JPS6230772A - シクロプロピルアニリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 皇栗上立■里立国 本発明はシクロプロピルアニリン誘導体に関する。さら
に詳しくは式（１）で示される中枢性筋弛緩作用を有す
るシクロプロピルアニリン誘導体及びその生理的に許容
される酸付加塩に関する。

〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はベンジ低級ア
ルキル基を表す。）又は−ＣＨ２ＧＨｚ−を、Ａは１−
ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−
アゼピン−１−イル基又はオクタヒドロアゾシン−１−
イル基を表わす。〕従沸Ｊυえ歳 特開昭５９−６２，５７９号に２−メチル（又はエチル
）−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アニリン化合物が
、特開昭５９−６７．２７８号に２．４′−ジアルキル
−３−ピペリジノプロピオンアニリド（゛アルキル基は
メチル基又はエチル基である。）がそれぞれ中枢性筋弛
緩作用を有するむね開示されている。また、コレクショ
ン　オプ　チェコスロバック　ケミカル　コミュニケー
ションズ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｚｅｃｈｏ
ｓｌｏｖａｋ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ）　、　　４８（１）、　１５６　６２　（１
９８３）には４ニジクロペンチル−Ｎ−（３−ピペリジ
ノプロピル）アニリン及び４′−シクロペンチル−３−
ピペリジノプロピオンアニリドが中枢神経系刺激作用及
び緩和な鎮痙作用を有するむね開示されている。

しかし、ベンゼン環にシクロプロピル基を有スるアニリ
ン及びアニリド誘導体については知られていない。

３日が”ンしようとする間　点 現今、中枢性筋弛緩剤としてトルペリゾン（Ｔｏｌｐｅ
ｒｉｓｏｎｅ　　：ザ・メルクインデックス（ＴｈｅＭ
ｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　）　　１０　ｔｈ、　ｅｄ、、
　１９８３　、１ｌｈ９３５１）及びそれよりも優れた
薬理作用を有すると言われるエペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓ
ｏｎｅ　　：同Ｎ１３５５５）が汎用されている。しか
し、これらは作用の強さ及び持続性の点で必ずしも満足
のゆくものではない。

〔発明の構成〕 問題点を解°°するための手段 本発明者らは、トルペリゾン、エペリゾンに比べて薬理
作用の強さ、持続性の点でより侵れた式（Ｉ）で示され
る化合物及びその生理的に許容される酸付加塩を見い出
し本発明を完成した。

式（１）の本発明化合物において、Ｒ及びＲ′の低級ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。

式（１）の本発明化合物において、ＱがＲ′ 基であるときカルボニル基のα位の炭素原子は不斉炭素
原子であるから（＋）一体、（−）一体の光学異性体が
存在する。

本発明化合物の生理的に許容される酸付加塩としては塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸などから形成される無機酸塩及
び酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸
、酒石酸、乳酸などから形成される有機酸塩が挙げられ
る。

本発明化合物は以下の方法によって製造できる。

（イ）式（１）のＱが一〇−ＣＨ−の場合。

Ｒ′ （各式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ’。

Ａは前記と同じ意味を表す。） シクロプロピルアニリン化合物〔■〕とアクリル酸ハラ
イド化合物（Ｉ［［）を−５０〜１５０℃の温度範囲で
反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る。

反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ピリジン、トリエチルアミンなどが用いられる。

また、反応促進のために脱酸剤として炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ピリジン、トリエチルアミンなどの通常の塩基を用い
るのが好ましい。

得られた式（ＩＶ）の化合物を環状アミン（Ｖ）と無溶
媒又は溶媒の存在下、０〜２００℃で反応して目的化合
物Ｃ１ａ　）が得られる。使用する溶媒としてメタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブ
タノール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる
。

（ロ）式（Ｉ）のＱが−ＣＨ２ＣＨ２−の場合。

（各式中Ｒ，Ａ、Ｘは前記と同じ意味を表す。）シクロ
プロピルアニリン化合物（ｎ）と３−環状アミノ−１−
ハロゲノプロパン化合物（ＶＴ）の酸塩を無溶媒又は溶
媒中、０〜２００℃で反応させて目的化合物〔ｌ　ｂ）
が得られる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる
。また、反応促進のために前記と同様の脱酸剤を用いる
のが好ましい。

