JP5055135B2 - トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの結晶質塩基 - Google Patents

トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの結晶質塩基 Download PDF

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Description

本発明は、トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジンの結晶質塩基、この塩基の調合物、この塩基をトランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジンの塩の製造に使用する方法、この塩の調合物、および、特に統合失調症または精神病性の症状に関するその他の疾患の治療のための前記塩基または塩の医薬用途に関する。
本発明の対象である化合物（化合物I、トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン）は、一般式（I）：
Figure 0005055135
を有する。
化合物Iならびにフマル酸塩およびマレイン酸塩を含むその塩が特許文献1に記載されている。
特許文献1に記載されているように、化合物Iがドーパミン（DA）D1受容体、DA D2受容体およびアルファ1アドレナリン受容体に対して高い親和性を示すことが本発明者によって見出されている。さらに、化合物Iは、ドーパミンD1およびD2受容体における、ならびに5-HT2a 受容体におけるアンタゴニストであることが見出された。さらに特許文献1に記載されているように、化合物IはCYP2D6の比較的弱い阻害剤であり（すなわち薬剤−薬剤相互作用の可能性が低い）、ウサギモデルでのQT間隔においては比較的低い効果を有する（すなわち、ヒトにおいて、薬剤によって誘導されるQT間隔延長の誘導、および致死性不整脈、トルサード・ド・ポワント（TdP）の発症の可能性が低い）。さらに、化合物Iの5-HT2アンタゴニスト活性は、化合物Iの錐体外路系に関する副作用のリスクが比較的低いことを示唆している。
上述の特性、例えば、結合試験（アルファ-1、DA D1またはD2受容体を含む）、有効性試験（DA D1もしくはD2受容体、またはセロトニン5-HT2A受容体を含む）、CYP2D6阻害およびQT間隔は、特許文献1に記載されるように測定することができる（特に、PCT/DK04/000546として出願された特許文献1の「実施例」の19〜24頁を参照）。
さらに、本発明者は、ハロペリドールに感作させたブタにおいて試験を行った場合に、化合物Iが失調症を誘発しないことを見出しており、これは化合物IがヒトにおいてEPS（錐体外路系症状）応答／易罹病性を有していないことを示唆している。
特許文献1には、化合物Iの以下の医薬用途が記載されている：精神疾患、特に統合失調症（例えば、陽性、陰性および／または抑うつ症状）または精神病性の症状に関する他の疾患、例えば統合失調症、統合失調症様障害（Schizophreniform Disorder）、分裂感情障害（Schizoaffective Disorder）、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、ならびに、精神病性の症状、例えば双極性障害における躁病を示すその他の精神病性障害または疾患、を含む中枢神経系における疾患。化合物Iを不安障害、うつ病を含む情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、コカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用およびその他の乱用障害の治療に使用する方法もまた記載されている。
特許文献1に示されているような、化合物Iと構造的に関連する化合物群、すなわち、ピペラジン環の2位および／または3位で置換されている3-アリール-1-(1-ピペラジニル)インダンのトランス異性体が、特許文献2；非特許文献1および非特許文献2に記載されている。例えば、式（I）に対応するがピペラジンにおけるN-水素の代わりにN-メチル基を有する点で異なるエナンチオマー的に純粋な化合物が非特許文献1（表5、化合物(-)-38参照）に開示されている。
特許文献1以外の上記文献はいずれも、上述の特定のエナンチオマー体（化合物I）またはその医薬用途については開示していない。化合物Iのラセミ体の形態におけるトランス異性体のみが、非特許文献1における化合物38の合成における中間体として直接的に開示されているが、化合物Iの医薬用途またはその対応するラセミ体については記載されていない。中間体としての化合物Iは特許文献3に開示されている。
＜図面の簡単な説明＞
図1は、化合物Iの結晶質遊離塩基の（銅Kα1線を用いて得られた）粉末X線ディフラクトグラムを示す。
図2は、化合物Iの結晶質遊離塩基のDSCサーモグラムを示す。
図に関する詳細は下記の実施例に記載されている。
国際公開第05/016901号パンフレット（PCT/DK04/000546） 欧州特許第638073号明細書 国際公開第05/016900号パンフレット（PCT/DK04/000545） Bogeso et al. in J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 Klaus P. Bogeso in "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4I
特許文献Iに開示される方法では、化合物Iは油状物として得られた。製造工程にとって（例えば、取り扱いおよび加工可能性が全般に改善される）および医薬調合物にとって（例えば、固体の均一な物理的および化学的特性が医薬調合物には必要である）化合物Iの好ましい固体形態である結晶質生成物として、化合物Iの遊離塩基を得ることができることが見出された。
さらに、塩基の結晶化による化合物Iの製造の間に化合物Iが効率的に精製され、その後、場合により該塩基の塩が形成することが見出された。合成の間に、化合物I（すなわち、1-((1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン）のシスジアステレオ異性体がいくらか、最終生成物における不純物として形成し得る。本発明者は、シス異性体の最終含有量を、化合物Iの結晶質塩基の沈殿によって本質的に減少させることができることを見出した。さらに、例えばHPLCにより検出されるその他の不純物に関しても、遊離塩基の結晶化により精製が著しく高められる（実施例9参照：シス異性体に比べて他の不純物が10%から1%に減少している）。
これとは対照的に、本発明者は、医薬調合物に好適な塩の形態にある固体の化合物Iを得ることは困難であること、例えば、酸と化合物Iの間で特定の化学量論比を有し、そして／または結晶中に有機溶剤または水を含まない化合物Iの塩を製造することは再結晶化においてさえも困難であることを見出した。
従って、本発明は化合物I（以下の式I）の結晶質塩基に関する。
Figure 0005055135
別の実施態様において、化合物Iの結晶質塩基は、以下：
（i）CuKα1線を用いて測定した場合の、図1の粉末X線ディフラクトグラムに相当する粉末X線ディフラクトグラム；
（ii）以下の2θ角：6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0
においてピークを示す、CuKα1線（λ=1.5406オングストローム）を用いて得られる粉末X線ディフラクトグラム；
（iii）図2のDSCサーモグラムに相当するDSCサーモグラム；
（iv）約91〜93℃に吸熱が開始する DSCのトレース（trace）；
（v）実質的に無水および／または溶剤不含
（vi）HPLC（面積）によって測定した場合に、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%の純度を有する、
のうちの1つまたはそれ以上により特徴付けられる。
異なった記載をすると、本発明は、固体形態、好ましくは化合物Iの結晶質遊離塩基を含む固体形態、例えば、少なくとも80%が結晶質、少なくとも90%が結晶質、少なくとも95%が結晶質または少なくとも98%が結晶質である固体形態にある式（I）の化合物[化合物I、トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン]の遊離塩基に関する。「化合物Iの結晶質塩基」に関して下記に記載される以下の実施態様、すなわち、製造方法、医薬調合物、医薬用途、例えば、本発明の遊離塩基の薬剤への使用方法、および治療方法は、本発明の別の実施態様としての本発明の固体の遊離塩基にも適用されることを意味する。
本明細書において使用される場合に、化合物Iに関する「固体形態」という語句は、例えば油状物の形態にある化合物Iと対照的な、化合物Iの任意の固体形態、例えば、結晶質形態および非晶質固体形態ならびにこれらの混合物を表す。
本明細書で用いられる「CuKα1を用いて測定した場合に図（1）に示される粉末X線ディフラクトグラムにより特徴付けられる」のような表現は、図1と実質的に類似する粉末X線ディフラクトグラムを有する、すなわち、本明細書に記載されるものと同様の条件下でまたはCuKα1線を用いる同様の任意の方法により測定され（解析による変動の幅も考慮される）、そしてこの図において示されるような粉末X線回折パターンを示す、化合物Iの結晶質形態を意味する。
本発明の結晶質塩基が実質的に無水および溶剤不含であることは、例えば本明細書の実施例に記載されるような、例えばTGA解析により判断することができる。
1つの実施態様において、本発明の結晶質塩基は溶媒和物ではなく、すなわち、本発明の結晶質塩基は溶剤分子が結合した結晶を含まない。
ラセミ体の式（I）の化合物は、例えば、特許文献2、非特許文献1に記載されている方法と同様に製造することができ、引き続いて、ジアステレオマー塩の結晶化によるラセミ化合物の光学分割によって、式（I）、すなわち化合物Iのエナンチオマーが得られる。あるいは、化合物Iは特許文献1に記載されるような方法により、すなわち、エナンチオマー的に純粋なV、すなわち化合物Va（(1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール、下記参照）から製造することができる。化合物Vはシス配置を有する以下の式（V）：
Figure 0005055135
を有する。
化合物Vaは、シス配置を有する以下の式（Va）：
Figure 0005055135
を有する。
上述のように、合成の間に化合物Iのシスジアステレオ異性体がいくらか不純物として形成する。化合物Iのシス体は、二者択一的にまたは追加的に、例えば、式Iの化合物の好適な塩、例えば式（I）の化合物のHClまたは有機酸（例えば有機二価酸）の塩、例えばフマル酸塩またはマレイン酸塩の沈殿、場合によりそれに続く1回またはそれ以上再結晶化により除去することができる。
該して言うと、化合物Iの結晶質塩基は、溶剤（すなわち、好適な1種の溶剤）または溶剤の好適な混合物から化合物Iの塩基を結晶化させることにより製造することができる。従って、本明細書において使用される場合に「溶剤」という語句には、単一の溶剤または異なる溶剤の混合物の両方が含まれる。該溶剤は水、場合によっては例えば約0〜10%の水を含み得る。化合物Iは、本明細書において記載されるような本技術分野において公知の方法を用いて製造することができる。
概要を示すと、化合物Iは適当な溶剤と混合することができ、この溶剤は化合物Iの溶解を促進するために加熱してもよい。その際に好ましい温度は、約30℃〜該溶剤または溶剤混合物の沸点（すなわち、還流温度）の範囲である。より好ましい温度は、約60℃〜溶剤の沸点の範囲である。得られる溶剤および化合物Iの混合物は、結晶化を開始および／または継続させるために冷却することができる。該混合物を、好ましくは、例えば約-20℃〜約20℃の範囲の温度、例えば常温（ambient temperature）に冷却する。沈殿した固体を、冷却した混合物から、例えばろ過または遠心により単離し、必要な場合には適当な溶剤、例えば限定はされないが結晶化に用いられる溶剤で洗浄し、常圧で、または常温もしくはわずかに高い温度において「減圧下で」、例えば窒素パージ下で乾燥することができる。結晶化を促進させるために、種結晶を結晶化混合物に添加することができる。
従って、別の態様において本発明は化合物Iの結晶質塩基の製造方法に関し、この方法において、化合物Iの結晶質塩基は、溶剤、例えば酢酸エチルまたはヘプタンまたはこれらの混合物の中で形成される。1つの実施態様において、化合物の結晶質塩基は、溶剤、例えば酢酸エチルまたはヘプタンまたはこれらの混合物から化合物Iの塩基を結晶化し、得られた化合物Iの結晶質塩基から該溶剤を分離することにより製造される。
本発明はまた、化合物Iの塩基を遊離させ、そして結晶質形態の化合物Iの遊離塩基を得るために沈殿させ、場合により1回またはそれ以上再結晶化させて、その後化合物Iの塩に変えることを特徴とする、化合物Iの製造方法に関する。1つの実施態様においては、化合物Iの塩基を化合物Iの粗製塩または粗製混合物から遊離させる。本明細書における粗製混合物という語句は、除去することが望ましい不純物、例えば化合物Iのジアステレオマーおよび化合物V（a）および未反応物質を含む混合物を意味する。粗製混合物は反応混合物から直接分離してもよく、または粗製反応混合物を最初の精製に付すこともできる。従って、本発明はまた、以下の段階：（i）化合物Iの塩基を結晶化すること、および（ii）該塩基から塩を形成させること、を含む工程により得られる化合物Iの塩に関し、この塩は「本発明の塩」とも呼ぶ。
本発明はまた、式Iの第二級アミンでのメチル化により化合物IIの遊離塩基を得る段階、および二者択一的に、上記化合物を塩として沈殿させる段階を含む、以下の式II
Figure 0005055135
で表される化合物[トランス-4-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-1,2,2-トリメチルピペラジン；化合物II]、またはその塩の製造方法に関し、化合物Iは本明細書に記載されるような本発明の方法、すなわち、特に化合物Iを化合物Iの結晶質遊離塩基に変換する段階を含む方法によって製造される。化合物Iからの化合物IIの合成は特許文献3に記載されている。化合物IIの塩は、特許文献3に記載されるように、例えば、コハク酸塩またはマロン酸塩、例えば、コハク酸水素塩またはマロン酸水素塩であってもよい。別の実施態様において、化合物IIまたはその塩は引き続いて医薬調合物に製剤化することができる。
従って、別の態様において本発明は、以下の実施態様を提供する：入手可能な化合物Iの結晶質塩基、特に本明細書に記載される方法によって得られる化合物Iの結晶質塩基；入手可能な化合物Iの塩、特に本明細書に記載される方法によって得られる化合物Iの塩、例えば、化合物Iのフマル酸塩またはマレイン酸塩または塩酸塩；入手可能なまたは本発明の方法により得られる化合物Iの前記塩基または化合物Iの塩を含む医薬調合物；および本明細書に記載されるようなこれらの化合物I生成物に関する医薬用途。
化合物Iの特性は、これが医薬として特に有用であることを示している。従って、本発明はさらに、例えば、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアー、増量剤または希釈剤を含む、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の医薬調合物に関する。
本発明はまた、精神疾患、特に統合失調症または精神病性の症状に関する他の疾患、例えば統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、ならびに、精神病性の症状、例えば双極性障害における躁病を示すその他の精神病性障害または疾患、を含む中枢神経系における疾患の治療に関するような、本発明の上記結晶質塩基または塩および調合物の医薬用途に関する。
本発明はまた、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩を、不安障害、うつ病を含む情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、コカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用およびその他の乱用障害からなる群から選択される疾患の治療に使用する方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、または双極性障害における躁病の治療方法に関する。
本発明の別の実施態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症の陽性症状の治療方法に関する。本発明のもう1つの実施態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症の陰性症状の治療方法に関する。本発明の別の実施態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症の抑うつ症状の治療方法に関する。本発明の別の態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩の治療的有効量を投与することを含む、躁病の治療方法および／または双極性障害の維持方法に関する。
ここでは、特に医薬用途に関しては、化合物Iに関する式（I）で示されるエナンチオマー体を特定する場合には、該化合物は比較的立体化学的に純粋であり、好ましくはエナンチオマー過剰率は少なくとも60%、少なくとも70%、そしてより好ましくは少なくとも80%（80%のエナンチオマー過剰率は、混合物中におけるIとそのエナンチオマーとの比率が90:10であることを意味する）、少なくとも90%、少なくとも96%、または好ましくは少なくとも98%である。
好ましい実施態様において、化合物Iのジアステレオマー過剰率は、少なくとも90%（90%のジアステレオマー過剰率は、化合物Iとシス-1-((1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジンとの比率が95:5であることを意味する）、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも98%である。
本発明の別の態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩で治療される患者が少なくとも1種の他の薬剤でも治療される、本明細書に記載されるような治療方法に関する。これに関して特に関連する実施態様は、CYP2D6によって代謝されるか、または少なくともそのような可能性を有する他の薬剤を用いる治療である。好適な実施態様において、その他の薬剤は抗精神病薬である。従って、1つの実施態様は、統合失調症またはその他の精神病を患っており、その他の薬剤でも治療されている患者の治療に、本発明の結晶質塩基または塩、または本発明の医薬調合物を使用する方法に関し、このその他の薬剤は、例えば抗精神病薬である。
もう1つの実施態様においては、本発明は、統合失調症またはその他の精神病を患っており、例えばアルコールまたは麻薬の薬物乱用者である患者の治療に、化合物Iの結晶質塩基、本発明の塩、または本発明の医薬調合物を使用する方法に関する。
本発明の結晶質塩基または本発明の塩または本発明の医薬調合物は、適当な方法、例えば経口、口腔内、舌下または非経口で投与することができ、該化合物または塩は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤もしくは液剤の形態で経口投与に適した形態で、または注射用の分散剤もしくは液剤の形態で非経口投与に適した形態で存在することができる。1つの実施態様において、本発明の結晶質塩基は固体の薬剤、好適には錠剤またはカプセル剤の形態で投与される。
固体の医薬調合物の製造方法は当業者に公知である。従って、錠剤は活性成分を通常の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、引き続き該混合物を慣用の打錠機において圧縮することにより製造することができる。佐剤、増量剤および希釈剤の例としては、微晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が挙げられる。その他の任意の佐剤、または着色剤、香料、保存料等のような添加剤も、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
特に、本発明の錠剤調合物は、慣用の佐剤または希釈剤との混合物における化合物Iの直接圧縮により製造することができる。あるいは、場合により慣用の佐剤または希釈剤と混合状態にある式Iの湿式造粒物または溶融造粒物を、錠剤の圧縮に使用することもできる。
注射用液剤は、活性成分および使用可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは無菌水の一部に溶解させ、該溶液を所望の容積に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、 保存料、酸化防止剤、可溶化剤等のような本技術分野において一般的に使用される適当な添加剤を添加することもできる。あるいは、消化できるもしくは消化できない油状物、これらの混合物、またはこれらの類似物に結晶質遊離塩基を溶解することにより、活性成分を長時間にわたって放出することができる筋肉内用デポー製剤（depot formulation）を製造することもできる。
上記の式（I）の化合物の1日あたりの用量は、遊離塩基として計算して、好適には1.0〜160 mg/日、より好適には1〜100 mg/日、例えば好ましくは2〜55 mgである。
上述のように、本発明は特に以下：
− 化合物Iの結晶質塩基；
− 本発明の塩、すなわち、化合物Iの結晶質塩基から製造される化合物Iの塩；
− 化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩を含む本明細書に記載されるような医薬調合物；
− 化合物Iに関して本明細書において記載されるような医薬用途；
に関し、化合物Iは少なくとも60%（60%のエナンチオマー過剰率は、混合物中における化合物Iとそのエナンチオマーとの比率が80:20であることを意味する）、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも96%、好ましくは少なくとも98%のエナンチオマー過剰率を有している。
1つの実施態様は、化合物Iの結晶質塩基または本発明の塩または本発明の医薬調合物および本明細書に記載されるような使用方法に関し、化合物Iは少なくとも10%（10%のジアステレオマー過剰率は、混合物中における化合物Iとシス-(1S,3S)ジアステレオ異性体との比率が55:45であることを意味する）、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%のジアステレオマー過剰率を有する。
本明細書において疾患に関連して使用される「治療」という語句には、場合によっては予防も含まれる。本明細書において「疾患」という語句にはまた、場合によっては障害も含まれる。
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれにより何ら限定されるものではない。
＜解析方法＞
実施例1における化合物（Va）のエナンチオマー過剰率は、40℃でCHIRALCEL(R) ODカラム（0.46cm ID X 25 cm L、10μm）を用いるキラルHPLCにより測定した。n-ヘキサン/エタノール 95:5 (vol/vol)を1.0 ml/分の流速で移動相として使用し、検出を220nm でUV検出器を用いて行う。
化合物（I）のエナンチオマー過剰率は、以下の条件：キャピラリー：50μm ID X 48.5 cm L、泳動バッファー：25mMのリン酸二水素ナトリウムにおける1.25mMのβシクロデキストリン（pH 1.5）、電圧：16kV、温度：22oC、注入：40mbarで4秒間、検出：195nmでのカラムダイオードアレイ検出、サンプル濃度：500μg/ml、を用いて石英ガラスキャピラリー電気泳動（CE）により測定する。この系において、化合物Iは約10分の保持時間を有し、他方のエナンチオマーは約11分の保持時間を有する。
1 H NMRスペクトルは、Bruker製Avance DRX500装置における500.13 MHzで、またはBruker製AC 250装置における250.13 MHzで記録する。クロロホルム（99.8%D）またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用し、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準として使用する。
化合物Iの純度は、40℃でLuna C18(2) 150ｘ4.6 mm（3μm）カラムを用いるHPLCにより測定する（例えば、シス／トランス比も）。移動相はpH7.4のホスフェートバッファー／アセトニトリル（40／60）であり、分析時間は60分であり、32分後にアセトニトリル／水（90／10）の勾配を用いる。検出は220 nmでUV検出器を用いて行う。
化合物Iのシス／トランス比は、1H NMRを用いて非特許文献1（4388ページ、右の段）に記載されているように測定する。一般に、NMRにより約1%の含有量の不要な異性体を検出することができる。融点は、示差走査熱量測定（DSC）を用いて測定する。装置は、融点が開始値（onset value）となるように5°/分でキャリブレーションを行ったTA-Instruments社製の DSC-Q1000である。約2 mgのサンプルを窒素流下でゆるく閉めたパンにおいて5°／分で加熱する。
乾燥した物質の溶剤／水含有量の評価に使用される熱重量分析（TGA）は、TA-instruments製のTGA-Q500を用いて行う。1〜10 mgのサンプルを窒素流下で開いた状態のパンにおいて10°／分で加熱する。
粉末X線ディフラクトグラムは、CuKα1線を用いるPANalytical製X’Pert PRO X線回折装置で記録した。X’celerator検出器を用いて5〜40°の2θ範囲において反射モードで測定する。
旋光度は旋光計であるPerkin Elmer製model 241で測定する。
＜合成＞
（実施例1 キラルクロマトグラフィーの使用による(1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール（Va）の合成）
ラセミ体のシス-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール (V) （特許文献1に記載されるとおりに、すなわち、溶剤としてエタノールを用いる非特許文献1に記載される方法を適用し、反応を約0℃で行うことによって製造した）（492グラム）を40℃で、CHIRALPAK(R) ADカラム（10cm ID X 50cm L、10μm）を用いる分取クロマトグラフィーにより分割する。メタノールを流速190 ml/分で移動相として使用し、UV検出器を用いて287nmで検出を行う。前記ラセミアルコール（V）を50,000 ppmのメタノール溶液として注入し、28分の間隔で90 mlを注入する。98%以上のエナンチオマー過剰率を有する表題化合物を含む全ての画分を合わせ、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて蒸発させて、引き続き、減圧下において40°Cで乾燥する。収量は固体として220グラムである。元素分析およびNMRが構造と一致し、キラルHPLCによるエナンチオマー過剰率は98%よりも高い。[α]D 20+44.5° (c=1.0, メタノール)。
（実施例2 (1S,3S)-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダンの合成）
実施例1の記載のようにして得られたシス-(1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール (Va) （204グラム）をTHF（1500ml）に溶解させ、-5℃に冷却する。1時間かけて塩化チオニル（119グラム）をTHF（500 ml）溶液として滴加する。該混合物を室温で一晩撹拌する。氷（100 g）を前記反応混合物に添加する。氷が溶けたら水相（A）および有機相（B）を分離し、前記有機相Bを飽和重炭酸ナトリウム（200 ml）で2回洗浄する。水性重炭酸ナトリウム相を水相Aと合わせ、水酸化ナトリウム（28%）でpH 9に調節し、再度有機相Bを洗浄するために使用する。その結果得られる水性相（C）および有機相Bを分離し、水性相Cを酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を前記有機相Bと合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて蒸発させ、油状物として表題化合物を得る。収量は240グラムであり、これを実施例5aに直接使用する。NMRにおけるシス／トランス比は77:23である。
（実施例3 3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの合成）
炭酸カリウム（390グラム）およびエチレンジアミン（1001グラム）をトルエン（1.50 L）とともに撹拌する。エチル 2-ブロモイソブチレート（500グラム）のトルエン（750 ml）溶液を添加する。該懸濁液を一晩加熱還流し、そしてろ過する。ろ過ケーキをトルエン（500 ml）で洗浄する。合わせたろ液（容積4.0L）を水浴で加熱し、クライゼン装置を用いて0.3気圧で蒸留して；最初の1200 mlの蒸留液を35℃（混合物中における温度は75℃）で回収する。さらにトルエン（600 ml）を添加し、新たに1200 mlの蒸留液を76℃（混合物中における温度は80℃）で回収する。トルエン（750 ml）を再度添加し、1100 mlの蒸留液を66℃（混合物中における温度は71℃）で回収する。混合物を氷浴上で撹拌し、静置することにより生成物が沈殿する。前記生成物をろ過により単離し、トルエンで洗浄して、真空オーブン中において50℃で一晩乾燥する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの収量は171 g（52%）である。NMRは構造と一致する。
（実施例4 2,2-ジメチルピペラジンの合成）
3,3-ジメチルピペラジン-2-オン（8.28 kg, 64.6 mol、実施例3に記載された製造と同様に大規模に製造）およびテトラヒドロフラン（THF）（60 kg）の混合物を50〜60℃に加熱し、わずかに不透明な溶液を得る。THF（50 kg）を窒素下で撹拌し、そしてLiAlH4（250 g、溶解性プラスチックバッグ中）を添加することにより気体がゆっくりと発生する。気体の発生が終わった後に、さらにLiAlH4を添加すると（全体で3.0 kg、79.1 molを使用）、発熱（exoterm）のために温度が22℃から50℃まで上昇する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの溶液を41〜59℃で2時間かけてゆっくりと添加する。該懸濁液を59℃（ジャケット温度60℃）でもう1時間撹拌する。該混合物を冷却し、温度を25℃以下（0℃のジャケット温度で冷却する必要がある）に保ちながら水（3 L）を2時間かけて添加する。その後、水酸化ナトリウム水溶液（15%, 3.50 kg）を必要な場合は冷却しながら23℃で20分かけて添加する。さらに水（9 L）を30分かけて添加し（必要な場合は冷却しながら）、該混合物を窒素下で一晩撹拌する。ろ過剤のセライト（Celite）（4 kg）を添加し、前記混合物をろ過する。ろ過ケーキをTHF（40 kg）で洗浄する。合わせたろ液を、リアクターの温度が800 mbarで70℃（蒸留温度66℃）になるまでリアクターにおいて濃縮する。残留物（remanence）（12.8 kg）をさらにロータリーエバポレータで約10 Lまで濃縮する。最後に該混合物を大気圧で分留し（fractionally distilled）、生成物を163〜4℃で回収する。収量5.3 kg (72%)。NMRは構造と一致する。
（実施例5a トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウム （化合物I）マレイン酸水素塩の合成）
シス-(1S,3S)-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダン（240 g）をブタン-2-オン（1800 ml）に溶解させる。炭酸カリウム（272 g）および2,2-ジメチルピペラジン（実施例4に記載されるとおりに製造）（113 g）を添加し、該混合物を還流温度で40時間加熱する。反応混合物にジエチルエーテル（2 L）および塩酸（1M, 6 L）を添加する。相を分離し、水性相のpHを濃塩酸で8から1まで下げる。前記水性相を、全ての生成物が水性相にあることを確実にするために再度有機相を洗浄するのに使用する。水酸化ナトリウム（28%）をpHが10になるまで前記水性相に添加し、前記水性相をジエチルエーテル（2 L）で2回抽出する。該ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて蒸発させる。油状物として251グラムの化合物Iの遊離塩基が得られる。NMRによるシス／トランス比は18:82である。粗製油状物（約20グラム）をさらにシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン 90:5:5）によって精製し、引き続き、乾燥のためにロータリーエバポレータにおいて蒸発させた。油状物として12グラムの化合物Iの遊離塩基が得られる（NMRによるシス／トランス比は10:90）。
該油状物をエタノール（100 ml）に溶解し、この溶液にエタノールにおけるマレイン酸の溶液をpH 3まで添加する。得られる混合物を室温で16時間撹拌し、形成する沈殿物をろ過により回収する。エタノールの容積を減少させ、別のバッチの沈殿物を回収する。3.5グラムの固体、すなわち、表題化合物である化合物Iのマレイン酸水素塩（NMRではcis異性体は検出されず）を得る。CEによるエナンチオマー過剰率は99%を超える。融点は175〜178℃。NMRは構造と一致する。
（実施例5b トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウム （化合物I）塩化水素塩の合成）
シス-(1S,3S)-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダン（実施例2に記載された製造と同様に大規模に製造）（50.9 kg）をMIBK（248 kg）に溶解させる。炭酸カリウム（56.8 kg）および2,2-ジメチルピペラジン（29.6 kg）を添加し、該混合物を100℃に8時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶性の無機物質をろ過で除去する。引き続き、ろ液を水（520 L）で洗浄し、相を分離し、そして塩化水素（15.4 kg、37%水溶液）をゆっくり添加することにより有機相のpHを3〜6の値に調節すると、添加の間に生成物が分離する。生成物をヌッチェ上でろ過し、ろ過ケーキをMIBK（100 kg）およびシクロヘキサン（80kg）により洗浄する。生成物を50℃および0.05 barで12時間乾燥する。
収量：40 kgの化合物I（NMR解析ではcis異性体は検出されず）。CEによるエナンチオマー過剰率は99%を超える。NMRスペクトルは構造と一致する。
（実施例6a マレイン酸水素塩からの化合物Iの遊離塩基の合成）
トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウムマレイン酸水素塩（9.9グラム）、濃縮した水性アンモニア（100 ml）、ブライン（150 ml）および酢酸エチル（250 ml）の混合物を室温で30分間撹拌する。相を分離し、水性相を酢酸エチルで再度抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥のために減圧下で蒸発させる。7.5 gの化合物Iが油状物として得られ、これは通常の状態において固まる。NMRは構造と一致する。
（実施例6b 塩化水素塩からの化合物Iの遊離塩基の合成）
化合物Iの遊離塩基を、トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウムマレイン酸水素塩の代わりにトランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウム塩化水素を用いることにより、実施例6aに記載されるように製造した。
10.2グラムのトランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウムヒドロクロリドから出発して9.0グラムの化合物Iが得られる。
（実施例7a 6aからの化合物Iの結晶質塩基の製造）
化合物I（実施例6aに記載されるように得られた9.0グラム）を酢酸エチル（30 ml）に溶解し、引き続いてヘプタン（75 ml）を該溶液に添加した。該溶液を4〜16時間撹拌した。ある場合には結晶化が観察され、結晶質の物質をろ過により回収した。別の場合には結晶化が観察されず、溶剤の一部を蒸留により除去した。蒸留温度が酢酸エチルの沸点からヘプタンの沸点に変化したら蒸留を停止した。残った溶液を周辺温度において室温まで冷却し、ろ過の前に水／氷浴において冷却した。結晶化は、ガラススパチュラでのスクラッチ（scratching）により、またはシーディング（seeding）により開始させることができる。結晶質の化合物Iをろ過により単離した。収量6.8グラム（74 %）。NMRは構造と一致した。融点：92.4℃（DSC開始温度）、 CEによるエナンチオマー過剰率は99%を超える。
（実施例7b 6bからの化合物Iの結晶質塩基の製造）
9.0グラムの粗製塩基から出発して実施例7に記載されるように製造した。収量6.8グラム。融点92.3℃（DSC開始温度）および99%を超えるCEによるエナンチオマー過剰率。
（実施例8 化合物Iの結晶質塩基の特性解析）
実施例7aおよび7bに記載される方法により得られた化合物Iの結晶質塩基は、図1に示される粉末X線ディフラクトグラム（XRPD）を有し、CuKα1線を用いて測定すると、粉末X線ディフラクトグラムにおいて、以下の2シータ角：6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0における以下の反射（ピーク）によって特徴付けられた。
結晶質の塩基はさらに、図2と一致するDSCサーモグラム、および約91〜93℃で開始する吸熱を示すDSCトレースを有していた。
得られた結晶質塩基は、TGA解析から判断すると無水かつ溶剤不含であった。
（実施例9 実施例5aから得られた粗製化合物Iからの化合物Iの結晶質塩基の製造）
化合物I（実施例5aに記載されるように得られた2.0グラムの粗製油状物、HPLCによって測定された純度：73% area、17/73のシス／トランス比）を酢酸エチル（5 ml）に溶解し、引き続きヘプタン（10 ml）を該溶液に添加した。溶剤の一部分を蒸留により除去し、残りの溶液にスパチュラ一杯の結晶質化合物I（7aまたは7bから得られる）を添加した。得られた混合物を常温で16時間静置した。結晶質の化合物Iをろ過により単離した。
NMRが構造と一致する。HPLC純度（面積%）：98%、シス異性体の含有量：1%。CEによるエナンチオマー過剰率は99%を超える。
図1は、化合物Iの結晶質遊離塩基の（銅Kα1線を用いて得られた）粉末X線ディフラクトグラムを示す。 図2は、化合物Iの結晶質遊離塩基のDSCサーモグラムを示す。

Claims (45)

  1. 式（I）
    Figure 0005055135
    で表される化合物である化合物I（トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン）の結晶質塩基。
  2. 図1に示される粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項1記載の結晶質塩基。
  3. 以下の2θ角：
    6.1, 11.1, 12.1, 16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.0
    においてピークを示す、CuKα1線（λ=1.5406オングストローム）を用いて得られる粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項1記載の結晶質塩基。
  4. 図2に示されるDSCサーモグラムを有することによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  5. 約91〜93℃に開始する吸熱を示すDSCトレースを有することによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  6. 前記結晶質塩基が実質的に無水である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  7. 溶剤不含である、請求項6記載の結晶質塩基。
  8. HPLC（面積）により測定した場合に、化合物Iが少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%または少なくとも99%の純度を有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  9. 少なくとも90%が結晶質、少なくとも95%が結晶質または少なくとも98%が結晶質であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  10. 請求項1〜9のいずれか1つに記載の結晶質塩基を含む医薬調合物。
  11. 化合物Iのエナンチオマー過剰率が、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも96%、または少なくとも98%である、請求項10記載の医薬調合物。
  12. 化合物Iのジアステレオマー過剰率が、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも98%である、請求項10または11のいずれか1つに記載の医薬調合物。
  13. 薬剤に使用するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の結晶質塩基。
  14. 精神病性の症状に関する疾患、統合失調症、不安障害、情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、および乱用障害からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の製造において、請求項1〜9のいずれか1つに記載の結晶質塩基を使用する方法。
  15. 統合失調症またはその他の精神病性障害の治療用薬剤の製造における、請求項14記載の使用方法。
  16. 以下：統合失調症の陽性症状、陰性症状および抑うつ症状、
    のうちの1種またはそれ以上の治療用薬剤の製造における、請求項15記載の使用方法。
  17. 情動障害が、うつ病である、請求項１４記載の使用方法。
  18. 乱用障害が、コカイン乱用、ニコチン乱用またはアルコール乱用である、請求項１４記載の使用方法。
  19. 統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、および双極性障害における躁病からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の製造において、請求項1〜9のいずれか1つに記載の結晶質塩基を使用する方法。
  20. 精神病性の症状に関する疾患、統合失調症、不安障害、情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、または乱用障害からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の医薬調合物。
  21. 統合失調症またはその他の精神病性障害の治療のための、請求項２０記載の医薬調合物。
  22. 以下：統合失調症の陽性症状、陰性症状および抑うつ症状、
    のうちの1種またはそれ以上の治療のための、請求項２１記載の医薬調合物。
  23. 情動障害が、うつ病である、請求項２０に記載の医薬調合物。
  24. 乱用障害が、コカイン乱用、ニコチン乱用またはアルコール乱用である、請求項２０に記載の医薬調合物。
  25. 統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、および双極性障害における躁病からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の医薬調合物。
  26. 化合物Iで治療される患者が少なくとも1種の他の薬剤での治療下にもある、請求項14〜19のいずれか1つに記載の使用方法。
  27. 前記の結晶質化合物Iが溶剤の中で形成され、そして化合物Iが請求項1に定義される式を有することを特徴とする、化合物Iの結晶質塩基の製造方法。
  28. 溶剤が、酢酸エチルまたはヘプタンまたはこれらの混合物である、請求項２７に記載の方法。
  29. 化合物Iの塩基を溶剤からの沈殿によって結晶化させること、および得られた化合物Iの結晶質塩基から溶剤を分離することを含む、請求項27または28のいずれか１つに記載の方法。
  30. 溶剤が、ヘプタンである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記の化合物Iの結晶質塩基が請求項2〜9のいずれか1つに定義される、請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法。
  32. 請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法により得ることができる化合物Iの結晶質塩基。
  33. 化合物Iを化合物Iの結晶質遊離塩基に変換する段階を含み、そして化合物Iが請求項1に定義される式を有する、化合物Iの製造方法。
  34. 化合物Iの結晶質塩基を化合物Iの塩に変換することをさらに含む、請求項３３記載の方法。
  35. 化合物Iの塩基を遊離させ、そして結晶質形態で沈殿させ、場合により1回またはそれ以上再結晶化させて、その後化合物Iの塩に変えることを特徴とする、請求項３４記載の方法。
  36. 前記の化合物Iの塩基を化合物Iの粗製塩または粗製混合物から遊離させる、請求項３５記載の方法。
  37. 前記の化合物Iの結晶質塩基が請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法によって得られる、請求項33〜36のいずれか1つに記載の方法。
  38. 化合物Iまたはその塩を含む医薬調合物を製造することをさらに含む、請求項33〜37のいずれか1つに記載の方法。
  39. 化合物Iの第二級アミンでのメチル化により式IIの化合物の遊離塩基を得る段階を含む、請求項33〜37のいずれか1つに記載の方法。
    Figure 0005055135
  40. 式IIの化合物を塩として沈殿させる、請求項39記載の方法。
  41. 形成される塩が化合物IIのコハク酸塩またはマロン酸塩である、請求項40記載の方法。
  42. 化合物IIまたはその塩を含む医薬調合物を製造することをさらに含む、請求項39〜41のいずれか1つに記載の方法。
  43. 塩基が固体形態にあり、そして式Iが請求項1に定義されるとおりである、式（I）[化合物I、トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン]の化合物の遊離塩基。
  44. 前記の固体が化合物Iの結晶質塩基を含む、請求項43記載の遊離塩基。
  45. 少なくとも90%が結晶質、少なくとも95%が結晶質または少なくとも98%が結晶質であることを特徴とする、請求項44記載の遊離塩基。
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