KR101307334B1 - 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정화제를 사용함으로써, 첨가제에 의한 유연물질의 발생을 억제하여 안정성을 크게 향상시킨 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 효과적으로 조절된 용출 양상을 보이므로 방출 제어가 용이한 다양한 형태의 프라미펙솔 함유 서방형 제제를 제조하는데 활용될 수 있으며, 안정화제를 함께 사용함으로써 보관 과정에서 약물 함유 제품의 불순물 생성률을 최소화시킬 수 있어 화학적 안정성을 현저히 개선할 수 있으며, 이에 따라 해당 불순물의 물리화학적 구조분석 및/또는 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해줄 수 있다.

Description

프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물{SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PRAMIPEXOLE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF HAVING IMPROVED STABILITY}
본 발명은 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정화제를 사용함으로써, 첨가제에 의한 유연물질의 발생을 억제하여 안정성을 크게 향상시킨 약학 조성물에 관한 것이다.
프라미펙솔(pramipexole)은 공지된 도파민 D2 수용체 작용제로서 정신분열증 및 파킨슨병 등의 치료에 유용하다. 이는 에르고트(ergot) 유래 약제, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine) 또는 퍼골라이드(pergolide)와는 구조적으로 상이하고, 도파민 D2 군의 도파민 수용체들에 대해 수용체 선택성을 가지며 완전한 작용제에 해당한다는 점에서 약리학적으로 독특하다.
하기 화학식 1로 나타낼 수 있는 프라미펙솔은 분자식 C10H17N3S, 상대 몰 질량 211.33인 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)-벤조티아졸이다.
Figure 112010043089245-pat00001
프라미펙솔 또는 이의 염 원료자체는 실온에서 안정성이 매우 우수한 반면, 광 및 수분에 노출되었을 때 안정성이 저하되는 특징이 있다. 특히 수분에 매우 민감하여 유연물질 생성을 증가시키는 문제가 있다. 또한 유럽 EMEA 자료에서는 프라미펙솔 일반정(상품명 : Mirapexin) 및 프라미펙솔 서방정(상품명 : Mirapexin prolonged-release tablets)이 수분에 매우 민감하다고 언급하고 있어, 특수 포장을 통해 제품의 유통과정 중 발생할 수 있는 문제를 최소화 하고 있다.
이와 같이 일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다. 순도시험에 대한 각국 공정서의 규정을 살펴보면 대한약전은 순도시험항에 유연물질을 따로 설정하고 있으며, 미국약전은 '일반적 불순물'(Ordinary impurities)로 규정하여 따로 규정이 없는 한, 유연물질의 합이 2.0% 이하로 정하고 있거나, 의약품 각 조에서 유연화합물(related compounds), 크로마토그래프상의 순도(chromatographic purity)로 각각의 유연물질의 양을 규제하고 있다. 유럽약전, 영국약전에서는 유연물질(related substances)로 규정하고 있으며 일본약전에서는 순도시험 중 유연물질로 규정하여 그 양을 규제하고 있다.
이처럼, 의약품에 포함된 불순물의 관리는 개별 국가적으로뿐만 아니라 국제적으로도 공통된 협약을 제정할 정도로 매우 중요한 사안으로 다뤄지고 있다.
따라서 프라미펙솔 함유 제제의 안정성 향상을 위해 적절한 부형제 등의 선정이 매우 중요하나 지속적인 방출이 요구되는 서방화 제제에 적용 가능한 안정화제에 대해서는 아직까지 연구가 제대로 이루어지고 있지 않다.
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 유연물질의 발생을 억제하여 안정성을 크게 향상시킨 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효량의 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분, 서방화 기제 및 안정화제를 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 약학 조성물 을 제공한다.
이하, 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물 및 이의 제조방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따라 유효량의 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분, 서방화 기제 및 안정화제를 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 약학 조성물이 제공된다.