目的化合物（Ｉｂ　）のＲがメチル基又はベンジル基の
化合物はＲが水素原子である化合Ｔｈ　ＣＩｂ−Ｈ）を
用いて次の反応式によって製造してもよい。

（以下余白） このようにして得られた目的化合物（Ｉａ　〕及び（ｒ
ｂ　）を適当な酸で処理することにより所望の酸塩が得
られる。

本発明化合物の治療患者への投与量は年齢、弱気の症状
及び連続投与、間歇投与によって異なるが通常成人の場
合１回１〜５０ｍｇであり、１日の許容量は３００■以
下が望ましい。投与形態：よ錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、坐剤など
により経口的、非経口的に投与できる。製剤用添加剤と
してはセルロース、乳糖、蔗糖、マンニット、ソルビッ
ト、でんぷん類（じゃがいも、とうもろこし、米、麦な
ど）、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントゴム、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリセ
リン、カカオ脂、マクロゴールなどを剤型に従って通宜
使用する。

作用 本発明化合物が中枢性筋弛緩作用を有することを抗ニコ
チン作用、筋弛緩作用、抗トレモリン作用の動物実験に
よって確かめた。

試験に用いた本発明の代表的化合物は次の通りである。

（以下余白） 比較対照化合物として塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾ
ン及び特開昭５９−６７．２７８号公報記載の２．４′
−ジメチル−３−ピペリジノプロピオンアニリド・塩酸
塩を用いた。

（ａ）塩酸トルペリゾン （ｂ）塩酸エペリゾン Ｈ３ （イ）抗ニコチン作用 体重２９〜３３ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹使
用した。試験化合物を蒸留水に溶解し２００■／　ｋｇ
を経口投与し、以後１時間にわたって厘彎致死を観察し
た。

（ロ）筋弛緩作用 体重３３〜３７ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹使
用した。試験化合物を生理食塩水に溶解し、７５■／　
ｋｔｒを腹腔内投与した。筋弛緩作用の評価は高さ２０
ｃ１１の水平な針金（直径２龍）に前肢を懸垂させ後肢
を引き上げる反応（ｔｒａｃｔｉｏｎｔｅｓｔ）につい
てＣｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒらの方法〔サイコトロビック
ドラッグス（Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄｒｕｇｓ）
　＋　ｅｄ。

ｂｙ　　Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、　Ｓ、　ａｎｄ　Ｇｈｅ
ｔｔｉ、Ｖ、、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂ。

Ｃｏ、、Ａｍ５ｔｅｒｄａｒｎ、　１９５７　、　　Ｐ
、　　３７３　）に準して行った。

薬物投与１５分後にマウスの前肢を針金に掛け、５秒以
内に後肢が針金に掛からないとき筋弛、媛作用ありと判
定した。なお、マウスは予備試験でその前肢を針金に掛
けさせ、５秒以内に後肢を針金に掛けることができるも
のを選び本試験に供した。

（ハ）抗トレモリン作用 体重２８〜３２ｇのｄｄＹ系雄トマウスを１群８匹使用
した。試験化合物を蒸留水に溶解し５０■／ｋｇを経口
投与し、３０分後に塩酸トレモリン２０ｍｇ／ｋｇを皮
下投与した。以後３０分及び６０分経過時点における振
戦発生の有無を観察した。

（ａ）１・・・振戦発生のなかった動物数（匹）（ｂ）
１・・・振戦抑制率（％） 次に、本発明化合物の製造法を具体的な実施例をもって
説明する。

製造中間体の一種であるシクロプロピル−プロベンアニ
リド化合物（ＩＶ）は以下の参考例によって製造した。

参考例１ ４′−シクロプロピル−２−メチルプロペンアニリド 　Ｈ３ ４−シクロプロピルアニリン１１．７ｇ及びトリエチル
アミン１３．５ｍｌを塩化メチレン６０ｍｊ！に溶解し
、水冷攪拌下メタクリル酸クロライド１０、１　ｇを滴
下した。滴下終了後室温で１．５時間攪拌したのち、水
６０ｍ６を加えよく攪拌した。

塩化メチレン層を分取し、さらに水６０ｍ１で２回洗浄
したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールから再結
晶して目的の４′−シクロプロピル−２−メチルプロペ
ンアニリド１２．７ｇ（７２％）を得た。

