CN101119983B - 反式-1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的结晶碱 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物：反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪-的结晶碱，制备该化合物纯游离碱或盐的方法，和涉及含有所述碱的药物组合物及其医疗用途，包括用于治疗精神分裂症和其它精神疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的结晶碱，所述碱的制剂，所述碱在制备反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的盐中的用途，所述盐的制剂及所述碱或盐的医疗用途，特别是在治疗精神分裂症或其它与精神病症状有关的疾病中的用途。
背景技术
作为本发明主题的化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有通式(I)。
在PCT/DK04/000546(WO05/016901)中描述了化合物I及其盐，包括延胡索酸盐和马来酸盐。
如PCT/DK04/000546中所述，发明人发现化合物I显示出对多巴胺(DA)D1受体、DA D2受体及对α-1肾上腺素受体的高度亲和性。此外，已发现化合物I为多巴胺D1和D2受体以及五羟色胺5-HT2a受体的拮抗剂。如PCT/DK04/000546中进一步描述的，化合物I为相对较弱的CYP2D6抑制剂(即较低的药物与药物相互作用可能性)，并且在兔模型中对QT间隔显示出相对较低的作用(即较低的在人体中引起药物诱导的QT间隔延长及出现严重心律不齐、扭转型室性心动过速(TdP)的可 能性)。此外，化合物I的5-HT2拮抗活性暗示化合物I可能具有相对较低的锥体束外副作用风险。
以上指出的性质，例如结合分析(包括α-1、DA D1或D2受体)、功效分析(包括DA D1或D2，或五羟色胺5-HT2A受体)、CYP2D6抑制和QT-间隔可如PCT/DK04/000546中，特别是PCT/DK04/000546所提交的申请文本19-24页中的“实施例”部分，所述进行测定。
另外，在对氟哌啶醇敏感的猪中进行测试时，发明人发现化合物I不会导致肌张力异常，表明化合物I在人体中不会产生EPS(锥体束外症状)响应/易感性(liability)。
PCT/DK04/000546描述了化合物I的以下医药用途：中枢神经系统的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(例如阳性、阴性和/或忧郁症状)或其他涉及精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性精神障碍中的躁狂。同时还描述了化合物I治疗焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。
如PCT/DK04/000546中所示，在EP 638073； 等在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392和Klaus P. 在″Drug Hunting，theMedicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds″，1998，ISBN 87-88085-10-4I中描述了与化合物I结构相关的一组化合物，即在哌嗪环的2-位和/或3-位取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。例如，在 等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中公开了对应于式I但在哌嗪上具有N-甲基基团而非N-氢的对映异构体纯化合物，参见表5化合物(-)-38。
上述参考文献中除PCT/DK04/000546外没有任何文献公开了上述特定的对映异构体形式(化合物I)或其医药用途。在 等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中仅作为化合物38合成中的中间体间接地公开了化合物I外消旋形式中的反式异构体，而未描述化合物I或其对应消旋体的医药用途。在PCT/DK04/000545(WO05/016900)中公开了作为中间体的化合物I。
附图说明
图1：显示了化合物I的结晶游离碱的X-射线粉末衍射图(利用CuKα1辐射获得)
图2：显示了化合物结晶游离碱的DSC差示热分析图
在后述的实施例中对这些附图进行了进一步的详细说明。
发明详述
通过PCT/DK04/000546中公开的方法，以油状物获得化合物I。现在已经发现，化合物I的游离碱可以以结晶产品获得，该形式为化合物I的有利固体形式，其不仅有助于加工过程(如使常见的处理和加工特性得到改善)而且有助于药物制剂(如固体均一的物理和化学性质正是制剂所需的)。
而且还发现，对化合物I的有效提纯可以在化合物I的制备过程中通过对该碱进行结晶而得以实现，并进而任选地形成所述碱的盐。在合成过程中，化合物I的某些顺式非对映异构体(即，1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满1-基)-3，3-二甲基哌嗪)可能会作为杂质形成于最终产物中。本发明的发明人发现，通过沉淀化合物I的结晶碱可以大幅度降低顺式异构体的最终含量。而且，通过对游离碱的结晶可以明显提高对其它杂质(如通过HPLC检测到的那些)的净化(如在实施例9中，顺式异构体以外的其它杂质的含量从10％减少到1％)。
与上述发现相反的是，本发明的发明人发现很难得到适用于药物制剂的盐形式的固体化合物I，例如，一直以来都很难制备酸和化合物I之间具有精确化学计量比率的化合物I的盐，甚至通过重结晶也不能实现，和/或其在晶体中不含有有机溶剂或水。
因此，本发明涉及化合物I的结晶碱(如下通式I)
在其它实施方案中，化合物I的结晶碱具有一个或多个如下特征：
(i)利用CuKα1辐射测得的对应于图1所示的X-射线粉末衍射图；
(ii)利用CuKα1辐射 获得的X-射线粉末衍射图，显示出在下述2θ角具有峰值：6.1、11.1、12.1、16.2、16.8、18.3、18.6、20.0；
(iii)对应于图2的DSC差示热分析图；
(iv)具有初始值为约91-93℃的吸热的DSC曲线
(v)基本无水和/或不含溶剂；
(vi)HPLC(面积)测得其纯度为至少90％，至少95％或至少98％。
另外，本发明涉及固体形式的通式(I)化合物的游离碱[化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪]，优选为含有化合物I结晶游离碱的固体形式，例如为至少80％晶体的固体形式，至少90％晶体，至少95％晶体或至少98％晶体的固体形式。下面用来描述“化合物I的结晶碱”的实施方案，即制备方法、药物组合物、医疗用途如本发明的游离碱在药物中的用途，和治疗方法，也是指采用本发明的固体游离碱作为本发明进一步的实施主体。
本发明中使用的与化合物I有关的术语“固体形式”是指与化合物I例如油状的形式不同的任何固体形式，例如结晶固体形式或无定形固体形式或它们的混合物。
本发明中出现的其它表达方式如“特征在于利用CuKα1测得的对应于图1所示的X-射线粉末衍射图”是指具有与图1基本相似的X-射线粉末衍射图的化合物I的结晶形式，即表现出的X-射线粉末衍射图如图1中所示，且在本发明所述的相同条件下测得的，或利用通过CuKα1辐 射通过任何相同的方法获得的，从而将分析变差的余差也考虑在内。
所述的结晶碱基本无水和无溶剂可以通过例如TGA分析进行判断，如在本发明实施例中描述的那样。
在本发明的一个实施方案中，本发明的结晶碱不是溶剂化物，即本发明的结晶碱不含有晶体束缚的溶剂分子。
外消旋形式的通式(I)化合物可例如通过类似EP 638 073和 等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392页中所述的方法进行制备，随后通过非对映异构体盐的结晶对外消旋化合物进行光学拆分，从而获得式(I)的对映异构体，即化合物I。可选择地，可通过如国际专利申请PCT/DK04/000546中所述的方法获得化合物I，即由对映异构体纯的V(即如下化合物Va，((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇)获得。化合物V具有顺式构型的下式(V)：
化合物Va具有下式(Va)，即也具有顺式构型：
如上所示，在所述合成过程中，某些化合物I的顺式非对映异构体形成为最终产物中的杂质。该化合物I的顺式形式可选择性地或额外地通过例如沉淀通式化合物I的适合的盐来去除，所述盐例如为通式(I)化合物的盐酸盐或有机酸盐，例如有机二酸盐如通式(I)化合物的延胡索酸盐或马来酸盐，任选地随后再进行一次或多次重结晶。
一般来说，化合物I的结晶碱可以通过从溶剂中结晶化合物I的碱进行制备，所述的溶剂即合适的单一溶剂或合适的溶剂的混合物。相应地，本文所用的术语“溶剂”包括单一的溶剂或不同溶剂的混合物。应当理解，所述溶剂可包含水，视情况而定可以是例如约0-10％的水。可通过本领域公知的方法来制备化合物I，例如本文所述的那些方法。
按照通常的操作，化合物I可与合适的溶剂混合，该溶剂可以被加热以促进化合物I的溶解。如果采用加热步骤，则优选的温度为从约30℃到溶剂或溶剂混合物的沸点(即，回流温度)。更优选的温度为从约60℃到溶剂的沸点。将所得的溶剂与化合物I的混合物冷却至初始温度和/或继续结晶。优选将所述混合物冷却到(即，包括自然冷却到室温)如从约-20℃到约20℃的温度，如冷却到室温。将沉淀出的固体通过例如过滤或离心从冷却的混合物中分离出来，并且根据需要用合适的溶剂进行洗涤，所述合适的溶剂例如为(但不限于)用于结晶的溶剂，然后在室温或略微高的温度下在环境压力或“真空”条件下进行干燥，并在如氮气保护下进行。可以在任何结晶混合物中加入晶种以促进结晶。
相应地，本发明又一方面涉及制备化合物I结晶碱的方法，在该方法中，所述化合物I的结晶碱在溶剂中形成，如乙酸乙酯或庚烷或它们的混合物。在一个实施方案中，化合物I的结晶碱通过从溶剂如乙酸乙酯或庚烷或它们的混合物中结晶化合物I的碱来制备，然后将溶剂与所得的化合物I的结晶碱分离。
本发明的还涉及制备化合物I的方法，其特征在于使化合物I的碱游离并沉淀，以得到结晶形式的化合物I的游离碱，任选地重结晶一次或多次，并随后转移入本发明的苹果酸盐或酒石酸盐中。在一实施方案中，从化合物I的粗盐或粗混合物中使化合物I的碱游离。本文中的术语粗混合物指包含欲去除的杂质(例如如上所述的化合物I或化合物V(a)的非对称异构体以及未反应的反应物)的混合物。所述粗混合物可直接从反应混合物中分离，或者该粗反应混合物可经过某些初始纯化。因此，本发明还涉及例如可通过包含如下步骤的方法获得的化合物I的苹果酸盐或酒石酸盐：(i)使化合物I的碱结晶，及(ii)由该碱形成盐，该盐在本发明也称为“本发明的盐”。
本发明还涉及制备如下式II化合物[反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪；化合物II]或其盐的方法，
包括在化合物I的仲胺位置进行甲基化的步骤，以得到化合物II的游离碱，并可选择地将所述化合物沉淀为盐，其中根据如本文所述的本发明方法制备化合物I，即特别包括将化合物I转化为化合物I的结晶碱的步骤。在WO05/016900中描述了从化合物I合成化合物II。化合物II的盐可为例如琥珀酸盐或丙二酸盐，例如如WO05/016900中所述的琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐。在其它实施方案中，可随后将化合物II或其盐配制入药物组合物中。
因此，本发明的另一方面提供了下述实施方案：可得到的化合物I的结晶碱，特别是通过本发明公开的方法得到的结晶碱；可得到的化合物I的盐，特别是通过本发明公开的方法得到的盐，如化合物I的延胡索酸盐或马来酸盐或盐酸盐；包含化合物I所述碱或包含可得到的盐或通过本发明方法得到的化合物I的盐的药物组合物；及本发明所述的化合物I相关产物的医疗用途。
化合物I具有的性质表明其可用做药物。相应地，本发明进一步涉及化合物I的结晶碱或本发明的盐的药物组合物，该组合物另外还含有其它组分如至少一种药学可接受的载体、填料或稀释剂。
本发明还涉及所述结晶碱或本发明的盐及组合物的医疗用途，如用于治疗中枢神经系统疾病，包括精神错乱，特别是精神分裂或其它与精神病症状有关的疾病如精神分裂症、精神分裂症性错乱、分裂性情感障碍、妄想症、短期精神失常、共有型精神分裂以及其它精神错乱或具有精神分裂症状的疾病如双向情感障碍型躁狂。
本发明还涉及化合物I的结晶碱或本发明的盐在治疗选自下列疾病中的用途：焦虑症、情感障碍包括抑郁、睡眠障碍、偏头痛、精神抑制 药诱导的帕金森病、可卡因滥用成瘾、尼古丁滥用成瘾、酒精滥用成瘾或其它滥用成瘾疾病。
在优选的实施方案中，本发明涉及治疗下述疾病的方法：精神分裂症性错乱、分裂性情感障碍、妄想症、短期精神失常、共有型精神分裂或双向情感障碍型躁狂，所述方法包括给药治疗有效量的化合物I的结晶碱或本发明的盐。
本发明的另一实施方案涉及治疗精神分裂阳性症状的方法，该方法包括给药治疗有效量的化合物I的结晶碱或本发明的盐。本发明的另一实施方案涉及治疗精神分裂阴性症状的方法，该方法包括给药治疗有效量的化合物I的结晶碱或本发明的盐。本发明的另一实施方案涉及治疗精神分裂抑郁症状的方法，该方法包括给药治疗有效量的化合物I的结晶碱或本发明的盐。本发明的另一方面涉及治疗躁狂和/或维持双向情感障碍病情的方法，该方法包括给药治疗有效量的化合物I的结晶碱或本发明的盐。
在本文的论述中，特别是针对药物用途的论述中，当如针对化合物I的通式(I)所述的那样特别强调对映异构体时，应当理解为所述化合物为相对立体化学纯的，优选地，其对映体过量至少为60％，至少70％，更优选至少为80％(80％的对映体过量意味着在所得化合物中化合物I与其对映异构体的比例为90∶10)，至少为90％，至少为96％或优选至少为98％。
在一个优选的实施方案中，化合物I的非对映体过量至少为90％(90％的非对映体过量意味着化合物I与顺式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)的比例为95∶5)，至少为95％，至少为97％或者至少为98％。
本发明的另一方面还涉及到如下的治疗方法，其中使用化合物I的结晶碱或本发明中的盐治疗的病人还使用其它至少一种药物进行治疗。与这方面特别相关的一个实施方案是使用其它经CYP2D6代谢(或者至少具有这样的活性)的药物进行治疗。在一个合适的实施方案中，所述其它药物为安定剂。相应地，一个实施方案涉及使用结晶碱或本发明的盐或本发明的药物组合物来治疗患有精神分裂的病人，或用来治疗同时还服用其它药物(如安定剂)的精神病人。
在另外一个实施方案中，本发明还涉及到化合物I的结晶碱、本发 明的盐，或本发明中的药物组合来治疗患有精神分裂的病人，或用来治疗其它精神病患者，这些患者为物质滥用成瘾者，如酒精或尼古丁滥用成瘾者。
本发明的结晶碱，或本发明的盐或者本发明中的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，如口服、含服、舌下含服或非肠道给药，而且为了通过上述途径给药，本发明的化合物，本发明的盐或者本发明中的药物组合物可以采用合适的任何药剂形式如片剂、胶囊、粉末、注射液、溶液或分散液、或者非肠道性的以分散液或溶液形式注射。在一个实施方案中，本发明的结晶碱通过固体药物实体形式给药，如片剂或胶囊。
固体药物制剂的制备方法在本领域是公知的。片剂可以通过把活性成分与常用的佐剂、填充剂以及稀释剂混合，然后将混合物在常用的制片机中压制成片剂。佐剂、填充剂和稀释剂的例子包含微晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇滑石、硬脂酸镁、胶质、乳糖、树胶等。也可使用任何其它佐剂或添加剂如色素、芳香剂、防腐剂等，条件是只要它们能与活性成分相容。
特别地，本发明中的片剂可以通过直接压缩化合物I与常用佐剂或稀释剂的混合物进行制备。或者化合物I的湿颗粒或熔融颗粒(任选地与常用佐剂或稀释剂混合)也可用于压片。
注射液可以通过将活性成分与可能的添加剂溶解在一部分注射用溶剂中，优选消毒水中进行制备，然后将溶液调整到所需体积，将溶液灭菌并注入到合适的安涪瓶或小瓶中。本领域中通常使用的任何合适的添加剂都可加入其中，如增强剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂等。或者将所述的结晶游离碱溶解到可消化或不可消化的油中，或它们的混合物或类似物中以制备成能够在一定时间段内释放活性成分的肌内注射制剂。
以游离碱计，上述通式(I)化合物的每日剂量为1.0到160mg/天，更优选在1到100mg，如优选在2到55mg。
如上所述，本发明特别涉及：
-化合物I的结晶碱
-本发明的盐，即由化合物I的结晶碱制备的化合物I的盐
-本发明公开的包含化合物I的结晶碱或本发明的盐的药物组合物
-本发明公开的化合物I的医疗用途；
其中，化合物I的对映体过量至少为60％(60％的对映体过量是指化合物I与其对映异构体在所述混合物中的比例为80∶20)，至少为70％，至少为80％，至少为85％，至少为90％，至少为96％，优选至少为98％。
一个实施方案涉及到化合物I的结晶碱，或本发明的盐或本发明的药物组合物，及本发明公开的用途，其中化合物I的非对映体过量为至少10％(10％的非对映体过量是指化合物I与顺式(1S，3S)非对映异构体在所述混合物中的比例为55∶45)，至少25％，至少50％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，优选至少98％。
与本发明所述的疾病有关的术语“治疗”也包括预防。本发明所述的术语“疾病”也包括紊乱。
申请人将通过如下的非限定性实施例对本发明进行说明。
实施例
分析方法
实施例1中化合物(Va)的对映异构体过量通过手性HPLC用 OD柱，0.46cm IDX25cm L，40℃时10μm来测定。95∶5(vol/vol)的正己烷/乙醇用作移动相，流量为1.0ml/min，使用UV检测器在220nm进行检测。
化合物I的对映异构体过量通过在以下条件下进行熔融二氧化硅毛细管电泳(CE)来测定：毛细管：50μm ID X 48.5cm L，运行缓冲液(runbuffer)：1.25mM β环糊精在25mM磷酸二氢钠中，pH 1.5，电压：16kV，温度：22℃，注射：4秒40mbar，检测：柱二极管阵列检测195nm，样品浓度：500μg/ml。在该系统中，化合物I具有约10min的保留时间，而其它对映异构体具有约11min的保留时间。
1 H NMR光谱在Bruker Avance DRX500设备上在500.13MHz记录，或在Bruker AC 250设备上在250.13MHz记录。使用氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂，并使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参照标准。
化合物I的纯度通过HPLC(例如还包括顺/反比例)用Luna C18(2)150*4.6mm(3μm)柱在40℃测定。移动相为磷酸盐缓冲液pH7.4/乙腈 40/60，运行时间60min，且32min后使用90/10梯度的乙腈/水。使用UV检测器在220nm进行检测。
化合物I及关键中间体的顺/反比例使用1H NMR测定，例如如 等在J.Med.Chem.1995，38，4380-4392(页4388右栏)中所述。通常，通过NMR可检测约1％含量的非所需异构体。
熔点使用差示扫描量热法(DSC)测量。设备为校准在5°/min的TA-Instruments DSC-Q1000，以得到熔点的起始值。约2mg的样品在松散封闭的盘中在氮气流下以5°/min加热。
热重分析(TGA)用来估算干燥物质的溶剂/水含量，使用TA-instruments TGA-Q500来进行。1-10mg样品在开放的盘中在氮气流下以10°/min加热。
X-射线粉末衍射图在PANalytical X′Pert PRO X-射线衍射计上用CuKα1辐射来检测。样品使用X’celerator检测器在反射模式在5-40°的2θ-角检测。
旋光度在旋光计Perkin Elmer 241型上检测。
合成
实施例1使用手性色谱合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)
通过制备性色谱，使用CHIRALP AD柱，10cm ID X 50cm L，40℃时10μm对消旋的顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(V)(如PCT/DK04/000546中所述制备，即采用 等J.Med.Chem.1995，38，4380-4392中所述的方法，用乙醇作为溶剂，并在约0℃进行反应)(492克)进行拆分。使用甲醇作为移动相，流量190ml/min，使用UV检测器在287nm进行检测。以50,000ppm的甲醇溶液形式注入消旋醇(V)；以28min的间隔注入90ml。将含有对映异构体过量超过98％的标题化合物的所有级分(fraction)合并，并使用旋转蒸发器蒸干，随后在40℃真空干燥。产生220克固体。元素分析和NMR确认了结构，根据手性HPLC对映异构体过量超过98％，[α]D 20+44.5°(c＝1.0，甲醇)。
实施例2(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满的合成
将根据实施例1中所述得到的顺式-(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)(204克)溶解在THF(1500ml)中，并冷却至-5℃。在1小时内，以THF 溶液(500ml)的形式滴加亚硫酰氯(119克)。将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入冰(100g)。当冰溶解后，将水相(A)与有机相(B)分离，并用碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)洗涤有机相B两次。将碳酸氢钠水溶液相与水相A合并，用氢氧化钠(28％)调节至pH 9，并用于再次洗涤有机相B。将所得水相(C)与有机相B分离，并用乙酸乙酯对水相C进行萃取。将乙酸乙酯相与有机相B合并，由硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器蒸干，得到油状的标题化合物。收率240克，其直接用于实施例5a。根据NMR顺/反比例为77∶23。
实施例33，3-二甲基哌嗪-2-酮的合成
将碳酸钾(390克)和乙二胺(1001克)在甲苯(1.50L)中搅拌。加入2-溴异丁酸乙酯(500克)的甲苯(750mL)溶液。将悬浮液加热回流过夜，并过滤。滤饼用甲苯(500mL)洗涤。将合并的滤液(体积4.0L)用水浴加热，并在0.3atm下用Claisen设备蒸发；在35℃收集第一个1200mL的馏出物(混合物中的温度为75℃)。再加入甲苯(600mL)，并在76℃收集另一1200mL馏出物(混合物中的温度为80℃)。再次加入甲苯(750mL)，并在66℃收集1100mL馏出物(混合物中的温度为71℃)。将混合物在冰浴中搅拌并接种(inoculate)，从而使产物沉淀。通过过滤分离产物，用甲苯洗涤，并在50℃的真空干燥箱中干燥过夜。产生171g(52％)的3，3-二甲基哌嗪-2-酮。NMR与结构相符。
实施例4 2，2-二甲基哌嗪的合成
将3，3-二甲基哌嗪-2-酮(8.28kg，64.6mol，类似实施例3中所述的制备方法大规模制备)与四氢呋喃(THF)(60kg)的混合物加热至50-60℃，得到轻微混浊的溶液。在氮气氛下搅拌THF(50kg)，加入LiAlH4(250g，在可溶的塑料袋中)，其缓慢释放出气体。气体释放终止后，加入更多的LiAlH4(总共使用3.0kg，79.1mol)，由于放热(exoterm)温度从22℃升高至50℃。在41-59℃以2小时缓慢加入3，3-二甲基哌嗪-2-酮的溶液。在59℃(夹套温度60℃)再搅拌悬浮液1小时。将混合物冷却，两小时内加入水(3L)，使温度保持低于25℃(必要时用0℃的夹套进行冷却)。在23℃下，20分钟内加入氢氧化钠水溶液(15％，3.50kg)，必要时冷却。在半小时内加入更多的水(9L)(必要时冷却)，将混合物在氮气下搅拌过 夜。加入过滤剂Celite(4kg)，并过滤混合物。由THF(40kg)洗涤滤饼。将合并后的滤液在反应器中于800mbar下浓缩，直至反应器中的温度达到70℃(蒸馏温度66℃)。将残余物(12.8kg)在旋转蒸发器上进一步浓缩至约10L。最后，将混合物在常压下分馏，在163-4℃收集产物，得到5.3kg(72％)。NMR与结构相符。
实施例5a反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)马来酸氢盐的合成
将顺式(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(240g)溶解在2-丁酮(1800mL)中。加入碳酸钾(272g)和2，2-二甲基哌嗪(如实施例4所述制备)(113g)，将混合物在回流温度下加热40h。向反应混合物中加入乙醚(2L)和盐酸(1M，6L)。将各相分离，用浓盐酸使水相的pH值由8降至1。用水相再次洗涤有机相，以确保所有的产物均在水相中。向水相中加入氢氧化钠(28％)直至pH为10，用乙醚(2L)对水相萃取两次。将乙醚萃取物合并，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸干。得到251克油状的化合物I的游离碱。根据NMR，顺/反比例为18∶82。在硅胶上进行快速色谱对粗油(约20克)进行进一步纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5)，随后在旋转蒸发器上蒸干。得到12克油状的化合物I的游离碱(根据NMR，顺/反比例为10∶90)。
将所述油溶解在乙醇(100mL)中，并向该溶液中加入马来酸的乙醇溶液，直至pH 3。将所得混合物在室温搅拌16小时，通过过滤收集形成的沉淀。减少乙醇的体积，收集另一批沉淀。得到3.5克的标题化合物固体，即化合物I的马来酸氢盐(根据NMR未检测到顺式异构体)。
根据CE，对映异构体过量＞99％。熔点175-178℃。MNR与结构相符。
实施例5b反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓(化合物I)氯化氢盐(hydrogen chloride salt)的合成
将顺式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(类似实施例2中所述的制备方法大规模制备)(50.9kg)溶解在MIBK(248kg)中。加入碳酸钾(56.8kg)和2，2-二甲基哌嗪(29.6kg)，并将混合物加热至100℃保持8小时。将反应混合物冷却至室温，随后通过过滤除去不溶的无机材料。随后用水(520L) 洗涤滤液，分离各相，通过缓慢加入盐酸(15.4kg37％水溶液)将有机相的pH值调节至3-6，在添加过程中产物析出。在nutsche上过滤产物，用MIBK(100kg)和环己烷(80kg)洗涤滤饼。将产物在50℃和0.05bar干燥12小时。
产量：40kg化合物I(根据NMR分析未检测到顺式异构体)。根据CE对映异构体过量＞99％。NMR光谱与结构相符。
实施例6a 由马来酸氢盐合成化合物I的游离碱
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓马来酸氢盐(9.9克)、浓氨水(100mL)、盐水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)的混合物在室温下搅拌30min。将各相分离，用乙酸乙酯对水相再萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸干。得到7.5克油状的化合物I，其静置后可能固化。NMR与结构相符。
实施例6b 由氯化氢盐合成化合物I的游离碱
通过使用反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓氯化氢盐替代反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓马来酸氢盐，根据实施例6a中所述制备化合物I的游离碱。
从10.2克反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓盐酸盐得到9.0克化合物I。
实施例7a 从6a制备化合物I的结晶碱
将化合物I(9.0克，根据实施例6a中所述得到)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，随后向溶液中加入庚烷(75mL)。将溶液搅拌下放置4-16小时。在某些情况下，观察到结晶，通过过滤收集结晶材料。在其它情况下，未观察到结晶，通过蒸发除去部分溶剂。当蒸馏温度从乙酸乙酯的沸点转变为庚烷的沸点时，停止蒸馏。在环境温度下和过滤前，使残余溶液在水/冰浴中冷却至室温。可通过用玻璃刮刀刮擦或通过播撒晶种(seeding)引发结晶。通过过滤分离结晶的化合物I。产量6.8克(74％)。NMR与结构相符。熔点：92.4℃(DSC发生的温度)，根据CE对映异构体过量为＞99％。
实施例7b 从6b制备化合物I的结晶碱
根据实施例7a所述，由9.0克粗碱制备。产量6.8克。熔点：92.3℃(DSC发生的温度)，根据CE测定对映异构体过量为＞99％。
实施例8 化合物I结晶碱的表征
通过如实施例7a和7b中所述的方法得到的化合物I的结晶碱具有图1所示的X-射线粉末衍射图(XRPD)，并通过使用CuKα1辐射检测的X-射线粉末衍射图中在以下2θ角的反射(峰)来表征：6.1、11.1、12.1、16.2、16.8、18.3、18.6、20.0。
所述结晶碱还具有对应于图2的DSC差示热分析图，且DSC曲线显示在约91-93℃发生吸热。
根据TGA分析，所得的结晶碱是无水的并不含溶剂。
实施例9从实施例5a所得粗化合物I制备化合物I的结晶碱
将化合物I(2.0g粗油，由实施例5a获得，纯度由HPLC测定：73％面积，顺式/反式比例17/73)溶解到乙酸乙酯(5ml)中，然后向溶液中加入庚烷(10ml)。通过蒸馏去除一部分溶剂，向剩余溶液中加入刮铲结晶化合物I(由实施例7a或7b制备)。所得混合物置于室温16小时，过滤分离出结晶化合物I。
NMR结果与目标结构一致。HPLC纯度(面积％)：98％，顺式异构体含量为1％。根据CE测得的对映异构体过量＞99％。
Claims (39)
1.一种通式I化合物，即化合物I的结晶碱，化合物I为：反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪，所述结晶碱的特征在于利用的CuKα1辐射获得的X-射线粉末衍射图在下述2θ角显示出峰值：6.1、11.1、12.1、16.2、16.8、18.3、18.6、20.0
。
2.根据权利要求1所述的结晶碱，其特征在于X-射线粉末衍射图对应于图1。
3.根据权利要求1-2任一项所述的结晶碱，其特征在于具有对应于图2所示的DSC差示热分析图。
4.根据权利要求1-2任一项所述的结晶碱，其特征在于具有显示出初始温度91-93℃的吸热的DSC曲线。
5.根据权利要求1-2任一项所述的结晶碱，其中所述结晶碱为基本无水的。
6.根据权利要求5所述的结晶碱，该结晶碱为无溶剂的。
7.根据权利要求1-2任一项所述的结晶碱，其中经HPLC面积测得的化合物I的纯度为至少90％。
8.根据权利要求7所述的结晶碱，所述化合物I的纯度为至少95％。
9.根据权利要求8所述的结晶碱，所述化合物I的纯度为至少98％。
10.根据权利要求9所述的结晶碱，所述化合物I的纯度为至少99％。
11.含有根据权利要求1-10任一项所述的结晶碱的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中化合物I的对映体过量为至少70％。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述化合物I的对映体过量为至少80％。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物I的对映体过量为至少90％。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，所述化合物I的对映体过量为至少96％。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，所述化合物I的对映体过量为至少98％。
17.根据权利要求11-16任一项所述的药物组合物，其中化合物I的非对映体过量为至少80％。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述化合物I的非对映体过量为至少90％。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，所述化合物I的非对映体过量为至少95％。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，所述化合物I的非对映体过量为至少98％。
21.根据权利要求1-10任一项所述的结晶碱在制备用来治疗选自如下的疾病的药物中的用途：精神病症状相关的疾病、情感障碍、睡眠障碍、偏头痛或精神抑制药诱导的帕金森病，和滥用成瘾疾病。
22.根据权利要求1-10任一项所述的结晶碱在制备用来治疗精神分裂症或焦虑症的药物中的用途。
23.根据权利要求21所述的用途，所述情感障碍为抑郁。
24.根据权利要求21所述的用途，所述滥用成瘾疾病为可卡因滥用成瘾、尼古丁滥用成瘾或酒精滥用成瘾。
25.根据权利要求21-24任一项所述的用途，用于制备用来治疗精神分裂症的药物。
26.根据权利要求25所述的用途，用于制备用来治疗一个或多个如下病症的药物：精神分裂症的阳性症状、阴性症状或抑郁症状。
27.根据权利要求1-10任一项所述的结晶碱在制备用来治疗选自如下疾病的药物中的用途：精神分裂症、精神分裂症性错乱、分裂性情感障碍、妄想症、短期精神失常、共有型精神分裂和双向情感障碍型躁狂。
28.一种制备权利要求1的化合物I的结晶碱的方法，其特征在于所述结晶化合物I在溶剂中形成，所述溶剂为乙酸乙酯和庚烷的混合物。
29.根据权利要求28所述的方法，该方法包括从溶剂中沉淀化合物I的碱来结晶，并将溶剂与所得化合物I的结晶碱分离。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述的化合物I的结晶碱如权利要求1-10任一项所定义。
31.一种制备权利要求1的化合物I的结晶游离碱的方法，该方法包括其中将化合物I转化为化合物I的结晶游离碱的步骤。
32.一种制备权利要求1的化合物I结晶碱的盐的方法，该方法包括将化合物I的结晶碱转化为化合物I结晶碱的盐。
33.根据权利要求32所述的方法，特征在于使化合物I的碱游离出来并沉淀为结晶形式，任 选地经一次或多次重结晶，然后转化为化合物I的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述化合物I的碱是从化合物I的粗盐或粗混合物中游离出来的。
35.根据权利要求31-34任一项所述的方法，其中所述化合物I的结晶碱是根据权利要求28或29所述的方法获得的。
36.一种制备式II化合物的方法，所述方法包括根据权利要求31-35任一项所述的方法中的步骤，以及甲基化权利要求1的化合物I的仲胺的步骤以获得通式II化合物的游离碱
。
37.一种制备式II化合物结晶碱的盐的方法，所述方法包括根据权利要求31-35任一项所述的方法中的步骤，以及甲基化权利要求1的化合物I的仲胺的步骤以获得通式II化合物的游离碱，其中通式II化合物作为盐沉淀
。
38.根据权利要求37所述的方法，其中形成的盐为化合物II的琥珀酸盐或丙二酸盐。
39.一种制备含有化合物II或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括根据权利要求36-38 任一项所述的方法中的步骤，并进一步包括制备含有化合物II或其盐的药物组合物的步骤。
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