EA026244B1 - Фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1h-хинолин-2-она лактат моногидрат - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1h-хинолин-2-она лактат моногидрат Download PDFInfo
- Publication number
- EA026244B1 EA026244B1 EA201291410A EA201291410A EA026244B1 EA 026244 B1 EA026244 B1 EA 026244B1 EA 201291410 A EA201291410 A EA 201291410A EA 201291410 A EA201291410 A EA 201291410A EA 026244 B1 EA026244 B1 EA 026244B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amount
- mixture
- lubricant
- fluoro
- methylpiperazin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 121
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 62
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 61
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 19
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 18
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 18
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 40
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 39
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 39
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 39
- -1 for example Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100048387 Human cytomegalovirus (strain AD169) UL64 gene Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LPBRRMTWKXOQDO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.C(C(O)C)(=O)O.C(C(O)C)(=O)O.NC1=C(C(NC2=CC=CC(=C12)F)=O)C1=NC2=C(N1)C=C(C=C2)N2CCN(CC2)C LPBRRMTWKXOQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиция для перорального введения, полученной сухой грануляцией, содержащей: а) внутригранулярную фазу, содержащую 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она монолактат моногидрат в количестве от 40 до 65 мас.%, наполнитель, которым является микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), в количестве от 30 до 60 мас.%, разрыхлитель, которым является поперечно-сшитый полимер, в количестве от 1 до 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество, представляющее собой коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, и b) внегранулярную фазу, содержащую один или более наполнителей, определенных выше, в количестве от 3 до 5 мас.%, разрыхлитель, определенный выше, в количестве от 1 до 5 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество, как определено выше, в количестве от 1 до 3 мас.%. Настоящее изобретение также относится к способу получения таблетки, включающей указанную композицию.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к композициям для введения 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она или его таутомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата и к способу получения таких композиций, например моногидратной формы его лактатной соли.
В опубликованной заявке РСТ νθ 2007/064719 описаны фармацевтические композиции 4-амино-5фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -1Н-хинолин-2-она или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата. В вариантах осуществления νθ 2007/064719 соль молочной кислоты представляет собой безводную кристаллическую форму, такую как форма А. Безводная форма имеет недостатки, заключающиеся в том, что она не является термодинамически устойчивой в процессе получения.
Сохраняется потребность в экономичной и устойчивой композиции, которая не имеет описанных выше недостатков. Однако заявители столкнулись с проблемой получения препаративной формы, содержащей активный ингредиент в термодинамически устойчивой форме, в то же время сохраняя такую же биодоступность, как препаративная форма, содержащая безводную форму того же активного ингредиента. Препаративная форма в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает фармацевтическую препаративную форму с более высокой лекарственной нагрузкой, имеющую меньший размер и, таким образом, более удобную для пользователя.
Количества эксципиентов и активных ингредиентов в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, как описано ниже, выражены в процентах по массе от общей массы композиции.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват в количестве до 70 мас.%, например, от 40% до 60 или 70%, наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 15 до 70 мас.%, разрыхлитель в количестве менее чем 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
Фармацевтическая композиция может необязательно содержать дополнительный наполнитель, например, маннит, который присутствует в количестве от 0,1 до 5 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать связывающее вещество в количестве от 10 до 40 мас.%.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемую соль в количестве до 70 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 15 до 60 мас.%, маннит в количестве от 10 до 40 мас.%, разрыхлитель в количестве менее чем 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемую соль в количестве до 70 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 15 до 60 мас.%, маннит в количестве до 10%, кросповидон в количестве до 8%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
В описанных выше вариантах осуществления 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он может представлять собой 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она лактат моногидрат.
4-Амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемая соль или гидрат или сольват имеет структуру, показанную в формуле I
Получение этого соединения и его солей, включая соль мономолочной кислоты, описано в патентах США № 6605617, 6774237, 7335774 и 7470709 и в заявках на патенты США под серийными номерами
- 1 026244
10/982757, 10/982543 и 10/706328, и в опубликованных заявках РСТ кО 2006/127926 и кО 2009/115562, причем каждый из указанных документов полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Лактатная соль соединения формулы I существует в разнообразных кристаллических формах, включая, например, безводную форму, такую как форма А, и моногидратную форму, такую как форма НА, также описанную в виде формы В в заявке РСТ кО 2006/127926.
В некоторых определенных вариантах осуществления соль молочной кислоты представляет собой моногидратную кристаллическую форму, такую как, например, форма НА, также описанная как форма В. Кристаллическая форма В соли молочной кислоты соединения формулы I имеет тип дифракции рентгеновских лучей, содержащий характерные пики относительно 2Θ примерно на 17,6°, примерно 19,3° и примерно 26,0°. Тип дифракции рентгеновских лучей формы В может дополнительно содержать характерные пики относительно 2Θ примерно на 23,3°, примерно 23,5° и примерно 28,2°. Тип дифракции рентгеновских лучей формы В может дополнительно содержать характерные пики относительно 2Θ примерно на 11,9°, примерно 15,3°, примерно 16,1° и примерно 18,5°. Тип дифракции рентгеновских лучей формы В может дополнительно содержать характерные пики относительно 2Θ примерно на 10,2° и примерно 12,9°. Кристаллическая форма В имеет тип дифракции рентгеновских лучей, содержащий по меньшей мере 3 характерных пика относительно 2Θ, выбранных из примерно на 10,2, примерно на 11,3, примерно на 11,6, примерно на 11,9, примерно на 12,9, примерно на 15,3, примерно на 15,6, примерно на 16,1, примерно на 17,6, примерно на 18,5, примерно на 19,3, примерно на 22,3, примерно на 23,3, примерно на 23,5, примерно на 23,9, примерно на 26,0, примерно на 28,2, примерно на 29,3, примерно на 29,8, примерно на 30,7, примерно на 32,2, примерно на 32,6, примерно на 33,1 и примерно на 34,3°. Тип графического изображения дифракции рентгеновских лучей формы В представляет собой как по существу показано на фиг. 6 заявки РСТ кО 2006/127926.
Термин разрыхлитель обозначает вещество или смесь веществ, которая содействует распаду композиции после введения для того, чтобы активный ингредиент как можно эффективнее высвободился для обеспечения возможности его растворения (см., например, руководство РспипдЮпА РкагтасеиИса1 δαепсе 181Н ебйюи (1990), Тке Ткеогу аиб Ргасйсе οί ΙηάυδίΓίαΙ Ркагтасу Ьасктаи е! а1. Ьеа & РеЫдег (1970)). В качестве разрыхлителя композиция по настоящему изобретению может содержать крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, смолы, поперечно-сшитые полимеры, например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, коллидон, выпускаемый компанией ВА8Р, например, полипласдон, выпускаемый компанией 1и1егиа1юпа1 8рес1а1Иу Ргобис18 (кауие, N1), например, кросповидон ХЬ, поперечно-сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу или натрий-кроскармеллозу, например, АС-О1-8ОЬ, выпускаемый компанией РМС, поперечно-сшитую кальция карбоксиметилцеллюлозу, полисахариды сои и гуаровую смолу.
Разрыхлитель может присутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 10 мас.% композиции. В одном варианте осуществления разрыхлитель присутствует в количестве от примерно 4% до примерно 8 мас.% композиции или в количестве более чем от 4 до 8%, например, от 5 до 8 мас.% композиции, например, от 6% до 8%, например, от 6,5 до 7,5%.
Разрыхлитель может представлять собой кросповидон, например, кросповидон ХЬ, который предпочтительно нерастворим в воде. В идеале, разрыхлитель быстро проявляет высокую капиллярную емкость или выраженную гидратационную способность с небольшой тенденцией к образованию геля. В соответствии с настоящим изобретением кросповидон, например, кросповидон ХЬ, присутствует в количестве более чем от 4 до 8%, например, от 5 до 8 мас.%, например, от 6 до 8%, например, от 6,5 до 7,5%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более наполнителей. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают без ограничения кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу, дикальций фосфат, крахмал, прежелатинизированный крахмал и тальк; в одном варианте осуществления изобретения наполнители представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, например, МСС 102, МСС 105, МСС 112, МСС 200 или/и маннит. Наполнитель может присутствовать в количестве от примерно 15% до примерно 60 мас.%, например, один или более наполнителей присутствуют в количестве от 30 до 60%, например, от 35 до 60%, например, от 38 до 50 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции. Композиция по изобретению содержит один или более наполнителей, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, например, МСС 102, МСС 105, МСС 200, и маннита, в общем количестве наполнителя от 30 до 60%, например, от 32 до 50%, например, от 32 до 46 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции.
Композиция по изобретению может дополнительно содержать связывающее вещество. Примеры фармацевтически приемлемых связывающих веществ включают без ограничения крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, гидроксипропилцеллюлозу, например, гидроксиэтилцеллюлозу, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды, желатин, поливинилпирролидон, коповидон, например, коллидон
- 2 026244
УЛ64, выпускаемый компанией ВЛ8Р. Связывающее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0% до примерно 50%, например, 10-40 мас.% композиции.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать смазывающее вещество или вещество, способствующее скольжению. Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых веществ, способствующих скольжению, включают без ограничения коллоидный диоксид кремния, например, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарата алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошковую целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Смазывающее вещество, например, может присутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 5 мас.% композиции; тогда как вещество, способствующее скольжению, например, может присутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 10 мас.%, композиции, например, диоксид кремния может присутствовать в количестве от 0,5 до 2%; стеарат магния может присутствовать в количестве от 1 до 4 мас.% композиции.
Другие эксципиенты, описанные в литературе, такие как, например, указанные в руководствах Псй1сг'й Ьехюоп йег НПГйЮГГс. 4Й1 ЕйПюи, ЕСУ Аи1епйогГ 1996 и НаийЬоок оГ РЬаттасеийса1 ΕχαίρίοηΙδ Аайе апй Ае11ет Ей. (1994), содержание которых включено в настоящую заявку путем ссылки, могут использоваться в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением.
Маннит может использоваться в качестве наполнителя. Маннит представляет собой гидрофильный компонент. Поэтому, если маннит вступает в контакт с водой, например, желудочный сок быстро солюбилизирует его, оставляя пористую структуру, в которую может легко проникать вода. Это имеет преимущество в том, что он увеличивает скорость растворения, что представляет собой ключевой фактор для немедленного высвобождения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиций по изобретению. Композиции по изобретению могут быть получены обработкой активного вещества с эксципиентами. Описанные способы представляют собой способы сухого гранулирования. Способ сухого гранулирования обеспечивает преимущества преодоления таких характеристик лекарственного вещества, как прилипание лекарственного вещества и эксципиентов во время производственного процесса. В целом, композиция по изобретению может быть получена приготовлением смеси 4-амино-5-фтор-3-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она с указанными выше фармацевтическими эксципиентами, такими как наполнитель, дополнительный наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество и т.д., стандартными способами, обработкой смеси уплотнением прокаткой для обеспечения выхода молотого гранулята и переработкой молотого гранулята в капсулы или таблетки стандартными способами.
Способ А
Композиция по изобретению может быть получена:
(ί) приготовлением смеси 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она, одного или более наполнителей, например наполнителя, дополнительного наполнителя, разрыхлителя и вещества, способствующего скольжению, (ίί) просеиванием смеси со стадии (ί), (ίίί) смазыванием смеси со стадии (ίί) смазывающим веществом, (ίν) переработкой смеси со стадии (ίίί) уплотнением прокаткой, (ν) гомогенизацией молотого гранулята стадии (ίν) с разрыхлителем и веществом, способствующим скольжению, (νί) смазыванием смазывающим веществом, (νίί) инкапсуляцией смеси стадии (νί).
Способ В
Композиция по изобретению может быть получена:
(ί) приготовлением смеси 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата, наполнителя, разрыхлителя и смазывающего вещества, (ίί) просеиванием смеси, (ίίί) добавлением смазывающего вещества, (ίν) переработкой смеси со стадии (ίίί) уплотнением прокаткой, (ν) гомогенизацией молотого гранулята стадии (ίν) с веществом, способствующим скольжению, наполнителем и разрыхлителем и смешиванием, (νί) смазыванием смазывающим веществом, (νίί) формовкой таблеток прессованием, (νίίί) на таблетки может быть необязательно нанесено покрытие.
Полученные порошковые смеси стадии νίί) прессуют на одноштамповом прессе (КогйН ЕКО), 6станционном роторном прессе (Коткй РН 106), 17-станционном роторном прессе (Коткй РН 230) или 43станционном роторном прессе (РеПе РТ2090).
Композиция по изобретению может быть составлена в препаративную форму в виде желатиновой капсулы, такой как твердая желатиновая капсула. Твердая желатиновая капсула, также известная как
- 3 026244 капсула, заполненная сухим порошком, составлена из двух секций, одной, насаживаемой на другую, таким образом полностью окружая (инкапсулируя) лекарственную препаративную форму.
Композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде таблетки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таблеточным композициям со средней твердостью, например, от 60 до 250 ньютон (Н), предпочтительно от 110 до 190 Н.
Частицы или гранулы, полученные описанными выше способами получения В, или таблетка могут быть покрыты не функциональным покрытием, как известно в данной области, например, покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Подходящие покрытия включают покрытия на основе целлюлозы или производных, например, этилцеллюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозы, например, гидроксиэтилцеллюлозы, например, ацетата целлюлозы, например, ацетата фталата целлюлозы, например, сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, метилакрилата или полиметилакрилата, полимера метакриловой кислоты, например, эудрагита.
Возможность применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению может наблюдаться в стандартных клинических тестах, включая тесты биодоступности, например, с использованием известных показателей лекарственных дозировок, обеспечивающих терапевтически эффективные уровни в крови терапевтического соединения; например, используя дозировки в диапазоне 25-1000 мг терапевтического соединения в день или альтернативные схемы введения для млекопитающего массой 75 кг, например взрослого человека, и на стандартных экспериментальных моделях.
В зависимости от вида, возраста, состояния индивида и рассматриваемой клинической картины, человеку вводятся эффективные дозы, например, еженедельные дозы примерно от 500 до 4000 мг 4-амино5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она моногидрат монолактат в количестве от 40 до 65 мас.%, например, 50%, один или более наполнителей, например, микрокристаллическую целлюлозу (МСС) 102, 105 и/или 200, например, МСС102 и МСС200 или МСС105 и МСС200, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 5 до 7 мас.%, диоксид кремния от 1 до 1,5 мас.%, стеарат магния в количестве от 2 до 3 мас.%/мас.% общей массы препаративной формы.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, содержащая во внутригранулярной фазе 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она моногидрат монолактат в количестве от 40 до 65 мас.%, например, 50%, один или более наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу или микрокристаллическую целлюлозу и маннит, например, микрокристаллическую целлюлозу 102, 105 или их смесь, например, в количестве от 30 до 50 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 2 до 7 мас.%, диоксид кремния от 0,5 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 0,1 до 1 мас.%, и во внегранулярной фазе диоксид кремния, например, в количестве от 0,2 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 1 до 3 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 1 до 5 мас.%/мас.% общей массы препаративной формы.
Когда композиция представляет собой таблетку, то внегранулярная фаза содержит наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 3 до 7 мас.%/мас.% общей массы препаративной формы.
Таблеточная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит во внутригранулярной фазе 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она моногидрат монолактат в количестве от 40 до 65 мас.%, например, 50%, один или более наполнителей, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, микрокристаллическую целлюлозу 102, 105 или их смесь, например, в количестве от 30 до 50 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 2 до 6 мас.%, диоксид кремния от 0,5 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 0,1 до 0,5 мас.%, и во внегранулярной фазе диоксид кремния, например, в количестве от 0,2 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 1 до 3 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 3 до 5 мас.%, например, от 4 до 5 мас.%, наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, МСС 200, например в количестве от 3% до 5 мас.%/мас.%, общей массы препаративной формы. Таблетки в соответствии с настоящим изобретением представляют собой таблетки с пленочным покрытием.
Капсульная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит во внутригранулярной фазе 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она моногидрат монолактат в количестве от 30 до 50 мас.%, например, от 40 до 42 мас.%, один или более наполнителей, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, микрокристаллическую целлюлозу 102, 105, 200, маннит или их смесь, например, в количестве от 30 до 50 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 4 до 6 мас.%, диоксид кремния от 0,5 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 0,1 до 0,5 мас.%, и во внегранулярной фазе диоксид кремния, например, в количестве от 0,2 до 1 мас.%, стеарат магния в количестве от 1 до 3 мас.%, кросповидон, например, кросповидон ХЬ, в количестве от 3 до 5 мас.%, например, от 4 до 5 мас.%, наполнитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, МСС 200, например, в количестве от 3 до 5 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции. Таблетка является или может быть покрытой, например, пленочным покрыти- 4 026244 ем.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват в количестве до 45 мас.%, наполнитель в количестве от 15 до 70 мас.%, разрыхлитель в количестве менее чем 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции; указанная композиция может, кроме того, содержать дополнительный наполнитель, который может представлять собой маннит, например, в количестве от 0,1 до 5 мас.%/мас.% общей массы композиции.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-он или фармацевтически приемлемую соль в количестве до 45 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 15 до 60 мас.%, маннит в количестве от 10 до 40 мас.%, разрыхлитель в количестве менее чем 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.%, где количества по массе основаны на общей массе композиции, например, где разрыхлитель представляет собой кросповидон и/или где вещество, способствующее скольжению, представляет собой стеарат магния.
Далее следует неограничивающее описание в виде примеров.
В соответствии с представленными ниже примерами и приведенным выше описанием доза в капсуле или таблетке относится к массе молочнокислого 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она, присутствующего в препаративной форме, например, таблетка по 100 мг содержит 100 мг молочнокислого 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она, тем самым, 128 мг молочнокислого 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она монолактата моногидрата. Процентные доли в композиции, как подробно описано ниже, выражены в мас./мас., на основании общей массы таблетки, и в случае активного ингредиента процентная доля соответствует процентному содержанию его моногидрата монолактата, присутствующему в композиции.
Пример 1. 100-мг капсулу 4-амино-5-фтор-3-[6-(4- метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она лактата моногидрата (соединение X) получают, используя способ сухого гранулирования
Образуют смесь соединения X, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, маннита и аэросила. Эту смесь просеивают и смазывают стеаратом магния. Смесь перерабатывают уплотнением прокаткой. Полученный молотый гранулят смешивают с кросповидоном и аэросилом. Смесь смазывают стеаратом магния и смесь инкапсулируют.
Пример 2. 25-мг капсулу 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Нхинолин-2-она лактата моногидрата (соединение X) получают, используя способ сухого гранулирования
| Компонент | % масс./масс. | |
| Соединение X | 41,29 | 41,13 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 45, 32 | 45, 5 |
| Маннит | 3,23 | 3,22 |
| Кросповидсн | 7, 42 | 7, 49 |
| Диоксид кремния, например, аэросил | 0, 97 | 0, 96 |
| Стеарат магния | 1,78 | 1,77 |
Образуют смесь соединения X, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, маннита и аэросила. Эту смесь просеивают и смазывают стеаратом магния. Смесь перерабатывают уплотнением прокаткой. Полученный молотый гранулят смешивают с кросповидоном и аэросилом. Смесь смазывают стеаратом магния и смесь инкапсулируют.
Пример 3. Таблетку 100 мг 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она лактата моногидрата (соединение X) получают, используя способ сухого гранулирования
- 5 026244
Образуют смесь соединения X, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и аэросила. Эту смесь просеивают и смазывают стеаратом магния. Смесь перерабатывают уплотнением прокаткой. Полученный молотый гранулят смешивают с аэросилом и кросповидоном. Смесь смазывают стеаратом магния. Таблетки формуют прессованием.
Пример 4. Таблетку 250 мг 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она лактата моногидрата (соединение X) получают, используя способ сухого гранулирования
| Компонент | % масс./масс. |
| Соединение X | 49, 80 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 41,50 |
| Кросповидон | 5, 0 |
| Диоксид кремния, например, аэросил | 1,2 |
| Стеарат магния | 2,5 |
Образуют смесь соединения X, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и аэросила. Эту смесь просеивают и смазывают стеаратом магния. Смесь перерабатывают уплотнением прокаткой. Полученный молотый гранулят смешивают с аэросилом и кросповидоном. Смесь смазывают стеаратом магния. Таблетки формуют прессованием.
Пример 5. Таблетку 25 мг 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]1Н-хинолин-2-она лактата моногидрата (соединение X) получают, используя способ сухого гранулирования
| Компонент | % масс./масс. |
| Соединение X | 50,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30,7 |
| Коповидон, например, коллидон νΑ64 | 8, 0 |
| Кросповидон | 7,0 |
| Диоксид кремния, например, аэросил | 1,0 |
| Стеарат магния | 2,4 |
Образуют смесь соединения X, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, коллидона УА64 и аэросила. Эту смесь просеивают и смазывают стеаратом магния. Смесь перерабатывают уплотнением прокаткой. Полученный молотый гранулят смешивают с аэросилом и кросповидоном. Смесь смазывают стеаратом магния. Таблетки формуют прессованием.
Пример 6. Капсулы и таблетки обеспечивают быстрое высвобождение активного вещества. Скорости растворения измеряют в стандартных тестах растворения, например, осуществляемых использованием аппарата 2 (роторной лопатки) по Фармакопее США при 37 градусах Цельсия в среде А для определения скорости растворения (рН приблизительно 1,5; 0,04 молярная НС1 + 2 г/л ЫаС1) и в среде В для определения скорости растворения (рН 4,5, ацетатный буфер) при скорости перемешивания 50 об/мин и на основании средней величины 6 или более, например, 12 лекарственных форм.
Скорости растворения капсул 100 мг для п=6
| Время (мин) | Среда А, % высвобождения | Среда В, % высвобождения |
| 10 | 82 | 65 |
| 20 | 89 | 76 |
| 30 | 92 | 77 |
| 45 | 94 | 86 |
| 60 | 97 | 88 |
- 6 026244
Скорости растворения капсул 25 мг для п=6
| Время (мин) | Среда А, % высвобождения | Среда В, % высвобождения |
| 10 | 84 | 59 |
| 20 | 94 | 72 |
| 30 | 99 | 76 |
| 45 | 100 | 81 |
| 60 | 100 | 84 |
Скорости растворения таблеток 100 мг для п=6
| Время (мин) | Среда А, % высвобождения | Среда В, % высвобождения |
| 10 | 90 | 80 |
| 15 | 99 | 88 |
| 20 | 100 | 89 |
| 30 | 101 | 92 |
| 45 | 102 | 94 |
| 60 | 102 | 96 |
Скорости растворения таблеток 250 мг для п=12 для рН 1,5 и п=6 для рН 4,5
| Время (мин) | Среда А, % высвобождения | Среда В, % высвобождения |
| 10 | 91 | 87 |
| 15 | 96 | 91 |
| 20 | 97 | 94 |
| 30 | 98 | 95 |
| 45 | 99 | 97 |
| 60 | 100 | 97 |
Скорости растворения таблеток 25 мг для п=6
| Время (мин) | Среда А, % высвобождения | Среда В, % высвобождения |
| 10 | 99 | 90 |
| 20 | 99 | 94 |
| 30 | 99 | 95 |
| 45 | 99 | 93 |
| 60 | 99 | 94 |
| 75 | 99 | 94 |
Пример 7. Анализ биодоступности
Тестировали композиции по изобретению (таблетку и капсулу) 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она лактата моногидрата и сравнивали с препаративной формой, описанной в заявке \УО 2007/064719, используя безводную форму лекарственного вещества (препаративную форму Υ) в исследовании на собаках. Измеряли фармакокинетические параметры Стах (максимальную концентрацию) и ЛИС (площадь под кривой концентрации как функции времени). Исследование выполняли на б собаках для каждой препаративной формы с использованием препаративных форм по 25 мг. Было обнаружено, что параметры Стах и ЛИС сравнимы.
Стах (нг/мл)_
| Препаративная форма Υ | Капсула | Таблетка | |
| Нижний предел 95% доверительного интервала (ДИ) | 7,6 | 6,2 | 5,2 |
| Средняя величина | 11 | 10,4 | 9,4 |
| Верхний предел 95% ДИ | 14,4 | 14, 6 | 13,5 |
- 7 026244
Аис - 12 ч
| Препаративная форма Υ | Капсула | Таблетка | |
| Нижний предел 95% ДИ | 48,3 | 39, 7 | 32 |
| Средняя величина | 67,7 | 67,5 | 62,4 |
| Верхний предел 95% ДИ | 87 | 95,3 | 92,8 |
Пример 8. Оценка биодоступности капсулы, содержащей безводный монолактат 4-амино-5-фтор-3[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она в сравнении с таблетками, содержащими 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она лактат моногидрат.
Общее число, включающее 21 индивида, рандомизировали в 2 группы схем лечения: день 1: 500 мг в форме таблетки или 500 мг в форме капсулы, затем отдых со дня 2 до дня 8, и день 9 как в день 1. Из общего числа рандомизированных индивидов всего 17 (81%) получали планируемые дозы в количестве 500 мг в течение цикла 1 и обеспечили получение оцениваемых фармакокинетических данных, и они были включены в данный анализ. Выполненный по установленной форме статистический анализ выполняли для оценки относительной биодоступности капсульной препаративной формы 4-амино-5-фтор-3-[6(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она в соответствии с изобретением, по сравнению с капсульной препаративной формой в соответствии с заявкой на патент США ИЗ 2008/0293738 А1, капсульной композицией 13. Линейную модель со смешанными эффектами приспосабливали к логарифмически трансформированным фармакокинетическим параметрам (АиСо-иазь АИС0-М и Стах). В модель были включены лечение, период и схема лечения в качестве фиксированных факторов и индивиды, встроенные в пределы схем лечения, в качестве случайного фактора.
Для анализа биодоступности капсульная препаративная форма в соответствии с настоящим изобретением была исследуемым образцом, а препаративная форма в виде интактной капсулы представляла собой ссылку на заявку ИЗ 2008/0293738 А1. Рассчитывали двухсторонний 90% ДИ для минимальных квадратических отклонений средних величин разности (тест ссылка) на логарифмической шкале. Производили его антилогарифмирование для получения точечных оценок и 90% доверительного интервала для отношения геометрических средних величин на нетрансформированной шкале. Обобщение статистического анализа (корригированные геометрические средние величины, отношение геометрических средних величин и 90% доверительный интервал) для фармакокинетических параметров (Стах, АиС0-11а81, АИС0-М) и медиана наряду с минимальным и максимальным диапазоном для Ттах представлены в таблице ниже, по группе лечения.
Отношение геометрических средних величин для первичных фармакокинетических параметров и 90% ДИ, сравнивающие таблетку (500 мг) с капсулой (500 мг), перечислены ниже
АИСщг (ч х нг/мл): 0,88 (от 0,72 до 1,07),
АиС0-||,ы (ч х нг/мл): 0,96 (от 0,89 до 1,04),
Стах (нг/мл): 0,99 (от 0,91 до 1,08).
Обобщение статистического анализа (корригированные геометрические средние величины, отношение геометрических средних величин и 90% доверительный интервал) для фармакокинетических параметров (Стах, АИС0-11а81, АИС0-М и медиана наряду с минимальным и максимальным диапазоном для Ттах представлены в таблице ниже, по группе лечения.
Отношение геометрических средних величин с (90% ДИ) первичных фармакокинетических параметров соединения X (Плечо I)
Фармакокинетический набор
Сравнение лечения
90¾ ДИ
| Фармакоди- | Лечение п* Корриги- | Сравнение Отношение Нижний | Верхний |
| намический | рованные | геометри- | |
| параметр | геометри- | ческих | |
| (единица) | ческие | средних | |
| средние | величин | ||
| величины |
| лис | <Ο-ϊηΕ) | СЗЕ | 6 | 6402,35 | ||||
| (нг | * ч/мл) | ΕΜΙ | 8 | 5604,93 | ΕΜΙ:СЗЕ | 0, 88 | 0,72 | 1,07 |
| лис | (Ο-ΐΙ^εύ) | С5Г | 17 | 4738,24 | ||||
| (нг | + ч/мл) | ΕΜΙ | 17 | 4568,27 | ΕΜΙ;СЗЕ | 0, 96 | 0, 89 | 1,04 |
| Стах | (нг/мл) | С5Г | 17 | 192,33 | ||||
| ΕΜΙ | 17 | 190,47 | ΕΜΙ:СЗЕ | 0, 99 | 0, 91 | 1,08 | ||
| т хгпа:: | (ч) | С5Г | 17 | 7,00 | ||||
| ΕΜΙ | 17 | 7,00 | ЕМ1-СЗЕ | 0, 00 | -4,00 | 1,95 |
СЗР соответствует капсулам, ΡΜΙ соответствует таблеткам.
Заключение по настоящему исследованию состоит в том, что таблетка по настоящему изобретению
- 8 026244 обеспечивает биодоступность активного ингредиента, эквивалентную биодоступности капсулы в соответствии с заявкой И8 2008/0293738 А1, капсульной композиции 13; этот результат был не прогнозируемым.
8.2 Оценка биодоступности капсулы, содержащей безводный лактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она, в сравнении с капсулами, содержащими 4амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она лактат моногидрат (соединение X в приведенных ниже примерах).
Структура исследования
Всего в исследование были включены 20 удовлетворяющих требованиям пациентов и их рандомизировали в 1 из 2 схем лечения, представленных ниже в таблице._
| Цикл 1 | Период 1 | Период 2 | |||
| День 1 | Дни 2-8 | День 9 | |||
| Схема 1 | 500 мг (капсулы безводной формы) | Отдых | 500 мг (капсулы моногидрата) | ||
| Схема 2 | 500 мг (капсулы моногидрата) | Отдых | 500 мг (капсулы безводной формы) | ||
| Обобщение статистического анализа (корригированные геометрические средние величины, отно шение геометрических средних величин и 90% доверительный интервал) для фармакокинетических па |
раметров (Стах, АиСо-иазь АИС0-М) и медиана наряду с минимальным и Ттах представлены в таблице ниже, по группе лечения.
максимальным диапазоном для
Сравнение лечения 90¾ ДИ
Нижний Верхний
Фармакоди- Лечение п* Корриги- Сравнение Отношенамический рованные (сравнения) ние параметр (единица) геометрические средние геометрических средних величины величин
С5Г 16 7127,47 (ч * нг/мл)
| ΚΜΙ | 16 | 6286,50 | ГМ1/СНЕ | 0,88 | 0,79 | 0, 98 | |
| АиСю-т-Хазс, | СЗГ | 16 | 5577,41 | ||||
| (ч * нг/мл) | ΕΜΙ | 16 | 4896,40 | ГИ1/С5Г | 0,83 | 0, 30 | 0, 95 |
| с Надх | СЗГ | 16 | 226,29 | ||||
| (нг/мл) | ΓΜΙ | 16 | 213,44 | ГИ1/СЗГ | 0,94 | 0, 35 | 1, 04 |
| Т1йа,: (И) | СЗГ | 16 | 6, 00 | ||||
| ΓΜΙ | 16 | 5, 04 | гмт/сзг | 0, 00 | 2, 00 |
С8Р соответствует капсулам, содержащим безводный монолактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она, ΡΜΙ соответствует таблеткам моногидрата лактата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4- метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она.
Отношение геометрических средних величин для первичных фармакокинетических параметров и 90% ДИ, сравнивающие ΡΜΙ (500 мг) с С8Р (500 мг), перечислены ниже
АИС1пГ (ч х нг/мл): 0,88 (от 0,79 до 0,98),
АиС0-(1а31 (ч х нг/мл): 0,88 (от 0,80 до 0,95),
Стах (нг/мл): 0,94 (от 0,85 до 1,04).
Межиндивидуальная вариабельность всех описанных выше фармакокинетических параметров была одинаковой между капсулой в соответствии с заявкой И8 2008/0293738 А1, капсульной композицией 13 и капсулой в соответствии с настоящим изобретением. Результаты исследования фармакокинетики демонстрируют, что указанные две капсулы имеют сравнимую биодоступность.
Пример 9. Следующую смесь, полученную из соединения X в качестве активного ингредиента 36,6%, МСС 200 40%, маннита 10%, гидроксипропилцеллюлозы 4%, кроскармеллозы натрия 6%, диоксида кремния 0,86%, стеарата магния 2,57%, прессовали в таблетки. Кроме профиля медленного высвобождения, параметры таблеток, главным образом крошковатость, были неудовлетворительными.
Пример 9бис. Получали следующую смесь: активный ингредиент 36,6%, МСС 112 42,6%, МСС 200 4,8%, РУРК30 4,9%, кросповидон ХЬ 8%, диоксид кремния 1,14%, стеарат магния 2% и прессовали в таблетки. Профиль высвобождения при растворении был быстрее, чем в примере 8, однако таблетки не прошли теста крошковатости, несмотря на присутствие связывающего вещества.
- 9 026244
Пример 10. Таблетки в соответствии с изобретением имеют следующую композицию
| Композиция | % масс./масс. |
| Внутригранулярная фаза | |
| Соединение X | 44,3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МСС105) | 40, 1 |
| Повидон КЗО | 4,8 |
| Кросповидон ХЬ | 2,8 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,7 |
| Стеарат магния | 0,7 |
| Внегранулярная фаза | |
| Стеарат магния | 1,4 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,35 |
| Кросповидон ХЬ | 4,8 |
Таблетки получали уплотнением прокаткой, и время растворения и результаты определения крошковатости были удовлетворительными.
Соответствующая таблетка, содержащая МСС 101 или МСС 112 вместо МСС 105 и меньше кросповидона, проявила прилипание к ротору и более низкое среднее высвобождение при растворении в ацетатном буфере при рН 4,5 и в С8Р через 10 мин. Поэтому, к удивлению, в связи с результатами тестирования представляется, что МСС 101 ведет к изменениям в отношении способа прессования при получении таблетки в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 11. Получали препаративную форму, подобную препаративной форме примера 10, содержащую 63% активного ингредиента и соответственно уменьшенное количество МСС 105 и увеличенное содержание других эксципиентов. Препаративная форма дала удовлетворительные результаты тестов крошковатости и времени полного распада, хотя растворение при рН 4,5 было низким.
Пример 12. Получали препаративную форму, подобную препаративной форме примеров 10 и 11, содержащую 11,3% МСС 105 и прежелатинизированный крахмал 15%, например, крахмал 1500, вместо МСС 105 и РУРК30. Таблетки не прошли тест крошковатости, и растворение было медленным в обеих средах, даже хотя время полного распада находилось в пределах 10 мин, к удивлению, показывая, что прежелатинизированный крахмал может быть неподходящим в сочетании с моногидратной формой активного ингредиента.
Пример 13. Препаративная форма, аналогичная примеру 10, с лекарственной нагрузкой 55% прошла и тест крошковатости, и тест растворения, несмотря на то, что время распада составило 15 мин.
Пример 14 соответствует препаративной форме, аналогичной препаративной форме примера 13, с лекарственной нагрузкой 55%, где повидон К30 замещен коповидоном, например, КоШйои УЛ64 Рше, 8%, и соответственно снижено количество МСС 105. Крошковатость увеличилась по сравнению с примером 13, и скорость растворения упала на 10%, в частности, в точку времени через 10 мин. К удивлению, скорость растворения была высокой, несмотря на время распада от 16 до 18 мин.
Пример 15. Препаративная форма имела лекарственную нагрузку 50%, КоШйои УЛ64 Рше 8% и определенное количество других эксципиентов. Наблюдали прилипание на ролике головки экструдера во время уплотнения прокаткой.
Подводя итоги примеров 14 и 15, следует отметить, что вопреки ожиданиям, коповидон в качестве эксципиента не улучшил характеристики препаративной формы в отношении крошковатости.
Пример 16
- 10 026244
Препаративная форма проявила хорошую пригодность к переработке без прилипания, однако наблюдалась неровность поверхности таблеток, которую можно было устранить добавлением 0,5% стеарата магния на внутригранулярной фазе или увеличением силы прессования.
В альтернативном варианте количество стеарата магния во внегранулярной фазе увеличивали на 0,5%, когда стеарат магния присутствовал во внутригранулярной фазе, и процесс прекращали вследствие проблем прилипания.
Пример 17. Эта препаративная форма соответствует препаративной форме примера 16, где кросповидон присутствует в общем количестве 4%, МСС200 отсутствует во внегранулярной фазе, и коповидон присутствует в количестве 4%. Наблюдали прилипание к ролику, а также недостаточное высвобождение при растворении и слишком медленное время распада.
Эти данные подтверждают, что коповидон не должен использоваться в препаративной форме и может препятствовать должному профилю высвобождения.
Пример 18
Пример 20. Капсулы, содержащие форму лактата моногидрата соединения X, должны иметь профиль высвобождения как можно ближе к одной из капсул, содержащих соединение X в безводной форме. Композиция препаративной формы также должна обеспечить возможность проведения надежного процесса. Наконец, препаративная форма должна соответствовать стандарту устойчивости.