融点：ｔｏｏ、ｏ〜１０１．０℃ ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３４０．　３０１０．　
１６５：）。

１６１５．１５９０．１５１５，１５０３Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｌ　：１）δｐｐｍ：０．４３〜１．１２（４Ｈ
。

ｍ）　、　　１．４５〜２．２２　（Ｌ　Ｈ，ｍ、）　
。

１．９９　　（３Ｈ，ｄ）、５．３１　　（ＬＨ，ｄ）
。

５．６８　　（ＬＨ，ｓ）、６．９０　（２Ｈ，ｄ）。

７．３９　　（２Ｈ，ｄ）、７．９０　　（ＬＨ，ｂｒ
）参考例２ ２′−シクロプロピル−２−メチルプロペンアニリド Ｈ３ ２−シクロプロピルアニリン１０．　Ｏｇ、メタクリル
酸クロライド８．６ｇ及びトリエチルアミン１１．６ｍ
ｆを用い、参考例１と同法に反応処理したのち、ｎ−ヘ
キサンから再結晶して目的の２′−シクロプロピルー２
−メチルプロペンアニリド１１．３ｇ（７５％）を得た
。

融点：４９．Ｏ〜５０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３２５０，３０００，１６
５５゜１６２０．１６００，１５２０．１４９ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣｊ！　ｓ）δｐｐｍ　　：　０．４７〜１
．１８　　（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．４８〜２．３２　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　。

２．０９　　（３Ｈ，ａ）、５．４５　　（ＬＨ，ａ）
５．８３　　（Ｉ　Ｈ，ｓ）　、　　６．９２〜７．３
８（３Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．４８　　（２Ｈ。

ｍ） 参考例３ ４′−シクロプロピルプロペンアニリド４−シクロプロ
ピルアニリン１．４ｇ及びトリエチルアミン１．６１Ｉ
Ｉｌを塩化メチレン１８ｍｊ！に溶解し、水冷撹拌下ア
クリル酸クロライド１．０ｇを滴下した。滴下終了後室
温で１．０時間攪拌した汲水。

１８ｍｊ！を加えよく攪拌した。塩（ヒメチレン層を分
取し、さらに水１８ｍ２で２回洗浄した後乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をベンゼン−ヘキサンの
混合溶媒から再結晶して目的の４′−シクロプロピルプ
ロペンアニリド１．６ｇ（８０％）を得た。

融点：１２０．Ｏ〜１２１．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：３２６０，３２００．３１３
０゜３０７０．１６６５，１６３０，１６００゜１５４
０．１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δｌ）ｐｍ：　０．４３〜
１．１３　　（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．５７〜２．１０　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　。

５．５７　（ＩＨ，ｔ）　、　　６．３２　（２Ｈ，ｄ
）　。

６．８９　（２Ｈ，ｄ）　、　　７．４０　（２Ｈ，ｄ
）　。

８．４３　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ） 参考例４〜９ 参考例１又は２を準用して表１に示す化合物を合成した
。

（以下余白） 実施例１ ４′−シクロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオンアニリド Ｃ）Ｉユ ４′−シクロプロピル−２−メチルプロペンアニリド３
．５ｇ及びピペリジン２．６ｇをエタノール１０ｍｆに
溶解し、２．５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧
留去し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−エタノール（３０：
１）の混合溶媒で溶出した。目的物を含有する百分を集
め溶媒を減圧留去して目的の４′−シクロプロピル−２
−メチル−３−ピペリジノプロピオンアニリドを油状物
として４．７ｇ（９４％）得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　３３２０，２９３０，２
８５０゜１６８０．１６００，１５３５，１５１５Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　０．４２〜１．
０２　　（４Ｈ。

