fase organica a un valor entre 3 y 6 mediante la adici6n lenta de cloruro de hidr6geno (15,4 kg de disoluci6n acuosa al 37%). 0urante la adici6n, el producto se separa. Se filtra el producto en un filtro nucha, y se lava la torta del filtro con M1BK (100 kg) y ciclohexano (80 kg). Se seca el producto a 50°C y 0,05 bares durante 12 horas. Rendimiento: 40 kg de Compuesto 1 (segun el analisis por NMR no se detecta is6mero cis). El exceso enantiomerico es �99% por CE. El espectro NMR concuerda con la estructura.
Ejemplo 6a Sintesis de la base libre de Compuesto I a partir de una sal de hidrogenomaleato
Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de hidrogenomaleato de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio (9,9 gramos), amoniaco acuoso concentrado (100 ml), salmuera (150 ml) y acetato de etilo (250 ml). Se separan las fases, y se extrae una vez mas con acetato de etilo la fase acuosa. Se lavan con salmuera las fases organicas combinadas, se secan sobre sulfato magnesico, se filtran, y se evaporan hasta sequedad en vacio. Rendimiento 7,5 gramos de Compuesto 1 en forma de un aceite, que puede solidificar al reposar. La NMR concuerda con la estructura.
Ejemplo 6b Sintesis de la base libre de Compuesto I a partir de una sal de cloruro de hidrageno
Se prepar6 la base libre del Compuesto 1 tal como se describe en el Ejemplo 6a mediante el empleo de hidrogenocloruro de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio como sustituto del hidrogenomaleato de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio. El rendimiento de Compuesto 1 fue 9,0 gramos partiendo de 10,2 gramos de hidrocloruro de trans-1-(1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinio.
Se disolvi6 en acetato de etilo (30 ml) Compuesto 1 (9,0 gramos obtenidos como se describe en el Ejemplo 6a), y posteriormente se anadi6 heptano (75 ml) a la disoluci6n. Se dej6 agitando la disoluci6n durante 4-16 horas. En algunos casos se observ6 cristalizaci6n, y se obtuvo por filtraci6n el material cristalino. En otros casos no se observ6 cristalizaci6n, y se elimin6 por destilaci6n una parte del disolvente. Se detuvo la destilaci6n cuando la temperatura de destilaci6n cambi6 del punto de ebullici6n del acetato de etilo al punto de ebullici6n del heptano. Se dej6 que la soluci6n remanente se enfriase hasta la temperatura ambiente a temperatura ambiente, y en un bano de agua/hielo antes de la filtraci6n. Se pudo iniciar la cristalizaci6n rascando con una espatula de vidrio o mediante siembra. El Compuesto 1 cristalino se aisl6 por filtraci6n. Rendimiento 6,8 gramos (74%). La NMR concuerda con la estructura. Punto de fusi6n: 92,4°C (temperatura de inicio en 0SC), el exceso enantiomerico por CE es �99%.
Se prepar6 tal como se describe en el Ejemplo 7a partiendo de 9,0 gramos de base bruta. Rendimiento 6,8 gramos. Punto de fusi6n 92,3°C (temperatura de inicio en 0SC), y el exceso enantiomerico determinado por CE es �99%.
La base cristalina de Compuesto 1 obtenida por un metodo como se describe en los Ejemplos 7a y 7b tenia el difractograma de rayos x de polvo (siglas inglesas XRP0) que se muestra en la Figura 1 y estaba caracterizada por las siguientes reflexiones (picos) en el difractograma de rayos x de polvo, medidas empleando radiaci6n CuKa1 en los angulos 2-theta: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
La base cristalina tenia ademas un termograma 0SC correspondiente al de la Figura 2, y una curva 0SC que mostraba una endotermia con inicio a aproximadamente 91-93°C.
La base cristalina obtenida era anhidra y exenta de disolvente, juzgado a partir del analisis por TGA.