상기 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이란, 프라미펙솔 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
바람직하게는 프라미펙솔의 S-에난티오머(enantiomer)인, (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)-벤조티아졸을 사용할 수 있다.
프라미펙솔의 약학적으로 허용되는 염으로는, 중등도 내지 높은 수용해도를 보이는 염을 사용하는 것이 바람직하다. 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-히드록시벤조산, 톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 안트라닐산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 아스코르브산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살로아세트산, 푸마르산, 아스파르트산, 글루탐산, 스테아르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 판토텐산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 사용하여 제조한 것을 포함하며, 바람직하게는 디히드로클로라이드염, 가장 바람직하게는 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 형태이다.
상기 유효량이란 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량을 의미하며 이는 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 1 내지 10 mg 의 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 각 활성 성분의 복용량 또는 투여량이 각 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다.
바람직하게는 상기 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전체 약학 조성물에 대하여 0.0005 내지 0.025 중량%로 포함할 수 있다.
상기 서방화 기제는 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 또는 하이프로멜로오스), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 등의 셀룰로오스, 크산탄검, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 아크릴산의 가교결합된 단독중합체 및 공중합체 등과 같은 친수성 중합체 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는 HPMC(하이프로멜로오스), 즉 HPMC 2910(E3, E5, E6, E15, E50, E4M, E10M), HPMC 2906(F50, F4M), HPMC 2208(K3, K100, K4M, K15M, K100M) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 HPMC는 전체 약학 조성물에 대하여 20 내지 50 중량% 로 포함할 수 있다. 상기 범위에 미달하는 경우 약물 방출 속도가 빨라져 도즈 덤핑(Dose Dumping)등에 의한 부작용이 발생하는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위를 초과하는 경우 약물 방출 속도가 느려져 최적의 혈중 농도에 도달하지 못하므로 충분한 약효를 나타내지 못하는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 안정화제를 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
바람직하게는 상기 안정화제는 히드록시프로폭시 함량이 7.0 내지 15.0%인 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 pH 5.5 이하의 용액에서 용해되는 메타아크릴계 양이온성 중합체이다.
상기 히드록시프로폭시 함량이 7.0 내지 15.0%인 히드록시프로필셀룰로오스는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose, L-HPC)라고도 하며, 하기 화학식 2로 표시된다.
Figure 112010043089245-pat00002
여기서 R은 -H 또는 -CH2CH(CH3)OH이다(Alvarez-Lorenzo et al, 2000 참조).
L-HPC는 셀룰로오스의 베타-오-글루코피라노실(β-o-glucopyranosyl) 고리 안에 매우 적은 양의 히드록시프로폭시기를 함유하고 있는 셀룰로오스의 저치환된 히드록시프로필 에테르이며, 고치환된(글루코오스 고리 유닛(unit)당 히드록시프로폭시기의 평균수, 즉 몰치환도(molar substitution)가 3 ~ 5인 것) 히드록시프로필 에테르가 물과 알코올 모두에 녹는 반면에, L-HPC(몰치환도가 0.2 ~ 0.4인 것)는 물에 녹지 않고 팽윤된다. L-HPC는 치환 수준 및 입자 크기에 따라 하기 표 1과 같이 분류된다.
등급
(grade)		 히드록시프로폭시 함량(%) 평균입자크기
(um)		 가밀도(bulk) (g/cm3) 겉보기(tapped) 밀도 (g/cm3)
LH-11 10.0 ~12.9 45~65 0.32 0.56
LH-21 10.0 ~12.9 35~55 0.36 0.62
LH-31 10.0 ~12.9 20~30 0.28 0.59
LH-22 7.0 ~ 9.9 35~55 0.36 0.62
LH-32 7.0 ~ 9.9 20~30 0.28 0.59
LH-20 13.0 ~ 15.0 35~55 0.36 0.62
LH-30 13.0 ~ 15.0 20~30 0.28 0.59
LH-11은 중간 정도의 치환 수준을 가지며 가장 큰 입자크기를 가진다. 이는 직타정법에서 안티캡핑제(anticapping agent) 및 붕해제로 사용된다. LH-21는 습식 과립법을 통한 정제 형성시 결합제 및 붕해제로 사용된다. LH-31은 망을 통과하기에 적합한 작은 입자 크기를 가지므로 특히 과립을 형성하기 위한 압출에 사용된다. LH-22 및 LH-32는 강한 결합력이 필요하지 않을 경우에 사용할 수 있으며 강한 결합력이 필요한 경우에는 LH-20 및 LH-30 를 사용할 수 있다. 이처럼 L-HPC의 치환 정도와 입자 크기의 변형은 물리적 성질의 미묘한 변화의 결과로서 결합과 붕해 성질의 변화를 일으킨다. 따라서 상술한 다양한 저치환도피드록시프로필셀룰로오스 중 각각의 적용 타입에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있으며 바람직하게는 히드록시프로폭시 함량이 7.0 내지 9.9%인 것을 사용할 수 있다.
한편, 상기 L-HPC는 일반적으로 붕해성이 좋은 부형제(붕해제 또는 결합제)로서, 서방화 기제에 함유되어 있을 경우 생체내에서 노출되었을 때 서방화 기제 주변의 공극이 발생하여 약물의 방출제어가 힘들어 질 수 있는 단점이 있으므로 종래에는 서방형 제제에서 사용하는 경우가 없었다.
그러나 본 발명자들의 실험 결과 놀랍게도 서방화 기제, 예를 들어, HPMC와 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 같은 안정화제를 적절히 조합함으로써 이러한 단점을 보완할 수 있으며 수분에 뛰어난 안정성을 가지는 조성물을 제조할 수 있음을 확인하였다.
상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)는 바람직하게는 전체 약학 조성물에 대하여 10 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 60 중량%로 포함할 수 있다. 또한 바람직하게는 상기 서방화 기제 : L-HPC의 중량비가 1:0.2 내지 4가 되도록 포함할 수 있다.
상기 범위에 미달하는 경우 서방화 기제의 팽창이 낮아져 용출 속도가 낮아지는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위를 초과하는 경우 서방화 기제가 생체내 노출시 기제 표면의 미세구멍이 발생하거나 팽창(Expansion)의 증가로 인해 예상치 못한 방출 양상을 보이는 문제가 있어 바람직하지 않다.
상기 안정화제로는 pH 5.5 이하의 용액에서 용해되는 메타아크릴계 양이온성 중합체를 또한 사용할 수 있다.
카보머(carbomer)와 같은 음이온성 아크릴계 중합체, 카보머 941(카보폴®71G, 카보폴®971P) 및 카보머 934P(카보폴®974P, 카보폴®934P) 등과 같은 카보폴®(Carbopol®)류는 pH에 의존적인 방출을 통해 음식물에 의한 위 환경에 따라 서방화 제제의 방출 속도의 편차가 발생할 수 있으며, pH 4.5 이상에서는 견고한 매트릭스 형태를 지속적으로 유지할 수 없기 때문에 과량의 약물이 순간적으로 방출되는 도즈 덤핑(Dose dumping)의 문제가 발생할 수 있다. 따라서 pH 5.5 이하의 용액에서만 용해되는 메타아크릴계 양이온성 중합체가 바람직하다.
상기 메타아크릴계 양이온성 중합체는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 하기 화학식 3으로 표현되는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1 (Poly(butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) 1 : 2 : 1) 중합체 (상품명: 유드라짓 E, Ro¨hm GmbH)를 사용할 수 있다.
Figure 112010043089245-pat00003
여기서 R1 및 R3 는 CH3이고, R2 는 CH2CH2N(CH3)2, R4 는 CH3 또는 C4H9이다.