ｍ）　　、　　１．０２〜２．９５　　（１４Ｈ，ｍ）
　　。

１．１３　　（３Ｈ，ｄ）　　、　　６．９３　　（２
Ｈ，ｄ）　　。

７．４１　　（２Ｈ，ｄ）、　　１１．２３　　（ＬＨ
，ｂｒ）実施例２ ４′−シクロプロピル−２−メチル−３−（１−ピロリ
ジニル）プロピオンアニリドＣＨ：１ ４′−シクロプロピル−２−メチルプロペンアニリド２
．５ｇをピロリジン１５＋ｎｊ！に加え、２．５時間加
熱還流した。放冷後、反応液を氷水３００ｍ１？７４塩
酸３０ｍＡ中に注ぎエチルエーテルで洗浄した。次いで
、クロロホルム９０ｍｌで３回抽出し、クロロホルム層
を合して飽和食塩水で洗浄後、１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液１８０ｍｌを加えてよく攪拌した。クロロホルム
層を分取し、水９０ｍｆで３回洗浄し、クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた
固形残渣をヘキサンから再結晶して目的の４′−シクロ
プロピル−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）プロ
ピオンアニリドを２．９ｇ（８５％）得た。

融点　８７．０〜８８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　３３００．３２６０，３２
００゜３１５０．３０９０，２９７０，２９４０゜２８
８０．２７９０，１６６０，１６００゜１５３０．１５
１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＥ　：ｌ）δｐｐｍ　　：　０．４
３〜１．０３　　（４Ｈ。

ｍ）、１．１８　　（３Ｈ，ｄ）、１．４３〜３．２３
　　（１２Ｈ，ｍ）　、　　６．９４　　（２Ｈ，ｄ）
。

７．３７　　（２Ｈ，ｄ）、１１．２７　　（ＬＨ，ｂ
ｒ）元素分析値（Ｃ，□Ｈ２４ＮＺＯとして）ＣＨＮ 理論値（％）　　７４．９６　　Ｂ、８８　１０．２８
実験イ直　（％）　　　　７５．０３　　　８．８３　
　　１０．１９実施例３〜１６ ４′−シクロプロピル−２−エチルプロペンアニリド、
４′−シクロプロピル−２−ｎ−７”ロピルプロペンア
ニリド、４′−シクロプロピル−２−イソプロピルプロ
ペンアニリド、２′−シクロフロヒル−２−メチルプロ
ペンアニリド、２′−シクロプロピル−２−エチルプロ
ペンアニリド、２′−シクロプロピル−２−ｎ−プロピ
ルプロペンアニリド又は２′−シクロプロピル−２−イ
ソプロピルプロペンアニリドとピロリジン又はピペリジ
ノを適宜選択し実施例２を準用して表２に示す化合物を
合成した。

（以下余白） 実施例１７ ４′−シクロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオンアニリド塩酸塩 Ｈ３ 実施例１で得た４′−シクロプロピル−２−メチル−３
−ピペリジノプロピオンアニリド４．０ｇをエタノール
４０ｍｆに溶解し、これに塩化水素を飽和したベンゼン
を加えて酸性とした。溶媒を減圧留去して得られた固形
残渣をエタノール−エチルエーテルの混合溶媒から再結
晶して目的の４′−シクロプロピル−２−メチル−３−
ピペリジノプロピオンアニリド塩酸塩３．８ｇ（８４％
）を得た。

融点：１８９．０〜１９０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３２２０，３１８０，３１１
０゜３０４０．２９４０．２８００〜２１００゜１６８
０．１５９０．１５２０．１５１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
Ｉ２３）δｐｐｍ：Ｑ、４３〜１．０７（４Ｈ。

ｍ）　　、　　１．１　０〜４．１　０　　（１４Ｈ，
ｍ）　　。

１．３２　　（３Ｈ，ｄ）、　　６．９４　　（２Ｈ，
ｄ）。

７．６２　　（２Ｈ，ｄ）、　　１０．２３　　（ＬＨ
，ｂｒ）。

１　１．０　５　　（Ｌ　Ｈ，ｂｒ） 元素分析値（Ｃ＋　１ｌＨｚｂＮｔＯ・ＨＣｌとして）
ＨＮ 理論値（％）　　６６．９６　８．４３　８．６８実験
値（％）　　６７．００　８．３９　８．５１実施例１
日 ４′−シクロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプ
ロピオンアニリド硝酸塩 実施例１で得た４′−シクロプロピル−２−メチル−３
−ピペリジノプロピオンアニリド１．０ｇをエタノール
０．５　ｍ　ｊ！に溶解し、これに０．５％硝酸水溶液
を加えて酸性とした。溶媒を減圧留去して得られ１こ固
形蔑、古をイソプロパツールから再結晶して目的の４′
−シクロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプロピ
オシアニリド硝酸塩０．９ｇ（７４％）を得た。