Ejemplo 9 Preparacian de base cristalina de Compuesto I a partir de Compuesto I bruto del Ejemplo 5a
Se disolvi6 en acetato de etilo (5 ml) Compuesto 1 (2,0 gramos de aceite bruto obtenido como se describe en el Ejemplo 5a, pureza determinada por HPLC: 73% en area, proporci6n cis/trans 17/73), y posteriormente se anadi6
5 heptano (10 ml) a la disoluci6n. Se elimin6 por destilaci6n una parte del disolvente, y a la soluci6n remanente se anadi6 una espatula de Compuesto 1 cristalino (obtenido de 7a 6 7b). Se dej6 la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. El Compuesto 1 cristalino se aisl6 por filtraci6n. La NMR concuerda con la estructura. Pureza HPLC (% en area): 98%, contenido del is6mero cis: 1%, el exceso enantiomerico por CE es �99%.
Claims (28)
- REIVINDICACIONES1. Una base cristalina del compuesto de f6rmula (1), Compuesto 1, trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina,caracterizada por tener un difractograma de rayos X de polvo, obtenido empleando radiaci6n CuKa1 (1=1,5406 A), que muestra picos a los siguientes angulos 28: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
- 2. La base cristalina segun la reivindicaci6n 1, caracterizada por tener un termograma de 0SC correspondiente al de la Figura 2.
-
- 3.
- La base cristalina segun la reivindicaci6n 1 6 2, caracterizada por tener una curva de 0SC que presenta una 15 endotermia con inicio en aproximadamente 91-93°C.
-
- 4.
- La base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es anhidra.
-
- 5.
- La base cristalina segun la reivindicaci6n 4, que esta exenta de disolvente.
-
- 6.
- La base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene una pureza de al menos 98% medida por HPLC (en area).
-
- 7.
- La base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el exceso enantiomerico de 25 Compuesto 1 es al menos 98%.
- 8. La base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en medicina.
- 9. Una composici6n farmaceutica que comprende la base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 30 1-7.
- 10. Uso de la base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en: enfermedades que implican sintomas psic6ticos, esquizofenia, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos, alteraciones del sueno, migrana,35 parkinsonismo inducido por neurolepticos, y trastornos de abuso.
- 11. Uso segun la reivindicaci6n 10, en donde dicho trastorno afectivo es depresi6n.
- 12. Uso segun la reivindicaci6n 10, en donde dicho trastorno de abuso es abuso de cocaina, abuso de nicotina o 40 abuso de alcohol.
- 13. Uso segun la reivindicaci6n 10 en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia u otros trastornos psic6ticos.45 14. Uso segun la reivindicaci6n 13 en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de uno o mas de: sintomas positivos, sintomas negativos y sintomas depresivos de esquizofrenia.
- 15. Uso de la base cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la preparaci6n de un medicamentopara el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en: esquizofrenia, trastorno 50 esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psic6tico breve, trastorno psic6tico compartido, y mania en trastorno bipolar.
-
- 16.
- El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde el paciente tratado esta tambien en tratamiento con al menos un otro medicamento.
-
- 17.
- Un metodo para preparar base cristalina de Compuesto 1 segun se ha definido en la reivindicaci6n 1, caracterizado porque dicho Compuesto 1 cristalino se forma en un disolvente.
- 18. El metodo segun la reivindicaci6n 17, en donde dicho disolvente es acetato de etilo o heptano o una mezcla de 10 los mismos.
- 19. El metodo segun la reivindicaci6n 17 6 18, que comprende cristalizar por precipitaci6n la base de Compuesto 1 en el seno del disolvente, y separar el disolvente de la base cristalina de Compuesto 1 obtenida.15 20. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde dicha base cristalina de Compuesto 1 es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 2-7.
- 21. Base cristalina de Compuesto 1 obtenible por el metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 17-19.20 22. Un metodo para fabricar Compuesto 1 que tiene la f6rmula definida en la reivindicaci6n 1, que comprende un paso en donde se convierte Compuesto 1 en una base libre cristalina de Compuesto 1.
- 23. El metodo segun la reivindicaci6n 22, que comprende adicionalmente convertir la base cristalina de Compuesto 1 en una sal de Compuesto 1.