유드라짓 E는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 다른 중성 메타아크릴산 에스테르에 기반한 양이온성 중합체로서 pH 의존성으로 pH 5.5 이하에서만 용해되므로 위에서 용해도가 낮은 약물의 용해 보조제로서 위용성 코팅기제로 사용되는데, 본 발명자들은 상기 유드라짓 E를 사용함으로써 프라미펙솔 서방화 제제의 효율적인 용출 조절이 가능할 뿐 아니라, 안정성을 현저히 개선할 수 있음을 확인하였다.
바람직하게는 상기 메타아크릴계 양이온성 중합체를 전체 약학 조성물에 대하여 1 내지 8 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위에 미달하면 pH 5.0 이상의 생체 용액내에서 서방성이 확보가 안되어 초기에 용출이 완료될 수 있고, 유연물질 발생 억제 효과가 저하될 수 있으며, 상기 범위를 초과하면 용출이 지나치게 지연될 수 있어 바람직하지 않다.
따라서, 상기 범위에 따라 메타아크릴계 양이온성 중합체의 양을 조절함으로써, 용해 프로파일을 목적하는 바에 따라 변화시킬 수 있을 뿐만 아니라 본 발명의 약학 조성물의 안정성을 보다 향상시킬 수 있다.
또한 바람직하게는, 상기 안정화제로서 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 상기 메타아크릴계 양이온성 중합체를 함께 포함함으로써 본 발명의 약학 조성물의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 안정화제는, 상기 히드록시프로필셀룰로오스 및 상기 메타아크릴계 양이온성 중합체를 1.25 : 1 내지 40 : 1의 중량비로 포함할 수 있다.
이외에도 본 발명의 약학 조성물은 임의로 미결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제, 스테아르산 마그네슘 또는 이산화규소 등과 같은 활택제, 및 미결정 셀룰로오스 또는 전분 등과 같은 결합제 등 다른 통상의 부형제들 또한 포함할 수 있고 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 특별히 제한되지 않으며, 당업계의 공지된 기술에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 효과적으로 조절된 용출 양상을 보이므로 방출 제어가 용이한 다양한 형태의 프라미펙솔 함유 서방형 제제를 제조하는데 활용될 수 있으며, 안정화제를 함께 사용함으로써 보관 과정에서 약물 함유 제품의 불순물 생성률을 최소화시킬 수 있어 화학적 안정성을 현저히 개선할 수 있으며, 이에 따라 해당 불순물의 물리화학적 구조분석 및/또는 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해줄 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따른 L-HPC에 의한 안정성 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예 2에 따른 유드라짓 E에 의한 안정성 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예 3에 따른 용출 조절 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3 : L- HPC 를 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 프라미펙솔를 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다. 즉, 프라미펙솔과 스테아르산 마그네슘을 제외한 각 성분들을 모두 혼합한 후에 최종적으로 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 정제를 제조하고 로터리 타정기 상에서 타정하였다.
mg/정 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
프라미펙솔 0.75 0.75 0.75 0.75
히드록시프로필메틸세룰로오스 K15M 157.5 157.5 157.5 157.5
카보폴 71G 14 14 14 14
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(LH-22) 174.6 - - -
옥수수 전분 - 174.6 - -
전호화 전분(Starch 1500) - - 174.6 -
미결정 셀룰로오스(AVICEL PH102) - - - 174.6
콜로이드성 이산화 규소 1.4 1.4 1.4 1.4
스테아르산 마그네슘 1.75 1.75 1.75 1.75
* 비교예 1로는 공개특허(10-2007-7005700)에 나타난 유럽에서 현재 시판중인 프라미펙솔 서방정(상품명 : Mirapexin Prolonged-release tablets)의 조성물을 사용하였다.
실시예 2 및 실시예 3: 유드라짓 E를 추가로 포함하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 프라미펙솔를 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다. 즉, 프라미펙솔을 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 배산하고 스테아르산 마그네슘을 제외한 각 성분들을 모두 혼합한 후 최종적으로 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 정제를 제조하고 로터리 타정기 상에서 타정하였다.
mg/정 실시예 2 실시예 3
프라미펙솔 0.75 0.75
히드록시프로필메틸세룰로오스 K15M 157.5 157.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(LH-22) 174.6 174.6
유드라짓 E (Eudragit EPO) 14 -
트로메타민 - 14
콜로이드성 이산화 규소 1.4 1.4
스테아르산 마그네슘 1.75 1.75
실시예 4: 프라미펙솔을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 프라미펙솔를 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다. 즉, 프라미펙솔을 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 배산한 후 스테아르산 마그네슘을 제외한 각 성분들을 모두 혼합한 후 최종적으로 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 정제를 제조하고 로터리 타정기 상에서 타정하였다.
mg/정 실시예 4
프라미펙솔 0.75
히드록시프로필메틸세룰로오스 K15M 157.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(LH-22) 114.6
미결정셀룰로오스 74
유드라짓 E (Eudragit EPO) 3
콜로이드성 이산화 규소 1.4
스테아르산 마그네슘 1.75
실험예 1: L- HPC 에 의한 프라미펙솔 서방형 약학 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 정제를 40℃ 및 75%의 상대습도 하에서의 개방조건(별도의 포장이 없는 완전노출 상태)으로 가혹시험을 실시하였으며, 1주 마다 고속액체크로마토그래피법으로 불순물 함량을 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1은 비교예 1 내지 3에 비해 불순물에 대한 상승폭이 가장 낮은 것으로 확인되었다. 따라서 프라미펙솔 또는 그의 염을 함유하는 서방형 약학 조성물에 있어서, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 같은 안정화제를 사용할 경우 유연물질의 발생을 억제함으로써 프라미펙솔 서방형 약학 조성물의 보관 안정성을 크게 개선할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 2: 유드라짓 E에 의한 프라미펙솔 서방형 약학 조성물의 안정성 평가
상기 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 정제를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 안정성 시험을 실시하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2는 실시예 3에 비해 유연물질의 생성률이 현저히 낮아지는 결과를 보였으며, 도 1에 나타난 실시예 1의 경우보다도 훨씬 낮게 나타나, 동일한 메타아크릴계 중합체라도 이온성 특징에 따라 안정성을 더욱 증가시킬 수 있으며 특히 유드라짓 E를 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 함께 사용할 경우 안정성을 보다 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
실험예 3: 유드라짓 E에 의한 용출 조절 평가
실시예 4에서 제조된 프라미펙솔 서방형 정제의 용해 프로필을 표준 시험관내 대한약전 용출 시험법으로 평가하여 도 3에 나타냈다. 상세하게는, 대한약전 용출시험법 중 패들법을 사용하여 용출액(900 mL의 0.05 M 인산염 완충액(pH 6.8))을 50rpm의 회전속도 및 37℃의 온도에서 교반하였다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이 프라미펙솔 함유 서방형 정제의 약물 방출 속도는 유드라짓 E의 양으로 양호한 서방출성을 나타냄을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 유효량의 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분과, 서방화 기제 및 안정화제를 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며,
    상기 서방화 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,
    상기 안정화제는 히드록시프로폭시 함량이 7.0 내지 15.0중량%인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이거나,
    또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 비율이 2:1:1의 중량비인 양이온성 공중합체(상품명: 유드라짓 E)와 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물인
    서방형 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전체 약학 조성물에 대하여 0.0005 내지 0.025 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 전체 약학 조성물에 대하여 20 내지 50 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 전체 약학 조성물에 대하여 10 내지 80 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 비율이 2:1:1의 중량비인 양이온성 공중합체(상품명: 유드라짓 E)를 전체 약학 조성물에 대하여 1 내지 8 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는,
    상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 상기 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 비율이 2:1:1의 중량비인 양이온성 공중합체(상품명: 유드라짓 E)를 1.25 : 1 내지 40 : 1의 중량비로 포함하는 것인 서방형 약학 조성물.
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