LT3548B - Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition - Google Patents

Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
LT3548B
LT3548B LTIP603A LTIP603A LT3548B LT 3548 B LT3548 B LT 3548B LT IP603 A LTIP603 A LT IP603A LT IP603 A LTIP603 A LT IP603A LT 3548 B LT3548 B LT 3548B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
estramastine
compounds
general formula
hydrogen
methylaminoacetate
Prior art date
Application number
LTIP603A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertil Hansen
Per Olov Gunnarsson
Rene Mollberg
Sven-Aake Johansson
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of LTIP603A publication Critical patent/LTIP603A/xx
Publication of LT3548B publication Critical patent/LT3548B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Šiame išradime aprašomi nauji esteriai, pasižymintys priešvėžiniu aktyvumu. Būtent, šiame išradime aprašomi nauji estramastino esteriai.
Estramastinas, estra-1,3,5,(10)-t.rien-3,17p-diol-3-/N,Nbis-(2-chloretil)karbamatas/ ir įvairūs jo esteriai gerai žinomi kaip priešvėžinės medžiagos (pvz., JAV patentas Nr. 3.299.104). Vienas iš jų, 17-estramastindihidrofosfatas, arba sutrumpintai EMF, buvo plačiau ištirtas, ir jo vandeninis tirpalas estracitas’' dabar plačiai taikomas prostatinės liaukos vėžio gydymui. Tačiau iškyla peroralinio EMF naudojimo problema, nes EMF sąveikauja su kalcio jonais, kurių yra maiste ir gėrimuose. Esant kalcio jonų, EMF duoda nuosėdas ir sudaro netirpų kompleksą, kurio neadsorbucja virškinamasis traktas ir todėl organizme jis yra mažai aktyvus. Buvo bandyta spręsti šią problemą tiek stengiantis gauti farmacines EFM druskas, tiek ir modifikuojant EMF. Tačiau pasirodė neįmanoma surasti tokią EMF modifikaciją, skirtą peroraiiniam naudojimui, kuri plazmoje duotų tokį patį svarbiausio estramastino metabolito ir atitinkamo estramastino 17-ketodarinio lygį, kokį duoda vandenyje tirpi EMF natrio druska, kai nėra kalcio jonų.
Netikėtai buvo rasta, kad sąveikos su kalcio jonais problema gali būti išspręsta, ir estramastino kiekis plazmoje, o tuo pačiu ir priešvėžinis aktyvumas gali būti išlaikomas iš esmės nepakitęs' arba ir aukštesnis, jei įvedami į organizmą kai kurie estramastino aminorūgščių esteriai.
Aminorūgščių esteriai, skirti farmaciniams tikslams, buvo aprašyti GB patente Nr. 962.797 ir Europos patente Nr. 0104746. Tačiau tų išradimų tikslai skiriasi nuo šio išradimo tikslo, ir alkoholių esterių, nors ir turinčių steroidinį skeletą, struktūra skiriasi nuo estramastino struktūros.
Šiame išradime aprašomi junginiai, kurių bendra mulė:
for12 3 kurioje R , R ir R - vandenilis arba žemesnysis alkilas, turintis 1-4 anglies atomus, kur R2 ir R3 su N atomu gali sudaryti ciklą, turintį 2-5 anglies atomus; n 0,1 arba 2; o taip pat ir jų farmakologiškai tinkamos druskos. Tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose n = 0,
R1 - vandenilis, o R2 ir R3 - vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, metilas arba etilas.
Ypatingai tinkami yra šie junginiai:
17-estrarriastin-N,N-dietilaminoacetatas,
17-estramastin-4-(N,N-dietilamino) butiratas, 17-estramastin-N-metilaminoatatas,
17-estramastinaminoacetatas,
17-estramastin-2-aminopropionatas,
17-estramastin-N-etilaminoacetatas,
17-estramastin-N-(2-propil)aminoacetatas, 17-estramastin-3-aminopropionatas, 17-estramastin-N-(1-propil)aminoacetatas.
Naujieji junginiai gauti iš estramastino, naudojant atitinkamus metodus; du iš jų aprašyti žemiau. Paties estramastino gavimas aprašytas JAV patente Nr. 3.299.104.
Viename iš šių metodų estramastinas esterinamas rūgštimi, turinčia reaktingus pakaitus, tokius kaip halogenas, pvz., chloras, bromas, jodas arba organinės sulfoksigrupės; organinė dalis - tai angliavandenilio liekana, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų. Reakcijoje susidaro tarpinis junginys, kurio formulė:
kurioje R4- reaktingas pakaitalas. Po to šis tarpinis 2 3 junginys yra veikiamas aminais R R NH, ir susidaro nauji I formulės junginiai.
Pagal kitą metodą, estramastinas esterinamas aminorūgštimi, kurios formulė HOOC-CHR1- (CH2) n-NR2R5, kur R5 tai R3 arba gali būti apsauginė grupė. Reakcijoje susidaro tarpinis junginys, kurio formulė II, kurioje R4 = NR2R5, R5 - apsauginė grupė, kuri vėliau atskeliama ir susidaro I formulės junginiai. Pakaitas R5, apsaugantis aminogrupę, yra tret-butoksikarbonilas arba benziloksikarbonilas.
Esterinimui naudojami gerai žinomi metodai. Vienas metodų tipas paremtas rūgščių reaktingų darinių, tokių kaip acilchloridai, bromidai ir mišrūs anhidridai, reakcija su organinėmis rūgštimis, iškaitant rūgštis, gautas iš žemesniųjų alkilc’nicrf ormiatų. Kitas metodų tipas yra paremtas sąveika su rūgštimis, dalyvaujant dehidratuojantiems priedams, pvz., 1,1-karbonildiimidazclui ir N,N-dicikloheksilkarbodiimidui.
Naujųjų junginių druskos yra gautos iš jų bazinės formos ir farmakologiškai tinkamų rūgščių, pvz., tokių, kuruos išvardintos Internatioal Journal of Pharmaceutics, 3, 202 (1986). Tinkamiausios rūgštys yra druskos, bromo vandenilio, metansulfoninė ir etansulfoninė rūgštys.
Iš naujųjų junginių druskų tinkamiausios yra šios:
17-ėst r amas t in-M-m.et. i lamino acetato hidrochloridas,
17-estramastinaminoacetato hidrochloridas,
17-estramastin-N-metilaminoacetato metansulfonatas,
17-estramastinamineneštaio metansulfetatas,
17-estramastin~N-metilaminoacetato etansulfonatas ir
17-estramastinaminoacetato etansulfonatas.
Nors junginiai, pagal ši išradimą, pirmiausia skirti peroraliniam naudojimui, aišku, kad išradimas apima ir kitus jų įvedimo į organizmą būdus.
Farmacinės receptūros paprastai gaminamos iš vienos arba kelių šio išradimo medžiagų iš anksto nustatytų kiekių. Tokios kompozicijos gali turėti miltelių, granulių, supozitorijų (žvakučių), kapsulių arba tablečių, suspensijos ir kt. vaistinę formą, kurioje yra arba nėra, bet geriau kai yra, platus ratas farmakologiškai tinkamų vaistams suteikiančių formą medžiagų. Veikliosios komponentės kiekis mišinyje su farmakologine terpe arba nešikliu yra apytikriai 0,01 iki 95 % sąstato maksės, kaip taisyklė apytikriai 0,05-80%. Šiose receptūrose gali būti naudojami tokie nešikliai, kaip celiuliozė, cukrus, talkas, dažnai naudojamos sintetinės ir natūralios dervos, sintetiniai arba natūralūs aliejai, emulguojantys ir disperguojantys priedai, vanduo ir kt. Rišančiosios medžiagos, tokios kaip polivinilpirolidonas, ir lubrikantai, tokie kaip magnio stearatas, gali būti naudojami, gaminant tabletes. Dezintegruojantys priedai, tokie kaip krakmolas, taip pat gali įeiti į tablečių sudėtį.
Geriausia sudaryti receptūrą pagal dozavimo vienetus; kiekviena dozė turi apie 0,05-1000 mg, kaip taisyklė 5-300 mg, veikliosios komponentės. Terminas dozavimo vienetas čia reiškia fiziškai atskirus vienetus, skirtus kaip vienkartinė dozė žmonėms ir kitiems žinduoliams. Kiekvienas vienetas turi iš anksto nustatytą kiekį naujojo esterio kartu su būtinu farmakologiniu nešikliu, kad būtų gaunamas norimas terapinis efektas.
Pagal šį išradimą, junginiai yra efektyvūs plačiame dozavimo intervale. Pvz., paros norma paprastai yra 0,1-100 mg/kg kūno svorio. Gydant suaugusius, geriausias intervalas yra 0,5-50 mg/kg, kaip vienkartinė dozė arba išskirstytos dozės. Suprantama, kad faktišką įvedamos medžiagos kiekį nustato gydytojas pagal aplinkybes, įskaitant ligonio stovį, pasirinktą įvedimo būdą, atskiro paciento amžių, svorį ir jautrumą, bei pacientų simptomų skirtumus. Todėl aukščiau duoti dozavimo intervalai jokiu būdu neriboja išradimo srities. Čia naudojami terminai farmacinė receptūra ir farmakologiškai tinkamas apima kompozicijas ir ingradientus, skirtus tiek medicinai, tiek ir veterinarijai.
Toliau duoti pavyzdžiai skirti iliustracijai, jie neriboja išradimo srities, nors minimi junginiai ir labai svarbūs mūsų sumanymams.
pavyzdys
17-estramastinchloracetatas
Estramastinas (4,4 g, 0,01 mol.) ištirpinamas toluole (100 ml). Į tirpalą pridedamas chloracetilchloridas (1,7 g, 0,015 mol.) ir šildoma 1,5 vai. 70°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas vakuuminiu garintuvu 30°C temperatūroje. Liekana veikiama etanoliu, ir pro10 dūktas iškristalinamas. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas keliais mililitrais etanolio. Kambario j temperatūroje išdžiovintas gautas chloracetatas lydosi
95°C temperatūroje. Išeiga 4,9 g.
2 pavyzdys
17-estramastinbromacetatas
Šis junginys gaunamas pagal· panašią metodiką, kaip ir 20 1-me pavyzdyje, iš estramasti.no ir bromacetilbromido.
Lyd. temp. 109°C.
pavyzdys
17-est.ramastin-N-metilaminoacetato hidrochloridas
17-estramastinchloracetatas (5,2 g, 0,01 mol.) ištirpinamas acetonitrile (40 ml) kambario temperatūroje. Metilaminas (3,1 g, 0,1 mol.) ištirpinamas šaltame ace30 tonitrile ir 0°C temperatūroje supilamas į aukščiau minėtą tirpalą. Po 3 vai. amino perteklius ir tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu. Liekana tirpinama šaltame metilenochloride (50 ml) ir plaunama oris kartus po 50 ml vandens, kiekvieną kartą pridedant natrio bikarbonato, kad tirpalo pH būtų 7-9. Organinis sluoksnis išdžiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, ir tirpiklis nugarinamas. Liekana tirpinama acetonitrile (40 ml) ir N-metilaminoacetatas nusodinamas, pridedant vandeniliochlorido (0,012 mol.) tirpalą eteryje. Susidaro daug purių nuosėdų, kurios, pamaišius keletą minučių, virsta gražiais kristalais. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas etilacetato-acetonitrilo (1:1) mišiniu. Hidrochloridas džiovinamas vakuume kambario temperatūroje 24 vai. Išeiga 3,7 g. Lyd. temp. 226°C (skyla) . BMR spektrai rodo, kad produktas turi 17estramastin-N-metilacetato struktūrą.
pavyzdys
17-estramastin-N-metilaminoacetato metansulfonatas ir etansulfonatas
Naudojant 3 pavyzdyje aprašytą metodiką ir imant vietoj vandeniniochlorido tirpalo eteryje metansulfoninės raba etansulfoninės rūgščių tirpalus eteryje, gauti metansulfonatas (Junginio Nr.4:l) ir etansulfonatas (Junginio Nr. 4:2). Jų lyd. temp. yra atitinkamai 212°C ir 170°C.
pavyzdys
17-estramastin- (R2R3)N-aminoacetato hidrochloridas
Esteriai sų R2 ir R3 pakaitais, duoti 1 lentelėje, gauti iš 17-estramastinbromacetato, panaudojant 3 pavyzdyje duotą metodiką su nedideliais pakeitimais.
lentelė
Hidrochloridas, Naudotas aminas lyd. temp., °C ch3 ch3
H CH2CH3
210 (CH3)2NH
220 CH3CH2NH2
I
H CH2CH3CH3 170 CH3CH2CH2NH2
H CH(CH3)2 200 (CH3) 2chnh2
H C(CH3)3 172 (CH3) 3cnh2
ch2 ch3 ch2ch3 158 (CH3CH2) 2nh
-ch2-ch2-ch2-ch2- 210 ch2ch2ch2ch2nh
pavyzdys
17-estramastinaminoacetato hidrochloridas ir metansulfonatas
Estramastinas (4,4 g, 0-,01 mol.) ir N-tret.-butoksikarbonilglicinas (1,75 g, 0,01 mol.) ištirpinami metilenochloride (35 ml) . Pridedama dicikloheksilkar10 bodiimido (2,1 g, 0,01 mol.) ir 4-dimetilaminopiridino (0,1 g, 0,001 mol.), ir reakcijos mišinys maišomas 3 vai. Susidaręs dicikloheksilkarbamidas nufiltruojamas, o tirpiklis nugarinamas. Alyvos pavidalo liekana tirpinama acetonitrile (10 ml) , pridedama acetonitrilo (40 ml) , turinčio vandeniliochlorido (0,03 mol.), ir mišinys maišomas 16 vai. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir perkristalinamos iš eterio-metanolio mišinio. Pagal BMR spektrus, gautas 17-estramastinaminoacetato hidrochloridas. Jo išeiga 3,2 g, lyd. temp.
220°C. Junginio Nr. 6:1.
Pagal tą pačią metodiką, tik vietoj vandeniliochlorido naudojant metansulfoninę rūgštį, gautas 17-estramastinaminoacetato metansulfonatas, kurio nereikėjo krista25 linti. Junginio Nr. 6:2. Lyd. temp. 206°C.
t pavyzdys
17-estramastinaminopropionatų hidrochloridai
Naudojant 6 pavyzdyje aprašytą metodiką, gautos šios druskos:
17-estramastin-2-a-aminopropionato hidrochloridas iš Ntret-butoksikarbolin- α-alanino. Lyd. temp. 2.48°C.
17-estramastin-3-aminopropionato hidrochloridas iš Ntret-butoksikarbonil-p-alanino. Lyd. temp. 223°C.
pavyzdys
17-estramastinaminoacetato metansulfonatas
Į estramastino (4,4 g, 0,01 mol.) tirpalą metilenochloride (30 ml) pridedama N-benziloksikarbonilglicinas (2,2 g, 0,01 mol.) ir dicikloheksilkarbodiimidas (0,12 g, 0,001 mol.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Susidaręs dicikloheksilkarbamidas nufiltruojamas. Filtratas plaunamas druskos rūgštimi (2 M, 10 ml), vandeniu (10 ml), natrio karbonato tirpalu (1 M, 25 ml) ir vėl vandeniu (25 ml) ir džiovinamas natrio sulfatu. Tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu. Gauta alyva tirpinama etanolyje (125 ml). Pridedama paladžio ant anglies miltelių (1 g, paladžio kiekis yra 5 %) ir kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje leidžiamas vandenilis. Pasibaigus reakcijai, mišinys filtruojamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana tirpinama acetonitrile (75 ml). Pridedama metansulfoninės rūgšties (1 g, 0,01 mol.). Maišoma 18 valandų, nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos acetonitrilu ir džiovinamos kambario temperatūroje. 17-estramastinaminoacetato metansulfonato išeiga yra 3,7 g, lyd. temp. 204°C.
I pavyzdys
17-estramastin-4-(N,N-dimetilamino)butirato hidrochloridas
Į estramastino (4,4 g, 0,01 mol.) tirpalą metilenochloride (50 ml) pridedama 4-dimetilaminobutirilchlorido hidrochloridas (1,3 g, 0,01 mol). Tirpalas virinamas 2 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir gauta alyva kristalinama. Produktas veikiamas aktyvuota anglimi etanolio tirpale ir perkristalinamas iš etanolio-eterio mišinio. Išeiga 6,5 g. Lyd. temp. 205°C. Pagal BMR spektrus, produktas yra 17-estramastin-4-(N.N-dimetilamino) butirato hidrochloridas.
pavyzdys
Sąveika su kalcio jonais
Tirpalas A: 0,3 M kalcio dietansulfonatas. Kalcio karbonatas (1,38 g, 15 mmol.) tirpinamas 1 M etansulforūgšties tirpale tol, kol gaunamas pastovus tirpalo pH = 5,3. Praskiedžiama vandeniu iki 50 ml.
Tirpalas B: 0,03 M kalcio dietansulfonatas. Viena dalis A tirpalo praskiedžiama 9 dalimis vandens.
Tirpalas C: 0,05 M acetatinis buferis, kurio pH = 4,5. Ledinė acto rūgštis (3,0 g, 0,05 mol.) tirpinama 800 ml vandens ir titruojama 1 M natrio šarmo tirpalu iki pH =
4,5, po to praskiedžiama iki 1:1.
Tiriamas junginys tirpinamas 50 ml tirpalo C. Po kelių minučių tirpalas pasidaro skaidrus. Po 5 minučių pridedamas ekvimoliarinis kalcio jonų kiekis, panaudojant tirpalus A arba B. Mišinys stebimas 3 valandas.
Tiriamas junginys Junginio kiekis Kalcio tirpalas (mmol) Pastebėj imai
Estramastinfosfato dinatrio druska 16 mg, 0,03 mmol B (0,03) tuoj pat pasidaro drumstas
Junginys 6:2 178 mg, 0,3 mmol A (0,3) lieka skaidrus
Junginys 4:2 186 mg, 0,3 mmol A (0,3) lieka skaidrus
Gauti rezultatai rodo, kad naujieji junginiai, esant“kalcio jonų, neduoda nuosėdų netgi esant 10 kartų didesnėms kontentracijoms, negu estramastinfosfato dinat5 rio druska, iŠ kurios tuoj pat susidaro netirpi estramastinfosfato kalcio druska.
pavyzdys
Estramastinfosfato ir naujųjų estramastino esterių peroralinio bioprieinamumo palyginimas bandymuose su šunimis
Įvairios junginių receptūros buvo įvedinėjamos pero15 raliniu būdu keturių medžioklinių šunų grupei. Imtos dozės buvo ekvivalentiškos 140 mg estramastino. Iki minėtos dozės davimo gyvuliai nebuvo maitinami, o po dozės sušėrimo buvo jiems duota 50 ml 0,01 M druskos rūgšties. Estramastino kiekis kraujo pavyzdžiuose buvo nustatinėjamas dujinės chromatografijos metodu.
Naudotos šios receptūros:
1. Estramastinfosfato dinatrio druskos vandeninis tirpalas.
2. Junginio 6:2 vandeninis tirpalas.
3. Junginio 4:2 vandeninis tirpalas.
lentelėje duoti plotai po estramastino koncentracijos kraujo plazmoje kitimo laikui bėgant kreivėmis. Vidutinės reikšmės atitinkamai estramastinfosfato, junginių 6:2 ir 4:2 buvo 54 ±62, 118 ± 60 ir 83 ± 62 ng/ml-val.
lentelė
Peroralinis estramastino bioprieinamumas šunims. ANC reikšmės, įvedus estramastino esterių tirpalus.
: 10
Šuns Nr. Estramastinfosfatas Junginys 6:2 Junginys 4:2
8727 147 100 -
8729 16, 4 140 94,0
8731 34,0 45,8 79, 8
8733 19,5 184 -
8735 - - 2,6
8742 - ' - 153, 4
Vidurkis ± SN : 54,3 ± 62,4 118 ± 59 82,6 ± 62
pavyzdys
Receptūros, paprastos tabletės
I.’ Junginys 6:2 mg 160
Krakmolas, mg 15
II. Polividonas, mg Etanolis 8
III. Krakmolas, mg 15
Magnio stearatas, mg 2
I sumaišomas ir granuliuojamas su II tirpalu. Išdžiovinama, persijojama per 1 mm sietą ir pridedama III. Mišinys presuojamas į 200 mg svorio tabletes.
13 pavyzdys
Receptūros, kapsulės pavyzdyje aprašytu mišiniu užpildomos kietos Nr. 1 10 kapsulės.

Claims (11)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Nauji junginiai, kurių formulė kurioje R1, R2 ir R3 gali būti. vandenilis arba žemes2 3 nysis alkilas su 1-4 anglies atomais, kur R ir R kartu su N atomu taip pat gali sudaryti žiedą su 2-5 anglies atomais, ir kur n = 0, 1 arba 2, ir šių junginių farmakologiškai tinkamos druskos.
  2. 2. Junginiai pagal i punktą, besiskiriantys tuo, kad juose n = 0.
  3. 3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R1 yra vandenilis.