融点：１４１．Ｏ〜１４２．０“Ｃ（分解）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃ＋＋１−’：　３２３０，３１５０，２９４０゜
２８６０．２８００〜２０００，１６６０゜１６０５．
１５９０，１５３０，１５１０゜１４１０．１３８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　０．３７〜
２．２７　　（１１Ｈ。

ｍ）、１．２８　　（３Ｈ，ｄ）、２．３３〜４．１３
　　（７Ｈ，ｍ）　、　　６．９０　　（２Ｈ，ｄ）　
。

７．４５　　（２Ｈ，ｄ）　、　　９．６１　　（ＬＨ
，ｂｒ）　。

９．６７　　（Ｌ　Ｈ，ｂｒ） 元素分析値（Ｃ＋５Ｈｚ６ＮｚＯ・ＨＮＯ３として）Ｃ
ＨＮ 理論値（％）　　６１．８７　　？、７９　１２．０３
実験値（％）　　６１．９０　　？、６３　１２．１１
実施例１９ ２′−シクロプロピル−２−メチル−３−（１−ピロリ
ジニル）プロピオンアニリドｌ塩Ｌ ２′−シクロプロピル−２−メチルプロ、ベンアニリド
３．Ｏｇ及びピロリジン１．３ｇをエタノール１０ｍｌ
に溶解し８時間加熱還流した。放冷後、１０％塩酸５０
ｍｌに溶解して、これに食塩を加えて飽和したのちクロ
ロホルム３０ｎｊ！で３回抽出した。クロロホルム層を
合し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。得られた固形残渣をイソプロパツ
ールから再結晶して目的の２′−シクロプロピル−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）プロピオンアニリド
塩酸塩２．９ｇ（６３％）を得た。

融点：　１６３．０−１６５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　３２００，３１６０，２９
６０゜２８６０．２８００〜２１００，１６６５゜１６
００．１５７５．１５２５ Ｎコーｆｆ　Ｒ（ＣＤＣＩ　　り　　δｐｐｍ　　　：
　　０．４　２　〜１．１　８　　（４Ｈ。

ｍ）　　、　　１．３３　　（３Ｈ，ｄ）　　、　　１
．５２〜４．２２（１２Ｈ，ｍ）、　　６．８８〜７．
４５　　（３Ｈ，ｍ）７．５８〜８．０２　　（Ｌ　Ｈ
，ｍ）　　、　　９．０２　　（Ｌ　Ｈ。

ｂｒ）　　、　　１　１．９２　　（ＬＨ，ｂｒ）元素
分析値（Ｃ＋ＪｚｍＮｚＯ・ＨＣｌとして）ＣＨＮ 理論値（％）　　６６．１１　８．１５　９．０７実験
値（％”）　　６５．９８　　Ｂ、０６　９．１２実施
例２０ ４′−シクロプロピル−３−ピペリジノプロピオンアニ
リド塩酸塩 ４′−シクロプロピルプロペンアニリド１．５ｇ及びピ
ペリジン０．７ｇをエタノール２．Ｏａ＋Ｉｌに加え、
２０分間加熱還流した。放冷後、１０％塩酸２０ｎａｌ
を加え攪拌したところ結晶が析出した。

これにクロロホルム７０ｎｊ！を加え析出結晶を抽出し
た。このクロロホルム層を飽和食塩水で３回、洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をエタノールから再結晶して目的の４′−シ
クロプロピル−３−ピペリジノプロピオンアニリド塩Ｉ
ＲｆｆＭ　１．９　ｇ　（７６％）を得た。

融点：２２０．５〜２２１．５℃（分解）ｒ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）ｃ１１〜’：３２２０，３１８０，３１００゜３０
４０．２９４０．２８００〜２２００゜１６６５．１５
９０，１５２５，１５１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ）　　δ
ｐｐｍ　　：　０．９３〜１．６０　（４Ｈ，ｍ）　。

