CN101137632B - 制备反式-1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

描述制备反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(式I)及其盐的方法和制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪(式IX)及其盐的类似方法，该方法包括将式IVa化合物分别转化为式I化合物或式IX化合物。

Description

制备反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3,3-二甲基哌嗪的方法
本发明涉及制备反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)及其盐的方法。
发明背景
作为本发明主题的化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有通式(I)。
Figure G200680005207120070820D000011
化合物I及其盐(包括其富马酸盐和马来酸盐)及其医学用途(如在精神分裂症或其它涉及精神病症状的疾病中的用途)描述于PCT/DK04/000546(WO05/016901)中。
如PCT/DK04/000546中描述，发明人已发现化合物I对多巴胺(DA)D1受体、DA D2受体和α肾上腺素受体(adrenoceptors)具有高度亲和力。而且，发现化合物I是多巴胺D1和D2受体以及5-羟色胺5-HT2a受体的拮抗剂。如PCT/DK04/000546中进一步描述的，化合物I是相对弱的CYP2D6抑制剂(即减少药物与药物相互作用的可能性)，在兔模型中对QT间期的作用较低(即减少出现药物诱发的QT间期延长和出现人的致命性心律失常尖端扭转型室速(TdP))。另外，化合物I的5-HT2拮抗活性提示化合物I可能出现锥体外系副作用的危险较低。
以上概述的特性，如结合测定(包括α-1、DA D1或D2受体)、有效性测定(包括DA D1或D2或5-羟色胺5-HT2A受体)、CYP2D6抑制和QT间期可按照PCT/DK04/000546的描述测定，特别参考以PCT/DK04/000546提交的申请书正文中“实施例”部分第19-24页。
而且，发明人已经发现当用氟哌啶醇致敏的猪测试时，化合物I不会诱发肌张力障碍，表明化合物I在人中不具有EPS(锥体外系症状)反应/易感性。
PCT/DK04/000546描述化合物I的下列医学用途：中枢神经系统疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(如阳性、阴性和/或抑郁症状)或其它涉及精神病症状的疾病，如精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍(Brief PsychoticDisorder)、分享性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)以及其它出现精神病症状的精神障碍或疾病，如双相情感障碍中的躁狂症。还描述化合物I用于治疗焦虑症、包括抑郁症在内的情感障碍、睡眠紊乱、偏头痛、精神安定剂诱发的帕金森氏综合征或可卡因滥用、尼古丁滥用、酗酒及其它滥用障碍(abuse disorders)的用途。
如PCT/DK04/000546指出，一组在结构上与化合物I有关的化合物，即在哌嗪环的2-和/或3-位取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体已描述于EP 638073中；
Figure G200680005207120070820D000021
等在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392和Klaus P.
Figure G200680005207120070820D000022
在″Drug Hunting，the MedicinalChemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds″，1998，ISBN 87-88085-10-4I。例如，对应于式(I)但不同的是在哌嗪上用N-甲基代替N-氢的对映体纯的化合物已被
Figure G200680005207120070820D000023
等公开于J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392，参见表5，化合物(-)-38。
除了PCT/DK04/000546之外，以上参考文献都没有公开以上具体对映体形式(化合物I)或其医学用途。化合物I外消旋体形式的反式异构体只作为合成化合物38的中间体由
Figure G200680005207120070820D000031
等间接公开于J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392，但没有描述化合物I或其对应的外消旋体的医学用途。化合物I作为中间体公开于PCT/DK04/000545(WO05/016900)中。
发明详述
本发明一方面涉及制备化合物I的新方法，其中与描述于PCT/DK04/000546中的方法相比，在制备过程中较早引入手性。早一步引入手性是优点，因为从如体积产量以及试剂和溶剂消耗以及废料产生较少的方面来讲，使后续步骤更有效。在PCT/DK04/000546中，通过酶或者用手性HPLC拆分下文的外消旋中间体V引入手性。现在本发明者已经开发一种合成途径，其中通过从对映体纯的IV，即化合物IVa((S)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮，见下文)开始的顺序得到式(I)的对映体。因此，在该方法中，例如通过手性层析将式IV中间体拆分，得到式IVa的对映体。
而且，本发明人已经开发一种使不需要的对映体(化合物IVb，见下文)外消旋化、然后可再用于拆分的方法。这对整个合成的效率具有巨大影响，因为拆分前步骤的效率增加至与后续步骤一样好。
因此，可通过包括下列步骤的方法得到式(I)的对映体：
Figure G200680005207120070820D000032
在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷(DME)中，在碱(适合为叔丁醇钾(t-BuOK))的存在下，使苯乙腈与2，5-二氯苄腈反应，再与氯乙酸甲酯(MCA)反应，产生自发性闭环，从而一釜法(one pot)形成式(II)化合物。
然后将式(II)化合物适当在乙酸、硫酸和水的混合物中加热，经酸性水解形成式(III)化合物，接着例如通过在合适的溶剂(如甲苯)中，使式(III)化合物与三乙胺或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)加热而脱羧基，形成式(IV)化合物。
Figure G200680005207120070820D000041
将式(IV)化合物拆分得到用于进一步合成化合物I的所需对映体(式IVa)，可将不需要的对映体(式IVb)经外消旋化并回收再用(recycling)：
Figure G200680005207120070820D000042
IV的拆分可以例如用手性层析进行，优选液相层析，或者亚临界-或超临界流体层析。
手性液相层析可以例如在手性固定相上进行，适宜在含固定手性聚合物的硅胶柱，或者优选在涂布手性聚合物(如改性纤维素或改性直链淀粉，如直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯])的硅胶柱上进行，优选涂布直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]的硅胶柱。
将合适的溶剂用于手性液相层析，如醇(优选C1-4-醇)、腈、醚或链烷烃(优选C5-10-链烷烃)或其混合物，适合为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或正庚烷或其混合物，优选乙醇或正庚烷或其混合物。可将酸性或碱性改性剂加入洗脱剂中，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三乙胺或N，N-二乙胺。
亚-或超临界流体层析可以如在手性固定相上进行，适当在含固定手性聚合物的硅胶柱，或者在涂布手性聚合物的硅胶柱上进行，所述手性聚合物有例如改性直链淀粉，如直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]、或优选直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、最优选直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂在硅胶上，或者改性纤维素，如三(4-甲基苯甲酸酯)纤维素、或优选三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素、最优选三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素涂在硅胶上。其它类型的手性固定相可以用例如Pirkle型柱，适宜在含共价键合的3，5-二硝基苯甲酰基四氢菲胺的硅胶柱上。
含改性剂的亚-或超临界二氧化碳(适合为超临界二氧化碳)可作为洗脱液用于亚-或超临界流体层析。改性剂选自低级醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，或者可用例如乙腈。可加入胺如二乙胺(任选0.1％二乙胺)、三乙胺、丙胺和二甲基异丙胺及任选的酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸。
在本发明的又一个实施方案中，改性剂选自低级醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，或者可用例如乙腈，但改性剂必需与柱相容。
手性层析可用合适的技术放大，如模拟移动床技术(SMB)或者亚-或超临界流体技术(参考G.B.Cox(ed.)Preparative EnantioselectiveChromatography，Blackwell Publishing Ltd.，Oxford，UK，2005)。
然后在溶剂例如醇(如C1-5-醇，如乙醇或异丙醇)中，用例如金属氢化物复合物如硼氢化物(适合为硼氢化钠(NaBH4)或例如氢化铝锂)还原式(IVa)化合物，优选温度范围在约-30°-+30℃，如低于30℃、低于20℃、低于10℃或优选低于5℃，形成具有顺式构型的式(Va)化合物：
Figure G200680005207120070820D000061
适当通过与试剂如亚硫酰氯、甲磺酰(甲烷磺酰)氯或甲苯磺酰(4-甲苯磺酰)氯在惰性溶剂如醚(适合为四氢呋喃)中反应，将式(Va)顺式醇的醇基转化为合适的离去基团，如卤素(如Cl或Br，优选Cl)或磺酸基(如甲磺酸基(甲烷磺酸基)或甲苯磺酸基(4-甲苯磺酸基))。所得化合物具有式(VI)，其中LG是离去基团：
Figure G200680005207120070820D000062
在优选实施方案中，LG是Cl，即式(VIa)的顺式氯化物：
然后在碱(如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂如酮(如甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选甲基异丁基酮)中，使化合物VI(如所含LG为氯)与2，2-二甲基哌嗪反应，得到化合物I。
或者，可通过化合物VI与下式(VII)化合物的反应，引入分子的哌嗪部分，其中PG是保护基团，例如但不限于例如苯基甲氧羰基(常称为Cbz或Z)、叔丁氧基羰基(常称为BOC)、乙氧基羰基或苄基，从而得到下式(VIII)化合物。随后将化合物VIII脱保护得到化合物I。
Figure G200680005207120070820D000071
本发明的又一实施方案涉及制备化合物[化合物IX：4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪]或其盐的方法，该化合物具有下式(IX)：
Figure G200680005207120070820D000072
该方法包括：
(i)通过本发明的方法，即具体是用化合物IVa制备化合物I；和
(ii)优选通过将仲胺官能团甲基化，适当通过用合适的试剂(如甲醛、多聚甲醛、三氧杂环己烷或二乙氧基甲烷(DEM))还原性烷基化，将化合物I转化为化合物IX。
术语还原性烷基化指用还原性试剂如甲酸与上文提及的试剂组合。
因此，本发明的又一实施方案涉及制备化合物I的本文描述的方法，其中用化合物IX“代替”化合物I。
化合物IX的一般描述于EP 638073中，但富马酸盐形式的式(IX)对映体已由
Figure G200680005207120070820D000081
等描述于J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392页，参见表5，化合物(-)-38。化合物IX和用化合物I制备化合物IX的方法，以及化合物IX的盐(特别是结晶的琥珀酸盐和结晶的丙二酸盐)还描述于PCT/DK2004/00545中。
如上表明，本发明还涉及制备本文描述的化合物I或化合物IX的方法，其中化合物IVb被回收再用以便它可分别用于合成化合物I或化合物IX，也参见下文图解。
Figure G200680005207120070820D000082
令人惊奇的是，可用不同类型的碱完成化合物IVb的外消旋化，所述碱有例如酰胺，优选二烷基酰胺(例如但不限于二乙基氨化锂、二异丙基氨化锂、四甲基哌啶锂、合适的二异丙基氨化锂(LDA))或金属的双-甲硅烷基氨基化物(如碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物)或金属烷醇盐(例如但不限于金属甲醇盐、金属乙醇盐、金属叔丁醇盐，适合为碱金属烷醇盐，优选烷醇钾，最优选叔丁醇钾)或烷基金属(适合为烷基锂，优选丁基锂或叔丁基锂)。猝灭反应混合物后，可离析外消旋的酮IV。
