TWI376373B - Crystalline base of a pharmaceutical compound - Google Patents
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Description
九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於反式小((1R,3S)6·氣基_3笨基節滿小 丞)-3 3-二田 a ^ 反’ 一T基六虱〇比畊之結晶鹼,該鹼之調配物,該鹼在 吡式·1-((1Κ,3δ)_6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)-3,3-二甲基六氫 埤哄之鹽的製備中的用途,該鹽之調配物及該鹼或鹽之醫 用途,特別用於治療精神分裂症或其它涉及精神性症候 之疾病。 【先前技術】 成為本發明主題的化合物(化合物I,反式 氯基-3-苯基茚滿_ι_基)_3,3_二甲基六氫吡畊)具有通式 (I):
Ν
/H
•N
α) 化合物I與其鹽類(包括其富馬酸鹽及馬來酸鹽)說明 在 PCT/DK04/000546(W005/016901)中。 如PCT/DK04/000546中所述,發明者發現化合物I顯 示對多巴胺(DA)D1受體、DA D2受體及α 1腎上腺素受體 的高親和性。而且發現化合物I為在多巴胺D1與D2受體 上及在血清素 5-HT2a 受體上的拮抗劑。如 1376373. PCT/DK04/〇〇〇546中進一步所述,化合物I為相對弱的 CYP2D6抑制劑(即減低了藥物對藥物交互作用的可能性) 及在兔子模式中對QT間隔具有相對低效應(即在人類中減 低了引入以藥物誘發之QT間隔延長的可能性及致命的心 室心律不整,心室性心搏過速(TdP)的出現)。此外,化合 物I之5-HT2拮抗活性暗示化合物1可-具-有相對低的錐體 外副作用風險。 上述例如結合檢定法(包括a -1、DA D1或D2受體)及 效力檢疋法(包括DA D1或D2或血清素5-HT2A受體)的特 性’ CYP2D6抑制作用及QT-間隔可如pCT/DK〇4/〇〇〇546 所述測定,特別參考在以pct/dk〇4/〇〇〇546提出的申請本 文中的、、實例章節第19-24頁。 在對合泊度(haloperidol)敏感的豬中測試時,發明者这 一步發現化合物丨未誘發肌張力不全,顯示化合物〗在乂 類中不具有EPS(錐體外症候)反應/傾向。 PCT/DKG4/GGG546說明化合物ϊ的下列醫學用途:在 中枢神經系,統巾的疾病,包括精神病,特別為精神分裂症(例 如正性、負性及/或抑鬱性症候)或其它涉及精神性症候之 ^病’例如精神分裂症、類精神分裂性病症、情感性精神 分裂性病/症、妄想性病症、短暫的精神性病症、共有型精 神性病症和其它與精神性症候出現的精神性病症或疾病, 例如在雙極性病症中的狂躁症。也說明用於治療焦慮病 症、情感性病症(包括抑鬱症)、睡眠障礙、偏頭痛、以抗 精神藥物誘發之巴金森症或古柯驗濫用、尼古丁濫用、酒 1376373. 精/監用及其它濫用病症之化合物〗的用途。 如PCT/DK04/000540所示,與化合物j結構相關之化 合物組群,即在六氫吡畊環的2-及/或3·位置上被取代之3_ 方基-ι-(ι-六氫吡畊基)茚滿的反式異構物曾說明在Ep 638 073、B0ges0 等人之 j. Med Chem,1995, 38, 438〇 4392 及
Klaus P. B-0geS0 ^"Drug Hunting, the Medtcinal of l-Piperazmo-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41中。例如對應於式⑴,但是在 六氫吡畊上具有代替N_氫之N•甲基的差別之對映異構型 純化合物曾揭示在B0ges0等人之j, Med. Chem.,1995, 3 8, 43 80-4392中,參見表5,化合物(·)_38。. 除了 PCT/DK04/000546之外’沒有任何一個上述文獻 揭示來自上述(化合物I)之特殊的對映異構物形式或其醫學 用途。具有化合物I之外消旋物形式的反式異構物只間接 地以中間物揭示在B0ges0等人之J. Med. Chem.,1995,38, 43 80-4392中的化合物38之合成中,但是未說明化合物i 或其對應之外消旋物的醫學用途。