- 24. El metodo segun la reivindicaci6n 23, caracterizado porque se libera la base de Compuesto 1 y se precipita en forma cristalina, y despues se convierte en una sal de Compuesto 1.
- 25. El metodo segun la reivindicaci6n 24, en donde la base precipitada de Compuesto 1 en forma cristalina es 30 recristalizada una o mas veces antes de ser convertida en una sal de Compuesto 1.
- 26. El metodo segun la reivindicaci6n 24 6 25, en donde dicha base de Compuesto 1 es liberada desde una sal brutao mezcla bruta de Compuesto 1.35 27. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, en donde dicha base cristalina de Compuesto 1 se obtiene de acuerdo con el metodo segun la reivindicaci6n 17 6 18.
- 28. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 22-27, que comprende ademas preparar una composici6n farmaceutica que comprende Compuesto 1 o una de sus sales.
- 29. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 22-27, que comprende ademas el paso de metilaci6n en la amina secundaria del Compuesto 1 para obtener la base libre del compuesto de f6rmula 11:
- 45
- 30. El metodo segun la reivindicaci6n 29, en donde el compuesto de f6rmula 11 es precipitado como una sal.
- 50
- 31. El metodo segun la reivindicaci6n 30, en donde dicha sal es una sal de succinato o una sal de malonato de Compuesto 11.
-
- 32.
- El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 29-31, que comprende ademas preparar una composici6n farmaceutica que comprende Compuesto 11 o una de sus sales.
-
- 33.
- La base libre del compuesto de f6rmula (1) [Compuesto 1, trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina] como se ha definido en la reivindicaci6n 1, en una forma s6lida.
-
- 34.
- La base libre segun la reivindicaci6n 33, en donde dicho s6lido comprende base cristalina de Compuesto 1.
Figura 1Figura 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US653419P | 2005-02-16 | ||
| DKPA200500239 | 2005-02-16 | ||
| DK200500239 | 2005-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2368786T3 true ES2368786T3 (es) | 2011-11-22 |
Family
ID=37908539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06706059T Active ES2368786T3 (es) | 2005-02-16 | 2006-02-14 | Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7648991B2 (es) |
| EP (1) | EP1853576B1 (es) |
| JP (1) | JP5055135B2 (es) |
| KR (1) | KR101386387B1 (es) |
| CN (1) | CN101119983B (es) |
| AR (1) | AR052909A1 (es) |
| AT (1) | ATE515501T1 (es) |
| AU (1) | AU2006215957B9 (es) |
| BR (1) | BRPI0607436B8 (es) |
| CA (1) | CA2597622C (es) |
| CY (1) | CY1111857T1 (es) |
| DK (1) | DK1853576T3 (es) |
| EA (1) | EA017631B1 (es) |
| ES (1) | ES2368786T3 (es) |
| HK (1) | HK1117525A1 (es) |
| HR (1) | HRP20110645T1 (es) |
| IL (1) | IL184551A (es) |
| MX (1) | MX2007009980A (es) |
| MY (1) | MY148683A (es) |
| NO (1) | NO339863B1 (es) |
| NZ (1) | NZ556397A (es) |
| PL (1) | PL1853576T3 (es) |
| PT (1) | PT1853576E (es) |
| RS (1) | RS51944B (es) |
| SI (1) | SI1853576T1 (es) |
| TW (1) | TWI376373B (es) |
| UA (1) | UA95901C2 (es) |
| WO (1) | WO2006086986A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200705982B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5043429B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-10-10 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
| TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
| TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
| BRPI0912223A2 (pt) * | 2008-05-07 | 2015-10-06 | Lundbeck & Co As H | métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. |
| EA201170512A1 (ru) * | 2008-10-03 | 2011-08-30 | Х. Лундбекк А/С | Композиция для перорального введения |
| ME03375B (me) | 2011-06-20 | 2020-01-20 | H Lundbeck As | Deuterizovani 1-piperazin0-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije |
| WO2020089147A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | H. Lundbeck A/S | Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts |
| JP2022509965A (ja) | 2018-12-03 | 2022-01-25 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031216A (en) * | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
| IE50867B1 (en) | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
| DE3139970A1 (de) * | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| WO1993008799A1 (en) | 1991-11-05 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| JPH06184132A (ja) | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸排泄剤 |
| JP2686366B2 (ja) | 1993-11-30 | 1997-12-08 | ファイザー・インコーポレーテッド | キラルテトラロンの製造方法 |