１．７７〜２．７０　（７Ｈ，ｍ）　、　　２．９３〜
４．２３　（８Ｈ，ｍ）、７．５３　（２Ｈ，ｄ）。

７．７６　（２Ｈ，ｄ） 元素分析値（Ｃ＋ｔＨｚＪｚＯ・ＨＣｌとして）ＨＮ 理論値（％）　　６６．１１　８．１６　９．０７実験
値（％）　　６６．２９　８．１２　９．１６実施例２
１〜３８ ４′−シクロプロピル−２−メチルプロペンアニリド、
４′−シクロプロピル−２−エチルプロペンアニリド、
４′−シクロプロピル−２−ｎ−プロビルプロペンアニ
リド、４′−シクロプロピル−２−イソプロピルプロペ
ンアニリド、２′−シクロプロピル−２−メチルプロペ
ンアニリド、２′−シクロプロピル−２−エチルプロペ
ンアニリド、２′−シクロプロピル−’１−ｎ−プロピ
ルプロペンアニリド　又は２′−シクロプロピル−２−
イソプロピルプロペンアニリドとピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン又はオククヒドロア
ゾシンを適宜選択し、実施例１゜２．１７．１９又は２
０を準用して表３に示す化合物を合成した。

（以下余白） 実施例３９ ２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン ２−シクロプロピルアニリン９．３ｇ及び１−（３−ブ
ロモプロピル）ピペリジン臭化水素酸塩１０、０　ｇの
混合物を１１５〜１２０℃で３時間攪拌した。放冷後、
２０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍ１を加えてよく攪
拌したのち、エチルエーテルで抽出した。エーテル層を
水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次
いで、溶媒を減圧留去し、得られた油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−エ
タノール（３０：１）の混合溶媒で溶出した。目的物を
含有する両分を集め溶媒を減圧留去して目的の２−シク
ロプロピル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アニリン
６．８ｇ（７６％）を油状物として得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３４４０，３３３０，３０
８０゜２９３０．２８５０．２８００，２７６０゜１６
００．１５７５．１５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１：＋）δｐｐｍ　　：　０．３８
〜１．０８　　（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．１５〜２．６８　　（１５Ｈ，ｍ）　
。

２．９８〜３．４５　　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．５５
（Ｌ　Ｈ，ｂｒ）　、　　６．４０〜６．７８　　（２
Ｈ，ｍ）　。

６．８０〜７．２８　　（２Ｈ，ｍ） 実施例４０ ２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジ
ノプロピル）アニリン 実施例３９で得た２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペ
リジノプロピル）アニリン２．０ｇ、３７％ホルマリン
１．８ｇ、８７％ギ酸１．Ｏｇ及びギ酸ナトリウム１．
３ｇの懸：勇；夜を９０〜９５℃で１、５時間攪拌した
。放冷後、１０％塩酸５０ｍｌに溶解し、これをエチル
エーテルで洗浄した。水層を５％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とした後、ベンゼン２０ｍｊ！で３回抽
出した。ベンゼン層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した０次いで、溶媒を減圧留去し、得られた
油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロホルム−エタノール（２０：１）の混合溶媒で溶
出した。目的物を含有する画分を集め溶媒を減圧留去し
て目的の２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
ピペリジノプロピル）アニリンを油状物として１．５ｇ
（７１％）得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）Ｃｍ−’：　３０８０．２９３０，２
８５０゜２７９０．２７５０，１５９５，１４８５Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δｐｐｍ：０．４７〜１．１５
（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．１７〜２．５２　（１５Ｈ，ｍ）　。

２．７０　（３Ｈ，ｓ）、２．９７　（２Ｈ，ｔ）。

６．５２〜７．０８　（ｔＨ，ｍ） 実施例４１ Ｎ−ベンジル−２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペリ
ジノプロピル）アニリン 実施例３９で得た２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペ
リジノプロピル）アニリン２．０ｇ。

ベンジルクロライド２．０ｇ及び炭酸カリウム１．６ｇ
をエタノール５ｍＡ中に加え３０時間加熱還流した。放
冷後、２０％水酸化ナトリウム水溶液２０ＩＩ１１を加
え強アルカリ性としよく攪拌した後ベンゼン２０ｍ１で
３回抽出した。ベンゼン層を水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

次いで、溶媒を減圧留去して得られた油状残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−エ
タノール（２０：１）の混合溶媒で溶出した。目的物を
含有する百分を集め溶媒を減圧留去して目的のＮ−ベン
ジル−２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペリジノプロ
ピル）アニリンを０．８ｇ（３０％）得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３０６０，２９２０，２８
５０゜２７９０．２７５０．１５９５，１４８５Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δｐｐｒａ　　：　０．４８〜１
．１７　　（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．１８〜２．７０　（１５Ｈ，ｍ）　。

３．００　（２Ｈ，ｔ）、４．１５　　（２Ｈ，ｓ）。

６．５８〜７．１５　（４Ｈ，ｍ）　、　　７．２２　
（５Ｈ。

Ｓ） 実施例４２ ４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（１−ピロリジニル）
プロピルコアニリン ４−シクロプロピルアニリン２．Ｏｇ及び１−（３−ブ
ロモプロピル）ピロリジン臭イヒ水素酸塩２．１ｇを用
い実施例３９と同様に反応処理して目的の４−シクロプ
ロピル−Ｎ−（３−（１−ピロリジニル）プロピルコア
ニリン１．３ｇ（６８％）を油状物として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　３３１０，３０８０，２９
４０゜２８００．１６１５，１５８０．１５２ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣＩｔ　ｓ）δｐｐｎ＋　：　０．３７〜１
．０３　（４Ｈ。

ｍ）　、　　１．４３〜２．１０　（７Ｈ，ｍ）　。

２．２０〜２．７７　（６Ｈ，ｍ）　、　　３．１３（
２Ｈ，ｔ）　、　　４．２０　（Ｌ　Ｈ，ｂｒ）　。

６．４５　（２Ｈ，ｄ）、６．８７　（２Ｈ，ｄ）実施
例４３〜４７ ２−シクロプロピルアニリン又は４−シクロプロピルア
ニリンと１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン臭化水
素酸塩、１−（３−ブロモプロピル）ピペリジン臭化水
素酸塩、ヘキサヒドロ−１−（３−ブロモプロピル）ア
ゼピン臭化水素酸塩又はオクタヒドロ−１−（３−ブロ
モプロピル）アゾシン臭化水素酸塩を適宜選択し、実施
例３９又は４２を準用して表４に示した化合物を得た。

（以下余白） 実施例４８ ２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリンニ塩酸塩 実施例３９で得た２−シクロプロピル−Ｎ−（３−ピペ
リジノプロピル）アニリン２．０ｇをエタノール１００
ｍｌに溶解し、これに塩化水素を飽和したベンゼンを加
え酸性とした。溶媒を減圧留去し、得られた固形残渣を
エタノールから再結晶して目的の２−シクロプロピル−
Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アニリンニ塩酸塩２．
３ｇ（８９％）を得た。

融点：２２７．Ｏ〜２２８．０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’：　２９５０，２８００〜２０００゜１６１
０．１５７５．１５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ）　　δｐｐｍ　　：　１．０７〜
１．８０　（４Ｈ，ｍ）　。

１．８３〜３．００　　（９Ｈ，ｍ）　　、　　３．０
３〜４．２７　　（８Ｈ，ｍ）　　、　　７．２７〜８
．０３（４Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ＋ＪｚｂＮｚ・２ＨＣｆｆｉとして）Ｃ
ＨＮ 理論値（％）６１．６３　　８．５２　　８．４６実験
値（％”）　　　６１．５９　　８．４８　　８．５３
実施例４９〜５４ 実施例４２〜４７で得られたシクロプロピルアニリン化
合物を実施例４８と同様の操作を行なって表５に示した
シクロプロビルアニリンニ塩酸塩化合物を得た。

（以下余白） 〔発明の効果〕 本発明化合物は塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾンより
も優れた抗ニコチン作用、筋弛暖作用及び抗トレモリン
作用を有するので従来化合物より改善された中枢性筋弛
援剤として脳卒中後遺症、脳性麻厚、痙性を髄麻厚、頭
部外傷等による痙性麻厘及び腰背癌症、頚肩腕痛症等の
有痛性痙縮の治療に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を
   、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ′は水素
   原子又は 低級アルキル基を表す。）又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を
   、Ａは１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサヒド
   ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基又はオクタヒドロアゾ
   シン−１−イル基を表わす。〕で示されるシクロプロピ
   ルアニリン誘導体及びその生理的に許容される酸付加塩
   。