К удивлению, было обнаружено, что использование кроскармеллозы натрия не подходило, поскольку происходило взаимодействие между моногидратной формы соединения X и этим эксципиентом при рН 4,5, что препятствует достижению удовлетворительного профиля высвобождения, т.е., профиля высвобождения примерно от 75 до 80% в среде с рН 4,5 в течение 60 мин. Этого не ожидалось.
Следовало разрешить проблему прилипания к роликам во время процесса получения. Дефектные капсулы были получены вследствие переполнения капсул размера I во время процесса инкапсуляции, и поэтому решение данной проблемы осуществляли уменьшением полной массы.
Гидроксипропилцеллюлозу тестировали в качестве наполнителя, и высвобождение путем растворения происходило медленнее. Был включен маннит в количестве до 10%, и это не оказывало негативного воздействия на высвобождение путем растворения. К удивлению, было обнаружено, что МСС 101 приводит к худшему профилю высвобождения из капсульной препаративной формы, и это было неожиданным по тем же причинам, что указаны выше, а именно, что МСС 101 был указан при получении препаративной формы в соответствии с заявкой \7О 2007/064719.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, полученная сухой грануляцией, содержащая:
a) внутригранулярную фазу, полученную уплотнением прокаткой, содержащую
4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она монолактат моногидрат в количестве от 40 до 65 мас.%, наполнитель, которым является микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), в количестве от 30 до 60 мас.%, где микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) не является микрокристаллической целлюлозой 101, разрыхлитель, которым является поперечно-сшитый полимер, в количестве от 1 до 15 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество, представляющее собой коллоидный диоксид кремния и/или стеарат магния, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, и
b) внегранулярную фазу, содержащую один или более наполнителей, определенных выше, в количестве от 3 до 5 мас.%, разрыхлитель, определенный выше, в количестве от 1 до 5 мас.%, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество, как определено выше, в количестве от 1 до 3 мас.%.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или более наполнителей выбраны из микрокристаллической целлюлозы и дополнительно маннита и их комбинаций.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы и где наполнителем является маннит.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где разрыхлитель присутствует во внутригранулярной фазе в количестве от 5 до 8 мас.%.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где вещество, способствующее скольжению, присутствует в количестве от 0,5 до 2 мас.% и смазывающее вещество содержится в количестве от 1 до 3 мас.%, во внутригранулярной фазе и/или во внегранулярной фазе.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где лактат 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она представляет собой форму НА.
7. Способ получения капсулы, включающей композицию по любому из пп.1-5, включающий:
(ί) получение смеси 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Нхинолин-2-она моногидрата монолактата, одного или более наполнителей, разрыхлителя и вещества, способствующего скольжению, и/или смазывающего вещества для внутригранулярной фазы, как определено в п.1, (тт) просеивание смеси со стадии (ί), (ш) смазывание смеси со стадии (тт) смазывающим веществом, определенным в п.1, (ίν) переработку смеси со стадии (ттт) уплотнением прокаткой, (ν) смешивание молотого гранулята стадии (ίν) с разрыхлителем и веществом, способствующим скольжению, (νί) смазывание смазывающим веществом, как определено в п.1, и (νίί) инкапсуляцию смеси со стадии (νί).
8. Способ получения таблетки, включающей композицию по любому пп.1-5, включающий:
(ί) получение смеси для внутригранулярной фазы 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она моногидрата монолактата, одного или более наполнителей, разрыхлителя и вещества, способствующего скольжению, и/или смазывающего вещества, как определено в п.1, (тт) просеивание смеси, (ттт) добавление смазывающего вещества, как определено в п.1,
- 12 026244 (ίν) переработку смеси со стадии (ίίί) уплотнением прокаткой, (ν) смешивание молотого гранулята со стадии (ίν) с веществом, способствующим скольжению, наполнителем и разрыхлителем и смешивание и (νί) смазывание смазывающим веществом, как определено в п.1, и (νίί) формовку таблеток прессованием композиции со стадии (ίν).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10168028 | 2010-06-30 | ||
| PCT/EP2011/060949 WO2012001074A2 (en) | 2010-06-30 | 2011-06-29 | Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactate monohydrate. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201291410A1 EA201291410A1 (ru) | 2013-05-30 |
| EA026244B1 true EA026244B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=42751565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201291410A EA026244B1 (ru) | 2010-06-30 | 2011-06-29 | Фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1h-хинолин-2-она лактат моногидрат |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9545402B2 (ru) |
| EP (2) | EP3446686A1 (ru) |
| JP (1) | JP6043281B2 (ru) |
| KR (2) | KR101840182B1 (ru) |
| CN (2) | CN103068373A (ru) |
| AR (1) | AR081776A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011273519B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012033479A8 (ru) |
| CA (1) | CA2801826C (ru) |
| CL (1) | CL2012003729A1 (ru) |
| CO (1) | CO6650354A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120623A (ru) |
| CU (1) | CU20120177A7 (ru) |
| DK (1) | DK2588086T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2012000324A (ru) |
| EA (1) | EA026244B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012411A (ru) |
| ES (1) | ES2701161T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20146049B (ru) |
| GT (1) | GT201200348A (ru) |
| HU (1) | HUE042355T2 (ru) |
| IL (1) | IL223799A (ru) |
| MA (1) | MA34387B1 (ru) |
| MX (1) | MX345404B (ru) |
| MY (2) | MY163369A (ru) |
| NI (1) | NI201200189A (ru) |
| NZ (1) | NZ604055A (ru) |
| PE (1) | PE20130481A1 (ru) |
| PL (1) | PL2588086T3 (ru) |
| PT (1) | PT2588086T (ru) |
| SG (1) | SG186182A1 (ru) |
| TN (1) | TN2012000574A1 (ru) |
| TR (1) | TR201818761T4 (ru) |
| TW (1) | TWI583384B (ru) |
| UA (1) | UA109659C2 (ru) |
| UY (1) | UY33472A (ru) |
| WO (1) | WO2012001074A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| IN2014DN05869A (ru) | 2012-01-31 | 2015-05-22 | Novartis Ag | |
| US20150202203A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-07-23 | Novartis Ag | Method of Treating Gastrointestinal Stromal Tumors |
| US9395468B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-07-19 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
| WO2014058785A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2014159609A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Allergen Research Corporation | Peanut formulations and uses thereof |
| DK3482771T3 (da) | 2013-03-14 | 2023-03-20 | Nestle Sa | Fremstilling af jordnøddeformuleringer til oral desensibilisering |
| EP3069195B8 (en) | 2013-11-15 | 2019-07-10 | Tangible Science, LLC | Contact lens with a hydrophilic layer |
| WO2015187736A1 (en) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Allergen Research Corporation | Placebo formulations and uses thereof |
| CN107206119B (zh) | 2014-12-09 | 2021-01-29 | 实体科学公司 | 具有生物相容性层的医疗设备涂层 |
| TWI790189B (zh) | 2015-01-02 | 2023-01-21 | 美商梅拉洛伊卡公司 | 細菌組成物 |
| US20180153899A1 (en) * | 2015-05-22 | 2018-06-07 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| MX2020004683A (es) | 2017-11-02 | 2020-08-13 | Aimmune Therapeutics Inc | Metodos de inmunoterapia oral. |
| US11229673B2 (en) | 2019-05-10 | 2022-01-25 | Société des Produits Nestlé S.A. | Methods for improving the quality of life of a patient with a peanut allergy |
| US10835531B1 (en) | 2019-06-18 | 2020-11-17 | Oncology Venture ApS | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
| WO2022026851A1 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | The Scripps Research Institute | Targeted rna degradation allows precision repurposing of protein-targeted small molecule medicines to rna |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006127926A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
| US20080293738A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-11-27 | Novartis Ag | Formulation of Quinolinones |
| EP2108365A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009897A (en) * | 1988-06-24 | 1991-04-23 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical granules and tablets made therefrom |
| EP1317442B1 (en) | 2000-09-11 | 2005-11-16 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| JP4613130B2 (ja) | 2002-08-23 | 2011-01-12 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用 |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| CN101316593B (zh) * | 2005-11-29 | 2012-05-02 | 诺瓦提斯公司 | 喹啉酮类的制剂 |
| RU2009136669A (ru) | 2007-03-09 | 2011-04-20 | Новартис АГ (CH) | Лечение меланомы |
| MX2010002396A (es) | 2007-11-08 | 2010-04-01 | Ambit Biosciences Corp | Metodos para administrar n-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-n?-{4-[7-(2 -morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-2-il] fenil} urea para tratar enfermedaes proliferativas. |
| AR070924A1 (es) | 2008-03-19 | 2010-05-12 | Novartis Ag | Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona |
| WO2011128405A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
-
2011
- 2011-06-28 AR ARP110102271A patent/AR081776A1/es unknown
- 2011-06-28 UY UY0001033472A patent/UY33472A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-29 EP EP18193864.8A patent/EP3446686A1/en active Pending
- 2011-06-29 MX MX2012015091A patent/MX345404B/es active IP Right Grant
- 2011-06-29 AU AU2011273519A patent/AU2011273519B2/en active Active
- 2011-06-29 PE PE2012002517A patent/PE20130481A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-29 KR KR1020177035178A patent/KR101840182B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-29 TW TW100122927A patent/TWI583384B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-06-29 MA MA35575A patent/MA34387B1/fr unknown
- 2011-06-29 TR TR2018/18761T patent/TR201818761T4/tr unknown
- 2011-06-29 GE GEAP201112986A patent/GEP20146049B/en unknown
- 2011-06-29 PL PL11734043T patent/PL2588086T3/pl unknown
- 2011-06-29 EA EA201291410A patent/EA026244B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-29 NZ NZ604055A patent/NZ604055A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-29 JP JP2013517282A patent/JP6043281B2/ja active Active
- 2011-06-29 MY MYPI2012005339A patent/MY163369A/en unknown
- 2011-06-29 KR KR1020137002390A patent/KR20130091319A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-29 UA UAA201213966A patent/UA109659C2/uk unknown
- 2011-06-29 SG SG2012089413A patent/SG186182A1/en unknown
- 2011-06-29 ES ES11734043T patent/ES2701161T3/es active Active
- 2011-06-29 HU HUE11734043A patent/HUE042355T2/hu unknown
- 2011-06-29 CN CN2011800320095A patent/CN103068373A/zh active Pending
- 2011-06-29 WO PCT/EP2011/060949 patent/WO2012001074A2/en active Application Filing
- 2011-06-29 BR BR112012033479A patent/BR112012033479A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-06-29 CN CN201710208616.1A patent/CN106943355B/zh active Active
- 2011-06-29 US US13/703,120 patent/US9545402B2/en active Active
- 2011-06-29 EP EP11734043.0A patent/EP2588086B1/en active Active
- 2011-06-29 PT PT11734043T patent/PT2588086T/pt unknown
- 2011-06-29 CA CA2801826A patent/CA2801826C/en active Active
- 2011-06-29 DK DK11734043.0T patent/DK2588086T3/en active
- 2011-11-29 MY MYPI2016002052A patent/MY177741A/en unknown
-
2012
- 2012-12-05 TN TNP2012000574A patent/TN2012000574A1/en unknown
- 2012-12-11 CR CR20120623A patent/CR20120623A/es unknown
- 2012-12-20 NI NI201200189A patent/NI201200189A/es unknown
- 2012-12-20 IL IL223799A patent/IL223799A/en active IP Right Grant
- 2012-12-21 DO DO2012000324A patent/DOP2012000324A/es unknown
- 2012-12-21 GT GT201200348A patent/GT201200348A/es unknown
- 2012-12-24 CU CU2012000177A patent/CU20120177A7/es unknown
- 2012-12-27 CO CO12234898A patent/CO6650354A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-28 CL CL2012003729A patent/CL2012003729A1/es unknown
-
2013
- 2013-01-30 EC ECSP13012411 patent/ECSP13012411A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006127926A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
| US20080293738A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-11-27 | Novartis Ag | Formulation of Quinolinones |
| EP2108365A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROWE R C, SHESKEY P J, OWEN S C: "Handbook of pharmaceutical excipients. Fifth edition REG:177/07", 1 January 2006, PHARMACEUTICAL PRESS, London, ISBN: 978-0-85369-618-6, article GALICHET L.Y.: "Cellulose, microcrystalline", pages: 132 - 135, XP002666991, 031835 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026244B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1h-хинолин-2-она лактат моногидрат | |
| KR101052436B1 (ko) | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 | |
| KR101307334B1 (ko) | 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 | |
| KR20120055313A (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2020114834A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| AU2014205356A1 (en) | Controlled release formulations of lorazepam | |
| US20150190345A1 (en) | Controlled Release Formulations of Lorazepam |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |