MX2012013135A - Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada, la elaboración de las mismas así como su uso para la administración a seres humanos.

Description

ELABORACIÓN DE GRANULOS SIN ACTIVOS Y TABLETAS QUE COMPRENDEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada, la elaboración de las mismas así como su uso para la administración a seres humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada representan una herramienta importante en un arsenal médico para el tratamiento de enfermedades. Uno de los beneficios generales atribuido generalmente a las formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada contra las formas de dosificación farmacéutica de liberación inmediata incluye un mayor cumplimiento del paciente como una consecuencia de la frecuencia reducida de administración .

Están disponibles diversas tecnologías para obtener las formas de dosificación de liberación prolongada. Las propiedades de liberación prolongada se pueden transmitir por los denominados sistemas de matriz de liberación prolongada, recubrimientos de liberación prolongada, formas de dosificación osmótica, formas de dosificación en múltiples capas, etc .

Cuando se desarrolla una formulación de liberación prolongada, en general es necesario seleccionar la tecnología de formulación con respecto a las propiedades físico-químicas y fisiológicas de los agentes farmacéuticamente activos en cuestión. Esto significa una cantidad sustancial de trabajo para el especialista en formulaciones.

De esta forma, existe un interés continuo por desarrollos adicionales que hagan más sencilla la elaboración de las formas de dosificación de liberación prolongada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada y los métodos para elaborar las mismas . Éstos y otros objetivos, según se hagan evidentes a partir de las siguientes descripciones, se alcanzan por la materia de las reivindicaciones independientes. Se hará referencia a algunas de las modalidades preferidas por las reivindicaciones dependientes .

En cierta medida, la presente invención se basa en el hallazgo de que es posible producir granulos que contengan un material de liberación prolongada y luego comprimir estos gránulos con al menos un agente farmacéuticamente activo. Parece que una matriz de liberación prolongada se obtiene al menos con la compresión, que transmite las propiedades de liberación prolongada en la composición farmacéutica de liberación prolongada. Debido a que los gránulos sin activo se pueden utilizar con una variedad de diferentes agentes farmacéuticamente activos, este procedimiento, que depende del uso de gránulos pre - fabricados , facilita en gran medida la elaboración de las formas de dosificación de liberación prolongada.

En un aspecto, la presente invención de esta forma se relaciona con un un método para elaborar una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo; b) seleccionar opcionalmente los granulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme; c) mezclar los gránulos del paso a) o el paso b) con al menos un agente farmacéuticamente activo; d) comprimir los gránulos del paso c) para obtener una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de una tableta.

En una modalidad, los gránulos del paso a) se elaboran mediante lecho fluidificado o granulación en húmedo. En otra modalidad, los gránulos se obtienen mediante extrusión.

En una modalidad, los gránulos opcionalmente se criban para seleccionar gránulos de un tamaño prácticamente uniforme. Por ejemplo, los gránulos se pueden seleccionar para tener un tamaño en la variación entre aproximadamente ???µ?? y 2 mm . Antes del cribado, los gránulos también se pueden moler.

En una modalidad, después del paso d) se puede incluir un paso de curado adicional.

En una modalidad, al menos un agente farmacéuticamente activo es un opioide. En otra modalidad, se utilizan al menos dos agentes farmacéuticamente activos, de preferencia uno será un agonista opioide, el otro de preferencia será un antagonista opioide. El clorhidrato de oxicodona, el clorhidrato de hidrocodona y el clorhidrato de hidromorfona se prefieren particularmente como agonistas opioides y el clorhidrato de naloxona de preferencia se utiliza como un antagonista opioide.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona con composiciones f rmacéuticas de liberación prolongada ya que se pueden obtener mediante los métodos de acuerdo con la invención.

Estas formas de dosificación pueden ser resistentes a alcohol tal como se describirá en lo sucesivo. También pueden proporcionar resistencia a la alteración mecánica.

Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para elaborar gránulos que comprenden al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprendan al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprendan un agente farmacéuticamente activo b) opc ionalmente seleccionar los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme.

En una modalidad, los gránulos del paso a) se elaboran mediante lecho fluidificado o granulación en húmedo. En otra modalidad, los gránulos se obtienen mediante extrusión.

En una modalidad, los granulos se criban opcionalmente para seleccionar los granulos de tamaño prácticamente uniforme. Por ejemplo, los gránulos se pueden seleccionar para que tengan un tamaño en la variación entre aproximadamente ???µt? y 2 mm. Antes del cribado, los gránulos también se pueden moler.

Un aspecto de la presente invención también se relaciona con estos gránulos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, como se describe ilustrativamente en lo siguiente, adecuadamente se puede practicar en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente.

La presente invención se describirá con respecto a modalidades particulares, aunque la invención no se limita a las mismas, sino que únicamente por las reivindicaciones. Los términos como se establecen en lo sucesivo, en general se deben entender en su sentido común a menos que se indique de otra manera.

Cuando se utiliza el término "que comprende" en la presente descripción y las reivindicaciones, no excluye otros elementos. Para los fines de la presente invención, el término "que consiste de" se considera que será una modalidad preferida del término "que comprende de". Si en lo sucesivo se define que un grupo comprende al menos un cierto número de modalidades, también se debe entender que esto describe un grupo que de preferencia consiste sólo de estas modalidades.

Cuando se utiliza un artículo indefinido o definido cuando * se hace referencia a un sustantivo singular, por ejemplo, "uno", "una" o "el", éste incluye un plural de ese sustantivo a menos que se establezca específicamente otra cosa.

En el contexto de la presente invención, los términos "alrededor de" o "aproximadamente" denotan un intervalo de exactitud que el experto en la técnica entenderá para garantizar el efecto técnico de la característica en cuestión. El término típicamente indica la desviación del valor numérico indicado de ±10%, y de preferencia de +5%.

El término "liberación in viüro" y sus variaciones gramaticales, así como una expresión similar se refiere a la velocidad de liberación con la cual un agente farmacéuticamente activo, por ejemplo HC1 de hidromorfona , se libera de la composición farmacéutica cuando la velocidad de liberación ?? vitro se prueba mediante el método de paletas de acuerdo con la Farmacopea Europea como se describe en la Ph. Eur . 2.9.3 6a. edición. La velocidad de las paletas se fija a 100 rpm en medio de disolución con fluido gástrico simulado (SGF) con pH 1.2. Las alícuotas de los medios de disolución se extraen en los puntos de tiempo respectivos, y se analizan mediante HPLC con una columna C18, eluida con tampón de fosfato 30mM en acetonitrilo (70:70, pH 2.9) con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min y se detectan a 220 nm. Se indica específicamente si, en el contexto de la presente invención, las velocidades de liberación in vitro se determinan utilizando un método de prueba diferente (tal como SGF con 40% (v/v) de etanol) .

El término "Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2" se refiere a HC1 0.1 N, pH 1.2.

En el contexto de la presente invención, los términos "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que muestran una liberación de las sustancias activas que no se modifica deliberadamente por un diseño especial de la formulación y/o los métodos de elaboración. Para las formas de dosificación oral, esto significa que el perfil de disolución de las sustancias activas depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas. Típicamente, los términos "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro >75% (en peso) de los agentes farmacéuticamente activos a los 45 min.

En el contexto de la presente, los términos "liberación prolongada" y "liberación controlada" se utilizan indistintamente y se refieren a composiciones farmacéuticas que muestran una liberación más lenta de los agentes activos que la de una composición farmacéutica de liberación convencional administrada por la misma vía. La liberación prolongada o controlada se alcanza por un diseño de formulación especial y/o un método de elaboración. Típicamente, los términos "liberación prolongada" y "liberación controlada" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro =75% (en peso) del agente farmacéuticamente activo a los 45 min.

Las propiedades de liberación prolongada se pueden obtener por diferentes medios tales como mediante un recubrimiento que luego se diseña como un recubrimiento de liberación prolongada, una matriz que luego se diseña como una matriz de liberación prolongada o, por ejemplo, mediante una estructura osmótica de la composición farmacéutica.

Con el fin de obtener las propiedades "de liberación prolongada o controlada", normalmente se utilizan materiales que se sabe prolongan la liberación desde una forma de dosificación que comprende por ejemplo una matriz de liberación prolongada y/o un recubrimiento de liberación prolongada. Los ejemplos típicos de estos "materiales de liberación prolongada o controlada" son polímeros hidrófobos tales como etil celulosa, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropil celulosa, y lo semejante. La naturaleza del "material de liberación prolongada o controlada" puede depender de que se alcancen o no las propiedades de liberación mediante una "matriz de liberación prolongada" o un "recubrimiento de liberación prolongada" . El término "materiales de liberación prolongada" describe así ambos tipos de materiales . El término "material matriz de liberación prolongada" indica que se utiliza un material para obtener una matriz de liberación prolongada. Asimismo, el término "material con recubrimiento de liberación prolongada" indica que se utiliza un material para obtener un recubrimiento de liberación prolongada.

Los términos "formulación con matriz de liberación prolongada" o "formulación con matriz de liberación controlada" se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o un material de liberación controlada, y al menos un agente farmacéuticamente activo. Los términos "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden utilizar indistintamente. En una "formulación con matriz de liberación prolongada" o una "formulación con matriz de liberación controlada" , el "material de liberación prolongada" o el "material de liberación controlada" se combinan con los agentes farmacéuticamente activos para formar una mezcla a partir de la cual se libera el agente farmacéuticamente activo durante períodos de tiempo prolongados, tales como por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ó 24 horas.

Se debe entender que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada, si el perfil de disolución de los agentes farmacéuticamente activos es más lento en comparación con una formulación de liberación inmediata o convencional. Si se puede utilizar un material de liberación prolongada o controlada para elaborar una matriz de liberación prolongada o controlada, se considerará como un material matriz de liberación prolongada o controlada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se utilizan para ajustar una liberación ya prolongada o controlada a un perfil específico no se consideran necesariamente que serán materiales de liberación prolongada o controlada.