作為中間物的化合物I 揭示在 PCT/DK04/000545(W005/016900)中。 在下列的實例中揭露圖形的進一步細節。 【發明内容】 發明詳述 藉由在PCT/DK04/000546中所揭示之方法獲得成為油 之化合物I。目前頃發現可獲得成為結晶產物之化合物I 之自由鹼,就製造法(例如通常改進處理及加工特性)及醫 1376373 • * 藥調配物(例如以調配為目的需要均句的固體物 〖生)兩者而言’其為有利的化合物I之固體形式。 =且料現在化合^之製造期間可藉由驗的結晶法 人者視需要形成驗之鹽而獲得化合物工的有效純化。在 ’化合物I的—些順式非對映異構物(即u =鄉6-氣基小苯基節滿小基)3,3_二甲基六氮。比们可
終含ί二產物中的雜質。本發明者發現順式異構物的最 里可藉由化合物1之結晶鹼的沉澱而實質地減少。而 =關於例如以HPLC所福測之其它雜質的純化係藉由自由 έ士日、丄 、,’。曰曰法而顯著地增強(參見㈣9,除了順式異構物之 外的其它雜質從1〇%減少至1%)。 趟於此本發明者發現難以獲得適合於醫藥調配物 之f 2式的固體化合物1,例如難以製備在酸與化合物1 2間具有完全界定之化學計算比率(甚至在再結晶時)及/或 在晶體Φ T Η 不具有機溶劑或水的化合物I之鹽。 因此本發明係關於化合物ί之結晶鹼(下式1}
在進一步的具體實例令,化合物丨之結晶鹼係以一或 夕項下列者為特徵··
)’子應於圖1之χ_射線粉末繞射圖,如使用CuK 1376373 » · 輻射所測量; * (11)使用CuKa 1輻射(又=1.5406埃)所獲得的X-射線粉 t - 末繞射圖顯示在下列2 Θ -角的波峰:6.1,11.1,12.1,16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.〇 ; (iii) 對應於圖2之DSC溫度記錄圖; (iv) I>SC痕跡顯示以約91 -93起始之吸熱現象; (v) 實質上無水及/或不含溶劑; φ (vi)具有以HpLC所測量(面積)之至少9〇%,至少95〇/0 或至少98%純度。 換言之,本發明係關於固體形式之式⑴化合物之自由 鹼[化合物I’反式-氣基_3·苯基茚滿_丨基)_3,3_ 一甲基六氫吡畊],以含有化合物j之結晶自由鹼的固體形 :較佳,例如具有至少80%結晶度,至丨9〇%結晶度,至 上95〇/〇結晶度或至少98%結晶度之固體形式。下列的具體 實例係以、'化合物1之結晶鹼$明,即製造方法、醫藥 •組成物、醫學用途(如本發明的自由驗在醫藥中的用途)及 冶療方法也意味適用於本發明的固體自由鹼,如本發明進 ''步的具體實例。 如本文與化合物Ϊ有關所使用的、'固體形式,,術語 厂結晶形式及非晶形固體形式與其混合物為例之化人 的任何固體形式,與例如油形式之化合物!對照。° 如本文所使用的如、、以 射線粉末繞射圖為特徵 圖1所示使用CuKa 1所測量之 之用語代表具有實質上類似於 1376373 » * » 圖1之x-射線粉末繞射圖的化合物i之結晶形式,即展現 如圖為例及在本文所述之可相比的條件下或使用CuKa丨輻 射的任何可相比之方法所測量的X-射線粉末繞射圖案,以 至於考慮到分析變異的極限。 例如從TGA分析可判斷結晶驗實質上無水且不含溶 劑…例如在本文實例中所-述。. — — 在一個具體實例中,本發明的結晶鹼不為溶劑化物, 即本發明的結晶鹼不包括束缚溶劑分子之晶體。 具有外消旋形式之式(I)化合物可以類似於在Ep 8 073 及 B0geS0 等人之 j. Med· Chem.,1995, 38,第 4380-4392 頁中所述之方法,接著以非對映異構鹽結晶的外消旋性化 合物的光學離析法而製備,藉此獲得式⑴之對映異構物, 即化合物I。另一選擇係化合物】可藉由在國際專利申靖 案PCt/DK〇4/〇〇〇546中所述之方法而獲得,即從對映異2 型純V’即化合物Va((1S,3s)冬氯基_3_苯基節滿小醇, 參見於下)。彳^合物V具有順式組態之下式(v):
化合物 '具有下式(Va),即也具有順式組態
