CN105456216B

CN105456216B - 盐酸普拉克索缓释片剂组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105456216B
Application number: CN201410404231.9A
Authority: CN
Inventors: 秦勇; 康振华; 陈远东; 徐成; 游剑; 蔡雄
Original assignee: Jiangsu Chengchuang Drug R & D Co ltd; Jiangsu Shenlong Pharmaceutical Ltd By Share Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: JIANGSU CHENGCHUANG NEW DRUG R&D Co.,Ltd.; JIANGSU SHENLONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; China Pharmaceutical University
Priority date: 2014-08-18
Filing date: 2014-08-18
Publication date: 2019-11-05
Anticipated expiration: 2034-08-18
Also published as: CN105456216A

Abstract

本发明提供一种盐酸普拉克索缓释片剂组合物及其制备方法，所述组合物中以重量百分比计包含：盐酸普拉克索0.1%—1%；羟丙基甲基纤维素10%—40%；聚丙烯酸树脂25%—50%；预胶化淀粉20%—60%；胶体二氧化硅0.3%—1.5%；硬脂酸镁0.5%—1%。

Description

盐酸普拉克索缓释片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法。

背景技术

普拉克索由德国勃林格殷格翰公司开发研制的一种抗帕金森病药物，是一种多巴胺D2受体激动剂，化学名称为 ( S )- 2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，分子式为C₁₀H₁₇N₃S及相对分子质量为211.32，化学结构式如下所述：

。

通常使用的溶剂合物形式为普拉克索二盐酸一水合物（分子式：C10H21Cl2N3OS；相对分子质量：302.27），普拉克索二盐酸一水合物为高溶解性化合物，水溶性大于20mg/ml，在pH2.0至pH7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。普拉克索二盐酸一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体（一水合物）不会改变。盐酸普拉克索的固态非常稳定，而其溶液对光敏感。

目前，国内市场有盐酸普拉克索速释片如勃林格公司森福罗，一日需服用3次，口服后迅速完全被吸收，临床研究表明会增加嗜睡、幻觉、低血压等不良反应发生概率。将盐酸普拉克索制成缓释片可确保24小时缓慢释放，每日服用一次，可有效降低给药频率，提高患者的顺应性；同时，缓释制剂较速释片，可减少血药波动，有利于降低药物的毒副作用，提高药物的安全性及有效性。

专利CN03817831.1公开一种盐酸普拉克索的每日一次剂型，属于膜控型缓释制剂，其包含盐酸普拉克索及其可药用的盐、40％～70％的淀粉、30％～60％的羟丙基甲基纤维素，和至少一种可药用赋形剂。该制剂采用控释包衣膜阻滞药物释放，其制备工艺复杂，硬度要求较高，对薄膜厚度、包装材料、生产条件、运输要求严格，以避免摩擦而造成薄膜破损而发生突释的问题，上述环节中系列问题导致生产成本高昂而难以实现工业化生产。此制剂在体外释放条件下，24小时的溶出百分率约为90％。

专利CN03817873.7和CN200610136550.1公开了一种含盐酸普拉克索的缓释片剂，其技术特征与CN03817831.1基本一致，同样存在相同的缺陷。

专利CN200580027634.5公开了一种口服给药形式的普拉克索延长释放片剂组合物，其包含分散在基质中的普拉克索或其可药用盐，所述基质包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且其中一种为阴离子聚合物，优选丙烯酸聚合物，更优选为卡波姆，含量约占片剂总重量的1%至10%；另一种非预交化淀粉类的水溶胀性聚合物为中性聚合物，优选羟丙基纤维素，更优选羟丙甲纤维素，含量约占片剂总重量的25%至65%。

专利CN200580027635.X公开了一种包含盐酸普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，该专利中采用凝胶骨架基质控制药物释放。此专利所述的片剂，体外释放度实验中，在pH1.2的模拟胃液中24小时释放符合FDA缓释制剂指导原则中标准。在pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液中，由于制剂中缓释材料卡波姆的溶胀，释放减慢，24小时溶出百分率约为80％，为FDA缓释制剂指导原则最终释放百分率的下限。pH6.8环境为缓释片剂的主要释放环境，即十二指肠-小肠段，所以仅仅在pH1.2的胃液pH环境中达到完全释放是意义不大。并且，缓释片剂受胃肠道排空影响，在体内的时间一般达不到24小时，因此，该专利所述的在体内难以达到完全释放和吸收，体内生物利用度可能与一天三次的速释片不能等效，进而影响治疗效果。另外，此专利所述的缓释片剂含有一种阴离子聚合物，例如卡波姆，属于pH依赖性缓释材料，增加了处方的复杂性和不稳定性。而且此专利所述的缓释片剂，其活性成份需要peg-研磨工艺，工艺程序复杂，提高了制造成本。

专利CN20110396061.0公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂的组成配方及制备方法，盐酸普拉克索比重为0.1%~1.5%，乙基纤维素用量范围为30.0~45%，羟丙基甲基纤维素为30.0~50%；工艺采用粉末直接压片。由于盐酸普拉克索为易溶性的化合物，经实验验证，乙基纤维素用量和羟丙基甲基纤维素均需占处方30%以上,才能有效的控制主药的释放速率，而当乙基纤维素超过处方量的40%时，导致药物释放延迟或后期释放不完全。一方面因粉末直压使用缓释辅料较多；另一方面作为主要缓释辅料的乙基纤维素用量范围要求严格，稀释剂使用量过少，盐酸普拉克索比重为0.1%~1.5%属于低剂量低含量药物，会造成处方稳定性不够，含量均匀度和体外释放度的标准偏差(RSD)存在不合格风险，可能造成批间质量差异。

发明内容

本发明提供一种盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其特征在于所述组合物中以重量百分比计

包含：

盐酸普拉克索 0.1%—1%

羟丙基甲基纤维素 10%—40%

聚丙烯酸树脂 25%—50%

预胶化淀粉 20%—60%

胶体二氧化硅 0.3%—1.5%

硬脂酸镁 0.5%—1%。

本发明所述的盐酸普拉克索均指普拉克索二盐酸一水合物。

本发明所述的羟丙基甲基纤维素作为缓释骨架，其黏度范围为4000mPas～12000mPas，优选羟丙基甲基纤维素黏度范围为8000 mPas～10000 mPas；其含量优选为25%~35%。

本发明所述的聚丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，如甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子化合物，其商品名为尤特奇（Eudragit）。本发明所述的聚丙烯酸树脂可选自不溶性缓释材料尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇RD 100、尤特奇L100或尤特奇S100系列的树脂，进一步优选尤特奇RLPO、尤特奇RSPO、尤特奇L100和尤特奇S100中的一种或多种，更优选尤特奇RLPO、尤特奇RSPO中的一种与尤特奇L100、尤特奇S100中的一种的组合，这时，尤特奇RLPO或尤特奇RSPO的含量为总重量的25%~50%，优选25%~35%，尤特奇L100或S100的含量为总重量的0.2%~10%，优选0.5%~8%，进一步优选2.5%~5%。

尤特奇 RS型和尤特奇 RL型可在水性介质中形成完整的骨架，具有缓释作用。其中，尤特奇 RSPO和尤特奇 RLPO在水中不溶，因含有季铵盐基团，具有一定的溶胀性和渗透性，可形成孔道，药物可通过孔道扩散释放，在生理pH范围内，尤特奇 RSPO和尤特奇 RLPO的亲水性与pH无关；另外，尤特奇 RSPO和尤特奇 RLPO粘度低，增加了骨架的松弛度，进而引导溶液渗入骨架空隙和片芯，药物溶解并通过孔径，促进了药物的释放，并达到最终完全释放的效果。处方中过多的尤特奇 RSPO或尤特奇 RLPO因骨架松弛而导致释放速率快。

肠溶包衣材料尤特奇L100和尤特奇S100分子中含有羧基基团，尤特奇L100在pH＞6.0溶液中开始溶解，尤特奇S100在pH＞8.0溶液中开始溶解，一般人体胃肠道pH范围为0.9~8.2之间，其中小肠约为7.6，使用尤特奇L100所制缓释片刚好在小肠位置达到最大速率的释放。而使用尤特奇S100所制缓释片在生理pH范围内无pH依赖性。增加尤特奇L100或尤特奇S100的量会导致释放率明显降低，因此，可以通过增减尤特奇L100或尤特奇S100的用量来调节到理想的释放速率。在优选的0.2%至10%重量范围内，调节尤特奇L100或尤特奇S100的量可以使缓释片具有稳定的、可控的释药特性，通过不同量或/和种类的亲水性凝胶骨架和不溶性骨架缓释材料、稀释剂组成多种制剂。

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于所述的缓释片剂硬度范围为5kg/cm²～18kg/cm²，优选片剂硬度范围为10kg/cm²～15kg/cm²。

另外，本发明还提供了一种盐酸普拉克索缓释片的制备方法，包括以下步骤：

⑴将盐酸普拉克索、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉分别过80目筛备用；

⑵步骤⑴所处理的盐酸普拉克索与预胶化淀粉等量递加法进行预混合；

⑶羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、胶体二氧化硅与步骤⑵中混合物一起过40目筛混合2遍后，三维混合15min，再加入硬脂酸镁混合3min后得总混合物；

⑷将步骤⑶得到的总混合物压片，制备缓释片，片剂硬度为5kg/cm²~18kg/cm² 。

本发明所述的一种盐酸普拉克索缓释片剂的优点在于以亲水凝胶羟丙基甲基纤维素为基本缓释骨架材料，不溶性缓释材料尤特奇RSPO或尤特奇RLPO促进盐酸普拉克索的释放，内加肠溶性包衣材料尤特奇L100或尤特奇S100阻滞药物的释放，通过三者协调作用，在生理pH范围内，药物分子能够从骨架中稳定、持续、可控的缓慢释放，24h时药物累计释放率能够达到95%，有助于提高体内药物生物利用度和用药的安全性。

通过进一步研究，发明人发现本发明的盐酸普拉克索缓释片的作用机理是：以亲水性凝胶骨架羟丙基甲基纤维素和非亲水性骨架材料丙烯酸树脂为缓释骨架，羟丙基甲基纤维素与尤特奇RS/RL系列或尤特奇RD100两种不同性质骨架材料形成错综复杂孔道。而内加的肠溶性包衣材料尤特奇L100或尤特奇S100在pH6.0以下介质中不溶解，使骨架的孔道变得扭曲，分子扩散的所经路径变长，单位时间内释放量减少，阻滞药物分子的扩散。尤特奇L100或尤特奇S100用量少，控释能力强，能有效的降低药物的释放速率。同时，可显著减少粉末直压工艺中骨架缓释材料羟丙基甲基纤维素的使用量。

经过研究发现，本发明的盐酸普拉克索缓释片的另一个优势在于尤特奇RS/RL或尤特奇RD100与肠溶性包衣材料尤特奇L100/S100组合使用。尤特奇RS/RL或尤特奇RD100具有一定的溶胀性和渗透性，可以促进药物后期释放，而肠溶性包衣材料尤特奇L100/S100则阻滞药物的释放，通过二者的组合应用，随着羟丙基甲基纤维素逐步溶蚀和缓释骨架松弛，药物持续稳定地扩散，有效的调节药物的释放速率，避免药物前期突释并保证药物后期的释放完全。并且尤特奇RS/RL或尤特奇RD100的使用会改善粉末的流动性，提高了药物含量的均一性。

另外，本发明所述的盐酸普拉克索缓释片剂的制备方法易于操作，稳定性高，含量均匀度和累计释放度批间差异小，生产成本低，适合大规模工业化生产。

在生理pH范围内，释药不受pH依赖的盐酸普拉克索缓释片，通过体外释放度试验，在pH1.0，pH4.5和pH6.8三种缓冲液中24h内释放行为稳定可控，释药机制明确，后期释放率高于95%，有助于提高体内生物利用度。另外，本发明使用粉末直压工艺，而选择的缓释辅料流动性好，可压性良好，控释能力强，减少了处方中缓释材料的用量，节约成本，且所制缓释片释药行为稳定，含量均匀度批间差异小。

附图说明

图1为本发明所述盐酸普拉克索的缓释片剂(实施例1)在3种不同pH介质中的药物释放曲线。

图2为本发明所述盐酸普拉克索的缓释片剂(实施例5)在3种不同pH介质中的药物释放曲线。

图3为本发明包含0%，2.5%，5%重量的尤特奇L100 3种骨架片的药物释放曲线。

图4为本发明包含0%，2.5%，5%重量的尤特奇S100 3种骨架片的药物释放曲线。

具体实施方式

下面结合对比实施例、实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

实施例中各组分来源：盐酸普拉克索(北京博得联康科技有限公司，纯度：99.8%)；羟丙基甲基纤维素 (型号K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司)；尤特奇 RSPO(德国Evonik公司)；尤特奇 RLPO(德国Evonik公司)；尤特奇 RD100(德国Evonik公司)；尤特奇L100(德国Evonik公司)；尤特奇 S100(德国Evonik公司)；预胶化淀粉(上海卡乐康包衣技术有限公司)；胶体二氧化硅（德国Wacker公司）；硬脂酸镁（上海昌为医药辅料技术有限公司）。

下列实施例1至4的盐酸普拉克索缓释制剂，尤特奇L100作为阻滞剂，随着尤特奇L100用量增加，其他骨架缓释材料的用量递减，在pH＞6时有较快的释放特性。下列实施例5至7的盐酸普拉克索缓释制剂，尤特奇 S100作为阻滞剂，在其用量较低时，其他骨架缓释材料用量也较低，在pH1至8的范围内释放特性与pH的无关。

实施例1

处方（以每片量计）：

预处理：将活性成分、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉分别过80目筛备用；

预混合：步骤⑴所处理的盐酸普拉克索与预胶化淀粉等量递加法混合；

总混合：羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、胶体二氧化硅与步骤⑵中混合物一起过40目筛混合2遍后，三维混合15min，再加入硬脂酸镁混合3min后得总混合物；

压片：将步骤⑶得到的总混合物压片，制备缓释片，片剂硬度5kg/cm²~18kg/cm²。

实施例2

处方（以每片量计）：

实施例3

处方（以每片量计）：

实施例4

处方（以每片量计）：

实施例5

处方（以每片量计）：

成分	含量（mg）/片
		盐酸普拉克索	0.75
尤特奇 RSPO	87.50
		尤特奇S100	7.00
羟丙基甲基纤维素	70.00
		预胶化淀粉	181.34
气相二氧化硅	1.50
		硬脂酸镁	1.75
合计	350mg

实施例6

处方（以每片量计）：

成分	含量（mg）/片
		盐酸普拉克索	0.75
尤特奇 RLPO	87.50
		尤特奇S100	10.50
羟丙基甲基纤维素	77.00
		预胶化淀粉	171.01
气相二氧化硅	1.50
		硬脂酸镁	1.75
合计	350mg

实施例7

处方（以每片量计）：

成分	含量（mg）/片
		盐酸普拉克索	0.75
尤特奇 RD100	98.00
		尤特奇S100	14.35
羟丙基甲基纤维素	87.5
		预胶化淀粉	146.16
气相二氧化硅	1.50
		硬脂酸镁	1.75
合计	350mg

实施例8 盐酸普拉克索缓释片释放曲线的测定

实验方法：按中华人民共和国药典2010版附录XD释放度测定法第一法有关规定，以pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液500mL为释放介质，转速100r/min，温度为(37.5±0.5)℃，分别于1、2、3、4、6、9、12、16、20、24h取样。根据已确定的高效液相分析方法，计算不同时间的释放率，释放曲线如1~4图所示。