Se debe entender que una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada no sólo consisten necesariamente de los agentes farmacéuticamente activos y el material de liberación prolongada o controlada. La matriz de liberación prolongada o controlada puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como materiales de relleno, lubricantes, deslizantes, etc.

Los términos "formulación con recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación con recubrimiento de liberación controlada" se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o un material de liberación controlada, y al menos un agente farmacéuticamente activo. Los términos "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden utilizar indistintamente. En una "formulación con recubrimiento de liberación prolongada" o una "formulación con recubrimiento de liberación controlada" , el "material de liberación prolongada" o el "material de liberación controlada" están dispuestos en los agentes farmacéuticamente activos para formar una barrera de difusión. Aparte de la formulación con matriz de liberación prolongada, los ingredientes activos no se mezclan a fondo con el material de liberación prolongada y el recubrimiento de liberación prolongada no forma una estructura tridimensional dentro de la cual se distribuyan los ingredientes activos. Como implica el término, el material de liberación prolongada forma una capa sobre los ingredientes activos . El agente farmacéuticamente activo se libera de una formulación con recubrimiento de liberación prolongada durante períodos prolongados de tiempo, tales como por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ó 24 horas .

Se debe entender que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada si el perfil de disolución de los agentes farmacéuticamente activos es más lento en comparación con una formulación de liberación inmediata o convencional. Si se puede utilizar un material de liberación prolongada o controlada para elaborar un recubrimiento de liberación prolongada o controlada, se considerará como un material con recubrimiento de liberación prolongada o controlada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se utilizan para ajustar una liberación ya prolongada o controlada a un perfil específico no se consideran necesariamente materiales de liberación prolongada o controlada.

Cuando se menciona que un recubrimiento de liberación prolongada está dispuesto en agentes farmacéuticamente activos, esto no se debe interpretar en el sentido de que este recubrimiento necesariamente estará directamente estratificado sobre estos agentes farmacéuticamente activos. Por supuesto, si los agentes farmacéuticamente activos están estratificados sobre un portador tal como perlas nu-pareil, el recubrimiento puede estar dispuesto directamente sobre las mismas. Sin embargo, los agentes farmacéuticamente activos también pueden estar incrustados primero en una capa polimérica o por ejemplo, una matriz de liberación prolongada. Posteriormente, el recubrimiento de liberación prolongada puede estar dispuesto sobre por ejemplo granulos que comprenden una matriz de liberación prolongada o en tabletas que están hechas de estos granulos por ejemplo, mediante compresión.

Una composición farmacéutica con un recubrimiento de liberación controlada o prolongada se puede obtener al combinar los agentes farmacéuticamente activos con un portador tal como perlas sin pareil y al colocar un recubrimiento de liberación prolongada en la combinación. Este recubrimiento puede estar hecho de polímeros tales como éteres de celulosa con etil celulosa que es la preferida, resinas acrílicas, otros polímeros y mezclas de los mismos. Estos recubrimientos de liberación controlada o prolongada pueden comprender excipientes adicionales tales como formadores de poro, aglutinantes y lo semejante.

Además se debe entender que el término "formulación con matriz de liberación prolongada" o "formulación con matriz de liberación controlada" no excluye las composiciones farmacéuticas con una matriz de liberación prolongada o controlada y un recubrimiento de liberación prolongada o controlada adicional que se colocará sobre la matriz. Asimismo el término "formulación con recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación con recubrimiento de liberación controlada" no excluye las composiciones farmacéuticas con un recubrimiento de liberación prolongada o controlada que se coloca sobre una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada.

Los términos "forma de dosificación de liberación prolongada" y "forma de dosificación de liberación controlada" se pueden utilizar indistintamente y se refieren a la forma de administración de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de liberación prolongada como por ejemplo en forma de una "formulación con matriz de liberación prolongada", en forma de una "formulación con recubrimiento de liberación prolongada", combinaciones de las mismas o en otras formulaciones de liberación prolongada, tales como las formulaciones osmóticas. Los términos "formulación con matriz de liberación prolongada" y "forma de dosificación de liberación prolongada" se pueden utilizar indistintamente si la forma de dosificación de liberación prolongada consiste esencialmente de la formulación con matriz de liberación prolongada. Esto significa que una forma de dosificación de liberación prolongada puede comprender además de la matriz de liberación prolongada por ejemplo, recubrimientos cosméticos y excipientes farmacéuticamente aceptables tales materiales de relleno, lubricantes, etc.

Para algunas modalidades, el término "forma de dosificación con matriz de liberación prolongada" puede indicar que la forma de dosificación comprende una matriz de liberación prolongada como la única estructura que será responsable para prolongar la liberación. Sin embargo, esto no excluye que la forma de dosificación puede comprender una porción de liberación inmediata como se describirá más adelante.

Para algunas modalidades, el término "forma de dosificación con recubrimiento de liberación prolongada" puede indicar que la forma de dosificación comprende un recubrimiento de liberación prolongada como la única estructura que será responsable para prolongar la liberación. Sin embargo, esto no excluye que la forma de dosificación puede comprender una porción de liberación inmediata como se describirá más adelante.

Las velocidades de liberación indicadas siempre harán referencia a la formulación tal como una tableta monolítica, o partículas múltiples. Las velocidades de liberación se seleccionarán de tal forma que una composición farmacéutica se pueda administrar, por ejemplo sobre una base de dos veces al día o una vez al día, es decir, cada 12 horas o cada 24 horas. Típicamente, la liberación se producirá mediante difusión a través de la matriz y/o recubrimiento de liberación prolongada o controlada, la erosión de la matriz y/o recubrimiento de liberación prolongada o controlada o combinaciones de las mismas .

El término "resistencia al alcohol" y sus variaciones gramaticales se refieren a la propiedad de las composiciones farmacéuticas de la invención para liberar aproximadamente la misma o menos cantidad de los agentes farmacéuticamente activos in vitro, la velocidad de liberación in vitro se está probando en 500 mi o 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta el 40% (v/v) de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la velocidad de liberación in vitro que se probará en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 0% (v/v) de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C. La cantidad del líquido de disolución puede depender de la cantidad del agente activo probado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden hasta 8 mg de HC1 de hidromorfona se pueden probar en 500 mi de líquido de disolución, mientras que mayores concentraciones de dosis se pueden probar en 1000 mi de líquido de disolución.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, y en particular aquellas, que son formas de dosificación oral, pueden ser resistentes al alcohol.

El término "resistencia al alcohol" y sus variaciones gramaticales se refieren a la propiedad de las composiciones farmacéuticas de la invención para liberar aproximadamente la misma o menos cantidad de los agentes farmacéuticamente activos in vitro, la velocidad de liberación in vitro se probará en 500 mi ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta el 40% (v/v) de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur . a 100 rpm a 37°C en comparación con la velocidad de liberación in vitro que se probará en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 0% (v/v) de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C. La cantidad del líquido de disolución puede depender de la cantidad del agente activo probado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden hasta 8 mg de HC1 de hidromorfona se pueden probar en 500 mi de líquido de disolución, mientras que mayores concentraciones de dosis se pueden probar en 1000 mi de líquido de disolución .

La resistencia a la extracción con alcohol por ejemplo se puede probar al someter la formulación a Fluido Gástrico Simulado ( SGF ) , pH 1.2 con 40% de etanol. Una manera típica para obtener "500 mi de Fluido Gástrico Simulado (SGF), pH 1.2 con 40% de etanol" es mediante la mezcla de 600 mi de SGF con 420 mi de 95% de etanol/agua (que proporciona 400 mi de etanol al 100%) y extraer 500 mi de la mezcla. El efecto de los 20 mi adicionales de agua proveniente de etanol al 95% será mínimo en los porcentajes de SGF y etanol en los 500 mi de la mezcla.

Una manera típica para obtener 500 mi de Fluido Gástrico Simulado (SGF) , pH 1.2 con 40% de etanol es mediante la mezcla de 600 mi de SGF con 420 mi de 95% de etanol/agua (que proporciona 400 mi de etanol al 100%) y extraer 500 mi de la mezcla. El efecto de los 20 mi adicionales de agua proveniente del etanol al 95% será mínimo en los porcentajes de SGF y etanol en los 500 mi finales de la mezcla.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la proporción de la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur . a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos. De preferencia, la proporción es de aproximadamente 1:1 o menos tal como 1:1.5 ó 1:2.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende al menos dos agentes farmacéuticamente activos y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la proporción de la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución ín vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos, y en donde la proporción de la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo liberado después de 1 hora de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5 , 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos. De preferencia, la proporción es de aproximadamente 1:1 o menos tal como 1:1.5 ó 1:2.

En ciertas modalidades de la invención, que pueden ser preferidas, al menos un primer agente farmacéuticamente activo es un opioide . En otras modalidades de la invención, que también pueden ser preferidas, un primer agente farmacéuticamente activo es un agonista opioide y un segundo agente farmacéuticamente activo es un antagonista opioide.

Para los fines de la presente invención, el término "opioide" es indistinto con el término "analgésico opioide" e incluye un agonista o una combinación de más de un agonista opioide, y también incluye el uso de un agonista-antagonista mezclado; un agonista parcial y combinaciones de un agonista opioide y un antagonista opioide, en donde la combinación proporciona un efecto analgésico, los estereoisómeros del mismo; un éter o éster del mismo, o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Con respecto a ciertas modalidades de la presente invención, el término "agonista opioide" es indistinto con el término "analgésico opioide" e incluye un agonista o una combinación de más de un agonista opioide, y también incluye el uso de un agonista-antagonista mezclado; un agonista parcial, estereoisómeros del mismo, un éter o éster del mismo, o una mezcla de cualquiera de los anteriores.