| CA2132411A1 (en) * | 1994-09-19 | 1996-03-20 | Michael Trani | Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols |
| US6455736B1 (en) * | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
| US6410794B1 (en) * | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| US5807897A (en) * | 1996-03-01 | 1998-09-15 | Zeneca Limited | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof |
| US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
| DE69913332T2 (de) * | 1998-05-01 | 2004-05-27 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie |
| WO1999061426A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Scios Inc. | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
| FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1059302A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
| JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フラン誘導体からなる医薬 |
| AR031520A1 (es) | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
| IN187170B (es) * | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| JP5043429B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-10-10 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
| JP2008530039A (ja) | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩 |
| TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
| TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
-
2006
- 2006-02-07 TW TW095103995A patent/TWI376373B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 UA UAA200710266A patent/UA95901C2/ru unknown
- 2006-02-14 PT PT06706059T patent/PT1853576E/pt unknown
- 2006-02-14 BR BRPI0607436A patent/BRPI0607436B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 SI SI200631104T patent/SI1853576T1/sl unknown
- 2006-02-14 US US11/816,394 patent/US7648991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 ZA ZA200705982A patent/ZA200705982B/xx unknown
- 2006-02-14 NZ NZ556397A patent/NZ556397A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 AR ARP060100519A patent/AR052909A1/es unknown
- 2006-02-14 JP JP2007554426A patent/JP5055135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 ES ES06706059T patent/ES2368786T3/es active Active
- 2006-02-14 EA EA200701740A patent/EA017631B1/ru unknown
- 2006-02-14 DK DK06706059.0T patent/DK1853576T3/da active
- 2006-02-14 WO PCT/DK2006/000088 patent/WO2006086986A1/en active Application Filing
- 2006-02-14 AU AU2006215957A patent/AU2006215957B9/en not_active Ceased
- 2006-02-14 CN CN200680005006.1A patent/CN101119983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 PL PL06706059T patent/PL1853576T3/pl unknown
- 2006-02-14 RS RS20110418A patent/RS51944B/en unknown
- 2006-02-14 KR KR1020077017725A patent/KR101386387B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-14 AT AT06706059T patent/ATE515501T1/de active
- 2006-02-14 EP EP06706059A patent/EP1853576B1/en active Active
- 2006-02-14 MX MX2007009980A patent/MX2007009980A/es active IP Right Grant
- 2006-02-14 CA CA2597622A patent/CA2597622C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-15 MY MYPI20060624A patent/MY148683A/en unknown
-
2007
- 2007-07-12 IL IL184551A patent/IL184551A/en active IP Right Grant
- 2007-09-12 NO NO20074639A patent/NO339863B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 HK HK08108318.0A patent/HK1117525A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-01 US US12/628,613 patent/US8450324B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110645T patent/HRP20110645T1/hr unknown
- 2011-09-27 CY CY20111100928T patent/CY1111857T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2368786T3 (es) | Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| KR102150739B1 (ko) | 카르바메이트/우레아 유도체 | |
| US20080269248A1 (en) | Tartrate and Malate Salts of Trans-1-((1R,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-Yl)-3,3-Dimethylpiperazine | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| CA2603129A1 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| US20110212976A1 (en) | Deuterium-enriched risperidone | |
| US7026483B2 (en) | Forms of cabergoline | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| KR20070107043A (ko) | 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염 | |
| US6884805B2 (en) | Polymorph forms of N-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-B]quinolin-4-YL)-2-(2-oxopyrrolidin-1-YL)acetamide | |
| US20230046329A1 (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| AU8455082A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes forpreparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives |