KR102557219B1 - 박테리아 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 박테리아 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 명세서는 박테리아의 안정성을 유지하는 방식으로 제제화된 상이한 박테리아 균주의 조합을 갖는 박테리아 조성물을 제공한다.

Description

박테리아 조성물
관련 출원의 상호 참조
본원은 2015년 1월 2일자로 출원된 "박테리아 조성물"이라는 명칭의 동시 계류중인 미국 특허 가출원 제62/099,410호를 우선권 주장하며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 명세서는 박테리아 조성물 분야에 관한 것이다. 예를 들면, 본 명세서는 박테리아의 안정성을 유지하는 방식으로 제제화된 상이한 박테리아 균주의 조합을 갖는 박테리아 조성물을 제공한다.
프로바이오틱 제제의 형태로 특정 미생물을 섭취하는 것은 포유동물의 건강적 유익을 제공할 수 있다. 인간의 소화 기관 내에는 수백 종의 상이한 박테리아 균주가 존재한다. 이들 상이한 박테리아 중 일부는 건강한 소화관을 유지하는 데 도움을 주고 음식을 소화하는 것을 돕는다고 여겨진다.
불행히도, 프로바이오틱 균주는 극히 민감성이고, 일부 균주는 상업적 제조, 저장, 또는 섭취 후 열, 수분, 담즙, 낮은 pH 및 소화 효소에 노출되는 위장관 통과에서 살아남지 못할 수 있다. 결과적으로, 박테리아가 장에 도달하기 전에 바람직하지 않은 프로바이오틱 균주 집락의 감소가 일어난다.
본 명세서는 박테리아 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 명세서는 박테리아의 안정성을 유지하는 방식으로 제제화된 상이한 박테리아 균주의 조합을 갖는 박테리아 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본원에 제공되는 방법 및 물질은 프로바이오틱의 효과적이고 살아있는 용량을 전달하도록 사용되어 선반 수명(shelf life) 저장 중에 프로바이오틱을 보호하고 위장관의 생물학적 가용능을 달성할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 단일 박테리아 조성물(예: 캡슐 또는 정제 또는 사셰)은 7종 이상의 상이한 박테리아 균주, 실리카의 한 형태(예: 실리카 분말), 프럭토올리고사카라이드, 스테아르산마그네슘 및 저수분 충전제(예: MCC 112와 같은 미정질 셀룰로스)를 포함하도록 제제화되어, 0.3 미만의 수분 활성(Aw)을 갖는 최종 조성물을 조성물 내에서 박테리아의 안정성을 유지하도록 돕는 방식으로, 그리고 경구 투여에 이어 장으로 박테리아를 전달하는 방식으로 제공할 수 있다. 예를 들면, 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 비피도박테리움 론굼(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) 및 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum) 각각의 약 1 × 109 집락 형성 단위(colony forming unit, CFU) 이상은 실리카, 프럭토올리고사카라이드, 스테아르산마그네슘 및 보다 낮은 물 함량을 갖는 충전제와 함께 제제화되어, 표준 저장 조건(예: 통상 습도 하의 실온) 하에서 약 12 개월 이상, 약 18 개월 이상, 또는 약 24 개월 이상 동안 약 80% 이상의 박테리아의 생존능을 유지하는, 0.3 미만의 Aw를 갖는 조성물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조성물에서 중량%를 지칭하도록 사용되는 경우 용어 "약"은 기록된 중량%의 ±10%를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 조성물의 측정된 특성을 지칭하도록 사용되는 경우 용어 "약"은 기록된 중량%의 ±20%를 의미한다.
본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 코팅제로 코팅되고/되거나 캡슐화되어 수분 흡수를 최소화하거나 방지하고 최종 블렌드의 수분 활성을 최소화할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서의 한 양태는 박테리아 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠을 포함하는 박테리아 조성물을 특징으로 하며, 여기서 박테리아 조성물은 포유동물로의 경구 투여 후 상기 포유동물의 장 내로 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠을 방출하고, 조성물은 0.3 미만의 수분 활성을 가진다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 아시도필루스를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 5 × 109 집락 형성 단위 내지 약 60 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 플란타룸을 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 카세이를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 람노서스를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 2 × 109 집락 형성 단위 내지 약 40 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 론굼을 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 락티스를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 2 × 109 집락 형성 단위 내지 약 40 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 비피둠을 포함할 수 있다. 조성물은 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 조성물은 이산화규소를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 이산화규소를 포함할 수 있다. 조성물은 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 10 mg 내지 약 20 mg의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 8 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 10 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 15 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함할 수 있다. 실온 및 환경 습도에서의 약 12개월의 저장 후, 조성물 매 그램당, 상기 조성물의 10 × 109 CFU 초과의 박테리아가 생존능을 유지한다. 실온 및 환경 습도에서의 약 12개월의 저장 후, 조성물 매 그램당, 상기 조성물의 10 × 109 CFU 초과의 박테리아가 생존능을 유지한다. 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠은 동결 건조될 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 박테리아 조성물은, 조성물이 포유동물로의 경구 투여 후 상기 포유동물의 장에 도달할때까지 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠의 방출을 방지하는 코팅을 포함할 수 있다. 박테리아 조성물은 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠을 수용하는 캡슐을 포함할 수 있다. 조성물은 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는 박테리아 조성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은, (a) 동결 건조된 박테리아를 이산화규소로 코팅하여 코팅된 동결 건조된 박테리아를 형성하는 단계, (b) 코팅된 동결 건조된 박테리아에 0.2 미만의 수분 활성을 갖는 MCC 및 프럭토올리고사카라이드를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계, (c) 제1 혼합물에 스테아르산마그네슘 및 이산화규소를 첨가하여 블렌드를 형성하는 단계 및 (d) 블렌드를 제형으로 캡슐화함으로써, 박테리아 조성물을 형성하는 단계를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진다. 동결 건조된 박테리아는 동결 건조된 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠의 혼합물일 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 (a) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 아시도필루스; (b) 약 5 × 109 집락 형성 단위 내지 약 60 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 플란타룸; (c) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 카세이; (d) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 람노서스; (e) 약 2 × 109 집락 형성 단위 내지 약 40 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 론굼; (f) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 락티스; 및 (g) 약 2 × 109 집락 형성 단위 내지 약 40 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 비피둠을 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 약 5.0 mg 내지 약 20.0 mg의 이산화규소를 포함할 수 있다. 조성물 매 그램당, 조성물은 15 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함할 수 있다. 실온 및 환경 습도에서의 약 12개월의 저장 후, 조성물 매 그램당, 상기 조성물의 10 × 109 CFU 초과의 박테리아가 생존능을 유지한다. 제형은 캡슐일 수 있다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질은 이하에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 상충이 있는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 통제할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 제한을 의도한 것이 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 내용은 하기 첨부된 도면 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용과 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 명세서는 박테리아 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 명세서는 박테리아의 안정성을 유지하는 방식으로 제제화된 상이한 박테리아 균주의 조합(예: 6종, 7종, 8종, 9종 또는 10종 이상의 상이한 박테리아 균주의 조합)을 갖는 박테리아 조성물을 제공한다. 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 분말, 캡슐, 환제, 정제, 츄잉 검, 로젠지, 캔디 또는 사셰의 형태일 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 수분 흡수를 방지하고 최종 블렌드의 수분 활성을 최소화시키도록 디자인된 코팅을 포함하여 우수한 장기 안정성을 갖는 제제를 제공할 수 있다.
예를 들면, 메타크릴레이트 코팅, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 코팅, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 코팅, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 코팅, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 코팅, 또는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 알긴산나트륨 코팅이 사용되어 박테리아 조성물의 박테리아 내용물을 위를 지나 전달할 수 있다. 이러한 코팅은 다른 곳에 기재된 바와 같이 제조 및 적용될 수 있다(예: 미국 특허 출원 공개 번호 2014/370091, 중국 특허 번호 CN103976975 및 타이완특허 번호 TW201431561).
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 6종 이상(예: 7종, 8종, 9종 또는 10종 이상)의 상이한 박테리아 균주의 임의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 박테리아 조성물로 제제화될 수 있는 상이한 박테리아 균주의 예는, 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 비피둠, 바실루스 코아굴란스(Bacillus coagulans), 락토바실루스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실루스 존소니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실루스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실루스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 락토바실루스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis) 및 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii)와 같은 하나 이상의 박테리아 종을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 특정 박테리아 조성물 내에 존재하는 유일한 박테리아 균주는 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠, 또는 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠으로부터 선택된 6종의 임의 조합일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 모든 박테리아의 양은 조성물 중 총 박테리아 조성물의 그램당 기준으로 제공된다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물 중에 포함된 약 1×109 CFU 이상의 각각의 상이한 박테리아 균주를 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 모든 종의 약 1×108 내지 약 1×1011 박테리아(예: 모든 종의 약 1×109 내지 약 4×1010 박테리아)를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 약 1 × 107 CFU 내지 약 3 × 109 CFU의 락토바실루스 아시도필루스, 약 1 × 107 CFU 내지 약 4 × 109 CFU의 락토바실루스 플란타룸, 약 1 × 107 CFU 내지 약 3 × 109 CFU의 락토바실루스 카세이, 약 1 × 107 CFU 내지 약 3.2 × 109 CFU의 락토바실루스 람노서스, 약 1 × 107 CFU 내지 약 1.6 × 109 CFU의 비피도박테리움 론굼, 약 1 × 107 CFU 내지 약 3.6 × 109 CFU의 비피도박테리움 락티스 및 약 1 × 107 CFU 내지 약 1.6 × 109 CFU의 비피도박테리움 비피둠을 포함할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에서 제공되는 박테리아 조성물 내에 포함되는 박테리아 균주를 얻을 수 있다. 예를 들면, 배양 기법은 다량의 특정 박테리아 균주를 얻는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물 내에 포함되는 박테리아 균주는 상업적으로 입수할 수 있다. 예를 들면, 락토바실루스 아시도필루스는 듀폰 인코포레이티드(Dupont Inc., 미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. LA-14 200B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며; 락토바실루스 플란타룸은 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. LP-115 400B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며; 락토바실루스 카세이는 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. LC-11 300B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며, 락토바실루스 람노서스는 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. LR-32 200B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며, 비피도박테리움 론굼은 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. BL-05 100B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며, 비피도박테리움 락티스는 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. BL-04 450B)로부터 상업적으로 입수할 수 있으며, 비피도박테리움 비피둠은 듀폰 인코포레이티드(미국 위스컨신주 매디슨 소재; Cat. No. BB-06 100B)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물당 약 0.5 mg 내지 약 50 mg(예: 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 25 mg, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg, 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg)의 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠 및 약 5 mg 내지 약 20 mg의 프럭토올리고사카라이드를 함유할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 조성물 매 그램당 약 1 mg 내지 약 50 mg(예: 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 2 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 10 mg)의 프럭토올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 2 그램 중량의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 프럭토올리고사카라이드를 함유할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에서 제공되는 박테리아 조성물에 포함될 수 있는 프럭토올리고사카라이드를 얻을 수 있다. 예를 들면, 프럭토올리고사카라이드는 다른 곳에 기재된 바와 같이 이눌린 분해 과정에 의하여 또는 트랜스프럭토실화 과정에 의하여 얻을 수 있다(미국 특허 출원 공개 번호 2005/069627). 일부 경우에서, 프럭토올리고사카라이드는 아가비오티카 인코포레이티드(Agaviotica Inc., 멕시코 누에보 레온주 몬터레이 소재; Cat. No. 프럭타가베(Fructagave) PR-95)로부터 통상적으로 입수할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 활택제(예: 실리카)를 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 박테리아 조성물 내에 포함될 수 있는 활택제의 예는 실리카, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세릴 베하페이트(콤프리톨), 액체 파라핀, 에어로실®(콜로이드성 이산화규소), 전분 및 탈크, DL-류신 및 라우릴황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물당 약 2.00 mg 내지 약 5.00 mg(예: 약 0.005 mg 내지 약 0.10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.02 mg 또는 약 0.25 mg 내지 약 0.50 mg)의 활택제(예: 실리카)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠 및 약 0.005 mg 내지 약 0.02 mg의 실리카를 함유할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물 매 그램당 약 2.0 mg 내지 약 5.0 mg의 활택제(예: 실리카)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 2 그램 중량의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 약 4.0 mg 내지 약 10.0 mg의 활택제(예: 실리카)를 함유할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에서 제공되는 박테리아 조성물에 포함될 수 있는 활택제(예: 실리카)를 얻을 수 있다. 예를 들면, 실리카는 다른 곳에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다(미국 특허 출원 공개 번호 2006/153764). 일부 경우에서, 실리카는 그레이스 데이비슨 인코포레이티드(Grace Davison Inc., 미국 매릴랜드주 볼티모어 소재; Cat. No. 실로이드(Syloid) 244)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제를 포함할 수 있다. 이러한 충전제의 예는 미정질 셀룰로스(MCC 112), 쌀 말토덱스트린, 무수 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스(MCC 302), 미정질 셀룰로스(MCC 200 LM), 미정질 셀룰로스(MCC 101), 전분, 크실리톨, 소르비톨, 히드록실 프로필 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 및 2염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물당 약 300 mg 내지 약 700 mg의 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠 및 약 300 mg 내지 약 700 mg의 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물 매 그램당 약 300 mg 내지 약 700 mg의 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 2 그램 중량의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 약 600 mg 내지 약 1400 mg의 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 함유할 수 있다. 결과적으로, 최종 조성물은 0.3 미만의 Aw를 가질 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에서 제공되는 박테리아 조성물에 사용하기 위한 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제를 얻을 수 있다. 예를 들면, 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제는 다른 곳에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다(미국 특허 출원 공개 번호 US20140322282, 2014년 10월 30일 공개). 일부 경우에서, 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제는 밍타이 케미칼 컴파니 리미티드(Mingtai chemical Co Ltd., 타이완 소재, Cat. No. M112 D)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물당 약 10 mg 내지 약 20 mg의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠 및 약 10 mg 내지 약 20 mg의 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 박테리아 조성물 매 그램당 약 10 mg 내지 20 mg의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 예를 들면, 2 그램 중량의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 약 20 mg 내지 약 40 mg의 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에서 제공되는 박테리아 조성물에 포함될 수 있는 스테아르산마그네슘을 얻을 수 있다. 예를 들면, 스테아르산마그네슘은 다른 곳에 기재된 바와 같이 얻을 수 있다(예: 중국 특허 번호 CN103880645, 2014년 6월 25일자; 중국 특허 번호 CN103524324, 2014년 1월 22일자 및 중국 특허 번호 CN10319361, 2013년 7월 10일자). 일부 경우에서, 스테아르산마그네슘은 피터 그레벤 아시아(Peter Greven Asia), 말레이시아 소재; Cat. No. 팜스타(Palmstar) MGST 200로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 본원에서 제공되는 박테리아 조성물(예: 캡슐 또는 정제)은 특정 용량을 갖도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 총 중량이 약 150 mg 내지 약 800 mg(예: 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 700 mg)인 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 단일 박테리아 조성물(예: 캡슐 또는 정제)은 조성물 내의 박테리아의 안정성의 유지를 돕는 방식으로 6종 이상의 상이한 박테리아 균주 및 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 포함하도록 제제화될 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 단일 박테리아 조성물은 경구 투여 후 포유동물로의 장으로 내용물을 전달하는 능력을 갖는 캡슐 내로 배치되거나 코팅으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 조성물이 약 6.8 초과의 pH를 갖는 장의 위치에 도달할 때 그의 내용물을 방출하도록 설계될 수 있다. 일부 경우에서, 7종 이상의 상이한 박테리아 균주 및 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112)를 포함하는 박테리아 조성물은 프럭토올리고사카라이드, 스테아르산마그네슘 및/또는 실리카를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물의 박테리아 균주는 동결건조되어 생존 가능한 박테리아를 함유하는 건조 분말을 형성할 수 있다. 일부 경우에서, 단일 박테리아 조성물(예: 캡슐 또는 정제 또는 사셰)은 7종 이상의 상이한 동결 건조된 박테리아 균주, 0.2 미만의 Aw를 갖는 충전제(예: MCC 112), 프럭토올리고사카라이드, 스테아르산마그네슘 및 실리카를 포함하도록 제제화될 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 표준 저장 조건(예: 통상 습도 하의 실온) 하에서 12 개월 이상(예: 40 일, 50 일, 60 일, 70 일, 80 일, 또는 90 일 이상 또는 3 개월, 6 개월, 9 개월, 또는 12 개월 이상) 동안 박테리아의 약 80% 이상(예: 약 90%, 95%, 또는 99% 이상)의 생존능을 유지할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 18 개월 이상 동안 또는 24 개월 이상 동안 박테리아의 약 80% 이상의 생존능을 유지할 수 있다.
본원에서 제공되는 박테리아 조성물은 포유동물(예: 인간)에 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 인간은 단위 시간당(예: 1일당, 1주당 또는 1개월당) 다수(예: 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상)의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물(예: 캡슐 또는 정제 또는 사셰)을 자가투여하도록 지시받을 수 있다. 예를 들면, 인간은 1일당 1회 또는 2회의 본원에서 제공되는 박테리아 조성물(예: 실시예 1의 캡슐)을 자가투여하도록 지시받을 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가 설명될 것이며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
[ 실시예 ]
실시예 1 - 박테리아 조성물의 안정성
2종의 박테리아 조성물을 하기와 같이 제조하였다(프로토타입 시험 1 및 프로토타입 시험 2). 최종 제제를 하기 기재된 바와 같은 다양한 병에 저장하였다.
(i) MCC 101 및 MCC 112를 프로토타입 시험에서 희석제로서 사용하였다.
(ii) PET 병, HDPE 병 및 밀봉된 알루미늄 호일 패킷을 최종 캡슐의 저장에서 사용하였다.
프로토타입 시험 1:
Figure 112017074627479-pct00001
상기 블렌드의 270 mg를 단일 캡슐 내로 충전하였다.
270 mg의 블렌드의 효력=24/1000*270=64.8억 CFU/캡슐
프로토타입 시험 2:
Figure 112017074627479-pct00002
상기 블렌드의 270 mg를 단일 캡슐 내로 충전하였다.
270 mg의 블렌드의 효력=24/1000*270=64.8억 CFU/캡슐
프로토타입 시험 3은 하기와 같이 이루어졌다:
Figure 112017074627479-pct00003
상기 블렌드의 270 mg를 사용하여 단일 캡슐을 충전하였다.
270 mg의 블렌드의 효력=24/1000*270=64.8억 CFU/캡슐
일단 제조되면, 2종의 박테리아 조성물을 안정성에 대해 시험하였다(표 1).
Figure 112017074627479-pct00004
상기 결과는, 2종 이상의 균주를 갖는 박테리아 조성물에 미정질 셀룰로스를 사용하여, MCC 112가 MCC 101에 비하여 안정성을 개선시켰으며, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 또는 알루미늄 호일 패킷을 사용하는 것이 PET 병을 사용하는 것에 비하여 안정성을 개선시켰다는 것을 입증하였다.
실시예 2 - 박테리아 조성물의 안정성
박테리아 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112017074627479-pct00005
상기 블렌드의 400 mg을 단일 DR 캡슐 내로 충전하였다. 블렌드의 400 mg의 효력은 200억 CFU/캡슐이었다.
일단 제조되면, 박테리아 조성물을 안정성에 대해 시험하였다(표 2).
Figure 112017074627479-pct00006
상기 결과는 미정질 셀룰로스 MCC 112 및 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병을 사용하는 것이 박테리아의 7종 균주를 갖는 박테리아 조성물의 안정성을 유지한다는 것을 확증하였다.
실시예 3 - 박테리아 조성물
박테리아 조성물을 하기와 같이 제조하였다(표 3). 간략하게, 다양한 CFU의 각각의 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 론굼, 비피도박테리움 락티스 및 비피도박테리움 비피둠의 동결 건조된 박테리아 및 이산화규소(실리카; 2 mg)를 2분 동안 블렌딩하여 건조된 박테리아를 균일하게 코팅하였다. 실리카는 수분을 흡수할 수 있어서, 동결 건조된 박테리아를 최소 수분 활성으로 건조하게 유지하고 최종 제제의 안정성을 향상시킨다. 이후 MCC 112(0.2 미만의 Aw를 갖는 미정질 셀룰로스의 등급(700mg) 및 프럭토올리고사카라이드(50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가 20분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩 후, 활택제로서 추가 실리카(3 mg) 및 윤활제로서 스테아르산마그네슘(15 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가 3분 동안 블렌딩하였다. 최종 혼합물을 캡슐(예: DR 캡슐) 내로 삽입하였다. DR 캡슐은 민감성 성분을 위장의 저 pH 환경으로부터 보호하는 것을 도울 수 있는 히프로멜로스(HPMC) 제제로 제조된 식물성 캡슐이다. 조기 붕해로부터 보호함으로써, 붕해는 일반적으로 약 5분의 통상적인 속방성 캡슐보다 약 45분 더 늦게 개시되며, 성분은 알칼리성 pH인 장에서 방출된다.
Figure 112017074627479-pct00007
Figure 112017074627479-pct00008
기타 실시양태
본 발명은 이의 상세한 설명과 연관하여 기술되었으나, 상기 설명의 의도는 예시이며 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니며, 이는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 한다. 다른 양태, 장점, 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 존재한다.

Claims (32)

  1. 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 락토바실루스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 및 미정질 셀룰로스 (MCC) 112를 포함하는 박테리아 조성물로서, 포유동물로의 경구 투여 후 상기 포유동물의 장 내로 상기 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 비피도박테리움 락티스, 및 락토바실루스 파라카세이를 방출하며, 0.3 미만의 수분 활성을 갖는 박테리아 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 아시도필루스를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 5 × 109 집락 형성 단위 내지 약 60 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 플란타룸을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 카세이를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 람노서스를 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 1 × 108 집락 형성 단위 내지 약 1 × 1011 집락 형성 단위의 락토바실루스 파라카세이를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 락티스를 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 프럭토올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 프럭토올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이산화규소를 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 5 mg 내지 약 20 mg의 이산화규소를 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 스테아르산마그네슘을 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 조성물 매 그램당 약 10 mg 내지 약 20 mg의 스테아르산마그네슘을 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 매 그램당 8 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 매 그램당 10 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 매 그램당 15 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 실온 및 환경 습도에서의 약 12개월의 저장 후, 조성물 매 그램당 상기 조성물의 10 × 109 CFU 초과의 박테리아가 생존능을 유지하는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 락토바실루스 파라카세이, 및 비피도박테리움 락티스는 동결 건조되는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 조성물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물로의 경구 투여 후 상기 조성물이 상기 포유동물의 장에 도달할때까지 상기 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 락토바실루스 파라카세이, 및 비피도박테리움 락티스의 방출을 방지하는 코팅을 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 락토바실루스 파라카세이, 및 비피도박테리움 락티스를 수용하는 캡슐을 포함하는 조성물.
  22. (a) 동결 건조된 박테리아를 이산화규소로 코팅하여 코팅된 동결 건조된 박테리아를 형성하는 단계로서, 박테리아는 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 카세이, 락토바실루스 람노서스, 락토바실루스 파라카세이, 및 비피도박테리움 락티스를 포함하는 단계,
    (b) 상기 코팅된 동결 건조된 박테리아에 MCC 112 및 프럭토올리고사카라이드를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계,
    (c) 상기 제1 혼합물에 스테아르산마그네슘 및 이산화규소를 첨가하여 블렌드를 형성하는 단계, 및
    (d) 상기 블렌드를 제형으로 캡슐화함으로써, 박테리아 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 박테리아 조성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 매 그램당
    (a) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 아시도필루스;
    (b) 약 5 × 109 집락 형성 단위 내지 약 60 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 플란타룸;
    (c) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 카세이;
    (d) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 락토바실루스 람노서스;
    (e) 약 1 × 108 집락 형성 단위 내지 약 1 × 1011 집락 형성 단위의 락토바실루스 파라카세이; 및
    (f) 약 4 × 109 집락 형성 단위 내지 약 50 × 109 집락 형성 단위의 비피도박테리움 락티스
    를 포함하는 것인 제조 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 매 그램당 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg의 프럭토올리고사카라이드를 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 매 그램당 약 5.0 mg 내지 약 20.0 mg의 이산화규소를 포함하는 것인 제조 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 매 그램당 15 × 109 CFU 초과의 박테리아를 포함하는 것인 제조 방법.
  27. 제22항에 있어서, 실온 및 환경 습도에서의 약 12개월의 저장 후, 조성물 매 그램당 상기 조성물의 10 × 109 CFU 초과의 박테리아가 생존능을 유지하는 것인 제조 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 제형은 캡슐인 제조 방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
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