  4. 4. Junginiai pagal 1-3 punktą, besiskiriantys tuo,, kad R2 ir R3 - vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, metilas arba etilas.
  5. 5. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie pasirinkti iš šios grupės:
    17-estramastin-N,N-dietilaminoacetatas 17-estramastin-4-(N,N-dimetilamino)butiratas
    17-estramastin-N-metilaminoacetatas
    17-estramastinaminoacetatas
    17-estramastin-2-aminopropionatas
    17-estramastin-N-etilaminoacetatas
    17-estramastin-N-(2-propil)aminoacetatas
    17-estramastin-3-aminopropionatas
    17-estramastin-N-(1-propil)aminoacetatas.
  6. 6. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie pasirinkti iš šios grupės:.
    17-estramastin-N-metilaminoacetato hidrochloridas
    17-estramastinoacetato hidrochloridas
    17-estramastin-N-metilaminoacetato metansulfonatas
    17-ėstramastinaminoacetato metansulfonatas
    17-estramastin-N-metilaminoacetato etansulfonatas
    17-estramastinaminoacetato etansulfonatas.
  7. 7. Junginių, kurių bendra formulė I, gavimo būdas, b esiskiriantis tuo, kad vykdo
    a) estramastino esterinimą rūgštimi, turinčia reaktingus pakaitus, susidarant junginiams, kurių formulė II:
    cich2ch2 cich2ch2 (II), kurioje R4 - reaktingas pakaitas, o po to jungini II veikia aminu, kurio bendra formulė HNR2R3, arba b} estramastiną esterina aminorūgštimi, kurios bendra formulė BOOC-CHR1- (CH2)D-NR2R5, kur R5 tai R3 arba gali būti apsauginė grupė, susidarant tarpiniam produktui, kurio formulė II, kurioje R4 tai NR2R5, nuo kurio at5 skelia apsauginę grupę, ir gauna junginius, kurių bendra formulė I.
  8. 8. Gavimo būdas pagal 7 punktų, besiskiriantis tuo, kad gauna junginius, kuriuose n = 0.
  9. 9. Gavimo būdas pagal 7 ir 8 punktus, besiskiriantis tuo, kad gauna junginius, kuriuose R1 = H..
  10. 10. Gavimo būdas pagal bet kuri, iš 7-6 punktų, b e s i15 skiriantis tuo, kad R ir R3 yra vienodi arba skirtingi ir pasirinkti iš grupės, į kurią ieina vandenilis, metilas ir etilas.
  11. 11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti 20 tuo, kad kaip veiklioji medžiaga i ją įeina vienas arba daugiau bendros formulės I junginių, geriausia su farmakologiškai tinkamais nešikliais ir, jei pageidaujama, su kitais farmakologiškai aktyviais priedais.
LTIP603A 1988-06-28 1993-06-02 Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition LT3548B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8802402A SE8802402D0 (sv) 1988-06-28 1988-06-28 Novel esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP603A LTIP603A (en) 1995-01-31
LT3548B true LT3548B (en) 1995-11-27

Family

ID=20372746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP603A LT3548B (en) 1988-06-28 1993-06-02 Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5036062A (lt)
EP (1) EP0351561B1 (lt)
JP (1) JP2563587B2 (lt)
KR (1) KR910000607A (lt)
CN (1) CN1031060C (lt)
AT (1) ATE96446T1 (lt)
CA (1) CA1317587C (lt)
DD (1) DD284026A5 (lt)
DE (1) DE68910211T2 (lt)
DK (1) DK318989A (lt)
ES (1) ES2059626T3 (lt)
FI (1) FI92707C (lt)
HU (1) HU203766B (lt)
IE (1) IE62462B1 (lt)
IL (1) IL90724A0 (lt)
LT (1) LT3548B (lt)
LV (1) LV10235B (lt)
MD (1) MD940402A (lt)
NO (1) NO172939C (lt)
NZ (1) NZ229649A (lt)
PH (1) PH30437A (lt)
PT (1) PT90986B (lt)
RU (1) RU2036929C1 (lt)
SE (1) SE8802402D0 (lt)
ZA (1) ZA894716B (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2520074B2 (ja) * 1992-06-11 1996-07-31 呉羽化学工業株式会社 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤
JPH07101977A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
FR2717690B1 (fr) * 1994-03-24 1996-04-26 Roussel Uclaf Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine.
GB9419153D0 (en) * 1994-09-22 1994-11-09 Erba Carlo Spa Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
US20030108764A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Neill John Thomas Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby
CN101463295B (zh) * 2008-11-28 2011-08-17 江苏海迅实业集团股份有限公司 半导体工业用清洗剂
RU2667942C2 (ru) 2013-07-11 2018-09-27 Эвестра, Инк. Соединения, образующие пролекарства
PE20210155A1 (es) 2017-10-19 2021-01-26 Evestra Inc Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada
CN112979744B (zh) * 2021-02-18 2022-02-15 齐齐哈尔医学院 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB962797A (en) 1959-11-14 1964-07-01 Hoechst Ag Steroid-21-amino-acid esters and process for their manufacture
US3299104A (en) 1963-04-09 1967-01-17 Leo Ab Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates
EP0104746A1 (en) 1982-08-30 1984-04-04 The Upjohn Company 21-Hydroxycorticosteroid esters, and compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4615835A (en) * 1983-11-17 1986-10-07 Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them
JPS617292A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Japan Atom Energy Res Inst 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB962797A (en) 1959-11-14 1964-07-01 Hoechst Ag Steroid-21-amino-acid esters and process for their manufacture
US3299104A (en) 1963-04-09 1967-01-17 Leo Ab Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates
EP0104746A1 (en) 1982-08-30 1984-04-04 The Upjohn Company 21-Hydroxycorticosteroid esters, and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT52521A (en) 1990-07-28
US5036062A (en) 1991-07-30
NO172939B (no) 1993-06-21
CN1031060C (zh) 1996-02-21
IL90724A0 (en) 1990-01-18
CN1045792A (zh) 1990-10-03
FI92707C (fi) 1994-12-27
FI893130A0 (fi) 1989-06-27
LV10235A (lv) 1994-10-20
ATE96446T1 (de) 1993-11-15
PT90986A (pt) 1989-12-29
NO892672D0 (no) 1989-06-27
HU203766B (en) 1991-09-30
NO172939C (no) 1993-09-29
JPH0253795A (ja) 1990-02-22
AU3668289A (en) 1990-01-04
FI92707B (fi) 1994-09-15
DK318989D0 (da) 1989-06-27
LTIP603A (en) 1995-01-31
NO892672L (no) 1989-12-29
PT90986B (pt) 1994-11-30
DE68910211D1 (de) 1993-12-02
EP0351561A1 (en) 1990-01-24
DE68910211T2 (de) 1994-05-11
DK318989A (da) 1989-12-29
NZ229649A (en) 1991-12-23
CA1317587C (en) 1993-05-11
DD284026A5 (de) 1990-10-31
KR910000607A (ko) 1991-01-29
ZA894716B (en) 1990-03-28
IE891908L (en) 1989-12-28
EP0351561B1 (en) 1993-10-27
ES2059626T3 (es) 1994-11-16
IE62462B1 (en) 1995-02-08
SE8802402D0 (sv) 1988-06-28
RU2036929C1 (ru) 1995-06-09
LV10235B (en) 1995-04-20
FI893130A (fi) 1989-12-29
PH30437A (en) 1997-05-09
JP2563587B2 (ja) 1996-12-11
AU607621B2 (en) 1991-03-07
MD940402A (ro) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352703A (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
LT3548B (en) Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
JPH01132597A (ja) ジデオキシシチジン誘導体
JPS62258366A (ja) 置換ピリミジンアミド
US5455268A (en) Esculetin derivatives and pharmaceutical composition
PT87854B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia
SU843744A3 (ru) Способ получени производных бензимидазола или их солей
US4751026A (en) Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
RU2108336C1 (ru) Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US6071960A (en) Polyol succinates and their pharmaceutical formulation
US4002756A (en) Useful pro-drug forms of theophylline
FI61190B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat
US4461891A (en) 2-β-D-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamidine compounds
RU2090559C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US4923888A (en) Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
US4870056A (en) Acylated cyanamide composition
JPH0368578A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
US3448143A (en) Derivatives of djenkolic acid
KR800001630B1 (ko) 벤질아민의 제조방법
SU1055105A1 (ru) Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил-пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность
JPS625417B2 (lt)
CS209950B2 (en) Method of making the new 4- amino-6,7-dialcoxy-2-piperazinochinazoline derivatives
NO152750B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970602