也可用两种不同的碱完成外消旋；此外，可用不同类型的非亲核碱作为“前碱”(碱1)，如酰胺(优选二烷基酰胺，例如但不限于二乙基氨化锂、二异丙基氨化锂、四甲基哌啶锂(lithiumtetramethylpiperidide)，适合为二异丙基氨化锂(LDA))或金属的双-甲硅烷基氨基化物(如双-甲硅烷基氨化锂，适合为双(三甲基甲硅烷基)氨化锂)或金属烷醇盐(例如但不限于金属甲醇盐、金属乙醇盐、金属叔丁醇盐，适合为碱金属烷醇盐，优选烷醇锂，最优选叔丁醇锂)。当前碱(碱1)与酮混合后，加入“后碱”(碱2)。至于前碱，可使用不同类型的碱；如酰胺(优选二烷基酰胺，例如但不限于二乙基氨化锂、二异丙基氨化锂、四甲基哌啶锂，适合为二异丙基氨化锂(LDA))或金属的双-甲硅烷基氨基化物(如碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物)或金属烷醇盐(例如但不限于金属甲醇盐、金属乙醇盐、金属叔丁醇盐，适合为碱金属烷醇盐，优选烷醇钾，最优选叔丁醇钾)，或烷基金属(适合为烷基锂，优选丁基锂或叔丁基锂)。
而且，通过在非常早的时期加入全部两种或更多种不同的碱可获得外消旋作用，优选在非常早的时期加入两种不同的碱。
在本发明的又一实施方案中，可用亲核性碱完成外消旋作用。
或者，可用PCT/DK04/000546描述的手性层析拆分外消旋的醇V，得到Va(用于合成化合物I)和Vb(可被外消旋化并再用于拆分，如下图显示)。通过将Vb氧化(如用氯铬酸吡啶鎓(PCC))为IVb，获得Vb的外消旋作用，如上描述将IVb外消旋化为IV，然后如上描述用常规方法将IV还原为V。
Figure G200680005207120070820D000101
当外消旋研究的规模为10g时，可用LC-MS(液相层析-质谱)测定作为副产物的杂质；分析数据提示杂质是二聚体IV和/或对映体IVa和IVb。分析数据还表明二聚体可清除水，取决于后处理步骤。艰苦的工作已经显示通过谨慎选择外消旋条件可较好地抑制二聚体的形成，通过使产物从合适的溶剂(如醇，优选乙醇或2-丙醇)中再结晶可进一步减少产物中二聚体的含量。
在合成化合物I时，可能在终产物中形成成为杂质的化合物I的一些顺式非对映体(即1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)。该杂质主要是由于在形成化合物VI的步骤中形成(VI)的一些反式形式(如当LG为Cl时为(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基茚满)。因此，通过使所需顺式化合物VI从反式和顺式(VI)混合物中结晶，可将杂质降低至最少；当化合物VI中的LG是Cl时，可使混合物与合适的溶剂(如链烷(C5-10-链烷)如庚烷)一起搅拌，从而使所需顺式VI沉淀，而不需要的反式化合物VI成为溶液。如通过过滤将所需顺式化合物VI(如当LG是Cl时)离析，优选用该溶剂洗涤并干燥。
如PCT/DK2004/000546中描述，还可通过使化合物I的合适的盐(如盐酸盐或有机酸(如有机二酸)盐，适合为式(I)化合物的富马酸盐或马来酸盐)沉淀，任选接着进行一次或多次再结晶除去顺式化合物I。
还可通过使化合物1作为游离碱从合适的溶剂中离析除去顺式化合物I。
本发明又一方面还涉及合成化合物I的本文描述的中间体，特别是中间体IVa和IVb。在本文中，应理解当指定立体异构形式时，该立体异构体是主要成分。具体来讲，当指定对映体形式时，则化合物具有对映体过量的该对映体。
因此，本发明的一个实施方案涉及式(IVa)化合物，优选对映体过量至少60％(60％对映体过量指在该混合物中化合物IVa与其对映体的比例为80∶20)、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％，优选至少98％。一个实施方案涉及基本纯的化合物IVa。
本发明又一实施方案涉及式(IVb)化合物，优选具有至少60％的对映体过量。
本发明又一方面涉及用本发明方法获得的化合物I或其盐(如其HCl盐、富马酸盐或马来酸盐)及其医学用途，特别是本文公开的医学适应症，如作为抗精神病药如用于精神分裂症。用本发明方法获得的化合物I或其盐的药用组合物也包括在本发明范围内。
在本文中，特别是对于化合物I的药学用途，一定量机，当指定式(I)的对映体形式时，则优选该化合物为立体化学比较纯的，优选对映体过量至少为60％、至少70％，更优选至少80％(80％对映体过量指在该混合物中I与其对映体的比例为90∶10)、至少90％、至少96％，或优选至少98％。在优选实施方案中，化合物I的非对映体过量至少为90％(90％非对映体纯指化合物I与顺式-1-((1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的比例为95∶5)、至少95％、至少97％或至少98％。
因此，本发明的方法可包括将化合物I或其盐配制成药用组合物的步骤。化合物I的化合物、盐或组合物可通过任何合适的方式给药，如口服、口腔、舌下或胃肠外给药，化合物或盐可采用任何合适的形式用于这样的给药，如采用片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂或注射用溶液或分散液的形式。在一个实施方案中，本发明的化合物或盐采用固体药用实体的形式给药，适合为片剂或胶囊。
制备固体药用制剂的方法在本领域是众所周知的。因此，可通过使活性成分与常规助剂、填充剂和稀释剂混合，接着在方便的压片机中压紧混合物制备片剂。助剂、填充剂和稀释剂的实例包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。还可用任何其它助剂或添加剂如着色剂、香料、防腐剂等，前提是它们与活性成分适配。
可通过使本发明的盐和可能的添加剂溶于一部分注射溶剂(优选无菌水)中，将溶液调节至所需体积，消毒溶液并灌入合适的安瓿或管形瓶内，制备注射液。可加入本领域常用的任何合适的添加剂，如张度剂(tonicity agents)、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂等。
以上式(I)化合物的日剂量(按游离碱计算)适合在1.0-160mg/天，更适合在1-100mg，如优选在2-55mg。
术语“治疗”在本文中与疾病或病症结合使用时，在可能情况下还包括预防这样的情况。
从下列非限制性实施例中将说明本发明。
实施例
分析方法
化合物(IV)、(IVa)和(IVb)的对映体过量用Gilson SF3超临界流体层析系统通过超临界流体层析测定，在254nm用Gilson UV/VIS-831检测器进行检测。或者在室温下，在下列条件下使用
Figure G200680005207120070820D000131
AD-H柱，0.46cm ID X 25cm L：洗脱液：用含0.1％二乙胺的乙醇作为改性剂(30％)，流速为3ml/min，压力为200bar。两种对映体的保留时间是2.36min.(IVa)和2.99min.(IVb)。或者在室温下，在下列条件下使用
Figure G200680005207120070820D000132
OD-H柱，0.46cm ID X 25cm L：洗脱液：用乙醇(30％)作为改性剂，流速为4ml/min，压力为200bar。
实施例8中化合物(Va)的对映体过量通过超临界流体层析测定，用带
Figure G200680005207120070820D000133
AD-H柱，0.46cm ID X 25cm L的Gilson SF3超临界流体层析系统在室温下检测。洗脱液：用含0.1％二乙胺的乙醇作为改性剂(30％)，流速为3ml/min，压力为200bar。在254nm用GilsonUV/VIS-831检测器检测。两种对映体的保留时间是2.41min.(Va)和3.06min.(Vb)。实施例1a中化合物(Va)的对映体过量通过手性HPLC用