10 異構物構=質在二=戈化合物I的-些順式非對映 以例如適合的4τ人 另外將化㈣1的順式形式 酸之鹽,如有機一:二鹽(例如式⑴化合物之HC1或有機 移除,要接;法 _ ^ ^ 化合物1之結晶驗可藉由自—溶劑(即適合的單 ::或適合的溶劑混合物)結晶化合物!之驗而製 所使用的、'溶劑、語包括單一溶劑或不同溶劑 約:=者。應瞭解溶劑可包含水,可視乎情況為例如 如那些以㈣1備’ 以通用的指導方式,可將化合物】與適合的溶劑混合, 可加熱=加速化合们溶解。在這方面較佳的溫度可從約 3〇C至溶劑或溶劑混合物之沸點(即回流溫度)為範圍。更 的/m度可從約6〇 c至溶劑沸點為範圍。可將溶劑與化合 t 2之所仵混合物冷卻’以起動及7或持續結晶。較佳地使 S物冷卻(即包括自然冷卻至室溫)至從例如約至約 C為範圍之溫度,例如至室溫。所沉澱的固體可藉由例 如過濾或離心而自冷卻的混合物分離,若必要時,以適合 的溶劑清洗,如(但不限於此)用於結晶之溶劑,並在室溫 下或在室溫或略上升的溫度下(例如在氮沖洗下)、、在真空 中乾燥。可將晶種加入任何結晶混合物中,以促進結晶。 因此在本發明進一步的觀點中,其係關於一製備化合 物I之結晶鹼的方法,在該方法中,化合物J之結晶鹼係 1376373. 在例如醋酸乙酯或庚院或其混合物之溶劑中形成。在一個 具體實例中,化合物之結晶鹼係藉由自例如醋酸乙酯或庚 烧或這些的混合物結晶出化合物I之驗及以所獲得的化合 物I之結晶鹼分離溶劑而製備。
本發明也關於一種製造化合物I之方法,其特徵在於 其釋放及沉澱化合物I之鹼,以獲得绪晶形式_的化合物-f 之自由驗’視需要再結晶一或多次及接著轉移成化合物J 之鹽。在一個具體實例中,使化合物I之驗自化合物〗之 粗鹽或粗混合物釋放。在本文的"粗混合物"術語代表混人 物包含雜質,例如化合物I之非對映異構物與化合物v(a) 及未反應之反應物,希望將其移除。可將粗混合物直接自 反應混合物分離或可使粗反應混合物進行一些初期纯化。 因此本發明也關於以含有下列步驟之方法所獲得的化合物 I之鹽類.⑴使化合物I之驗結晶及(ii)自驗形成鹽,★歹驗 也稱為A本發明的鹽〃。 本發明也關於一製造下列式π化合物[反气4 ((lR,3S)-6-氣基-3-苯基節滿-1-基)-1,2,2 -三曱美士卜 啩;化合物II]或其鹽之方法
C1 (II) 甲基化之步騍,以 該方法包含在化合物I之二級胺上 獲得化合物II之自由鹼, 鹽’其中化合物Ϊ係根據如太擇係使該化合物沉澱成 產,g卩姑 據如本文所述之本發明的方法而生 產,即特別包含其中使化合 Η的方法而生 由鹼的步驟。自化合物J '化合物…吉晶自 W〇〇5/016900中。化合 ° Π之合成法說明在 西*趟 之鹽可為例如號珀酸鹽哎丙二 二:::::一’一合…其 _ 以々Γ是在本發明進—步的觀點中,其提供下列具體實例: •口文所述之方法可獲得(特別獲得)的化合物I之結晶 鹼’以如本文所述之方法可獲得(特別獲得)的化合物工之 鹽,例如化会妨7 T # 6 E私* 、 物1之田馬酸鹽或馬來酸鹽或鹽酸鹽;含有 本《月的方法可獲付或獲得的化合物!之該驗或化合物 1之鹽的醫藥組成物;及這些化合物j產品如本文所述之 醫學用途。 化合物I之特性顯示其可用作醫藥劑。因此本發明進 —步關於化合物I之結晶鹼或本發明的鹽與例如至少一種 醫藥上可接受之載體、填充劑或稀釋劑一起的醫藥組成 物。 本發明也關於本發明的這些結晶鹼或鹽及組成物例如 用於治療在中樞神經系統中的疾病之醫學用途,該疾病包 括精神病,特別為精神分裂症或其它涉及精神性症候之疾 病’例如精神分裂症、類精神分裂性病症、情感性精神分 裂性病症、妄想性病症、短暫的精神性病症、共有型精神 13 1376373 性病症和其它與精神性症候出現的精神性病症或疾病,例 如在雙極性病症中的狂躁症。 本發明也關於化合物〗之結晶鹼或本發明的鹽用於治 療選自由焦慮病症 '情感性病症(包括抑鬱症)、睡眠障礙、 偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症(parkins〇nism)或古 扦鹼濫用、尼古丁濫用一、酒精濫用—及其它濫用病症所組成 的群組之疾病的用途。 ,在較佳的具體實例中,本發明係關於一治療類精神分 裂性病症 '情感性精神分裂性病症、妄想性病症、短暫的 精神性H共有型精神性病症或在雙極性病症中的狂躁 症之方法,其包含投予治療有效量之化合4勿1之結晶鹼或 本發明的鹽。 本發明進-步的具體實例係關m療精神分裂症 ί·生症候之方去’其包含投予治療有效量之化合物I之 結晶驗或本發明的鹽。本發明的另一具體實例係關於一種 :療精神分裂症的負性症候之方法,其包含投予治療有效 里之化合物I之結晶鹼或本發明的鹽。本發明進一步的具 :編、關於一種治療精神分裂症的抑蠻性症候之方法, :匕含投予治療有效量之化合物I之結晶驗或本發明的 二本發明進一步的觀點係關於—種治療雙極性病症之狂 或維持之方法,其包含投予治療有效量之化合物! 之結日日驗或本發明的鹽。 人物二本發明中’特別關於醫藥用途,應瞭解在指明在化 〇 ⑴中表達的立體異構物形式時,則化合物具有 14 1376373 相對的立體化學純度,較佳地對映異構物過量為至少6〇%, =少70%,並以至少8〇%(8〇%之對映異構物過量代表在討 論中的混合物中的I對其對映異構物之比為9〇 : 1〇),至 少9〇%、至少96%更佳,或以至少98%較佳。 在較佳的具體實例中,化合物j之非對映異構物過量 為至少9〇%(90%之非對映異構_物過量代表化合物1 之比為95: 5)’至少95%’至少97% ’或至少98%。 本發明進一步的觀點係關於一種如本文所述之治療方 法,其中以化合物I之結晶鹼或本發明的鹽治療之病 以至少-種其它藥劑治療。就此而論的特殊相關的呈體每 =以CYP2D6代謝或至少具有該潛力的其它藥劑治療。 在適合的具體實例中’纟它藥劑為抗精神病藥物。因此一 固具體實例係關於結晶驗或本發明的鹽或本發明的 士_治療受神精分裂症或其它精神病所苦且也以复它 神病藥物。 ,、中該其它樂劑為抗精 在另-具體實例中’本發明係關於化合 本發明的以本發明㈣藥組成物用於 ; 或其它精神病所苦之病患且也為 :^神精分裂症 濫用者的用途。 如酒精或麻醉劑之物質 成物ί=ΓΙ晶·’或本發明的鹽’或本發明的醫筚祖 成物了以任何適合的方式投藥,例如經 请樂組 或非經腸’並且化合物或鹽可呈現任何適合於=投
15 1376373. t式例如經口服之錠劑、膠囊、蓽 ^ 1 樂粉、糖漿、溶液或分 政液形式,或非經腸之注射用的分 m ψ ,,,.时丄 政液或溶液。在一個具 -貫例中,將本發明的結晶鹼以人 體醫藥實體形式投藥。 。成為鍵劑或膠囊之固 用於製備固體醫藥製劑之方法為 协a H丄 乃凌為本技藝所熟知。錠劑 A ^ 填充劑及稀釋劑混 δ,並接耆將昆合物在合宜的製鍵機中壓縮而製備。佐劑、 =充劑及稀釋劑的實例包含微晶纖維素、玉㈣粉、馬铃 鲁殿粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、滑石粉、硬脂酸鎂、明 礼糖、勝及類似物。也可使用任何其它的佐劑或添加 Μ,如者色劑、芳香劑、保存劑等,其先決條件係彼等愈 活性成分可相容。 特定言之,根據本發明的鍵劑調配物可藉由直接壓縮 與慣用的佐劑或稀釋劑摻合之化合物I而製備。另一選擇 係可使用視需要與慣用的佐劑或稀釋劑摻合之化合物J、之 濕顆粒或熔融顆粒壓縮成錠劑。 注射用之溶液可藉由將活性成分及可能的添加劑溶解 在-部分用於注射之溶劑中’以無菌水較佳,將溶液調整 成所欲之體積,將溶液消毒及填充在適合的安瓿或小瓶中 而製備。也可加入在本技藝中慣用的任何適合的添加劑, 如張力劑(tonicity)、保存劑、抗氧化劑、溶解劑等。另一 選擇係將結晶自由鹼溶解在可消化或不可消化油、其混合 物或類似物中,以製備能夠經延長的時間釋放活性成分的 机肉内貯藏式調配物。 16 以自由鹼4异的上述式⑴化合物之日劑量適合介於 1〇至160宅克/天之間,更適合介於1至100亳克之間, 例如以介於2至5 5毫克之間較佳。 如上所示’本發明特別關於: -化合物I之結晶鹼 本發明的鹽,即自化-合物〖之結晶鹼所製備的化合物 1之鹽; -如本文所述之醫藥組成物’其包含化合物工之結晶鹼 或本發明的鹽; -如本文所述關於化合物j之醫學用途; 其中化合物I具有至少60%之對映異構物過量(6〇%之 對映異構物過量代表在討論中的混合物中的化合物J對其 對映異構物之比為80:20),至少70%,至少8〇%,至少85%, 至少90%,至少96%,以至少98%較佳。 一個具體實例係關於如本文所述之化合物〖之結晶鹼 或本發明的鹽,或本發明的醫藥組成物及用途,其中化合 物I具有至少10%之非對映異構物過量(1〇%之非對映異構 物過量代表在討論中的混合物中的化合物J對順式_(1 S 3S) 非對映異構物之比為55 : 45),至少25%,至少5〇%,’至 少70%,至少80%,至少90%,至少95%,至少97% , y 至少9 8 %較佳。 、 如本文結合疾病所使用的、、治療〃術語也包 — ^话可視乎 情況而定的預防。如本文所使用的、、疾病"術語
Zi 包括 視乎情況而定的病症。 17 本發明將以下列的非限制實例加以例證 實例 分析方法 係藉由使 CHIRALCEL® 0D管柱,0.46公分内經χ 25公分長度,
1〇微米在桃下所測定。使用95: 5(體積/體積)之正^烧 /乙醇作為移動相’流速為(〇毫升/分鐘,使用 在220奈米下進行憤測。 貝、 之對映县_過量係藉由使用下列條件之熔 融石英毛細管電泳法(CE)所測定:毛細管:5〇微米内徑χ 48.5公分長度,流動緩衝液:在25毫莫耳磷酸二氫鈉中 的1.25毫莫耳冷環糊精,pH1 5 ’電壓:⑽乂,溫度:22 C,注射:40毫巴經4秒,偵測:在丄95奈米下的管柱二 極管陣列偵測,樣品濃度:500微克/毫升。在該系統中,
化合物I具有約1 〇分鐘之保留時間及其它對映異構物具有 約11分鐘之保留時間。 NMR 光谱係在 500.13MHz 下記錄在 Bruker Avance DRX500儀器上,或在250·ΐ3ΜΗζ下記錄在Bruker AC 250 儀器中。使用氯仿(99.8%D)或二甲基亞砜(99.8〇/〇D)作為溶 劑及使用四曱基矽烷(TMS)作為内參考標準。 ik合物I之純唐孫藉由使用Luna Cl8(2) 150*4.6毫米(3 微米)管柱之HPLC在40°C下所測定(例如也測定順式/反式 比)。移動相為40/60之磷酸鹽緩衝液pH7.4/乙腈,流動時 間為60分鐘,並在32分鐘之後使用90/10之乙腈/水梯度。 18 1376373‘ 使用UV偵測器在220奈米下進行偵測。 也合物I _之順式/反式比及重要的中間物也可使用在例
如 B0ges0 等人之 J. Med. Chem_ 1995, 38,4380-4392(第 4388頁’右櫚)中所述之1H NMR所測定。通常可以NMR 僧測到約1 %之非所欲異構物含量。熔點係使用微差掃晦 熱量法(DSC)-所測量。設備-為以-5。./分鐘校正之TA_ Instruments DSC-Q1000 >得到作為起始轉移值之炼點。將 約2毫克樣品在緊閉的盤子中在氮氣流下以5。/分鐘加熱。 用於估真乾燥之物質的溶劑/水含量之# f f >才千 CJGA)係使用 TA-instrumets TGA-Q500 所進行。將卜1〇 毫 克樣品在開放式的盤子中在氮氣流下以1〇 v分鐘加熱。 X-射線粉末繞射圖係在PANalytical X,pert PRO X Ray 繞射儀上使用CuKa ]輻射所測量。樣品係使用x,celerat价 偵測器以反射模式在5-40 °之2 0範圍内所測量。 莖_^^係在Perkin Elmer的241型偏光計上所測量。 合成法 實例1 :使用對掌性色層分離法合成(1S,3S)_6氣基 苯基節滿-卜醇(Va) 將外消旋性順式-6-氯基_3-苯基茚滿_卜醇如 PCT/DK04/000546所述而製備,即採用B0ges0等人之j
Med. Chem. 1995,38,4380-4392 所述之太、土 .. m 万在,使用乙醇作 為溶劑及在約〇 °c下進行反應)(492公克)使 CHIRALPAK® AD管柱,10公分内徑χ 5〇公分長度,^ 微米在40°C下的製備性色層分離法離析。使用曱醇作為在
1376373, 1 90毫升/分鐘之流速下的移動相,使用uv偵測器在287 奈米下進行偵測。將外消旋性醇(V)注入f醇中成為 50,000ppm溶液,以28分鐘間隔注入90毫升。將包括具 有超過98%之對映異構物過量的標題化合物的所有館份八 併及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥,接著在4(rc之真空中乾 燥得到220公克固體。元素分析及-NMR-符合結構,根_ 據對莩性HPLC,對映異構物過量大於98%,[ 〇; ]D2G+44 5。 (c=l.〇,甲醇)。 實例2. (lS,3S)-3,5 -二氣基-1-苯基茚滿之合成法 將如實例1所述而獲得的順式_〇S,3S)-6-氯基苯基 茚滿-1-醇(Va)(204公克)溶解在THF(1500毫升)中及冷卻 至_5。(:。經1小時逐滴加入在THF(500毫升)中的亞磺醯氯 (U9公克)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將冰(1〇〇 公克)加入反應混合物中。在冰熔融時,將水相與有機 相(B)分開,並將有機相B以水性飽和碳酸氫鈉(2〇〇毫升) /月洗兩次。將ί炭酸氫納水相與水相A合併,以氫氧化納(28%) 調整成pH9,並再一次用於清洗有機相B。將所得水相(c) 與有機相B分開’並將水相c以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙 酿相與有機相B合併,以硫酸鎂乾燥及使用旋轉蒸發器蒸 备至乾燥,得到成為油之標題化合物。得到240公克,直 接在實例5a中使用。根據NMR,其順式/反式比為77 : 23。 實例3 : 3,3_二曱基六氫吡啡-2-酮之合成法 將碳酸鉀(390公克)及乙撐二胺(1〇〇1公克)與甲苯(15〇 公升)授拌。加入在曱苯(750毫升)中的2-溴基異丁酸乙酯 20 1376373. (5〇〇公克)之溶液。將懸浮液加熱至回流隔夜及過濾。將 遽塊以甲苯(500毫升)清洗◊將合併的過濾物(4.0公升體積) 在水浴上加熱及使用Claisen裝置在0.3大氣壓下蒸餾,在 35 C下收集第一份1200毫升蒸餾物(在混合物中的溫度為 75°C )。加入更多甲苯(6〇〇毫升)及在76°c下收集另一份 12 0 0毫升蒸餾物(在混-合物中的溫-度為8 〇。匚)。再加入甲笨 (750毫升)及在66它下收集n〇〇毫升蒸餾物(在混合物中 的溫度為71°C )。將混合物在冰浴上攪拌及接種,藉此使 產物沉殿。將產物以過濾分離,以甲苯清洗及在5 〇 〇C之真 空烘箱中經隔夜乾燥。得到171公克(52%)3,3_二甲基六氫 吡啡-2-酮。NMR與結構一致。
實例4 : 2,2 -二甲基六氫0比啡之合成法 將3,3-二曱基六氫吡畊_2_酮(8·28公斤,6灰6莫耳, 類似於實例3中所述之製備法的大規模製備法)與四氫呋喃 (THF)(60公斤)之混合物加熱至5〇_6〇t,得到微濁溶液。 將THF(50公斤)在氮氣下攪拌及加入UAiH4(25〇公克在 可溶性塑膠袋中),得到緩慢放出的氣體。在氣體放出停止 之後,加入更多UAIH4(使用總共3.0公斤,79j莫耳), 並使溫度從上升至机,因為放熱現象。纟4ι_ 下經2 浮液在59°c下再攪拌i小時(60t:之失 冷卻及經2小時加入水(3公升),使溫度維持在25〇c以下 必要以(TC之夾套溫度冷卻)。接著在23〇c經2〇分鐘永 水性氫氧化納(15%,3.5〇公斤),有必要加以冷卻。經 21 1376373 小時加入更多水(9公升)(有必要加以冷卻),並將混合物在 ' 氮氣下攪拌隔夜。加入過濾劑C鹽(4公斤)及將混合物過 - 濾。將濾塊以THF(40公斤)清洗。將合併的過濾物在反應 器中濃縮,直到在反應器中的溫度在800毫巴下為70〇c為 止(66°C之蒸餾溫度)。將剩餘物(12.8公斤)在旋轉蒸發器 上進一步濃縮成约1 〇公升》最後將混合物在大氣壓力下 分餾’並在l63_4°c下收集產物。得到5.3公斤(72%)。NMR 符合結構。 實例5a:反式-l-((lR,3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基)· 3,3-二曱基六氫吡啡(化合物I)馬來酸氫鹽之合成法 將順式-(lS,3S)-3,5-二氯基-1-苯基茚滿(240公克)溶解 在丁 _2-酮(1800毫升)中。加入碳酸鉀(272公克)及2,2-二 甲基六氫吡畊(如實例4中所述而製備13公克),並將混 合物在回流溫度下加熱40小時。將二乙醚(2公升)及氫氯 酸(1莫耳,6公升)加入反應混合物中。將相分開及將水相 φ 中的PH以濃縮氫氣酸從8下降至1。再一次使用水相清洗 有機相’以確定所有的產物在水相中。將氫氧化鈉(28%) 加入水相中,直到pH為丨〇為止,並將水相以二乙醚(2公 升)萃取兩次。將二乙醚萃取物合併’以硫酸鈉乾燥及使用 旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到成為油之25丨公克化合物ϊ 之自由鹼。根據NMR,其順式/反式比為18 : 82。將粗油(約 20公克)在石夕膠上以快速色層分離法(洗提劑:9〇 : 5 : 5之 醋酸乙酯/乙醇/三乙胺)進一步純化,接著在旋轉蒸發器上 4發至乾燥。得到成為油之12公克化合物〗之自由鹼(根 22 據NMR,其順式/反式比為1〇: 9〇卜 將油溶解在乙醇(100毫升)中及將成為pH3之乙醇中 的馬來酸溶液加入該溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌 16小時及以過濾收集所形成的沉澱物。減少乙醇體積及收 集另一批沉殿物。得到3.5么、克固體,即標題化合物的化 物I馬來g文氫鹽(根冑麵R未備測到任何順式異構物)。 根據CE之對映異構物過量為>99%。熔點ΐ75·ΐ7^。购r 符合結構。
實例 5b: m_((1R,3S)_6_氯基_3 苯基)_ 3,3·二甲基六氫吡啡(化合物j)鹽酸鹽之合成法
將順式-(lS,3S)-3,5:氯基小苯基節滿(類似於實例2 中所述之製備法的大規模製備)(5〇9公斤)溶解在 MIBK(248公斤)中。加入碳酸鉀(56 8公斤)及2,2二甲基 /、氫D比啡(29.6公斤),並將混合物加熱至丄〇〇。匚經8小時。 將反應混合物冷卻至室溫’然後以過濾移除不可溶之無機 物質。接著將過濾物以水(520公升)清洗,將相分開及將 有機相之pH以緩慢加入的氣化氫(15.4公斤,37%水溶液) 調整至介於3-6之間的值,在加入期間分開產物。將產物 在納特許(nutsche)上過濾,並將濾塊以ΜΙΒΚ(1〇〇公斤)及 環己烧(8 0公斤)清洗。將產物在5 0 °C及0.0 5巴下經12小 時乾燥。 產量:40公斤化合物1(根據NMR分析未偵測到任何 順式異構物)。根據CE之對映異構物過量為>99%。NMR 光譜符合結構。
23 1376373. 實例6a :自馬來酸氫鹽合成化合物I之自由鹼 將反式-l-((lR,3S)-6-氯基-3-氯基茚滿-1-基)-3,3-二甲 基六氫。比啡馬來酸氫鹽(9.9公克)、濃縮水性氨(1〇〇毫升)、 食鹽水(150毫升)與醋酸乙酯(250毫升)之混合物在室溫丁 攪拌30分鐘。將相分開及將水相以醋酸乙酯再萃取_次。 將合併的有機相以食鹽水请洗,經硫酸鎂乾-燥,過遽及在 真空中蒸發至乾燥。得到成為油之7.5公克化合物I,在放 置時可固化。NMR符合結構。 實例6b :自鹽酸鹽合成化合物I之自由鹼 化合物I之自由鹼係如實例6a所述而製備,其係使用 反式- l-((lR,3S)-6-氣基-3-氯基茚滿-1-基)-3,3-二曱基六氫 吡啡鹽酸鹽取代反式•氣基_3_氣基茚滿_丨·基)· 3,3-二甲基六氫吡啡馬來酸氫鹽。從1〇2公克反式_1_ ((1R,3S)_6_氯基_3_氣基茚滿_卜基)_3,3_二甲基六氫吡畊鹽 酸鹽開始得到9.0公克化合物I。 實例7a :自6a製備化合物I之結晶鹼 將化合物1(如實例6a中所述而獲得的9.〇公克)溶解 在醋酸乙酯(30毫升)中,接著將庚烷(75毫升)加入溶液中。 將溶液以攪拌留置4-1 6小時。在一些情況中觀察到結晶作 用’並以過遽收集結晶物質。在其它情況中未觀察到結晶 作用’並以蒸館移除一部分溶劑。當蒸餾溫度從醋酸乙酯 沸點改變成庚烷沸點時,則停止蒸餾。將剩餘溶液留置在 室溫下冷卻至室溫’並在過濾之前留置在水/冰浴上。以玻 璃勺刮擦或以接種可開始結晶作用。以過濾分離結晶化合 24 1376373 « · · 物I。得到6.8公克(74%)。NMR符合結構。熔點:% 4t (η% 起始溫度)’根據CE之對映異構物過量為>99〇/〇。 實例7b :自6b製備化合物I之結晶鹼 如實例7a中所述,以9.0公克粗鹼開始所製備。得到 6.8公克。熔點:92.3i(DSC起始溫度),並以ce所測定 之對映異構物過量為>99%。 實例8 :化合物I之結晶鹼特徵 以實例7a及7b中所述之方法而獲得的化合物^之結 晶驗具有ffl !所示之χ射線粉末繞射圖(xRpD),並以: 使用CuKa)輕射所測量之χ_射線粉末繞射圖中的下列Μ 角之反射(波峰)為特徵:6·!,H.i,121,162, Μ 18.6, 20.0。 ·,
結晶驗進—步具有對應於圖2之峨溫度記錄圖及顯 不为9 1 -93 C起始之吸熱現象的Dsc痕跡。 所獲得之結晶鹼為無水且不含溶劑,如丁^分析所判 斷 貫例9 :自實例5a之粗化合物工 製備化合物 I之結 aa 以1(如實例“中所述而獲得的2·。公克粗油, 在醋酸乙酯(5臺弁、由^ . 丨頁式/反式比)溶解 以蒸餾移除一部分、、容#丨. )加入浴液中。 所獲得)加入剩餘冰 σ物1(自7a或7b J餘冷液中。將所得混合物 小時。以過據分離結晶化合物卜 留置在至溫下Μ
25 1376373 NMR符合結構。HPLC純度(面積%) : 98%,順式異構 . 物含量:1 %。根據CE之對映異構物過量為>99%。 . 【圖式簡單說明】 圖1 :顯示化合物I之結晶自由鹼的X-射線粉末繞射 圖(使用CuKa !輻射所獲得)。 ------- 圖2 :顯示化-合-物之結晶1由驗的-D S C溫度記錄圖。 【主要元件符號說明】 無
26
Claims (1)
- (。丨年修:本 1 、申請專利範園: 1 · 一種式(I)化合物之結曰1·^'--:~^ f官^ -((lR,3S)-6-氣基-3-苯基茚滿 乎、為反式 \ /H '丞)_3,3-二甲基六氫吡畊,(I) 其中該結晶鹼之特徵為具有 .ia & 有顯不約91-93°c起始之吸 …、現象的DSC痕跡。 2·根據申請專利範圍第1項 B 古 、之、,Ό日日鹼,其特徵在於其具 有顯不在下列角之波峰 1〇, 10 丨1.1,12.1,16.2,16.8, 射y的X-射線粉末繞射圖,該圖係使用⑽ 幸田射所獲得u=1.5406埃)。 3.根據申請專利範圍第1或2 甘士 4 a « 驗實質上無水。 戈2項之“曰驗,其中該結晶 4·根據申請專利範圍第3項之結晶驗,其不含溶劑。 化合5物根據^請專利範圍第1或2項之結晶驗,其中式⑴ '、有如HPLC(面積)所測量之至少9〇%,至少95%, / 98%或至少99%純度。 其具6有根據申請專利範圍第1或2項之結晶鹼,其特徵在於 度。至少9G%結晶度,至少95%結晶度或至少98%結晶 種4藥組成物,其包含根據申請專利範圍第1至 27 1376373 101年5月/日修正替換頁 項中任一項之結晶驗。 . 8.根據巾請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中式 化合物之對映異構物過量為至少7〇%,至少,至+ 90%,至少96%或至少98%。 9.根據f請專利範圍第7或8項之醫藥組成物,其中式 -----------(了)化合物之非對-映異構物·過量·為至少§0%,$ /|、〇 … ------^ ^ y U /〇 J 至 少95%或至少98%。 — 1 〇.-種用於醫藥之根據申請專利範圍第i至6項中任 % 一項之結晶鹼。 η· 一種㈣巾請專利範圍第1至6項中任—項之結晶 驗的用it,其係用於製備用於治療選自由涉及精神性症曰 候、精神分裂症、焦慮病症、情感性病症(例如抑營症)、睡 眠障礙、.偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症 (parkmS〇nism)及濫用病症(例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或 酒精濫用)之疾病所組成的群組之疾病的藥劑。 12 ·根射請專利範圍第11項之用途,其制於製備用 零於治療精神分裂症或其它精神性病症之藥劑。 13.根據申請專利範圍帛12J員之用途,其係用於製備用 於治療-或多個下列者之藥劑:精神分裂症之正性症候、 J 負性症候及抑鬱性症候。 . 種根據申請專利範圍第i至6項令任一項之結晶 驗的用途,其係用於製備用於治療選自由精神分裂症、類 才月神刀裂性病症、情感性精神分裂性病症、妄想性病症、 暫的精神性病症、共有型精神性病症及在雙極性病症中 28 1376373. 101年5月/日修正替換頁 的狂躁症所組成的群組之疾病的藥劑。 . 15,根據申請專利範圍第11至14項中任一項之用途, •其中以式⑴化合物治療之病患也在以至少-種其它藥劑的 治療下。 16.-種製備式⑴化合物之結晶驗的方法,其特徵在於 該結晶式—⑴化合物在醋酸乙酷或庚烷或其混合物之溶劑中 形成,其中式(I)化合物具有申請專利範圍第i項中所定義 之化學式。 # 17.根據申請專利範圍第16項之方法,其包含藉由自溶 劑沉澱結晶式⑴化合物之鹼及自溶劑分離所獲得的式⑴化 合物之結晶驗。 18.根據申請專利範圍第16或17項之方法,其中該式 (I)化合物之結晶鹼如申請專利範圍第2至6項中任一項所 定義。 、 iy.植式⑴化合物[反式小((1R,3S)_6'氯基_3苯基節 滿小基Μ:3·二曱基六氫吡畊]之自由鹼,該鹼具有固體形 式,其中式⑴如申請專利範圍第i項中所定義。 a々m:據申。月專利乾圍帛19項之自由鹼’其中該固體包 έ式⑴化合物之結晶驗。 21:根據申請專利範圍第2〇項之自由鹼,其特徵在於其 具>、90%結晶度’至少95%結晶度或至少98%結晶度。 十一、圖式: 如次頁 29
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