图1、图2为按本发明实施例1、实施例5制备的盐酸普拉克索的缓释片剂的在3种不同pH介质中的药物释放曲线。图3、图4为包含0%，2.5%，5%重量的尤特奇L100、尤特奇S100骨架片的药物释放曲线，其中尤特奇L/S含量不同，其余物质及其含量同实施例1。通过图1、图2发现尤特奇L100、尤特奇S100作为阻滞剂时，制得的盐酸普拉克索的缓释片剂在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液三种介质中释放性能良好，具有24小时缓释特征，在体内外生理pH范围内释药行为稳定。图1和图3解释了以尤特奇L100作为阻滞剂时，所制盐酸普拉克索的缓释片剂在pH6.8磷酸缓冲液较在pH4.5醋酸缓冲液的释放稍快。随着尤特奇L100用量的增加，导致药物释放率降低。图2和图4解释了以尤特奇S100作为阻滞剂时，所制盐酸普拉克索的缓释片剂与pH无关的体外释放特征。随着尤特奇S100用量的增加，导致药物释放率降低。

实施例9 盐酸普拉克索缓释片在pH6.8磷酸缓冲液的累积释放度（n=3）

样品1、2为本发明的两种处方（实施例1、5），样品1为28%HPMC K100M和25%尤特奇RSPO 作为缓释骨架，2.5%尤特奇L100为阻滞剂的处方，样品2为25%HPMC K100M和25%尤特奇 RLPO 作为缓释骨架，2%尤特奇S100为阻滞剂的处方。样品3为占处方量40%HPMC K100M和37%乙基纤维素作为缓释骨架，样品4为原研公司上市的普拉克索缓释片（0.75mg规格）。由下表1可知，样品1、2的24h累计释放度远远高于样品3的24h累计释放度，且样品1、2的24h累计释放度也高于样品4，本发明的处方可以保证前期释放速率稳定，并有具有后期释药完全释放特性。

表1

Claims

1.一种盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其特征在于所述组合物中以重量百分比计包含：

盐酸普拉克索 0.1%—1%

羟丙基甲基纤维素 10%—40%

聚丙烯酸树脂 25%—50%

预胶化淀粉 20%—60%

胶体二氧化硅 0.3%—1.5%

硬脂酸镁 0.5%—1%，

其中，聚丙烯酸树脂为尤特奇RLPO、尤特奇RSPO中的一种与尤特奇L100、尤特奇S100中的一种的组合，尤特奇RLPO或尤特奇RSPO的含量为总重量的25%~35%，尤特奇L100或S100的含量为总重量的0.5%~8%；所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物由上述组分的总混合物压片，制备得到。

2.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，羟丙基甲基纤维素含量为25%~35%。

3.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇L100或S100的含量为总重量的2.5%~5%。

4.根据权利要求3所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇RSPO的含量为总重量的28%，尤特奇L100的含量为总重量的2.5%。

5.根据权利要求3所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇RSPO的含量为总重量的25%，尤特奇L100的含量为总重量的3.9%。

6.根据权利要求3所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇RSPO的含量为总重量的35%，尤特奇L100的含量为总重量的4.7%。

7.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇RSPO的含量为总重量的25%，尤特奇S100的含量为总重量的2%。

8.根据权利要求3所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物，其中，尤特奇RLPO的含量为总重量的25%，尤特奇S100的含量为总重量的3%。

9.一种制备权利要求1~8中任一项所述的盐酸普拉克索缓释片剂组合物的方法，其通过下列步骤进行粉末直压法制备：

(1)盐酸普拉克索，聚丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用；

(2)步骤(1)所处理的盐酸普拉克索与预胶化淀粉等量递加法进行预混合；

(3)羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、胶体二氧化硅与步骤(2)中混合物一起过40目筛混合2遍后，三维混合15min，再加入硬脂酸镁混合3min后得总混合物；

(4)将步骤(3)得到的总混合物压片，制备缓释片，片剂硬度为5kg/cm²~18kg/cm²。