TWI376373B

TWI376373B - Crystalline base of a pharmaceutical compound

Info

Publication number: TWI376373B
Application number: TW095103995A
Authority: TW
Inventors: Benny Bang-Andersen; Diego Heidi Lopez De
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2005-02-16
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2012-11-11
Also published as: IL184551A0; MX2007009980A; US20100105699A1; BRPI0607436B8; PL1853576T3; US7648991B2; BRPI0607436A2; JP5055135B2; AU2006215957A1; IL184551A; SI1853576T1; NO339863B1; EP1853576A1; AU2006215957B2; NO20074639L; NZ556397A; EA200701740A1; EP1853576B1; US20080153848A1; CA2597622A1

Description

九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於反式小（（1R，3S)6·氣基_3笨基節滿小丞)-3 3-二田 a ^ 反’ 一T基六虱〇比畊之結晶鹼，該鹼之調配物，該鹼在吡式·1-((1Κ，3δ)_6-氯基-3-苯基茚滿-1-基）-3,3-二甲基六氫埤哄之鹽的製備中的用途，該鹽之調配物及該鹼或鹽之醫用途，特別用於治療精神分裂症或其它涉及精神性症候之疾病。【先前技術】成為本發明主題的化合物（化合物I，反式氯基-3-苯基茚滿_ι_基）_3,3_二甲基六氫吡畊）具有通式 (I):

Ν

/H

•N

α) 化合物I與其鹽類（包括其富馬酸鹽及馬來酸鹽）說明在 PCT/DK04/000546(W005/016901)中。如PCT/DK04/000546中所述，發明者發現化合物I顯示對多巴胺（DA)D1受體、DA D2受體及α 1腎上腺素受體的高親和性。而且發現化合物I為在多巴胺D1與D2受體上及在血清素 5-HT2a 受體上的拮抗劑。如 1376373. PCT/DK04/〇〇〇546中進一步所述，化合物I為相對弱的 CYP2D6抑制劑（即減低了藥物對藥物交互作用的可能性）及在兔子模式中對QT間隔具有相對低效應（即在人類中減低了引入以藥物誘發之QT間隔延長的可能性及致命的心室心律不整，心室性心搏過速（TdP)的出現）。此外，化合物I之5-HT2拮抗活性暗示化合物1可-具-有相對低的錐體外副作用風險。上述例如結合檢定法（包括a -1、DA D1或D2受體）及效力檢疋法（包括DA D1或D2或血清素5-HT2A受體）的特性’ CYP2D6抑制作用及QT-間隔可如pCT/DK〇4/〇〇〇546 所述測定，特別參考在以pct/dk〇4/〇〇〇546提出的申請本文中的、、實例章節第19-24頁。在對合泊度（haloperidol)敏感的豬中測試時，發明者这一步發現化合物丨未誘發肌張力不全，顯示化合物〗在乂類中不具有EPS(錐體外症候）反應/傾向。 PCT/DKG4/GGG546說明化合物ϊ的下列醫學用途：在中枢神經系，統巾的疾病，包括精神病，特別為精神分裂症（例如正性、負性及/或抑鬱性症候）或其它涉及精神性症候之 ^病’例如精神分裂症、類精神分裂性病症、情感性精神分裂性病/症、妄想性病症、短暫的精神性病症、共有型精神性病症和其它與精神性症候出現的精神性病症或疾病，例如在雙極性病症中的狂躁症。也說明用於治療焦慮病症、情感性病症(包括抑鬱症）、睡眠障礙、偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症或古柯驗濫用、尼古丁濫用、酒 1376373. 精/監用及其它濫用病症之化合物〗的用途。如PCT/DK04/000540所示，與化合物j結構相關之化合物組群，即在六氫吡畊環的2-及/或3·位置上被取代之3_ 方基-ι-(ι-六氫吡畊基）茚滿的反式異構物曾說明在Ep 638 073、B0ges0 等人之 j. Med Chem，1995, 38, 438〇 4392 及

Klaus P. B-0geS0 ^"Drug Hunting, the Medtcinal of l-Piperazmo-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41中。例如對應於式⑴，但是在六氫吡畊上具有代替N_氫之N•甲基的差別之對映異構型純化合物曾揭示在B0ges0等人之j, Med. Chem.，1995, 3 8, 43 80-4392中，參見表5，化合物（·）_38。. 除了 PCT/DK04/000546之外’沒有任何一個上述文獻揭示來自上述（化合物I)之特殊的對映異構物形式或其醫學用途。具有化合物I之外消旋物形式的反式異構物只間接地以中間物揭示在B0ges0等人之J. Med. Chem.，1995，38, 43 80-4392中的化合物38之合成中，但是未說明化合物i 或其對應之外消旋物的醫學用途。作為中間物的化合物I 揭示在 PCT/DK04/000545(W005/016900)中。在下列的實例中揭露圖形的進一步細節。【發明内容】發明詳述藉由在PCT/DK04/000546中所揭示之方法獲得成為油之化合物I。目前頃發現可獲得成為結晶產物之化合物I 之自由鹼，就製造法（例如通常改進處理及加工特性）及醫 1376373 • * 藥調配物（例如以調配為目的需要均句的固體物〖生)兩者而言’其為有利的化合物I之固體形式。 =且料現在化合^之製造期間可藉由驗的結晶法人者視需要形成驗之鹽而獲得化合物工的有效純化。在 ’化合物I的—些順式非對映異構物（即u =鄉6-氣基小苯基節滿小基)3,3_二甲基六氮。比们可

終含ί二產物中的雜質。本發明者發現順式異構物的最里可藉由化合物1之結晶鹼的沉澱而實質地減少。而 =關於例如以HPLC所福測之其它雜質的純化係藉由自由 έ士日、丄、，’。曰曰法而顯著地增強(參見㈣9,除了順式異構物之外的其它雜質從1〇%減少至1%)。趟於此本發明者發現難以獲得適合於醫藥調配物之f 2式的固體化合物1，例如難以製備在酸與化合物1 2間具有完全界定之化學計算比率（甚至在再結晶時）及/或在晶體Φ T Η 不具有機溶劑或水的化合物I之鹽。因此本發明係關於化合物ί之結晶鹼（下式1}

在進一步的具體實例令，化合物丨之結晶鹼係以一或夕項下列者為特徵··

)’子應於圖1之χ_射線粉末繞射圖，如使用CuK 1376373 » · 輻射所測量； * (11)使用CuKa 1輻射（又=1.5406埃）所獲得的X-射線粉 t - 末繞射圖顯示在下列2 Θ -角的波峰：6.1，11.1，12.1，16.2, 16.8, 18.3, 18.6, 20.〇； (iii) 對應於圖2之DSC溫度記錄圖； (iv) I>SC痕跡顯示以約91 -93起始之吸熱現象； (v) 實質上無水及/或不含溶劑； φ (vi)具有以HpLC所測量（面積）之至少9〇%，至少95〇/0 或至少98%純度。換言之，本發明係關於固體形式之式⑴化合物之自由鹼[化合物I’反式-氣基_3·苯基茚滿_丨基）_3,3_ 一甲基六氫吡畊]，以含有化合物j之結晶自由鹼的固體形 :較佳，例如具有至少80%結晶度，至丨9〇%結晶度，至上95〇/〇結晶度或至少98%結晶度之固體形式。下列的具體實例係以、'化合物1之結晶鹼$明，即製造方法、醫藥 •組成物、醫學用途（如本發明的自由驗在醫藥中的用途）及冶療方法也意味適用於本發明的固體自由鹼，如本發明進 ''步的具體實例。如本文與化合物Ϊ有關所使用的、'固體形式，，術語厂結晶形式及非晶形固體形式與其混合物為例之化人的任何固體形式，與例如油形式之化合物！對照。° 如本文所使用的如、、以射線粉末繞射圖為特徵圖1所示使用CuKa 1所測量之之用語代表具有實質上類似於 1376373 » * » 圖1之x-射線粉末繞射圖的化合物i之結晶形式，即展現如圖為例及在本文所述之可相比的條件下或使用CuKa丨輻射的任何可相比之方法所測量的X-射線粉末繞射圖案，以至於考慮到分析變異的極限。例如從TGA分析可判斷結晶驗實質上無水且不含溶劑…例如在本文實例中所-述。. — — 在一個具體實例中，本發明的結晶鹼不為溶劑化物，即本發明的結晶鹼不包括束缚溶劑分子之晶體。具有外消旋形式之式（I)化合物可以類似於在Ep 8 073 及 B0geS0 等人之 j. Med· Chem.，1995, 38,第 4380-4392 頁中所述之方法，接著以非對映異構鹽結晶的外消旋性化合物的光學離析法而製備，藉此獲得式⑴之對映異構物，即化合物I。另一選擇係化合物】可藉由在國際專利申靖案PCt/DK〇4/〇〇〇546中所述之方法而獲得，即從對映異2 型純V’即化合物Va((1S，3s)冬氯基_3_苯基節滿小醇，參見於下）。彳^合物V具有順式組態之下式（v):

化合物 '具有下式(Va)，即也具有順式組態

10 異構物構=質在二=戈化合物I的-些順式非對映以例如適合的4τ人另外將化㈣1的順式形式酸之鹽，如有機一：二鹽(例如式⑴化合物之HC1或有機移除，要接;法 _ ^ ^ 化合物1之結晶驗可藉由自—溶劑(即適合的單 ::或適合的溶劑混合物)結晶化合物！之驗而製所使用的、'溶劑、語包括單一溶劑或不同溶劑約：=者。應瞭解溶劑可包含水，可視乎情況為例如如那些以㈣1備’ 以通用的指導方式，可將化合物】與適合的溶劑混合，可加熱=加速化合们溶解。在這方面較佳的溫度可從約 3〇C至溶劑或溶劑混合物之沸點(即回流溫度)為範圍。更的/m度可從約6〇 c至溶劑沸點為範圍。可將溶劑與化合 t 2之所仵混合物冷卻’以起動及7或持續結晶。較佳地使 S物冷卻（即包括自然冷卻至室溫）至從例如約至約 C為範圍之溫度，例如至室溫。所沉澱的固體可藉由例如過濾或離心而自冷卻的混合物分離，若必要時，以適合的溶劑清洗，如（但不限於此）用於結晶之溶劑，並在室溫下或在室溫或略上升的溫度下（例如在氮沖洗下）、、在真空中乾燥。可將晶種加入任何結晶混合物中，以促進結晶。因此在本發明進一步的觀點中，其係關於一製備化合物I之結晶鹼的方法，在該方法中，化合物J之結晶鹼係 1376373. 在例如醋酸乙酯或庚院或其混合物之溶劑中形成。在一個具體實例中，化合物之結晶鹼係藉由自例如醋酸乙酯或庚烧或這些的混合物結晶出化合物I之驗及以所獲得的化合物I之結晶鹼分離溶劑而製備。

本發明也關於一種製造化合物I之方法，其特徵在於其釋放及沉澱化合物I之鹼，以獲得绪晶形式_的化合物-f 之自由驗’視需要再結晶一或多次及接著轉移成化合物J 之鹽。在一個具體實例中，使化合物I之驗自化合物〗之粗鹽或粗混合物釋放。在本文的"粗混合物"術語代表混人物包含雜質，例如化合物I之非對映異構物與化合物v(a) 及未反應之反應物，希望將其移除。可將粗混合物直接自反應混合物分離或可使粗反應混合物進行一些初期纯化。因此本發明也關於以含有下列步驟之方法所獲得的化合物 I之鹽類.⑴使化合物I之驗結晶及（ii)自驗形成鹽，★歹驗也稱為A本發明的鹽〃。本發明也關於一製造下列式π化合物[反气4 ((lR，3S)-6-氣基-3-苯基節滿-1-基）-1，2,2 -三曱美士卜啩；化合物II]或其鹽之方法

C1 (II) 甲基化之步騍，以該方法包含在化合物I之二級胺上獲得化合物II之自由鹼，鹽’其中化合物Ϊ係根據如太擇係使該化合物沉澱成產，g卩姑據如本文所述之本發明的方法而生產，即特別包含其中使化合 Η的方法而生由鹼的步驟。自化合物J '化合物…吉晶自 W〇〇5/016900中。化合 ° Π之合成法說明在西*趟之鹽可為例如號珀酸鹽哎丙二二:::::一’一合…其 _ 以々Γ是在本發明進—步的觀點中，其提供下列具體實例： •口文所述之方法可獲得(特別獲得)的化合物I之結晶鹼’以如本文所述之方法可獲得（特別獲得）的化合物工之鹽，例如化会妨7 T # 6 E私* 、物1之田馬酸鹽或馬來酸鹽或鹽酸鹽；含有本《月的方法可獲付或獲得的化合物！之該驗或化合物 1之鹽的醫藥組成物；及這些化合物j產品如本文所述之醫學用途。化合物I之特性顯示其可用作醫藥劑。因此本發明進 —步關於化合物I之結晶鹼或本發明的鹽與例如至少一種醫藥上可接受之載體、填充劑或稀釋劑一起的醫藥組成物。本發明也關於本發明的這些結晶鹼或鹽及組成物例如用於治療在中樞神經系統中的疾病之醫學用途，該疾病包括精神病，特別為精神分裂症或其它涉及精神性症候之疾病’例如精神分裂症、類精神分裂性病症、情感性精神分裂性病症、妄想性病症、短暫的精神性病症、共有型精神 13 1376373 性病症和其它與精神性症候出現的精神性病症或疾病，例如在雙極性病症中的狂躁症。本發明也關於化合物〗之結晶鹼或本發明的鹽用於治療選自由焦慮病症 '情感性病症（包括抑鬱症）、睡眠障礙、偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症（parkins〇nism)或古扦鹼濫用、尼古丁濫用一、酒精濫用—及其它濫用病症所組成的群組之疾病的用途。 ,在較佳的具體實例中，本發明係關於一治療類精神分裂性病症 '情感性精神分裂性病症、妄想性病症、短暫的精神性H共有型精神性病症或在雙極性病症中的狂躁症之方法，其包含投予治療有效量之化合4勿1之結晶鹼或本發明的鹽。本發明進-步的具體實例係關m療精神分裂症 ί·生症候之方去’其包含投予治療有效量之化合物I之結晶驗或本發明的鹽。本發明的另一具體實例係關於一種 :療精神分裂症的負性症候之方法，其包含投予治療有效里之化合物I之結晶鹼或本發明的鹽。本發明進一步的具 :編、關於一種治療精神分裂症的抑蠻性症候之方法， :匕含投予治療有效量之化合物I之結晶驗或本發明的二本發明進一步的觀點係關於—種治療雙極性病症之狂或維持之方法，其包含投予治療有效量之化合物！之結日日驗或本發明的鹽。人物二本發明中’特別關於醫藥用途，應瞭解在指明在化〇 ⑴中表達的立體異構物形式時，則化合物具有 14 1376373 相對的立體化學純度，較佳地對映異構物過量為至少6〇%， =少70%，並以至少8〇%(8〇%之對映異構物過量代表在討論中的混合物中的I對其對映異構物之比為9〇 : 1〇)，至少9〇%、至少96%更佳，或以至少98%較佳。在較佳的具體實例中，化合物j之非對映異構物過量為至少9〇%(90%之非對映異構_物過量代表化合物1 之比為95: 5)’至少95%’至少97% ’或至少98%。本發明進一步的觀點係關於一種如本文所述之治療方法，其中以化合物I之結晶鹼或本發明的鹽治療之病以至少-種其它藥劑治療。就此而論的特殊相關的呈體每 =以CYP2D6代謝或至少具有該潛力的其它藥劑治療。在適合的具體實例中’纟它藥劑為抗精神病藥物。因此一固具體實例係關於結晶驗或本發明的鹽或本發明的士_治療受神精分裂症或其它精神病所苦且也以复它神病藥物。，、中該其它樂劑為抗精在另-具體實例中’本發明係關於化合本發明的以本發明㈣藥組成物用於；或其它精神病所苦之病患且也為：^神精分裂症濫用者的用途。如酒精或麻醉劑之物質成物ί=ΓΙ晶·’或本發明的鹽’或本發明的醫筚祖成物了以任何適合的方式投藥，例如經请樂組或非經腸’並且化合物或鹽可呈現任何適合於=投

15 1376373. t式例如經口服之錠劑、膠囊、蓽 ^ 1 樂粉、糖漿、溶液或分政液形式，或非經腸之注射用的分 m ψ ,,,.时丄政液或溶液。在一個具 -貫例中，將本發明的結晶鹼以人體醫藥實體形式投藥。。成為鍵劑或膠囊之固用於製備固體醫藥製劑之方法為协a H丄乃凌為本技藝所熟知。錠劑 A ^ 填充劑及稀釋劑混 δ，並接耆將昆合物在合宜的製鍵機中壓縮而製備。佐劑、 =充劑及稀釋劑的實例包含微晶纖維素、玉㈣粉、馬铃鲁殿粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、滑石粉、硬脂酸鎂、明礼糖、勝及類似物。也可使用任何其它的佐劑或添加 Μ，如者色劑、芳香劑、保存劑等，其先決條件係彼等愈活性成分可相容。特定言之，根據本發明的鍵劑調配物可藉由直接壓縮與慣用的佐劑或稀釋劑摻合之化合物I而製備。另一選擇係可使用視需要與慣用的佐劑或稀釋劑摻合之化合物J、之濕顆粒或熔融顆粒壓縮成錠劑。注射用之溶液可藉由將活性成分及可能的添加劑溶解在-部分用於注射之溶劑中’以無菌水較佳，將溶液調整成所欲之體積，將溶液消毒及填充在適合的安瓿或小瓶中而製備。也可加入在本技藝中慣用的任何適合的添加劑，如張力劑（tonicity)、保存劑、抗氧化劑、溶解劑等。另一選擇係將結晶自由鹼溶解在可消化或不可消化油、其混合物或類似物中，以製備能夠經延長的時間釋放活性成分的机肉内貯藏式調配物。 16 以自由鹼4异的上述式⑴化合物之日劑量適合介於 1〇至160宅克/天之間，更適合介於1至100亳克之間，例如以介於2至5 5毫克之間較佳。如上所示’本發明特別關於： -化合物I之結晶鹼本發明的鹽，即自化-合物〖之結晶鹼所製備的化合物 1之鹽； -如本文所述之醫藥組成物’其包含化合物工之結晶鹼或本發明的鹽； -如本文所述關於化合物j之醫學用途；其中化合物I具有至少60%之對映異構物過量(6〇%之對映異構物過量代表在討論中的混合物中的化合物J對其對映異構物之比為80:20)，至少70%，至少8〇%，至少85%，至少90%，至少96%，以至少98%較佳。一個具體實例係關於如本文所述之化合物〖之結晶鹼或本發明的鹽，或本發明的醫藥組成物及用途，其中化合物I具有至少10%之非對映異構物過量（1〇%之非對映異構物過量代表在討論中的混合物中的化合物J對順式_(1 S 3S) 非對映異構物之比為55 : 45)，至少25%，至少5〇%，’至少70%，至少80%，至少90%，至少95%，至少97% , y 至少9 8 %較佳。、如本文結合疾病所使用的、、治療〃術語也包 — ^话可視乎情況而定的預防。如本文所使用的、、疾病"術語

Zi 包括視乎情況而定的病症。 17 本發明將以下列的非限制實例加以例證實例分析方法係藉由使 CHIRALCEL® 0D管柱，0.46公分内經χ 25公分長度，

1〇微米在桃下所測定。使用95: 5(體積/體積）之正^烧 /乙醇作為移動相’流速為（〇毫升/分鐘，使用在220奈米下進行憤測。貝、之對映县_過量係藉由使用下列條件之熔融石英毛細管電泳法(CE)所測定：毛細管：5〇微米内徑χ 48.5公分長度，流動緩衝液：在25毫莫耳磷酸二氫鈉中的1.25毫莫耳冷環糊精，pH1 5 ’電壓：⑽乂，溫度：22 C，注射：40毫巴經4秒，偵測：在丄95奈米下的管柱二極管陣列偵測，樣品濃度：500微克/毫升。在該系統中，

化合物I具有約1 〇分鐘之保留時間及其它對映異構物具有約11分鐘之保留時間。 NMR 光谱係在 500.13MHz 下記錄在 Bruker Avance DRX500儀器上，或在250·ΐ3ΜΗζ下記錄在Bruker AC 250 儀器中。使用氯仿（99.8%D)或二甲基亞砜（99.8〇/〇D)作為溶劑及使用四曱基矽烷（TMS)作為内參考標準。 ik合物I之純唐孫藉由使用Luna Cl8(2) 150*4.6毫米（3 微米）管柱之HPLC在40°C下所測定（例如也測定順式/反式比）。移動相為40/60之磷酸鹽緩衝液pH7.4/乙腈，流動時間為60分鐘，並在32分鐘之後使用90/10之乙腈/水梯度。 18 1376373‘ 使用UV偵測器在220奈米下進行偵測。也合物I _之順式/反式比及重要的中間物也可使用在例

如 B0ges0 等人之 J. Med. Chem_ 1995, 38，4380-4392(第 4388頁’右櫚）中所述之1H NMR所測定。通常可以NMR 僧測到約1 %之非所欲異構物含量。熔點係使用微差掃晦熱量法（DSC)-所測量。設備-為以-5。./分鐘校正之TA_ Instruments DSC-Q1000 >得到作為起始轉移值之炼點。將約2毫克樣品在緊閉的盤子中在氮氣流下以5。/分鐘加熱。用於估真乾燥之物質的溶劑/水含量之# f f >才千 CJGA)係使用 TA-instrumets TGA-Q500 所進行。將卜1〇毫克樣品在開放式的盤子中在氮氣流下以1〇 v分鐘加熱。 X-射線粉末繞射圖係在PANalytical X，pert PRO X Ray 繞射儀上使用CuKa ]輻射所測量。樣品係使用x，celerat价偵測器以反射模式在5-40 °之2 0範圍内所測量。莖_^^係在Perkin Elmer的241型偏光計上所測量。合成法實例1 :使用對掌性色層分離法合成（1S，3S)_6氣基苯基節滿-卜醇（Va) 將外消旋性順式-6-氯基_3-苯基茚滿_卜醇如 PCT/DK04/000546所述而製備，即採用B0ges0等人之j

Med. Chem. 1995，38，4380-4392 所述之太、土 .. m 万在，使用乙醇作為溶劑及在約〇 °c下進行反應）（492公克）使 CHIRALPAK® AD管柱，10公分内徑χ 5〇公分長度，^ 微米在40°C下的製備性色層分離法離析。使用曱醇作為在

1376373, 1 90毫升/分鐘之流速下的移動相，使用uv偵測器在287 奈米下進行偵測。將外消旋性醇（V)注入f醇中成為 50,000ppm溶液，以28分鐘間隔注入90毫升。將包括具有超過98%之對映異構物過量的標題化合物的所有館份八併及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥，接著在4(rc之真空中乾燥得到220公克固體。元素分析及-NMR-符合結構，根_ 據對莩性HPLC，對映異構物過量大於98%，[ 〇； ]D2G+44 5。 (c=l.〇，甲醇）。實例2. (lS，3S)-3,5 -二氣基-1-苯基茚滿之合成法將如實例1所述而獲得的順式_〇S，3S)-6-氯基苯基茚滿-1-醇（Va)(204公克）溶解在THF(1500毫升）中及冷卻至_5。(：。經1小時逐滴加入在THF(500毫升）中的亞磺醯氯 (U9公克）之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將冰（1〇〇公克）加入反應混合物中。在冰熔融時，將水相與有機相（B)分開，並將有機相B以水性飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫升） /月洗兩次。將ί炭酸氫納水相與水相A合併，以氫氧化納（28%) 調整成pH9，並再一次用於清洗有機相B。將所得水相（c) 與有機相B分開’並將水相c以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酿相與有機相B合併，以硫酸鎂乾燥及使用旋轉蒸發器蒸备至乾燥，得到成為油之標題化合物。得到240公克，直接在實例5a中使用。根據NMR，其順式/反式比為77 : 23。實例3 : 3,3_二曱基六氫吡啡-2-酮之合成法將碳酸鉀（390公克）及乙撐二胺（1〇〇1公克）與甲苯（15〇公升）授拌。加入在曱苯（750毫升）中的2-溴基異丁酸乙酯 20 1376373. (5〇〇公克）之溶液。將懸浮液加熱至回流隔夜及過濾。將遽塊以甲苯（500毫升）清洗◊將合併的過濾物（4.0公升體積）在水浴上加熱及使用Claisen裝置在0.3大氣壓下蒸餾，在 35 C下收集第一份1200毫升蒸餾物（在混合物中的溫度為 75°C )。加入更多甲苯（6〇〇毫升）及在76°c下收集另一份 12 0 0毫升蒸餾物（在混-合物中的溫-度為8 〇。匚）。再加入甲笨 (750毫升）及在66它下收集n〇〇毫升蒸餾物（在混合物中的溫度為71°C )。將混合物在冰浴上攪拌及接種，藉此使產物沉殿。將產物以過濾分離，以甲苯清洗及在5 〇〇C之真空烘箱中經隔夜乾燥。得到171公克（52%)3,3_二甲基六氫吡啡-2-酮。NMR與結構一致。

實例4 : 2，2 -二甲基六氫0比啡之合成法將3,3-二曱基六氫吡畊_2_酮（8·28公斤，6灰6莫耳，類似於實例3中所述之製備法的大規模製備法）與四氫呋喃 (THF)(60公斤）之混合物加熱至5〇_6〇t，得到微濁溶液。將THF(50公斤）在氮氣下攪拌及加入UAiH4(25〇公克在可溶性塑膠袋中），得到緩慢放出的氣體。在氣體放出停止之後，加入更多UAIH4(使用總共3.0公斤，79j莫耳），並使溫度從上升至机，因為放熱現象。纟4ι_ 下經2 浮液在59°c下再攪拌i小時（60t:之失冷卻及經2小時加入水（3公升），使溫度維持在25〇c以下必要以（TC之夾套溫度冷卻）。接著在23〇c經2〇分鐘永水性氫氧化納(15%，3.5〇公斤)，有必要加以冷卻。經 21 1376373 小時加入更多水（9公升）（有必要加以冷卻），並將混合物在 ' 氮氣下攪拌隔夜。加入過濾劑C鹽（4公斤）及將混合物過 - 濾。將濾塊以THF(40公斤）清洗。將合併的過濾物在反應器中濃縮，直到在反應器中的溫度在800毫巴下為70〇c為止（66°C之蒸餾溫度）。將剩餘物（12.8公斤）在旋轉蒸發器上進一步濃縮成约1 〇公升》最後將混合物在大氣壓力下分餾’並在l63_4°c下收集產物。得到5.3公斤（72%)。NMR 符合結構。實例5a:反式-l-((lR，3S)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基）· 3，3-二曱基六氫吡啡（化合物I)馬來酸氫鹽之合成法將順式-(lS，3S)-3,5-二氯基-1-苯基茚滿（240公克）溶解在丁 _2-酮（1800毫升）中。加入碳酸鉀（272公克）及2,2-二甲基六氫吡畊（如實例4中所述而製備13公克），並將混合物在回流溫度下加熱40小時。將二乙醚（2公升）及氫氯酸（1莫耳，6公升）加入反應混合物中。將相分開及將水相 φ 中的PH以濃縮氫氣酸從8下降至1。再一次使用水相清洗有機相’以確定所有的產物在水相中。將氫氧化鈉（28%) 加入水相中，直到pH為丨〇為止，並將水相以二乙醚（2公升）萃取兩次。將二乙醚萃取物合併’以硫酸鈉乾燥及使用旋轉蒸發器蒸發至乾燥。得到成為油之25丨公克化合物ϊ 之自由鹼。根據NMR，其順式/反式比為18 : 82。將粗油（約 20公克）在石夕膠上以快速色層分離法（洗提劑：9〇 : 5 : 5之醋酸乙酯/乙醇/三乙胺）進一步純化，接著在旋轉蒸發器上 4發至乾燥。得到成為油之12公克化合物〗之自由鹼（根 22 據NMR，其順式/反式比為1〇: 9〇卜將油溶解在乙醇(100毫升)中及將成為pH3之乙醇中的馬來酸溶液加入該溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌 16小時及以過濾收集所形成的沉澱物。減少乙醇體積及收集另一批沉殿物。得到3.5么、克固體，即標題化合物的化物I馬來g文氫鹽（根冑麵R未備測到任何順式異構物）。根據CE之對映異構物過量為>99%。熔點ΐ75·ΐ7^。购r 符合結構。

實例 5b: m_((1R,3S)_6_氯基_3 苯基）_ 3，3·二甲基六氫吡啡（化合物j)鹽酸鹽之合成法

將順式-(lS，3S)-3,5:氯基小苯基節滿（類似於實例2 中所述之製備法的大規模製備）（5〇9公斤）溶解在 MIBK(248公斤）中。加入碳酸鉀（56 8公斤）及2,2二甲基 /、氫D比啡（29.6公斤），並將混合物加熱至丄〇〇。匚經8小時。將反應混合物冷卻至室溫’然後以過濾移除不可溶之無機物質。接著將過濾物以水（520公升）清洗，將相分開及將有機相之pH以緩慢加入的氣化氫（15.4公斤，37%水溶液）調整至介於3-6之間的值，在加入期間分開產物。將產物在納特許（nutsche)上過濾，並將濾塊以ΜΙΒΚ(1〇〇公斤）及環己烧（8 0公斤）清洗。將產物在5 0 °C及0.0 5巴下經12小時乾燥。產量：40公斤化合物1(根據NMR分析未偵測到任何順式異構物）。根據CE之對映異構物過量為>99%。NMR 光譜符合結構。

23 1376373. 實例6a :自馬來酸氫鹽合成化合物I之自由鹼將反式-l-((lR,3S)-6-氯基-3-氯基茚滿-1-基）-3,3-二甲基六氫。比啡馬來酸氫鹽（9.9公克）、濃縮水性氨（1〇〇毫升）、食鹽水（150毫升）與醋酸乙酯（250毫升）之混合物在室溫丁攪拌30分鐘。將相分開及將水相以醋酸乙酯再萃取_次。將合併的有機相以食鹽水请洗，經硫酸鎂乾-燥，過遽及在真空中蒸發至乾燥。得到成為油之7.5公克化合物I，在放置時可固化。NMR符合結構。實例6b :自鹽酸鹽合成化合物I之自由鹼化合物I之自由鹼係如實例6a所述而製備，其係使用反式- l-((lR，3S)-6-氣基-3-氯基茚滿-1-基）-3,3-二曱基六氫吡啡鹽酸鹽取代反式•氣基_3_氣基茚滿_丨·基）· 3,3-二甲基六氫吡啡馬來酸氫鹽。從1〇2公克反式_1_ ((1R，3S)_6_氯基_3_氣基茚滿_卜基）_3,3_二甲基六氫吡畊鹽酸鹽開始得到9.0公克化合物I。實例7a :自6a製備化合物I之結晶鹼將化合物1(如實例6a中所述而獲得的9.〇公克）溶解在醋酸乙酯（30毫升）中，接著將庚烷（75毫升）加入溶液中。將溶液以攪拌留置4-1 6小時。在一些情況中觀察到結晶作用’並以過遽收集結晶物質。在其它情況中未觀察到結晶作用’並以蒸館移除一部分溶劑。當蒸餾溫度從醋酸乙酯沸點改變成庚烷沸點時，則停止蒸餾。將剩餘溶液留置在室溫下冷卻至室溫’並在過濾之前留置在水/冰浴上。以玻璃勺刮擦或以接種可開始結晶作用。以過濾分離結晶化合 24 1376373 « · · 物I。得到6.8公克（74%)。NMR符合結構。熔點：％ 4t (η% 起始溫度）’根據CE之對映異構物過量為>99〇/〇。實例7b :自6b製備化合物I之結晶鹼如實例7a中所述，以9.0公克粗鹼開始所製備。得到 6.8公克。熔點：92.3i(DSC起始溫度），並以ce所測定之對映異構物過量為>99%。實例8 :化合物I之結晶鹼特徵以實例7a及7b中所述之方法而獲得的化合物^之結晶驗具有ffl !所示之χ射線粉末繞射圖（xRpD)，並以: 使用CuKa)輕射所測量之χ_射線粉末繞射圖中的下列Μ 角之反射（波峰）為特徵：6·!，H.i，121，162, Μ 18.6, 20.0。 ·，

結晶驗進—步具有對應於圖2之峨溫度記錄圖及顯不为9 1 -93 C起始之吸熱現象的Dsc痕跡。所獲得之結晶鹼為無水且不含溶劑，如丁^分析所判斷貫例9 :自實例5a之粗化合物工製備化合物 I之結 aa 以1(如實例“中所述而獲得的2·。公克粗油，在醋酸乙酯（5臺弁、由^ . 丨頁式/反式比）溶解以蒸餾移除一部分、、容#丨. )加入浴液中。所獲得）加入剩餘冰 σ物1(自7a或7b J餘冷液中。將所得混合物小時。以過據分離結晶化合物卜留置在至溫下Μ

25 1376373 NMR符合結構。HPLC純度（面積％) : 98%，順式異構 . 物含量：1 %。根據CE之對映異構物過量為>99%。 . 【圖式簡單說明】圖1 :顯示化合物I之結晶自由鹼的X-射線粉末繞射圖（使用CuKa !輻射所獲得）。 ------- 圖2 :顯示化-合-物之結晶1由驗的-D S C溫度記錄圖。【主要元件符號說明】無

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Claims

(。丨年修:本 1 、申請專利範園： 1 · 一種式（I)化合物之結曰1·^'--:~^ f官^ -((lR，3S)-6-氣基-3-苯基茚滿乎、為反式 \ /H '丞）_3,3-二甲基六氫吡畊，

(I) 其中該結晶鹼之特徵為具有 .ia & 有顯不約91-93°c起始之吸 …、現象的DSC痕跡。 2·根據申請專利範圍第1項 B 古、之、，Ό日日鹼，其特徵在於其具有顯不在下列角之波峰 1〇, 10 丨1.1，12.1，16.2，16.8, 射y的X-射線粉末繞射圖，該圖係使用⑽ 幸田射所獲得u=1.5406埃）。 3.根據申請專利範圍第1或2 甘士 4 a « 驗實質上無水。戈2項之“曰驗，其中該結晶 4·根據申請專利範圍第3項之結晶驗，其不含溶劑。化合5物根據^請專利範圍第1或2項之結晶驗，其中式⑴ '、有如HPLC(面積）所測量之至少9〇%，至少95%， / 98%或至少99%純度。其具6有根據申請專利範圍第1或2項之結晶鹼，其特徵在於度。至少9G%結晶度，至少95%結晶度或至少98%結晶種4藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至 27 1376373 101年5月/日修正替換頁項中任一項之結晶驗。 . 8.根據巾請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中式化合物之對映異構物過量為至少7〇%，至少，至+ 90%，至少96%或至少98%。 9.根據f請專利範圍第7或8項之醫藥組成物，其中式 -----------(了)化合物之非對-映異構物·過量·為至少§0%，$ /|、〇 … ------^ ^ y U /〇 J 至少95%或至少98%。 — 1 〇.-種用於醫藥之根據申請專利範圍第i至6項中任 % 一項之結晶鹼。 η· 一種㈣巾請專利範圍第1至6項中任—項之結晶驗的用it，其係用於製備用於治療選自由涉及精神性症曰候、精神分裂症、焦慮病症、情感性病症（例如抑營症）、睡眠障礙、.偏頭痛、以抗精神藥物誘發之巴金森症 (parkmS〇nism)及濫用病症（例如古柯鹼濫用、尼古丁濫用或酒精濫用）之疾病所組成的群組之疾病的藥劑。 12 ·根射請專利範圍第11項之用途，其制於製備用零於治療精神分裂症或其它精神性病症之藥劑。 13.根據申請專利範圍帛12J員之用途，其係用於製備用於治療-或多個下列者之藥劑：精神分裂症之正性症候、 J 負性症候及抑鬱性症候。 . 種根據申請專利範圍第i至6項令任一項之結晶驗的用途，其係用於製備用於治療選自由精神分裂症、類才月神刀裂性病症、情感性精神分裂性病症、妄想性病症、暫的精神性病症、共有型精神性病症及在雙極性病症中 28 1376373. 101年5月/日修正替換頁的狂躁症所組成的群組之疾病的藥劑。 . 15,根據申請專利範圍第11至14項中任一項之用途， •其中以式⑴化合物治療之病患也在以至少-種其它藥劑的治療下。 16.-種製備式⑴化合物之結晶驗的方法，其特徵在於該結晶式—⑴化合物在醋酸乙酷或庚烷或其混合物之溶劑中形成，其中式（I)化合物具有申請專利範圍第i項中所定義之化學式。 # 17.根據申請專利範圍第16項之方法，其包含藉由自溶劑沉澱結晶式⑴化合物之鹼及自溶劑分離所獲得的式⑴化合物之結晶驗。 18.根據申請專利範圍第16或17項之方法，其中該式 (I)化合物之結晶鹼如申請專利範圍第2至6項中任一項所定義。、 iy.

植式⑴化合物[反式小（（1R，3S)_6'氯基_3苯基節滿小基Μ:3·二曱基六氫吡畊]之自由鹼，該鹼具有固體形式，其中式⑴如申請專利範圍第i項中所定義。 a々m:據申。月專利乾圍帛19項之自由鹼’其中該固體包 έ式⑴化合物之結晶驗。 21:根據申請專利範圍第2〇項之自由鹼，其特徵在於其具>、90%結晶度’至少95%結晶度或至少98%結晶度。十一、圖式：如次頁 29