La presente invención descrita en la presente se entiende que abarca el uso de cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un agonista opioide, un agonista-antagonista opioide mezclado o de un antagonista opioide. El término "sal opioide" se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del opioide, del agonista-antagonista opioide mezclado o del antagonista opioide. Cualquier modalidad de la invención que haga referencia a un opioide también se entiende que hace referencia a una sal opioide.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa, sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y lo semejante; sales de ácido orgánico tales como formiato, acetato, trif luoroacetato , maleato, tartrato y lo semejante; sulfonatos tales como metansul fonato , bencensul fonato , p-toluensulfonato , y lo semejante; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y lo semejante, y sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y lo semejante; metales alcal inotérreos , tales como sal de calcio, sal de magnesio y lo semejante; sales de amina orgánica tales como sal de triet i lamina , sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina , sal de diciclohexilamina, sal de N , '- dibenc i let i lendiamina y lo semejante.

Los opioides utilizados de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar a enantiómeros , días tereómeros , u otras formas es tereoisoméricas . También se debe entender que la presente invención abarca el uso de todas estas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas y las composiciones de las mismas. Cuando los compuestos descritos en la presente contengan dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se pretende que incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. Se pretende que todos los tautómeros también estén abarcados por la presente invención.

En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos es el espacio. Esto incluye los enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros ) .

El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos diferentes .

El término "enant iómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no se puede superponer sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta .

El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.

El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.

Los agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, de manera enunciativa, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorf ina , butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida , dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína , dihidromorf ina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina , etilmet iltiambuteno , etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorf ina , fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipet idina , isometadona , cetobemidona , levorfanol, levofenacilmorfano , lofentanil, meperidina, tneptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina , piminodina, piritramida, profeptacina , promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y lo seme ante .

Los antagonistas opioides útiles en combinación con los agonistas opioides como se describió anteriormente son por ejemplo, naloxona, naltrexona y nalmefeno, o las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y lo semej ante .

En ciertas modalidades, el analgésico opioide se selecciona de codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona , tramadol u oximorfona o las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y lo semejante. El antagonista opioide, si está presente, puede ser naloxona o las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, mezclas de cualquiera de los anteriores, y lo semejante. Se puede preferir el uso de las sales de clorhidrato tanto del analgésico opioide como del antagonista opioide.

Si en lo siguiente se hace referencia a un agente farmacéuticamente activo tal como hidromorfona , éste siempre incluye también la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable de la base libre de este agente farmacéuticamente activo a menos que se indique específicamente que la referencia al agente farmacéuticamente activo, tal como el uso del término "hidromorfona" sólo debe hacer referencia a la base libre.

En ciertas modalidades, el analgésico opioide es oxicodona, hidromorfona u oximorfona o una sal de las mismas tal como por ejemplo el clorhidrato. La forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y 500 mg de clorhidrato de oxicodona, entre aproximadamen e 1 mg y 100 mg de clorhidrato de hidromorfona o entre aproximadamente 5 mg y 500 mg de clorhidrato de oximorfona. Si se utilizan otras sales, derivados o formas, se pueden utilizar cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable o derivado o forma que incluya de manera enunciativa los hidratos y solvatos o la base libre. La forma de dosificación comprende por ejemplo, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg , 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg , u 80 mg , 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oxicodona o cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, derivado o forma que incluya de manera enunciativa hidratos y solvatos o de la base libre. La forma de dosificación comprende por ejemplo, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg , 30 mg, 40 mg , 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg o 160 mg de clorhidrato de oximorfona o cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, derivado o forma que incluya de manera enunciativa los hidratos y solvatos o de la base libre. La forma de dosificación comprende por ejemplo, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg , 16 mg, 24 mg , 32 mg , 48 mg o 64 mg de clorhidrato de hidromorfona o cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, derivado o forma que incluya de manera enunciativa los hidratos y solvatos o de la base libre.

Si la forma de dosificación, además de clorhidrato de oxicodona comprende por ejemplo, clorhidrato de naloxona, éste puede estar presente en cantidades de por ejemplo, 2.5 mg , 5 mg, 10 mg , 20 mg, 40 mg u 80 mg de clorhidrato de naloxona, o cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, derivado o forma que incluya de manera enunciativa los hidratos y solvatos o de la base libre.

Si la forma de dosificación, además de clorhidrato de hidromorfona comprende por ejemplo, clorhidrato de naloxona, éste puede estar presente en cantidades de por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg , 24 mg, 32 mg, 48 mg , 64 mg , 96 mg, 128 ó 256 mg de clorhidrato de naloxona, o cantidades equimolares de cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable, derivado o forma que incluya de manera enunciativa los hidratos y solvatos o de la base libre .

Si se mencionaron anteriormente cantidades específicas de clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de hidromorfona o clorhidrato de naloxona, esto se refiere a las formas anhidras de los mismos.

En ciertas modalidades, por ejemplo, se utiliza una combinación de HC1 de oxicodona y HCl de naloxona en una proporción de 2:1 en peso.

En otras modalidades, por ejemplo, se utiliza una combinación de HC1 de hidromorfona y HC1 de naloxona en una proporción de 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 y 1 : 4 en peso .

En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender un agonista opioide y/o un antagonista opioide como los únicos agentes farmacéuticamente activos .

En otra modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender HCl de hidromorfona y/o HC1 de naloxona como los únicos agentes farmacéuticamente activos.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la proporción de la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos o aproximadamente 1:5 o menos; y en donde al menos un agente farmacéuticamente activo es un agonista o antagonista opioide. De preferencia, la proporción es de aproximadamente 1:1 o menos, tal como 1:1.5 ó 1:2. De preferencia, el agonista opioide es HC1 de oxicodona o HC1 de hidromorfona . De preferencia, el antagonista opioide es HC1 de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos ingredientes activos en las cantidades y proporciones indicadas anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo sucesivo.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprenden al menos dos agentes farmacéuticamente activos y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la proporción de la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos o aproximadamente 1:5 o menos; en donde la proporción de la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo adicional liberado después de 0.5 , 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo adicional liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos o aproximadamente 1:5 o menos; en donde el primer agente farmacéuticamente activo es un agonista opioide y el segundo agente farmacéuticamente activo es un antagonista opioide. De preferencia, la proporción es de aproximadamente 1:1 o menos, tal como 1:1.5 o 1:2. De preferencia, el agonista opioide es HC1 de oxicodona o HC1 de hidromorfona y el antagonista opioide es HC1 de naloxona. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades y proporciones indicadas anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo sucesivo.

En algunas modalidades, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo, liberado in vitro en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es: a 0.5 h: 10 a 60% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 1 h: 30 a 80% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 2 h : 35 a 85% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 3 h : 40 a 95% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 4 h: 50 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 5 h: 60 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 6 h: 70 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 8 h: 80 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 12 h: 85 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo.

El agente farmacéuticamente activo puede ser un opioide con HC1 de oxicodona o HC1 de idromorfona que será el preferido. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente. La composición puede ser resistente al alcohol como se describió anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo suce s ivo .

De preferencia, la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado in vitro en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es: a 0.5 h 25 a 55% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 1 h 35 a 70% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 2 h 45 a 85% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 3 h 55 a 95% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 4 h 60 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 5 h 70 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 6 h 75 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 8 h 80 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo, a 12 h 85 a 100% en peso del agente farmacéuticamente activo.

El agente farmacéuticamente activo puede ser un opioide con HC1 de oxicodona o HC1 de hidromorfona , que son los preferidos. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente. La composición puede ser resistente al alcohol como se describió anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo sucesivo.

En algunas modalidades, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende al menos dos agentes farmacéuticamente activos y al menos un material de liberación prolongada que se combinarán para formar una matriz de liberación prolongada; en donde la cantidad de al menos los dos agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado utilizando el método de paletas de la Ph. Eur . a 100 rpm a 37°C es: a 0.5 h: 10 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 1 h: 30 a 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h: 35 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h : 40 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h: 50 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 5 h: 60 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Estas cantidades se refieren a cada uno de al menos los dos agentes farmacéuticamente activos.

Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser un agonista opioide con HC1 de oxicodona o HCl de hidromorfona , que son los preferidos y un antagonista opioide con HCl de naloxona que es el preferido. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades y proporciones indicadas anteriormente. La composición puede ser resistente al alcohol como se describió anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo sucesivo.

De preferencia, la cantidad de al menos los dos agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37 °C es: a 0.5 h 25 a 55% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 1 h 35 a 70% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h: 45 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h 55 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h 60 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 5 h 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h 75 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Estas cantidades se refieren a cada uno de al menos los dos agentes farmacéuticamente activos.

Los agentes farmacéu icamente activos pueden ser un agonista opioide con HC1 de oxicodona o HC1 de hidromorfona , que son los preferidos y un antagonista opioide con HC1 de naloxona que es el preferido. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades y proporciones indicadas anteriormente. La composición puede ser resistente al alcohol como se describió anteriormente. Estas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada se pueden obtener mediante los métodos descritos en lo sucesivo.

En algunas modalidades, las formas de dosificación farmacéutica que comprenden al menos hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma se elaboran de acuerdo con la invención, en donde la cantidad de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma liberados in vitro en 500 ó 900 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 utilizando el método de paletas de la Ph. Eur . a 100 rpm a 37°C es: a l h: 25 a 55% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h 45 75! en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h: 55 a 85% o en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h: 60 a 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: más del 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 10 h: más del 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Los agentes farmacéuticamente activos de preferencia pueden ser un agonista opioide con HC1 de hidromorfona y un antagonista opioide con HC1 de naloxona que será el preferido. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y la proporción de peso de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2 o aproximadamente 1:3. La composición puede ser resistente al alcohol como se describirá en lo sucesivo.

En modalidades adicionales, las formas de dosificación farmacéutica que comprenden al menos hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma se elaboran de acuerdo con la invención, en donde la cantidad de hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma o naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma liberados in vitro en 500 ó 900 mi de Fluido Gástrico Simulado, pH 1.2 utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es: a 1 h: 30 a 50% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h: 50 a 70% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h: 60 a 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h: 65 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h: 75 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: más del 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 10 h: más del 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Los agentes farmacéuticamente activos de preferencia pueden ser un agonista opioide con HC1 de hidromorfona y un antagonista opioide con HC1 de naloxona que es el preferido. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y la proporción en peso de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2 o aproximadamente 1:3. La composición puede ser resistente al alcohol como se describirá en lo sucesivo.

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprenden una matriz de liberación prolongada, que asegura la liberación prolongada de los ingredientes activos. Además, las composiciones de liberación prolongada pueden comprender por ejemplo una fracción de un agente farmacéuticamente activo en forma de liberación inmediata. Esta fase de liberación inmediata, que puede representar hasta el 30% de la cantidad total del agente farmacéuticamente activo que estará presente en la composición puede asegurar un inicio temprano de la eficacia terapéutica.

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención proporcionan estabilidad en almacenamiento, es decir, proporcionan prácticamente la misma velocidad de liberación in vitro después de almacenamiento bajo condiciones de estrés .

El almacenamiento bajo condiciones de estrés, en el contexto de la presente invención, significa que una composición farmacéutica se somete a aumento de temperatura y/o humedad relativa (RH) durante períodos prolongados de tiempo. Por ejemplo, las condiciones típicas de estrés se relacionan con el almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, nueve, doce o dieciocho meses a 25°C y 60% de humedad relativa (RH) . Otras condiciones de estrés se relacionan con el almacenamiento durante al menos uno, tres, cuatro, cinco, seis o doce meses a 30°C y 65% de RH , o con el almacenamiento durante al menos uno, tres, cuatro, cinco o seis meses a 40°C y 75% de RH .

Estas condiciones de almacenamiento con estrés se utilizan para determinar si una composición farmacéutica tiene una vida útil suficiente en almacenamiento por largo tiempo bajo las condiciones que sean comunes en los hogares de los pacientes sin efectos negativos sobre su eficacia. Estos efectos negativos pueden incluir que las velocidades de liberación in vitro cambien con el tiempo de tal forma que la eficacia de la composición se ve afectada ya que diferentes cantidades de los activos se liberan después de la administración. Similarmente , los efectos negativos también pueden resultar de la degradación de los agentes farmacéuticamente activos los cuales pueden ya sea disminuir la cantidad general del agente farmacéuticamente activo funcional o conducir a la formación de subproductos tóxicos.

Si se observan cambios en el perfil de liberación in vitro o con respecto a la cantidad de los agentes activos de una composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés, esto puede ser indicativo de problemas de estabilidad. Si no se observan estos cambios, esto significa viceversa que la composición farmacéutica es estable en almacenamiento.

El término "prácticamente la misma velocidad de liberación" se refiere a la situación donde la velocidad de liberación in vitro de una composición farmacéutica que se ha sometido a condiciones de estrés se compara con una composición de referencia. La composición de referencia es una composición farmacéutica idéntica, la cual, sin embargo, no se ha sometido a condiciones de estrés. Si el perfil de liberación in vitro de la composición sometida a condiciones de estrés no se desvía en más del 20%, de preferencia no más del 15%, de mayor preferencia no más del 10% e incluso de mayor preferencia no más del 5% del perfil de liberación in vitro de la composición de referencia, se considera que la velocidad de liberación in vitro es prácticamente la misma .

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada con las propiedades anteriores se pueden obtener utilizando un método de preparación que comprende al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente act ivo ; b) seleccionar opcionalmente los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme; c) mezclar los gránulos del paso a) o el paso b) con al menos un agente farmacéuticamente activo; d) comprimir los gránulos mezclados del paso c) para obtener una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de una tableta.

Opcionalmente , el método puede incluir el paso de curar los gránulos comprimidos del paso d) .

Se debe entender que el paso de compresión d) produce una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de una tableta, que comprende una matriz de liberación prolongada.

El experto en la técnica está enterado de los diferentes medios y métodos para producir gránulos de acuerdo con el paso a) .

En una modalidad, estos gránulos se pueden producir mediante granulación en húmedo. De esta forma, para producir gránulos, el paso a) puede comprender los siguientes pasos: aa) mezclar un material de liberación prolongada opcionalmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable, ab) granular en húmedo la mezcla del paso aa) para obtener los gránulos, y ac) deshidratar los gránulos del paso ab) . Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir materiales de relleno, aglutinantes, agentes anti -adherentes , lubricantes, etc.

El material de relleno (diluyentes) puede incluir por ejemplo lactosa, de preferencia lactosa anhidra, glucosa o sacarosa, almidones, sus hidrolizados , celulosa microcristalina , celatosa, alcoholes de azúcar, tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisoluble similares a fosfato dibásico de calcio, fosfato dicálcico o tricálcico.

Los lubricantes pueden incluir sílice altamente dispersa, talco, óxido de magnesio y estearato de magnesio o calcio, estearil fumarato de sodio, grasas similares a aceite de ricino hidratado y dibehenato de glicerilo.

Los aglutinantes pueden incluir hiproxipropilmet il celulosa ( hipromelosa) , hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, polivinilpirrolidona (povidona) , vinil éster de ácido acético (copovidona) y carboximetilcelulosa sodio.

Los agentes ant iadherentes pueden incluir monoestearato de glicerol.

La granulación en húmedo se puede realizar utilizando granulación en cubetas giratorias o un dispositivo de granulación en lecho fluidificado.

Alternativa y/o adic ionalmente los granulos de acuerdo con el paso a) se pueden producir siguiendo los pasos de: aa) mezclar un material de liberación prolongada opcionalmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable, ab) opcionalmente granular en húmedo la mezcla del paso aa) para obtener los granulos, ac) extruir la mezcla del paso aa) o la masa de ac) para obtener los granulos, ad) deshidratar los gránulos del paso ac) .

El material farmacéuticamente aceptable nuevamente puede ser materiales de relleno, aglutinantes, agentes ant i -adherentes , lubricantes, etc. Adic ionalmente , el material farmacéuticamente aceptable puede ser un agente de esferonización si los gránulos extruidos se tienen que esferonizar después. Este agente de esferonización puede ser celulosa microcristalina .

La tecnología de extrusión diferente está disponible para obtener los gránulos extruidos. Por ejemplo, se puede utilizar una extrusora de alimentación por gravedad, a presión, de tornillo único o de tornillos gemelos. Para las extrusoras de tornillos gemelos, se pueden utilizar tornillos a contra- rotación o co-rotación con o sin medios de paletas .

El material de liberación prolongada puede ser cualquier material que se sabe sea capaz de impartir propiedades de liberación prolongada sobre el agente activo cuando se formula en una matriz de liberación prolongada.

Estos materiales pueden ser materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa, polímeros acrílicos, materiales derivados de proteínas, etc.

Los materiales prolongados también pueden incluir ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, pol ietilengl icoles , aceites tales como aceites minerales o vegetales y ceras. Los ácidos grasos y alcoholes grasos preferidos son aquellos con una cadena de Cío a C30, de preferencia con una cadena de C 1 2 a C24 y de mayor preferencia con una cadena de Ci a C2o o una cadena de Ci6 a C2o- Se pueden preferir materiales tales como alcohol estearílico, alcohol cetoestearí lico , alcohol cetílico, alcohol miristílico y polialquilenglicoles . Las ceras se pueden seleccionar de ceras naturales y sintéticas tales como cera de abejas, cera de carnauba. Los aceites pueden ser aceites minerales o vegetales y pueden incluir por ejemplo aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado.

Los materiales matriz de liberación prolongada, que se pueden considerar en el contexto de la presente invención también se pueden seleccionar de éteres de celulosa.

El término "éteres de celulosa" comprende polímeros derivados de celulosa derivat izados con al menos grupos alquilo y/o hidroxialquilo que pueden ser hidrófilos o hidrófobos.

Por ejemplo, el material matriz de liberación prolongada puede ser una hidroxi alquil celulosa hidrófila tal como hidroxi (C1-C6) alquil celulosas tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmet il celulosa y particularmente de preferencia hidroxietil celulosa .

Los ejemplos de éteres de celulosa hidrófobos incluyen por ejemplo, etil celulosa, etc. Se puede preferir el uso de etil celulosa.

Un material particularmente adecuado para las formulaciones de matriz de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar del grupo de resinas acrílicas. Estas resinas acrílicas se pueden preparar a partir de (co) polímeros de ácido (met ) acrí lico .

Existen diversos tipos de ( co ) ol ímeros de ácido (met ) acrí lico disponibles que se pueden caracterizar de acuerdo con la naturaleza de sus residuos, tales como ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico neutros, (co) polímeros de ácido (met ) acrí lico con residuos aniónicos o copolímeros de éster y ácido (met ) acrí lico con residuos catiónicos.

Los ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico neutros incluyen polímeros que tienen de 95 a 100% en peso de monómeros polimerizados que tienen residuos neutros. Los monómeros con residuos neutros pueden ser Ci-C4 alquil ásteres de ácido acrílico o metacrílico, tales como meti Ime tacri lato , etilmetacrilato , butilmetacrilato , metilacrilato, etilacrilato y but ilacrilato . Por ejemplo, los ( co ) ol ímeros (me t ) crí 1 icos neutros pueden comprender de 20 a 40% en peso de etilacrilato y 60 a 80% por peso de met ilmetacrilato . Estos polímeros, por ejemplo, están disponibles con el nombre comercial Eudragit® NE que es un copolímero de 30% en peso de etilacrilato y 70% en peso de metilmetacrilato . Este polímero por lo general se proporciona en forma de una dispersión acuosa al 30% ó 40% (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D o Eudragit® NM 30 D) .

Los ( co ) olímeros de ácido (met ) acrí lico con residuos funcionales aniónicos pueden ser ( co) polímeros de ácido (met ) acrí lico que tienen 25 a 95% en peso de Ci a C4 alquil ásteres de ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 5 a 75% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el residuo de alquilo. Los Ci a C4 alquil ásteres de ácido acrílico o metacrílico son nuevamente metilmetacrilato , metacrilato de etilo, butilmetacrilato, met ilacrilato , etilacrilato y buti lacri lato . Un monómero de (met ) acrilato con un grupo aniónico en el residuo de alquilo puede ser por ejemplo ácido acrílico y de preferencia ácido metacrílico. Estos copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico pueden comprender por ejemplo 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metilmetacrilato o 60 a 40% en peso de etilacrilato. Estos tipos de polímeros están disponibles como Eudragit® L100/Eudragit® L 12.5 o Eudragit® L 100 - 55 / Eudragi t® L 30 D-55, respectivamente .

Por ejemplo, Eudragit® L 100 es un copolímero de 50% en peso de metilmetacrilato y 50% en peso de ácido metacrílico. También se proporciona como una solución al 12.5% (Eudragit® L 12.5) . Eudragit® L 100-55 es un copolímero de 50% en peso de etilacrilato y 50% en peso de ácido metacrílico. También se proporciona como una dispersión al 30% (Eudragit® L 30 D-55) .

Los ( co ) polímeros de ácido (met ) acrílico con un grupo funcional aniónico también pueden comprender 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de met ilmetacrilato . Estos tipos de polímeros en general están disponibles con el nombre comercial Eudragit® S. También se proporciona como una solución al 12.5% (Eudragit® S 12.5) . Otro tipo de copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico está disponible con el nombre comercial Eudragit® FS que típicamente comprende del 10 al 30% en peso de me t i lmetacrilato , 50 a 70% en peso de metilacrilato y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico. De esta forma, Eudragit® FS puede ser un polímero de 25% en peso de metilmetacrilato, 65% en peso de metilacrilato y 10% en peso de ácido metacrílico. Por lo general se proporciona como una dispersión al 30% (Eudragit® FS 30 D) .

Los ( co ) polímeros de ácido (met ) acrílico con grupos catiónicos funcionales pueden ser copolímeros de ácido metacrílico con grupos amino terciarios. Estos polímeros pueden comprender 30% a 80% en peso de Ci-C4 alquil ésteres pol imer i zados radicalmente de ácido acrílico o ácido metacrílico y 70 a 20% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino terciario en el resto de alquilo.

Los monómeros adecuados con un grupo amino terciario funcional se describen, por ejemplo, en la US 4,705,695, columna 3, línea 64 a la columna 4, línea 13. Los mismos incluyen, por ejemplo acrilato de dimetilaminoetilo , acrilato de 2-dimet ilaminopropilo , metacrilato de dimet ilaminopropilo , acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de dimetilaminobencilo, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil) pro ilo , dimetilamino-2,2-dimetilpropilmetacrilato, acrilato de ( 3 -dietilamino-2 , 2 -dimetil) propilo y dietilamino- 2 , 2 -dimetilpropilmetacrilato. Particularmente adecuado es el metacrilato de dimetilaminoetilo. La cantidad de monómeros con un grupo amino terciario en el copolímero puede variar entre 20 a 70%, entre 40 a 60%. La cantidad de Cx a C4 alquil ásteres de ácido acrílico o metacrílico puede estar dentro de 70 a 30% en peso. Los Ci a C4 alcohol ésteres de ácido acrílico o metacrílico incluyen metí lmetacrilato , etilmetacrilato, butilmetacrilato, met ilacrilato , etilacrilato y buti lacri lato . Un (co)polímero de ácido (met ) crílico común con un grupo amino terciario puede comprender de 20 a 30% en peso de metilmetacrilato , 20 a 30% en peso de butilmetacrilato y 60 a 40% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo . Por ejemplo, el Eudragit® E 100 disponible comercialmente comprende 25% en peso de meti lmetacri lato , 25% en peso de but i lmetacri lato y 50% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Otro polímero disponible comercialmente común, Eudragit® E PO, comprende copolímeros de metilmetacrilato , butilmetacrilato y metacrilato de dimetilaminoetilo en una proporción de 25:25:50.

Otro tipo de ( co) ol ímeros de ácido (met ) acrí lico con grupos catiónicos funcionales son ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico con un grupo amino cuaternario. Este tipo de ( co ) polímeros de ácido (met ) acrílico típicamente comprende del 50 al 70% de metilmetacrilato polimerizado radicalmente, 20 a 40% en peso de etilacrilato y 12 a 2% en peso de cloruro de 2 - trimet ilamonioetil metacrilato. Estos polímeros están disponibles por ejemplo con los nombres comerciales Eudragit®RS o Eudragit®RL.

Por ejemplo, Eudragit®RS comprende unidades polimerizadas radicalmente de 65% en peso de metilmetacrilato, 30% en peso de etilacrilato y 5% en peso de cloruro de 2 - trimeti lamonioet i 1 metacrilato. Eudragit®RL comprende unidades polimerizadas radicalmente de 60% en peso de metilmetacrilato, 30% en peso de eti lacrilato y 10% en peso de cloruro de 2 - trimet ilamonioetil metacrilato.

Los materiales matriz de liberación prolongada que son particularmente adecuados para la presente invención, por ejemplo, son los ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico neutros o los ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico con grupos funcionales aniónicos. Por ejemplo, se pueden utilizar mezclas de estos tipos de polímeros.

Por ejemplo, se puede utilizar Eudragit®NE como un (co) olímero de ácido (met ) acrí lico neutro y Eudragi t®RSPO como un (co) polímero de ácido (met ) acrí lico con un grupo funcional aniónico. También se puede utilizar una mezcla de estos tipos de polímeros.

Sin embargo, también se puede utilizar una mezcla de ( co ) polímeros de ácido (met ) acrí lico y otros materiales matriz de liberación prolongada, tales como éteres de celulosa. Por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de un (co)polímero de ácido (met ) acrí 1 ico neutro y un éter de celulosa hidrófobo. Un ejemplo particularmente adecuado es la combinación de un Eudragit®NE, junto con etil celulosa. Otro material de liberación prolongada, que se puede utilizar para la presente invención, pueden ser polímeros tales como óxido de polietileno.

En cuanto a los óxidos de polietileno, se pueden utilizar particularmente aquellos óxidos de polietileno con un peso molecular en la variación de 1 x 105-5xl05.

La cantidad de material de liberación prolongada en la formulación de liberación prolongada puede estar entre aproximadamente 30 y 90% en peso, entre aproximadamente 25 y 85% en peso, entre aproximadamente 30 y 80% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 70% en peso, o aproximadamente 75% en peso con base en el peso de la formulación. La cantidad de material de liberación prolongada que se incorpora en los granulos puede ser una forma de ajustar las propiedades de liberación prolongada. Por ejemplo, si se aumenta la cantidad de material de liberación prolongada, la liberación puede ser más prolongada.

Además, la liberación se puede afectar al seleccionar el tamaño medio de los agentes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, moler al menos un segundo agente farmacéuticamente activo para proporcionar un tamaño en la variación de los gránulos cargados con el agente se puede atribuir a ambos activos que tengan perfiles de disolución comparables.

Como se mencionó anteriormente, se pueden deshidratar los gránulos que se pueden producir mediante granulación en húmedo. Los gránulos deshidratados también se pueden mezclar con al menos un agente farmacéuticamente activo.

Típicamente, la deshidratación se lleva a cabo en humedad en la variación entre aproximadamente 0.5% y 5.0% a una temperatura en la variación entre aproximadamente 20°C y 60°C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 10 min y 1 hora.

Los gránulos opc ionalmente se pueden cribar para seleccionar los gránulos de tamaño prácticamente uniforme. La selección de los gránulos de un tamaño prácticamente uniforme y la compresión de los mismos con al menos un agente farmacéuticamente activo puede mejorar las propiedades de liberación prolongada de la composición farmacéutica de liberación prolongada final ya que el activo y los gránulos luego se supone que se distribuyen de manera más uniforme lo cual puede evitar irregularidades en el perfil de liberación. Los granulos para los cuales al menos aproximadamente el 70%, de preferencia al menos aproximadamente el 80%, de mayor preferencia al menos aproximadamente el 90% son de aproximadamente el mismo tamaño medio típicamente se considerarán como de tamaño prácticamente uniforme.

De preferencia, los gránulos se seleccionan de un tamaño medio en la variación entre aproximadamente ???µt? y 2 mm, de mayor preferencia en la variación entre aproximadamente 200µp? y 1,4 mm . La selección se puede realizar utilizando un tamiz con un tamaño de malla adecuado.

En algunas modalidades, los gránulos se pueden moler antes de seleccionarlos por su tamaño. El molido puede aumentar tanto el rendimiento del paso de selección como mejorar la idoneidad de los gránulos para el paso de compresión posterior. Para el molido se puede utilizar, por ejemplo, un molino de martillos giratorios o un molino cónico impulsado superior/inferior.

Los gránulos luego se mezclan con al menos un agente farmacéuticamente activo al mezclar los gránulos y los activos en un equipo adecuado tal como una mezcladora de tambor o una mezcladora de convección.

Antes del mezclado, los agentes farmacéuticamente activos también se pueden moler y opcionalmente seleccionar para proporcionar un tamaño medio prácticamente uniforme. Los activos para los cuales al menos aproximadamente el 70%, de preferencia al menos aproximadamente el 80% y de mayor preferencia al menos aproximadamente el 90% son de aproximadamente el mismo tamaño que normalmente se considerará que tienen un tamaño prácticamente uniforme .

De preferencia, los agentes activos se muelen y opcionalmente se criban para que sean de tamaño medio comparable o menor que los granulos.

Puede ser ventajoso que los agentes activos sean más pequeños que los gránulos . Por ejemplo, para el clorhidrato de hidromorfona y el clorhidrato de naloxona al menos aproximadamente el 80% y de preferencia al menos aproximadamente el 90% son más pequeños que 200µp? mientras que para los gránulos cargados con clorhidrato de hidromorfona de al menos aproximadamente el 80% y de preferencia al menos aproximadamente el 90% son menores de aproximadamente 5 ??µt? .

Al menos uno, dos o más de los agentes farmacéuticamente activos de esta forma se pueden proporcionar en forma prácticamente pura y simplemente se mezclan con los granulos sin activo. Además, la compresión se puede llevar a cabo directamente después del mezclado sin pasos intermedios adicionales. Forma prácticamente pura significa que los activos, por ejemplo, estén en forma cristalina y/o amorfa, pero no se combinan con o, por ejemplo, se incorporan en otros excipientes farmacéuticamente aceptables típicos tales como aglutinantes, materiales de liberación prolongada, materiales de relleno, lubricantes, etc. De esta forma, los agentes farmacéuticamente activos pueden no estar procesados adicionalmente antes de combinarlos con el gránulo sin activos, por ejemplo, pueden no estar aplicados junto con un material con recubrimiento de liberación prolongada en los gránulos sin activos o, por ejemplo, puede no estar comprendidos dentro de los gránulos que comprenden excipientes adicionales, que luego se podrían comprimir con los gránulos sin activos. De hecho, después de la compresión de los gránulos sin activos, por ejemplo, con los agentes activos prácticamente puros, se obtiene una formulación que tiene propiedades de liberación prolongada. Si las propiedades de liberación prolongada son suficientes, esta formulación se puede utilizar directamente o se puede modificar adicionalmente , por ejemplo, con un recubrimiento cosmético. La formulación puede ser útil como una formulación monolítica tal como una tableta. Dependiendo del tamaño de los granulos comprimidos, se puede utilizar la formulación en forma de múltiples partículas. Además, los granulos comprimidos en algunos casos se pueden moler y luego se utilizan en forma de múltiples partículas.

Para comprimir los agentes farmacéuticamente activos con los gránulos, se puede utilizar un equipo para formación de tabletas típico tal como una prensa giratoria para tabletas ilian RLE 15A.

Una ventaja de la presente invención es que se pueden producir gránulos hechos de un material de liberación prolongada, que no comprende ningún agente farmacéuticamente activo. Estos gránulos entonces se pueden mezclar con al menos un agente farmacéuticamente activo de elección para obtener una formulación de liberación prolongada. Ya que se supone que una matriz de liberación prolongada se forma con la compresión, se evitan algunas de las desventajas del recubrimiento de liberación prolongada. Por ejemplo, la descarga de dosis, como consecuencia de la ruptura de un recubrimiento de liberación prolongada o el uso de alcohol cuando se administra una forma de dosificación se puede evitar de esta manera.

El uso de gránulos sin activos para la mezcla con agentes farmacéuticamente activos prácticamente puros, que luego se comprimen, para proporcionar una liberación prolongada también puede ser una ventaja particular con respecto a ciertas clases y grupos de agentes farmacéuticamente activos.

Por ejemplo, los sistemas de matriz de liberación prolongada que hacen uso de polímeros acrílicos, éteres de celulosa hidrófobos o hidrófilos tales como etil celulosa o hidroxietil celulosa, o alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites, ceras, o combinaciones de los mismos se han utilizado exitosamente para producir formulaciones de liberación prolongada de agonistas opioides, así como de combinaciones de un agonista opioide y un antagonista opioide. Por lo tanto, podría ser conveniente tener una herramienta de formulación básica tal como los gránulos sin activos de la presente invención disponibles que se puedan utilizar para proporcionar una liberación prolongada tal como para diversos agonistas opioides, antagonistas opioides y combinaciones. El ajuste preciso de las propiedades de liberación prolongada luego se puede alcanzar mediante por ejemplo, agregar ciertos excipientes al comprimir los gránulos o al modificar adicionalmente los gránulos comprimidos, por ejemplo con un recubrimiento de liberación prolongada. Los gránulos sin activos de la presente invención, particularmente cuando se hace uso de los materiales de liberación prolongada mencionados anteriormente, parecen ser particularmente útiles para las combinaciones de un agonista y un antagonista opioide, ya que permiten la incorporación de estos activos simplemente al comprimir los gránulos sin activos con los activos prácticamente puros. En algunas modalidades, este procedimiento sencillo proporciona formulaciones de liberación prolongada de la combinación del agonista y el antagonista opioide, que liberan ambos agentes activos prácticamente con la misma velocidad de liberación, que puede ser una propiedad deseada en algunos casos. Se ha observado que, por ejemplo, puede ser ventajoso en este contexto moler los gránulos y/o los agentes activos.

El comportamiento de liberación in vitro de los agentes activos puede estar influido por la elección y/o cantidad del material matriz de liberación prolongada. Además, la liberación se puede modificar mediante el uso de modificadores de liberación cuando se están preparando los gránulos o al comprimir los activos y los gránulos.

Estos modificadores de liberación se pueden utilizar para ajustar la liberación que de otra manera se podría obtener al comprimir los gránulos con los agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo para acelerar la liberación o para reducirla adic ionalmente . Estos modificadores de liberación pueden ser sustancias hidrófilas tales como polietilenglicoles, hidroxipropi lmet ilee lulosa, hidroxietilcelulosa, y lo semejante o sustancias hidrófobas tales como aceites, ceras y lo semejante. También se pueden utilizar alcoholes grasos tales como alcohol estearílico, alcohol cetosteari 1 í1 ico , alcohol cetílico, alcohol miristílico y lo semejante o ácidos grasos tales como ácido esteárico. Otros modificadores de liberación pueden incluir los ( co ) ol ímeros de ácido (met ) acrí lico mencionados anteriormente tales como los polímeros del tipo Eudragit® RLPO .

Pueden ser preferibles los modificadores de liberación tales como los polímeros de tipo Eudragi t /®RLPO o la hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular.

Cuando se comprimen los granulos y activos, se pueden incluir adicionalmente excipientes típicos para la formación de tabletas como se utilizan comúnmente en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar lubricantes, agentes ant i -adherentes , aglutinantes y lo semejante. Los ejemplos típicos de los excipientes para formación de tabletas utilizados en esta etapa del método son monoes tearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, talco o estearato de magnesio.

Como se mencionó anteriormente, las formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la invención se pueden someter adicionalmente a un paso de curado.

El término "curado" se refiere a un tratamiento térmico bajo ya sea una o ambas de temperatura y humedad aumentadas durante un período de tiempo prolongado. Típicamente, el curado se lleva a cabo a una temperatura en la variación entre aproximadamente 30°C y 95°C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 20 min y 3 horas. El curado se puede llevar a cabo en un horno de convección. De esta forma, típicamente las condiciones de curado pueden ser un tratamiento a aproximadamente 60°C, a aproximadamente 80°C o a aproximadamente 95°C durante aproximadamente 1 hora a humedad ambiente.

El curado puede afectar positivamente diversas propiedades de las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención. Por ejemplo, el curado puede mejorar la estabilidad en almacenamiento de las composiciones. La estabilidad en almacenamiento se puede evaluar al comparar las velocidades de liberación in vitro de las composiciones farmacéuticas inmediatamente después de la elaboración y después de un almacenamiento prolongado bajo condiciones de almacenamiento con estrés. Si el perfil de liberación in vitro sigue siendo prácticamente el mismo, es decir, si la velocidad de liberación in vitro después de un almacenamiento prolongado no se desvía en más de un 20%, de preferencia en no más del 15% o incluso de mayor preferencia en no más del 10%, a partir de la velocidad de liberación in vitro inmediatamente después de la elaboración, se considera que las composiciones serán estables en almacenamiento. Las condiciones de almacenamiento con estrés son almacenamiento bajo temperatura y humedad aumentadas, tales como 40°C y 75% de humedad relativa (r.h.) durante 1, 3 y/o 6 meses.

Además, las composiciones pueden ser más duras como consecuencia del curado. Esto puede mejorar la estabilidad física, por ejemplo, la integridad de la formulación y puede mejorar las características de liberación prolongada ya que la liberación se ve menos influida mediante por ejemplo la desintegración de la formulación durante el proceso de liberación. La dureza también puede ser un aspecto importante como por ejemplo el abuso de las formas de dosificación que comprenden los opiodes por ejemplo, será más difícil, dado que es más difícil moler la formulación y de esta forma afectar negativamente las propiedades de liberación prolongada. La dureza en general se prueba utilizando un probador para dureza de tabletas Holland C50.

Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para elaborar gránulos que comprenden al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprendan al menos un material de liberación prolongada, en donde los granulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo b) seleccionar opc ionalmente los granulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme Otro aspecto se relaciona con gránulos que se pueden obtener mediante este método.

En cuanto a los pasos a) y b) se hace referencia a la descripción anterior y a las modalidades preferidas según se analizan para los pasos a) y b) en el contexto de los métodos de elaboración de las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada.

La invención ahora se ilustra con respecto a ejemplos específicos. Sin embargo, estos ejemplos no se deben interpretar como limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se elaboraron gránulos de la composición como se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 * La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizados ** El agua se retiró de los granulos mediante deshidratación *** La cantidad se refiere al peso de los gránulos sin agua Para obtener los gránulos, la dispersión por granulación se preparó como sigue y se agregó sobre el sustrato. Inic ialmente , se mezcló hipromelosa 5.2 mPas con agua purificada hasta que se disolvió completamente usando una mezcladora de alto esfuerzo cortante Silverson. Luego, mientras se estuvo calentando a 60°C y manteniendo el mezclado, se agregó monoestearato de glicerol al 40-55%. Cuando la mezcla alcanzó 60°C, se interrumpió el calentamiento, la mezcla se enfrió a <54°C con el mezclado que se continuó. Se agregó talco a la dispersión de Eudragit NE 40 D mientras se agitaba con un agitador de paletas Heidolph hasta que se dispersó completamente. Luego, a la dispersión de Eudragit NE 40 D/talco se agregó la dispersión de hipromelosa/monoestearato de glicerol con agitación por paletas hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Se mantuvo la agitación.

Se colocó Eudragit RSPO en un granulador de lecho fluidificado Aeromatic Fielder S2 y se agregó la dispersión de granulación.

Las condiciones para la granulación de lecho fluidificado son las siguientes: Aparato: granulador de lecho fluidificado Aeromatic-Fielder S2 Diámetro de la boquilla: 1.8 un Presión de pulverización cámara de filtro Velocidad del aire (m/s) 4-6 Temperatura del aire de entrada (°c) : 30-40 Velocidad de pulverización (g/min) : 30-50 Tiempo de pulverización (min) : 120 Temperatura del producto (°C) : 24-26 Los granulos luego se deshidrataron en el granulador de lecho fluidificado a <28°C durante 20- 30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los gránulos se molieron utilizando un Quadro Cornil 197S. El lote de gránulos molidos se etiquetó como F894/41.

Ejemplo 2 Granulos del Ejemplo 1 se comprimieron en tabletas. De acuerdo con la Tabla 2 se produjeron tabletas de diferentes composic iones .

TABLA 2 Para obtener las tabletas, los gránulos del Ejemplo 1 se mezclaron con el HCl de hidromorfona y el HCl de naloxona, un modificador de liberación (Eudragit RSPO o Hipromelosa 5.2 cps) y estearato de magnesio utilizando una mezcladora cónica Apex. Las tabletas se obtuvieron al comprimir la mezcla utilizando una prensa giratoria para formación de tabletas Kilian a una velocidad de tableta de hasta 50,000 tabletas/hora.

El lote de tabletas F897/06 se curó en un horno de convección a 60°C durante 1 h. El lote de tabletas curado se etiquetó como F897/18.

El lote de tabletas F897/12 se curó en un horno de convección a 60°C durante 1 h. El lote de tabletas curado se etiquetó como F897/19.

El lote de tabletas F897/20 se curó en un horno de convección a 60°C durante 1 h. El lote de tabletas curado se etiquetó como F897/32.

Las tabletas luego se analizaron en lo relativo al comport miento de liberación in vitro utilizando el método de paletas de la Ph. Europea a 100 rpm en medio de disolución (HC1 0.1 N pH 1.2) con fluido gástrico simulado (SGF) . Las alícuotas de los medios de disolución se retiraron en los puntos de tiempo respectivos, y se analizaron mediante HPLC a 220 nm .

Los resultados de la velocidad de liberación se indican como porcentaje (con base en el contenido de la etiqueta del activo probado) en la Tabla 3.

TABLA 3 Hm = HC1 de hidromorfona, Nal = HC1 de naloxona. Los valores son el promedio de 3 mediciones (F897/18 y F897/19) y 6 mediciones (F897/32) .

Las tabletas F891/19 se evaluaron adxcxonalmente con respecto a su resistencia al alcohol. Para este fin las velocidades de liberación in vitro se determinaron utilizando el método de paletas de la Ph. Europea a 100 rpm en medio de disolución con fluido gástrico simulado (SGF) (HC1 0.1 N con pH 1.2) con 40% de EtOH . Las alícuotas de los medios de disolución se retiraron en los puntos de tiempo respectivos, y se analizaron mediante HPLC a 220.

Los resultados de la velocidad de liberación se indican como porcentaje (con base en el contenido de la etiqueta del activo probado) en la Tabla 4. Las velocidades de liberación in vifcro para el medio de disolución con fluido gástrico simulado (SGF) (HCl 0.1 N con pH 1.2) sin 40% de EtOH son aquellas de la tabla 3.

TABLA 4 Hm = HC1 de hidromorfona, Nal = HC1 de naloxona, n.t. = no probado, HC1 0.1N con 40% de EtOH = HC1 0.1N con 40% de etanol, HC1 0.1N c/s 40% de EtOH = HC1 0.1N pH 1.2 con 40% de etanol; n.d. no determinado. Los valores son el promedio de 3 mediciones (HC1 0.1N pH 1.2) y 6 mediciones (con 40% de EtOH) .

Ejemplo Se elaboraron los granulos de la composición como se muestra en la Tabla 5.

TABLA 5 * La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizados ** El agua se retiró de los gránulos mediante deshidratación *** La cantidad se refiere al peso de los gránulos sin agua Para obtener los granulos, la dispersión por granulación se preparó como sigue y se agregó sobre el sustrato- Inic ialmente , se mezcló hipromelosa 5.2 mPas con agua purificada hasta que se disolvió completamente usando una mezcladora de alto esfuerzo cortante Silverson. Luego, mientras se estuvo calentando a 60°C y manteniendo el mezclado, se agregó monoestearato de glicerol al 40-55%. Cuando la mezcla alcanzó 60°C, se interrumpió el calentamiento, la mezcla se enfrió a <54°C con el mezclado que se continuó. Se agregó talco a la dispersión de Eudragit NE 40 D mientras se agitaba con un agitador de paletas Heidolph hasta que se dispersó completamente. Luego, a la dispersión de Eudragit NE 40 D/talco se agregó la dispersión de hipromelosa/monoes tearato de glicerol con agitación por paletas hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Se mantuvo la agitación.

Se colocó etilcelulosa y lactosa monohidratada en un granulador de lecho fluidificado Aeromatic Fielder S2 y se agregó la dispersión de granulac ión .

Las condiciones para la granulación de lecho fluidificado son las siguientes: Aparato : granulador de lecho fluidificado Aeromatic-Fielder S2 Diámetro de la boquilla: 1.8 mm Presión de pulverización cámara de filtro Velocidad del aire (m/s) 4-6 Temperatura del aire de entrada (°C) : 27-32 Velocidad de pulverización (g/min) : 25-30 Tiempo de pulverización (min) : 100 Temperatura del producto (°C) : 21-23 Los gránulos luego se deshidrataron en el granulador de lecho fluidificado a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los gránulos se molieron utilizando un Quadro Cornil 197S. El lote de gránulos molidos se etiquetó como F903/18.

Ejemplo 4 Los granulos del Ejemplo 3 se comprimieron en tabletas. De acuerdo con la Tabla 6 se produjeron tabletas de diferentes composiciones.

TABLA 6 Para obtener las tabletas, los gránulos del Ejemplo 3 se mezclaron con el HC1 de hidromorfona y el HC1 de naloxona, un modificador de liberación (Eudragit RSPO) y estearato de magnesio utilizando una mezcladora cónica Apex. Las tabletas se obtuvieron al comprimir la mezcla utilizando una prensa giratoria para formación de tabletas Kilian a una velocidad de tableta de hasta 50,000 tabletas/hora.

Las tabletas F904/06 se curaron a 60°C durante 1 h. Las tabletas curadas se etiquetaron como F904/30.

Las tabletas F904/12 se curaron a 60°C durante 1 h. Las tabletas curadas se etiquetaron como F904/31.

Las tabletas F04/18 se curaron a 60°C durante 1 h. Las tabletas curadas se etiquetaron como F904/32.

Las tabletas luego se analizaron en lo relativo al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de paletas de la Ph. Europea a 100 rpm en medio de disolución (HC1 0.1 N pH 1.2) con fluido gástrico simulado (SGF) . Las alícuotas de los medios de disolución se retiraron en los puntos de tiempo respectivos, y se analizaron mediante HPLC a 220 nm.

Los resultados de la velocidad de liberación se indican como porcentaje (con base en el contenido de la etiqueta del activo probado) en la Tabla 7.

TABLA 7 Hm = HC1 de hidromorfona. Nal = HC1 de naloxona, n.d. = no determinado, los valores son el promedio de 6 mediciones Ejemplo 5 Se elaboraron los granulos de la composición como se muestra en la Tabla 8.

TABLA 8 * La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizados ** El agua se retiró de los gránulos mediante deshidratación *** La cantidad se refiere al peso de los gránulos sin agua Los gránulos de placebo se produjeron mediante granulación en lecho fluidificado similar a lo descrito en el Ejemplo 1.

Los gránulos luego se deshidrataron en el granulador de lecho fluidificado a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los gránulos se molieron a través de una malla de 0.5 mm en un molino Retsch. El lote de gránulos molidos se etiquetó como F968/70.

Ejemplo 6 Los gránulos del Ejemplo 5 se comprimieron en tabletas. Se produjeron las tabletas de acuerdo con la Tabla 9.

TABLA 9 Para obtener las tabletas, los gránulos del Ejemplo 5 se mezclaron con el HC1 de oxicodona y estearato de magnesio utilizando una mezcladora cónica Apex. Las tabletas se obtuvieron al comprimir la mezcla utilizando una prensa giratoria para formación de tabletas Kilian a una velocidad de tableta de hasta 50,000 tabletas/hora.

Las tabletas F971/51 se curaron en un horno de convección a 60°C durante 24 h. El lote de tabletas curadas se etiquetó como F971/67.

Las tabletas F971/67 luego se analizaron en lo relativo al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de paletas de la Ph. Europea a 100 rpm en medio de disolución (HC1 0.1 N pH 1.2) con fluido gástrico simulado (SGF) . Las alícuotas de los medios de disolución se retiraron en los puntos de tiempo respectivos, y se analizaron mediante HPLC a 220 nm .

Los resultados de la velocidad de liberación se indican como porcentaje (con base en el contenido de la etiqueta del activo probado) en la Tabla 10.

TABLA 10 Oxi = clorhidrato de oxicodona, los valores representan el promedio de tres mediciones Ejemplo 7 Se elaboraron los gránulos de la composición como se muestra en la Tabla 11.

TABLA 11 * La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizados ** El agua se retiró de los gránulos mediante deshidratación *** La cantidad se refiere al peso de los gránulos sin agua Los gránulos de placebo se produjeron mediante granulación en lecho fluidificado similar a lo descrito en el Ejemplo 1.

Los gránulos luego se deshidrataron en el granulador de lecho fluidificado a <28°C durante 20-30 minutos hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2% p/p. Posteriormente, los gránulos se molieron a través de una malla de 0.5 mm en un molino Retsch. El lote de gránulos molidos se etiquetó como F961/38.

Ejemplo 8 Los gránulos del Ejemplo 7 se comprimieron en tabletas. Se produjeron las tabletas de acuerdo con la Tabla 12.

TABLA 12 Para obtener las tabletas, los gránulos del Ejemplo 7 se mezclaron con el HC1 de hidromorfona, HC1 de naloxona y estearato de magnesio utilizando una mezcladora cónica Apex.

Algunas modalidades de la invención se relacionan con: l. Un método para preparar una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos los pasos de: a) producir granulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente act ivo ; b) seleccionar opcionalmente los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme; c) mezclar los gránulos del paso a) o el paso b) con al menos un agente farmacéuticamente activo; d) comprimir los gránulos del paso c) para obtener una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de una tableta. 2. El método de acuerdo con 1. , que comprende además el paso de: e) curar los gránulos comprimidos del paso d) . 3. El método de acuerdo con cualquiera de 1. ó 2., en donde los gránulos del paso a) se muelen antes del paso b) . 4. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 3. ( en donde los gránulos de un tamaño en la variación entre aproximadamente ???µ?? y 2.0 mm se seleccionan en el paso b) . 5. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 4., en donde el paso a) comprende los siguientes pasos : aa) mezclar un material matriz de liberación prolongada opcionalmente con un material de relleno, un aglutinante, un agente ant iadherente y/o un lubricante ; ab) granular en húmedo la mezcla del paso aa) para obtener gránulos; ac) deshidratar la gránulos del paso ab) . 6. El método de acuerdo con 5. , en donde al menos el paso ab) se realiza mediante granulación en cubeta giratoria o granulación en lecho fluidificado. 7. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 4. , en donde el paso a) comprende los siguiente pasos : aa) mezclar un material matriz de liberación prolongada opcionalmente con un agente de esferonización, un material de relleno, un aglutinante, un agente ant iadherente y/o un lubricante ; ab) granular en húmedo la mezcla del paso aa) ac) extruir la masa de paso ab) para obtener gránulos ; ad) esferonizar opc ionalmente los granulos del paso ac) ; ae) deshidratar los gránulos del paso ac) o el paso ad) . 8. El método de acuerdo con cualquiera de 5. a 7., en donde la deshidratación en el paso ac ) se lleva a cabo a una humedad en la variación entre aproximadamente 0.5% y 5% a una temperatura en la variación entre aproximadamente 20°C y 60°C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 10 min y 1 hora. 9. El método de acuerdo con cualquiera de 2. a 8. , en donde el curado se lleva a cabo a una temperatura en la variación entre aproximadamente 40°C y 100°C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 10 min y 3 horas. 10. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 9. en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, un material derivado de proteínas, gomas, ceras, aceites, ácidos grasos o alcoholes grasos 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10., en donde los polímeros se seleccionan del grupo de éteres de celulosa o (co) polímeros ácido (met ) acrí lico . 12. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 11., en donde al menos un agente farmacéuticamente activo es un agonista o antagonista opioide, de preferencia oxicodona, hidromorfona , hidrocodona, tramadol, oximorfona, naltrexona o naloxona o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables . 13. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 12., en donde al menos dos agentes farmacéuticamente activos se mezclan con los granulos del paso b) . 14. El método de acuerdo con 13. , en donde el primer agente farmacéuticamente activo es un agonista opioide, de preferencia oxicodona, hidromorfona , hidrocodona, tramadol u oximorfona o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es un antagonista opioide, de preferencia naloxona, naltrexona o nalmefeno o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. 15. El método de acuerdo con 14., en donde el agonista opioide es hidromorfona , de preferencia clorhidrato de hidromorfona y el antagonista opioide es naloxona, de preferencia clorhidrato de naloxona. 16. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 15., en donde la forma de dosificación obtenida libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado a 100 rpm a 37°C: a 0.5 h 10 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 1 h 30 a 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h 35 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h 40 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h 50 a 100% en peso de los agen es farmacéuticamente activos, a 5 h 60 100 en peso de los agentes farmacéuticamente activos a 6 h : 70 a 100% en peso de los agen es farmacéuticamente activos a 8 h 80 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos a 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos. 17. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 16., en donde la forma de dosificación obtenida libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro según se mide utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado a 100 rpm a 37 °C: a 0.5 h: 25 a 55% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 1 h: 35 a 70% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 2 h: 45 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 3 h: 55 a 95% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 4 h: 60 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 5 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h: 75 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos. 18. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 17., en donde la proporción de la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5 , 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con 0% de etanol itilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos. 19. El método de acuerdo con cualquiera de 1. a 18., en donde la composición farmacéutica comprende al menos dos agentes farmacéuticamente activos y en donde la proporción de la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur . a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del primer agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5 , 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos, y en donde la proporción de la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo liberado después de 1 hora de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad del segundo agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5 , 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos. 20. La forma de dosificación oral de liberación prolongada se puede obtener mediante el método de cualquiera de 1. a 19. 21. Un método para elaborar granulos que comprende al menos los pasos de : a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo , b) opc ionalmente seleccionar los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme. 22. El método de acuerdo con 21., en donde el paso a) comprende los siguientes pasos: aa) mezclar un material de liberación prolongada opcionalmente con un material de relleno, un aglutinante, un agente ant iadherente y/o un lubricante ; ab) granular en húmedo la mezcla del paso aa) para obtener granulos; ac) deshidratar los granulos del paso ab) . 23. El método de acuerdo con 22., en donde al menos el paso ab) se realiza mediante granulación en cubeta giratoria o granulación en lecho fluidificado. 24. El método de acuerdo con 23., en donde el paso a) comprende los siguientes pasos: aa) mezclar un material matriz de liberación prolongada opcionalmente con un agente de esferonización , un material de relleno, un aglutinante, un agente ant iadherente y/o un lubricante ; ab) granular en húmedo la mezcla del paso aa) ac) extruir la masa de paso ab) para obtener los granulos y opcionalmente esferonizar los granulos ; ad) opcionalmente esferonizar los gránulos del paso ac) ; ae) deshidratar los gránulos del paso ac) o el paso ad) . 25. El método de acuerdo con cualquiera de 22. a 24., en donde la deshidratación en el paso ac) se lleva a cabo a una humedad en la variación entre aproximadamente 0.5% y 5% a una temperatura en la variación entre aproximadamente 20°C y 600 C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 10 min y 1 hora. 26. El método de acuerdo con cualquiera de 21. a 25., en donde los gránulos de tamaño medio en la variación entre aproximadamente 100/xm y 2 mm se seleccionan en el paso b) . 27. El método de acuerdo con cualquiera de 21. a 26., en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, un material derivado de proteínas, gomas, ceras, aceites, ácidos grasos o alcoholes grasos. 28. El método de acuerdo con 27., en donde los polímeros se seleccionan del grupo de éteres de celulosa o ( co ) pol ímeros de ácido (met ) acrí lico . 29. Los gránulos que se pueden obtener mediante un método de acuerdo con cualquiera de 21. a 28. 30. El uso de los gránulos de 29. para producir una composición farmacéutica oral de liberación prolongada. 31. Los gránulos que comprenden al menos un material matriz de liberación prolongada y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, pero no un agente farmacéuticamente activo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método para elaborar una composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo , b) opcionalmente seleccionar los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme, c) mezclar los gránulos del paso a) o el paso b) con al menos un agente farmacéuticamente activo; d) comprimir los gránulos mezclados del paso c) para obtener una composición farmacéutica oral de liberación prolongada en forma de una tableta.

2. El método según la reivindicación 1, que comprende además el paso de: e) curar los gránulos comprimidos del paso d) .

3. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde los gránulos del paso a) se muelen antes del paso b) .

4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los gránulos de un tamaño medio en la variación entre aproximadamente ???µp? y 2.0 mm se seleccionan en el paso b) .

5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos un agente farmacéuticamente activo adicional se proporciona en forma prácticamente pura.

6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la compresión se lleva a cabo directamente después del mezclado sin pasos intermedios adicionales.

7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el curado se lleva a cabo a una temperatura en la variación entre aproximadamente 40°C y 100°C y durante un tiempo en la variación entre aproximadamente 10 min y 3 horas.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, un material derivado de proteínas, gomas, ceras, aceites, ácidos grasos o alcoholes grasos.

9. El método según la reivindicación 8, en donde los polímeros se seleccionan del grupo de éteres de celulosa o ( co) polímeros de ácido (met ) acrí lico .

10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde al menos un agente farmacéuticamente activo es un agonista o antagonista opioide, de preferencia oxicodona, hidromorfona , hidrocodona, tramadol, oximorfona, naltrexona o naloxona o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde al menos dos agentes farmacéuticamente activos se mezclan con los gránulos del paso a) o el paso b) .

12. El método según la reivindicación 11, en donde el primer agente farmacéuticamente activo es un agonista opioide, de preferencia oxicodona, hidromorfona , hidrocodona, tramadol u oximorfona o las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es un antagonista opioide, de preferencia naloxona, naltrexona o nalmefeno o sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables .

13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la forma de dosificación obtenida libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado a 100 rpm a 37°C es: a 0.5 h : 10 a 60% en peso de los agentes farmacéuticamente activos , a 1 h 30 a 80% en peso de los agentes farmacéuticamente activos , a 2 h 35 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos , a 3 h 40 a 95% en peso de los agentes farmacéut icame te act ivos , a 4 h 50 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente act ivos , a 5 h : 60 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 6 h: 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 8 h: 80 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, a 12 h: 85 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la proporción de la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con hasta 40% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C en comparación con la cantidad de al menos un agente farmacéuticamente activo liberado después de 0.5, 1 ó 2 horas de la disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 1000 mi de Fluido Gástrico Simulado pH 1.2 con 0% de etanol utilizando el método de paletas de la Ph. Eur. a 100 rpm a 37°C es de aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1.5:1 o menos, aproximadamente 1:1 o menos, aproximadamente 1:1.2 o menos, aproximadamente 1:1.4 o menos, aproximadamente 1:1.6 o menos, aproximadamente 1:1.8 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2.5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos, o aproximadamente 1:5 o menos .

15. La composición farmacéutica oral de liberación prolongada que se puede obtener mediante el método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un método para elaborar gránulos que comprenden al menos los pasos de: a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, en donde los gránulos no comprenden un agente farmacéuticamente activo , b) opc ionalmente seleccionar los gránulos del paso a) de tamaño prácticamente uniforme.

17. El método según la reivindicación 16 en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, un material derivado de proteínas, gomas, ceras, aceites, ácidos grasos o alcoholes grasos.

18. Los granulos que se pueden obtener mediante un método de acuerdo con un método según cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17.

19. El uso de los gránulos según la reivindicación 18 para producir una composición farmacéutica oral de liberación prolongada.