Figure G200680005207120070820D000134
OD柱，0.46cm ID X 25cm L，10μm在40℃下测定。用正己烷/乙烷95∶5(vol/vol)作为流动相，流速为1.0ml/min，在220nm用UV检测器进行检测。
化合物(I)的对映体过量通过熔融石英毛细管电泳(CE)测定，用下列条件：毛细管：50μm ID X 48.5cm L，运行缓冲液(run buffer)：1.25mM β环糊精在25mM磷酸二氢钠pH 1.5中，电压：16kV，温度22℃，注射：40mbar 4秒，检测：柱二极管阵列在195nm检测，样品浓度：500μg/mL。在该系统中，化合物I的保留时间约10min，其它对映体的保留时间约11min。
化合物(IX)的对映体过量通过熔融石英毛细管电泳(CE)测定，用下列条件：毛细管：50μm ID X 64.5cm L，运行缓冲液：3.0mM β环糊精和10mM羟丙基β环糊精在50mM磷酸二氢钠中，pH 1.5，电压：15kV，温度：22℃，注射：40mbar 4秒，检测：柱二极管阵列在192nm检测，样品浓度：100μg/ml。在该系统中，化合物IX的保留时间约47min，对映体的保留时间约46min。其它两种非对映体4-((1R，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和4-((1S，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪的保留时间分别约49min和52min。
1 H NMR波谱在Bruker Avance AV-500仪器或Bruker AvanceDRX500仪器上在500.13MHz处记录，或者在Bruker Avance DPX-250仪器或Bruker AC 250仪器上在250.13MHz处记录。用氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.8％D)为溶剂，用四甲基硅烷(TMS)为内参考标准。
化合物I和IX的顺式/反式比例按照在
Figure G200680005207120070820D000141
等，J.Med.Chem.1995，38，4380-4392(4388页，右栏)中所述，用1H NMR测定。化合物VIa的顺式/反式比例用1H NMR在DMSO-d6中测定，顺式异构体用5.6ppm的信号积分和反式异构体用5.75ppm的信号积分，或者用1H NMR在氯仿中测定，顺式异构体用5.3ppm的信号积分和反式异构体用5.5ppm的信号积分。一般来讲，NMR可测定约1％的不需要的异构体含量。
熔点用差示扫描量热法(DSC)测定。装置是TA-仪器DSC-Q1000或TA-仪器DSC-2920，在5°/min校准得到的熔点为起始值。在氮气流下将闭合不紧的盘内的约2mg样品以5°/min加热。
元素分析用Vario El分析器从Elementar build中进行，测定C、H和N含量。得到的值是两次测定的平均值，每次用约4mg。
旋光度用Perkin Elmer型241旋光计进行，除非另有说明否则浓度是1％甲醇。
LC-MS用Waters Symmetry C-18柱，0.46cm ID X 3cm L，3.5μm，在60℃下进行。洗脱液是(A)含0.05％三氟乙酸的水和(B)含5％水和0.035％三氟乙酸的乙腈的梯度液，用2分钟从90％A和10％B至100％B；流速3ml/min。在254nm用Shimadzu检测器进行检测。用SciexAPI300质谱仪记录质谱。
合成
合成关键原料
通过修改描述于J Med.Chem.1983，26，935中的方法，用硼氢化钠(NaBH4)还原IV来合成化合物V，用乙醇为溶剂，在约0℃下进行反应。两种化合物都描述于等，J.Med.Chem.1995，38，4380-4392。化合物IV用描述于Sommer等，J Org.Chem.1990，55，4822中的通用方法用II合成，其中还描述II及其合成。
实施例0a用手性层析合成(S)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVa)和(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)
用
Figure G200680005207120070820D000153
AS-V柱，通过制备层析拆分外消旋的6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IV)。用正庚烷、乙醇和N，N-二乙胺的混合物为流动相，在220nm用UV检测器进行检测。将外消旋酮(IV)溶液注入洗脱液；以合适的间隔注射合适体积的溶液。将包含大于98％对映体过量的化合物(IVa)的所有部分合并，用旋转蒸发器蒸干。将包含化合物(IVb)或化合物(IVa)和(IVb)混合物的所有部分合并，用旋转蒸发器蒸干。
实施例0b通过氧化(1R，3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Vb)合成对映体纯的(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)
使按照实施例1a离析的(1R，3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Vb)(20g)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入氯铬酸吡啶鎓(PCC)(26.5g)。在室温下将混合物搅拌1.5小时。过滤混合物，将反应器中的油性残留物用二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器上将合并的有机部分蒸干，得到黑色油状物(25g)。加入乙酸乙酯(200ml)和氢氧化钠(2M水溶液，200ml)。分离各相，用乙酸乙酯(200ml)提取水相2次。将合并的有机相用氢氧化钠(2M水溶液，100ml)洗涤3次，用水(100ml)洗涤2次，用盐水(100ml)洗涤1次，最终用硫酸钠干燥。蒸干后在40℃真空烘箱中干燥，得到15克晶体。[α]D 20-61°(c＝1.0，甲醇)。根据手性分析90％ee。
实施例0c使(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)外消旋化
使二异丙胺(5.1ml)溶于无水四氢呋喃(THF)(50ml)中，边用丙酮/干冰浴冷却边在氮气下搅拌溶液。缓慢加入丁基锂(1.6M己烷溶液，22.6ml)，然后用冰/水浴代替冷却浴。搅拌1.5小时后，用30分钟加入溶于无水THF(60ml)中的在实施例0b中合成的(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)(7.05g，90％ee)，在冷却浴上继续搅拌17分钟。然后用17分钟加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，28.8ml)，接着在冰/水浴上继续搅拌2小时。将反应混合物用盐酸(4M，50ml)猝灭，然后在旋转蒸发器上除去混合物内的THF。加入水(200ml)和乙醚(350ml)，分离各相。用乙醚(200ml，然后100ml)提取水相2次。将合并的有机相用水(100ml)洗涤2次，用盐水(100ml)洗涤1次，用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸干，接着在40℃真空烘箱中干燥，得到6.70g红色固体。[α]D 20-2.34°(c＝1.0，甲醇)。根据手性分析产物具有2％的对映体过量，根据HPLC包含6％副产物(参见正文)。使粗产物(4.99g)从无水乙醇(40ml)中再结晶，得到3.71g红色固体。[α]D 20-0.84°(c＝1.0，甲醇)。根据HPLC包含2.6％的副产物(参见正文)。
实施例1a用手性层析合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)和(1R，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-醇(Vb)
在40℃下用
Figure G200680005207120070820D000161
AD柱，10cm ID X 50cm L，10μm，通过制备层析拆分外消旋的顺式-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(V)(492克)。用甲醇为流动相，流速为190ml/min，在287nm用UV检测器进行检测。注射外消旋醇(V)的50,000ppm甲醇溶液；间隔28min注射90ml。将含有大于98％对映体过量的化合物(Va)的所有部分合并，用旋转蒸发器蒸干，接着在40℃下“真空”干燥。得到220克固体。元素分析和NMR证实与结构一致，根据手性HPLC对映体过量高于98％，[α]D 20+44.5°(c＝1.0，甲醇)。同样，将含有化合物(Vb)的部分合并和蒸干，得到214g(Vb)。
实施例1b通过还原对映体纯的(IVa)合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)
可通过修改描述于
Figure G200680005207120070820D000171
J Med.Chem.1983，26，935的方法，用硼氢化钠还原(S)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVa)，用乙醇为溶剂，在约0℃进行反应，得到化合物(Va)。
实施例2合成(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)
使按照实施例1a描述得到的顺式-(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)(204克)溶于THF(1500ml)中，冷却至-5℃。用1小时滴加亚硫酰氯(119克)的THF溶液(500ml)。在室温下将混合物搅拌过夜。将冰(100g)加入反应混合物内。当冰融解后，分离水相(A)和有机相(B)，将有机相B用饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤2次。将碳酸氢钠相与水相A合并，用氢氧化钠(28％)调节至pH 9，再次用于洗涤有机相B。分离所得水相(C)和有机相B，用乙酸乙酯提取水相C。将乙酸乙酯相与有机相B合并，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器蒸干，得到呈油状的标题化合物。得量240克，将其直接用于实施例5。根据NMR顺式/反式比例为77∶23。
实施例3合成3，3-二甲基哌嗪-2-酮
将碳酸钾(390克)和乙二胺(1001克)与甲苯(1.50l)一起搅拌。加入2-溴异丁酸乙酯(500克)的甲苯溶液(750ml)。将混悬液加热回流过夜和过滤。用甲苯(500ml)洗涤滤饼。用水浴加热合并的滤液(体积4.0l)，用Claisen装置在0.3atm.下蒸馏；在35℃收集第一批1200ml馏出物(混合物温度为75℃)。加入更多甲苯(600ml)，在76℃收集另一批1200ml馏出物(混合物温度为80℃)。再加入甲苯(750ml)，在66℃收集1100ml馏出物(混合物温度为71℃)。在冰浴上搅拌混合物并种晶，从而产物沉淀。将产物过滤离析，用甲苯洗涤，在50℃真空烘箱中干燥过夜。得到171g(52％)3，3-二甲基哌嗪-2-酮。NMR与结构一致。
实施例4合成2，2-二甲基哌嗪
将3，3-二甲基哌嗪-2-酮(8.28kg，64.6mol)和四氢呋喃(THF)(60kg)的混合物加热至50-60℃，得到轻微混浊的溶液。在氮气下搅拌THF(50kg)，加入LiAlH4(250g，在可溶性塑料袋中)，缓慢放出产生的气体。气体释放停止后，加入更多LiAlH4(总计使用3.0kg，79.1mol)，由于放热使温度从22℃升至50℃。在41-59℃下用2小时缓慢加入3，3-二甲基哌嗪-2-酮溶液。在59℃(套温60℃)下将混悬液搅拌另外1小时。将混合物冷却，用2小时加入水(3l)，保持温度低于25℃(必须用0℃套温冷却)。然后在23℃下用20分钟加入氢氧化钠(15％，3.50kg)，必要时冷却。用半小时加入更多水(9l)(必要时冷却)，在氮气下将混合物搅拌过夜。加入过滤剂Celit(4kg)，过滤混合物。用THF(40kg)洗涤滤饼。以800mbar在反应器内浓缩合并的滤液，直至反应器内温度为70℃(蒸馏温度66℃)。在旋转蒸发器上将剩余部分(12.8kg)再浓缩至约10l。最终，在大气压下分级蒸馏混合物，在163-4℃收集产物。得到5.3kg(72％)。NMR与结构一致。
实施例5合成反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪鎓(化合物I)马来酸氢盐
使顺式-(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)(240g)溶于丁-2-酮(1800ml)中。加入碳酸钾(272g)和2，2-二甲基哌嗪(在实施例4中制备)(113g)，在回流温度下将混合物加热40小时。向反应混合物内加入乙醚(2l)和盐酸(1M，6l)。分离各相，用浓盐酸使水相的pH从8降低至1。再次用水相洗涤有机相，以确保全部产物都在水相内。将氢氧化钠(28％)加入水相中，直至pH为10，用乙醚(2l)提取水相2次。将乙醚提取物合并，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器蒸干。得到251克呈油状的标题化合物。根据NMR顺式/反式比例为18∶82。将粗油状物(约20克)用硅胶快速层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5)进一步纯化，接着在旋转蒸发器上蒸干。得到呈油状的12克标题化合物(根据NMR顺式/反式比例为10∶90)。使油状物溶于乙醇(100ml)中，将马来酸的乙醇溶液加入该溶液使pH为3。在室温下将所得混合物搅拌16小时，过滤收集形成的沉淀物。减少乙醇的体积，收集另一批沉淀物。得到3.5克固体(根据NMR检测不到顺式异构体)标题化合物。根据CE对映体过量为＞99％。熔点175-178℃。NMR与结构一致。
实施例6用超临界流体层析拆分6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IV)的筛选条件
用Gilson SF3超临界流体层析系统筛选一系列柱拆分(IV)的能力。洗脱液：用含0.1％二乙胺的不同溶剂为改性剂(30％)，流速为4ml/min，压力为200bar，柱保持在室温。在254nm用GilsonUV/VIS-831检测器进行检测。用Gilson Unipoint，3.2版本软件计算两种对映体的保留时间(RT1和RT2)和两峰一半高度处的宽度(ω1和ω2)。下表给出计算含一系列改性剂的各个柱的拆分度(Rs)；Rs用下式计算
Rs＝2(RT2-RT1)/(ω1+ω2)
Figure G200680005207120070820D000191
a内径(mm)，柱长(mm)，粒度(μm)
实施例7用超临界流体层析拆分6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IV)
用带有
Figure G200680005207120070820D000192
AD-H柱，20mm ID×250mm L，5μm的Berger Multigram II Prep-SFC系统进行拆分。洗脱液：用乙醇作为改性剂(20％)，流速为50ml/min，压力为100bar，柱保持在35℃。在230nm用UV检测器进行检测。用Berger分离器分步收集和减压。该设备用SFC Pronto软件控制。两种对映体的保留时间为3.9min.(IVa)和4.8min.(IVb)。注射外消旋酮(IV)的乙腈溶液(55g(IV)在800ml乙腈中)；间隔132秒注射500μl该溶液。将含化合物(IVa)的所有部分合并和减压，得到(IVa)的乙醇溶液，还将含化合物(IVb)的所有部分合并和减压。
在旋转蒸发器上蒸发溶液离析化合物(IVa)，将残留物在40℃真空烘箱中干燥。得到25.6g(47％)固体。熔点110.8℃，NMR与结构一致，[α]D 20+72.65°(c＝1.0，甲醇)。C15H11OCl的CHN计算值：C 74.23，H 4.57；实测值：C 74.09，H 4.70。根据手性分析＞99％ee。
以相同方法离析化合物(IVb)，得到23.9g(43％)固体。熔点110.6℃，NMR与结构一致，[α]D 20-70.33(c＝1.0，甲醇)。C15H11OCl的CHN计算值：C 74.23，H 4.57；实测值：C 73.79，H 4.70。根据手性分析＞99％ee。
实施例8通过还原对映体纯的(IVa)合成(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)
在3-5℃下，将(S)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVa)(按实施例7离析)(23g)分成小部分加入硼氢化钠(1.6g)在乙醇(160ml)中的混悬液内。完成添加后，让混合物达到室温。将反应混合物搅拌2.75小时，然后蒸干。使残留物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物中，分离各相，用乙酸乙酯(100ml)提取水相。将有机相合并，用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸干。使残留物从庚烷(250ml)中再结晶，得到呈固体的20.9g(90％)标题产物。熔点108.9℃，NMR与结构一致，[α]D 20+48.30°(c＝1.0，甲醇)。C15H13OCl的CHN计算值：C73.62，H 5.35；实测值：C 73.55，H 5.29。根据手性分析＞99％ee。
实施例9合成(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)
用冰浴冷却(1S，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Va)(17g)(按实施例8合成)的四氢呋喃溶液(130ml)。在4-5℃下滴加四氢呋喃(50ml)中的亚硫酰氯(9.9g)，然后在环境温度下将混合物搅拌过夜。加入水和冰混合物(约25ml)，继续搅拌直至全部冰都融解。分离各相，用碳酸氢钠(5％水溶液，25ml)洗涤有机相2次。然后将水相合并，用有机相提取，接着用乙酸乙酯(50ml)提取。然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤和用旋转蒸发器蒸干。得到部分固化的18.7g(102％)标题化合物，为油状物。根据NMR(1S，3R)-3，5-二氯-1-苯基茚满的含量是18％。
实施例10合成反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(化合物I)
将(1S，3S)-3，5-二氯-1-苯基茚满(VI，LG＝Cl)(18g)(按实施例9合成)、碳酸钾(20.8g)、2，2-二甲基哌嗪和甲基乙基酮(135ml)的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，加入乙醚(150ml)和盐酸(1M，450ml)，将混合物搅拌几分钟。分离各相，用氢氧化钠(28％)将水相的pH从1调节至12。用乙醚(2次170ml)提取水相。将全部有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤和用旋转蒸发器蒸发。得到呈油状的20.7g(89％)标题化合物。根据NMR顺式异构体的含量是19％。
实施例11合成反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪鎓(IX)富马酸氢盐
将反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪(I，按实施例10合成)与甲酸(15.2ml)和甲醛(37％水溶液，12.5ml)一起搅拌，用油浴(温度110℃)加热1.5小时。冷却至室温后，将水加入反应混合物中，用氢氧化钠(28％)将pH调节至约14。将产物先后用乙醚和乙酸乙酯提取，如果pH变为低于12，则在两次提取之间加入氢氧化钠(28％)。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤和用旋转蒸发器蒸干。得到10.9g(100％)呈油状的(IX)，根据NMR含有20％顺式。
用1-丙醇(150ml)加热油状物(10g)，得到溶液。加入富马酸(3.3g)，继续加热直至全部溶解。将混合物冷却至室温和种晶(seeded)，从而产物沉淀。将固体过滤离析，用小量1-丙醇洗涤，在40℃真空烘箱中干燥。得到6.85g(52％)。熔点193.3℃，NMR与结构一致，[α]D 20-15.2°(c＝1.0，甲醇)。根据CE含有4％顺式，检测不到其它两种非对映体(即含量低于1％)。C26H31N2O4Cl的CHN计算值：C 66.30，H 6.63，N5.95；实测值：C 65.96，H 6.61，N 5.57。根据CE＞98％ee。
实施例12通过氧化(1R，3R)-6-氯-3-苯基茚满-1-醇(Vb)合成对映体纯的(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)
将氯铬酸吡啶鎓(66.1g)加入(1R，3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-醇(Vb)(按实施例1a制备)(50.0g)的二氯甲烷溶液(840ml)内，在环境温度下将混合物搅拌2小时。过滤混合物，将容器内的残留物用二氯甲烷(200ml)洗涤2次，也用它洗涤滤饼。将合并的滤液用旋转蒸发器蒸干。将残留物与氢氧化钠(2M，1l)和乙酸乙酯(750ml)搅拌0.5小时。分离各相，用乙酸乙酯(500ml)提取水相。将合并的有机相用氢氧化钠(2M，250ml)和25％氯化钠(250ml)洗涤2次。然后将有机相用硫酸镁(60g)、炭(1.4g)和硅胶60(0.06-0.2mm，5g)搅拌，过滤和用旋转蒸发器蒸干。使残留物(31.5g)从2-丙醇(125ml)中再结晶；将产物过滤离析，用2-丙醇(40ml)洗涤。在50℃真空烘箱中干燥得到呈固体的26.0g(53％)产物。熔点110.8℃，NMR与结构一致，[α]D 20-75.6°(c＝1.0，甲醇)。C15H11OCl的CHN计算值：C 74.23，H 4.57，N 0.00；实测值：C 73.89，H 4.71，N 0.05。根据手性分析99.2％ee。
将反应重复2次，分别得到48g具有99.6％ee的产物和48g具有98.9％ee的产物。
实施例13筛选用于使(R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-酮(IVb)外消旋的碱
所用碱购自Aldrich：丁基锂(BuLi)商品目录号18，617-1，叔丁基锂(tBuLi)商品目录号18，619-8，叔丁醇钾(KOtBu)商品目录号32，865-0，叔丁醇锂(LiOtBu)商品目录号398195，叔丁醇钠(NaOtBu)商品目录号35，927-0，双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)商品目录号225770，双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(NaHMDS)商品目录号24，558-5和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KHMDS)商品目录号324671。二异丙基氨化锂用二异丙胺(Sigma-Aldrich商品目录号386464)和BuLi在每次实验前制备。
以下是实验的典型操作，说明LDA的用途和两种不同的碱的用途：
在氮气下搅拌二异丙胺(437μl)和四氢呋喃(THF)(4ml)的混合物，用一批干冰和丙酮冷却。用5分钟加入丁基锂(BuLi)(1.6M己烷溶液，1.60ml)。继续搅拌10分钟，然后用冰水浴代替冷却浴。再搅拌10分钟后，用5分钟将(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)(按实施例12合成)(0.50g)的THF溶液(4ml)滴加入LDA(“前碱”，碱1)溶液内，在冰水浴中继续搅拌0.5小时。然后用5分钟滴加BuLi(1.6M己烷溶液)(1.61ml)(“后碱”，碱2)，接着在冰水浴中继续搅拌2.5小时，然后加入盐酸(4M，4ml)。搅拌10分钟后，分离各相，用乙酸乙酯(2次10ml)提取水相。将合并的有机相用氯化钠(25％，10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和用旋转蒸发器蒸干。得到0.47g(94％)油状物，根据LC-MS化学纯度为83％，根据手性分析对映体过量为1％。
下表概述所得结果：
  条目   碱1的当-量   碱1   碱2的当量   碱2   时间1)hr   粗产物纯度％   ee2)％
  1   2.25   LDA3)   N/A   N/A   2.5   91   2
  2   2.25   KOtBu   N/A   N/A   2.5   38   -10
  3   2.25   BuLi   N/A   N/A   2.5   39   5
  4   2.25   tBuLi   N/A   N/A   2.5   40   -13
  5   1.25   LDA4)   1.25   BuLi   2.5   83   1
  6   1.25   LDA4)   1   KOtBu   2.5   88   0
  7   1.25   LDA4)   1.25   tBuLi   2.5   88   -4
  8   1.25   LiHMDS   1   KOtBu   2.5   86   1
  9   1.25   LiOtBu   1   KOtBu   2.5   93   0
  10   1.25   LDA5)   1   BuLi   0.5   82   2
  11   1.25   LDA5)   1   BuLi   1   93   2
  12   1.25   LDA5)   1   BuLi   2.5   90   -3
  136)   1.25   LDA5)   1   BuLi   0.5   85   2
  146)   1.25   LDA5)   1   BuLi   1   85   2
  156)   1.25   LDA5)   1   BuLi   2.5   86   -1
1)表示全部都混合后在0℃下搅拌的时间。
2)对映体过量；负号表示IVa过量，样品中的杂质可能干扰分析。
3)LDA用2.50当量二异丙胺和2.25当量BuLi制备。
4)LDA用1.50当量二异丙胺和1.25当量BuLi制备。
5)LDA用1.25当量二异丙胺和1.50当量BuLi制备。
6)在这些实验中，所有BuLi-也是标明碱2的量-都在加入化合物IVb之前、在实验开始时加入。
实施例14(R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-酮(IVb)的外消旋的放大
所用碱与实施例13相同。
典型操作如下：
使二异丙胺(6.25g)溶于四氢呋喃(THF)(160ml)中，用干冰/丙酮浴冷却混合物，同时在氮气下搅拌。缓慢加入丁基锂(1.6M己烷溶液，33ml)，保持温度低于-60℃。在干冰/丙酮浴上继续搅拌5分钟，然后用冰/水浴代替。在-10-0℃下将混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入(R)-6-氯-3-苯基茚满-1-酮(IVb)(按实施例12合成)(10.0g)的THF溶液(80ml)，保持温度低于5℃。搅拌约0.5小时后，缓慢加入丁基锂(1.6M己烷溶液，33ml)，保持温度低于5℃。在0-5℃下搅拌2.5小时后，缓慢加入盐酸(4M，100ml)。分离各相，用乙酸乙酯(100ml)提取水相2次。将合并的有机相用25％氯化钠(100ml)洗涤，与硫酸镁(26g)、炭(1g)和硅胶(2.6g)一起搅拌10分钟。过滤后，用旋转蒸发器蒸干有机相。使残留物从2-丙醇(40ml)中再结晶。将产物过滤离析，用冰冻2-丙醇(20ml)洗涤，在50℃真空烘箱中干燥过夜。得到5.85g(60％)。熔点95.2℃，NMR与结构一致，[α]D 20-1.1°(c＝1.0，甲醇)。C15H11OCl的CHN计算值：C 74.23，H 4.57；实测值：C 74.29，H4.62。根据手性分析-1.0％ee。根据LC-MS纯度为97％。
结果在下表中概述：
  条目   碱1的当量   碱1   碱2的当量   碱2   时间1)hr   产率％   纯度％   ee2)％
  1   2.25   LDA3)   N/A   N/A   2.5   53   97   -3
  2   1.25   LDA4)   1.25   BuLi   2.5   60   97   -1
  3   1.25   LDA4)   1   KOtBu   2.5   76   87   0
  4   1.25   LiOtBu   1   KOtBu   2.5   70   79   -2
  5   1.25   LDA5)   1   BuLi   2.5   70   97   0
  66)   1.25   LDA6)   1.25   BuLi   1/2   59   96   0
1)表示全部都混合后在0℃下搅拌的时间。
2)对映体过量；负号表示IVa过量。
3)LDA用2.50当量二异丙胺和2.25当量BuLi制备。
4)LDA用1.50当量二异丙胺和1.25当量BuLi制备。
5)LDA用1.25当量二异丙胺和1.50当量BuLi制备。
6)在该实验中，所有BuLi-也是标明碱2的量-都在加入化合物IVb之前、在实验开始时加入；即用1.25当量二异丙胺和总计2.50当量BuLi。

Claims (35)

1.一种制备式I化合物(化合物I)或其盐的方法，该方法包括：
通过用手性层析拆分式IV的外消旋化合物(化合物IV)，以及
将由此得到的式IVa化合物的对映体(化合物IVa)转化为式I化合物，其中式I、IV和IVa如下所示：
Figure FSB00001001126300011
2.权利要求1的方法，其中将所述式IVa化合物转化为具有顺式构型的对应的醇Va，其中式Va如下所示：
3.权利要求2的方法，它进一步包括将所述式Va顺式醇的醇基转化为离去基团LG，得到式VI化合物(化合物VI)，其中式VI如下：
Figure FSB00001001126300013
4.权利要求3的方法，其中LG是卤素或者是磺酸基。
5.权利要求4的方法，其中LG是Cl或Br，或者LG是甲苯磺酸基或甲磺酸基。
6.权利要求3-5中任一项的方法，其中化合物VI从合适的溶剂中沉淀，其中所述合适的溶剂是C5-10链烷。
7.权利要求6的方法，其中LG是卤素，和溶剂是庚烷。
8.权利要求3-5中任一项的方法，其进一步包括化合物VI与2，2-二甲基哌嗪反应得到化合物I。
9.权利要求8的方法，其中化合物I作为盐沉淀。
10.权利要求9的方法，其中所述盐是化合物I的富马酸盐、马来酸盐或盐酸盐。
11.权利要求8的方法，其中化合物I作为游离碱被离析。
12.权利要求3-5中任一项的方法，它包括：
-使化合物VI与2，2-二甲基哌嗪的含保护基团PG的1-保护的衍生物形式(化合物VII)反应，从而得到式VIII化合物(化合物VIII)；和
-将化合物VIII脱保护得到化合物I，
其中化合物VII和VIII如下所示：
Figure FSB00001001126300021
13.权利要求1的方法，其中所述手性层析用手性液相层析进行。
14.权利要求1的方法，其中所述手性层析在手性固定相上进行。
15.权利要求14的方法，其中所述手性层析在涂布改性直链淀粉的硅胶柱上进行。
16.权利要求15的方法，其中所述手性层析在涂布直链淀粉三-[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]的硅胶柱上进行。
17.权利要求16的方法，其中使用的溶剂包含正庚烷和乙醇的混合物，任选包含N，N-二乙胺。
18.权利要求1的方法，其中所述手性层析用亚临界-或超临界流体层析进行。
19.权利要求18的方法，其中所述手性层析用超临界流体层析。
20.权利要求18或19的方法，其中所述手性层析在手性固定相上进行。
21.权利要求20的方法，其中所述手性层析在涂布手性聚合物的硅胶柱，或者在含固定的手性聚合物的硅胶柱，或者在含共价键合的手性单体的硅胶柱上进行。
22.权利要求21的方法，其中所述手性层析在涂布直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]的硅胶柱，或者在含固定的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶柱，或者在涂布三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素或三(4-甲基苯甲酸酯)纤维素的硅胶柱，或者在含共价键合的3，5-二硝基苯甲酰基四氢菲胺的硅胶柱上进行。
23.权利要求21的方法，其中所述手性层析在涂布直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶柱上进行。
24.权利要求21-23中任一项的方法，其中所述手性层析用选自甲醇、乙醇、2-丙醇和乙腈，任选包含二乙胺的改性剂进行。
25.权利要求24的方法，其中所述改性剂包含0.1％二乙胺。
26.权利要求1的方法，它进一步包括通过将化合物IVb转化为基本外消旋的化合物IV，回收再用从所述拆分得到的外消旋化合物IV的其它对映体(化合物IVb)，其中IVb和IV是：
Figure FSB00001001126300031
27.权利要求26的方法，其中所述外消旋作用通过用一种碱或两种或更多种碱的混合物获得。
28.权利要求26的方法，其中所述外消旋作用通过用一当量或一当量以上的非亲核碱(“前碱”)，接着加入催化量或者一当量或一当量以上的相同碱或另一种碱(“后碱”)获得。
29.一种将富对映体的化合物IVb转化为基本外消旋的化合物IV的方法，其中IVb和IV是：
Figure FSB00001001126300041
且其中所述外消旋作用通过用一当量或一当量以上的非亲核碱(“前碱”)、接着加入催化量或者一当量或一当量以上的相同碱或另一种碱(“后碱”)获得。
30.权利要求28或29的方法，其中所述外消旋作用通过用一当量或一当量以上的非亲核碱(“前碱”)，接着加入催化量或者一当量或一当量以上的相同碱或另一种碱(“后碱”)而获得，所述前碱选自金属的二烷基氨基化物；金属的双-甲硅烷基氨基化物；以及金属烷醇盐，所述后碱选自金属的二烷基氨基化物；金属的双-甲硅烷基氨基化物；金属烷醇盐；以及烷基金属。
31.权利要求30的方法，其中所述前碱选自金属的二烷基氨基化物；金属的双-甲硅烷基氨基化物以及金属烷醇盐，其中所述金属的二烷基氨基化物选自二乙基氨化锂、二异丙基氨化锂(LDA)和四甲基哌啶锂；所述金属的双-甲硅烷基氨基化物为双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)；所述金属烷醇盐为叔丁醇锂。
32.权利要求30的方法，其中所述后碱选自金属的二烷基氨基化物；金属的双-甲硅烷基氨基化物；金属烷醇盐以及烷基金属，其中所述金属的二烷基氨基化物选自二乙基氨化锂、二异丙基氨化锂(LDA)和四甲基哌啶锂；所述金属的双-甲硅烷基氨基化物为碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物；所述金属烷醇盐为叔丁醇钾；所述烷基金属选自丁基锂和叔丁基锂。
33.权利要求28的方法，其中“前碱”和“后碱”从一开始时即存在。
34.权利要求26的方法，其中所述基本外消旋的产物(IV)从合适的溶剂中再结晶，其中所述溶剂选自C1-6-醇。
35.权利要求34的方法，其中所述C1-6-醇选自乙醇、2-丙醇及其混合物。
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